Waylivra

Identificação do medicamento

Waylivra ™ (volanesorsena)

Ptc farmaceutica do brasil ltda.

Solução injetável 285mg/1,5mL Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o medicamento, mesmo que você já o tenha usado anteriormente.

WAYLIVRA (volanesorsena)

Apresentações

WAYLIVRA 285mg/1,5ml solução injetável de volanesorsena em uma seringa preenchida está disponível em um cartucho contendo 1 seringa preenchida.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Composição

Cada ml contém 200 mg de volanesorsena sódica, equivalente a 190 mg de volanesorsena.

Cada seringa preenchida de dose única contém 285 mg de volanesorsena em 1,5 ml de solução.

Excipientes: Hidróxido de sódio (para ajuste de pH), ácido clorídrico (para ajuste de pH) e água para injetáveis.

Para que este medicamento é indicado?

WAYLIVRA é indicado como adjuvante da dieta em pacientes adultos com:

• Síndrome de quilomicronemia familial (SQF) geneticamente confirmada e com risco elevado de pancreatite, cuja resposta a dieta e a terapêutica de redução de triglicerídeos demonstrou ser inadequada.
• Lipodistrofia parcial familial (LPF) com hipergliceridemia.

Como este medicamento funciona?

WAYLIVRA contém a substância ativa volanesorsena, que ajuda a tratar uma doença denominada síndrome de quilomicronemia familial (SQF) e uma doença denominada lipodistrofia parcial familial (LPF). SQF e LPF são ambas doenças genéticas que resultam em níveis anormalmente elevados de gorduras, chamadas triglicérides, no sangue. Isto pode levar a inflamação do seu pâncreas, o que pode causar dor acentuada. Juntamente com uma dieta controlada com baixo teor de gordura, WAYLIVRA ajuda a baixar os níveis de triglicérides no sangue.

Durante o tratamento com WAYLIVRA, você deve continuar a dieta com um teor muito baixo de gordura tal como o seu médico prescreveu.

Quando não devo usar este medicamento?

Não utilize WAYLIVRA:

− se você tem alergia à volanesorsena ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na seção

Composição);

− se você tiver uma condição chamada trombocitopenia, o que significa que você tem um número muito baixo de plaquetas no sangue (inferior a 140 x 10 9/L). Você poderá notar isto se tiver um ferimento que cause um sangramento que demora muito tempo para parar (mais de 5 a 6 minutos para um arranhão na pele). O seu médico irá fazer um teste para esta condição antes de começar o tratamento com este medicamento. Até este momento, você pode nem saber que tem esta condição ou o que pode tê-la provocado.

Se alguma das situações acima se aplicar, ou se não tiver a certeza, fale com o seu médico, enfermeiro ou farmacêutico antes de utilizar WAYLIVRA.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Advertências e precauções Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de utilizar WAYLIVRA se tiver tido ou se atualmente tiver algum dos seguintes problemas médicos:

− Níveis de triglicérides muito altos que não se devem à SQF ou LPF.

− Um número muito baixo de plaquetas, um tipo de células do sangue que se aglomera para ajudar na coagulação (trombocitopenia); o seu médico fará um exame de sangue antes de começar a utilizar este medicamento para verificar o número de plaquetas no sangue.

− Quaisquer problemas de fígado ou de rins.

Exames sanguíneos O seu médico irá fazer um exame de sangue antes de começar a utilizar este medicamento para verificar o número de plaquetas e, depois de ter começado a utilizar o WAYLIVRA, irá verificar regularmente os níveis das plaquetas.

Você deve consultar imediatamente o seu médico se tiver sinais de níveis baixos de plaquetas, como sangramento incomum ou prolongado, aparecimento de manchas vermelhas na pele (chamadas petéquias), hematomas inexplicáveis, sangramento que não para, ou sangramento nasal, ou se tiver rigidez no pescoço ou dor de cabeça intensa.

O seu médico poderá igualmente fazer exame de sangue a cada 3 meses para verificação de sinais de lesões no fígado.

Você deve consultar o seu médico imediatamente se observar quaisquer sinais de lesões no fígado, tais como amarelecimento da pele e dos olhos, dor ou inchaço no abdômen, sensação de estar doente, confusão ou uma sensação geral de mal estar.

Se necessário, o seu médico pode alterar a frequência de utilização deste medicamento ou interrompê-lo durante um período de tempo. Pode ser necessário consultar um médico especializado em doenças do sangue para determinar se você deve ou não continuar o tratamento com WAYLIVRA.

Exames de urina O seu médico poderá fazer um exame de urina e/ou de sangue a cada 3 meses para verificação de sinais de lesões nos seus rins. Você deve consultar o seu médico imediatamente se apresentar sinais de lesões nos rins, tais como inchaço nos tornozelos, pernas e pés, se urinar uma quantidade menor que a habitual, se sentir falta de ar, se se sentir doente, se se sentir confuso ou se tiver uma sensação de cansaço ou de sonolência.

Dieta Antes de começar o tratamento com este medicamento, você deve estar numa dieta criada para ajudar a baixar os níveis de triglicérides no seu sangue.

É importante que mantenha esta dieta para baixar os triglicérides enquanto estiver usando WAYLIVRA.

Crianças e adolescentes Não utilize WAYLIVRA se tiver menos de 18 anos. WAYLIVRA não foi estudado em pacientes com menos de 18 anos.

Outros medicamentos e WAYLIVRA Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando, tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos. É importante que informe o seu médico se já estiver sendo tratado com algum dos seguintes medicamentos:

− Medicamentos para prevenir coágulos sanguíneos, p. ex., ácido acetilsalicílico, dipiridamol ou varfarina.

− Outros medicamentos que podem alterar a forma como o seu sangue coagula, incluindo medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais como ibuprofeno, medicamentos utilizados para prevenir ataques cardíacos e AVC como clopidogrel, ticagrelor e prasugrel, antibióticos como penicilina, medicamentos como ranitidina (utilizada para reduzir o ácido do estômago) e quinina (utilizada para tratar a malária).

− Medicamentos que podem causar problemas no fígado, como paracetamol.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

WAYLIVRA com álcool O efeito de tomar WAYLIVRA com álcool não é conhecido. Você deve evitar tomar álcool durante o tratamento com este medicamento devido ao risco de problemas no fígado.

Gravidez e amamentação Se você estiver grávida ou amamentando, se pensa que pode estar grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento. É preferível evitar o uso de WAYLIVRA durante a gravidez.

Não se sabe se WAYLIVRA passa através do leite materno. Recomenda-se que você converse sobre amamentação com o seu médico para ver qual a melhor opção para você e para o seu filho.

Categoria de risco de gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Condução de veículos e utilização de máquinas Não é provável que WAYLIVRA afete a sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Sódio Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, o que significa que é praticamente “livre de sódio”.

Se você parar de utilizar WAYLIVRA Não pare de utilizar WAYLIVRA, exceto se tiver conversado com o seu médico sobre esta interrupção do tratamento.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem externa e na seringa após “VAL.”. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Conservar no refrigerador (2 °C a 8 °C).

Conservar na embalagem original para proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

WAYLIVRA pode ser guardado à temperatura ambiente (até 30 °C) na embalagem original durante um período de até 6 semanas após a retirada do refrigerador. Durante este período, este medicamento pode ser guardado à temperatura ambiente ou colocado novamente no refrigerador, conforme for necessário. A data em que a embalagem foi retirada do refrigerador pela primeira vez deve ser registada na embalagem externa no espaço indicado. Se o medicamento não for utilizado no prazo de 6 semanas após a primeira vez em que é retirado do refrigerador, deve ser descartado. Se o prazo de validade no rótulo da seringa tiver expirado durante o período de 6 semanas à temperatura ambiente, a seringa não deve ser utilizada e deve ser descartada.

Não utilize este medicamento se a solução estiver turva ou contiver partículas; a solução deve estar límpida e ser incolor a amarelada.

Não descarte quaisquer medicamentos pelo esgoto ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como descartar os medicamentos que você já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.

Qual a composição de WAYLIVRA A substância ativa é a volanesorsena. Cada seringa preenchida de dose única contém 285 mg de volanesorsena em 1,5 ml de solução.

Os outros componentes são água para injetáveis, hidróxido de sódio e ácido clorídrico (para ajustar o nível de acidez, ver secção 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO em “Sódio”).

Qual o aspecto de WAYLIVRA e conteúdo da embalagem WAYLIVRA é fornecido numa embalagem externa com uma seringa de dose única com agulha e tampa da agulha, preenchida com uma solução límpida, incolor a amarelada. A seringa foi preparada de modo a administrar 1,5 ml de solução após pressionar totalmente o êmbolo da seringa.

O medicamento está disponível como uma embalagem contendo 1 seringa preenchida.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Como devo usar este medicamento?

Este medicamento destina-se a pacientes com idade igual ou superior a 18 anos.

Utilize este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Converse com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Antes de lhe administrar este medicamento, o seu médico irá eliminar outras possibilidades de causas de níveis elevados de triglicérides, como diabetes ou problemas com a sua tiroide.

O seu médico lhe dirá qual a frequência com que você deve utilizar este medicamento. Ele poderá alterar a forma como você o utiliza, ou poderá solicitar que você pare de o utilizar durante algum tempo ou permanentemente, dependendo dos resultados dos exames de sangue e urina ou ocorrência de efeitos colaterais.

Você ou o seu cuidador serão treinados sobre como utilizar WAYLIVRA de acordo com as instruções nesta bula.

WAYLIVRA deve ser injetado debaixo da pele (administração por via subcutânea ou “SC”) da forma que o médico, enfermeiro ou farmacêutico tiver lhe mostrado, e você deverá certificar-se que todo o líquido da seringa foi injetado.

Cada seringa preenchida, de utilização única, deste medicamento fornece-lhe uma dose de 285 mg em 1,5 ml.

Antes de utilizar este medicamento, é importante que você leia, compreenda e siga rigorosamente as instruções de uso.

As instruções de uso são fornecidas a seguir.

Instruções de uso WAYLIVRA é uma injeção administrada debaixo da pele com uma seringa preenchida, descartável, de uso único.

Não utilize WAYLIVRA até ter compreendido totalmente o procedimento descrito a seguir. Se tiver alguma dúvida sobre como utilizar WAYLIVRA, contate o seu médico ou farmacêutico.

Componentes da seringa preenchida Preparar-se para injetar 1. Lave as mãos e reúna o que você precisa Lave as mãos minuciosamente com sabonete (durante pelo menos 3 minutos) e seque-as bem. Coloque os itens numa superfície limpa e plana em uma área bem iluminada (Figura A).

Figura A 2. Deixe a injeção alcançar a temperatura ambiente Se a seringa preenchida estiver no refrigerador, deixe-a alcançar a temperatura ambiente, removendo-a do refrigerador pelo menos 30 minutos antes da injeção.

A injeção com líquido frio pode causar reações no local de injeção, como dor, vermelhidão ou inchaço.

Não aqueça a seringa de qualquer outra forma, tal como no micro-ondas ou com água quente.

Figura B 3. Verifique o prazo de validade Verifique o prazo de validade na embalagem externa.

O prazo de validade da embalagem refere-se ao prazo do medicamento quando refrigerado.

A data em que você retirou a embalagem do refrigerador deve ser registrada na embalagem externa no espaço indicado.

Não utilize WAYLIVRA se o prazo de validade tiver passado ou se tiver sido conservado durante mais de 6 semanas à temperatura ambiente. Telefone para o seu médico ou farmacêutico para obter mais medicamento.

4. Retire a seringa e inspecione o medicamento Abra a embalagem externa e retire a seringa, segurando-a pelo corpo e puxando-a para fora (Figura C).

Figura C Observe o líquido na seringa. O medicamento deve ser incolor a ligeiramente amarelado. É normal que se observe uma grande bolha de ar (Figura D).

Não tente remover a bolha de ar antes de injetar. É inofensivo injetar a solução com a bolha de ar.

Não utilize a seringa preenchida se o líquido estiver turvo ou se tiver partículas flutuantes.

Figura D 5. Escolha um local de injeção Em caso de auto injeção:

Barriga — zona da barriga, conforme mostrado, exceto a cerca de 5 cm à volta do umbigo.

Coxas — zonas frontal e medial, conforme mostrado (Figura E).

Figura E Se estiver administrando a injeção em outra pessoa na qualidade de prestador de cuidados de saúde, além das zonas anteriores:

Braços — parte de trás da zona superior, conforme mostrado (Figura F).

Figura F Para todas as injeções:

Alterne a zona de injeção entre injeções.

Evite injetar na cintura que é uma zona onde pode haver pressão ou fricção pelo vestuário.

Não injete em tatuagens, verrugas, cicatrizes, sinais de nascimento, hematomas, erupções cutâneas ou em áreas em que a pele está dolorosa à palpação, vermelha, endurecida, lesionada, queimada ou inflamada.

Fale com o seu profissional de saúde se tiver dúvidas onde injetar.

Injete 6. Prepare o local de injeção Limpe o local de injeção escolhido com um lenço com álcool (Figura G).

Figura G 7. Retire a tampa da agulha Retire a tampa da agulha, segurando no corpo da seringa com a agulha apontando para longe de você e puxando a tampa da agulha (Figura H).

Você pode ver uma gota de líquido na ponta da agulha.

Isto é normal.

Não segure na haste nem na cabeça do êmbolo enquanto retira a tampa da agulha.

Não utilize a seringa preenchida se a agulha parecer estar danificada.

Não utilize a seringa preenchida se a tiver deixado cair sem a tampa da agulha.

Figura H 8. Aperte a pele Com a sua mão livre, aperte a pele em torno do local de injeção (Figura I).

Figura I 9. Insira a agulha Insira a agulha no local de injeção com um movimento firme e rápido, sem tocar na cabeça do êmbolo. A agulha deve ser inserida num ângulo de 45° em relação à superfície da pele (Figura J).

Figura J 10. Injete WAYLIVRA Injete o líquido, segurando a seringa com o polegar no êmbolo e pressionando lentamente o êmbolo para baixo, até ao máximo possível, até a seringa estar totalmente vazia (Figuras K e L).

Figura K Figura L 11. Retire a agulha Retire a agulha do local de injeção, puxando-a no mesmo ângulo em que foi inserida (Figura M).

Figura M Após a injeção 12. Elimine a seringa usada para um recipiente de objetos perfurocortantes Imediatamente após a injeção, elimine a seringa usada, tal como indicado pelo seu profissional de saúde, normalmente dentro de um recipiente para objetos perfurocortantes (Figura N), seguindo estes passos.

Descarte a tampa da agulha após a injeção.

Não volte a tapar a seringa.

Se não tiver um recipiente para objetos perfurocortantes, pode utilizar um recipiente doméstico que:

Figura N

• seja fabricado em plástico robusto;
• possa ficar bem fechado com uma tampa bem ajustada, resistente a punções, que não permita que objetos perfurocortantes saiam;
• se mantenha vertical e estável durante a utilização;
• seja resistente a vazamentos;
• esteja devidamente identificado para avisar que contém resíduos com risco biológico.

Quando o seu recipiente de descarte estiver quase cheio, você terá que seguir as orientações da comunidade relativas à correta eliminação deste tipo de recipiente. Podem existir leis locais especiais relativas a como você deverá eliminar agulhas e seringas usadas. Pergunte ao seu farmacêutico ou consulte o website governamental local sobre saúde pública (quando disponível) para obter mais detalhes sobre como você deverá eliminar os objetos perfurocortantes no local onde se encontra.

Não elimine o seu recipiente para objetos perfurocortantes usado juntamente com o lixo doméstico.

Não recicle o seu recipiente para objetos perfurocortantes usado.

Mantenha sempre o seu recipiente para objetos perfurocortantes afastado das crianças e animais domésticos.

13. Trat e o local de injeção Se observar sangue no local da injeção, pressione ligeiramente o local com uma bola de algodão ou compressa estéril e aplique um curativo, se necessário (Figura O).

Não esfregue o local após a injeção.

Figura O Você também poderá aplicar gelo no local de injeção para reduzir a dor, vermelhidão ou inc ômodo (Figura P).

Figura P Conservação Informação sobre conservação Quando receber WAYLIVRA pela primeira vez, as seringas preenchidas devem ser conservadas na respectiva embalagem dentro do refrigerador (2 °C –8 °C).

WAYLIVRA pode ser conservado à temperatura ambiente (8 °C–30 °C), na embalagem externa para proteger da luz, durante um período de até 6 semanas. Durante este período de 6 semanas, este medicamento pode ser guardado à temperatura ambiente ou colocado novamente no refrigerador.

Não congele a seringa preenchida de WAYLIVRA.

Não tire a seringa da embalagem nem retire a tampa da agulha até estar pronto para a injeção.

Descarte este medicamento imediatamente se não for utilizado dentro de 6 semanas após a primeira vez em que foi retirado do refrigerador. Você deve consultar a data que você escreveu na embalagem externa para ter certeza.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Caso você tenha se esquecido de utilizar WAYLIVRA Caso você tenha se esquecido de uma dose, contate o seu médico para perguntar quando deverá tomar a próxima dose.

Caso se esqueça de tomar uma dose, e se lembre nas 48 horas seguintes, você deve tomar a dose perdida assim que possível. Caso não se lembre no prazo de 48 horas, então a dose perdida deve ser omitida e a próxima injeção planejada deve ser administrada. Não injete mais do que uma dose no intervalo de 2 dias.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Efeitos colaterais graves Se observar quaisquer dos seguintes efeitos colaterais, contate o seu médico imediatamente:

− Sintomas que podem indicar baixas contagens de plaquetas no seu sangue (as plaquetas são células importantes para a coagulação do sangue). Você deve consultar imediatamente o seu médico se tiver sinais de níveis baixos de plaquetas, como sangramento incomum ou prolongado, aparecimento de manchas vermelhas na pele (chamadas petéquias), hematomas não explicados, sangramento que não para, ou sangramento nasal, ou se tiver rigidez no pescoço ou dor de cabeça intensa.

Outros efeitos colaterais Muito comuns (podem afetar mais do que 1 em cada 10 pessoas) − Reações no local de injeção (erupção na pele, dor, vermelhidão, calor ou sensação de calor, ressecamento, inchaço, coceira, formigamento, endurecimento, urticária, bolha, ondulações, hematomas, sangramento, dormência, palidez, alteração de cor ou sensação de queimadura no local da injeção). Você pode reduzir a probabilidade de ter reação no local de injeção se esperar que WAYLIVRA alcance a temperatura ambiente antes da injeção e se, após a injeção, aplicar gelo no local de injeção.

− Dor de cabeça − Dores musculares − Número baixo ou reduzido de plaquetas no sangue, resultado de um exame de sangue − Sensação de frio, frequentemente com calafrios − Sensação de enjoo (náusea) Comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas) − Exames de sangue que mostrem níveis de glóbulos brancos no sangue anormalmente elevados ou baixos − Inchaço nas glândulas − Sangramento debaixo da pele que aparece sob a forma de erupção cutânea, sangramento das gengivas ou boca, sangue na urina ou nas fezes, sangramento nasal ou menstruação anormalmente abundante ou contusões − Reação alérgica, cujos sintomas incluem erupção na pele, rigidez articular ou febre − Alterações nos resultados de alguns exames de sangue, incluindo: o o aumento do tempo de coagulação do sangue o diminuição dos níveis de hemoglobina no sangue o baixos níveis de açúcar no sangue − Dormência, formigamento ou picadas, , tonturas − Febre, , aumento da sudorese, arrepios, sensação de calor, dor, sintomas tipo gripais ou sensação geral de mal-estar − Dificuldade em respirar − Sentir-se ou estar doente (vomitar), boca seca, diarreia, edema do pescoço, , dor ou aumento de volume do estômago − Sentir-se triste (depressão) − Vermelhidão da pele, erupção cutânea, borbulhas, , ou coceira da pele conhecido como urticária − Dor, dor nas mãos ou nos pés, dor nas articulações grandes dos braços e pernas, incluindo cotovelos, pulsos, joelhos e tornozelos, e outro tipo de dor ou rigidez articular, dor nas costas, dor no pescoço, dor na mandíbula, espasmos musculares ou outras dores no corpo − Cansaço acentuado (fadiga), fraqueza ou falta de energia, retenção de líquidos, Incomuns (podem afetar até 1 em cada 100 pessoas)

• Hematomas fáceis ou excessivos, ou sem causa óbviaSangue ou proteína na urina
• Alterações nos resultados de alguns exames de sangue, incluindo: o aumento no nível de alguns componentes do sangue: creatinina, ureia, transaminases e enzimas hepáticas, eosinófilos o baixos níveis de glóbulos vermelhos o produção anormal de glóbulos vermelhos o aumento nos níveis de colesterol o aumento nos níveis de anticorpos cardiolipina o aumento nos níveis de hemoglobina glicosilada o aumento nos níveis de fator reumatoide o queda na taxa do fluxo de sangue pelos rins o baixos níveis de ferro o baixos níveis da tireoide
• Diabetes, cujos sintomas incluem aumento da sede, urinar frequentemente (sobretudo à noite), fome extrema, cansaço acentuado e perda de peso inexplicada
• Dificuldade em dormir
• Alterações no paladar, sensação de desmaio ou desmaio efetivo, tremores, urgência em mover as pernas
• Alterações visuais ou dores, como luzes que piscam ou breve cegueira temporária num olho, sangramento sob a superfície do olho ou visão turva
• Pressão arterial alta
• Rubor quente, suores noturnos
• Tosse, dificuldades respiratórias, nariz obstruído, edema da garganta, sibilos respiratórios (“apitos”)
• Indigestão
• Sangramento ou inchaço das gengivas ou boca
• Perda de cabelo (calvície), alteração na cor da pele, espessamento, cicatrização, irritação, queimação, descamação ou inchaço da pele do rosto
• Dor nos ossos, nas laterais do corpo, enrijecimento articular, espasmos musculares ou fraqueza
• Dor torácica não relacionada ao coração, aumento da frequência de batimento cardíaco Comunicação de efeitos colaterais Se tiver quaisquer efeitos colaterais, incluindo possíveis efeitos colaterais não indicados nesta bula, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Ao comunicar efeitos colaterais, você estará ajudando a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior que a indicada deste medicamento?

Se você utilizar mais WAYLIVRA do que deveria Se você injetar WAYLIVRA de maneira demasiada, contate o seu médico ou farmacêutico ou dirija-se imediatamente a um serviço de urgência hospitalar, mesmo que não tenha sintomas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Esse medicamento foi registrado por meio de um procedimento especial, conforme previsão da Resolução RDC nº 205, de 28 de dezembro de 2017, considerando a raridade da doença para qual está indicado e a condição séria debilitante que esta representa. Dados complementares e provas adicionais ainda serão submetidos à Anvisa, após a concessão do registro do medicamento. A revisão desses novos dados pela Anvisa poderá implicar a alteração das informações descritas nesta bula ou mesmo a alteração do status do registro do medicamento.

Dizeres legais

MS 1.5770.0003 Responsável Técnico:

Ana Beatriz Maciel da Fonseca

CRF/SP: 27.304 Fabricado por:

Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG Ravensburg – Alemanha Embalado por:

Almac Pharma Services Limited Craigavon – Reino Unido Ou Almac Pharma Services Limited Dundalk – Irlanda Registrado e importado por:

PTC Farmacêutica do Brasil Ltda.

Rua Conceição de Monte Alegre, nº 198, Andar 17 São Paulo – SP – Brasil

Cnpj: 25.210.463/0001-09

SAC 0800 7621074

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA VP_v.0423

Identificação do medicamento

Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o medicamento, mesmo que você já o tenha usado anteriormente.

WAYLIVRA (volanesorsena)

Apresentações

WAYLIVRA 285mg/1,5ml solução injetável de volanesorsena em uma seringa preenchida está disponível em um cartucho contendo 1 seringa preenchida.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Composição

Cada ml contém 200 mg de volanesorsena sódica, equivalente a 190 mg de volanesorsena.

Cada seringa preenchida de dose única contém 285 mg de volanesorsena em 1,5 ml de solução.

Excipientes: Hidróxido de sódio (para ajuste de pH), ácido clorídrico (para ajuste de pH) e água para injetáveis.

Indicações

WAYLIVRA é indicado como adjuvante da dieta em pacientes adultos com:

• Síndrome de quilomicronemia familial (SQF) geneticamente confirmada e com risco elevado de pancreatite, cuja resposta a dieta e a terapêutica de redução de triglicerídeos demonstrou ser inadequada.
• Lipodistrofia parcial familial (LPF) com hipertrigliceridemia.

Resultados de eficácia

Eficácia clínica Estudo APPROACH em pacientes com SQF O estudo APPROACH é um estudo clínico multicêntrico, aleatorizado e duplo cego, controlado por placebo e com 52 semanas de duração realizado em 66 pacientes com SQF para avaliação da administração de 285 mg de volanesorsena como injeção subcutânea (33 tratados com volanesorsena e 33 com placebo). Os principais critérios de inclusão foram o diagnóstico de SQF (hiperlipoproteinemia tipo 1) em combinação com antecedentes de quilomicronemia evidenciada por documentação de soro lactescente ou medição de TG em jejum ≥ 880 mg/dl.

Para o diagnóstico de SQF foi exigida documentação de pelo menos um dos seguintes critérios:

• a) Homozigoto, heterozigoto composto, ou heterozigoto duplo confirmados para mutações de perda de função conhecida nos genes causadores da SQF (como LPL, APOC2, GPIHBP1 ou LMF1).
• b) Atividade da LPL plasmática pós-heparina ≤ 20% do normal.

Os pacientes que tomaram Glybera nos 2 anos anteriores à triagem foram excluídos do estudo.

Dos 33 pacientes no grupo de volanesorsena, 19 completaram 12 meses de tratamento do estudo. Treze destes pacientes tiveram ajuste/pausa da dose no estudo. Dos 13, 5 tiveram uma pausa, 5 tiveram um ajuste da dose e 3 tiveram pausa e ajuste da dose.

A idade média foi de 46 anos (intervalo dos 20 aos 75 anos; 5 pacientes tinham idade ≥ 65 anos); 45% eram homens;

80% eram caucasianos, 17% eram asiáticos e 3% eram de outras raças. O índice de massa corporal médio era de 25 kg/m 2. Foram descritos antecedentes de pancreatite aguda documentada em 76% dos pacientes e de diabetes em 15% dos pacientes; 21% dos pacientes tinham antecedentes registrados de lipemia retinal e 23% de xantomas eruptivos. A idade mediana no diagnóstico foi de 27 anos, sendo que 23% demonstraram não ter mutação genética conhecida para

SQF.

No momento da entrada no estudo, 55% dos pacientes estavam em tratamento com hipolipemiantes (48% com fibratos, 29% com óleos de peixe e 20% com inibidores de HMG-CoA redutase), 27% estavam em tratamento com medicamentos analgésicos, 20% estavam medicados com inibidores da agregação plaquetária e 14% estavam tomando suplementos nutricionais. As terapias hipolipemiantes de base permaneceram consistentes ao longo do estudo. Nas 4 semanas anteriores à triagem ou durante o estudo, os pacientes não puderam receber aférese plasmática; 11% dos pacientes tinham recebido previamente terapia gênica para deficiência da lipoproteína lipase (ou seja, alipogene tiparvovec), em média 8 anos antes de iniciarem este estudo. Após um período inicial de dieta durante 6 semanas, o nível médio de triglicérides em jejum no início do estudo foi de 2209 mg/dl (25,0 mmol/L). O cumprimento da dieta e da restrição alcoólica foi reforçado através de sessões de aconselhamento periódicas durante o estudo.

WAYLIVRA levou a uma redução estatisticamente significativa dos níveis de triglicérides em comparação com o placebo no desfecho primário da eficácia, definido como a alteração percentual desde o início do estudo até ao 3.º mês nos triglicérides em jejum, além de uma incidência mais baixa de pancreatite ao longo do período de tratamento de 52 semanas em uma análise post-hoc (Tabela 1).

No desfecho primário da eficácia, a diferença de tratamento entre a volanesorsena e o placebo na alteração percentual do valor médio de triglicérides em jejum foi de -94% (IC de 95%: - 122%, -67%; p ˂ 0,0001), com diminuição de -77% desde o início do estudo (IC de 95%: -97, -56) em pacientes medicados com volanesorsena e um aumento de 18% desde o início do estudo (IC de 95%: - 4, 39) em pacientes medicados com placebo (Tabela 1).

Tabela 1: Alteração média nos triglicérides em jejum desde o início do tratamento no estudo de Fase 3 controlado por placebo em pacientes com SQF no 3.º mês (APPROACH) Placebo (N = 33) Volanesorsena 285 mg (N = 33) Diferença relativa na alteração vs. placebo Alteração percentual média dos mínimos quadrados (IC de 95%) +18% (-4, 39) -77% (-97, -56) -94%* (-122, -67) Alteração absoluta média dos mínimos quadrados (IC de 95%) +92 (-301, +486) mg/dl +1 (-3, +5) mmol/L -1 712 (-2 094, -1 330) mg/dl -19 (-24, -15) mmol/L -1 804 (-2 306, -1 302) mg/dl -20 (-26, -15) mmol/L *valor “p” < 0,0001 (desfecho primário da eficácia) Diferença = média dos mínimos quadrados de [alteração percentual de volanesorsena – alteração percentual de placebo] (modelo

ANCOVA) O início da redução foi rápido com separação do placebo observada tão cedo quanto as 4 semanas, tendo a resposta máxima sido observada às 12 semanas, com uma redução dos triglicérides clínica e estatisticamente significativa mantida ao longo das 52 semanas (Figura 1). A alteração percentual média dos triglicérides em jejum foi significativamente diferente entre os grupos de volanesorsena e placebo aos 3, 6 e 12 meses; o grupo de volanesorsena incluiu pacientes que não concluíram a administração posológica, mas que regressaram para avaliações durante o estudo de 52 semanas. Não se observaram diferenças significativas no efeito do tratamento nos fatores de estratificação acerca da presença ou ausência simultânea de ácidos graxos omega-3 ou fibratos.

Figura 1: Alteração percentual da média dos mínimos quadrados nos triglicérides em jejum no estudo de Fase 3 em pacientes com SQF (APPROACH) É apresentada a alteração percentual da média dos mínimos quadrados desde o início do estudo em triglicérides em jejum com base nos dados observados.

Diferença = média dos mínimos quadrados de [alteração percentual de volanesorsena – alteração percentual de placebo] (modelo

ANCOVA) Valor “p” do modelo ANCOVA < 0,0001 no 3.º mês (desfecho primário da eficácia), 6.º mês e 12.º mês Os resultados adicionais de eficácia para alterações nos triglicérides são apresentados na Tabela 2. A maioria dos pacientes medicados com volanesorsena apresentou redução clinicamente significativa dos triglicérides.

Tabela 2: Resultados adicionais para alterações dos triglicérides no estudo APPROACH (desfecho primário no 3.º mês) Parâmetro no 3.º mês a Placebo (N = 31) Volanesorsena 285 mg (N = 30) Percentagem de pacientes b com triglicérides plasmáticos em jejum < 750 mg/dl (8,5 mmol)* 10% 77% com redução ≥ 40% dos em jejum** 9% 88% em jejum ≥ 750 mg/dl (ou 8,5 mmol/L) em cada grupo de tratamento. c O denominador para o cálculo da percentagem foi o número total de pacientes em cada grupo de tratamento.

• Valor “p” = 0,0001 **Valor “p” < 0,0001 Os valores “P” do modelo de regressão logística com tratamento, presença de pancreatite e presença de ácidos graxos omega-3 e/ou fibratos como fatores e triglicérides iniciais em jejum transformados em logaritmo como covariável.

No estudo APPROACH, a incidência numérica de pancreatite em pacientes tratados com volanesorsena foi inferior quando comparada com a do placebo (3 pacientes, 4 eventos em 33 pacientes no grupo de placebo vs. 1 paciente, 1 evento em 33 pacientes no grupo de volanesorsena).

Uma análise de pacientes com antecedentes de eventos de pancreatite recorrentes (≥ 2 eventos nos últimos 5 anos antes do 1.º dia do estudo) demonstrou uma redução significativa nos ataques de pancreatite nos pacientes tratados com volanesorsena em comparação com os pacientes tratados com placebo (p = 0,0242). No grupo de volanesorsena, dos 7 pacientes que tinham tido 24 ataques de pancreatite adjudicados nos últimos 5 anos, nenhum deles apresentou um ataque de pancreatite durante o período de tratamento de 52 semanas. No grupo placebo, dos 4 pacientes que tinham tido 17 ataques de pancreatite adjudicados nos últimos 5 anos, 3 pacientes apresentaram 4 ataques de pancreatite durante o período de tratamento de 52 semanas.

Redução de eventos de pancreatite durante o período de tratamento em pacientes tratados com volanesorsena CS16, um estudo de Fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, conduzido em 113 pacientes com hipertrigliceridemia grave [triglicérides plasmático em jejum ≥ 500 mg/dL (5,7 mmol/L)], incluindo pacientes com SQF, avaliou o tratamento com volanesorsena 285 mg administrado uma vez por semana como injeção subcutânea (75 tratados com volanesorsena, 38 com placebo).

Em uma análise post-hoc do conjunto de estudos Fase 3, APPROACH e CS16, foi demonstrada uma diminuição estatisticamente significativa na incidência de pacientes com pancreatite adjudicada: um total de 1 paciente (1% usando a abordagem de Cochran-Mantel-Haenszel) no conjunto de grupo volanesorsena apresentou 1 evento durante o tratamento em comparação com 6 pacientes (8% usando a abordagem Cochran-Mantel-Haenszel) no grupo placebo que apresentou um total de 9 eventos durante o tratamento.

Tabela 3: Resumo de Pancreatite Adjudicada Durante o Tratamento nos Estudos APPROACH e CS16 (Conjunto de Análises Completo) Incidência de Pancreatite Adjudicada Durante o Tratamento a Placebo Volanesorsen Pacientes (N) Eventos Pacientes (N) Eventos

APPROACH 3 (33) 4 1 (33) 1 Valor-p 0,6132 CS16 3 (38) 5 0 (75) 0 Valor-p 0,0360

APPROACH + CS16 b 6 (71) 9 1 (108) 1 Valor-p 0,0185 a Uma pancreatite aguda durante o tratamento é definida como qualquer pancreatite aguda que ocorreu desde a primeira dose do medicamento em estudo até 28 dias após a última dose do medicamento em estudo. b A proporção combinada é ajustada por estudo usando a abordagem Cochran -Mantel-Haenszel (CMH).

Estudo de extensão aberto em pacientes com SQF O CS7 é um estudo de Fase 3 de extensão aberto, multicêntrico, para avaliar a segurança e eficácia da dosagem e dosagem prolongada com volanesorsena em pacientes com SQF. Todos os pacientes inscritos ou participaram do estudo APPROACH, ou do estudo CS16, ou eram novos pacientes com SQF e que concluíram as avaliações de qualificação antes de receberem 285 mg de volanesorsena uma vez por semana ou uma frequência reduzida por razões de segurança ou tolerabilidade determinadas em seu estudo pivotal. Um total de 68 pacientes foram tratados e 4 (6%) pacientes no grupo nunca tratado continuam em tratamento. Cinquenta pacientes tiveram uma pausa de dose, 44 tiveram um ajuste de dose e 41 tiveram uma pausa de dose e um ajuste de dose.

Os dados do Estudo CS7 são fornecidos na Tabela 4. A mudança percentual no TG em jejum do valor basal do Estudo Principal até o Estudo Aberto no Mês 3 para os pacientes APPROACH e CS16-volanesorsena foi de -49,2% e -64,9%, respectivamente. A variação percentual no TG em jejum desde o valor basal do Estudo Principal até o Estudo Aberto no Mês 6, Mês 12 e Mês 24 para os pacientes APPROACH-volanesorsena foi de -54,8%, -35,1% e -50,2, respectivamente.

Tabela 4: Resumo dos triglicérides em jejum (média [DP, EPM], mg/dl) ao longo do tempo no estudo CS7 (n=68) Momento de avaliação Grupo nunca tratado (“” Início do estudoa 51 2341 (1193, 167) 14 2641 (1228, 328) -3 2288 (1524, 880) -3º mês 47 804 (564, 82) -59,8 (37,0, 5,4) 14 1266 (812, 217) -49,2 (34,8, 9,3) 3 855 (651, 376) -64,9 (9,1, 5,3) 6º mês 49 1032 (695, 99) -45,5 (42,9, 6,1) 13 1248 (927, 257) -54,8 (23,8, 6,6) 3 1215 (610, 352) -43,0 (19,7, 11,4) 12º mês 45 1332 (962, 143) -36.3 (44.2, 6.6) 12 1670 (1198, 346) -35,1 (45,6, 13,2) 3 1351 (929, 536) -41.6 (36.3, 21.0) 15º mês 34 1328 (976, 167) -35.6 (48.1, 8.2) 10 1886 (1219, 386) -26,5 (57,4, 18,1) 2 1422 (190, 135) 3.4 (23.3, 16.5) 18º mês 27 1367 (938, 181) -37.5 (45.6, 8.8) 7 1713 (1122, 424) -38,4 (32,2, 12,2) 2 1170 (843, 596) -24.0 (31.9, 22.6) 24º mês 19 1214 (832, 191) -41.4 (49.8, 11.4) 5 1826 (1743, 780) -50.2 (32.2, 14.4) 2 1198 (1177, 832) -26.3 (56.0, 39.6) a Os valores iniciais para o grupo nunca tratado (“naïve”) foram retirados do estudo CS7 aberto e o valor inicial para os grupos do APPROACH-volanesorsena e CS16-volanesorsena foram retirados do respetivo estudo principal.

NC = não calculado Estudo BROADEN em pacientes com LPF O estudo BROADEN é um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico de 52 semanas realizado em 40 pacientes com LPF para avaliar a administração de 300 mg de volanesorsena como injeção subcutânea (21 tratados com volanesorsena e 19 com placebo). Os principais critérios de inclusão foram um diagnóstico clínico de FPL em combinação com um diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 e hipertrigliceridemia. O diagnóstico de lipodistrofia foi baseado na deficiência de gordura corporal subcutânea (SC) de forma parcial avaliada por exame físico e baixa espessura da dobra cutânea na parte anterior da coxa por medição do calibre: homens (≤10 mm) e mulheres (≤22 mm), e pelo menos 1 dos seguintes:

• Diagnóstico genético de LPF (por exemplo, mutações nos genes LMNA, PPARγ, AKT2, CIDEC,

Plin1)

• Antecedentes familiares de LPF ou de distribuição anormal e semelhante de gordura mais 1 critério menor
• 2 critérios menores (na ausência de variante genética associada à LPF ou antecedentes familiares) e índice de massa corporal (IMC) <35 kg/m 2 Critérios menores:
• a) Necessidade de altas doses de insulina (por exemplo, requerendo ≥200 U/dia, ≥2 U/kg/dia ou atualmente tomando insulina U-500)
• b) Presença de acantose nigricans no exame físico
• c) Evidência/antecedentes de SOP ou sintomas semelhantes aos de SOP (hirsutismo, oligomenorreia e/ou ovários policísticos)
• d) Antecedentes de pancreatite associada à hipertrigliceridemia
• e) Evidência de doença hepática gordurosa não alcoólica − Hepatomegalia e/ou transaminases elevadas na ausência de uma causa conhecida de doença hepática ou evidência radiográfica de esteatose hepática (por exemplo, na ultrassonografia ou TC) Quatorze dos 21 pacientes no grupo de volanesorsena completaram 12 meses de tratamento do estudo. Dez pacientes no grupo de volanesorsena tiveram qualquer modificação da dose durante o período de tratamento randomizado de 12 meses; 9 tiveram uma interrupção/pausa da dose e 5 tiveram um ajuste da dose para a administração em semanas alternadas.

A idade média era de 47 anos (intervalo dos 28 aos 68 anos; 3 pacientes tinham ≥ 65 anos); 28% eram homens; 93% eram caucasianos, 5% eram asiáticos e 3% eram de outras raças. O índice de massa corporal médio era de 31 kg/m 2.

Foram relatados antecedentes de pancreatite documentada em 35% dos pacientes, antecedentes de esteatose hepática em 65% dos pacientes e antecedentes de diabetes em 75% dos pacientes; 40% dos pacientes tinham variantes genéticas confirmadas para LPF e 50% dos pacientes tinham anormalidade ou antecedentes familiares confirmados.

Na entrada do estudo, a seguinte proporção de pacientes estava em tratamento com terapias hipolipemiantes: 58% dos pacientes estavam em tratamento com inibidores da HMG-CoA redutase, 45% tratamento com fibratos e 28% em tratamento com outros agentes modificadores de lipídios (incluindo 13% em tratamento com óleo de peixe); 28% dos pacientes estavam em tratamento com inibidores da agregação plaquetária. As terapias hipolipemiantes de base permaneceram consistentes ao longo do estudo.

Após um período inicial de dieta de pelo menos 4 semanas, o nível de triglicerídeos em jejum médio no início do estudo correspondeu a 1.265 mg/dL. O cumprimento da dieta e da restrição alcoólica foi reforçado através de sessões de aconselhamento periódicas durante o estudo.

WAYLIVRA levou a uma redução estatisticamente significativa nos níveis de triglicérides em comparação com o placebo para o desfecho primário da eficácia, definido como a alteração percentual desde o início do estudo até o 3º mês nos triglicerídeos em jejum.

Para o desfecho primário da eficácia, a diferença de tratamento entre a volanesorsena e o placebo na alteração percentual do valor médio de triglicérides em jejum foi de -67% (IC de 95%: -104, -29,5); p= 0. 0009, com diminuição de -89% desde o início do estudo (IC de 95%: -134, -43,4) em pacientes medicados com volanesorsena e diminuição de -22% desde o início do estudo (IC de 95%: -60,9, 17,6) em pacientes medicados com placebo (Tabela 5).

Tabela 5: Alteração média nos triglicérides em jejum desde o início do tratamento no estudo de Fase 2/3 controlado por placebo em pacientes com LPF no 3º mês (BROADEN) Placebo (N = 19) Volanesorsena 300 mg (N = 21) Diferença relativa na alteração vs. placebo Alteração percentual média dos mínimos -22% (-60,9, 17,6) -89% (-134, -43,4) -67%* (-104, -29,5) quadrados (IC de 95%) *valor “p” = 0,0009 (desfecho primário da eficácia) Diferença = média dos mínimos quadrados de [alteração percentual de volanesorsena – alteração percentual de placebo] (modelo

ANCOVA) O início da redução foi rápido com separação do placebo observada já em 4 semanas, tendo a resposta máxima sido observada em 6 meses, com uma redução dos triglicérides clínica e estatisticamente significativa mantida ao longo das 52 semanas. A alteração percentual média dos triglicérides em jejum foi significativamente diferente entre os grupos de volanesorsena e placebo aos 3, 6 e 12 meses; o grupo de volanesorsena incluía pacientes que não concluíram a administração posológica, mas que regressaram para avaliações durante o estudo de 52 semanas.

Não se observaram diferenças significativas no efeito do tratamento nos fatores de estratificação acerca da presença ou ausência de uma mutação de LPF nos genes LMNA e PPARγ. No período de extensão aberta, a redução na média de TG em jejum desde o início do estudo em pacientes tratados com volanesorsena persistiu até a semana 123. O tratamento com volanesorsena em pacientes previamente tratados com placebo resultou em redução na média de TG em jejum desde o início do estudo durante o período de extensão aberta.

Os resultados adicionais de eficácia para alterações nos triglicérides são apresentados na Tabela 6. A maioria dos pacientes medicados com volanesorsena apresentou uma redução clinicamente significativa nos triglicérides.

Tabela 6: Resultados adicionais para alterações nos triglicérides no estudo BROADEN Placebo (N = 19) Volanesorsena 300 mg (N = 21) Percentagem de pacientes com triglicérides plasmáticos em jejum <500 mg/dL (no 3º mês a) 11% 91% Percentagem de pacientes b com redução ≥ 40% nos triglicérides (em jejum no 6º mês) 5% 86% a O desfecho do 3º mês foi definido como a média das avaliações em jejum da 12ª semana (78º dia) e da 13ª semana (85º dia). Se faltasse1 consulta, seria utilizada outra consulta como desfecho. b O desfecho do 6º mês foi definido como a média das avaliações em jejum da 25ª semana (169º dia) e da 26ª semana (176º dia). Se faltasse1 consulta, seria utilizada outra consulta como desfecho. O denominador para o cálculo da percentagem foi o número total de pacientes no conjunto de análise completo em cada grupo de tratamento.

No período de tratamento randomizado do estudo BROADEN, o número de pacientes com eventos de pancreatite adjudicada foi menor no grupo tratado com volanesorsena em comparação com o placebo (3 pacientes, 3 eventos em 19 pacientes do grupo placebo vs 1 paciente, 4 eventos em 21 pacientes do grupo de volanesorsena). No período de extensão aberta, 1 evento de pancreatite adjudicada foi relatado para 1 paciente em cada grupo.

Redução na fração de gordura hepática em pacientes tratados com volanesorsena no estudo BROADEN Os pacientes tratados com volanesorsena no período de tratamento randomizado alcançaram uma redução média na fração de gordura hepática (HFF) de -23% desde o início do estudo até o 6º mês, em comparação com um aumento médio de 3% nos pacientes tratados com placebo (Tabela 7). Os pacientes tratados com volanesorsena alcançaram uma redução média na HFF de -52% desde o início do estudo até o 12º mês, em comparação com um aumento médio de 1% nos pacientes tratados com placebo, e a diferença na redução percentual entre os grupos de tratamento foi estatisticamente significativa (P = 0,0039). Uma análise de respondedores mostrou que 11 (52%) pacientes tratados com volanesorsena alcançaram ≥ 30% de redução na HFF no 6º mês, em comparação com 3 (16%) pacientes no grupo placebo. No período de extensão aberta, as reduções médias na HFF foram mantidas para pacientes tratados com volanesorsena, e o tratamento com volanesorsena em pacientes que receberam placebo anteriormente resultou em reduções de HFF desde o início do estudo.

Tabela 7: Alteração média na fração de gordura hepática desde o início do tratamento no estudo de Fase 2/3 controlado por placebo em pacientes com LPF (BROADEN) Placebo (N = 19) Volanesorsena 300 mg (N = 21) Diferença relativa na alteração vs. placebo 6º mês Alteração percentual média dos mínimos quadrados (IC de 95%) 3% (-23,5, 29,1) -23% (-52,1, 6,34) -26%* (-54, 2,65) 12º mês Alteração percentual média dos mínimos quadrados (IC de 95%) 1% (-30,5, 33,4)

• Valor “p” = 0,0736 **Valor “p” = 0,0039 Diferença = média dos mínimos quadrados de [alteração percentual de volanesorsena – alteração percentual de placebo] (modelo

ANCOVA) Redução de eventos de pancreatite durante o período em tratamento em pacientes tratados com volanesorsena Além dos estudos APPROACH e BROADEN descritos anteriormente, um terceiro estudo de Fase 3, CS16, foi incluído na análise de eventos de pancreatite.

CS16, um estudo de Fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, conduzido em 113 pacientes com hipertrigliceridemia grave [triglicérides plasmáticos em jejum ≥ 500 mg/dL (5,7 mmol/L)], incluindo pacientes com SQF, avaliou o tratamento com volanesorsena 285 mg administrado uma vez por semana como injeção subcutânea (75 tratados com volanesorsena, 38 com placebo).

As análises post-hoc, que avaliam o impacto de volanesorsena em eventos de pancreatite adjudicada, foram concluídas a partir dos dados agrupados dos estudos de Fase 3, APPROACH, CS16 e BROADEN (Tabela 8). Em uma análise com foco nos estudos Fase 3, APPROACH e CS16, demonstrou uma diminuição estatisticamente significativa na incidência de pacientes com pancreatite adjudicada: um total de 1 paciente (1% usando a abordagem de Cochran-Mantel-Haenszel) no conjunto de grupo de volanesorsena apresentou 1 evento durante o tratamento em comparação com 6 pacientes (9% usando a abordagem Cochran-Mantel-Haenszel) no conjunto de grupo placebo que apresentou um total de 9 eventos durante o tratamento. Uma análise adicional combinando todos os pacientes dos três estudos de Fase 3 demonstrou uma diminuição estatisticamente significativa na incidência de pacientes com pancreatite adjudicada: um total de 2 pacientes (2% usando a abordagem de Cochran-Mantel-Haenszel) no conjunto de grupo de volanesorsena apresentou 6 eventos durante o tratamento em comparação com 10 pacientes (11% usando a abordagem Cochran-Mantel-Haenszel) no conjunto de grupo placebo que apresentou um total de 13 eventos durante o tratamento.

Tabela 8: Resumo de Pancreatite Adjudicada Durante o Tratamento nos Estudos APPROACH, CS16 e BROADEN (Conjunto de Análises Completo) Incidência de Pancreatite Adjudicada Durante o Tratamento a Placebo Volanesorsena Pacientes (N) Eventos Pacientes (N) Eventos

APPROACH 3 (33) 4 1 (33) 1 Valor-p 0,6132 CS16 3 (38) 5 0 (75) 0 Valor-p 0,0360

Broaden 4 (19) 4 1 (21) 5 0,1723

APPROACH + CS16 b 6 (71) 9 1 (108) 1 Valor-p 0,0185

APPROACH + CS16 + BROADEN 10 (90) 13 2 (129) 6 Valor-p 0,0052 a Uma pancreatite aguda durante o tratamento é definida como qualquer pancreatite aguda que ocorreu desde a primeira dose do medicamento em estudo até 28 dias após a última dose do medicamento em estudo. b A proporção combinada é ajustada por estudo usando a abordagem de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH).

População idosa Os estudos clínicos incluíram 4 pacientes com SQF com 65 anos de idade tratados com volanesorsena em estudos de controle aleatorizados (estudo CS2 de fase II, 1 paciente; estudo APPROACH, 3 pacientes) e 6 pacientes com idade igual ou superior a 65 anos no estudo de extensão aberto (CS7). Houve 1 paciente com LPF com ≥65 anos tratado com volanesorsena no estudo BROADEN. Não foram observadas diferenças globais na segurança ou na eficácia entre estes pacientes e pacientes mais jovens, contudo, os dados nesta subpopulação são limitados.

REFERÊNCIAS BLOM, Dirk J. et al. Characterizing familial chylomicronemia syndrome: baseline data of the APPROACH study.

Journal of clinical lipidology, v. 12, n. 5, p. 1234-1243. e5, 2018.

GOUNI-BERTHOLD, Ioanna. Significant Quality of Life Improvement Observed in a Patient With FCS Associated With a Marked Reduction in Triglycerides. Journal of the Endocrine Society, v. 4, n. 2, p. bvz035, 2020.

WITZTUM, Joseph L. et al. Volanesorsen and triglyceride levels in familial chylomicronemia syndrome. New England Journal of Medicine, v. 381, n. 6, p. 531-542, 2019.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Outros agentes modificadores de lipídios, código ATC: C10AX18 Mecanismo de ação A volanesorsena é um oligonucleótido antisense desenvolvido para inibir a formação da apoC-III, uma proteína reconhecida por regular tanto o metabolismo dos triglicérides como a depuração hepática de quilomícrons e de outras lipoproteínas ricas em triglicérides. A ligação seletiva de volanesorsena ao ácido ribonucleico mensageiro (mRNA) da apoC-III dentro da região 3′ não traduzida, na posição de bases 489-508, causa a degradação do mRNA. Esta ligação impede a tradução da proteína apoC-III, removendo, assim, um inibidor da depuração de triglicérides e ativando o metabolismo através de uma via independente de LPL.

Efeitos farmacodinâmicos Efeitos de WAYLIVRA nos parâmetros lipídicos Em pacientes com SQF no estudo clínico de Fase 3 APPROACH, WAYLIVRA reduziu os níveis de triglicérides em jejum, colesterol total, colesterol não-HDL, apoC-III, apoB-48 e triglicérides nos quilomícrons e aumentou o LDL-C, o HDL-C e a apoB (ver Tabela 9). O início da redução foi rápido, com a separação do placebo, observado tão cedo quanto as 4 semanas, tendo a resposta máxima sido observada às 12 semanas Em pacientes com LPF no estudo clínico de Fase 2/3 BROADEN, WAYLIVRA reduziu os níveis de triglicérides em jejum, colesterol não HDL, apoC-III, apoB-48 e triglicérides nos quilomícrons e aumentou o LDL-C e o HDL-C, houve pequenas mudanças nos níveis de apoB (Tabela 10). O início da redução de triglicérides foi rápido com a separação do placebo observada tão cedo quanto as 4 semanas, tendo a resposta máxima sido observada no 6º mês.

Tabela 9: Valor inicial e alteração percentual médios dos parâmetros lipídicos desde o início do tratamento até o 3º mês no estudo APPROACH Parâmetro lipídico (g/L para apoC-III, apoB e apoB-48; mmol/L para colesterol e triglicérides) Placebo (N = 33) Volanesorsena 285 mg (N = 33) Valor inicial Alteração percentual Valor inicial Alteração percentual Triglicérides 24,3 +24% 25,6 -72% Colesterol total 7,3 +13% 7,6 -39%

Ldl-c 0,72 +7% 0,73 +139%

HDL-C 0,43 +5% 0,44 +45% Não HDL-C 6,9 +14% 7,1 -45% ApoC-III 0,29 +6% 0,31 -84% ApoB 0,69 +2% 0,65 +20% ApoB-48 0,09 +16% 0,11 -75% Triglicérides nos quilomícrons 20 +38% 22 -77% Tabela 10 Valor inicial e alteração percentual médios dos parâmetros lipídicos desde o início do tratamento até o 3º mês no estudo BROADEN Parâmetros lipídicos (mg/dL) Placebo (N = 19) Volanesorsena 285 mg (N = 21) Valor inicial Alteração percentual Valor inicial Alteração percentual Triglicérides 1291 -22% 1241 -89%

Ldl-c 73,8 +6% 64,6 +60%

HDL-C 23,7 +6% 30,3 +39% Não HDL-C 230 -7% 216 -20% ApoC-III 37,1 -0,3% 34,6 -70% ApoB 114 -2% 95,2 -7% ApoB-48 4,4 +20% 5,2 -66% Triglicérides nos quilomícrons 743 +5% 721 -65% Eletrofisiologia cardíaca Numa concentração do fármaco 4,1 vezes superior ao pico das concentrações plasmáticas do fármaco (Cmáx) da dose máxima recomendada (injeção subcutânea de 285 mg), volanesorsena não prolongou o intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca (QTc).

Propriedades farmacocinéticas Absorção Após a injeção subcutânea, o pico das concentrações plasmáticas de volanesorsena é tipicamente atingido em 2 a 4 horas. A biodisponibilidade absoluta de volanesorsena após uma administração subcutânea única é de aproximadamente 80% (mais provavelmente superior porque foi utilizada uma AUC de 0 a 24 horas e volanesorsena tem uma meia-vida > 2 semanas).

Após uma dose de 285 mg uma vez por semana em pacientes com SQF, a média geométrica estimada (% de coeficiente de variação da média geométrica) da Cmáx estacionária é de 8,92 µg/ml (35%), a AUC0-168h é de 136 µg*h/ml (38%) e a Cmín é de 127 ng/ml (58%) em pacientes que permaneçam negativos para anticorpos antifármaco. Um regime posológico alternativo de 285 mg de volanesorsena a cada duas semanas resulta numa Cmín,ss de aproximadamente 58,0 ng/ml com Cmáx e AUC similares quando comparadas com o regime posológico de uma vez por semana.

Distribuição Volanesorsena foi rápida e largamente distribuída para os tecidos após administração subcutânea ou intravenosa em todas as espécies avaliadas. O volume de distribuição estacionário (Vss) estimado em pacientes com SQF é de 330 L. A volanesorsena está altamente ligada às proteínas plasmáticas humanas (> 98%) e a ligação é independente da concentração.

Estudos in vitro demonstram que volanesorsena não é um substrato nem inibidor da glicoproteína-P (P-gp), proteína de resistência ao câncer da mama (BCRP), polipeptídios de transporte de ânions orgânicos (OATP1B1, OATP1B3), bomba de exportação de sais biliares (BSEP), transportadores de cátions orgânicos (OCT1, OCT2) ou transportadores de ânions orgânicos (OAT1, OAT3).

Biotransformação Volanesorsena não é um substrato para o metabolismo da CYP e é metabolizado nos tecidos por endonucleases, originando oligonucleotídeos mais curtos que servem depois de substrato para o metabolismo adicional por exonucleases. A volanesorsena inalterada é o componente circulante predominante.

Estudos in vitro indicam que a volanesorsena não é um inibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 nem indutor de CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4.

Eliminação A eliminação envolve o metabolismo nos tecidos e também a excreção urinária. A recuperação urinária do fármaco-mãe no ser humano foi limitada, sendo uma dose < 3% da dose subcutânea administrada recuperada dentro de 24 horas após a administração. O fármaco-mãe e os metabólitos de cadeia curta de 5- a 7-mer corresponderam a aproximadamente 26% e 55% dos oligonucleotídeos recuperados na urina, respetivamente. Após a administração subcutânea, a meia-vida de eliminação terminal é de aproximadamente 2 a 5 semanas.

Em animais, a eliminação de volanesorsena foi lenta e ocorreu principalmente por excreção urinária, o que reflete uma depuração plasmática rápida principalmente para os tecidos. Tanto volanesorsena como os metabólitos de oligonucleotídeos curtos (predominantemente metabolitos 7-mer [gerados a partir de 3′-deleções ou 5′-deleções]) foram identificados na urina humana.

Linearidade/não linearidade A farmacocinética de dose única e múltipla de volanesorsena em voluntários saudáveis e em pacientes com hipertrigliceridemia demonstrou que a Cmáx de volanesorsena é proporcional à dose num intervalo de 100 mg a 400 mg e que a AUC é ligeiramente mais elevada do que a proporcional à dose no mesmo intervalo de dose. O estado estacionário foi atingido aproximadamente 3 meses após o início de volanesorsena. Foi observada acumulação na Cmín (7 a 14 vezes), tendo sido observado um pequeno aumento ou nenhum aumento na Cmáx ou AUC após administração SC semanal num intervalo de dose de 200 mg a 400 mg. Foi observada alguma acumulação na AUC e Cmáx num intervalo de dose de 50 mg a 100 mg. Como a dose administrada será de 285 mg a cada duas semanas, ou de 142,5 mg semanalmente, prevê-se um pequeno aumento na Cmáx ou AUC após administração de múltiplas doses em contexto clínico.

Populações especiais Comprometimento renal Uma análise farmacocinética da população sugere que o comprometimento renal leve e moderado não tem efeito clinicamente relevante sobre a exposição sistêmica à volanesorsena. Não estão disponíveis dados em pacientes com compromisso renal grave.

Comprometimento hepático A farmacocinética de volanesorsena em pacientes com comprometimento hepático não é conhecida.

Idade, sexo, peso e raça Baseado na análise farmacocinética da população, a idade, o peso corporal, o sexo ou a raça não têm efeito clinicamente relevante sobre a exposição a volanesorsena. Os dados disponíveis para indivíduos com idade > 75 anos são limitados.

Formação de anticorpos anti-volanesorsena que afeta a farmacocinética A formação de anticorpos de ligação à volanesorsena pareceu aumentar a Cmín total de 2 para 19 vezes.

Contraindicações

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seção COMPOSIÇÃO.
• Trombocitopenia crônica ou inexplicada. O tratamento não deve ser iniciado em pacientes com trombocitopenia (contagem de plaquetas < 140 x 10 9/L).

Categoria de risco de gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Advertências e precauções

Trombocitopenia WAYLIVRA é muito frequentemente associado a reduções na contagem de plaquetas de pacientes com SQF e LPF, o que pode causar trombocitopenia (ver seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Pacientes com peso corporal mais baixo (inferior a 70 kg) podem estar mais propensos a trombocitopenia durante o tratamento com este medicamento. O monitoramento cuidadoso da trombocitopenia é importante durante o tratamento com este medicamento em pacientes com SQF e LPF (ver seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). As recomendações de ajustes para monitoramento da frequência e da posologia são especificadas na Tabela 11 (ver seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Para níveis de plaquetas < 75 x 10 9/L, deve considerar-se a descontinuação de medicamentos antiagregantes plaquetários/AINES/anticoagulantes. O tratamento com estes medicamentos tem de ser descontinuado com níveis de plaquetas < 50 x 10 9/L (ver seção 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Os pacientes devem ser avisados de que deverão informar imediatamente o seu médico se apresentarem qualquer sinal de sangramento, que pode incluir petéquias, equimoses espontâneas, sangramento subconjuntival ou outro sangramento incomum (incluindo sangramentos nasais e gengivais, nas fezes ou menstruação anormalmente abundante), rigidez cervical, cefaleia grave atípica ou qualquer sangramento prolongado.

Níveis de LDL-C Com o tratamento com WAYLIVRA, os níveis de LDL-C podem aumentar, embora permaneçam habitualmente dentro do intervalo normal.

Toxicidade renal Foi observada toxicidade renal após administração de volanesorsena e outros oligonucleotídeos antisense por via subcutânea e intravenosa. Recomenda-se o monitoramento de evidência de nefrotoxicidade trimestral de rotina, através de tiras de teste para urina. No caso de resultado positivo, deve-se realizar uma avaliação mais ampla da função renal, incluindo a creatinina sérica, e uma coleta de 24 horas para quantificar a proteinúria e avaliar a depuração da creatinina.

O tratamento deve ser descontinuado se se verificar proteinúria ≥ 500 mg/24 horas, ou se se verificar um aumento da creatinina sérica ≥ 0,3 mg/dL (26,5 μmol/L) > LSN ou se a depuração da creatinina estimada pela equação CKD-EPI for ≤ 30 mL/min/1,73 m 2. O tratamento também deve ser descontinuado para quaisquer sintomas clínicos ou sinais de comprometimento renal, pendentes das avaliações anteriores de confirmação.

Hepatotoxicidade Foram observadas elevações das enzimas hepáticas após administração de outros oligonucleotídeos antisense por via subcutânea e intravenosa. O monitoramento da hepatotoxicidade através das enzimas hepáticas séricas e da bilirrubina deve ser avaliada trimestralmente. O tratamento deve ser descontinuado se houver um único aumento de ALT ou AST > 8 x LSN ou um aumento > 5 x LSN, que persista por ≥ 2 semanas, ou aumentos inferiores de ALT ou AST associados a bilirrubina total > 2 x LSN ou INR > 1,5. O tratamento também deve ser descontinuado para quaisquer sintomas clínicos ou sinais de comprometimento hepático ou hepatite.

Imunogenicidade e inflamação Não foi associada nenhuma evidência de alteração do perfil de segurança ou da resposta clínica à presença de anticorpos antifármaco. Se houver suspeita de formação de anticorpos antifármaco com um efeito clinicamente significativo, contate o detentor do registro do medicamento para discutir a realização de teste de anticorpos.

O monitoramento da inflamação deve ser avaliado trimestralmente através da avaliação da velocidade de sedimentação de eritrócitos (VS).

Teor de sódio Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose de 285 mg, o que significa que é praticamente “livre de sódio”.

Fertilidade, gravidez e amamentação Gravidez Não existem dados sobre a utilização de volanesorsena em mulheres grávidas.

Estudos realizados em animais não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos em relação à toxicidade reprodutiva (ver seção Dados de segurança pré-clínica abaixo).

Como medida de precaução, é preferível evitar o uso deste medicamento durante a gravidez.

Amamentação Em estudos não clínicos, os níveis de volanesorsena no leite foram muito baixos em camundongos lactantes.

Dados de farmacodinâmica/toxicidade em animais demonstraram a excreção de quantidades muito baixas de volanesorsena no leite (ver seção Dados de segurança pré-clínica abaixo). Devido à fraca biodisponibilidade oral deste medicamento, considera-se improvável que estas concentrações baixas no leite resultem em exposição sistêmica decorrente da amamentação.

Não se sabe se a volanesorsena ou os respetivos metabólitos são excretados no leite humano. Não se pode excluir um risco para o recém-nascido.

Uma decisão deve ser tomada em relação à descontinuação da amamentação ou à descontinuação/abstenção do tratamento considerando o benefício da amamentação para o bebê e os benefícios terapêuticos para a mulher.

Fertilidade Não estão disponíveis dados clínicos sobre o efeito deste medicamento na fertilidade humana. Volanesorsena não teve efeito na fertilidade de camundongos.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Os efeitos de volanesorsena sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

Dados de segurança pré-clínica Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

Foram observadas reduções da contagem de plaquetas dependentes da dose e do tempo nas contagens plaquetárias em estudos de dose repetida em macacos Cynomolgus. A diminuição foi gradual, autossustentável e não diminuiu para níveis adversos. Em macacos individuais, foi observada trombocitopenia grave no 9º mês dos grupos tratados com o fármaco do estudo em exposições clinicamente relevantes, tendo sido igualmente observada em estudos clínicos. A diminuição da contagem de plaquetas não foi aguda e baixou até um valor inferior a 50 000 células/μl. A contagem de plaquetas foi recuperada após a interrupção do tratamento, mas, em alguns macacos, diminuiu novamente para um valor inferior a 50 000 células/μl depois de o tratamento ter sido retomado.

Contagens de plaquetas diminuídas foram igualmente observadas em estudos de dose repetida realizados em roedores.

Atualmente, não se conhece o modo de ação para a trombocitopenia observada.

Em estudos não clínicos, os níveis de volanesorsena no leite foram muito baixos em camundongos lactantes. As concentrações no leite materno de camundongos foram > 800 vezes inferiores às concentrações teciduais efetivas no fígado materno. Devido à fraca biodisponibilidade oral de volanesorsena, considera-se improvável que estas concentrações baixas no leite originem exposição sistêmica decorrente da amamentação (ver seção 5.

Advertências e precauções).

Interações medicamentosas

Não foram realizados estudos clínicos de interação medicamentosa.

Não se esperam interações farmacocinéticas clinicamente relevantes entre volanesorsena e substratos, indutores ou inibidores das enzimas citocromo P450 (CYP) e transportadores de fármacos. Não se sabe se a diminuição dos triglicérides pela volanesorsena e a potencial diminuição subsequente na inflamação resultam na normalização da expressão da enzima CYP.

Em estudos clínicos, este medicamento foi utilizado em combinação com fibratos e óleos de peixe sem nenhum impacto na farmacodinâmica ou farmacocinética do medicamento. Não foram notificados eventos adversos relacionados com interações farmacológicas durante o programa clínico, contudo, esta conclusão baseia-se em dados limitados.

Não se conhece o efeito da administração concomitante deste medicamento com álcool ou medicamentos conhecidos por terem potencial de hepatotoxicidade (p. ex., paracetamol). Em caso de desenvolvimento de sinais e sintomas de hepatotoxicidade, a utilização do medicamento hepatotóxico deve ser descontinuada.

Agentes antitrombóticos e medicamentos que podem diminuir a contagem de plaquetas Não se sabe se o risco de hemorragia é aumentado pelo uso concomitante de volanesorsena com agentes antitrombóticos ou medicamentos que possam diminuir a contagem de plaquetas ou afetar a função plaquetária. A descontinuação de medicamentos antiagregantes plaquetários/AINES/anticoagulantes deve ser considerada para níveis de plaquetas < 75 x 10 9/L, devendo o tratamento com estes medicamentos ser interrompido em níveis de plaquetas < 50 x 10 9/L (ver seção

Advertências e precauções).

Incompatibilidades Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Cuidados especiais para armazenamento Conservar no refrigerador (2 °C a 8 °C). Não congelar.

Conservar na embalagem original para proteger da luz.

Prazo de validade 5 anos.

Este medicamento pode ser retirado do refrigerador e armazenado, na embalagem original, à temperatura ambiente (abaixo de 30 °C) durante um período de até 6 semanas. Neste período de 6 semanas, o medicamento pode ser conservado conforme necessário entre a refrigeração e a temperatura ambiente (até 30 °C). Este medicamento deve ser descartado imediatamente se não for utilizado dentro de 6 semanas após a primeira vez em que foi retirado da refrigeração.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento Solução límpida, incolor a amarelada, com um pH de aproximadamente 8 e osmolalidade de 363 mOsm/kg– 485 mOsm/kg.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Natureza e conteúdo da embalagem Seringa de vidro tipo I preenchida, de dose única, com tampa de borracha clorobutílica siliconizada e agulha fixa com tampa, para administrar 1,5 ml de solução.

Tamanhos de embalagem com uma seringa preenchida.

Precauções especiais de descarte e manuseio Este medicamento deve ser inspecionado visualmente antes da administração. A solução deve estar límpida e ser incolor a amarelada. Se a solução estiver turva ou contiver partículas visíveis, o conteúdo não pode ser injetado e o medicamento deve ser devolvido à farmácia.

Utilize cada seringa preenchida apenas uma vez e depois coloque-a num recipiente para descarte de perfurocortantes de acordo com as orientações locais.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com as exigências locais.

Posologia e modo de usar

Posologia O tratamento deve ser iniciado por e mantido sob supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com SQF, LPF hipertrigliceridemia e doenças relacionadas. Antes de se iniciar o tratamento com WAYLIVRA devem-se excluir, ou tratar adequadamente, as causas secundárias de hipertrigliceridemia (por exemplo, diabetes não controlada, hipotiroidismo).

A dose inicial recomendada é de 285 mg em 1,5 ml administrados por injeção subcutânea uma vez por semana durante 3 meses. Após 3 meses, a frequência da dose deve ser reduzida para 285 mg a cada 2 semanas.

No entanto, o tratamento deve ser descontinuado em pacientes com uma redução dos triglicérides séricos < 25% ou que não atinjam os triglicérides séricos abaixo de 22,6 mmol/L após 3 meses com 285 mg de volanesorsena por semana.

Após 6 meses de tratamento com volanesorsena, deve-se considerar um aumento da frequência da dose para 285 mg por semana caso a resposta seja inadequada em termos de redução sérica de triglicérides, conforme avaliação pelo especialista supervisor e com a condição da contagem das plaquetas estar no intervalo normal. Os pacientes devem voltar a ser reduzidos para 285 mg a cada 2 semanas se a dose mais elevada de 285 mg, uma vez por semana, não proporcionar uma redução adicional significativa dos triglicérides após 9 meses.

Os pacientes devem ser informados para administrar a injeção no mesmo dia da semana de acordo com a frequência de administração determinada pelo médico.

Se o paciente esquecer uma dose e se lembrar dentro de 48 horas, o paciente deve ser informado de que deverá administrar a dose perdida o mais rapidamente possível. Se o paciente não se lembrar da dose perdida no prazo de 48 horas, então essa dose deve ser ignorada, devendo ser administrada a próxima injeção planejada.

Monitoramento de plaquetas e ajustes da dose Antes do início do tratamento, deve determinar-se a contagem de plaquetas. Se a contagem das plaquetas for inferior a 140 x 10 9/L, deve ser feita uma nova medição aproximadamente uma semana depois, para reavaliação. Se a contagem das plaquetas permanecer inferior a 140 x 10 9/L após a segunda medição, WAYLIVRA não deve ser iniciado (ver seção

Contraindicações).

Após o início do tratamento, deve realizar-se o monitoramento dos níveis de plaquetas dos pacientes pelo menos a cada duas semanas, dependendo dos níveis de plaquetas.

O tratamento e a monitorização devem ser ajustados de acordo com os valores laboratoriais indicados na Tabela 11.

Para qualquer paciente cujo tratamento tenha sido suspenso ou descontinuado devido a trombocitopenia grave, os benefícios e os riscos da retomada do tratamento depois da contagem de plaquetas atingir ≥ 100 x 10 9/L deve ser cuidadosamente ponderado. No caso de pacientes cujo tratamento foi descontinuado, deve ser consultado um hematologista antes de se retomar o tratamento.

Tabela 11. Recomendações de monitoramento e tratamento com WAYLIVRA Contagem das Plaquetas (x 10 9/L) Dose (seringa pré- cheia de 285 mg) Frequência de Monitorização Normal (> 140) Dose inicial: Semanalmente Após 3 meses: A cada 2 semanas A cada 2 semanas 100 a 139 A cada 2 semanas Semanalmente 75 a 99 Pausa durante um período ≥ 4 semanas, retomando o tratamento quando a contagem de plaquetas for ≥ 100 x 10 9/L Semanalmente 50 a 74 a Pausa durante um período ≥ ≥ 100 x 10 9/L A cada 2-3 dias Menos de 50 a,b Descontinuar o tratamento Recomendado o tratamento com glicocorticoides Diariamente a Ver seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES para recomendações quanto ao uso de fármacos antiplaquetários/AINES/anticoagulantes. b É necessário consultar um hematologista para reconsiderar o equilíbrio risco/ benefício para a possível continuidade do tratamento com volanesorsena.

Populações especiais População idosa Não é necessário ajuste da dose inicial para pacientes idosos. Os dados clínicos para pacientes com 65 anos ou mais são limitados (ver seção 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

Pacientes com comprometimento renal Não é necessário ajuste da dose inicial em pacientes com comprometimento renal leve a moderado. A segurança e a eficácia em pacientes com comprometimento renal grave não foram estabelecidas, portanto estes pacientes devem ser cuidadosamente observados.

Pacientes com comprometimento hepático Este medicamento não foi estudado em pacientes com comprometimento hepático. O medicamento não é metabolizado pelo sistema enzimático do citocromo P450 no fígado, portanto é improvável que o ajuste da dose seja necessário em pacientes com comprometimento hepático.

População pediátrica A segurança e a eficácia deste medicamento em crianças e em adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração Este medicamento destina-se exclusivamente ao uso por via subcutânea. Não administrar por via intramuscular nem intravenosa.

Cada seringa preenchida destina-se a uma única utilização.

WAYLIVRA deve ser inspecionado visualmente antes da administração. A solução deve estar límpida e ser incolor a amarelada. Se a solução estiver turva ou contiver partículas visíveis, o conteúdo não pode ser injetado e o medicamento deve ser devolvido à farmácia.

A primeira injeção administrada pelo paciente ou cuidador deve ser feita sob orientação de um profissional de saúde qualificado. Os pacientes e/ou cuidadores devem receber treinamento sobre a administração deste medicamento de acordo com a bula do paciente.

Antes da injeção, deve-se aguardar até que a seringa preenchida alcance a temperatura ambiente. A seringa deve ser retirada do refrigerador (2 °C a 8 °C) pelo menos 30 minutos antes da utilização. Não se deve utilizar outros métodos de aquecimento. É normal que se observe uma grande bolha de ar. Não se deve tentar remover a bolha de ar.

É importante alternar os locais de injeção. Os locais de injeção incluem o abdômen, a região superior da coxa ou a zona superior externa do braço. Se injetada na zona superior do braço, a injeção deve ser administrada por outra pessoa. A injeção deve ser evitada na cintura e em outros locais onde possa haver pressão ou fricção do vestuário. Este medicamento não deve ser injetado em tatuagens, verrugas, sinais de nascimento, equimoses, erupções cutâneas ou em zonas onde a pele esteja dolorosa à palpação, vermelha, endurecida, com equimoses, lesada, queimada ou inflamada.

Consulte a bula do paciente, onde são fornecidas instruções detalhadas de uso, a fim de orientar adequadamente o paciente ou cuidador sobre a administração apropriada do medicamento.

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança Em estudos clínicos com pacientes com SQF e LPF, as reações adversas mais frequentemente notificadas durante o tratamento foram diminuição da contagem de plaquetas (ver seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES), que ocorreu em 28% dos pacientes, trombocitopenia que ocorreu em 21% e reações no local de injeção, que ocorreram em 77% dos pacientes em estudos pivotais.

Lista de reações adversas em tabela A Tabela 12 apresenta as reações adversas ocorridas em estudos de Fase 3 em pacientes com SQF (APPROACH e CS7) ) e com LPF (BOADEN) que receberam volanesorsena por via subcutânea.

A frequência das reações adversas é definida utilizando a seguinte convenção: muito comuns (≥ 1/10); comuns (≥ 1/100 a < 1/10); incomuns (≥ 1/1000 a <1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muito raras (< 1/10 000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente da gravidade.

Tabela 12: Resumo das reações adversas em estudos clínicos em pacientes com SQF e LPF (N = 108) Classe de sistema de órgãos Muito Comuns (N; %) Comuns (N; %) Incomuns (N; %) Distúrbios do sangue e do sistema linfático Trombocitopenia (18; 16,7) Leucopenia (2; 1,9) Linfadenopatia (2; 1,9) Linfopenia (2; 1,9) Anemia (1,;0,9) Eosinofilia (1,;0,9) Eritropoiese anormal (1; 0,9) Púrpura trombocitopênica imune (1;

0,9) Neutropenia (1,;0,9) Hematoma espontâneo (1; 0,9) Distúrbios do sistema imune Reação de imunização (3; 2,8) Hipersensibilidade (1; 0,9) Sarcoidose (1; 0,9) Reação semelhante à doença do soro (1; 0,9) Distúrbios endócrinos Hipotireoidismo (1; 0,9) Distúrbios do metabolismo e da nutrição Hipoglicemia (2; 1,9) Diabetes mellitus (1; 0,9) Deficiência de ferro (1; 0,9) Distúrbios psiquiátricos Depressão (2; 1,9) Insônia (1; 0,9) Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia (11; 10,2) Tonturas (2; 1,9) Parestesia (2; 1,9) Disgeusia (1; 0,9) Hipoestesia (1; 0,9) Complexo multineuropático (1; 0,9) Pré-síncope (1; 0,9) Síndrome das pernas inquietas (1; 0,9) Enxaqueca retiniana (1; 0,9) Síncope (1; 0,9) Tremor (1; 0,9) Distúrbios oculares Hemorragia conjuntival (1, 0,9) Dor ocular (1, 0,9) Visão turva (1, 0,9) Distúrbios vasculares Hematoma (4; 3,7) Hemorragia (2; 1,9) Rubor (1; 0,9) Ondas de calor (1; 0,9) Hipertensão (1; 0,9) Vasculite (1; 0,9) Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Epistaxe (7; 6,5) Dispneia (2; 1,9) Tosse (1; 0,9) Hemoptise (1; 0,9) Congestão nasal (1; 0,9) Dor orofaríngea (1; 0,9) Edema faríngeo (1; 0,9) Sibilos (1; 0,9) Distúrbios gastrointestinais Náuseas (12; 11,1) Diarreia (6; 5,6) Dor abdominal (5; 4,6) Distensão abdominal (4; 3,7) Vômitos (4;3,7) Dor abdominal superior (2; 1,9) Boca seca (2; 1,9) Massa abdominal (1; 0,9) Dispepsia (1; 0,9) Disfagia (1; 0,9) Sangramento gengival (1; 0,9) Edema gengival (1; 0,9) Hemorragia bucal (1; 0,9) Aumento da glândula parótida (1; 0,9) Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos Eritema (5; 4,6) Prurido (5; 4,6) Erupção cutânea (4, 3,7) Urticária (4; 3,7) Hiperidrose (2; 1,9) Acantose nigricans (1; 0,9) Alopecia (1; 0,9) Equimose (1; 0,9) Suores noturnos (1; 0,9) Pápulas (1; 0,9) Petéquias (1; 0,9) Erupção cutânea vesicular (1; 0,9) Hemorragia cutânea (1; 0,9) Hipertrofia cutânea (1; 0,9) Inchaço na face (1; 0,9) Distúrbios musculosquelético s e dos tecidos conjuntivos Artralgia (11; 10,2) Mialgia ( Dor óssea (1; 0,9) Dor no flanco (1; 0,9) Rigidez articular (1; 0,9) Espasmos musculares (1; 0,9) Fraqueza muscular (1; 0,9) Miosite (1; 0,9) Artrite periférica (1; 0,9) Esclerodermia (1; 0,9) Distúrbios renais e urinários Hematúria (1; 0,9) Proteinúria (1; 0,9) Distúrbios gerais e alterações no local de administração Eritema no local de injeção (78;

72,2) Dor no local de injeção (43; 39,8) Inchaço no local de injeção (33; 30,6) Prurido no local de injeção (32;

29,6) Descoloração do local de injeção (24; 22,2) Endurecimento do local de injeção (23; 21,3) Equimose no local de injeção (15;

13,9) Arrepios (11; 10,2) Edema do local de injeção (10;

9,3) Reação no local de injeção (10; 9,3) Pirexia (9; 8,3) Fadiga (8; 7,4) Hematoma no local de injeção (8; 7,4) Astenia (7; 6,5) Hipostesia no local de injeção (6;

5,6) Aquecimento do local de injeção (6;

5,6) Hemorragia no local de injeção (5; 4,5) Massa no local de injeção ( Massa no local de injeção (2 Mal Investigações Diminuição da contagem de plaquetas (30, 27,8) Diminuição da hemoglobina (3; 2,8) Aumento do Índice Internacional Normalizado

(INR) (2; 1,9) Diminuição da contagem de glóbulos brancos (2;

1,9) Aumento da fosfatase alcalina no sangue (1; 0,9) Aumento do colesterol no sangue (1; 0,9) Aumento dos níveis de creatinina no sangue (1;

0,9) Aumento da ureia no sangue (1; 0,9) Anticorpo de cardiolipina (1; 0,9) Aglutininas frias (1; 0,9) Diminuição da depuração renal da creatinina (1; 0,9) Aumento da contagem de eosinófilos (1; 0,9) Aumento da hemoglobina glicosilada (1; 0,9) Aumento da frequência cardíaca (1; 0,9) Aumento das enzimas hepáticas (1; 0,9) Aumento do fator reumatoide (1; 0,9) Aumento das transaminases (1; 0,9) Complicações relacionadas a lesões, intoxicações e procedimentos Contusão (3; 2,8) Descrição de reações adversas selecionadas Trombocitopenia No estudo principal de Fase 3 realizado em pacientes com SQF (estudo APPROACH), foram observadas reduções nas contagens de plaquetas para valores abaixo do normal (140 x 10 9/L) em 75% dos pacientes com SQF tratados com volanesorsena e em 24% dos pacientes que receberam placebo; foram observadas reduções confirmadas para valores inferiores a 100 x 10 9/L em 47% dos pacientes tratados com volanesorsena em comparação com pacientes que receberam placebo. No estudo APPROACH, os 5 pacientes que descontinuaram a terapia devido aos níveis de plaquetas incluíram 3 pacientes com contagens de plaquetas < 25 x 10 9/L e 2 com contagens de plaquetas entre 25 x 10 9/L e 50 x 10 9/L. Neste estudo, também foi notificada diminuição da contagem de plaquetas em 11 (33%) versus 1 (3%) pacientes, e trombocitopenia em 4 (12%) versus zero pacientes tratados com volanesorsena em comparação com placebo, respectivamente.

No estudo de extensão aberto (CS7), foram observadas reduções confirmadas na contagem de plaquetas abaixo do normal (140 x 10 9 / L) em 52 (79%) pacientes em geral, incluindo 37 (74%) pacientes no grupo sem tratamento.

Reduções confirmadas abaixo de 100 x 10 9 / L foram observadas em 33 (50%) pacientes em geral, incluindo 24 (48%) pacientes nunca tratados (“naïve”). No estudo de extensão aberto, 9 pacientes interromperam o tratamento devido à trombocitopenia e eventos relacionados a plaquetas.

Nenhum destes pacientes apresentou eventos hemorrágicos importantes e todos recuperaram a contagem plaquetária normal após descontinuação do fármaco e administração de glicocorticoides quando indicado do ponto de vista médico.

Neste estudo de extensão em regime aberto, foi notificada diminuição da contagem de plaquetas em 16 (24%) pacientes e trombocitopenia em 14 (21%) pacientes.

Nos dados combinados do estudo APPROACH e do estudo CS7, foi notificada diminuição da contagem de plaquetas em 25 (29%) pacientes e trombocitopenia em 18 (21%).

No estudo de Fase 2/3 realizado em pacientes com LPF (estudo BROADEN), foram observadas reduções confirmadas nas contagens de plaquetas para valores abaixo do normal (140 x 10 9/L) em 53% dos pacientes tratados com volanesorsena e em 11% dos pacientes que receberam placebo; foram observadas reduções confirmadas para valores inferiores a 100 x 10 9/L em 1 paciente (5%) tratado com volanesorsena em comparação com pacientes que receberam placebo. Neste estudo, 1 paciente tratado com volanesorsena interrompeu a terapia devido à diminuição dos níveis de plaquetas.

Durante o período de extensão aberta, foram observadas reduções confirmadas nas contagens de plaquetas abaixo do normal (140 x 10 9/L) em 10 (44%) pacientes em geral, incluindo 5 (46%) pacientes no grupo sem tratamento.

Foram observadas reduções confirmadas abaixo de 100 x 10 9/L em 4 (17%) pacientes em geral, incluindo 1 (9%) paciente nunca tratado (“naïve”). Todos os eventos relacionados às plaquetas foram leves e nenhum levou à descontinuação permanente do tratamento no período de tratamento aberto. A diminuição da contagem de plaquetas e a trombocitopenia não foram acompanhadas de sangramento importante ou grave.

O risco de trombocitopenia foi bem controlado em todos os estudos clínicos com volanesorsena, com monitoramento frequente, pausa e ajustes da dose.

Imunogenicidade Nos estudos clínicos de Fase 3 (CS16 e APPROACH), 16% e 33% dos pacientes tratados com volanesorsena tiveram um resultado positivo no teste de anticorpos antifármaco durante o tratamento de 6 e 12 meses, respetivamente. No estudo de extensão aberto (CS7), 31% dos pacientes tratados com volanesorsena apresentaram resultado positivo, incluindo 31% dos pacientes sem tratamento.

No estudo BROADEN, 48% dos pacientes tratados com volanesorsena apresentaram resultado positivo para anticorpos antifármaco durante o período de tratamento de 12 meses ou o período de extensão aberta; 50% dos pacientes sem tratamento que receberam volanesorsena durante o período de extensão aberta apresentaram resultado positivo para anticorpos antifármaco.

Não foi associada nenhuma evidência de alteração do perfil de segurança ou da resposta clínica à presença de anticorpos antifármaco; contudo, esta conclusão baseia-se em dados de longo prazo limitados (ver seção 5. ADVERTÊNCIAS E

Precauções).

Reações no local de injeção As reações no local de injeção, definidas como reação cutânea local no local de injeção que persistam durante mais de 2 dias, ocorreram em 79% dos pacientes tratados com volanesorsena no estudo APPROACH e 81% dos pacientes no estudo de extensão aberto (CS7). As reações no local da injeção ocorreram em 80% dos pacientes tratados com volanesorsena nos dois estudos. Estas reações locais foram, na sua maioria, leves e consistiram tipicamente em 1 ou mais das seguintes: eritema, dor, prurido ou edema local. As reações no local de injeção não ocorreram com todas as injeções e levaram à interrupção do estudo APPROACH em um paciente e um paciente do estudo de extensão aberto (CS7).

Ocorreram reações no local da injeção em 81% dos pacientes tratados com volanesorsena no período de tratamento randomizado do estudo BROADEN e em 54% dos pacientes no período de extensão aberta. As reações no local da injeção foram, na sua maioria, leves e consistiram tipicamente em 1 ou mais das seguintes: eritema, dor e edema local. As reações no local da injeção não ocorreram com todas as injeções e levaram à interrupção de 1 paciente no estudo BROADEN.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite um monitoramento contínuo da relação risco- benefício do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do Sistema de Notificações de Vigilância Sanitária descrito a seguir.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Não há experiência clínica de superdose com este medicamento. Em caso de superdosagem, os pacientes devem ser cuidadosamente observados, devendo ser administrado tratamento de suporte, conforme adequado. Espera-se que os sintomas de superdose se limitem aos sintomas constitucionais e a reações no local de injeção.

É improvável que a hemodiálise seja benéfica, dado que volanesorsena é rapidamente distribuída para dentro das células.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Esse medicamento foi registrado por meio de um procedimento especial, conforme previsão da Resolução RDC nº 205, de 28 de dezembro de 2017, considerando a raridade da doença para qual está indicado e a condição séria debilitante que esta representa. Dados complementares e provas adicionais ainda serão submetidos à Anvisa, após a concessão do registro do medicamento. A revisão desses novos dados pela Anvisa poderá implicar a alteração das informações descritas nesta bula ou mesmo a alteração do status do registro do medicamento.

Dizeres legais

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Ana Beatriz Maciel da Fonseca

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