Valproato de sódio

Identificação do medicamento

valproato de sódio Xarope 250mg/5mL

MODELO DE BULA COM INFORMAÇÕES AO PACIENTE valproato de sódio Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

Apresentação

Xarope 250mg/5mL Embalagem contendo 50 frascos com 100mL + 50 copos- medida.

Uso oral

Uso adulto e pediátrico acima de 10 anos

Composição

Cada 5mL do xarope contém: valproato de sódio (equivalente a 250mg de ácido va lproico)........................................... .....288mg Veículo q.s.p...................................... ................................................... ......................................5mL Excipientes: glicerol, metilparabeno, sacarose, águ a de osmose reversa, sorbitol, vanilina, aroma de cereja, propilenoglicol, propilparabeno, corante vermelho 40 e ácido cítrico.

Para que este medicamento é indicado?

Epilepsia: valproato de sódio é indicado isoladamente ou em co mbinação a outros medicamentos, no tratamento de pacientes adultos e crianças acima de 10 anos com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de forma isol ada ou em associação com outros tipos de crises. Também é indicado isoladamente ou em combin ação a outros medicamentos no tratamento de quadros de ausência simples e complex a em pacientes adultos e crianças acima de 10 anos, e como terapia adjuvante em adultos e cria nças acima de 10 anos com crises de múltiplos tipos, que inclui crises de ausência.

Como este medicamento funciona?

O valproato de sódio é a substância ativa que é con vertida a ácido valproico e este se dissocia em íon valproato no trato gastrointestinal. O tratamen to com valproato de sódio, em alguns casos, pode produzir sinais de melhora já nos primeiros di as de tratamento; em outros casos, é necessário um tempo maior para se alcançar os efeit os benéficos. Seu médico dará a orientação no seu caso.

Quando não devo usar este medicamento?

O valproato de sódio é contraindicado para uso por pacientes com:

-Conhecida hipersensibilidade ao valproato de sódio ou aos demais componentes da fórmula;

-Conhecida Síndrome de Alpers-Huttenlocher e crianç as com menos de 2 anos com suspeita de possuir a Síndrome;

-Doença no fígado ou disfunção no fígado significat iva;

-Distúrbios do ciclo da ureia (DCU) – desordem gené tica rara que pode resultar em acúmulo de amônia no sangue;

-Porfiria – distúrbio genético raro que afeta parte da hemoglobina do sangue;

-Deficiência de carnitina primária sistêmica conhec ida com hipocarnitinemia não corrigida.

A doação de sangue é contraindicada durante o trata mento com valproato de sódio devido ao dano que ele pode causar à pessoa que receber o sangue.

O valproato de sódio é contraindicado para menores de 10 anos.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Gerais: recomenda-se fazer contagem de plaquetas e realizaç ão de testes de coagulação antes de iniciar o tratamento, periodicamente e depois, pois pode haver alteração nas plaquetas e coagulação sanguínea. O aparecimento de hemorragia, manchas roxas ou desordem na capacidade natural de coagulação do paciente são in dicativos para a redução da dose ou interrupção da terapia.

O valproato de sódio pode interagir com medicamento s administrados concomitantemente.

Hepatotoxicidade (toxicidade do fígado) / Disfunção hepática: houve casos fatais de insuficiência do fígado em pacientes recebendo valp roato de sódio, usualmente durante os primeiros seis meses de tratamento. Deve-se ter mui to cuidado quando o medicamento for administrado em pacientes com história anterior de doença no fígado. Toxicidade no fígado grave ou fatal pode ser precedida por sintomas não especí ficos, como mal-estar, fraqueza, estado de apatia, inchaço facial, falta de apetite e vômito. Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congêni tas incluindo distúrbios mitocondriais, como deficiência de carnitina, distúrbios do ciclo da ur eia, mutações no gene POLG (ver item 4. “O que devo saber antes de usar este medicamento?”, com do ença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica pod em ter um risco particular de desenvolver toxicidade no fígado. A experiência em epilepsia te m indicado que a incidência de hepatotoxicidade fatal diminui consideravelmente, d e forma progressiva, em pacientes mais velhos. O medicamento deve ser descontinuado imedia tamente na presença de disfunção do fígado significativa, suspeita ou aparente. Em algu ns casos, a disfunção do fígado progrediu apesar da descontinuação do medicamento. Na presenç a destes sintomas, o médico deve ser imediatamente procurado.

Este medicamento pode causar danos ao fígado. Por i sso, seu uso requer acompanhamento médico estrito e exames laboratoriais periódicos pa ra controle.

Pancreatite (inflamação do pâncreas): pacientes e responsáveis devem estar cientes que do r abdominal, enjoo, vômito e/ou falta de apetite, pod em ser sintomas de pancreatite. Na presença destes sintomas, deve-se procurar o médico imediata mente, pois casos de pancreatite envolvendo risco à vida foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam valproato de sódio. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, e outros após vários anos de uso. Houve casos nos quais a pancreatite recorreu após nova te ntativa com valproato de sódio.

Pacientes com suspeita ou conhecida doença mitocond rial: insuficiência hepática aguda induzida por valproato e mortes relacionadas à doen ça hepática têm sido reportadas em pacientes com síndrome neurometabólica hereditária causada po r mutação no gene da DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome de Alpers-Huttenlocher) em uma taxa maior do que aqueles sem esta síndrome.

Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes com histórico familiar ou sintomas sugestivos de uma desordem relacionada à P OLG, incluindo, mas não limitado a encefalopatia inexplicável, epilepsia refrataria (f ocal, mioclônica), estado de mal epilético na apresentação, atrasos no desenvolvimento, regressão psicomotora, neuropatia sensomotora axonal, miopatia, ataxia cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea complicada com aura occipital. O teste para mutação de POLG deve ser realizado de ac ordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa desordem.

Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem mitocondrial hereditária o valproato de sódio deve ser usado apenas após tenta tiva e falha de outro anticonvulsivante. Este grupo mais velho de pacientes deve ser monitorado d urante o tratamento com valproato de sódio para desenvolvimento de lesão hepática aguda com av aliação clínica regular e monitoramento dos testes de função hepática.

Comportamento e ideação suicida: pacientes tratados com valproato de sódio devem ser monitorados para emergências ou piora da depressão, pensamentos sobre automutilação, comportamento ou pensamentos suicidas, e/ou qualque r mudança incomum de humor ou comportamento. Ideação suicida pode ser uma manifes tação de transtornos psiquiátricos preexistentes e pode persistir até que ocorra remis são significante dos sintomas. Existem relatos de aumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas nestes pacientes. Este risco foi observado logo uma semana após o início do tratamen to medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante todo o período em que o tratament o foi avaliado. A supervisão de pacientes de alto risco deve acontecer durante a terapia medicam entosa inicial. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionai s de saúde.

Interação com antibióticos carbapenêmicos: o uso concomitante de ácido valproico com antibióticos carbapenêmicos não é recomendado.

Trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas no sangue): a trombocitopenia pode estar relacionada à dose. O benefício terapêutico q ue pode acompanhar as maiores doses deverá ser considerado pelo seu médico contra a possibilid ade de maior incidência de eventos adversos.

Uso em homens com potencial reprodutivo: um estudo observacional retrospectivo demonstrou um risco aumentado de distúrbios do neurodesenvolvi mento em crianças nascidas de homens tratados com valproato no momento da concepção em c omparação com aquelas tratadas com lamotrigina ou levetiracetam (ver seção de Gravidez ).

Hiperamonemia (excesso de amônia no organismo): foi relatado o excesso de amônia em associação com a terapia com valproato de sódio e p ode estar presente mesmo com testes de função do fígado normais. Pacientes que desenvolver em sinais ou sintomas de alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue inexplicável, estado de apatia, vômito e mudanças no status mental durante o tratamento com valproato de sódio devem ser tratados imediatamente, e o nível de amônia deve ser mensura do. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia (queda de temperatura do corpo abaixo do normal). Se a amônia estiver elevada, o tratamento deve ser descontinuado.

Elevações de amônia sem sintomas são mais comuns, e quando presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no pla sma pelo médico. Se a elevação persistir a descontinuação do tratamento deve ser considerada.

Uso em pacientes do sexo masculino com potencial re produtivo: um estudo observacional retrospectivo sugere um risco aumentado de transtor nos do neurodesenvolvimento em crianças nascidas de homens tratados com valproato nos 3 mes es anteriores à concepção em comparação com o risco naqueles nascidos de homens tratados co m lamotrigina ou levetiracetam (ver seção de Gravidez).

Distúrbios do ciclo da ureia (DCU) e risco de Hiper amonemia: foi relatada encefalopatia hiperamonêmica (alteração das funções do cérebro po r aumento de amônia no sangue), algumas vezes fatal, após o início do tratamento com valpro ato de sódio em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia.

Pacientes com risco de hipocarnitinemia (deficiênci a de carnitina): a administração de valproato pode desencadear a ocorrência ou agravame nto de hipocarnitinemia que pode resultar em hiperamonemia (que pode levar a encefalopatia hi peramonêmica). Outros sintomas como toxicidade hepática, hipoglicemia hipocetótica, mio patia incluindo cardiomiopatia, rabdomiólise e síndrome de Fanconi foram observados, principalme nte em pacientes com fatores de risco para hipocarnitinemia ou hipocarnitinemia preexistente.

Pacientes com risco aumentado de hipocarnitinemia q uando tratados com valproato incluem pacientes com distúrbios metabólicos, como distúrbi os mitocondriais relacionados à carnitina, deficiência na ingestão nutricional de carnitina, p acientes com menos de 10 anos de idade, uso concomitante de medicamentos conjugados com pivalat o ou de outros antiepilépticos.

O médico deve ser informado sobre quaisquer sinais de hiperamonemia, como ataxia, alteração da consciência, vômitos, para investigação adiciona l. A suplementação de carnitina deve ser considerada quando forem observados sintomas de hip ocarnitinemia.

Hipotermia (queda da temperatura central do corpo p ara menos de 35º C): tem sido relatada associada à terapia com valproato de sódio, em conj unto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também pode ocorrer em pacientes uti lizando topiramato e valproato em conjunto, após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato.

Deve ser considerada a interrupção do tratamento em pacientes que desenvolverem hipotermia, a qual pode se manifestar por uma variedade de anorma lidades clínicas incluindo letargia (estado de apatia), confusão, coma e alterações significati vas em outros sistemas importantes como o cardiovascular e o respiratório.

Atrofia Cerebral/Cerebelar: houve relatos pós-comercialização de atrofia (rever sível e irreversível) cerebral e cerebelar, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon valproato. Em alguns casos, porém, a recuperação foi acompanhada por sequelas permanentes. Foi observado prejuízo psicom otor e atraso no desenvolvimento, entre outros problemas neurológicos, em crianças com atro fia cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. As funçõ es motoras e cognitivas dos pacientes devem ser monitoradas rotineiramente e o medicament o deve ser descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais de atrofia ce rebral.

Reações adversas cutâneas graves e Angioedema: reações adversas cutâneas graves (SCARs), também conhecida como síndrome de Stevens Johnson ( SJS), necrólise epidérmica tóxica (NET) e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas s istêmicos (DRESS), eritema multiforme e angioedema, foram relatadas em associação com o tra tamento com ácido valproico / valproato.

Os pacientes devem ser informados sobre os sinais e sintomas de manifestações cutâneas graves e monitorados de perto. Caso sejam observados sinais de SCAR ou angioedema, é necessária uma avaliação imediata e o tratamento deve ser interrom pido se o diagnóstico de SCAR ou angioedema for confirmado.

Atenção: contém 550mg de Sacarose por mL. Deve ser usado com cautela por portadores de Diabetes.

Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

Este medicamento não deve ser usado por pessoas com insuficiência de sacarose-isomaltase.

Atenção: Contém Sorbitol.

Agravamento das convulsões: assim como outras drogas antiepilépticas, alguns pa cientes ao invés de apresentar uma melhora no quadro convulsiv o, podem apresentar uma piora reversível da frequência e severidade do quadro convulsivo (in cluindo o estado epiléptico) ou também o aparecimento de novos tipos de convulsões com valpr oato. Em caso de agravamento das convulsões, aconselha-se consultar o seu médico ime diatamente.

Produtos contendo estrogênio: O valproato não reduz a eficácia dos contraceptivo s hormonais.

(ver seção de Interações Medicamentosas).

Aumento do risco de câncer: não é conhecido até o momento.

Aumento do risco de mutações: houve algumas evidências de que a frequência de abe rrações cromossômicas poderia estar associada com epilepsia .

Fertilidade: a administração de valproato de sódio pode afetar a fertilidade em homens. Nos poucos casos em que o valproato foi trocado / desco ntinuado ou a dose diária reduzida, a diminuição em potencial de fertilidade masculina fo i relatada como reversível na maioria, mas não em todos os casos, e concepções bem-sucedidas t ambém foram observadas. Amenorreia (ausência de menstruação), ovários policísticos e n íveis de testosterona elevados foram relatados em mulheres.

Cuidados e advertências para populações especiais Uso em idosos: uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos relatou ferimentos acidentais, infecção, dor, sonolência e tremor. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de doenças preexistentes e uso de medicamentos concomitantes por estes pacientes.

Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada m ais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação, s onolência e outros eventos adversos.

Reduções de dose ou descontinuação do medicamento d evem ser consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou alimentos e em pacient es com sonolência excessiva.

Uso em crianças: a experiência com crianças com idade inferior a doi s anos tem demonstrado um aumento de risco considerável de desenvolvimento de toxicidade no fígado fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos. Em pacientes com mais de dois anos de idade que são clinicamente suspeitos de terem uma d oença mitocondrial hereditária, valproato de sódio só deve ser usado após a falha de outros anti convulsivantes.

Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes: o valproato de sódio tem um alto potencial de induzir doenças c ongênitas e crianças expostas ao produto durante a gravidez têm um alto risco de malformaçõe s congênitas e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso. Verificou-se qu e o valproato atravessa a barreira placentária tanto em espécies animais como em human os.

Seu médico deve assegurar que:

-as circunstâncias individuais de cada paciente sej am avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão para garantir o seu engajamen to, discutir as opções terapêuticas e garantir que ela esteja ciente dos riscos e medidas necessár ias para redução dos riscos;

-o potencial de gravidez seja avaliado para todas a s pacientes do sexo feminino;

-a paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de doenças congênitas e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso em crianças expo stas ao produto durante a gravidez;

-a paciente tenha entendido a necessidade de se sub meter a um exame de gravidez antes do início do tratamento e durante o tratamento, conforme nece ssidade;

-a paciente seja aconselhada em relação a utilizaçã o de métodos contraceptivos e que a paciente seja capaz de manter a utilização de métodos contra ceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com valproato de sódio;

-a paciente tenha entendido a necessidade de visita s regulares (pelo menos anualmente) do tratamento pelo médico especialista em epilepsia;

-a paciente esteja ciente de que deve consultar o m édico assim que tiver planos de engravidar para fazer a transição do tratamento para uma alter nativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos contraceptivos;

-a paciente tenha entendido os perigos e as precauç ões necessárias associadas ao uso de valproato de sódio e a necessidade urgente de informar seu mé dico caso exista possibilidade de estar grávida;

-a paciente tenha recebido um guia do paciente.

Essas condições também devem ser avaliadas para mul heres que não são sexualmente ativas a não ser que o médico considere que existem razões c onvincentes que indiquem que não existe risco de gravidez.

Crianças e adolescentes do sexo feminino:

-o médico responsável deve assegurar que os pais/re sponsáveis pela paciente compreendam a necessidade de informá-lo assim que a paciente util izando valproato de sódio fique menstruada pela primeira vez (menarca);

-o médico responsável deve assegurar que os pais/re sponsáveis pela paciente que tenha menstruado pela primeira vez, tenham informações ne cessárias sobre os riscos de doenças congênitas e distúrbios no desenvolvimento do siste ma nervoso, incluindo a magnitude desses riscos para crianças expostas ao valproato de sódio em ambiente intrauterino;

-para essas pacientes, o médico especialista deve r eavaliar anualmente a necessidade da terapia com valproato de sódio e considerar alternativas pa ra o tratamento. Caso o valproato de sódio seja o único tratamento adequado, a necessidade de utilização de métodos contraceptivos eficazes e todas as outras medidas anteriormente descritas d evem ser discutidas com a paciente e os pais/responsáveis. O médico deve realizar todo esfo rço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes qu e a paciente esteja sexualmente ativa.

A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com valproato de sódio.

Contracepção: mulheres em idade fértil que estejam utilizando val proato de sódio devem utilizar métodos contraceptivos efetivos sem interrupção dur ante todo o tratamento com o produto. Essas pacientes devem estar providas de informações compl etas quanto à prevenção a gravidez e devem ser orientadas quanto ao risco da não utilização de métodos contraceptivos efetivos. Pelo menos 1 método contraceptivo eficaz único (como dispositivo ou implante intrauterino) ou 2 métodos complementares de contracepção, incluindo um método de barreira, deve ser utilizado.

Circunstâncias individuais devem ser avaliadas em t odos os casos, envolvendo a paciente na discussão quanto a escolha do método contraceptivo para garantir o seu engajamento e aderência ao método escolhido. Mesmo que a paciente tenha ame norreia, ela deve seguir todos os conselhos sobre contracepção eficaz.

Revisão de tratamento: deve ser realizada preferencialmente com um médico especialista. O médico deve revisar o tratamento pelo menos anualme nte quando o valproato de sódio foi a escolha mais adequada para a paciente. O médico dev erá garantir que a paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de malformações congênitas e distúrbios no desenvolvimento neurológico em crianças expostas ao produto em ambiente intraut erino.

Planejamento da gravidez: para a indicação de Epilepsia, caso a paciente esti ver planejando engravidar ou engravide, o médico especialista deve rá reavaliar o tratamento com valproato de sódio e considerar alternativas terapêuticas. O méd ico deve realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativ a apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos contraceptivos. Se a transiç ão de tratamento não for possível, a paciente deverá receber aconselhamento adicional quanto aos riscos do uso de valproato de sódio para o bebê para suportar a paciente quanto a decisão de f azer um planejamento familiar.

Se, apesar dos riscos conhecidos de valproato de só dio na gestação e após uma avaliação cuidadosa levando em consideração tratamentos alter nativos, em circunstâncias excepcionais a paciente grávida poderá receber valproato de sódio para o tratamento de epilepsia. Nesse caso recomenda-se que seja prescrita a menor dose eficaz , dividida em diversas doses menores a serem administradas durante o dia. É preferível a escolha da formulação de liberação prolongada para se evitar altos picos de concentração plasmática.

Caso a paciente engravide, ela deve informar ao seu médico imediatamente para que o tratamento seja reavaliado e outras opções sejam consideradas. Durante a gestação, crises tônico-clônicas maternais e estado epiléptico com hipóxia podem aca rretar em risco de morte para a mãe e para o bebê.

Todas as pacientes expostas ao valproato de sódio d urante a gestação devem realizar um monitoramento pré-natal especializado para detectar possíveis ocorrências de defeitos no tubo neural ou outras malformações.

As evidências disponíveis não indicam que a supleme ntação com folato antes da gestação possa prevenir o risco de defeitos no tubo neural, que po dem ocorrer em qualquer gestação.

O farmacêutico deve garantir que a paciente seja ac onselhada a não descontinuar o tratamento com valproato de sódio e consultar o médico imediat amente caso esteja planejando engravidar ou engravide.

Categoria de risco: D Este medicamento não deve ser utilizado por mulhere s grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeit a de gravidez.

Atenção: Contém o corante vermelho 40 que pode, eve ntualmente, causar reações alérgicas.

Risco para filhos de pais tratados com valproato de sódio: um estudo observacional retrospectivo com registros médicos eletrônicos em 3 países nórdicos europeus sugere um risco aumentado de transtornos do neurodesenvolvimento em crianças (de 0 a 11 anos de idade), nascidas de homens tratados com valproato nos 3 mes es anteriores à concepção em comparação com o risco naqueles nascidos de homens tratados co m lamotrigina ou levetiracetam. O risco acumulado para transtornos de neurodesenvolvimento variou de 4% a 5,6% no grupo ácido valproico/valproato versus 2,3% a 3,2% no grupo de monoterapia lamotrigina ou levitiracetam. O estudo não investigou o risco em crianças nascidas de homens que pararam de usar ácido valproico / valproato mais de 3 meses antes da conc epção.

Más formações congênitas decorrentes da exposição n o útero: filhos de mulheres com epilepsia expostas a monoterapia com valproato de s ódio durante a gravidez apresentaram mais más formações congênitas. Esse risco é maior do que na população em geral (2-3%). Os tipos mais comuns de má formação incluem defeitos do tubo neural, dismorfismo facial, fissura de lábio e palato, crânio-ostenose, problemas cardíaco s, defeitos dos rins, vias urinárias e genitálias, defeitos nos membros e múltiplas anomalias envolven do vários sistemas do corpo. A exposição no útero ao valproato de sódio pode resultar em má formação ocular que foram reportados juntamente com outras más formações congênitas. Ess a má formação ocular pode afetar a visão.

A exposição no útero ao valproato de sódio também p ode resultar em deficiência/perda auditiva devido a malformações da orelha e/ou nariz (efeito secundário) e/ou devido à toxicidade direta na função auditiva. Os casos descrevem surdez unilater al e bilateral ou deficiência auditiva.

Monitoramento de sinais e sintomas de ototoxicidade é recomendado.

Transtornos de desenvolvimento mental decorrentes d a exposição no útero: a exposição ao valproato de sódio durante a gestação pode causar e feitos adversos no desenvolvimento mental e físico para a criança exposta. O exato período gest acional predispostos a esses riscos é incerto e a possibilidade do risco durante toda a gestação não pode ser excluída. Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados disponíveis demonstr am que crianças expostas ao valproato de sódio durante a gestação tem um maior risco de apre sentar transtorno relacionado ao autismo em comparação com a população geral. Os dados disponív eis sugerem que crianças expostas ao valproato de sódio durante a gestação apresentam ri sco aumentado de desenvolver transtornos de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) comparado com a população em geral.

Risco em neonatos:

-Casos de síndrome hemorrágica foram relatados muit o raramente em recém-nascidos que as mães utilizaram valproato de sódio durante a gravid ez. Essa síndrome hemorrágica está relacionada com trombocitopenia (diminuição do núme ro de plaquetas do sangue), hipofibrinogenemia (diminuição do fibrinogênio do s angue) e/ou a diminuição de outros fatores de coagulação. A afibrinogenemia (caso em que o san gue não coagula normalmente) também foi relatada e pode ser fatal. Porém, essa síndrome dev e ser distinguida da diminuição dos fatores de vitamina K induzido pelo fenobarbital e os indutore s enzimáticos. A contagem plaquetária e testes e fatores de coagulação devem ser investigad os em neonatos.

-Casos de hipoglicemia (baixos níveis de açúcar no sangue) foram relatados em recém-nascidos que as mães utilizaram valproato de sódio durante o terceiro trimestre da gravidez.

-Casos de hipotireoidismo foram relatados em recém- nascidos que as mães utilizaram valproato de sódio durante a gravidez.

-Síndrome de abstinência (por exemplo, irritabilida de, hiperexcitação, agitação, hipercinesia, transtornos de tonicidade, tremor, convulsões e tra nstornos alimentares) pode ocorrer em recém-nascidos de mães que utilizaram valproato de sódio no último trimestre da gravidez.

Lactação: o valproato de sódio é excretado no leite humano co m uma concentração que varia entre 1% a 10% dos níveis sanguíneos maternos. Tran stornos hematológicos foram notados em neonatos/crianças lactentes de mães tratadas com va lproato de sódio. A decisão quanto a descontinuação da amamentação ou da terapia com val proato de sódio deve ser feita levando em consideração o benefício da amamentação para a cria nça e o benefício da terapia para a paciente.

O uso deste medicamento no período da lactação depe nde da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista. Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: uma vez que este medicamento pode produzir alteração do sistema nervoso central, espe cialmente quando combinado com outras substâncias com efeito semelhante por exemplo, álco ol, os pacientes não devem realizar tarefas de risco, como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que estes pacientes não ficam sonolentos com o uso do m edicamento.

Você não deve dirigir veículos ou operar máquinas d urante todo o tratamento, pois sua habilidade e capacidade de reação podem estar preju dicadas.

O uso deste medicamento pode causar tontura, desmai os ou perda da consciência, expondo o paciente a quedas ou acidentes.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Caso esteja tomando alguns dos medicamentos a segui r, informe seu médico antes de iniciar o uso de valproato de sódio. Ele dará a melhor orient ação sobre como proceder.

Medicamentos que administrados junto ao valproato p odem alterar sua depuração:

-ritonavir, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona): aumentam a depuração do valproato.

-Antidepressivos: pouco efeito na depuração do valproato.

Medicamentos com importante potencial de interação quando usados junto ao valproato, levando a alterações das concentrações do valproato no sangue:

-ácido acetilsalicílico: a concentração de valproato no sangue pode aumentar .

-Antibióticos carbapenêmicos (ex: ertapenem, imipen em e meropeném): pode levar a redução significante de valproato no sangue.

-colestiramina: pode levar a uma diminuição nos níveis de valproato no sangue.

-contraceptivos hormonais contendo estrogênio: pode haver diminuição de valproato no sangue e aumento das crises epiléticas (ver seção 4 . “O que devo saber antes de usar este medicamento?”).

-felbamato: pode levar ao aumento de valproato no sangue.

-dipirona: pode diminuir os níveis séricos de valproato quand o coadministrado, o que pode resultar na eficácia clínica do valproato potencial mente diminuída. Os prescritores devem monitorar a resposta clínica (convulsão controle ou controle do humor) e considerar o monitoramento dos níveis séricos de valproato confo rme apropriado.

-metotrexato: alguns relatos de casos descrevem uma diminuição s ignificativa dos níveis séricos de valproato após a administração de metotrexato, c om ocorrência de convulsões. Os prescritores devem monitorar a resposta clínica (controle de con vulsões ou controle do humor) e considerar o monitoramento dos níveis séricos de valproato confo rme apropriado.

-inibidores da protease (ex: lopinavir, ritonavir e outros): podem diminuir os níveis de valproato no sangue.

-rifampicina: pode levar ao aumento de valproato no sangue.

Medicamentos conjugados com pivalato: administração concomitante de medicamentos conjugados com pivalato e valproato que diminuem os níveis de carnitina (como cefditoreno pivoxil, adefovir dipivoxil, pivmecillinam e pivamp icilina) podem desencadear a ocorrência de hipocarnitinemia (ver item 4. “O que devo saber ant es de usar este medicamento?”).

Administração concomitante destes medicamentos com valproato não é recomendada. Pacientes nos quais a coadministração não pode ser evitada de vem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas de hipocarnitinemia.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhum a interação ou com interação sem relevância: antiácidos, cimetidina, ranitidina, clorpromazina, haloperidol, paracetamol, clozapina, lítio, lorazepam, olanzapina, rufinamida .

Medicamentos com outras interações:

-amitriptilina/nortriptilina: o uso concomitante de valproato de sódio e amitript ilina raramente foi associado com toxicidade. Considerar a diminuiç ão da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de valproato.

-carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): níveis sanguíneos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E aumentaram em torno de 45% na administração em conjunto do valproato de sódio e da CBZ em paciente s epilépticos.

-clonazepam: o uso concomitante de valproato de sódio e de clona zepam pode levar a estado de ausência em pacientes com história desse tipo de cr ises convulsivas.

-diazepam: a administração conjunta de valproato de sódio aume ntou a fração livre de diazepam.

-etossuximida: o valproato de sódio inibe o metabolismo de etossux imida.

-lamotrigina: sua dose deverá ser reduzida quando administrada em conjunto com valproato de sódio.

-fenobarbital: o valproato de sódio inibe o metabolismo do fenobar bital. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato d evem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade neurológica.

-fenitoína: Há relatos de desencadeamento de crises com a combi nação de valproato de sódio e fenitoína em pacientes com epilepsia. Se necessário , deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica.

-primidona: é metabolizada em barbiturato e, portanto, pode tam bém estar envolvida em interação semelhante à do valproato de sódio com fe nobarbital.

-propofol: pode ocorrer interação significante entre valproato de sódio e propofol, levando a aumento no nível sanguíneo de propofol. Portanto, q uando administrado em conjunto com valproato de sódio, a dose de propofol deve ser red uzida.

-nimodipino: tratamento em conjunto com valproato de sódio pode aumentar a concentração sanguínea de nimodipino até 50%.

-tolbutamida: aumento de tolbutamida em pacientes tratados com va lproato de sódio.

-canabidiol: em pacientes de todas as idades que recebem canabi diol concomitantemente com doses de 10 a 25mg/kg e valproato, estudos clínicos relataram aumentos da ALT três vezes maiores que o limite normal superior em 19% desses pacientes. Interação medicamentosa entre valproato e canabidiol pode resultar em um risco au mentado de elevação das transaminases hepáticas (enzimas do fígado) (ver item 4. “O que d evo saber antes de usar este medicamento”).

O monitoramento hepático adequado deve ser exercido quando o valproato é usado com canabidiol e redução de doses ou descontinuação dev em ser consideradas em caso de anomalias significativas dos parâmetros hepáticos.

-topiramato e/ou acetazolamida: administração em conjunto com valproato de sódio fo i associada a hiperamonemia (excesso de amônia no org anismo), e/ou encefalopatia (alterações das funções do cérebro), além de hipotermia (queda na t emperatura do corpo abaixo do normal). Os sintomas de encefalopatia por hiperamonemia incluem frequentemente alterações agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva ou vômito. Pessoas com atividade mitocondrial alterada do fígado podem requerer maior atenção.

-varfarina: o valproato de sódio aumentou a fração de varfarina no sangue.

-zidovudina: em alguns pacientes soropositivos para HIV, a depur ação da zidovudina diminuiu após a administração de valproato de sódio.

-quetiapina: em conjunto com valproato de sódio pode aumentar o risco de neutropenia (redução no número de neutrófilos no sangue) ou leucopenia ( redução no número de leucócitos no sangue).

Exame laboratorial: o valproato é eliminado parcialmente pela urina, co mo metabólito cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultado s do teste de corpos cetônicos na urina.

Irritação gastrointestinal: administrar o medicamento juntamente com a alimenta ção, ou com uma elevação gradual da dose a partir de um baixo n ível de dose inicial pode evitar a irritação gastrointestinal.

Não ingerir valproato de sódio com bebidas alcoólic as.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Armazenar em temperatura ambiente (de 15°c a 30 °c) . proteger da luz

E umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vi de embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido . Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento: Solução límpida vermelha com aroma e sabor de cerej a.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Ca so ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance d as crianças.

Como devo usar este medicamento?

Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil: a terapia com valproato de sódio deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista. O tratamento com valproato de sódio somente deve ser iniciado em cri anças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil se outros tratamentos alte rnativos forem ineficazes ou não tolerados pelas pacientes. O valproato de sódio deve ser pres crito e dispensado em conformidade com as medidas de prevenção à gravidez, conforme descrito no item 3. “Quando não devo usar este medicamento?” e 4. “O que devo saber antes de usar este medicamento?”. A dose diária deve ser dividida em, pelo menos, 2 doses individuais.

Epilepsia: dose inicial recomendada: 10-15mg/kg/dia (única ex ceção nas crises de ausência – 15mg/kg/dia). A dose deve ser aumentada, pelo médic o, de 5 a 10mg/kg/semana até a obtenção da resposta desejada, administrados em doses diária s divididas (2 a 3 vezes ao dia) para alguns pacientes. Dose máxima recomendada: 60mg/kg/dia. Em caso de uso em conjunto com medicamentos antiepilépticos, as dosagens desses po dem ser reduzidas pelo médico em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta reduç ão pode ser iniciada no começo do tratamento com valproato de sódio ou atrasada por u ma a duas semanas em casos em que exista a preocupação de ocorrência de crises com a redução. A velocidade e duração desta redução do medicamento antiepiléptico concomitante pode ser mu ito variável e os pacientes devem ser monitorados rigorosamente durante este período com relação a aumento da frequência das convulsões. Se a dose total diária exceder 250mg, e la deve ser administrada de forma dividida.

Seu médico dará a orientação necessária para o seu tratamento.

O valproato é contraindicado durante a gravidez, a menos que não exista tratamento alternativo adequado.

O valprato é contraindicado em mulheres com potenci al para engravidar, a menos que as condições do programa de prevenção da gravidez seja m cumpridas.

Interrupção do tratamento: Os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente nos pacientes para os quais estes fármacos são admi nistrados para prevenir convulsões tipo grande mal, pois há grande possibilidade de precipi tar um estado de mal epiléptico, com subsequente má oxigenação cerebral e risco de morte .

A interrupção repentina do tratamento com este medi camento cessará o efeito terapêutico, o que poderá ser prejudicial ao paciente devido às caract erísticas da doença para a qual este medicamento está indicado. Medicamentos antiepilépt icos não deverão ser descontinuados abruptamente em pacientes nos quais o medicamento é administrado para prevenir crises mais graves, devido à alta possibilidade de desenvolvime nto de estado epiléptico com falta de oxigênio e risco à vida.

O quadro a seguir é um guia para administração da d ose diária inicial de valproato de sódio 15mg/kg/dia:

Peso Dose total diária (mg) Número de medidas de 5mL de xarope (kg) Primeira dose do dia Segunda dose do dia Terceira dose do dia 10-24,9 250 0 0 1 25-39,9 500 1 0 1 40-59,9 750 1 1 1 60-74,9 1.000 1 1 2 75-89,9 1.250 2 1 2 Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhe cimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar e ste medicamento?

Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim qu e se lembrar. Entretanto, se estiver próximo do horário de tomar a próxima dose do medic amento, pule a dose esquecida.

Não tome duas doses de uma única vez para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêut ico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me caus ar?

A classificação da frequência das reações adversas deve seguir os seguintes parâmetros:

Frequência das Reações Adversas Parâmetros ≥ 1/10 (≥ 10%) muito comum ≥ 1/100 e < 1/10 (≥ 1% e < 10%) comum (frequente) ≥ 1/1.000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%) incomum (infrequente) ≥ 1/10.000 e < 1/1.000 ( ≥ 0,01% e < 0,1%) rara < 1/10.000 (< 0,01%) muito rara Não pode ser estimada desconhecida Sistemas Frequência Reação adversa Alterações congênitas, hereditárias e genéticas Más formações congênitas e distúrbios de desenvolvi mento – ver item 4. “O que devo saber antes de usar este me dicamento?” Desconhecida Porfiria aguda Alterações do sistema sanguíneo e linfático Comum Trombocitopenia Incomum Anemia, anemia hipocrômica, leucopenia, trombocitopenia púrpura.

Desconhecida Agranulocitose, deficiência de anemia folato, anemia macrocítica, anemia aplástica, falência da medula óssea, eosinofilia, hipofibrinogenemia, linfocitose, macrocitose, pancitopenia, inibição da agregação plaquetária.

Investigações Comum Aume nto de peso, perda de peso.

Incomum Aumento da alanina aminotransferase 1, aumento do aspartato aminotransferase, aumento da creatinina sanguínea, diminuição de folato sanguíneo, aumento de lactato desidrogenase sanguíneo 1, aumento de ureia sanguínea, aumento do nível de droga, anormalidade de testes de função do fígado 1, aumento de iodo ligado à proteína, diminuição da contagem de glóbulos brancos.

Desconhecida Morfologia adquirida de Pelger-Huet 13, aumento de bilirrubina sérica 1, diminuição de carnitina, anormalidade do teste de função da tireoide.

Alteração do sistema nervoso Muito comum Sonolência, tremor Comum Amnesia, ataxia, tontura, disgeusia, cefaleia, nistagmo, parestesia, alteração da fala.

Incomum Afasia, incoordenação motora, disartria, distonia, encefalopatia 2, hipercinesia, hiperreflexia, hipertonia, hipoestesia, hiporreflexia, convulsão 3, estupor, discinesia tardia, alteração na visão.

Desconhecida Asteríxis, atrofia cerebelar 4, atrofia cerebral 4, desordem cognitiva, coma, desordem extrapiramidal, distúrbio de atenção, deficiência da memória, parkisonismo, hiperatividade psicomotora, habilidades psicomotoras prejudicadas, sedação 5 Alteração do labirinto e ouvido Comum Zumbido no ouvido Incomum Surdez 6, distúrbio auditivo, hiperacusia, vertigem.

Desconhecida Dor de ouvido Alteração respiratória, Incomum Tosse, dispneia, disfonia, torácica e mediastino epistaxe.

Desconhecida Efusão pleural Alteração gastrointestinal Muito comum Náusea 7 Comum Dor abdominal, constipação, diarreia, dispepsia 7, flatulência, vômitos 7.

Incomum Incontinência anal, alteração anorretal, mau hálito, boca seca, disfagia, eructação, sangramento gengival, glossite, hematêmese, melena, pancreatite 8, tenesmo retal, hipersecreção salivar.

Desconhecida Distúrbios gengivais, hipertrofia gengivais, aumento da glândula parótida.

Alteração urinária e renal Incomum Hematúria, urgência em urinar, poliúria, incontinência urinária.

Desconhecida Enurese, síndrome Fanconi 9, falência renal, nefrite do túbulo-intersticial.

Alteração nos tecidos e pele Comum Alopecia 10, equimose, prurido, rash cutâneo.

Incomum Acne, angioderma, dermatite esfoliativa, pele seca, eczema, eritema nodoso, hiperidrose, alteração na unha, petéquias, seborreia.

Desconhecida Vasculite cutânea, síndrome de hipersensibilidade sistêmica a drogas (Síndrome DRESS ou SHSD), eritema multiforme, alteração do cabelo, hiperpigmentação, alteração do leito ungueal, reação de fotossensibilidade, síndrome de Stevens-Johnson, necrolise epidérmica tóxica.

Alteração nos tecidos conectivos e muscular esquelético Incomum Espasmo muscular, convulsão muscular, fraqueza muscular.

Desconhecida Diminuição da densidade óssea, dor óssea, osteopenia, osteoporose, rabdomiólise, lúpus eritematoso sistêmico.

Alteração endócrina Desconhecida Hiperandrogenismo 11, hipotireoidismo, secreção inapropriada de hormônio antidiurético.

Alteração do metabolismo e nutrição Comum Diminuição do apetite, Aumento do apetite.

Incomum Hipercalemia, hipernatremia, hipoglicemia, hiponatremia, hipoproteinemia.

Desconhecida Deficiência de biotina, dislipidemia, hiperamonemia, hipocarnitinemia (ver itens 3.

“Quando não devo usar este medicamento?” e 4. “O que devo saber antes de usar este medicamento?”), resistência à insulina, obesidade.

Neoplasias benignas, malignas e não específicas (incluem cistos e pólipos) Incomum Hemangioma de pele Desconhecida Síndrome mielodisplástica Desordens vasculares Incomum Hipotensão ortostática, palidez, desordem vascular periferal, vasodilatação.

Alterações gerais e condições de administração local Muito comum Astenia Comum Alteração na marcha, edema periférico.

Incomum Dor no peito, edema facial, pirexia.

Desconhecida Hipotermia Alteração hepatobiliar Desconhecida Hepatotoxicidade Alteração na mama e sistema reprodutivo Incomum Amenorreia, dismenorreia, disfunção erétil, menorragia, alteração menstrual, metrorragia, hemorragia vaginal.

Desconhecida Aumento das mamas, galactorréia, infertilidade masculina 12, menstruação irregular, ovário policístico.

Alteração psiquiátrica Comum Sonhos anormais, labilidade emocional, estado de confusão, depressão, insônia, nervosismo, pensamento anormal.

Incomum Agitação, ansiedade, apatia, catatonia, delírio, humor eufórico, alucinação, hostilidade, transtorno de personalidade.

Desconhecida Comportamento anormal, agressão, angústia emocional, transtorno de aprendizagem, transtorno psicótico.

Alteração cardíaca Incomum Bradicardia, parada cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia.

Alteração nos olhos Comum Ambliopia, diplopia Incomum Cromatopsia, olho ressecado, distúrbio ocular, dor nos olhos, desordem da lacrimal, miose, fotofobia, deficiência visual.

Alteração do sistema imunológico Desconhecida Reação anafilática, hipersensibilidade.

Infecção e infestações Comum Infecção Incomum Bronquite, furúnculo, gastroenterite, herpes simples, gripe, rinite, sinusite.

Desconhecida Otite média, pneumonia, infecção do trato urinário.

Lesão, intoxicação e complicações processuais Comum Lesão 1Pode refletir em uma potencial hepatotoxicidade sér ia.

2Encefalopatia com ou sem febre foi identificada pou co tempo após a introdução de monoterapia com valproato de sódio sem evidência de disfunção h epática ou altos níveis plasmáticos inapropriados de valproato. Apesar da recuperação s er efetiva com a descontinuação do medicamento, houve casos fatais em pacientes com en cefalopatia hiperamônica, particularmente em pacientes com distúrbio do ciclo de ureia subjac ente. Encefalopatia na ausência de níveis elevados de amônia também foi observada.

3Considerar crises graves e verificar item 4. “O que devo saber antes de usar este medicamento?”.

4Reversíveis e irreversíveis. Atrofia cerebral també m foi observada em crianças expostas ao valproato de sódio em ambiente uterino que levou a diversas formas de eventos neurológicos, incluindo atrasos de desenvolvimento e prejuízo psi comotor.

5Observado que pacientes recebendo somente valproato de sódio mas ocorreu em sua maioria em pacientes recebendo terapia combinada. Sedação norm almente diminui após a redução de outros medicamentos antiepilépticos.

6Reversíveis ou irreversíveis.

7Esses efeitos são normalmente transitórios e rarame nte requerem descontinuação da terapia.

8Inclui pancreatite aguda, incluindo fatalidades.

9Observada primariamente em crianças.

10Reversíveis.

11Com eventos aumentados de hirsutismo, virilismo, ac ne, alopecia de padrão masculino, andrógeno.

12Incluindo azoospermia, análise de sêmen anormal, di minuição da contagem de esperma, morfologia anormal dos espermatozoides, aspermia e diminuição da motilidade dos espermatozoides.

13 Casos isolados de morfologia adquirida de Pelger-H uet.

Reconhecer isso é crucial para a descontinuação dos valproatos, pois a descontinuação é o único tratamento se for induzida por medicamentos e evita ainda o sobrediagnóstico desnecessário de doenças neoplásicas, como a síndrome mielodisplásic a. Esta anomalia morfológica também pode estar associada a outras citopenias.

14 Casos isolados de anomalia adquirida de Pelger-Huet . Reconhecer isso é crucial para a descontinuação do ácido valproico / valproato, pois a descontinuação é o único tratamento se for induzida por medicamentos e evita ainda o sobrediag nóstico desnecessário de doenças neoplásicas, como a síndrome mielodisplásica. Esta anomalia morfológica também pode estar associada a outras citopenias.

População pediátrica: o perfil de segurança do valproato na população pediá trica é comparável ao dos adultos, mas alguns efeitos adversos as reaç ões são mais graves ou observadas principalmente na população pediátrica. Existe um r isco particular de lesão hepática grave em bebês e crianças pequenas, especialmente com idade inferior a três anos. Crianças pequenas também estão em risco particular de pancreatite. Es ses riscos diminuem com o aumento da idade (consulte a Seção 4). Transtornos psiquiátricos, co mo agressão, agitação, perturbação da atenção, comportamento anormal, hiperatividade psicomotora e distúrbio de aprendizagem são observados principalmente na população pediátrica.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmac êutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe també m à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não tome doses superiores às recomendadas pelo médi co.

Doses muito altas podem causar alteração de consciê ncia podendo chegar ao coma. Doses de valproato de sódio acima do recomendado podem resul tar em sonolência, bloqueio do coração, pressão baixa e colapso/choque circulatório e coma profundo. Nesses casos, a pessoa deverá ser encaminhada imediatamente para cuidados médicos.

A presença de teor de sódio nas formulações de valp roato de sódio pode resultar em excesso de sódio no sangue, quando administradas em doses acim a do recomendado.

Em caso de superdosagem de valproato resultando em hiperamonemia, a carnitina pode ser administrada por via intravenosa para tentar normal izar os níveis de amônia.

Em situações de superdosagem, a hemodiálise ou hemo diálise mais hemoperfusão podem resultar em uma significante remoção da substância. O benefí cio da lavagem gástrica ou vômito irá variar de acordo com o tempo de ingestão.

Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com p articular atenção para a manutenção do fluxo urinário adequado. O uso de naloxona pode ser útil para reverter os efeitos depressores de elevadas doses de valproato de sódio sobre o sistem a nervoso central, entretanto, como a naloxona pode teoricamente reverter os efeitos anti epilépticos do valproato de sódio, deve ser usada com precaução em pacientes epilépticos.

A presença de teor de sódio nas formulações de valp roato de sódio pode resultar em excesso de sódio no sangue, quando administradas em doses acim a do recomendado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, s e possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro n o 1.0370.0465 Farm. Resp.: Andreia Cavalcante Silva CRF-GO n o 2.659 Registrado e produzido por:

Laboratório teuto

Brasileiro s/a.

CNPJ – 17.159.229/0001 -76 VP 7-D Módulo 11 Qd. 13 – DAIA CEP 75132-140 – Anápolis – GO

Venda sob prescrição com retenção da receita h i s t ó ri co de al te

RAÇÕ E S DE B UL A D ad o s d a su b m is sã o e le t r ô n ic a Da d o s d a pe t iç ã o /n o t if ic a ç ã o q u e a l t e r a b u la D a do s d a s a lt e r a ç õe s d e b u la s Da t a d o e xp e d ie n t e N °. d o e x p e d ie n t e A ssu n t o D a t a d o e x p e d ie n t e N°. d o e xp e d ie n t e As su n t o D a t a d e a p r o v a ç ão It e ns d e b u la Ve r sõ e s ( VP /V PS ) A pr e s e nt a ç õe s r e l a c io n a da s 20 / 0 9/ 20 13 0 7 9 73 5 1 /13 -9 10 4 59 -GE NÉ RI C O – I nc l u sã o I n i c ia l d e T e x to d e Bu la -R DC – 6 0 /1 2 2 0 / 09 / 20 13 07 9 73 5 1 /13 -9 1 04 59 -GE NÉ RI CO – I n c l u sã o I n i c ia l d e T e x to de Bu l a

• RD C – 6 0 /1 2 2 0 /0 9 / 20 1 3 V e r sã o i n ic ia l VP -50 m g/ mL x p e c x 50 f r v d a m b x 10 0 m L + 5 0 cp m e d ( e m b h o sp ).

16 / 0 1/ 20 14 0 0 3 37 9 5 /14 -1 10 4 52 -GE NÉ RI C O – No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o de T e x to d e Bu l a – R DC – 6 0 /1 2 1 6 / 01 / 20 14 00 3 37 9 5 /14 -1 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 1 6 /0 1 / 20 1 4 3 .

Qu a n do n ão d e vo u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

4 .

O qu e d e v o sa b e r a n te s d e u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

VP -50 m g/ mL x p e c x 50 f r v d a m b x 10 0 m L + 5 0 cp m e d ( e m b h o sp ).

0 6/ 1 0 /20 1 4 0 8 8 41 6 9 /14 -1 10 4 52 -GE NÉ RI C O – No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o de T e x to d e Bu l a – R DC – 6 0 /1 2 0 6 /1 0 / 20 1 4 0 88 41 6 9 /14 -1 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 0 6 / 10 / 201 4 4 .

O qu e d e v o sa b e r a n te s d e u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

8 .

Qu a is o s m a le s qu e e st e m e d i c a m e n to p o d e m e c a u sa r ?

9.

O q u e f a z e r s e a lg u é m us a r u m a q u a n ti d a de m a i or d o q u e a ind ic a d a d e ste m e d ic a m e n t o ?

VP -50 m g/ mL x pe c x 5 0 fr v d a m b x 1 0 0m L + 5 0 cp m e d ( e m b h o sp ).

1 0/ 0 3 /20 1 6 1 3 4 77 8 6/ 16 -2 10 4 52 -GE NÉ RI C O – No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o de T e x to d e Bu l a – R DC – 6 0 /1 2 1 0 /0 3 / 20 1 6 1 34 77 8 6 /16 -2 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 1 0 / 03 / 201 6 3 .

Qu a n do n ão d e vo u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

4 .

O qu e d e v o sa b e r a n te s d e u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

6 .

Co m o d ev o u sa r VP -50 m g/ mL x pe c x 5 0 fr v d a m b x 1 0 0m L + 5 0 cp m e d ( e m b h o sp ). e ste m e d ic a m e n t o ?

8 .

Qu a is o s m a le s qu e e st e m e d i c a m e n to p o d e m e c a u sa r ?

0 2/ 0 6 /20 1 6 1 8 6 09 2 7 /16 -9 10 4 52 -GE NÉ RI C O – No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o de T e x to d e Bu l a – R DC – 6 0 /1 2 0 2 /0 6 / 20 1 6 1 86 09 2 7 /16 -9 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 0 2 / 06 / 201 6 1 .

P a r a q u e e ste m e d ic a m e n to é i n d ic a d o ?

3 .

Qu a n do n ão d e vo u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

4 .

O qu e d e v o sa b e r a n te s d e u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

5 .

On d e , co m o e p or q u a n to t e mp o p o sso g u a r d ar e st e m e d ic a m e n t o ?

8 .

Qu a is o s m a le s qu e e st e m e d i c a m e n to p o d e m e c a u sa r ?

VP -50 m g/ mL x pe c x 5 0 fr v d a m b x 1 0 0m L + 5 0 cp m e d ( e m b h o sp ).

0 9/ 1 1 /20 1 6 2 4 7 21 2 1 /16 -2 10 4 52 -GE NÉ RI C O – No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o de T e x to d e Bu l a – R DC – 6 0 /1 2 0 9 /1 1 / 20 1 6 2 47 21 2 1 /16 -2 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 0 9 / 11 / 201 6 3 .

Qu a n do n ão d e vo u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

4 .

O qu e d e v o sa b e r a n te s d e u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

5 .

On d e , co m o e p or q u a n to t e mp o p o sso g u a r d ar e st e m e d ic a m e n t o ?

8 .

Qu a is o s m a le s qu e e st e m e d i c a m e n to p o d e m e c a u sa r ?

VP -50 m g/ mL x pe c x 5 0 fr v d a m b x 1 0 0m L + 5 0 cp m e d ( e m b h o sp ).

2 3/ 0 2 /20 1 7 0 3 0 52 0 2 /17 -8 10 4 52 -GE NÉ RI C O – No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o de T e x to d e Bu l a – 2 3 /0 2 / 20 1 7 0 30 52 0 2 /17 -8 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – 2 3 / 02 / 201 7 4 .

O qu e d e v o sa b e r a n te s d e u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

8 .

Qu a is o s m a le s qu e e st e m e d i c a m e n to VP -50 m g/ mL x pe c x 5 0 fr v d a m b x 1 0 0m L + 5 0 cp m e d ( e m b h o sp ).

R DC – 6 0 /1 2 R DC – 6 0 / 12 p o d e m e c a u sa r ?

2 5/ 0 9 /20 1 7 2 0 1 65 3 1 /17 -5 10 4 52 -GE NÉ RI C O – No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o de T e x to d e Bu l a – R DC – 6 0 /1 2 2 5 /0 9 / 20 1 7 2 01 65 3 1 /17 -5 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 2 5 / 09 / 20 17 3 .

Qu a n do n ão d e vo u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

4 .

O qu e d e v o sa b e r a n te s d e u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

6 .

C o m o d ev o u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

8 .

Qu a is o s m a le s qu e e st e m e d i c a m e n to p o d e m e c a u sa r ?

9.

O q u e f a z e r s e a lg u é m us a r u m a q u a n ti d a de m a i or d o q u e a ind ic a d a d e ste m e d ic a m e n t o ?

VP -50 m g/ mL x pe c x 5 0 fr v d a m b x 1 0 0m L + 5 0 cp m e d ( e m b h o sp ).

1 8/ 0 6 /20 1 8 0 4 8 46 0 6 /18 -1 10 4 52 -GE NÉ RI C O – No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o de T e x to d e Bu l a – R DC – 6 0 /1 2 1 8 /0 6 / 20 1 8 0 48 46 0 6 /18 -1 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 1 8 / 06 / 201 8 1 .

P a r a q u e e ste m e d ic a m e n to é i n d ic a d o ?

2 .

Co m o e ste m e d i c a m e n to f u nc i o n a ?

4 .

O qu e d e v o sa b e r a n te s d e u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

6 .

C o m o d ev o u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

8 .

Qu a is o s m a le s qu e e st e m e d i c a m e n to p o d e m e c a u sa r?

VP -50 m g/ mL x pe c x 5 0 fr v d a m b x 1 0 0m L + 5 0 cp m e d ( e m b h o sp ).

1 0/ 0 9 /20 1 8 0 8 8 19 6 5 /18 -3 10 4 52 -GE NÉ RI C O – No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o de T e x to d e Bu l a – R DC – 6 0 /1 2 1 0 /0 9 / 20 1 8 0 88 19 6 5 /18 -3 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 1 0 / 09 / 201 8 4 .

O qu e d e v o sa b e r a n te s d e u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

6 .

C o m o d ev o u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

VP -50 m g/ mL x pe c x 5 0 fr v d a m b x 1 0 0m L + 5 0 cp m e d ( e m b h o sp ).

0 2/ 0 7 /20 1 9 0 5 7 98 4 9 /19 -3 10 4 52 -GE NÉ RI C O – No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o de T e x to d e Bu l a – R DC – 6 0 /1 2 0 2 /0 7 / 20 1 9 0 57 98 4 9 /19 -3 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 0 2 / 07 / 201 9 Co m p o si ç ã o VP -50 m g/ mL x pe c x 5 0 fr v d a m b x 1 0 0m L + 5 0 cp m e d ( e m b h o sp ).

03 / 0 7/ 20 19 0 5 8 51 3 8 /19 -6 10 4 52 -GE NÉ RI C O – No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o de T e x to d e Bu l a – R DC – 6 0 /1 2 0 3 /0 7 / 20 1 9 0 58 51 3 8 /19 -6 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 0 3 / 07 / 201 9 4 .

O qu e d e v o sa b e r a n te s d e u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

VP -50 m g/ mL x pe c x 5 0 fr v d a m b x 1 0 0m L + 5 0 cp m e d ( e m b h o sp ).

09 / 1 0/ 20 19 2 4 0 08 2 3 /19 -1 10 4 52 -GE NÉ RI C O – No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o de T e x to d e Bu l a – R DC – 6 0 /1 2 0 9 /1 0 / 20 1 9 2 40 08 2 3 /19 -1 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 0 9 / 10 / 201 9 Ap r e se n t a ç õe s V P -50 m g/ mL x p e c t f r x 1 0 0 m L + c p m ed -50 m g/ mL x p e cx 50 f r x 1 0 0 m L + 5 0 c p m ed ( e m b ho sp ) .

21 / 0 1/ 20 20 0 2 0 43 7 6 /20 -9 10 4 52 -GE NÉ RI C O – No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o de T e x to d e Bu l a – R DC – 6 0 /1 2 2 1 /0 1 / 20 2 0 0 20 43 7 6 /20 -9 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 2 1 / 01 / 202 0 4 .

O qu e d e v o sa b e r a n te s d e u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

VP -50 m g/ mL x p e c t f r x 1 0 0 m L + c p m ed -50 m g/ mL x p e cx 50 f r x 1 0 0 m L + 5 0 c p m ed ( e m b ho sp ) .

16 / 0 3/ 20 20 0 7 9 39 7 6 /20 -1 10 4 52 -GE NÉ RI C O – No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o de T e x to d e Bu l a – R DC – 6 0 /1 2 1 6 /0 3 / 20 2 0 0 79 39 7 6 /20 -1 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 1 6 / 03 / 202 0 4 .

O qu e d e v o sa b e r a n te s d e u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

9.

O q u e f a z e r s e a lg u é m us a r u m a q u a n ti d a de m a i or d o q u e a ind ic a d a d e ste m e d ic a m e n t o ?

VP -50 m g/ mL x p e c t f r x 1 0 0 m L + c p m ed -50 m g/ mL x p e cx 50 f r x 1 0 0 m L + 5 0 c p m ed ( e m b ho sp ) .

2 7/ 0 4 /20 2 0 1 2 9 99 1 3 /20 -0 10 4 52 -GE NÉ RI C O – No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o de 2 7 /0 4 / 20 2 0 1 29 99 1 3 /20 -0 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e 2 7 / 04 / 202 0 4 .

O qu e d e v o sa b e r a n te s d e u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

VP -50 m g/ mL x p e c t f r x 1 0 0 m L + c p m ed -50 m g/ mL x p e cx 50 f r x 1 0 0 m L + 5 0 c p m ed T e x to d e Bu l a – R DC – 6 0 /1 2 T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 ( e m b ho sp ) .

0 7/ 0 7 /20 2 1 2 6 3 96 3 4 /21 -6 10 4 52 -GE NÉ RI C O – No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o de T e x to d e Bu l a – R DC – 6 0 /1 2 0 7 /0 7 / 20 2 1 2 63 96 3 4 /21 -6 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 0 7 / 07 / 202 1 4 .

O qu e d e v o sa b e r a n te s d e u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

8 .

Qu a is o s m a le s qu e e st e m e d i c a m e n to p o d e m e c a u sa r ?

Di z e r e s Le g a i s ( S A C) VP -50 m g/ mL x p e c t f r x 1 0 0 m L + c p m ed -50 m g/ mL x p e cx 50 f r x 1 0 0 m L + 5 0 c p m ed ( e m b ho sp ) .

0 7/ 0 3 /20 2 2 0 8 9 00 0 3 /22 -0 10 4 52 -GE NÉ RI C O – No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o de T e x to d e Bu l a – R DC – 6 0 /1 2 0 7 /0 3 / 202 2 0 89 00 0 3 /22 -0 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 0 7 / 03 / 202 2 4 .

O qu e d e v o sa b e r a n te s d e u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

VP -50 m g/ mL x p e c t f r x 1 0 0 m L + c p m ed -50 m g/ mL x p e cx 50 f r x 1 0 0 m L + 5 0 c p m ed ( e m b ho sp ) .

0 8/ 0 6 /20 2 2 4 2 7 24 9 5 /22 -4 10 4 52 -GE NÉ RI C O – No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o de T e x to d e Bu l a – R DC – 6 0 /1 2 0 8 /0 6 / 20 2 2 4 27 24 9 5 /22 -4 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 0 8 / 06 / 202 2 4 .

O qu e d e v o sa b e r a n te s d e u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

VP -50 m g/ mL x p e c t f r x 1 0 0 m L + c p m ed -50 m g/ mL x p e cx 50 f r x 1 0 0 m L + 5 0 c p m ed ( e m b ho sp ) .

1 9/ 0 9 /20 2 2 4 7 0 92 7 9 /22 -5 10 4 52 -GE NÉ RI C O – No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o de T e x to d e Bu l a – R DC – 6 0 /1 2 1 9 /0 9 / 20 2 2 4 70 92 7 9 /22 -5 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 1 9 / 09 / 202 2 3 .

Qu a n do n ão d e vo u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

4 .

O qu e d e v o sa b e r a n te s d e u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

8 .

Qu a is o s m a le s qu e e st e m e d i c a m e n to p o d e m e c a u sa r ?

9.

O q u e f a z e r s e a lg u é m us a r u m a q u a n ti d a de m a i or d o q u e a ind ic a d a d e ste m e d ic a m e n t o ?

VP -50 m g/ mL x p e c t f r x 1 0 0 m L + c p m ed -50 m g/ mL x p e cx 50 f r x 1 0 0 m L + 5 0 c p m ed ( e m b ho sp ) .

1 1/ 0 7 /20 2 3 0 7 1 07 9 5 /23 -8 10 4 52 -GE NÉ RI C O – No ti f ic a ç ã o d e 1 1 /0 7 / 20 2 3 0 71 07 9 5 /23 -8 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e 1 1 / 07 / 202 3 4 .

O qu e d e v o sa b e r a n te s d e u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

VP -50 m g/ mL x p e c t f r x 1 0 0 m L + c p m ed -50 m g/ mL x p e cx 50 f r x Al te r a ç ã o de T e x to d e Bu l a – R DC – 6 0 /1 2 Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 1 0 0 m L + 5 0 c p m ed ( e m b ho sp ) .

1 2/ 0 1 /20 2 4 0 0 3 91 3 2 /24 -2 10 4 52 -GE NÉ RI C O – No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o de T e x to d e Bu l a – R DC – 6 0 /1 2 1 2 /0 1 / 20 2 4 0 03 91 3 2 /24 -2 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 1 2 / 01 / 202 4 Ap r e se n ta ç ã o 4 .

O qu e d e v o sa b e r a n te s d e u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

5 .

On d e , co m o e p or q u a n to t e mp o p o sso g u a r d ar e st e m e d ic a m e n t o ?

8 .

Qu a is o s m a le s qu e e st e m e d i c a m e n to p o d e m e c a u sa r ?

D iz e r e s le g a i s VP -50 m g/ mL x p e cx 50 f r x 1 0 0 m L + 5 0 c p m ed ( e m b ho sp ) .

1 6/ 0 7 /20 2 4 0 9 7 05 9 0 /24 -5 10 4 52 -GE NÉ RI C O – No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o de T e x to d e Bu l a – R DC – 6 0 /1 2 1 6 /0 7 / 20 2 4 0 97 05 9 0 /24 -5 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 1 6 / 07 / 202 4 4 .

O qu e d e v o sa b e r a n te s d e u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

6 .

C o m o d ev o u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

VP -50 m g/ mL x p e cx 50 f r x 1 0 0 m L + 5 0 c p m ed ( e m b ho sp ) .

1 4/ 1 0 /20 2 4 -10 4 52 -GE NÉ RI C O – No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o de T e x to d e Bu l a – R DC – 6 0 /1 2 1 4 /1 0 / 20 2 4 -1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 1 4 / 10 / 202 4 3 .

Qu a n do n ão d e vo u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

4 .

O qu e d e v o sa b e r a n te s d e u sa r e ste m e d ic a m e n t o ?

8 .

Qu a is o s m a le s qu e e st e m e d i c a m e n to p o d e m e c a u sa r ?

VP -50 m g/ mL x p e cx 50 f r x 1 0 0 m L + 5 0 c p m ed ( e m b ho sp ) .

Identificação do medicamento

valproato de sódio Xarope 250mg/5mL

Modelo de bula com informações técnicas aos

PROFISSIONAIS DE SAÚDE valproato de sódio Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

Apresentação

Xarope 250mg/5mL Embalagem contendo 50 frascos com 100mL + 50 copos- medida.

Uso oral

Uso adulto e pediátrico acima de 10 anos

Composição

Cada 5mL do xarope contém: valproato de sódio (equivalente a 250mg de ácido va lproico)........................................... .....288mg Veículo q.s.p...................................... ................................................... ......................................5mL Excipientes: glicerol, metilparabeno, sacarose, águ a de osmose reversa, sorbitol, vanilina, aroma de cereja, propilenoglicol, propilparabeno, corante vermelho 40 e ácido cítrico.

Indicações

Epilepsia: valproato de sódio é indicado como monoterápico ou como terapia adjuvante ao tratamento de pacientes com crises parciais complex as, que ocorrem tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises.

O valproato de sódio também é indicado como monoter ápico ou como terapia adjuvante no tratamento de quadros de ausência simples e complex a em pacientes adultos e crianças acima de 10 anos, e como terapia adjuvante em adultos e cria nças acima de 10 anos com crises de múltiplos tipos, que inclui crises de ausência.

Ausência simples é definida como breve obscurecimen to sensorial ou perda de consciência, acompanhada de um certo número de descargas epilépt icas generalizadas, sem outros sinais clínicos detectáveis. A ausência complexa é a expre ssão utilizada quando outros sinais também estão presentes.

Resultados de eficácia

Os estudos descritos neste item foram conduzidos co m divalproato de sódio oral.

Epilepsia Crises Parciais Complexas (CPC) A eficácia do divalproato de sódio na redução da in cidência de crises parciais complexas (CPC) que ocorrem de forma isolada ou em associação com o utros tipos de crises foi estabelecida em dois ensaios controlados usando divalproato de sódi o comprimidos revestidos.

Em um estudo multicêntrico, placebo-controlado, emp regado como terapia adjuvante, 144 pacientes que continuaram a apresentar oito ou mais CPCs durante oito semanas, por um período de oito semanas de monoterapia com doses de fenitoí na ou carbamazepina suficientes para assegurar as concentrações plasmáticas no “interval o terapêutico”, foram randomizados para receber, em adição às suas medicações antiepiléptic as originais, divalproato de sódio ou placebo.

Pacientes foram escolhidos ao acaso para prosseguir os estudos por um total de 16 semanas.

A Tabela 1 descreve os achados.

Tabela 1 Estudo de Terapia Adjuvante Incidência Média de CPC por 8 semanas Tratamento ADD-ON Número de Pacientes Incidência no início Incidência Experimento divalproato de sódio 75 16,0 8,9* Placebo 69 14,5 11,5 *Redução estatisticamente significativa no início m aior para divalproato de sódio do que em placebo no nível p ≤ 0,05.

A Figura 1 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja porcentagem de redução das taxas de crises parciais complexas no início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y no estudo de tratamento adjuvante. Uma redução percent ual positiva indica uma melhora (ou seja, redução na frequência das crises), enquanto que uma redução percentual negativa indica uma piora.

Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva qu e demonstra um tratamento efetivo é deslocada para a esquerda da curva do placebo.

O resultado demonstrou que a proporção de pacientes que atingiram um determinado nível de melhoria com divalproato de sódio foi consistenteme nte maior do que os pacientes que usaram placebo.

Por exemplo, 45% dos pacientes tratados com divalpr oato de sódio tiveram uma redução na taxa de CPCs maior ou igual a 50%, comparado a 23% de me lhoria para os pacientes que usaram placebo.

Figura 1 O segundo estudo avaliou a capacidade do divalproat o de sódio em reduzir a incidência de CPCs como monoterapia antiepiléptica. O estudo comparou a incidência de CPCs entre os pacientes randomizados para receber altas ou baixas doses de tratamento. Os pacientes foram selecionados para participarem dos estudos somente se:

• 1) apresentaram duas ou mais CPCs por quatro semana s, durante um período de oito a doze semanas de monoterapia com doses adequadas de antie pilépticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona); e
• 2) pacientes que passaram por uma transição de duas semanas bem-sucedida para divalproato de sódio.

Os pacientes foram então submetidos à ingestão das doses determinadas, com diminuição gradual da medicação antiepiléptica concomitante, por um pe ríodo de 22 semanas. Porém, menos de 50% dos pacientes finalizaram os estudos. Nos pacientes convertidos à monoterapia com divalproato de sódio, a média total das concentrações de valpro ato durante a monoterapia foram de 71 e 123mcg/mL para a dose baixa e dose alta, respectiva mente. A Tabela 2 apresenta os achados para todos os pacientes randomizados que passaram por pe lo menos uma avaliação pós-randomização.

Tabela 2 Estudo Monoterápico Incidência Média de CPC em 8 semanas Tratamento Número de pacientes Incidência no início Incidência na Fase de Randomização Dose alta de divalproato de sódio 131 13,2 10,7* Dose baixa de divalproato de sódio 134 14,2 13,8

• Redução estatisticamente significativa no início maior para a dose alta do que para a dose baixa no nível p ≤ 0,05.

A Figura 2 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja porcentagem de redução nas taxas de crises parciais complexas no início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y do estudo monoterápico. Uma redução percentual positiv a indica uma melhora (ou seja, redução na frequência das crises), enquanto que uma redução pe rcentual negativa indica uma piora. Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demo nstra um tratamento mais efetivo é deslocada para a esquerda da curva que demonstra um tratamento menos efetivo. Os resultados mostraram que a redução na incidência de CPCs foi s ignificantemente maior quando administrada altas doses de divalproato de sódio. P or exemplo, quando da alteração da monoterapia de carbamazepina, fenitoína, fenobarbit al ou primidona para administração de doses elevadas de divalproato de sódio como monoterapia, 63% dos pacientes sofreram nenhuma alteração ou uma redução de taxas de epilepsia parc ial complexa, em comparação com 54% dos pacientes que receberam doses mais baixas de divalp roato de sódio.

Figura 2 Em um estudo clínico de divalproato de sódio como m onoterapia em pacientes com epilepsia, 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente 50 mg/Kg/dia em média, tiveram pelo menos um valor ≤ 75 x 10 9 plaquetas por litro. Aproximadamente metade dos pac ientes tiveram o tratamento descontinuado e o retorno da contagem no rmal das plaquetas. Nos pacientes restantes, a contagem de plaquetas normalizou-se com a continu idade do tratamento. Neste estudo, a probabilidade de trombocitopenia aparece aumentar s ignificativamente em concentrações de valproato ≥110mcg/mL em mulheres ou ≥135mcg/mL em homens.

Em um estudo duplo-cego, multicêntrico com valproat o em pacientes idosos com demência (idade média=83 anos de idade), as doses foram aume ntadas em 125mg/dia para uma dose alvo de 20mg/kg/dia. Uma proporção significativamente ma is alta de pacientes que receberam valproato apresentou sonolência, comparados ao plac ebo e embora não estatisticamente significante, houve maior proporção de pacientes co m desidratação. Descontinuações devido à sonolência foram também significativamente mais alt as do que com placebo. Em alguns pacientes com sonolência (aproximadamente a metade) , houve consumo nutricional reduzido associado e perda de peso. Houve uma tendência dos pacientes que apresentaram esses eventos de ter menor concentração basal de albumina, menor depuração de valproato e maior ureia sanguínea.

O valproato é contraindicado durante a gravidez, a menos que não exista tratamento alternativo adequado.

O valproato é contraindicado em mulheres com potenc ial para engravidar, a menos que as condições do programa de prevenção da gravidez seja m cumpridas.

Características farmacológicas

O valproato de sódio é sal de sódio do ácido valpro ico e quimicamente designado como sódio 2-propilpentanoato. O valproato de sódio tem peso mol ecular de 166,2. Ele é um pó cristalino essencialmente branco, sem odor e deliquescente.

Farmacodinâmica: O valproato de sódio é convertido a ácido valproico que se dissocia no íon valproato no trato gastrointestinal. Seu mecanismo de ação ainda não foi estabelecido, mas sua atividade parece estar relacionada com o aumento do s níveis do ácido gama-aminobutírico (GABA) no cérebro.

Farmacocinética:

Absorção e biodisponibilidade: doses orais equivalentes dos produtos divalproato d e sódio e ácido valproico cápsulas liberam quantidades equiva lentes de íon valproato sistemicamente.

Embora a taxa de absorção do íon valproato possa va riar de acordo com a formulação administrada (líquida, sólida ou sprinkle), as cond ições de uso (jejum ou pós-prandial) e métodos de administração (isto é, se o conteúdo das cápsula s é espalhado nos alimentos ou se as cápsulas são ingeridas intactas), estas diferenças poderão t er uma menor importância clínica sob as condições do estado de equilíbrio alcançado em uso crônico no tratamento da epilepsia. No entanto, é possível que as diferenças entre os vári os produtos de valproato no T máx e Cmáx possam ser importantes no início do tratamento. Por exempl o, em estudos de dose única, o efeito dos alimentos tem uma maior influência na taxa de absor ção do comprimido (aumento em T máx de 4 para 8 horas) do que na absorção de cápsulas sprink le (aumento em Tmáx de 3,3 para 4,8 horas).

Enquanto a taxa de absorção a partir do trato gastr intestinal e a flutuação das concentrações plasmáticas de valproato variam com o regime de dos e e formulação, a eficácia do valproato como anticonvulsivante em uso crônico não é afetada . Experiências empregando regimes de doses de uma a quatro vezes ao dia, assim como estu dos em modelos de epilepsias em primatas envolvendo taxas constantes de infusão, indicam que a biodisponibilidade sistêmica diária total (extensão de absorção) é o principal determinante d o controle da convulsão e que as diferenças nas taxas de pico-vale plasmático entre as formulaç ões de valproato não tem consequências conhecidas do ponto de vista clínico. Não é conheci do se as taxas de absorção influenciam a eficácia do valproato no tratamento da mania ou no tratamento da enxaqueca. A coadministração de produtos contendo valproato com alimentos e a su bstituição entre as várias formas farmacêuticas de divalproato de sódio e ácido valpr oico provavelmente não causam problemas clínicos no manejo de pacientes com epilepsia. No e ntanto, algumas mudanças na administração de doses, na adição ou descontinuidade de medicamen tos concomitantes, devem ser habitualmente acompanhadas de uma rigorosa monitori zação do estado clínico e concentração plasmática do valproato.

Distribuição:

Ligação às proteínas: a ligação do valproato a proteínas plasmáticas é de pendente da concentração e a fração livre aumenta de aproximada mente 10% com concentração de 40mcg/mL para 18,5% com concentração de 130mcg/mL. A ligação proteica do valproato é reduzida em idosos, em pacientes com doenças hepáticas crônicas , em pacientes com insuficiência renal e na presença de outros medicamentos (por exemplo, ácido acetilsalicílico). Por outro lado, o valproato pode deslocar algumas drogas ligadas às p roteínas (por exemplo: fenitoína, carbamazepina, varfarina e tolbutamida).

Distribuição no SNC: as concentrações de valproato no fluido cerebroespi nhal aproximam-se das concentrações de valproato não ligado às proteí nas no plasma (aproximadamente 10% da concentração total).

Transferência placentária O valproato atravessa a barreira placentária em esp écies animais e em humanos:

-Em espécies animais, o valproato atravessa a place nta, numa extensão similar como em humanos.

-Em humanos, várias publicações avaliaram a concent ração de valproato no cordão umbilical de neonatos no parto. A concentração sérica de valproa to no cordão umbilical, que é representativa da concentração sérica nos fetos, foi semelhante ou ligeiramente superior à das mães.

Metabolismo: valproato é metabolizado quase totalmente pelo fíga do. Em pacientes adultos sob o regime de monoterapia, 30-50% de uma dose adminis trada aparece na urina como conjugado glucoronídeo. Beta-oxidação mitocondrial é outra vi a metabólica importante, contribuindo tipicamente com mais de 40% da dose. Usualmente, me nos de 15 a 20% da dose é eliminada por outros mecanismos oxidativos. Menos de 3% de uma do se administrada é excretada de forma inalterada pela urina. A relação entre dose e conce ntração total de valproato não é linear, a concentração não aumenta proporcionalmente com a do se, mas aumenta numa extensão menor, devido às proteínas plasmáticas de ligação que se s aturam. A cinética do medicamento não ligado é linear.

Eliminação: a eliminação do divalproato de sódio e de seus meta bólitos ocorre principalmente na urina, em uma menor quantidade nas fezes e no ar ex pirado. Uma pequena quantidade de medicamento não metabolizado é excretado na urina. A média da depuração plasmática e do volume de distribuição para o valproato total são d e 0,56L/h/1,73m 2 e 11L/1,73m 2, respectivamente. As médias da depuração plasmática e do volume de distribuição para o valproato livre são de 4,6L/h/1,73m 2 e 92L/1,73m 2, respectivamente. A meia vida terminal média para a monoterapia com valproato, varia de 9 a 16 h oras após a administração oral de 250 a 1.000mg. As estimativas citadas aplicam-se principa lmente a pacientes que não estão recebendo medicamentos que afetam os sistemas de metabolizaçã o de enzimas hepáticas. Por exemplo, pacientes tomando medicamentos antiepilépticos indu tores de enzimas (carbamazepina, fenitoína e fenobarbital) eliminarão o valproato mais rapidam ente. Devido a essas alterações na depuração do valproato, a monitorização das concentrações dos antiepilépticos deverá ser mais rigorosa sempre que um outro antiepiléptico for introduzido ou retirado.

Populações especiais Neonatos: em recém-nascidos e crianças com até 2 meses de ida de, a depuração do valproato está diminuída em comparação com os adultos. Isto é um resultado da depuração reduzida (talvez devido ao desenvolvimento tardio de glucuronosiltra nsferase e outros sistemas de enzimas envolvendo a eliminação do valproato), assim como o volume aumentado de distribuição (em parte devido à diminuição das proteínas de ligação plasmáticas). Por exemplo, em um estudo, a meia-vida em crianças abaixo de dez dias variou de 10 a 67 horas em comparação com uma variação de 7 a 13 horas em crianças maiores que do is meses.

Crianças: pacientes pediátricos (entre 3 meses e 10 anos) tem depurações 50% mais altas em relação aos adultos, expressas em peso (isto é, mL/ min/kg). Acima dos 10 anos de idade, as crianças e adolescentes têm parâmetros farmacocinét icos que se aproximam dos adultos. Com base na literatura publicada, em pacientes pediátri cos com idade inferior a 10 anos, a depuração sistêmica de valproato varia com a idade. Em crianç as de 2 a 10 anos, a depuração de valproato é 50% maior do que em adultos.

Idosos: pacientes idosos (entre 68 e 89 anos) tem uma capac idade diminuída de eliminação de valproato quando comparada com adultos jovens (entr e 22 a 26 anos). A depuração intrínseca é reduzida em 39%; a fração livre de valproato aument a em 44%; portanto, a dosagem inicial deverá ser reduzida em idosos.

Gênero: não há diferenças no clearance da droga não ligada quando se ajusta a área de superfície corporal entre homens e mulheres (4,8 ± 0,17 e 4,7 ± 0,07L/h/1,73m 2, respectivamente).

Etnia: os efeitos da etnia sobre a cinética do valproato n ão foram estudados.

Doenças hepáticas: doenças hepáticas diminuem a capacidade de elimina ção de valproato. Em um estudo, a depuração de valproato livre foi dimin uída em 50% em sete pacientes com cirrose e em 16% em quatro pacientes com hepatite aguda, comp arada com seis indivíduos saudáveis.

Nesse estudo, a meia-vida de valproato foi aumentad a de 12 para 18 horas. Doenças hepáticas estão também associadas com o decréscimo das concen trações de albumina e com grandes frações não-ligadas de valproato (aumento de 2 a 2, 6 vezes). A monitorização das concentrações totais pode ser enganosa, uma vez que as concentraç ões livres podem estar substancialmente elevadas nos pacientes com doença hepática enquanto que as concentrações totais podem parecer normais.

Doenças renais: uma pequena redução (27%) na depuração de valproato não ligado foi relatada em pacientes com insuficiência renal (depuração de creatinina < 10 mL/minuto). No entanto, a hemodiálise tipicamente reduz as concentrações de v alproato em torno de 20%. A ligação proteica nestes pacientes está substancialmente red uzida; assim, a monitorização das concentrações totais pode ser enganosa. Para mais o rientações consultar o item 8. “Posologia e Modo de usar”.

Níveis plasmáticos e efeitos clínicos: a relação entre concentração plasmática e resposta clínica não está totalmente esclarecida. Um fator contribui nte é a concentração não linear de valproato ligado à proteína, o qual afeta a depuração da subs tância. Então, o monitoramento do valproato sérico total não pode estabelecer um índice confiáv el das espécies bioativas de valproato. Por exemplo, tendo em vista que a concentração de valpr oato é dependente das proteínas de ligação plasmáticas, a fração livre aumenta de aproximadame nte 10% em 40mcg/mL para 18,5% em 130mcg/mL. Frações livres maiores do que o esperado podem ocorrer em idosos, pacientes hiperlipidêmicos e em pacientes com doenças hepátic as e renais.

Epilepsia: o intervalo terapêutico na epilepsia é comumente co nsiderado entre 50 e 100mcg/mL de valproato total, embora alguns pacientes possam ser controlados com menores ou maiores concentrações plasmáticas.

Contraindicações

O valproato de sódio é contraindicado para uso por pacientes com:

-Conhecida hipersensibilidade ao valproato de sódio ou aos demais componentes da fórmula do produto;

-Doença hepática ou disfunção hepática significativ a;

-Conhecida desordem na mitocôndria causada por muta ção na DNA polimerase mitocondrial γ (POLG; ou seja, Síndrome de Alpers-Huttenlocher) e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir desordem relacionada à POLG;

-Distúrbio do ciclo da ureia (DCU);

-Pacientes com porfiria;

-Deficiência de carnitina primária sistêmica conhec ida com hipocarnitinemia não corrigida.

Informe a seu paciente que a doação de sangue é abs olutamente contraindicada durante o tratamento com valproato de sódio devido ao dano qu e esse medicamento pode causar ao receptor.

O valproato de sódio é contraindicado para menores de 10 anos.

Advertências e precauções

Gerais:

Testes laboratoriais: pelo fato de terem sido relatados casos de alteraçõ es na fase secundária da agregação plaquetária, trombocitopenia e anormalida de nos parâmetros da coagulação (ex. fibrinogênio baixo), recomenda-se a contagem de pla quetas e realização de testes de coagulação antes de iniciar o tratamento e depois, periodicame nte. Antes de cirurgias eletivas, recomenda-se que os pacientes que estão recebendo valproato de s ódio sejam monitorados com relação à contagem de plaquetas e testes de coagulação.

Recomendações: evidências de hemorragia, manchas roxas ou desordem na hemostasia/coagulação é um indicativo para a reduçã o da dose ou interrupção da terapia.

Uma vez que o valproato de sódio pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente capazes de induzir enzimas, deter minações periódicas da concentração plasmática de valproato e medicamentos concomitante s são recomendadas durante a terapia inicial. O valproato de sódio é eliminado parcialme nte pela urina, como metabólito cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina.

Foram relatadas alterações nos testes da função da tireoide associadas ao uso de valproato de sódio. Desconhece-se o significado clínico desse fa to.

Há estudos in vitro que sugerem que o valproato est imula a replicação dos vírus HIV e CMV em certas condições experimentais. A consequência clín ica, se houver, não é conhecida.

Adicionalmente, a relevância dessas descobertas “in vitro” é incerta para pacientes recebendo terapia antirretroviral supressiva máxima. Entretan to, estes dados devem ser levados em consideração ao se interpretar os resultados da mon itorização regular da carga viral em pacientes infectados pelo HIV recebendo valproato de sódio ou no acompanhamento clínico de pacientes infectados por CMV.

A frequência de efeitos adversos (particularmente o aumento das enzimas hepáticas e trombocitopenia) podem ser dose-relativos. O benefí cio terapêutico que pode acompanhar as doses mais altas deve, portanto, ser pesado contra a possibilidade de maior incidência de efeitos adversos.

Parece prudente não usar valproato de sódio em paci entes com traumatismo craniano agudo para profilaxia de convulsões pós-traumáticas até inform ações adicionais disponíveis.

Hepatotoxicidade/Disfunção hepática:

Condições de ocorrência: casos de insuficiência hepática resultando em fatal idade ocorreram em pacientes recebendo valproato de sódio. Estes in cidentes usualmente ocorreram durante os primeiros seis meses de tratamento.

Deve-se ter muito cuidado quando valproato de sódio for administrado em pacientes com história anterior de doença hepática. Pacientes em uso de mú ltiplos anticonvulsivantes, pacientes com doenças metabólicas congênitas incluindo distúrbios mitocondriais, como deficiência de carnitina, distúrbios do ciclo da ureia, mutações n o gene POLG (ver item 5. “Advertências e precauções”), com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica, podem ter um risco particular. A experiência tem demonstrado que crianças abaixo de dois anos de idade apresentam um risco co nsideravelmente maior de desenvolver hepatotoxicidade fatal, especialmente aquelas com c ondições anteriormente mencionadas.

Quando o valproato de sódio for usado neste grupo d e pacientes, deverá ser administrado com extremo cuidado e como agente único. Os benefícios da terapia (controle da convulsão) devem ser avaliados em relação aos riscos. A experiência em epilepsia tem indicado que a incidência de hepatotoxicidade fatal decresce consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos.

Sinais sugestivos: hepatotoxicidade grave ou fatal pode ser precedida por sintomas não específicos, como mal-estar, fraqueza, letargia, ed ema facial, anorexia e vômitos. Em pacientes com epilepsia, a perda de controle de crises também pode ocorrer. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao aparecimento desses sintomas.

Detecção: testes de função hepática deverão ser realizados an tes do início do tratamento e em intervalos frequentes após iniciado, especialmente durante os primeiros seis meses, de terapia em pacientes de risco (consulte o item 6 “Interações M edicamentosas”). No entanto, os médicos não devem confiar totalmente na bioquímica sérica, uma vez que estes exames nem sempre apresentam alterações, sendo, portanto, fundamental a obtenção de história clínica e realização de exames físicos cuidadosos. O medicamento deve ser d escontinuado imediatamente na presença de disfunção hepática significativa, suspeita ou ap arente. Em alguns casos, a disfunção hepática progrediu apesar da descontinuação do medicamento.

Este medicamento pode causar hepatotoxicidade. Por isso, requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado por control es periódicos da função hepática cada 6 meses.

Pacientes com suspeita ou conhecida doença mitocond rial: insuficiência hepática aguda induzida por valproato e mortes relacionadas à doen ça hepática têm sido reportadas em pacientes com síndrome neurometabólica hereditária causada po r mutação no gene da DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome de Alpers-Huttenlocher) em uma taxa maior do que aqueles sem esta síndrome.

Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes com histórico familiar ou sintomas sugestivos de uma desordem relacionada à P OLG, incluindo, mas não limitado a encefalopatia inexplicável, epilepsia refrataria (f ocal, mioclônica), estado de mal epiléptico na apresentação, atrasos no desenvolvimento, regressão psicomotora, neuropatia sensomotora axonal, miopatia, ataxia cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea complicada com aura occipital. O teste para mutação de POLG deve ser realizado de ac ordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa desordem.

Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem mitocondrial hereditária o valproato de sódio deve ser usado apenas após tenta tiva e falha de outro anticonvulsivante. Este grupo mais velho de pacientes deve ser monitorado d urante o tratamento com valproato de sódio para desenvolvimento de lesão hepática aguda com av aliação clínica regular e monitoramento dos testes de função hepática.

Pancreatite: casos de pancreatite envolvendo risco de morte fora m relatados tanto em crianças como em adultos que receberam valproato de sódio. A lguns desses casos foram descritos como hemorrágicos com rápida progressão dos sintomas ini ciais a óbito. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, mas também após vários anos d e uso. O índice baseado nos casos relatados excede o esperado na população em geral e houve cas os nos quais a pancreatite recorreu após nova tentativa com valproato. Pacientes e responsáv eis devem ser advertidos que dor abdominal, náusea, vômitos e/ou anorexia, podem ser sintomas d e pancreatite, requerendo avaliação médica imediata. Se for diagnosticada pancreatite, o valpr oato de sódio deverá ser descontinuado. O tratamento alternativo para a condição médica subja cente deve ser iniciado conforme clinicamente indicado.

Comportamento e ideação suicida: tem sido relatado um aumento no risco de pensamento s e comportamentos suicidas em pacientes que utilizam m edicamentos antiepilépticos para qualquer indicação. O risco aumentado de comportamento ou pe nsamentos suicidas com medicamentos antiepilépticos foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante todo o perío do em que o tratamento foi avaliado. O risco relativo de comportamento ou pensamentos suicidas f oi maior em estudos clínicos para epilepsia do que em estudos para condições psiquiátricas ou o utras, porém as diferenças com relação ao risco absoluto tanto para epilepsia quanto para ind icações psiquiátricas foram similares. Qualquer um que leve em consideração a prescrição do valproa to de sódio ou qualquer outro antiepiléptico deve levar em conta, o risco de comportamento ou pe nsamentos suicidas com o risco da doença não tratada. Epilepsia e muitas outras doenças para as quais os antiepilépticos são prescritos estão associadas com morbidade e um aumento no risco de c omportamento e pensamentos suicidas.

Caso o comportamento e os pensamentos suicidas surj am durante o tratamento, o prescritor deve considerar se o aparecimento destes sintomas em qua lquer paciente pode estar relacionado à doença que está sendo tratada. Pacientes e responsá veis devem ser informados que os antiepilépticos aumentam o risco de comportamento e pensamentos suicidas e aconselhados sobre a necessidade de estarem alerta para surgimento ou piora dos sinais e sintomas de depressão, qualquer mudança incomum de humor ou comportamento, ou o surgimento de comportamento e pensamentos suicidas ou pensamentos sobre automutil ação. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de s aúde.

Interação com antibióticos carbapenêmicos: o uso concomitante de ácido valproico com antibióticos carbapenêmicos não é recomendado.

Trombocitopenia: a frequência de efeitos adversos (particularmente e nzimas hepáticas elevadas e trombocitopenia) pode estar relacionada à dose. E m um estudo clínico de divalproato de sódio como monoterapia em pacientes com epilepsia, 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente 50mg/kg/dia, em média, apresentaram pelo menos um valor de plaquetas ≤ 75 x 10 9 /L. Aproximadamente metade desses pacientes tivera m o tratamento descontinuado, com retorno das contagens de plaquetas ao normal. Nos p acientes remanescentes, as contagens de plaquetas normalizaram-se mesmo com a continuação d o tratamento. Neste estudo, a probabilidade de trombocitopenia pareceu aumentar s ignificativamente em concentrações totais de valproato ≥ 110mcg/mL (mulheres) ou ≥ 135mcg/mL (homens). O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá, portanto, ser considerado contra a possibilidade de maior incidência de eventos adversos.

Uso em pacientes do sexo masculino com potencial re produtivo: Um estudo observacional retrospectivo sugere um risco aumentado de transtor nos do neurodesenvolvimento em crianças nascidas de homens tratados com valproato nos 3 mes es anteriores à concepção em comparação com o risco naqueles nascidos de homens tratados co m lamotrigina ou levetiracetam (ver seção de Gravidez).

O estudo não avaliou o risco de transtornos do neur odesenvolvimento em crianças filhas de pais que pararam de usar valproato mais de 3 meses antes da concepção.

O paciente do sexo masculino deve ser orientado:

-Não doar esperma durante o tratamento e durante 3 meses após a interrupção do tratamento;

-Da necessidade de consultar o seu médico para disc utir opções alternativas de tratamento, assim que planejar ter um filho e antes de interromper a contracepção;

-Que ele e a sua parceira devem contatar o seu médi co para aconselhamento em caso de gravidez se ele tiver utilizado valproato nos 3 meses anteri ores à concepção;

-O tratamento em pacientes do sexo masculino deve s er iniciado e supervisionado por um especialista no tratamento da epilepsia, transtorno bipolar ou enxaqueca.

O tratamento em pacientes do sexo masculino deve se r iniciado e supervisionado por um especialista no tratamento da epilepsia, transtorno bipolar ou enxaqueca.

Há necessidade de revisões regulares por parte do m édico para avaliar se o valproato continua a ser o tratamento mais adequado para o paciente e di scutir alternativas de tratamento adequadas com o paciente. Isto é particularmente importante s e o paciente do sexo masculino estiver planejando conceber um filho e, neste caso, antes d e interromper a contracepção.

Apesar das limitações do estudo, por precaução, o p rescritor deve informar os doentes do sexo masculino deste risco potencial e considerar se o v alproato continua a ser o tratamento mais adequado.

Os prescritores devem discutir com a paciente a nec essidade de contracepção eficaz, inclusive para a parceira, durante o uso de valproato e por 3 meses após a interrupção do tratamento.

Hiperamonemia: foi relatada hiperamonemia em associação com a tera pia com valproato de sódio e pode estar presente apesar dos testes de fu nção hepática normais. Em pacientes que desenvolvem letargia inexplicada e vômito ou mudanç as no status mental, a encefalopatia hiperamonêmica deve ser considerada e o nível de am ônia deve ser mensurado. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que aprese ntam hipotermia. Se a amônia estiver elevada, a terapia com valproato de sódio deve ser descontinuada. Intervenções apropriadas para o tratamento da hiperamonemia deve ser iniciada, e os pacientes devem ser submetidos a investigação para determinar as desordens do ciclo da ureia.

Elevações assintomáticas de amônia são mais comuns, e quando presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no pla sma. Se a elevação persistir a descontinuação da terapia com valproato de sódio de ve ser considerada.

Distúrbios do ciclo da ureia (DCU) e risco de Hiper amonemia: foi relatada encefalopatia hiperamonêmica, algumas vezes fatal, após o início do tratamento com valproato em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia, um grupo de anorm alidades genéticas incomuns, particularmente deficiência de ornitina-transcarbam ilase. Antes de iniciar o tratamento com valproato de sódio, a avaliação com relação à prese nça de DCU deve ser considerada nos seguintes pacientes:

• 1) aqueles com história de encefalopatia inexplicáv el ou coma, encefalopatia associada a sobrecarga proteica, encefalopatia relacionada com a gestação ou pós-parto, retardo mental inexplicável, ou história de amônia ou glutamina pl asmáticas elevadas;
• 2) aqueles com vômitos cíclicos e letargia, episódi os de irritabilidade extrema, ataxia, baixos níveis de nitrogênio de ureia sanguínea, evacuação proteica;
• 3) aqueles com história familiar de DCU ou história familiar de óbitos infantis inexplicáveis (particularmente meninos);
• 4) aqueles com outros sinais ou sintomas de DCU. Pa cientes que desenvolverem sinais ou sintomas de encefalopatia hiperamonêmica inexplicáv el durante o tratamento com valproato devem ser tratados imediatamente (incluindo a inter rupção do tratamento com valproato) e serem avaliados com relação à presença de um distúrbio do ciclo da ureia subjacente (ver item 4.

“Contraindicações” e item 5. “Advertências e precau ções” – subitens Hiperamonemia e encefalopatia associadas com o uso concomitante de topiramato; Pacientes com risco de hipocarnitinemia e hepatotoxicidade/disfunção hepát ica).

Pacientes com risco de hipocarnitinemia: a administração de valproato pode desencadear a ocorrência ou agravamento de hipocarnitinemia que p ode resultar em hiperamonemia (que pode levar a encefalopatia hiperamonêmica). Outros sinto mas como toxicidade hepática, hipoglicemia hipocetótica, miopatia incluindo cardiomiopatia, ra bdomiólise e síndrome de Fanconi foram observados, principalmente em pacientes com fatores de risco para hipocarnitinemia ou hipocarnitinemia preexistente. O valproato pode dim inuir os níveis de carnitina no sangue e nos tecidos e, portanto, prejudicar o metabolismo mitoc ondrial, incluindo o ciclo mitocondrial da ureia. Pacientes com risco aumentado de hipocarniti nemia sintomática quando tratados com valproato incluem pacientes com distúrbios metabóli cos, como distúrbios mitocondriais relacionados à carnitina (consulte também Advertênc ias para pacientes com doença mitocondrial conhecida ou suspeita e distúrbios do ciclo da urei a e risco de hiperamonemia), deficiência na ingestão nutricional de carnitina, pacientes com me nos de 10 anos de idade, uso concomitante de medicamentos conjugados com pivalato ou de outros a ntiepilépticos.

Os pacientes devem ser alertados para relatar imedi atamente quaisquer sinais de hiperamonemia, como ataxia, alteração da consciência, vômitos, par a investigação adicional. A suplementação de carnitina deve ser considerada quando forem observa dos sintomas de hipocarnitinemia.

Pacientes com deficiência de carnitina primária sis têmica conhecida e corrigida para hipocarnitinemia devem ser tratados com valproato s omente se os benefícios do tratamento com valproato superarem os riscos nesses pacientes e nã o houver alternativa terapêutica adequada.

Nesses pacientes, deve ser implementado monitoramen to rigoroso para recorrência de hipocarnitinemia.

Pacientes com deficiência de carnitina palmitoiltra nsferase (CPT) tipo II subjacente devem ser alertados sobre o maior risco de rabdomiólise ao to mar valproato. A suplementação de carnitina deve ser considerada nesses pacientes. (veja também os itens 6. “Interações medicamentosas”, 9.

“Reações adversas” e 10. “Superdose”).

Hiperamonemia e encefalopatia associadas com o uso concomitante de topiramato: os sintomas clínicos de encefalopatia por hiperamonemi a incluem frequentemente alterações agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva, c om letargia ou vômito. Hipotermia também pode ser uma manifestação de hiperamonemia. Em muit os casos, os sintomas e sinais diminuem com a descontinuação de uma das drogas. Este evento adverso não está relacionado com uma interação farmacocinética. Não se sabe se a monoter apia com topiramato está associada a hiperamonemia.

Pacientes com erros inatos do metabolismo ou ativid ade mitocondrial hepática reduzida podem apresentar risco aumentado para hiperamonemia, com ou sem encefalopatia. Embora não estudada, a interação de topiramato e valproato de sódio pode exacerbar defeitos existentes ou revelar deficiências em pessoas suscetíveis.

Hipotermia: definida como uma queda da temperatura central do c orpo para menos de 35ºC tem sido relatada em associação com a terapia com valpr oato de sódio em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também pode ocor rer em pacientes utilizando topiramato e valproato concomitantes após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a interr upção do valproato em pacientes que desenvolverem hipotermia, a qual pode se manifestar por uma variedade de anormalidades clínicas incluindo letargia, confusão, coma e alter ações significativas em outros sistemas importantes como o cardiovascular e o respiratório. Monitoramento e avaliação clínica devem incluir a análise dos níveis de amônia no sangue.

Atrofia Cerebral/Cerebelar: houve relatos pós-comercialização de atrofia (rever sível e irreversível) cerebral e cerebelar, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon valproato. Em alguns casos, porém, a recuperação foi acompanhada por sequelas permanentes. Foi observado prejuízo psicom otor e atraso no desenvolvimento, entre outros problemas neurológicos, em crianças com atro fia cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. As funçõ es motoras e cognitivas dos pacientes devem ser monitoradas rotineiramente e o medicament o deve ser descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais de atrofia ce rebral.

Reações adversas cutâneas graves e Angioedema: reações adversas cutâneas graves (SCARs), também conhecida como síndrome de Stevens Johnson ( SJS), necrólise epidérmica tóxica (NET) e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas s istêmicos (DRESS), eritema multiforme e angioedema, foram relatadas em associação com o tra tamento com ácido valproico / valproato.

Os pacientes devem ser informados sobre os sinais e sintomas de manifestações cutâneas graves e monitorados de perto. Caso sejam observados sinais de SCAR ou angioedema, é necessária uma avaliação imediata e o tratamento deve ser interrom pido se o diagnóstico de SCAR ou angioedema for confirmado.

Atenção: contém 550mg de Sacarose por mL. Deve ser usado com cautela por portadores de Diabetes.

Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

Este medicamento não deve ser usado por pessoas com insuficiência de sacarose-isomaltase.

Atenção: Contém Sorbitol.

Agravamento das convulsões: assim como outras drogas antiepilépticas, alguns pa cientes ao invés de apresentar uma melhora no quadro convulsiv o, podem apresentar uma piora reversível da frequência e severidade do quadro convulsivo (in cluindo o estado epiléptico) ou também o aparecimento de novos tipos de convulsões com valpr oato. Em caso de agravamento das convulsões, os pacientes devem consultar o seu médi co imediatamente.

Produtos contendo estrogênio: o valproato não reduz a eficácia dos contraceptivo s hormonais.

(ver seção “6. Interações Medicamentosas”).

Carcinogênese: Foram conduzidos estudos de dois anos de duração de carcinogenicidade em camundongos e ratos os quais receberam doses orais de valproato de 80 e 160mg/kg/dia (que são as doses máximas toleradas nestas espécies, mas inf eriores à dose máxima recomendada em humanos com base na área da superfície corporal). F oram observados fibrossarcomas em ratos machos e carcinoma hepatocelular e adenomas bronquí oloalveolares em camundongos machos em incidência ligeiramente superior do que os estud os controles simultâneos, mas comparáveis aos dados históricos de controle.

Mutagênese: estudos com valproato, usando sistemas bacterianos in vitro (teste de AMES) não evidenciaram potencial mutagênico, efeitos letais d ominantes em camundongos, nem aumento na frequência de aberrações cromossômicas (SCE, sister -chromatide exchange) em um estudo citogenético in vivo em ratos. O valproato não foi mutagênico em bactérias (teste de Ames) ou em células L5178Y de linfoma de camundongo no local da timidina quinase (ensaio de linfoma de rato) e não induziu atividade de reparo do DNA n a cultura primária de hepatócitos de rato. O valproato não induziu aberrações cromossômicas na m edula óssea de ratos ou efeitos letais dominantes em camundongos após administração oral. Na literatura, após exposição intraperitoneal ao valproato, foram relatados aumen to da incidência de danos ao DNA e cromossomos (quebras de fita de DNA, aberrações cro mossômicas ou micronúcleos) em roedores. No entanto, a relevância dos resultados o btidos com a via intraperitoneal como via de administração é desconhecida.

Foram observadas incidências estatisticamente mais altas de troca de cromátide irmã (SCE) em pacientes expostos ao valproato em comparação com i ndivíduos saudáveis não expostos ao valproato. Entretanto, esses dados podem ter sido i mpactados por fatores de confusão. Dois estudos publicados examinando a frequência da SCE e m pacientes epilépticos tratados com valproato versus pacientes epilépticos não tratados forneceram resultados contraditórios. O significado biológico desse aumento não é conhecido .

Alteração de fertilidade: em estudos de toxicidade sub-crônica/crônica anorma lidade na espermatogênese ou degeneração/atrofia testicular e uma diminuição do peso dos testículos foram relatados em ratos e cães adultos após administraçã o oral a partir de doses de 400mg/kg/dia e 150mg/kg/dia, respectivamente, e os níveis de doses em que não foram observados efeitos adversos relacionados a achados testiculares foram de 270mg/kg/dia em ratos adultos e 90mg/kg/dia em cães adultos. Em estudos de fertilid ade em ratos, o valproato em doses de até 350mg/kg/dia alterou o desempenho reprodutivo mascu lino.

Em ratos juvenis, a diminuição do peso dos testícul os só foi observada em doses superiores ao máximo tolerado (de 240mg/kg/dia por via intraperit oneal ou intravenosa) e sem nenhuma mudança histopatológica associada.

Nenhum efeito foi observado sobre os órgãos reprodu tivos masculinos em doses toleradas (até 90mg/kg/dia). A relevância dos achados testiculares para a população pediátrica é desconhecida.

Efeitos teratogênicos (malformações de múltiplos si stemas orgânicos) foram demonstrados em camundongos, ratos e coelhos. Na literatura publica da, anormalidades comportamentais foram relatadas em filhotes de primeira geração de camund ongos e ratos após exposição in utero a doses / exposições de valproato clinicamente relevantes. Em ratos, mudanças comportamentais também foram observadas na 2ª e 3ª gerações, embora menos pronunciadas na 3ª geração, após uma exposição aguda no útero da primeira geração. A rel evância desses achados para os seres humanos é desconhecida.

O efeito do valproato no desenvolvimento testicular e na produção espermática de fertilidade em humanos não é conhecido.

Amenorreia, ovários policísticos e níveis de testos terona elevados foram relatados em mulheres usando valproato de sódio.

A administração de valproato de sódio pode afetar a fertilidade em homens. Nos poucos casos em que o valproato foi trocado / descontinuado ou a do se diária reduzida, a diminuição em potencial de fertilidade masculina foi relatada como reversív el na maioria, mas não em todos os casos, e concepções bem-sucedidas também foram observadas.

Cuidados e advertências para populações especiais:

Uso em idosos: não foram avaliados pacientes com mais de 65 anos n os ensaios clínicos duplo-cegos prospectivos de mania associada com transtorn o bipolar. Em um estudo de revisão de caso de 583 pacientes, 72 pacientes (12%) apresentavam i dade superior a 65 anos. Uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos de idade relatou ferimentos acidentais, infecção, dor, sonolência e tremor. A descontinuação de valproato foi ocasionalmente associada com os dois últimos eventos. Não está claro se esses eventos in dicam riscos adicionais ou se resultam de doenças preexistentes e uso de medicamentos concomi tantes por estes pacientes.

Sonolência em idosos: um estudo em pacientes idosos com demência revelou sonolência relacionada à droga e interrupção da sonolência. A dose inicial deve ser reduzida nesses pacientes e as reduções de dosagem ou a descontinuação devem ser consideradas em pacientes com sonolência excessiva.

Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada m ais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação, s onolência e outros eventos adversos.

Reduções de dose ou descontinuação do valproato dev em ser consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou alimentos e em pacient es com sonolência excessiva.

Uso pediátrico: a experiência indicou que crianças com idade inferi or a dois anos têm um aumento de risco considerável de desenvolvimento de hepatotoxicidade fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos. Neste gr upo de pacientes, o valproato de sódio deverá ser usado como agente único, com extrema cau tela, devendo-se avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios do tratamento. Acima de dois an os, experiência em epilepsia indicou que a incidência de hepatotoxicidade fatal diminui consid eravelmente em grupo de pacientes progressivamente mais velhos. Crianças jovens, espe cialmente aquelas que estejam recebendo medicamentos indutores de enzimas, irão requerer do ses de manutenção maiores para alcançar as concentrações de ácido valproico não ligado e total desejados. A variabilidade das frações livres limita a utilidade clínica de monitorização das con centrações totais plasmáticas de ácido valproico. A interpretação das concentrações de áci do valproico em crianças deverá levar em consideração os fatores que afetam o metabolismo he pático e ligação às proteínas. Em pacientes com mais de dois anos de idade que são clinicamente suspeitos de terem uma doença mitocondrial hereditária, valproato de sódio só dev e ser usado após a falha de outros anticonvulsivantes. Este grupo mais antigo de pacie ntes deve ser monitorado de perto durante o tratamento com valproato de sódio para o desenvolvi mento de lesão hepática aguda com avaliações clínicas regulares e monitoramento do te ste da função hepática.

A toxicologia básica e as manifestações patológicas do valproato de sódio em ratos no período neonatal (quatro dias de vida) e juvenil (14 dias d e vida) são semelhantes àquelas observadas em ratos adultos jovens. Entretanto, foram observados achados adicionais, incluindo alterações renais em ratos juvenis e alterações renais e displasia re tiniana em ratos recém-nascidos. Esses achados ocorreram com a dose de 240mg/kg/dia, uma dose apro ximadamente equivalente à dose diária máxima recomendada em humanos na base de mg/m 2. Eles não foram encontrados com a dose de 90mg/kg, ou 40% da dose diária máxima humana na bas e de mg/m 2.

Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes: o valproato de sódio tem um alto potencial teratogênico e crian ças expostas ao produto em ambiente intrauterino têm um alto risco de malformações cong ênitas e distúrbios no desenvolvimento neurológico.

O médico deve assegurar que:

-As circunstâncias individuais de cada paciente sej am avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão para garantir o seu engajamen to, discutir as opções terapêuticas e garantir que ela esteja ciente dos riscos e medidas necessár ias para redução dos riscos;

-O potencial de gravidez seja avaliado para todas a s pacientes do sexo feminino;

-A paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de malformações congênitas e distúrbios no desenvolvimento neurológico em crianças expostas ao produto em ambiente intrauterino;

-A paciente tenha entendido a necessidade de se sub meter a um exame de gravidez antes do início do tratamento e durante o tratamento, confor me necessidade;

-A paciente seja aconselhada em relação a utilizaçã o de métodos contraceptivos e que a paciente seja capaz de manter a utilização de métodos contra ceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com valproato de sódio;

-A paciente tenha entendido a necessidade de revisõ es regulares (pelo menos anualmente) do tratamento pelo médico especialista em epilepsia;

-A paciente esteja ciente de que deve consultar o m édico assim que tiver planos de engravidar para fazer a transição do tratamento para uma alter nativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos contraceptivos;

-A paciente tenha entendido os perigos e as precauç ões necessárias associadas ao uso de valproato de sódio e a necessidade urgente de infor mar seu médico caso exista possibilidade de estar grávida;

-A paciente tenha recebido um guia do paciente.

Essas condições também devem ser avaliadas para mul heres que não são sexualmente ativas a não ser que o médico considere que existem razões c onvincentes que indiquem que não existe risco de gravidez.

Crianças e adolescentes do sexo feminino -O médico responsável deve assegurar que os pais/re sponsáveis pela paciente compreendam a necessidade de informá-lo assim que a paciente util izando valproato de sódio fique menstruada pela primeira vez (menarca);

-O médico responsável deve assegurar que os pais/re sponsáveis pela paciente que tenha menstruado pela primeira vez, tenham informações ne cessárias sobre os riscos de malformações congênitas e distúrbios no desenvolvimento neurológ ico, incluindo a magnitude desses riscos para crianças expostas ao valproato de sódio em amb iente intrauterino;

-Para essas pacientes, o médico especialista deve r eavaliar anualmente a necessidade da terapia com valproato de sódio e considerar alternativas pa ra o tratamento. Caso o valproato de sódio seja o único tratamento adequado, a necessidade de utilização de métodos contraceptivos eficazes e todas as outras medidas anteriormente descritas d evem ser discutidas com a paciente e os pais/responsáveis. O médico deve realizar todo esfo rço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes qu e a paciente esteja sexualmente ativa.

A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com valproato de sódio.

Contracepção: mulheres em idade fértil que estejam utilizando val proato de sódio devem utilizar métodos contraceptivos efetivos sem interrupção dur ante todo o tratamento com o produto. Essas pacientes devem estar providas de informações compl etas quanto à prevenção a gravidez e devem ser orientadas quanto ao risco da não utilização de métodos contraceptivos efetivos. Pelo menos 1 método contraceptivo eficaz e único (como dispositi vo ou implante intrauterino) ou 2 métodos complementares de contracepção, incluindo um método de barreira, deve ser utilizado.

Circunstâncias individuais devem ser avaliadas em t odos os casos, envolvendo a paciente na discussão quanto a escolha do método contraceptivo para garantir o seu engajamento e aderência ao método escolhido. Mesmo que a paciente tenha ame norreia, ela deve seguir todos os conselhos sobre contracepção eficaz.

Revisão anual do tratamento: deve ser realizada preferencialmente com um médico especialista. O médico deve revisar o tratamento pe lo menos anualmente quando o valproato de sódio foi a escolha mais adequada para a paciente. O médico deverá garantir que a paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de malformações c ongênitas e distúrbios no desenvolvimento neurológico em crianças expostas ao produto em ambi ente intrauterino.

Planejamento da gravidez:

-Para a indicação de Epilepsia, caso a paciente est iver planejando engravidar ou engravide, o médico especialista deverá reavaliar o tratamento c om valproato de sódio e considerar alternativas terapêuticas. O médico deve realizar t odo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos contraceptivos. Se a transição de tratamento não fo r possível, a paciente deverá receber aconselhamento adicional quanto aos riscos do uso d e valproato de sódio para o bebê para suportar a paciente quanto a decisão de fazer um pl anejamento familiar. Se, apesar dos riscos conhecidos de valproato de sódio na gestação e após uma avaliação cuidadosa levando em consideração tratamentos alternativos, em circunstâ ncias excepcionais a paciente grávida poderá receber valproato de sódio para o tratamento de epi lepsia. Nesse caso recomenda-se que seja prescrita a menor dose eficaz, dividida em diversas doses menores a serem administradas durante o dia. É preferível a escolha da formulação de libe ração prolongada para se evitar altos picos de concentração plasmática.

Caso a paciente engravide, ela deve informar ao seu médico imediatamente para que o tratamento seja reavaliado e outras opções sejam consideradas. Durante a gestação, crises tônico-clônicas maternais e estado epiléptico com hipóxia podem aca rretar em risco de morte para a mãe e para o bebê.

Todas as pacientes expostas ao valproato de sódio d urante a gestação devem realizar um monitoramento pré-natal especializado para detectar possíveis ocorrências de defeitos no tubo neural ou outras malformações.

As evidências disponíveis não indicam que a supleme ntação com folato antes da gestação possa prevenir o risco de defeitos no tubo neural, que po dem ocorrer em qualquer gestação.

O farmacêutico deve garantir que a paciente seja ac onselhada a não descontinuar o tratamento com valproato de sódio e consultar o médico imediat amente caso esteja planejando engravidar ou engravide.

Para tratamento de Epilepsia:

Categoria de risco: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulhere s grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeit a de gravidez.

Atenção: Contém o corante vermelho 40 que pode, eve ntualmente, causar reações alérgicas.

Teratogenicidade e efeitos de desenvolvimento da ex posição feminina e masculina Risco de exposição à gravidez relacionado ao valpro ato Verificou-se que o valproato atravessa a barreira p lacentária tanto em espécies animais como em humanos.

Risco de gravidez relacionada ao valproato de sódio : em mulheres, o valproato de sódio administrado como monoterapia ou como politerapia e stá frequentemente associado à uma gestação anormal. Dados disponíveis mostram um risc o maior de malformações congênitas graves e distúrbios no neurodesenvolvimento em amba s monoterapia e politerapia com valproato de sódio (concomitantemente com outros medicamentos antiepilépticos) em comparação com a população não exposta ao valproato de sódio.

Risco para filhos de pais tratados com valproato de sódio: um estudo observacional retrospectivo com registros médicos eletrônicos em 3 países nórdicos europeus sugere um risco aumentado de transtornos do neurodesenvolvimento em crianças (de 0 a 11 anos de idade), nascidas de homens tratados com valproato nos 3 mes es anteriores à concepção em comparação com o risco naqueles nascidos de homens tratados co m lamotrigina ou levetiracetam.

O risco cumulativo ajustado de transtornos do neuro desenvolvimento variou entre 4,0% a 5,6% no grupo utilizando valproato comparado a variação de 2,3% a 3,2% do grupo de exposição à monoterapia composta de lamotrigina/levetiracetam.

A taxa de risco ajustada (HR) agrupada para transto rnos do neurodesenvolvimento em geral obtida globalmente a partir da meta-análise dos con juntos de dados foi de 1,50 (95% IC: 1,09, 2,07). Devido às limitações do estudo, não é possív el determinar qual dos subtipos de transtornos do neurodesenvolvimento (transtorno do espectro do autismo, deficiência intelectual, transtorno de comunicação, transtorno de déficit de atenção/hi peratividade, distúrbios do movimento) contribui para o aumento geral do risco de transtor nos do neurodesenvolvimento.

Os dados do estudo em pacientes do sexo masculino a presentaram limitações, incluindo diferenças entre os grupos nas condições para os qu ais os medicamentos foram utilizados e nos tempos de acompanhamento. O estudo não investigou o risco em crianças nascidas de homens que pararam de usar valproato mais de 3 meses antes da concepção.

Os dados mostraram que cerca de 5 em cada 100 crian ças tiveram uma alteração do desenvolvimento neurológico quando nasceram de pais tratados com valproato, em comparação com cerca de 3 em cada 100 quando nasceram de pais tratados com lamotrigina ou levetiracetam.

O possível risco em crianças nascidas de homens tra tados com valproato nos 3 meses anteriores à concepção é inferior ao risco previamente confirmad o em crianças nascidas de mulheres tratadas com valproato durante gravidez.

Opções terapêuticas alternativas e a necessidade de contracepção eficaz durante o uso de valproato e por 3 meses após a interrupção do trata mento devem ser discutidas regularmente com pacientes do sexo masculino com potencial reproduti vo (ver seção Advertências e Precauções).

Más formações congênitas decorrentes da exposição n o útero: uma meta-análise (incluindo registros e estudos de coorte) demonstrou que aprox imadamente 11% das crianças filhas de mulheres epilépticas expostas a monoterapia com val proato de sódio durante a gravidez tiveram graves más formações congênitas. Isso é maior do qu e o risco de más formações na população em geral (cerca de 2-3%). O risco de más formações con gênitas maiores em crianças após exposição uterina à politerapia de antiepiléptico incluindo v alproato de sódio é maior do que com politerapia de antiepiléptico sem valproato de sódi o. Esse risco é dose-dependente para a monoterapia de valproato de sódio e dados disponíve is sugerem que é dose-dependente para a politerapia com valproato de sódio. No entanto, uma dose limite para a qual não exista risco não pode ser estabelecida baseada nos dados disponíveis . Dados disponíveis demonstraram um aumento na incidência de más formações maiores e me nores. Os tipos mais comuns de má formação incluem defeitos do tubo neural, dismorfis mo facial, fissura de lábio e palato, crânio-ostenose, problemas cardíacos, defeitos renais e ur ogenitais, defeitos nos membros (incluindo aplasia bilateral do rádio) e múltiplas anomalias e nvolvendo vários sistemas do corpo.

A exposição no útero ao valproato de sódio pode res ultar em má formação ocular (incluindo coloboma, microftalmos) que foram reportados juntam ente com outras más formações congênitas. Essa má formação ocular pode afetar a v isão.

A exposição no útero ao valproato de sódio também p ode resultar em deficiência/perda auditiva devido a malformações da orelha e/ou nariz (efeito secundário) e/ou devido à toxicidade direta na função auditiva. Os casos descrevem surdez unilater al e bilateral ou deficiência auditiva.

Monitoramento de sinais e sintomas de ototoxicidade é recomendado.

Transtornos de neurodesenvolvimento decorrentes da exposição no útero: dados disponíveis demonstraram que a exposição ao valproato de sódio em ambiente intrauterino pode causar efeitos adversos no desenvolvimento mental e físico para a criança exposta. O risco de distúrbios no neurodesenvolvimento (incluindo autismo) parece ser dose-dependente, quando usado o valproato de sódio é utilizado em monoterapia, mas uma dose limite para a qual não exista risco não pode ser estabelecida baseado nos dados disponí veis. Quando valproato de sódio é administrado em politerapia com outros medicamentos antiepilépticos durante a gestação, os riscos de distúrbios de neurodesenvolvimento no fet o foram também significativamente maiores quando comparados com crianças da população em gera l ou nascidos de mães epilépticas não-tratadas. O exato período gestacional predispostos a esses riscos é incerto e a possibilidade do risco durante toda a gestação não pode ser excluída . Quando valproato de sódio é administrado em monoterapia, estudos em crianças em idade pré-es colar, expostas ao valproato de sódio em ambiente intrauterino demonstraram que até 30-40% d os desenvolvimentos tardios no desenvolvimento primário como fala e andar tardio, baixa habilidade intelectual, habilidades linguísticas pobres (fala e entendimento) e problem as de memória, possivelmente indicando distúrbios no desenvolvimento neurológico. O coefic iente de inteligência (QI) avaliado em crianças em idade escolar (6 anos) com história de exposição intrauterina ao valproato de sódio foi, em média, 7-10 pontos abaixo das de crianças e xpostas a outros antiepilépticos.

Apesar de o papel dos fatores de confusão não poder em ser excluídos, há provas em crianças expostas ao valproato de sódio de que o risco de da no intelectual pode ser independente de QI materno. Existem dados limitados sobre uso prolonga do. Os dados disponíveis demonstram que crianças expostas ao valproato de sódio em ambiente intrauterino tem um maior risco de apresentar transtorno do espectro autista (cerca de três vezes) e autismo infantil (cerca de cinco vezes) em comparação com a população geral do estud o.

Os dados disponíveis sugerem que crianças expostas ao valproato de sódio em ambiente intrauterino apresentam risco aumentado de desenvol ver transtornos de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) (aproximadamente 1,5 vezes) comparado com a população em geral.

Risco em neonatos:

-Casos de síndrome hemorrágica foram relatados muit o raramente em recém-nascidos que as mães utilizaram valproato de sódio durante a gravid ez. Essa síndrome hemorrágica está relacionada com trombocitopenia, hipofibrinogenemia e/ou a diminuição de outros fatores de coagulação. A fibrinogenemia também foi relatada e pode ser fatal. Porém, essa síndrome deve ser distinguida da diminuição dos fatores de vitami na K induzido pelo fenobarbital e os indutores enzimáticos. A contagem plaquetária e testes e fato res de coagulação devem ser investigados em neonatos.

-Casos de hipoglicemia foram relatados em recém-nas cidos que as mães utilizaram valproato de sódio durante o terceiro trimestre da gravidez.

-Casos de hipotireoidismo foram relatados em recém- nascidos que as mães utilizaram valproato de sódio durante a gravidez.

-Síndrome de abstinência (por exemplo, irritabilida de, hiperexcitação, agitação, hipercinésia, transtornos de tonicidade, tremor, convulsões e tra nstornos alimentares) pode ocorrer em recém-nascidos de mães que utilizaram valproato de sódio no último trimestre da gravidez.

Lactação: o valproato de sódio é excretado no leite humano co m uma concentração que varia entre 1% a 10% dos níveis séricos maternos. Transto rnos hematológicos foram notados em neonatos/crianças lactentes de mães tratadas com va lproato de sódio. A decisão quanto a descontinuação da amamentação ou da terapia com val proato de sódio deve ser feita levando em consideração o benefício da amamentação para a cria nça e o benefício da terapia para a paciente.

O uso deste medicamento no período da lactação depe nde da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista. Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Como o valproato de sódio pode produzir depressão n o sistema nervoso central (SNC), especialmente quando combinado com outro depressor do SNC (por exemplo: álcool), pacientes devem ser aconselhados a não se ocupar de atividade s perigosas, como dirigir automóveis ou operar maquinário perigoso, até que se saiba se o p aciente não teve sonolência com o uso do medicamento.

Oriente seu paciente a não dirigir veículos ou oper ar máquinas durante todo o tratamento, pois sua habilidade e capacidade de reação podem es tar prejudicadas.

O uso deste medicamento pode causar tontura, desmai os ou perda da consciência, expondo o paciente a quedas ou acidentes.

Informe a seu paciente que a doação de sangue é abs olutamente contraindicada durante o tratamento com valproato de sódio devido ao dano qu e esse medicamento pode causar ao receptor.

Interações medicamentosas

Efeitos de medicamentos coadministrados na depuraçã o do valproato Os medicamentos que afetam o nível de expressão das enzimas hepáticas, particularmente aqueles que elevam os níveis das glicuroniltransfer ases (tais como ritonavir), podem aumentar a depuração de valproato. Por exemplo, fenitoína, car bamazepina e fenobarbital (ou primidona) podem duplicar a depuração de valproato. Assim, pac ientes em monoterapia geralmente apresentarão meias-vidas maiores e concentrações ma is altas do que pacientes recebendo politerapia com medicamentos antiepilépticos. Em co ntraste, medicamentos inibidores das isoenzimas do citocromo P450, como por exemplo, os antidepressivos, deverão ter pouco efeito sobre a depuração do valproato, porque a oxidação m ediada por microssomos do citocromo P450 é uma via metabólica secundária relativamente não i mportante, comparada à glicuronidação e beta-oxidação. Devido a essas alterações na depuraç ão de valproato, a monitorização de suas concentrações e de medicamentos concomitantes dever á ser intensificada sempre que medicamentos indutores de enzimas forem introduzido s ou retirados. A lista seguinte fornece informações sobre o potencial ou a influência de um a série de medicamentos comumente prescritos sobre a farmacocinética do valproato de sódio até o momento reportados.

Medicamentos com importante potencial de interação -ácido acetilsalicílico: um estudo envolvendo a coadministração de ácido ace tilsalicílico em doses antipiréticas (11 a 16mg/kg) a pacientes pedi átricos (n=6) revelou um decréscimo na proteína ligada e uma inibição do metabolismo do va lproato de sódio. A fração livre de valproato de sódio aumenta quatro vezes na presença de ácido acetilsa licílico, quando comparada com o valproato de sódio, administrado como monoterapia. A via da β-oxidação consistindo de 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico, e 3-ceto áci do valproico foi diminuída de 25% do total de metabólitos excretados quando o valproato de sódio foi administrado sozinho, para 8,3% quando na presença de ácido acetilsalicílico. Cuidados dev em ser observados se valproato de sódio e ácido acetilsalicílico forem administrados concomit antemente.

-antibióticos carbapenêmicos: uma redução clínica significante na concentração sé rica de valproato de sódio foi relatada em pacientes recebe ndo antibióticos carbapenêmicos (ex. ertapenem, imipenem e meropeném) e pode resultar na perda de controle das crises. O mecanismo desta interação ainda não é bem compreend ido. As concentrações séricas de valproato de sódio devem ser monitoradas frequentemente após o início da terapia carbapenêmica. Terapias antibacterianas ou anticonv ulsivantes alternativas devem ser consideradas, caso a concentração sérica de valproa to de sódio caia significativamente ou haja piora no controle das crises.

-colestiramina: colestiramina pode levar a uma diminuição nos níve is plasmáticos de ácido valproico quando coadministrados.

-contraceptivos hormonais contendo estrogênio: contraceptivos hormonais contendo estrogênio podem aumentar o clearance do valproato o que pode diminuir a concentração de valproato e aumentar a frequência de crises epilépt icas. Recomenda-se que os médicos monitorem os níveis séricos de valproato e sua resp osta clínica quando houver introdução ou retirada de medicamentos contendo estrogênio, prefe rencialmente durante os intervalos do ciclo de contraceptivos hormonais (ver seção “5. Advertên cias e Precauções”).

-felbamato: um estudo envolvendo a coadministração de 1.200mg/d ia de felbamato com valproato de sódio em pacientes com epilepsia (n=10) revelou um aumen to no pico de concentração média de valproato de 35% (de 86 a 115 mcg/mL) comparado com a administração isolada de valproato de sódio. O aumento da dose de felbamato para 2.400mg/dia a umentou o pico de concentração média do valproato para 133mcg /mL (aumento adicional de 16%). Uma diminuição na dosagem de valproato de sódio pode ser necessária quando a terapia com felbamato for iniciada.

-dipirona: pode diminuir os níveis séricos de valproato quando coadministrado, o que pode resultar na eficácia clínica do valproato potencial mente diminuída. Os prescritores devem monitorar a resposta clínica (controle da convulsão ou controle do humor) e considerar monitoramento dos níveis séricos de valproato confo rme apropriado.

-metotrexato: alguns relatos de casos descrevem uma diminuição s ignificativa dos níveis séricos de valproato após a administração de metotrexato, c om ocorrência de convulsões. Os prescritores devem monitorar a resposta clínica (controle de con vulsões ou controle do humor) e considerar o monitoramento dos níveis séricos de valproato confo rme apropriado.

-inibidores da protease: inibidores da protease como lopinavir e ritonavir diminuem os níveis plasmáticos de ácido valproico quando coadministrad os.

-rifampicina: um estudo de coadministração de dose única de ácid o valproico (7mg/kg), 36 horas após uso diário de rifampicina (600mg) por ci nco noites consecutivas, revelou aumento de 40% na depuração de ácido valproico oral. Neste cas o, a dose de ácido valproico deve ser ajustada, quando necessário.

-medicamentos conjugados com pivalato: administração concomitante de medicamentos conjugados com pivalato e valproato que diminuem os níveis de carnitina (como cefditoreno pivoxil, adefovir dipivoxil, pivmecillinam e pivamp icilina) podem desencadear a ocorrência de hipocarnitinemia (ver item 5. “Advertências e preca uções”). Administração concomitante destes medicamentos com valproato não é recomendada. Pacie ntes nos quais a coadministração não pode ser evitada devem ser cuidadosamente monitorad os quanto a sinais e sintomas de hipocarnitinemia.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhum a interação ou com interação sem relevância clínica -antiácidos: um estudo envolvendo a coadministração de 500mg de valproato de sódio com antiácidos comumente usados (ex: hidróxidos de magn ésio e alumínio em doses de 160mEq) não revelou efeito na extensão da absorção do valproato .

-clorpromazina: um estudo envolvendo a administração de 100 a 300mg /dia de clorpromazina a pacientes esquizofrênicos que já estavam recebendo valproato de sódio (200mg, duas vezes ao dia) revelou um aumento de 15% dos níveis plasmátic os do valproato.

-haloperidol: um estudo envolvendo a administração de 6 a 10mg/di a de haloperidol a pacientes esquizofrênicos já recebendo valproato de sódio (200mg, duas vezes ao dia) não revelou alterações significativas nos níveis plasmáticos ma is baixos de valproato.

-cimetidina e ranitidina: não alteram a depuração do valproato.

Efeitos do valproato em outros medicamentos: o valproato de sódio é um fraco inibidor de algumas isoenzimas do sistema citocromo P450, epoxi drase e glucuroniltransferase. A lista seguinte fornece informações a respeito da potencia l influência do valproato de sódio sobre a farmacocinética ou farmacodinâmica de medicamentos mais comumente prescritos. Esta lista não é definitiva uma vez que novas interações são conti nuamente relatadas.

Medicamentos com importante potencial de interação -amitriptilina/nortriptilina: a administração de uma dose única oral de 50mg de a mitriptilina a 15 voluntários sadios (10 homens e 5 mulheres) que receberam valproato de sódio (500mg duas vezes ao dia), resultou numa diminuição de 21% na d epuração plasmática da amitriptilina e de 34% na depuração total da nortriptilina. Há relatos raros de uso concomitante do valproato de sódio e da amitriptilina que resultaram em aumento do ní vel da amitriptilina. O uso concomitante de valproato de sódio e amitriptilina raramente foi associado com toxici dade. O monitoramento dos níveis de amitriptilina deve ser considerado pa ra pacientes recebendo valproato de sódio concomitantemente com amitriptilina. Deve-se consid erar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de valproat o de sódio.

-carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): os níveis séricos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E aumentaram em torno de 45% na coadministração de valproato e CBZ em pacientes epilépticos.

-clonazepam: o uso concomitante de valproato de sódio e de clonazepam pode induzir estado de ausência em pacientes com história desse tipo de cr ises convulsivas.

-diazepam: o valproato de sódio desloca o diazepam de seus locais de ligação à alb umina plasmática e inibe seu metabolismo. A coadministraç ão de valproato (1.500mg diariamente) aumentou a fração livre de diazepam (10mg) em 90% e m voluntários sadios (n=6). A depuração plasmática e o volume de distribuição do diazepam l ivre foram reduzidos em 25% e 20%, respectivamente, na presença de valproato de sódio. A meia-vida de eliminação do diazepam permaneceu inalterada com a adição de valproato de sódio.

-etossuximida: o valproato de sódio inibe o metabolismo de etossuximida. A administraç ão de uma dose única de etossuximida de 500mg com valproa to de sódio (800 a 1.600mg/dia) a voluntários sadios (n=6), foi acompanhada por um au mento de 25% na meia-vida de eliminação da etossuximida e um decréscimo de 15% na sua depur ação total quando comparado a etossuximida administrada como monoterapia. Pacient es recebendo valproato e etossuximida, especialmente em conjunto com outros anticonvulsiva ntes, devem ser monitorados em relação às alterações das concentrações séricas de ambas as su bstâncias.

-lamotrigina: em um estudo envolvendo dez voluntários sadios, a m eia-vida de eliminação da lamotrigina no estado de equilíbrio aumentou de 26 para 70 horas quando administrada em conjunto com valproato de sódio (aumento de 165%). Portanto, a dose de lamotrigina deverá ser reduzida nesses casos. Reações graves de pele (como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica) foram relatadas com o uso concom itante de lamotrigina e valproato de sódio.

Verificar a bula de lamotrigina para obter informaç ões sobre a dosagem de lamotrigina em casos de administração concomitante com valproato de sódio.

-fenobarbital: o valproato de sódio inibe o metabolismo do fenobar bital. A coadministração de valproato (250mg duas vezes ao dia por 14 dias) com fenobarbital a indivíduos normais (n=6) resultou num aumento de 50% na meia-vida e numa red ução de 30% na depuração plasmática do fenobarbital (dose única 60mg). A fração da dose de fenobarbital excretada inalterada aumentou 50% na presença de valproato de sódio. Há evidências de depressão grave do SNC, com ou se m elevações significativas das concentrações séricas de barbiturato ou de valproato. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com bar biturato devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade neurológica. Se pos sível, as concentrações séricas de barbituratos deverão ser determinadas e a dosagem d everá ser reduzida, quando necessário.

-fenitoína: o valproato de sódio desloca a fenitoína de sua ligação com a albumina plasmática e inibe seu metabolismo hepático. A coadministração d e valproato de sódio (400mg, 3 vezes ao dia) e fenitoína (250mg), em voluntários sadios (n= 7), foi associada com aumento de 60% na fração livre de fenitoína.

A depuração plasmática total e o volume aparente de distribuição da fenitoína aumentaram em 30% na presença de valproato de sódio. Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de valproato de sódio e fenitoína em pacientes com epilepsia. Se necessá rio, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situaçã o clínica.

Os níveis dos metabólitos de ácido valproico podem aumentar caso haja uso concomitante entre fenitoína ou fenobarbital. Portanto, pacientes trat ados com esses medicamentos devem ser monitorados cuidadosamente para sinais e sintomas d e hiperamonemia.

-primidona: é metabolizada em barbiturato e portanto pode també m estar envolvida em interação semelhante à do valproato de sódio com fenobarbital.

-propofol: uma interação clinicamente significante entre valpr oato de sódio e propofol pode ocorrer levando a um aumento no nível sanguíneo de propofol. Portanto, quando coadministrado com valproato de sódio, a dose de propofol deve ser reduzida.

-nimodipino: tratamento concomitante de nimodipino com valproat o de sódio pode aumentar a concentração plasmática de nimodipino até 50%.

-tolbutamida: em experimentos in vitro, a fração livre de tolbutamida foi aumenta da de 20% para 50% quando adicionada em amostras plasmáticas de pacientes tratados com valproato de sódio. A relevância clínica desse fato é desconhecida.

-canabidiol: em pacientes de todas as idades que recebem concom itantemente valproato e canabidiol com doses de 10 a 25mg/kg e valproato, e studos clínicos relataram aumentos da ALT três vezes maiores que o limite normal superior em 19% desses pacientes. Interação medicamentosa entre valproato e canabidiol pode res ultar em um risco aumentado de elevação das transaminases hepáticas (ver item 5. “Advertênc ias e Precauções”). O monitoramento hepático adequado deve ser realizado quando o valpr oato é usado com canabidiol e redução de doses ou descontinuação devem ser consideradas em c aso de anomalias significativas dos parâmetros hepáticos.

-topiramato e acetazolamida: administração concomitante do valproato de sódio e do topiramato ou acetazolamida foi associada com hiper amonemia, e/ou encefalopatia. Pacientes tratados com esses medicamentos devem ser monitorad os cuidadosamente para sinais e sintomas de encefalopatia hiperamonemíaca. A administração c oncomitante de topiramato com valproato de sódio também foi associada com hipotermia em pacientes q ue já haviam tolerado cada medicamento sozinho. O nível sanguíneo de amônia de ve ser mensurado em pacientes com relatado início de hipotermia.

-varfarina: em um estudo in vitro, o valproato aumentou a fraçã o não ligada de varfarina em até 32,6%. A relevância terapêutica deste achado é desc onhecida; entretanto, testes para monitorização de coagulação deverão ser realizados se o tratamento com valproato de sódio for instituído em pacientes tomando anticoagulantes.

-zidovudina: em 6 pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina (100mg a cada 8 horas) diminuiu em 38% após a administração de va lproato de sódio (250 ou 500mg a cada 8 horas); a meia-vida da zidovudina ficou inalterada. quetiapina: a coadministração de valproato de sódio e quetiapina pode aumentar o risco de neutropenia/leucopenia.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhum a interação ou com interação sem relevância clínica -paracetamol: o valproato de sódio não apresentou nenhum efeito nos parâmetros farmacocinéticos do paracetamol quando administrado concomitantemente à três pacientes com epilepsia.

-clozapina: em pacientes psicóticos (n=11), não foram observada s interações quando o valproato de sódio foi administrado concomitantemente com clozapina.

-lítio: a coadministração de valproato de sódio (500mg duas vezes ao dia) e lítio (300mg três vezes ao dia) a voluntários sadios do sexo masculin o (n=16) não apresentou efeitos no estado de equilíbrio cinético do lítio.

-lorazepam: a administração de lorazepam (1mg, duas vezes ao di a) concomitante com valproato de sódio (500mg, duas vezes ao dia) em voluntários homens s adios (n=9) foi acompanhada por uma diminuição de 17% na depuração plasmática do lo razepam.

-olanzapina: o valproato de sódio pode diminuir a concentração plasmática de olanzap ina.

-rufinamida: o valproato de sódio pode aumentar o nível plasmático de rufinamida. Es se aumento é dependente da concentração de valproato de sódio. Deve-se monitorar os pacientes, principalmente crianças uma vez que o efeito é maio r nessa população.

Exame laboratorial: o valproato é eliminado parcialmente pela urina, c omo metabólito cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultado s do teste de corpos cetônicos na urina.

Irritação gastrointestinal: pacientes que apresentam irritação gastrointestina l podem ser beneficiados com a administração do medicamento jun tamente com a alimentação, ou com uma elevação paulatina da dose a partir de um baixo nív el de dose inicial.

Ingestão concomitante com outras substâncias: valproato de sódio não deve ser ingerido com bebidas alcoólicas.

Cuidados de armazenamento do medicamento armazenar em temperatura ambiente (de 15°c a 30 °c) . proteger da luz e umidade.

Este medicamento tem prazo de validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vi de embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido . Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas: Solução límpida vermelha com aroma e sabor de cereja.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance d as crianças.

Posologia e modo de usar

Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil:

A terapia com valproato de sódio deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista no tratamento de epilepsia.

O tratamento com valproato de sódio somente deve se r iniciado em crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil se outros tratamentos alternativos forem ineficaze s ou não tolerados pelas pacientes. O valproato de sódio deve ser prescrito e dispensad o em conformidade com as medidas de prevenção à gravidez , conforme descrito no item 4.

‘‘Contraindicações’’ e 5. ‘‘Advertências e Precauçõ es’’. Após o médico especialista determinar que a paciente está adequada, preferencialmente, o valproato de sódio deve ser prescrito como monoterapia e na menor dose eficaz, se possível uti lizar a formulação de liberação prolongada. A dose diária deve ser dividida em, pelo menos, 2 dos es individuais.

O valproato de sódio é indicado como monoterapia ou terapia adjuvante em crises complexas parciais em pacientes adultos e pediátricos acima d e dez anos e em crises de ausência simples e complexa. Como a dosagem de valproato de sódio é ti tulada para cima, as concentrações de fenobarbital, carbamazepina e/ou fenitoína podem se r afetadas.

Os pacientes devem iniciar a terapia na monoterapia , conversão para monoterapia ou dose a ser acrescentada no tratamento adjuvante com 10 a 15mg/ kg/dia. A dose deve ser aumentada de 5 a 10mg/kg/semana até atingir uma resposta clínica óti ma. De maneira geral, a resposta ótima é alcançada com doses menores que 60mg/kg/dia.

Se uma resposta clínica satisfatória não for alcanç ada, os níveis plasmáticos deverão ser medidos para avaliar se estão ou não dentro dos limites ter apêuticos aceitáveis (50 a 100mcg/mL). Não existem dados sobre a segurança do valproato para u so de doses maiores do que 60mg/kg/dia.

Convulsões parciais complexas (CPC) Para adultos e crianças com 10 anos ou mais.

Monoterapia (tratamento inicial): o valproato de sódio não foi estudado sistematicam ente como tratamento inicial. A probabilidade de ocorrer trombocitopenia aumenta significativamente com concentração plasmática total de valproato acim a de 110mcg/mL em mulheres e 135mcg/mL em homens. O benefício de melhor controle das convulsões com doses mais elevadas deve ser pesado contra a possibilidade de maior incidência de reações adversas.

Conversão para monoterapia: a dose do medicamento antiepiléptico usado concomit antemente, comumente pode ser reduzida em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada quando se começa o tratamento com valproato de sódio, ou adiada em uma ou duas semanas se existir preocupação com a possibili dade de ocorrerem convulsões com a redução. A velocidade e a duração da retirada do me dicamento antiepiléptico concomitante pode ser altamente variável e os pacientes devem ser mon itorados durante este período quanto ao aumento da frequência de convulsões.

Tratamento adjuvante: se a dose total diária exceder 250mg, ela deve ser administrada de forma fracionada.

Em um estudo de tratamento adjuvante de convulsões parciais complexas, no qual os pacientes estavam recebendo tanto carbamazepina quanto fenito ína além do valproato sódico, não foi necessário ajuste das doses de carbamazepina ou de fenitoína. Entretanto, considerando que o valproato pode interagir com essas substâncias ou o utros antiepilépticos comumente administrados, bem como com outros medicamentos, re comenda-se determinar periodicamente a concentração plasmática dos antiepilépticos concomi tantes durante a fase inicial do tratamento.

Crises de ausência simples e complexa: a dose inicial recomendada é de 15mg/kg/dia, podend o ser aumentada em intervalos semanais, em 5 a 10mg/k g/dia, até que as convulsões sejam controladas ou até que o aparecimento de efeitos co laterais impeça outros aumentos. A dose máxima recomendada é de 60mg/kg/dia. Se a dose tota l diária exceder 250mg, ela deve ser administrada de forma fracionada.

Não foi estabelecida uma boa correlação entre a dos e diária, concentrações séricas e efeito terapêutico. Entretanto, as concentrações séricas t erapêuticas do valproato para a maioria dos pacientes com convulsões tipo ausência devem variar de 50 a 100mcg/mL. Alguns pacientes podem ser controlados com concentrações séricas mai s baixas ou mais elevadas.

Na medida em que a dose do valproato de sódio é tit ulada para cima, as concentrações sanguíneas do fenobarbital e/ou fenitoína podem ser afetadas.

O quadro a seguir é um guia para administração da d ose diária inicial de valproato de sódio 15mg/kg/dia:

Peso (kg) Dose total diária (mg) Número de medidas de 5mL de xarope Primeira dose do dia Segunda dose do dia Terceira dose do dia (ex.: 7 horas) (ex.: 15 horas) (ex.: 23 horas) 10-24,9 250 0 0 1 25-39,9 500 1 0 1 40-59,9 750 1 1 1 60-74,9 1.000 1 1 2 75-89,9 1.250 2 1 2 Interrupção do tratamento: medicamentos antiepilépticos não devem ser interrom pidos repentinamente em pacientes que os recebem para pre venir crises graves, devido à grande possibilidade de ocorrência de estado de mal epilép tico, seguido de má oxigenação cerebral e risco à vida. A interrupção repentina do tratamento com este medicamento cessará o efeito terapêutico, o que poderá ser danoso ao paciente de vido às características da doença para a qual este medicamento está indicado.

Recomendações gerais de dosagem Pacientes idosos: devido a um decréscimo na depuração do valproato nã o ligado e possivelmente a uma maior sensibilidade à sonolência nos idosos, a dose inicial deverá ser reduzida nesses pacientes. A dose deverá ser aumentada mais lentame nte e com regular monitorização da ingestão de alimentos e líquidos, desidratação, son olência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do valproato de sódio devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de alimentos ou líquidos e em pacientes com sonolência excessiva. A melhor dose terapêutica deverá ser alcançada com base na respos ta clínica e na tolerabilidade.

Pacientes com insuficiência renal: pode ser necessária a diminuição de dose em pacien tes com insuficiência renal ou aumentar a dose em pacientes sob tratamento de hemodiálise. O ácido valproico é dialisável (ver item 3. “Característica s Farmacológicas”). A dose deve ser ajustada de acordo com o monitoramento clínico do paciente.

Irritação gastrointestinal: pacientes que apresentam irritação gastrintestinal podem ser beneficiados com a administração do medicamento jun tamente com a alimentação ou com uma elevação gradativa da dose a partir de um baixo nív el de dose inicial.

Efeitos adversos relacionados à dose: a frequência de efeitos adversos (particularmente a elevação de enzimas hepáticas e trombocitopenia) po de estar relacionada à dose. A probabilidade de trombocitopenia parece aumentar significativamen te em concentrações totais de valproato ≥ 110mcg/mL (mulheres) ou ≥ 135mcg/mL (homens). O benefício de um melhor efeit o terapêutico com doses mais altas deve ser avaliado contra a pos sibilidade de uma maior incidência de eventos adversos.

Reações adversas

As reações adversas a seguir possivelmente relacion adas ao valproato de sódio estão exibidas conforme classificação do sistema MedDRA. A frequên cia de reações adversas está classificada conforme abaixo:

Frequência das Reações Adversas Parâmetros ≥ 1/10 (≥ 10%) muito comum ≥ 1/100 e < 1/10 (≥ 1% e < 10%) comum (frequente) ≥ 1/1.000 e < 1/100 ( ≥ 0,1% e < 1%) incomum (infrequente) ≥ 1/10.000 e < 1/1.000 ( ≥ 0,01% e < 0,1%) rara < 1/10.000 (< 0,01%) muito rara Não pode ser estimada desconhecida Sistemas Frequência Reação adversa Alterações congênitas, hereditárias e genéticas Más formações congênitas e distúrbios de desenvolvi mento – ver item 5. “Advertências e Precauções”.

Desconhecida Porfiria aguda Alterações do sistema sanguíneo e linfático Comu m Trombocitopenia Incomum Anemia, anemia hipocrômica, leucopenia, trombocitopenia púrpura Desconhecida Agranulocitose, deficiência de anemia folato, anemia macrocítica, anemia aplástica, falência da medula óssea, eosinofilia, hipofibrinogenemia, linfocitose, macrocitose, pancitopenia, inibição da agregação plaquetária Investigações Comum Aumento de peso, perda de peso Incomum Aumento da alanina aminotransferase 1, aumento do aspartato aminotransferase, aumento creatinina sanguínea, diminuição de folato sanguíneo, aumento de lactato desidrogenase sanguíneo 1, aumento de ureia sanguínea, aumento do nível de droga, anormalidade de testes de função do fígado 1, aumento de iodo ligado à proteína, diminuição da contagem de glóbulos brancos Desconhecida Aumento de bilirrubina sérica 1, diminuição de carnitina, anormalidade do teste de função da tireoide Alteração do sistema nervoso Muito comum Sonolência, tremor Comum Morfologia Pelger-Huet adquirida 13, amnesia, ataxia, tontura, disgeusia, cefaleia, nistagmo, parestesia, alteração da fala Incomum Afasia, incoordenação motora, disartria, distonia, encefalopatia 2, hipercinesia, hiperreflexia hipertonia, hipoestesia, hiporreflexia, convulsão 3, estupor, discinesia tardia, alteração na visão Desconhecida Asteríxis, atrofia cerebelar 4, atrofia cerebral 4, desordem cognitiva, coma, desordem extrapiramidal, distúrbio de atenção, deficiência da memória, parkisonismo, hiperatividade psicomotora, habilidades psicomotoras prejudicadas, sedação 5 Alteração do labirinto e ouvido Comum Zumbido no ouvido Incomum Surdez 6, distúrbio auditivo, hiperacusia, vertigem Desconhecida Dor de ouvido Alteração respiratória, torácica e mediastino Incomum Tosse, dispneia, disfonia, epistaxe Desconhecida Efusão pleural Alteração gastrointestinal Muito comum Náusea 7 Comum Dor abdominal, constipação, diarreia, dispepsia 7, flatulência, vômitos 7 Incomum Incontinência anal, alteração anorretal, mau hálito, boca seca, disfagia, eructação, sangramento gengival, glossite, hematêmese, melena, pancreatite 8, tenesmo retal, hipersecreção salivar Desconhecida Distúrbios gengivais, hipertrofia gengivais, aumento da glândula parótida Alteração urinária e renal Incomum Hematúria, urgência em urinar, poliúria, incontinência urinária Desconhecida Enurese, síndrome Fanconi 9, falência renal, nefrite do túbulo-intersticial Alteração nos tecidos e pele Comum Alopecia 10, equimose, prurido, rash cutâneo Incomum Acne, angioedema, dermatite esfoliativa, pele seca, eczema, eritema nodoso, hiperidrose, alteração na unha, petéquias, seborreia Desconhecida Vasculite cutânea, síndrome de hipersensibilidade sistêmica a drogas (Síndrome DRESS ou SHSD), eritema multiforme, alteração do cabelo, hiperpigmentação, alteração do leito ungueal, reação de fotossensibilidade, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica Alteração nos tecidos conectivos e muscular esquelético Incomum Espasmo muscular, convulsão muscular, fraqueza muscular Desconhecida Diminuição da densidade óssea, dor óssea, osteopenia, osteoporose, rabdomiólise, lúpus eritematoso sistêmico Alteração endócrina Desconhecida Hiperandrogenismo 11, hipotireoidismo, secreção inapropriada de hormônio antidiurético Alteração do metabolismo e nutrição Comum Diminuição do apetite, aumento do apetite Incomum Hipercalemia, hipernatremia, hipoglicemia, hiponatremia, hipoproteinemia Desconhecida Deficiência de biotina, dislipidemia, hiperamonemia, hipocarnitinemia (ver itens 4.

“Contraindicações” e 5.

“Advertências e precauções”), resistência à insulina, obesidade.

Neoplasias benignas, malignas e não específicas (incluem cistos e pólipos) Incomum Hemangioma de pele Desconhecida Síndrome mielodisplástica Desordens vasculares Incomum Hipotensão ortostática, palidez, desordem vascular periferal, vasodilatação Alterações gerais e condições Muito comum Astenia de administração local Comum Alteração na marcha, edema periférico Incomum Dor no peito, edema facial, pirexia Desconhecida Hipotermia Alteração hepatobiliar Desconhecida Hepatotoxicidade Alteração na mama e sistema reprodutivo Incomum Amenorreia, dismenorreia, disfunção erétil, menorragia, alteração menstrual, metrorragia, hemorragia vaginal Desconhecida Aumento das mamas, galactorréia, infertilidade masculina 12, menstruação irregular, ovário policístico Alteração psiquiátrica Comum Sonhos anormais, labilidade emocional, estado de confusão, depressão, insônia, nervosismo, pensamento anormal Incomum Agitação, ansiedade, apatia, catatonia, delírio, humor eufórico, alucinação, hostilidade, transtorno de personalidade Desconhecida Comportamento anormal, agressão, angústia emocional, transtorno de aprendizagem, transtorno psicótic o Alteração cardíaca Incomum Bradicardia, parada ca rdíaca, insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia Alteração nos olhos Comum Ambliopia, diplopia Incomum Cromatopsia, olho ressecado, distúrbio ocular, dor nos olhos, desordem da lacrimal, miose, fotofobia, deficiência visual Alteração do sistema imunológico Desconhecida Reação anafilática, hipersensibilidade Infecção e infestações Comum Infecção Incomum Bronquite, furúnculo, gastroenterite, herpes simples, gripe, rinite, sinusit e Desconhecida Otite média, pneumonia, infecção do trato urinário Lesão, intoxicação e complicações processuais Comum Lesão 1Pode refletir em uma potencial hepatotoxicidade sér ia.

2Encefalopatia com ou sem febre foi identificada pou co tempo após a introdução de monoterapia com valproato de sódio sem evidência de disfunção h epática ou altos níveis plasmáticos inapropriados de valproato. Apesar da recuperação s er efetiva com a descontinuação do medicamento, houve casos fatais em pacientes com en cefalopatia hiperamônica, particularmente em pacientes com distúrbio do ciclo de ureia subjac ente. Encefalopatia na ausência de níveis elevados de amônia também foi observada.

3Considerar crises graves e verificar item 5. Advert ências e Precauções.

4Reversíveis e irreversíveis. Atrofia cerebral també m foi observada em crianças expostas ao valproato de sódio em ambiente uterino que levou a diversas formas de eventos neurológicos, incluindo atrasos de desenvolvimento e prejuízo psi comotor.

5Observado que pacientes recebendo somente valproato de sódio, mas ocorreu em sua maioria em pacientes recebendo terapia combinada. Sedação norm almente diminui após a redução de outros medicamentos antiepilépticos.

6Reversíveis ou irreversíveis.

7Esses efeitos são normalmente transitórios e rarame nte requerem descontinuação da terapia.

8Inclui pancreatite aguda, incluindo fatalidades.

9Observada primariamente em crianças.

10Reversíveis.

11Com eventos aumentados de hirsutismo, virilismo, ac ne, alopecia de padrão masculino, andrógeno.

12Incluindo azoospermia, análise de sêmen anormal, di minuição da contagem de esperma, morfologia anormal dos espermatozoides, aspermia e diminuição da motilidade dos espermatozoides.

13Casos isolados de morfologia adquirida de Pelger-Hu et.

Reconhecer isso é crucial para a descontinuação dos valproatos, pois a descontinuação é o único tratamento se for induzida por medicamentos e evita ainda o sobrediagnóstico desnecessário de doenças neoplásicas, como a síndrome mielodisplásic a. Esta anomalia morfológica também pode estar associada a outras citopenias.

14Casos isolados de anomalia adquirida de Pelger-Huet . Reconhecer isso é crucial para a descontinuação do ácido valproico / valproato, pois a descontinuação é o único tratamento se for induzida por medicamentos e evita ainda o sobrediag nóstico desnecessário de doenças neoplásicas, como a síndrome mielodisplásica. Esta anomalia morfológica também pode estar associada a outras citopenias.

População pediátrica: o perfil de segurança do valproato na população ped iátrica é comparável ao dos adultos, mas alguns efeitos adversos as reaç ões são mais graves ou observadas principalmente na população pediátrica. Existe um r isco particular de lesão hepática grave em bebês e crianças pequenas, especialmente com idade inferior a três anos. Crianças pequenas também estão em risco particular de pancreatite. Es ses riscos diminuem com o aumento da idade (consulte a Seção 5).

Transtornos psiquiátricos, como agressão, agitação, perturbação da atenção, comportamento anormal, hiperatividade psicomotora e distúrbio de aprendizagem são observados principalmente na população pediátrica.

Notificação de suspeitas de reações adversas: notificar as suspeitas de reações adversas após a aprovação do medicamento é importante, pois permite o monitoramento contínuo do risco-benefício do medicamento. Solicitamos a todos os pr ofissionais de saúde que notifiquem qualquer suspeita de reação adversa à empresa e atr avés do sistema de notificações da vigilância sanitária.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistem a VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Doses de valproato de sódio acima do recomendado podem resultar em sonolência, bloqueio cardíaco, hipotensão e colapso/choque circulatório e coma profundo. Fatalidades têm sido relatadas; no entanto, os pacientes têm se recuperado de níveis plasmáticos de valproato tão a ltos quanto 2.120mcg/mL. A presença de teor de sódio nas formulações de valproato de sódio pode resultar em hipernatremia quando administradas em d oses acima do recomendado.

Em caso de superdosagem de valproato resultando em hiperamonemia, a carnitina pode ser administrada por via intravenosa para tentar normal izar os níveis de amônia.

Em situações de superdosagem, a fração da substânci a não ligada à proteína é alta e hemodiálise ou hemodiálise mais hemoperfusão podem resultar em uma significante remoção da substância.

O benefício da lavagem gástrica ou emese varia com o tempo de ingestão. Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular atenção p ara a manutenção do fluxo urinário. O uso de naloxona pode ser útil para reverter os efeitos dep ressores de elevadas doses de valproato sobre o SNC. Como a naloxona pode teoricamente reverter os efeitos antiepilépticos do valproato de sódio, deve ser usada com cautela.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro n o 1.0370.0465 Farm. Resp.: Andreia Cavalcante Silva CRF-GO n o 2.659 Registrado e produzido por:

Laboratório teuto

Brasileiro s/a.

CNPJ – 17.159.229/0001 -76 VP 7-D Módulo 11 Qd. 13 – DAIA CEP 75132-140 – Anápolis – GO

Venda sob prescrição com retenção da receita h i s t ó ri co de al te

RAÇÕ E S DE B UL A D a d os d a su b m is s ão e le t r ô n ic a D ad o s d a p e t iç ã o /n o t i f ic a ç ã o q u e a l t e r a b u la D a do s d a s a lt e r a ç õe s d e b u la s Da t a d o e xp e d ie n t e N °. d o e x p e d ie n t e A ssu nt o Da t a do e x p e di e nt e N°. d o e xp e d ie n t e As su n t o D a t a d e a p r o v a ç ão It e ns d e b u la Ve r sõ e s ( V P/ VP S ) Ap r e se n t a ç õ e s r e la c io n a d as 20 / 0 9/ 20 13 0 7 9 73 5 1 /13 -9 1 0 4 59 -G EN ÉR I C O – I n c lu sã o I n ic ia l d e T e x to de Bu l a -RD C – 6 0 /1 2 2 0 /0 9 /20 1 3 07 9 73 5 1 /13 -9 1 04 59 -GE NÉ RI CO – I n c l u sã o I n i c ia l d e T e x to de Bu l a -RD C – 6 0 /1 2 2 0 /0 9 / 20 1 3 V e r sã o in ic i a l VP S -5 0 m g /mL xpe c t f r vd am b x 10 0 m L + c p m ed .

-5 0 m g /mL x p e c x 50 f r v d a mb x 10 0 m L + 5 0 cp m e d ( e m b h o sp ).

16 / 0 1/ 20 14 0 0 3 37 9 5 /14 -1 1 0 4 52 -G EN ÉR I C O – N o tif ic a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te x t o d e B u la – RD C – 6 0 /1 2 1 6 /0 1 /20 1 4 00 3 37 9 5 /14 -1 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 1 6 /0 1 / 20 1 4 2 . r e su l ta d o s d e ef ic á c i a 4 .

C o nt r a in d i c a çõ e s.

5 .

Ad v e r t ên c ia s e p r e c a u ç õe s .

9 .

R e a ç õ e s a d v e r sa s.

VP S -5 0 m g /mL xpe c t f r vd am b x 10 0 m L + c p m ed .

-5 0 m g /mL x p e c x 50 f r v d a mb x 10 0 m L + 5 0 cp m e d ( e m b h o sp ).

0 6/ 1 0 /20 1 4 0 8 841 6 9 /14 -1 1 0 4 52 -G EN ÉR I C O – N o tif ic a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te x t o d e B u la – RD C – 6 0 /1 2 0 6 / 10 / 20 14 0 88 41 6 9 /14 -1 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 0 6 / 10 / 201 4 5 .

Ad v e r t ên c ia s e p r e c a u ç õe s .

6 .

I n te r a çõe s m e d ic a m e n to sa s.

VP S -5 0 m g /mL xpe c t f r vd am b x 10 0 m L + c p m ed .

-5 0 m g /mL xp e cx 50 f r v d a m b x 10 0 m L + 50 cp m e d ( e m b h o sp ).

1 0/ 0 3 /20 1 6 1 3 477 8 6 /16 -2 1 0 4 52 -G EN ÉR I C O – N o tif ic a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te x t o d e B u la – RD C – 6 0 /1 2 1 0 / 03 / 20 16 1 34 77 8 6 /16 -2 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 1 0 / 03 / 201 6 4 .

C o nt r a in d i c a çõ e s.

5 .

Ad v e r t ên c ia s e p r e c a u ç õe s .

6 .

I n te r a çõe s m e d ic a m e n to sa s.

8 . P o so l og i a e mo d o d e u sa r .

9 .

Re a ç õ e s a d v e r sa s .

VP S -5 0 m g /mL xpe c t f r vd am b x 10 0 m L + c p m ed .

-5 0 m g /mL xp e cx 50 f r v d a m b x 10 0 m L + 50 cp m e d ( e m b h o sp ).

1 0 . S u p er d o se .

0 2/ 0 6 /20 1 6 1 8 609 2 7 /16 -9 1 0 4 52 -G EN ÉR I C O – N o tif ic a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te x t o d e B u la – RD C – 6 0 /1 2 0 2 / 06 / 20 16 1 86 09 2 7 /16 -9 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 0 2 / 06 / 201 6 1 .

I nd ic a ç õ e s 2 .

R e su lta d o s d e e f i c á c ia 3 .

Ca r a c te r í stic a s f a r m a c o lóg ic a s 4 .

Co n t r a in d ic a çõ e s 5 .

Ad v e r t ên c ia s e p r e c a u ç õ e s 6 .

I n te r a çõe s m e d ic a m e nt o sa s 7 .

Cu i da d o s d e a r m a z e n a m e n t o d o m e di c a m e n to 8 .

Po so l o gi a e mo d o d e u sa r 9 .

R e a ç õe s a d v e r sa s 10 .

S u p er d o se VP S -5 0 m g /mL xpe c t f r vd am b x 10 0 m L + c p m ed .

-5 0 m g /mL xp e cx 50 f r v d a m b x 10 0 m L + 50 cp m e d ( e m b h o sp ).

0 9/ 1 1 /20 1 6 2 4 721 2 1 /16 -2 1 0 4 52 -G EN ÉR I C O – N o tif ic a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te x t o d e B u la – RD C – 6 0 /1 2 0 9 / 11 / 20 16 2 47 21 2 1 /16 -2 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 0 9 / 11 / 201 6 2 .

R e su lta d o s d e e f i c á c ia 4 .

Co n t r a in d ic a çõ e s 5 .

Ad v e r t ên c ia s e p r e c a u ç õ e s 6 .

I n te r a çõe s m e d ic a m e nt o sa s 7 .

Cu i da d o s d e a r m a z e n a m e n t o d o m e di c a m e n to 8 .

Po so l o gi a e mo d o d e u sa r 9 . R e a ç õe s a d v e r sa s VP S -5 0 m g /mL xpe c t f r vd am b x 10 0 m L + c p m ed .

-5 0 m g /mL xp e cx 50 f r v d a m b x 10 0 m L + 50 cp m e d ( e m b h o sp ).

2 3/ 0 2 /20 1 7 0 3 052 0 2 /17 -8 1 0 4 52 -G EN ÉR I C O – N o tif ic a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te x t o d e B u la – RD C – 6 0 /1 2 2 3 / 02 / 20 17 0 30 52 0 2 /17 -8 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 2 3 / 02 / 201 7 A p r e se n ta ç ã o 6 .

I n te r a çõe s m e d ic a m e nt o sa s 9 .

R e a ç õe s a d v e r sa s Diz e r e s l e g a is VP S -5 0 m g /mL xpe c t f r vd am b x 10 0 m L + c p m ed .

-5 0 m g /mL xp e cx 50 f r v d a m b x 10 0 m L + 50 cp m e d (e m b h o sp ).

2 5/ 0 9 /20 1 7 2 0 165 3 1 /17 -5 1 0 4 52 -G EN ÉR I C O – N o tif ic a ç ã o d e 2 5 / 09 / 20 17 2 01 65 3 1 /17 -5 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e 2 5 / 09 / 201 7 5 .

Ad v e r t ên c ia s e p r e c a u ç õ e s 6 .

I n te r a çõe s VP S -5 0 m g /mL xp e cx 50 f r v d a m b x 10 0 m L + 50 cp A lt e r a ç ã o d e Te x t o d e B u la – RD C

• 6 0 /1 2 Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 m e d ic a m e nt o sa s 8 .

Po so l o gi a e mo d o d e u sa r 9 .

R e a ç õe s a d v e r sa s m e d ( e m b h o sp ).

1 8/ 0 6 /20 1 8 0 4 846 0 6 /18 -1 1 0 4 52 -G EN ÉR I C O – N o tif ic a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te x t o d e B u la – RD C – 6 0 /1 2 1 8 / 06 / 20 18 0 48 46 0 6 /18 -1 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 1 8 / 06 / 201 8 1 .

I nd ic a ç õ e s 2 .

R e su lta d o s d e e f i c á c ia 3 .

Ca r a c t e r í stic a s f a r m a c o lóg ic a s 5 .

Ad v e r t ên c ia s e p r e c a u ç õ e s 8 .

Po so l o gi a e mo d o d e u sa r 9 .

R e a ç õe s a d v e r sa s VP S -5 0 m g /mL xp e cx 50 f r v d a m b x 10 0 m L + 50 cp m e d ( e m b h o sp ).

1 0/ 0 9 /20 1 8 0 8 819 6 5 /18 -3 1 0 4 52 -G EN ÉR I C O – N o tif ic a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te x t o d e B u la – RD C – 6 0 /1 2 1 0 / 09 / 20 18 0 88 19 6 5 /18 -3 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 1 0 / 09 / 201 8 2 .

R e su lta d o s d e e f i c á c ia 5 .

Ad v e r t ên c ia s e p r e c a u ç õ e s 8 .

Po so l o gi a e mo d o d e u sa r VP S -5 0 m g /mL xp e cx 50 f r v d a m b x 10 0 m L + 50 cp m e d ( e m b h o sp ).

0 2/ 0 7 /20 1 9 0 5 798 4 9 /19 -3 1 0 4 52 -G EN ÉR I C O – N o tif ic a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te x t o d e B u la – RD C

• 6 0 /1 2 0 2 / 07 / 20 19 0 57 98 4 9 /19 -3 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 0 2 / 07 / 201 9 Co m po si ç ã o VP S -5 0 m g /mL xp e cx 50 f r v d a m b x 10 0 m L + 50 cp m e d ( e m b h o sp ).

0 3/ 0 7 /20 1 9 0 5 851 3 8 /19 -6 1 0 4 52 -G EN ÉR I C O – N o tif ic a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te x t o d e B u la – RD C

• 6 0 /1 2 0 3 / 07 / 20 19 0 58 51 3 8 /19 -6 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 0 3 / 07 / 201 9 3 .

Ca r a c t e r í stic a s f a r m a c o lóg ic a s 5 .

Ad v e r t ên c ia s e p r e c a u ç õ e s 9 .

R e a ç õe s a d v e r sa s VP S 50 m g/ m L xp e c x 50 f r v d a m b x 10 0 m L + 50 cp m e d ( e m b h o sp ).

0 9/ 1 0 /20 1 9 2 4 008 2 3 /19 -1 1 0 4 52 -G EN ÉR I C O – N o tif ic a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te x t o d e B u la – RD C – 6 0 /1 2 0 9 / 10 / 20 19 2 40 08 2 3 /19 -1 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 0 9 / 10 / 201 9 Ap r e se n t a ç õ e s VP S -5 0 m g /mL xpe c t f r x 1 00m L + cp m e d -5 0 m g /mL xp e cx 50 fr x 10 0 m L + 50 cp m ed ( e m b ho sp ) .

2 1/ 0 1 /20 2 0 0 2 043 7 6 /20 -9 1 0 4 52 -G EN ÉR I C O – N o tif ic a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te x t o d e B u la – RD C – 6 0 /1 2 2 1 / 01 / 20 20 0 20 43 7 6 /20 -9 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 2 1 / 01 / 202 0 5 .

Ad v e r t ên c ia s e p r e c a u ç õ e s VP S -5 0 m g /mL xpe c t f r x 1 00m L + cp m e d -5 0 m g /mL xp e cx 50 fr x 10 0 m L + 50 cp m ed ( e m b ho sp ) .

1 6/ 0 3 /20 2 0 0 7 939 7 6 /20 -1 1 0 4 52 -G EN ÉR I C O – N o tif ic a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te x t o d e B u la – RD C – 6 0 /1 2 1 6 / 03 / 20 20 0 79 39 7 6 /20 -1 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 1 6 / 03 / 202 0 5 .

Ad v e r t ên c ia s e p r e c a u ç õ e s VP S -5 0 m g /mL xpe c t f r x 1 00m L + cp m e d -5 0 m g /mL xp e cx 50 fr x 10 0 m L + 50 cp m ed ( e m b ho sp ) .

2 7/ 0 4 /20 2 0 1 2 999 1 3 /20 -0 1 0 4 52 -G EN ÉR I C O – N o tif ic a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te x t o d e B u la – RD C – 6 0 /1 2 2 7 / 04 / 20 20 1 29 99 1 3 /20 -0 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 2 7 / 04 / 202 0 5 .

Ad v e r t ên c ia s e p r e c a u ç õ e s 6 .

I n te r a çõe s m e d ic a m e nt o sa s VP S -5 0 m g /mL xpe c t f r x 1 00m L + cp m e d -5 0 m g /mL xp e cx 50 fr x 10 0 m L + 50 cp m ed ( e m b ho sp ) .

0 7/ 0 7 /20 2 1 2 6 396 3 4 /21 -6 1 0 4 52 -G EN ÉR I C O – N o tif ic a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te x t o d e B u la – RD C – 6 0 /1 2 0 7 / 07 / 20 21 2 63 96 3 4 /21 -6 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 0 7 / 07 / 202 1 3 .

Ca r a c t e r í stic a s f a r m a c o lóg ic a s 5 .

Ad v e r t ên c ia s e p r e c a u ç õ e s 6 .

I n te r a çõe s m e d ic a m e nt o sa s 9 .

R e a ç õe s a d v e r sa s Di z e r e s Le g a i s ( SA C) VP S -5 0 m g /mL xpe c t f r x 1 00m L + cp m e d -5 0 m g /mL xp e cx 50 fr x 10 0 m L + 50 cp m ed ( e m b ho sp ) .

0 7/ 0 3 /20 2 2 0 8 900 0 3 /22 -0 1 0 4 52 -G EN ÉR I C O – N o tif ic a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te x t o d e B u la – RD C – 6 0 /1 2 0 7 / 03 / 20 22 0 89 00 0 3 /22 -0 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 0 7 / 03 / 202 2 5 .

Ad v e r t ên c ia s e p r e c a u ç õ e s 6 .

I n te r a çõe s m e d ic a m e nt o sa s VP S -5 0 m g /mL xpe c t f r x 1 00m L + cp m e d -5 0 m g /mL xp e cx 50 fr x 10 0 m L + 50 cp m ed ( e m b ho sp ) .

0 8/ 0 6 /20 2 2 4 2 724 9 5 /22 -4 1 0 4 52 -G EN ÉR I C O – 0 8 / 06 / 20 22 4 27 24 9 5 /22 -4 1 04 52 -GE NÉ RI CO – 0 8 / 06 / 202 2 3 .

Ca r a c t e r í stic a s f a r m a c o lóg ic a s VP S -5 0 m g /mL xpe c t f r x 1 00m L + cp N o tif ic a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te x t o d e B u la – RD C – 6 0 /1 2 No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 5 .

Ad v e r t ên c ia s e p r e c a u ç õ e s 6 .

I n te r a çõe s m e d ic a m e nt o sa s 8 .

Po so l o gi a e mo d o d e u sa r 9 .

R e a ç õe s a d v e r sa s m e d -5 0 m g /mL xp e cx 50 fr x 10 0 m L + 50 cp m ed ( e m b ho sp ) .

1 9/ 0 9 /20 2 2 4 7 092 7 9 /22 -5 1 0 4 52 -G EN ÉR I C O – N o tif ic a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te x t o d e B u la – RD C – 6 0 /1 2 1 9 / 09 / 20 22 4 70 92 7 9 /22 -5 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 1 9 / 09 / 202 2 4 .

C o nt r a in d i c a çõ e s.

5 .

Ad v e r t ên c ia s e p r e c a u ç õ e s 6 .

I n te r a çõe s m e d ic a m e n to sa s.

9 .

R e a ç õ e s a d v e r sa s .

1 0 . S u p er d o se .

VP S -5 0 m g /mL xpe c t f r x 1 00m L + cp m e d -5 0 m g /mL xp e cx 50 fr x 10 0 m L + 50 cp m ed ( e m b ho sp ) .

1 1/ 0 7 /20 2 3 0 7 107 9 5 /23 -8 1 0 4 52 -G EN ÉR I C O – N o tif ic a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te x t o d e B u la – RD C – 6 0 /1 2 1 1 / 07 / 20 23 0 71 07 9 5 /23 -8 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 1 1 / 07 / 202 3 5 .

Ad v e r t ên c ia s e p r e c a u ç õ e s VP S -5 0 m g /mL xpe c t f r x 1 00m L + cp m e d -5 0 m g /mL xp e cx 50 fr x 10 0 m L + 50 cp m ed ( e m b ho sp ) .

1 2/ 0 1 /20 2 4 0 0 391 3 2 /24 -2 1 0 4 52 -G EN ÉR I C O – N o tif ic a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te x t o d e B u la – RD C – 6 0 /1 2 1 2 / 01 / 20 24 0 03 91 3 2 /24 -2 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 1 2 / 01 / 202 4 A p r e se n ta ç ã o 5 .

Ad v e r t ên c ia s e p r e c a u ç õe s .

7 .

Cu i da d o s d e a r m a z e n a m e n t o d o m e di c a m e n to 9 .

R e a ç õ e s a d v e r sa s .

Diz e r e s l e g a is VP S -5 0 m g /mL xp e cx 50 fr x 10 0 m L + 50 cp m ed ( e m b ho sp ) .

1 6/ 0 7 /20 2 4 0 9 705 9 0 /24 -5 1 0 4 52 -G EN ÉR I C O – N o tif ic a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te x t o d e B u la – RD C – 6 0 /1 2 1 6 / 07 / 20 24 0 97 05 9 0 /24 -5 1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 1 6 / 07 / 202 4 2 .

R e su lta d o s d e e f i c á c ia 5 .

Ad v e r t ên c ia s e p r e c a u ç õ e s VP S -5 0 m g /mL xp e cx 50 fr x 10 0 m L + 50 cp m ed ( e m b ho sp ) .

1 4/ 1 0 /20 2 4 -1 0 4 52 -G EN ÉR I C O – N o tif ic a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te x t o d e B u la – RD C – 6 0 /1 2 1 4 / 10 / 20 24 -1 04 52 -GE NÉ RI CO – No t if i c a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 1 4 / 10 / 202 4 2 .

R e su lta d o s d e e f i c á c ia 4 .

C o nt r a i nd i c a çõ e s.

5 .

Ad v e r t ên c ia s e p r e c a u ç õ e s 6 .

I n te r a çõe s m e d ic a m e n to sa s.

9 .

R e a ç õ e s a d v e r sa s .

VP S -5 0 m g /mL xp e cx 50 fr x 10 0 m L + 50 cp m ed ( e m b ho sp ) .