Lonsurf®

Identificação do medicamento

LONSURF ® trifluridina + cloridrato de tipiracila Comprimidos Revestidos 15 mg + 7,065 mg (equivalente a 15 mg de trifluridina + 6,14 mg de tipiracila) 20 mg + 9,420 mg (equivalente a 20 mg de trifluridina+ 8,19 mg de tipiracila) Laboratórios Servier do Brasil Ltda.

LONSURF ® trifluridina + cloridrato de tipiracila

Apresentações

Comprimidos revestidos em embalagens com 20 ou 60 comprimidos, em duas concentrações:

• 15 mg/7,065 mg de trifluridina e cloridrato de tipiracila (correspondente à 15 mg + 6,14 mg de trifluridina + tipiracila);
• 20 mg/9,420 mg de trifluridina e cloridrato de tipiracila (correspondente à 20 mg + 8,19 mg de trifluridina + tipiracila).

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido de LONSURF ® 15 mg + 7,065 mg contém: trifluridina...............................................................15 mg cloridrato de tipiracila........................................7,065 mg (correspondente a 6,14 mg de tipiracila) Excipientes* q.s.p.........................1 comprimido revestido.

Cada comprimido de LONSURF ® 20 mg + 9,420 mg contém: trifluridina.................................................................20 mg cloridrato de tipiracila..........................................9,420 mg (correspondente a 8,19 mg de tipiracila) Excipientes* q.s.p........................... 1 comprimido revestido.

*Excipientes: lactose monoidratada, amido pré-gelatinizado, ácido esteárico, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, estearato de magnésio, goma laca, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, laca de alumínio índigo carmim, cera de carnaúba e talco.

Para que este medicamento é indicado?

LONSURF ® é indicado para tratar pacientes adultos com câncer no cólon ou retal, chamado de câncer colorretal e câncer de estômago (incluindo câncer da junção entre o esôfago e o estômago).

• É utilizado quando o câncer se espalhou para outras partes do corpo.
• É utilizado quando outros tratamentos não funcionaram ou quando os tratamentos não são adequados a você.

LONSURF ® pode ser administrado em combinação com bevacizumabe para tratar pacientes adultos com câncer colorretal. Se você tiver alguma dúvida sobre este medicamento, pergunte ao seu médico.

Como este medicamento funciona?

LONSURF ® pertence ao grupo de fármacos chamados de medicamentos citostáticos antimetabólitos. LONSURF ® contém duas substâncias ativas diferentes trifluridina e tipiracila. A trifluridina impede o crescimento das células cancerígenas e a tipiracila impede que a trifluridina seja degradada pelo organismo, ajudando a trifluridina a prolongar o seu efeito.

Quando não devo usar este medicamento?

LONSURF ® não deve ser utilizado na seguinte condição:

• Se você for alérgico (hipersensibilidade) à trifluridina e/ou à tipiracila ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Em caso de dúvida é essencial que você procure seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Advertências e Precauções Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar LONSURF ® se você:

• tem problemas renais,
• tem problemas no fígado.

Se você não tem certeza, fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar LONSURF ® .

O tratamento pode levar aos seguintes efeitos adversos (ver seção 8. Reações Adversas):

• Redução do número de certos tipos de glóbulos brancos (neutropenia) que são importantes para proteger o seu organismo das infecções bacterianas e fúngicas. Como consequência da neutropenia pode ocorrer febre (neutropenia febril) e infecção no sangue (choque séptico);
• Redução do número de glóbulos vermelhos (anemia);
• Redução do número de plaquetas no sangue (trombocitopenia) que são importantes por impedir a hemorragia e por promover a formação de trombo nos vasos sanguíneos lesados parando a hemorragia;
• Problemas gastrointestinais.

Exames complementares e avaliações clínicas O seu médico irá solicitar exames de sangue antes de cada ciclo com LONSURF ®. Você vai iniciar um novo ciclo a cada 4 semanas. Os exames são necessários porque LONSURF ® pode afetar as suas células sanguíneas.

Gravidez e Lactação Se estiver grávida ou amamentando, se suspeita que está grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico ou o seu farmacêutico antes de tomar este medicamento.

LONSURF ® pode prejudicar a saúde do seu futuro bebê.

Se engravidar, deve decidir com o seu médico se os benefícios de LONSURF ® são superiores ao risco de lesões para o bebê.

Não amamente se estiver tomando LONSURF ®, pois não se sabe se LONSURF ® passa para o leite materno.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano.

Este medicamento não é recomendado durante o aleitamento ou doação de leite, pois pode ser excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

Contracepção Você não deve engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, pois pode prejudicar a saúde do seu futuro bebê.

Durante o tratamento com este medicamento e em colaboração com o seu parceiro devem ser usados métodos efetivos de contracepção, bem como durante os 6 meses seguintes à suspensão do tratamento. Se durante este período ocorrer uma gravidez, você deve falar imediatamente com o seu médico ou farmacêutico.

Fertilidade LONSURF® pode afetar sua capacidade de ter um bebê. Fale com seu médico para obter aconselhamento reprodutivo e criopreservação do óvulo ou do esperma antes de iniciar o tratamento com LONSURF.

Crianças e adolescentes Este medicamento não está indicado para utilização em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, porque pode não ser eficaz ou seguro.

Intolerância à lactose

LONSURF ® contém lactose. Se você foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, entre em contato com o seu médico antes de tomar este medicamento.

Atenção: Este medicamento contém lactose e não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

Condução de veículos e utilização de máquinas É desconhecido se LONSURF ® altera a sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Não conduza ou utilize nenhum equipamento ou máquinas se sentir sintomas que afetem a sua capacidade de concentração e reação.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Outros medicamentos e LONSURF ® Informe ao seu médico ou farmacêutico se você está fazendo uso, se utilizou recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos. Isto inclui medicamentos obtidos sem receita médica ou medicamentos à base de plantas, pois LONSURF ® pode afetar o modo como atuam outros medicamentos, assim como outros medicamentos podem afetar o modo como LONSURF ® atua.

Em especial, fale com o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando medicamentos usados para o tratamento do HIV, tal como a zidovudina. Isto porque o efeito de zidovudina pode não ser tão eficaz se estiver tomando LONSURF ®. Fale com seu médico sobre a possibilidade de mudar para um medicamento diferente para o HIV.

Se a condição acima se aplica a você ou você não tem certeza, fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar LONSURF ® .

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista, se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

LONSURF ® deve ser guardado na sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da umidade.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

LONSURF ® 15mg/7,065 mg apresenta-se sob forma de comprimidos revestidos redondos brancos, biconvexo, gravados em tinta acinzentada “15” em uma face e “102” e “15mg” na outra face.

LONSURF ® 20mg/9,420 mg apresenta-se sob forma de compridos revestidos redondos de cor vermelho claro, biconvexo, gravados em tinta acinzentada “20” em uma face e “102” e “20 mg” na outra face.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Uso oral.

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Dose:

A dose recomendada de LONSURF ® será calculada pelo seu médico e depende do seu peso, altura e se você tem problemas renais.

O seu médico o informará sobre a quantidade correta de comprimidos que você deverá tomar de cada vez. Você deverá tomar uma dose 2 vezes por dia.

Modo de Administração:

Tome o medicamento por via oral no espaço de 1 hora depois do café da manhã e do jantar.

Engula os comprimidos inteiros com um copo de água.

Lave as mãos depois de manusear o medicamento.

Esquema de tratamento:

Você irá tomar LONSURF ® durante 10 dias nas primeiras 2 semanas e depois ter 2 semanas de intervalo. Este período de 4 semanas é chamado de “ciclo”. O esquema de tratamento é o seguinte:

• 1ª semana
• tome a dose 2 vezes por dia durante 5 dias
• depois faça um intervalo de 2 dias sem medicamento
• 2ª semana
• tome a dose 2 vezes por dia durante 5 dias
• depois faça um intervalo de 2 dias sem medicamento
• 3ª semana
• sem medicamento
• 4ª semana
• sem medicamento Começará então um novo ciclo de tratamento de 4 semanas seguindo o padrão acima.

LONSURF ® é apresentado em duas concentrações. Seu médico pode prescrever ambas as concentrações para sua dosagem de tratamento.

Siga a orientação de ser médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

É importante tomar seu medicamento como foi prescrito pelo seu médico. No entanto, se você esquecer de tomar uma dose de LONSURF ®, fale com seu médico. Não tome uma dose dobrada para compensar a dose que você esqueceu de tomar.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Assim como todos os medicamentos, LONSURF ® pode causar eventos adversos, embora nem todos os pacientes irão apresentá-los. Os seguintes efeitos colaterais podem ocorrer com este medicamento quando tomado sozinho ou em combinação com bevacizumabe:

Reações adversas graves:

Entre em contato imediatamente com o seu médico, se sentir algum dos seguintes efeitos adversos graves (muitos dos efeitos adversos são observados em análises laboratoriais - por exemplo, aqueles que afetam as células do sangue):

• Neutropenia (muito comum), neutropenia febril (febre associada à neutropenia) (comum), choque séptico (incomum). Os sintomas incluem arrepios, febre, suores e outros sinais de infecção por fungos ou bactérias (ver seção 4. O que devo saber antes de utilizar este medicamento?).
• Anemia (muito comum). Os sintomas incluem sensação de falta de ar, cansaço e palidez (ver seção 4. O que devo saber antes de utilizar este medicamento?).
• Vômitos (muito comum) e diarreia (muito comum) que podem levar a desidratação se forem graves e persistentes.
• Problemas gastrointestinais graves: dor abdominal (comum), ascite (raro), colite (incomum), pancreatite aguda (raro), Íleos (obstrução física, ou paralisação dos movimentos de contração normais do intestino) (incomum), subíleos (obstrução parcial física, ou paralisação dos movimentos de contração normais do intestino) (raro). Os sintomas incluem dores de estômago ou abdominais intensas que podem estar associadas a vômitos, oclusão ou suboclusão intestinal, febre ou inchaço do abdômen.
• Trombocitopenia (muito comum). Os sinais incluem hematoma ou hemorragia não usual (ver seção 4. O que devo saber antes de utilizar este medicamento?).
• Embolia pulmonar (incomum): coágulos sanguíneos nos pulmões. Os sintomas incluem falta de ar e dor no peito ou nas pernas.
• Doença pulmonar intersticial foi reportada em pacientes recebendo este medicamento. Os sinais incluem dificuldade em respirar ou falta de ar, com tosse ou febre.

Alguns destes efeitos graves podem conduzir à morte.

Outros eventos adversos:

Fale com o seu médico se sentir algum dos seguintes efeitos adversos. Muitos dos efeitos adversos são encontrados nas análises laboratoriais – por exemplo aqueles que afetam as suas células sanguíneas. O seu médico procurará estes efeitos indesejáveis nos resultados das suas análises sanguíneas.

Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Diminuição do apetite, sensação de muito cansaço (fadiga), sentir-se indisposto (náuseas) e redução dos glóbulos brancos chamados leucócitos, o que pode aumentar o risco de infecção e inchaço das membranas mucosas na boca (estomatite).

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Febre, queda de cabelo, perda de peso, alterações do paladar, constipação, sensação geral de mal-estar, baixos níveis de albumina ou proteínas totais no sangue, aumento da bilirrubina no sangue que pode provocar pele e olhos amarelados, diminuição do número de glóbulos brancos chamados linfócitos que podem aumentar o risco de infecções, inchaço das mãos, pernas ou pés, problemas ou dor na boca, inchaço das membranas mucosas que pode ser dentro do nariz, boca, garganta, olhos, vagina, pulmões ou intestino, aumento das enzimas hepáticas, proteínas na urina, erupção na pele, comichão ou pele escamada, diminuição no número de leucócitos (leucopenia), dor nas articulações (artralgia), sensação de tontura, dor de cabeça, hipertensão arterial, úlceras na boca, dores musculares (mialgia), infecção do trato respiratório inferior, dificuldade de respirar (dispneia).

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Pressão arterial baixa, análises de sangue indicando problemas de coagulação o que faz com que sangre mais facilmente, batimentos cardíacos mais perceptíveis, dor no peito, aumento ou diminuição anormal dos batimentos cardíacos, aumento dos glóbulos brancos, aumento do número de glóbulos brancos chamados monócitos, aumento dos níveis de desidrogenase láctica no sangue, baixos níveis de fosfatos, sódio, potássio ou cálcio no sangue, diminuição dos glóbulos brancos chamado “monócitos” que pode aumentar o risco para infecções, aumento do açúcar no sangue (hiperglicemia), aumento de ureia, creatinina e potássio no seu sangue, exames de sangue indicando inflamação (aumento da proteína C reativa), sensação de “rodopiar” (vertigem), corrimento ou hemorragia do nariz, problemas de sinusite, dor de garganta, rouquidão, problemas na sua voz, vermelhidão, coceira nos olhos, infecções nos olhos, lacrimejo, desidratação, inchaço, gases, indigestão, inflamação na parte baixa do trato digestivo, inchaço ou hemorragia no seu intestino, inflamação e infecção no intestino, inflamação ou aumento da acidez no estômago ou esôfago, refluxo, vômitos, queda de dentes, problemas dentários, infecções nas gengivas, pele seca, dor ou desconforto nos braços ou pernas, vermelhidão na pele, dor incluindo dor provocada pelo seu tumor, dor nos ossos, fraqueza muscular ou espasmos, sensação de estar com frio, dores e erupções vesiculares na pele ao longo dos trajetos dos nervos afetados devido à inflamação dos nervos pelo vírus herpes zoster, alterações no fígado, inflamação ou infecção dos canais biliares, tosse, sensação de falta de ar, infecção dos seios nasais, garganta, vias aéreas, infecções pulmonares ou peito, problemas com sono ou adormecimento, infecção na bexiga, sangue na urina, problemas em urinar (retenção da urina), perda da capacidade de controlar a saída da urina (incontinência), alterações no ciclo menstrual, ansiedade, , alterações neurológicas não graves, erupção cutânea com comichão, urticária, acne, transpiração mais que o normal, problemas nas unhas, sensação de dormência ou formigamento nas mãos ou pés vermelhidão, inchaço, dor nas palmas das mãos e solas dos pés (síndrome mão-pé).

Reações raras (ocorre entre 0,01% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento) Inflamação, infecção ou sangramento no intestino (enterite infecciosa; enterocolite hemorrágica), choque séptico (reação infecciosa grave, em alguns casos, fatais), pé de atleta/ infecção fúngica dos pés/infecções fúngicas, glóbulos brancos reduzidos chamados granulócitos (pode aumentar o risco de infecção), inchaço ou dor nos dedões dos pés (gota), inchaço nas articulações, gota, aumento dos níveis de sal (sódio) no sangue (hipernatremia), sensação de queimação, alteração da sensibilidade desagradável (disestesia), aumento ou perda do sentido do tato (hiperestesia), desmaios (síncope), problemas de visão como visão turva/embaçada, visão dupla (diplopia), visão diminuída, catarata, olhos secos, desconforto/dor de ouvido, vertigem, ocorrência de elemento estranho na corrente sanguínea (embolia), dor na parte superior ou inferior do trato digestivo (dor orofaríngea), inflamação na parte superior do trato digestivo, acúmulo de líquido nos pulmões (efusão pleural), acúmulo de líquido no abdômen (ascite), inflamação no pâncreas (pancreatite aguda), obstrução intestinal parcial (suboclusão intestinal), mau hálito, pólipos dentro da boca, inflamação dos tecidos que suportam os dentes (doença periodontal), irritação/inflamação no esôfago (esofagite), dor no reto/ânus (proctalgia), gastrite por refluxo, aumento do diâmetro do ducto biliar, manchas vermelhas na pele (eritema), bolhas, descamação da pele, sensibilidade à luz, inflamação na bexiga (cistite), alterações nas análises urinárias (leucocitúria), pele seca, coágulos sanguíneos (por exemplo coágulos nos vasos do cérebro ou das pernas), alterações no seu traçado cardíaco (ECG - eletrocardiograma) e baixo nível de proteína total no sangue.

Atenção: este produto é um medicamento novo que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Se você tomar uma quantidade maior de LONSURF ® , fale imediatamente com o seu médico ou procure o hospital mais próximo imediatamente. Leve a embalagem do medicamento com você.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro M.S. 1.1278.0083

Venda sob prescrição médica.

Produzido por:

Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd Tokushima - Japão Importado e registrado por:

Laboratórios Servier do Brasil Ltda.

Estrada dos Bandeirantes, n.º 4211 - Jacarepaguá Rio de Janeiro - RJ

C.N.P.J. 42.374.207/0001-76 Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC) 0800 - 703 - 3431 Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 14/02/2024.

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Identificação do medicamento

LONSURF® trifluridina + cloridrato de tipiracila Comprimidos Revestidos 15 mg + 7,065 mg (equivalente a 15 mg de trifluridina + 6,14 mg de tipiracila) 20 mg + 9,420 mg (equivalente a 20 mg de trifluridina+ 8,19 mg de tipiracila) Laboratórios Servier do Brasil Ltda.

LONSURF ® trifluridina + cloridrato de tipiracila

Apresentações

Comprimidos revestidos em embalagens com 20 ou 60 comprimidos, em duas concentrações:

• 15 mg + 7,065 mg de trifluridina e cloridrato de tipiracila (correspondente à 15 mg + 6,14 mg de trifluridina + tipiracila);
• 20 mg + 9,420 mg de trifluridina e cloridrato de tipiracila (correspondente à 20 mg + 8,19 mg de trifluridina + tipiracila).

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido de LONSURF ® 15 mg + 7,065 mg contém: trifluridina................................................................ 15 mg cloridrato de tipiracila..........................................7,065 mg (correspondente a 6,14 mg de tipiracila) Excipientes* q.s.p. ............................1 comprimido revestido.

Cada comprimido de LONSURF ® 20 mg + 9,420 mg contém: trifluridina.................................................................20 mg cloridrato de tipiracila..........................................9,420 mg (correspondente a 8,19 mg de tipiracila) Excipientes* q.s.p.............................. 1 comprimido revestido.

*Excipientes: lactose monoidratada, amido pré-gelatinizado, ácido esteárico, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, estearato de magnésio, goma laca, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, laca de alumínio índigo carmim, cera carnaúba e talco.

Indicações

Câncer Colorretal

LONSURF ®, em monoterapia ou em combinação com bevacizumabe, é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer colorretal metastático (CCR) que tenham sido tratados previamente com, ou não são considerados candidatos para, terapias disponíveis incluindo quimioterapia à base de fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano, terapia anti-VEGF e, se for RAS do tipo selvagem, uma terapia anti-EGFR.

Câncer Gástrico

LONSURF ® é indicado como monoterapia para o tratamento de pacientes adultos com câncer gástrico metastático, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica, que foram previamente tratados com pelo menos dois regimes anteriores de tratamento sistêmico para doença avançada.

Resultados de eficácia

Eficácia e segurança clínica Câncer colorretal metastático Estudo randomizado de Fase III do LONSURF ® como monoterapia versus placebo A segurança e eficácia clínica de LONSURF ® foram avaliadas em um estudo internacional de fase III (RECOURSE), duplo-cego, controlado com placebo, randomizado, realizado em pacientes com câncer colorretal metastático previamente tratados. O desfecho primário foi a sobrevida global (OS-overall survival), e os desfechos secundários de eficácia foram a sobrevida livre de progressão da doença (PFS-progression free survival), taxa de resposta global (ORR-overall response rate) e a taxa de controle da doença (DCR-disease control rate).

No total, 800 pacientes foram randomizados numa proporção de 2:1 e receberam LONSURF ® (N = 534) associado aos melhores cuidados de suporte (BSC) ou placebo (N = 266) associado ao BSC. A dose de LONSURF ® foi baseada na área de superfície corporal com uma dose inicial de 35 mg/m 2/dose. Durante o estudo, o tratamento foi administrado por via oral duas vezes ao dia, após o café da manhã e o jantar durante 5 dias com intervalo de 2 dias sem terapia na semana, durante 2 semanas seguidas, seguido por um período de 14 dias sem terapia, este ciclo repetiu-se a cada 4 semanas. Os pacientes continuaram a terapia até a progressão da doença ou até ocorrer uma toxicidade inaceitável (ver seção 8. Posologia e Modo de usar).

A idade mediana dos 800 pacientes randomizados era de 63 anos, sendo 61% do sexo masculino, 58% caucasianos/raça branca, 35% asiáticos/orientais, 1% negros/afro-americanos e todos os pacientes tinham, ao início do estudo, um Performance Status (PS)/ECOG de 0 ou 1. O sítio primário da doença era o cólon (62%) ou o reto (38%). No início do estudo o status KRAS era selvagem em 49% dos pacientes e mutante em 51%. O número mediano de linhas de tratamento prévio para a doença metastática foi 3. Todos os pacientes receberam tratamento prévio de quimioterapia com fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano. Todos, com exceção de um paciente, receberam bevacizumabe, e todos, à exceção de 2 pacientes com tumores KRAS selvagem, receberam panitumumabe ou cetuximabe. Os dois grupos de tratamento foram comparáveis em relação às características demográficas e basais da doença.

Uma análise da sobrevida global (OS) do estudo, realizada como previsto em 72% (N = 574) dos eventos, demonstrou um benefício de sobrevida clínico e estatisticamente significativo de

LONSURF ® associado aos BSC, em comparação com placebo associado aos BSC (risco relativo [HR- hazard ratio]: 0,68; 95% intervalo de confiança [IC] [0,58 a 0,81]; p < 0,0001) e sobrevida global mediana de 7,1 meses vs 5,3 meses, respectivamente; com taxas de sobrevida em 1 ano de 26,6% e 17,6%, respectivamente. A PFS aumentou significativamente nos pacientes que receberam LONSURF ® associado aos BSC (HR: 0,48; IC 95% [0,41 a 0,57]; p <0,0001 (ver Tabela 1, Figura 1 e Figura 2).

Tabela 1: Resultados de eficácia do estudo de Fase III (RECOURSE) em pacientes com câncer colorretal metastático

LONSURF ® associado aos

BSC (N=534) Placebo associado aos BSC (N=266) Sobrevida global (OS) Número de mortes, N (%) 364 (68,2) 210 (78,9) Sobrevida global (OS) mediana (meses) a [IC 95%] b 7,1 [6 ,.5; 7,8] 5.3 [4 ,6; 6,0] Risco Relativo [IC 95%] 0,68 [0 ,58; 0,81] Valor P c < 0 , 0001 ( unicaudado e bicaudado ) Sobrevida livre de progressão Número de progressão ou morte , N (%) 472 (88,4) 251 (94,4) PFS mediana (meses) a [IC 95%] b 2,0 [1 ,9; 2,1] 1,7 [1 ,7; 1,8] Risco Relativo [IC 95%] 0 , 48 [0 , 41 ; 0 , 57] Valor P c <0 , 0001 ( unicaudado e bicaudado ) a Estimativa Kaplan -Meier. b Metodologia de Brookmeyer e Crowley c Teste log -rank estratificado (estratos: estado KRAS, o tempo desde o diagnóstico da primeira metástase, região) Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier da sobrevida global em pacientes com câncer colorretal metastático (RECOURSE) Figura 2: Curvas de Kaplan-Meier da sobrevida livre de progressão da doença em pacientes com câncer colorretal metastático (RECOURSE) Uma análise atualizada da OS, realizada em 89% (N = 712) dos eventos, confirmou o benefício clínico e estatisticamente significativo de LONSURF ® associado aos BSC em comparação com placebo associado aos BSC (risco relativo: 0,69; IC 95% [0,59 a 0,81]; p < 0,0001) e a OS mediana foi de 7,2 meses vs 5,2 meses; com taxas de sobrevida em 1 ano de 27,1% e 16,6%, respectivamente.

Os benefícios de OS e PFS foram consistentemente observados, em todos os subgrupos relevantes pré-especificados, incluindo raça, região geográfica, idade (< 65 anos; ≥ 65 anos), gênero, ECOG PS, status da mutação de KRAS, o tempo desde o diagnóstico da primeira metástase até a randomização, o número de sítios metastáticos e local do tumor primário. O benefício de

LONSURF ® na sobrevida manteve-se após o ajuste de todos os fatores de prognóstico significativos, como o tempo desde o diagnóstico da primeira metástase até a randomização, ECOG PS e o número de sítios metastáticos locais metastizados (risco relativo: 0,69; IC 95% [0,58 a 0,81]).

Sessenta e um por cento (61%, N = 485) de todos os pacientes randomizados receberam fluoropirimidina como parte do seu último regime de tratamento antes da randomização, sendo que, desses 455 (94%) eram refratários à fluoropirimidina nessa altura. Nestes pacientes o benefício de OS com LONSURF ® foi mantido (risco relativo: 0,.75; IC 95% [0,59 a 0,94]).

Dezoito por cento (18%, N = 144) de todos os pacientes randomizados receberam regorafenibe anteriormente à randomização. Entre estes pacientes, o benefício OS com LONSURF ® foi mantido (risco relativo: 0,69; IC 95% [0,45 a 1,05]). O benefício também se manteve nos pacientes que nunca receberam regorafenibe (risco relativo: 0,69; IC 95% [0,57 a 0,83]).

A DCR (resposta completa ou resposta parcial ou doença estável) foi significativamente mais elevada nos pacientes tratados com LONSURF ® (44% vs 16%, p < 0,0001).

O tratamento com LONSURF ® associado aos BSC resultou no prolongamento estatisticamente significativo do PS < 2 em comparação com o placebo associado aos BSC. O tempo mediano para a deterioração do PS para ≥ 2 para o grupo LONSURF ® e para o grupo placebo foi 5,7 meses e 4,0 meses, respectivamente, com um risco relativo de 0,66 (IC 95%: [0,56; 0,78]), p < 0,0001.

Estudo randomizado Fase III de LONSURF ® em combinação com bevacizumabe versus

LONSURF ® A eficácia clínica e a segurança do LONSURF ® em combinação com bevacizumabe, versus a monoterapia com LONSURF ®, foram avaliadas em um estudo de Fase III, internacional, randomizado e aberto, (SUNLIGHT) em pacientes com câncer colorretal metastático que haviam sido previamente tratados com no máximo dois regimes de tratamento sistêmico prévio para doenças avançadas, incluindo fluoropirimidina, irinotecano, oxaliplatina, um anticorpo monoclonal anti-VEGF e/ou um anticorpo monoclonal anti-EGFR para pacientes com tumor do tipo RAS selvagem. O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida global (OS), e os desfechos secundários de eficácia foram a sobrevida livre de progressão (PFS), taxa de resposta global (ORR), taxa de controle de doenças (DCR), tempo de deterioração do status de desempenho (PS) ECOG para ≥2 e qualidade de vida (QoL).

No total, 492 pacientes foram randomizados (1:1) para receber LONSURF ® com bevacizumabe (N = 246) ou monoterapia com LONSURF ® (N = 246).

Os pacientes receberam LONSURF ® (dose inicial de 35 mg/m

• 2) administrado oralmente duas vezes ao dia nos dias 1 a 5 e dias 8 a 12 de cada ciclo de 28 dias sozinho ou combinado com bevacizumabe (5 mg/kg) administrado por via intravenosa a cada 2 semanas (nos dias 1 e 15) de cada ciclo de 4 semanas. Os pacientes continuaram a terapia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável (ver seção 8.Posologia e Modo de usar).

As características basais foram geralmente equilibradas entre os dois grupos. A idade mediana foi de 63 anos (intervalo: 20-90), com 44% ≥ 65 anos de idade e 12% ≥ 75 anos de idade; 52% dos pacientes eram do sexo masculino e 95% eram brancos; 46% tinham ECOG PS 0 e 54% tinham ECOG PS 1. O local primário da doença era o cólon (73%) ou reto (27%). No total, 71% dos pacientes apresentavam RAS mutado. A duração mediana do tratamento foi de 5 meses no grupo

LONSURF ®-bevacizumabe e 2 meses no grupo LONSURF ®. 92% dos pacientes receberam dois regimes anteriores de tratamento anti-câncer para CCR avançado, 5% receberam um e 3% receberam mais de dois. Todos os pacientes receberam previamente fluoropirimidina, quase todos receberam irinotecano e oxaliplatina, 72% receberam previamente anticorpo monoclonal anti-VEGF e 94% dos pacientes RAS do tipo selvagem receberam previamente anticorpo monoclonal anti-EGFR.

LONSURF ® em combinação com bevacizumabe resultou em uma melhora estatisticamente significativa na OS em comparação com LONSURF ® em monoterapia (risco relativo: 0,61; 95% IC [0,49 a 0,77]; p < 0,001) com uma OS mediana de 10,8 meses vs 7,5 meses, respectivamente) e, em PFS (risco relativo: 0,44; 95% IC [0,36 a 0,54]; p < 0,001 com uma PFS mediana de 5,6 meses vs 2,4 meses, respectivamente). ORR, DCR e tempo para deterioração do status de desempenho ECOG para ≥ 2 também apresentaram resultados favoráveis à combinação de

LONSURF ® com bevacizumabe como resumido na Tabela 2 e nas Figuras 3 e 4.

Tabela 2 - A eficácia resulta do estudo clínico da Fase III (SUNLIGHT) em pacientes com câncer colorretal metastático

LONSURF ® + bevacizumabe (N=246)

LONSURF ® (N=246) Sobrevida Global (OS) Número de mortes, N (%) 148 (60,2) 183 (74,4) Sobrevida global (OS) mediana(meses) a [IC 95%] b 10,8 [9,4, 11.8] 7,5 [6,3; 8,6] Risco relativo [IC 95%] 0,61 [0,49; 0,77] P-valor c < 0,001 (unicaudado)

LONSURF ® + bevacizumabe (N=246)

LONSURF ® (N=246) Taxa de sobrevida em 12 meses a [IC 95%] d 0,43 [0,36; 0,49] 0,30 [0,24; 0,36] Sobrevida livre de progressão (pelo investigador) Número de progressão ou morte, N (%) 206 (83,7) 236 (95,9) Sobrevida Livre de Progressão (PFS) mediana (meses) a [ IC 95% ] b 5,6 [4,5 ; 5,9] 2,4 [2,1 ; 3,2] Risco relativo [IC 95% ] 0,44 [0 ,36; 0,54] P-valor c < 0,001 (unicaudado) Taxa de sobrevida em 6 meses a [ IC 95% ] d 0,43 [0, 37; 0,49] 0,16 [0, 11; 0,21] Taxa de sobrevida em 12 meses a [ IC 95% ] d 0,16 [0, 12; 0,21] 0,01 [0, 00; 0,03] Melhor resposta objetiva Taxa de resposta global (ORR), N (%) [IC 95% ] 15 (6,1) [3 ,5; 9,9] 3 (1,2) [0 ,3; 3,5] Resposta completa, N (%) - 1 (0,4) Resposta parcial, N (%) 15 (6,1) 2 (0,8) Taxa de controle de doenças (DCR), N (%) [IC 95% ] 171 (69,5) [63,4 ; 75,2] 103 (41,9) [35,6 ; 48,3] Tempo para a deterioração do status de desempenho ECOG para ≥ 2 9,3 [8 ,3; 10,6] 6,3 [5 ,6; 7,2] a Estimativa Kaplan-Meier. b Metodologia de Brookmeyer e Crowley c Teste log-rank estratificado (estratos: região, tempo desde o diagnóstico da primeira metástase, status

RAS) Figura 3- Kaplan-Meier de sobrevida global em pacientes com câncer colorretal metastático

(SUNLIGHT) Figura 4 - Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão em pacientes com câncer colorretal metastático (SUNLIGHT) O benefício em OS e PFS foi observado, consistentemente, em todos os estratos de randomização e subgrupos pré-especificados, incluindo gênero, idade (< 65, ≥ 65 anos), localização da doença primária (direita, esquerda), status de desempenho ECOG (0, ≥1), número de ressecções cirúrgicas prévias e de sítios metastáticos (1-2, ≥ 3), relação neutrófilos/linfócitos (NLR < 3, NLR Lonsurf+bevacizumabe Risco relativo para morte, 0,61 (IC 95%, 0,49-0,77) P<0,001 (unicaudado) Lonsurf P roba bi lida de de s obr evi da (%) OS (meses de randomização) Número de pacientes em risco Lonsurf+bevacizumabe Lonsurf Risco relativo para progressão ou morte, 0,44 (IC 95%, 0,36-0,54) P<0.001 (unicaudado) Lonsurf Número de pacientes em risco P roba bi lida de de s obr evi da liv re de pr ogr essão (%) Lonsurf+bevacizumabe PFS (meses de randomização) Número de pacientes em risco Lonsurf + bevacizumabe Lonsurf ≥ 3), número de regimes prévios de tratamento de doença metastática (1, ≥ 2), status BRAF, status MSI, uso prévio de bevacizumabe e uso subsequente de regorafenibe.

A maioria dos pacientes permaneceu com ECOG PS 0 ou 1 na interrupção do tratamento: 91% dos pacientes tratados com LONSURF ® em combinação com bevacizumabe e 85% dos pacientes tratados com LONSURF ® em monoterapia.

A qualidade de vida relacionada à saúde relatada pelos pacientes (HRQoL) foi avaliada utilizando o Questionário de Qualidade de Vida da Organização Europeia de Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC QLQ-C30) e o EQ-5D-5L. Para a maioria dos parâmetros de qualidade de vida (QoL), não houve mudanças relevantes a partir da linha de base em cada grupo de tratamento, refletindo que a QoL foi mantida durante o tratamento.

Câncer gástrico metastático A eficácia clínica e a segurança do LONSURF ® foram avaliadas em um estudo internacional de fase III, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (TAGS) em pacientes com câncer gástrico metastático (incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica), que haviam sido previamente tratados com pelo menos dois regimes de tratamento sistêmico para doença avançada, incluindo quimioterapia à base de fluoropirimidina, platina e taxano ou irinotecano, além de, se apropriado, terapia direcionada ao receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). O desfecho primário foi a sobrevida global (OS), e os desfechos de eficácia secundários foram sobrevida livre de progressão (PFS), taxa de resposta global (ORR), taxa de controle da doença (DCR), tempo de deterioração do status de desempenho ECOG para ≥2 e Qualidade de Vida (QoL). As avaliações do tumor, de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.1, foram realizadas pelo pesquisador/radiologista local a cada 8 semanas.

No total, 507 pacientes foram randomizados numa proporção 2:1 para receber LONSURF ® (N = 337) mais os melhores cuidados de suporte (BSC) ou placebo (N = 170) mais BSC. A dosagem de LONSURF ® foi baseada na área de superfície corporal com uma dose inicial de 35 mg/m 2/dose.

O tratamento foi administrado por via oral duas vezes ao dia após as refeições da manhã e da noite, durante 5 dias por semana, com 2 dias de descanso, por 2 semanas, seguidos por 14 dias de descanso, repetidos a cada 4 semanas. Os pacientes continuaram o tratamento até progressão da doença ou toxicidade inaceitável (ver item 8 Posologia).

Dos 507 pacientes randomizados, a idade mediana foi de 63 anos, 73% eram do sexo masculino, 70% eram brancos, 16% eram asiáticos e <1% eram negros/afro-americanos, e todos os pacientes apresentavam o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Status de desempenho (PS) de 0 ou 1. O câncer primário foi o câncer gástrico (71,0%) ou da junção gastroesofágica (28,6%) ou ambos (0,4%). O número mediano de regimes anteriores para doença metastática foi 3. Quase todos (99,8%) pacientes receberam fluoropirimidina prévia, 100% receberam terapia prévia com platina e 90,5% receberam terapia prévia com taxano. Aproximadamente metade (55,4%) dos pacientes receberam irinotecano anteriormente, 33,3% receberam ramucirumabe e 16,6% receberam terapia prévia com HER2. Os 2 grupos de tratamento foram comparáveis em relação às características demográficas e basais da doença.

Uma análise de OS do estudo, realizada conforme planejado em 76% (N = 384) dos eventos, demonstrou que o LONSURF ® mais o BSC resultou em uma melhora estatisticamente significativa na OS em comparação com o placebo mais o BSC, com um risco relativo (HR) de 0,69 (IC95%: 0,56, 0,85; valores de p unicaudado e bicaudado foram 0,0003 e 0,0006, respectivamente), correspondendo a uma redução de 31% no risco de óbito no grupo LONSURF ®.

A OS mediana foi de 5,7 meses (IC 95%: 4,8, 6,2) para o grupo LONSURF ® versus 3,6 meses (IC 95%: 3,1; 4,1) para o grupo placebo; com sobrevida em 1 ano de 21,2% e 13,0%, respectivamente.

A PFS foi significativamente maior em pacientes recebendo LONSURF ® mais BSC em comparação com placebo mais BSC (HR de 0,57; IC 95% [0,47 a 0,70]; p <0,0001 (vide a Tabela 3, Figura 5 e Figura 6).

Tabela 3: Resultados de eficácia do estudo de Fase III (TAGS) em pacientes com câncer gástrico metastático

LONSURF ® associado aos BSC (N=337) Placebo associado aos

BSC (N=170) Sobrevida Global (OS) Número de mortes, N (%) 244 (72,4) 140 (82,4) Sobrevida global (OS) mediana(meses) a [IC 95%] b 5,7 [4,8; 6,2] 3,6 [3,1; 4,1] Risco relativo [ IC 95% ] 0 , 69 [0 , 56 ; 0 , 85] P-valor c 0 , 0003 ( unicaudado) ; 0 , 0006 ( bicaudado ) Sobrevida livre de progressão (PFS) Número de progressão ou morte , N (%) 287 (85,2) 156 (91,8) PFS mediana (meses) a [IC 95%] b 2,0 [1 ,9; 2,3] 1,8 [1 ,7; 1,9] Risco relativo [ IC 95% ] 0 , 57 [0 , .47 ; 0 , 70] V alor de p <0 , 0001 ( unicaudado e bicaudado ) a Estimativa Kaplan -Meier. b Metodologia de Brookmeyer e Crowley c Teste log -rank estratificado (estratos: região, status ECOG no baseline, tratamento anterior com ramucirumabe) Figura 5: Curvas de Kaplan-Meier da sobrevida global em pacientes com câncer gástrico metastático (TAGS) Figura 6: Curvas de Kaplan-Meier da sobrevida livre de progressão em pacientes com câncer gástrico metastático (TAGS) Os benefícios na OS e na PFS foram observados consistentemente em todos os estratos de randomização e na maioria dos subgrupos pré-especificados, incluindo sexo, idade (<65; ≥ 65 anos), origem étnica, ECOG PS, tratamento prévio com ramucirumabe, tratamento prévio com irinotecano, número de regimes prévios (2; 3; ≥ 4), gastrectomia prévia, sítio primário do tumor (gástrico; junção gastroesofágica) e status HER2.

A ORR (resposta completa + resposta parcial) não foi significativamente maior nos pacientes tratados com LONSURF ® (4,5% vs 2,1%, p valor = 0,2833), mas o DCR (resposta completa ou resposta parcial ou doença estável) foi significativamente maior nos pacientes tratados com

LONSURF ® (44,1% vs 14,5%, p <0,0001).

Meses desde randomização Placebo Risco Relativo para morte, 0,69 (IC95%, 0,56-0,85) p=0,0003 (unicaudado) ; p =0,0006 (bicaudado) Placebo P roba bi lida de de s obr evi da (%)

LONSURF ® Lonsurf Nº em risco:

Meses desde a randomização Risco relativo para progressão ou morte, 0,57 (IC 95%, 0,47-0,70) p<0,0001 (unicaudado e bicaudado)

LONSURF ® Placebo Placebo P roba bi lida de de s obr evi da l iv re de pr ogr essão (%) Lonsurf Nº em risco O tempo médio para deterioração do status de desempenho do ECOG para ≥2 foi de 4,3 meses para o grupo LONSURF ® versus 2,3 meses para o grupo placebo com HR de 0,69 (IC 95%: 0,562, 0,854), p valor = 0,0005.

Idosos Há dados limitados em pacientes tratados com LONSURF ® com 75 anos ou mais 87 pacientes (10% em dados agrupados dos estudos RECOURSE e TAGS, dos quais 2 pacientes tinham 85 anos ou mais). O efeito do LONSURF ® na sobrevida global foi semelhante em pacientes <65 anos e ≥ 65 anos de idade. 58 pacientes (12%) tinham 75 anos ou mais, dos quais 1 paciente tinha 85 anos ou mais no estudo SUNLIGHT. O efeito do Lonsurf em combinação com bevacizumabe na sobrevida global foi semelhante em pacientes < 65 anos e ≥ 65 anos de idade.

Características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: medicamentos antineoplásicos, antimetabólitos, Código ATC:

L01BC59.

Propriedades farmacodinâmicas:

Mecanismo de ação:

LONSURF ® é composto pela trifluridina, um antineoplásico análogo da timidina um nucleosídeo-base, e o cloridrato de tipiracila, um inibidor da timidina fosforilase (TPase), numa razão molar de 1:0,5 (relação peso, 1:0,471). Após ser captado pelas células cancerígenas, a trifluridina, é fosforilada pela timidina quinase, depois metabolizada nas células num substrato do ácido desoxirribonucleico (DNA), e incorporada diretamente no DNA, interferindo assim com a função do DNA na proliferação da célula. Contudo, como a trifluridina é rapidamente degradada pela TPase e prontamente metabolizada pelo efeito de primeira passagem após a administração oral, por esse motivo tem-se a inclusão de um inibidor de TPase, o cloridrato de tipiracila.

Em estudos não clínicos, a trifluridina e o cloridrato de tipiracila demonstraram uma ação antitumoral contra ambas as linhas celulares de câncer colorretal resistentes e sensíveis ao 5-Fluorouracil (5-FU).

A atividade citotóxica da trifluridina/cloridrato de tipiracila versus diversos xenoenxertos de tumor humano altamente correlacionados com a quantidade de trifluridina incorporada no DNA, sugere este como o mecanismo de ação primário.

Efeitos farmacodinâmicos:

LONSURF ® não teve efeito clinicamente relevante no prolongamento do QT/QTc em comparação com o placebo num estudo aberto realizado em pacientes com tumores sólidos em estado avançado.

Propriedades Farmacocinéticas:

Absorção:

Após a administração oral de LONSURF ® com [14C]-trifluridina, pelo menos 57% da trifluridina administrada foi absorvida e só 3% da dose foi excretada pelas fezes. Após a administração oral de LONSURF ® com [14C]-cloridrato de tipiracila, pelo menos 27% do cloridrato de tipiracila administrado foi absorvido e 50% da dose total radioativa foram quantificadas nas fezes, o que sugere a absorção gastrointestinal moderada do cloridrato de tipiracila.

Após a administração de uma dose única de LONSURF ® (35 mg/m2) em pacientes com tumores sólidos em estágio avançado, o tempo médio para o pico de concentrações plasmáticas (tmax) de trifluridina e cloridrato de tipiracila foi de cerca de 2 e 3 horas, respectivamente.

Nas análises farmacocinéticas (PK) da administração de doses múltiplas de LONSURF® (35 mg/m 2/dose, duas vezes por dia, durante 5 dias por semana, com 2 dias sem terapêutica, durante 2 semanas, seguidas de intervalo terapêutico de 14 dias, ciclo repetido a cada 4 semanas), a área sob a curva de concentração da trifluridina de 0 à última concentração medida (AUC0-last) foi aproximadamente 3 vezes superior e a concentração máxima (Cmax) foi aproximadamente 2 vezes superior após a administração da dose múltipla de LONSURF ® (Dia 12 do Ciclo 1) quando comparado a dose única (Dia 1 do Ciclo 1).

No entanto, não houve acúmulo de cloridrato de tipiracila, e nem acúmulo adicional de trifluridina com os sucessivos ciclos (Dia 12 dos Ciclos 2 e 3) de administração de LONSURF ®. Após a administração de doses múltiplas de LONSURF ® (35 mg/m 2/dose duas vezes por dia) em pacientes com tumores sólidos em estágio avançado, o tempo médio para o pico de concentrações plasmáticas (tmax) de trifluridina e cloridrato de tipiracila foi de cerca 2 e 3 horas, respectivamente.

Contribuição do cloridrato de tipiracila:

A administração de uma dose única de LONSURF ® (35 mg/m 2/dose) aumentou a média ASC0-last de trifluridina 37 vezes e o Cmax 22 vezes com uma variabilidade reduzida em comparação com a trifluridina administrada isoladamente (35 mg/m 2/dose).

O efeito dos alimentos:

Quando LONSURF ® foi administrado na dose única de 35 mg/m 2 em 14 pacientes com tumores sólidos após uma refeição padronizada com elevado teor de gorduras e calorias, a área sob a curva de concentração (ASC) da trifluridina não se alterou, mas o Cmax de trifluridina e o Cmax e a ASC do cloridrato de tipiracila diminuíram aproximadamente 40% em comparação com os pacientes que estavam em jejum. Nos estudos clínicos LONSURF ® foi administrado cerca de 1 hora após o café da manhã e o jantar (ver seção 8. Posologia e Modo de usar).

Distribuição:

A ligação da trifluridina às proteínas plasmáticas humanas foi superior a 96% e a trifluridina liga-se principalmente à albumina do soro humano. A ligação às proteínas do plasma do cloridrato de tipiracila foi inferior a 8%. Após uma dose única de LONSURF ® (35 mg/m

• 2) em pacientes com tumores sólidos em estágio avançado, o volume aparente de distribuição (Vd/F) para a trifluridina e para o cloridrato de tipiracila foi de 21 L e 333 L, respectivamente.

Biotransformação:

A trifluridina foi eliminada principalmente pelo metabolismo via TPase para formar um metabólito inativo, o FTY. A trifluridina absorvida foi metabolizada e excretada na urina como FTY e isômeros glucoronídeos de trifluridina. Outros metabolitos menores, 5-carboxyuracil e 5-carboxy-2’-deoxyuridina, foram detectados, mas seus níveis no plasma e na urina foram baixos ou residuais.

O cloridrato de tipiracila não foi metabolizado na fração S9 do fígado humano ou nos hepatócitos humanos criopreservados. O cloridrato de tipiracila foi o principal componente e o 6-hidroximetiluracilo foi o mais consistente metabólito no plasma humano, urina e fezes.

Eliminação:

Após a administração de dose múltipla de LONSURF® na dose e regime recomendados, a meia-vida de eliminação média (t1/2) da trifluridina no Dia 1 do Ciclo 1 e no Dia 12 do Ciclo1 foram 1,4 horas e 2,1 horas, respectivamente. Os valores médios de t1/2 para o cloridrato de tipiracila no Dia 1 do Ciclo 1 e no Dia 12 do Ciclo 1 foram 2,1 horas e 2,4 horas, respectivamente.

Após uma dose única de LONSURF ® (35 mg/m2) em pacientes com tumores sólidos em estágio avançado, o ‘clearance’ oral (CL/F) para a trifluridina e para o cloridrato de tipiracila foi 10.5 L/hr e 109 L/h, respectivamente. Após a administração oral da dose única de LONSURF® com [14C]-trifluridina, a excreção cumulativa total de radioatividade foi 60% da dose administrada. A maior parte da radioatividade recuperada foi eliminada na urina (55% da dose) em 24 horas, e a excreção nas fezes e o ar expirado foi inferior a 3% para ambos. Após a administração oral da dose única de LONSURF ® com [14C]- cloridrato de tipiracila, a radioatividade recuperada foi 77% da dose, o que correspondeu a 27% de excreção urinária e 50% de excreção fecal.

Linearidade / não-linearidade:

Num estudo de determinação da dose (15 a 35 mg/m2 duas vezes ao dia), o AUCASC de 0 a 10 horas (ASC0-10) da trifluridina tendeu a aumentar mais do que se esperava tendo por base o aumento da dose; no entanto, o ‘clearance’ oral (CL/F) e o volume aparente de distribuição (Vd/F) da trifluridina foram em geral constantes no intervalo de dose de 20 a 35 mg/m 2. Quanto aos outros parâmetros de exposição da trifluridina e do cloridrato de tipiracila, estes pareceram ser proporcionais à dose.

Farmacocinética em populações especiais Idade, gênero e raça Com base na análise farmacocinética (PK) da população, a idade, o gênero ou a raça não tiveram efeito estatisticamente significativo na farmacocinética da trifluridina e do cloridrato de tipiracila.

Comprometimento renal Dos 533 pacientes no estudo RECOURSE que receberam LONSURF®, 306 (57%) pacientes tinham função renal normal (CrCl≥90 mL/min), 178 (33%) comprometimento renal leve (CrCl 60 a 89 mL/min) e 47 (9%) comprometimento renal moderado (CrCl 30 a 59 mL/min), estando em falta os dados relativos a 2 pacientes. Os pacientes com comprometimento renal grave não foram incluídos no estudo.

Tendo por base a análise farmacocinética da população, a exposição de LONSURF® nos pacientes com comprometimento renal leve (CrCl=60 a 89 mL/min) foi semelhante à dos pacientes com função renal normal (CrCl≥ 90mL/min). Uma exposição maior de LONSURF® foi observada em pacientes com comprometimento renal moderado (CrCl=30 a 59 mL/min). A estimada (CrCl) foi uma co-variável significativa para a CL/F em ambos os modelos de trifluridina e cloridrato do tipiracila. A proporção relativa mediana da ASC em pacientes com comprometimento renal leve (n=38) e moderado (n=16) em comparação com os pacientes com função renal normal (n=84) foi 1,31 e 1,43 para a trifluridina, respectivamente, e 1,34 e 1,65 para o cloridrato de tipiracila, respectivamente.

Em um estudo dedicado, a farmacocinética da trifluridina e do cloridrato de tipiracila foi avaliada em pacientes com câncer com função renal normal (CrCl ≥90 mL/min, N=12), insuficiência renal leve (CrCl =60 a 89 mL/min, N=12) , insuficiência renal moderada (CrCl=30 a 59 mL/min, N=11) ou insuficiência renal grave (CrCl =15 a 29 mL/min, N= 8). Os pacientes com insuficiência renal grave receberam uma dose inicial ajustada de 20 mg/m2 duas vezes ao dia (reduzida para 15 mg/ m 2 duas vezes ao dia com base na segurança e tolerabilidade individuais). O efeito da insuficiência renal após administração repetida foi um aumento de 1,6 e 1,4 vezes na exposição total à trifluridina em pacientes com insuficiência renal moderada e grave, respectivamente, em comparação com pacientes com função renal normal; Cmax permaneceu semelhante. A exposição total do cloridrato de tipiracila em pacientes com insuficiência renal moderada e grave após administração repetida foi 2,3 e 4,1 vezes maior, respectivamente, em comparação com pacientes com função renal normal; isso está associado a uma depuração mais reduzida com aumento da insuficiência renal. A farmacocinética da trifluridina e do cloridrato de tipiracila não foi estudada em pacientes com doença renal em fase terminal (ClCr <15 mL/min ou necessitando de diálise) (ver seção 5. Advertências e Precauções e seção 8. Posologia).

Comprometimento hepático Com base na análise PK da população, os parâmetros da função hepática, incluindo a fosfatase alcalina (ALP, 36-2322 U/L), o aspartato aminotransferase (AST, 11-197 U/L), a alanina aminotransferase (ALT, 5-182 U/L), e a bilirrubina total (0,17-3,20 mg/dL) não foram covariáveis significativas para os parâmetros farmacocinéticos da trifluridina ou do cloridrato de tipiracila. A depuração da trifluridina foi significativamente afetada pela albumina sérica com uma correlação negativa. Para valores baixos de albumina de 2,2 a 3,5g/dL os valores da depuração correspondente situaram-se entre 4,2 a 3,1 L/h.

Em um estudo de farmacocinética de trifluridina e cloridrato de tipiracila foram avaliados pacientes com comprometimento hepático leve e moderado (National Cancer Institute [NCI] grupos de critério B e C, respectivamente) e pacientes com função hepática normal. Com base em dados limitados, com uma variabilidade considerável, nenhuma diferença estatisticamente significante foi observada na farmacocinética dos pacientes com função hepática normal versus pacientes com comprometimento leve ou moderado. Nenhuma correlação foi observada para trifluridina ou cloridrato de tipiracila, entre os parâmetros de PK e AST e/ou total de bilirrubina sanguínea. A meia vida (t1/2) e a taxa de acúmulo de trifluridina e cloridrato de tipiracila foram muito similares entre pacientes com comprometimento hepático moderado, leve e função hepática normal. Não há necessidade para uma dose inicial de ajuste para os pacientes com comprometimento hepático leve (ver seção 8-Posologia).

Gastrectomia A influência da gastrectomia sobre os parâmetros farmacocinéticos não foi possível ser avaliada na análise farmacocinética da população devido ao número reduzido de pacientes submetidos a gastrectomia (1% do total).

Estudos de interação in vitro A trifluridina é um substrato da TPase, mas não é metabolizada pelo citocromo P450 (CYP). O cloridrato de tipiracila não é metabolizado nem na fração S9 no fígado humano nem nos hepatócitos criopreservados.

Estudos in vitro mostraram que a trifluridina, cloridrato de tipiracila e o FTY (metabólito inativo da trifluridina) não inibem a atividade das isoformas do CYP testadas (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4/5). A avaliação in vitro mostrou que a trifluridina, cloridrato de tipiracila e FTY não induzem efeito nas isoformas do CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4/5. Assim, não se espera que a trifluridina e o cloridrato de tipiracila causem ou sejam sujeitos a uma interação significativa do medicamento mediada pelo

CYP.

A avaliação in vitro da trifluridina e do cloridrato de tipiracila foi realizada utilizando transportadores de absorção humana e efluentes (trifluridina com MDR1, OATP1B1, OATP1B3 e BCRP; cloridrato de tipiracila com OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 e BCRP). Nem a trifluridina nem o cloridrato de tipiracila foram inibidores ou substratos para transportadores de absorção humana e efluentes com base em estudos in vitro, com exceção de OCT2 e MATE1. O cloridrato de tipiracila foi um inibidor in vitro de OCT2 e MATE1, mas a concentrações substancialmente maiores do que a Cmax de plasma humano no estado de equilíbrio. Assim, é pouco provável que cause uma interação com outros medicamentos, em doses recomendadas, devido à inibição de OCT2 e MATE1. O transporte de cloridrato de tipiracila por OCT2 e MATE1 pode ser afetado quando o LONSURF ® é administrado concomitantemente com inibidores de OCT2 e MATE1.

Relacionamento farmacocinético/farmacodinâmico A eficácia e segurança do LONSURF ® no câncer colorretal metastático foi comparada entre um grupo de alta exposição (> mediana) e um grupo de baixa exposição (≤mediana) com base no valor médio de ASC da trifluridina. A sobrevida global (OS) pareceu mais favorável no grupo de ASC elevado em comparação com o grupo de ASC baixo (OS médio de 9,3 versus 8,1 meses, respectivamente). Todos os grupos de ASC apresentaram melhor desempenho do que o placebo ao longo do período de seguimento. As incidências de neutropenia Grau ≥ 3 foram maiores no grupo ASC de alta trifluridina (47,8%) em comparação com o grupo ASC de baixa trifluridina (30,4%).

Dados de segurança pré-clínica Toxicidade por dose repetida A avaliação toxicológica da trifluridina/cloridrato do tipiracila foi realizada em ratos, cães e macacos. Os órgãos alvo identificados foram os sistemas linfático e hematopoiético e o trato gastrointestinal. Todas as alterações, isto é, leucopenia, anemia, hipoplasia da medula óssea, alterações atróficas nos tecidos linfáticos e hematopoiéticos e o trato gastrointestinal, foram reversíveis no período de 9 semanas após a suspensão da terapêutica. Foi observado branqueamento, quebra e mal oclusão nos dentes dos ratos tratados com trifluridina e o cloridrato de tipiracila, os quais são considerados roedores específicos e por isso não relevantes para o ser humano.

Carcinogenicidade e mutagenicidade Não foram realizados estudos a longo prazo para avaliar o potencial carcinogênico da trifluridina/ cloridrato de tipiracila em animais. A trifluridina demonstrou ser genotóxica num ensaio de mutação reversa em bactérias, num ensaio de aberrações cromossômicas em células de mamíferos em cultura e num teste de micronúcleos em camundongos. Assim, LONSURF ® deve ser considerado como potencialmente carcinogênico.

Toxicidade reprodutiva Os resultados dos estudos em animais não demonstraram um efeito da trifluridina e do cloridrato de tipiracila sobre a fertilidade dos ratos machos e fêmeas. O aumento do corpo lúteo e dos embriões implantados observados em ratos fêmea em doses elevadas não foi considerado adverso (ver seção 5. Advertências e Precauções).

LONSURF ® mostrou causar letalidade e toxicidade fetal-embrionária em fêmeas de ratos grávidas quando administrado em doses inferiores às clinicamente utilizadas. Não foram efetuados estudos de toxicidade perinatais e pós-natais.

Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Advertências e precauções

Supressão da medula óssea

LONSURF ® provoca um aumento na incidência de mielosupressão incluindo anemia, neutropenia, leucopenia e trombocitopenia.

Um hemograma deve ser realizado antes do início do tratamento, antes de cada ciclo de tratamento e sempre que for necessário monitorar a toxicidade.

O tratamento/novo ciclo não pode ser iniciado se o número de neutrófilos for < 1,5 x 109/L, se o número de plaquetas for < 75 x 109/L, ou se o paciente mantiver toxicidade não hematológica de Grau 3 ou 4 clinicamente relevante advinda de terapias anteriores.

Foram notificadas infecções graves após o tratamento com LONSURF® (ver seção 9. Reações Adversas). Uma vez que a maioria foi notificada num contexto de supressão da função medular, a condição clínica do paciente deve ser monitorada frequentemente e tomadas medidas apropriadas, tais como a administração de antimicrobianos e de fatores de crescimento de granulócitos (G-CSF), como clinicamente indicadas. Nos estudos RECOURSE, TAGS e SUNLIGHT 9,4%, 17,3% e 19,5%, respectivamente, dos pacientes incluídos no grupo

LONSURF ® receberam G-CSF predominantemente para uso terapêutico. No estudo SUNLIGHT, 29,3% dos pacientes do grupo LONSURF ® com bevacizumabe receberam G-CSF, incluindo 16,3% para uso terapêutico.

Toxicidade gastrointestinal

LONSURF ® provoca um aumento na incidência de toxicidade gastrointestinal incluindo náuseas, vômitos e diarreia.

Pacientes com náuseas, vômitos, diarreia e outras toxicidades gastrointestinais devem ser cuidadosamente monitorados e devem ser medicados, conforme clinicamente indicado, com antieméticos, antidiarreicos e outras medidas tais como reposição de fluidos/eletrólitos. Se necessário, deve ser efetuada modificação da dose (atraso e/ou redução) (ver seção 8. Posologia).

Comprometimento da função renal Não se recomenda o uso de LONSURF ® em pacientes com doença renal em fase terminal (depuração da creatinina CrCl<15 ml/min ou que necessitem de diálises) uma vez que que

LONSURF ® não foi estudado nestes pacientes (ver seção 3. Características Farmacológicas).

A incidência global de eventos adversos (EAs) é semelhante nos subgrupos com função renal normal (CrCl ≥ 90 mL / min), leve (CrCl = 60 a 89 mL/min) ou moderada (CrCl = 30 a 59 mL/min). No entanto, a incidência de EA sérios, graves, levando à modificação da dose, tende a aumentar com o aumento do comprometimento renal.

Também foi observada uma maior exposição à trifluridina e cloridrato tipiracila em pacientes com comprometimento renal moderado, comparado com pacientes com função renal normal ou pacientes com comprometimento renal leve (ver seção 3. Características Farmacológicas).

Pacientes com insuficiência renal grave (CrCl = 15 a 29 mL/min) e dose inicial ajustada de 20 mg/m 2 duas vezes ao dia tinham um perfil de segurança consistente com o perfil de segurança de

LONSURF ® em pacientes com função renal normal ou insuficiência renal leve. A sua exposição à trifluridina foi semelhante à de pacientes com função renal normal e a sua exposição ao cloridrato de tipiracila foi aumentada em comparação com pacientes com função renal normal, comprometimento renal leve e moderado (ver seções 8 e 3).

Pacientes com insuficiência renal devem ser monitorados de perto ao serem tratados com

Lonsurf ®.

Pacientes com comprometimento renal moderado ou grave devem ser mais frequentemente monitorados no que se refere às toxicidades hematológicas.

Comprometimento hepático Não se recomenda o uso de LONSURF ® em pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave (Nacional Cancer Institute [NCI] Critério de Grupo C e D definido pela bilirrubina total > 1.5 ULN), uma vez que uma maior incidência de hiperbilirrubinemia grau 3 ou 4 foi observada em pacientes com comprometimento hepático avançado no início do tratamento, contudo estes são baseados em dados muito limitados (ver seção 3. Características farmacológicas).

Proteinúria É recomendada a monitoração da proteinúria por análise da urina através de uma fita de análise antes de iniciar e durante o tratamento (ver seção 9. Reações Adversas).

Intolerância à lactose

LONSURF ® contém lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem receber este medicamento.

Atenção: Este medicamento contém lactose (tipo de açúcar), portanto, não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

Fertilidade, Gravidez e Aleitamento Mulheres com potencial para engravidar/contracepção em homens e mulheres Baseado nos resultados em animais, a trifluridina pode causar danos fetais se for administrada em mulheres grávidas. As mulheres devem evitar engravidar enquanto utilizarem LONSURF ® e até 6 meses após o fim do tratamento. Assim, as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contraceptivos extremamente eficazes durante o tratamento com LONSURF ® e nos 6 meses seguintes após a descontinuação do tratamento. Não se sabe se o LONSURF ® pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais, portanto se a mulher utiliza um contraceptivo hormonal deve associá-lo a um método contraceptivo de barreira.

Homens com parceiras com potencial para engravidar têm que utilizar métodos contraceptivos durante o tratamento com LONSURF ® e até 6 meses após a descontinuação do tratamento.

Gravidez Não existem dados disponíveis do uso do LONSURF ® em mulheres grávidas. Com base no mecanismo de ação, deve considerar-se que a trifluridina pode provocar má formações congênitas quando administrada durante a gravidez. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver seção 3. Características Farmacológicas). LONSURF ® não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento com LONSURF ®.

Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação É desconhecido se LONSURF ® ou os seus metabólitos são excretados no leite humano. Em estudos em animais encontrou-se trifluridina e cloridrato de tipiracila e/ou os seus metabólitos no leite (ver seção 3. Características Farmacológicas). O risco de passar para a criança pelo leite materno não pode ser excluído.

A amamentação deverá ser descontinuada durante o tratamento com LONSURF ®.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano.

Este medicamento não é recomendado durante o aleitamento ou doação de leite, pois pode ser excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

Fertilidade Não existem dados disponíveis sobre os efeitos do LONSURF ® na fertilidade humana. Resultados de estudos efetuados em animais não mostraram qualquer efeito do LONSURF ® na fertilidade masculina ou feminina (ver seção 3. Características Farmacológicas). Os pacientes que desejam conceber uma criança devem ser orientados a procurar aconselhamento reprodutivo e crio-conservação/criopreservação do óvulo ou do esperma antes de iniciar o tratamento com

Lonsurf ®.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

LONSURF ® tem leve influência na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Pode ocorrer fadiga, tonturas ou mal-estar durante o tratamento (ver seção 9. Reações Adversas).

Interações medicamentosas

Estudos in vitro mostraram que a trifluridina, cloridrato de tipiracila e o 5-[trifluorometil] uracil (FTY) não inibem a atividade das isoformas do citocromo P450 (CYP). A avaliação in vitro mostrou que a trifluridina, cloridrato de tipiracila e FTY não induzem efeito nas isoformas do CYP (ver seção 3. Características Farmacológicas).

Estudos in vitro mostraram que a trifluridina é um substrato para os transportadores de nucleosídeos CNT1, ENT1 e ENT2. Contudo é necessário precaução quando se utilizam medicamentos que interagem com estes transportadores. O cloridrato de tipiracila foi um substrato para o OCT2 e MATE1, portanto a concentração pode ser aumentada quando o LONSURF ® é administrado concomitantemente com inibidores do OCT2 ou MATE1.

Associações que necessitam de precauções de uso Deve-se ter precaução quando se usam medicamentos que atuam como substratos da timidina quinase humana, por exemplo, a zidovudina. Tais medicamentos, se usados concomitantemente com LONSURF ®, podem competir com a substância ativa, trifluridina, para ativação da via timidina quinase. Portanto, quando se usam medicamentos antivirais que são substratos da timidina quinase humana, deve-se monitorar uma possível diminuição da eficácia dos medicamentos antivirais, e considerar a substituição para um medicamento antiviral que não seja um substrato da timidina quinase humana, tal como a lamivudina, didanosina e abacavir (ver seção 3. Características Farmacológicas).

Não se conhece se LONSURF ® pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais. Portanto, as mulheres que usam contraceptivos hormonais devem também usar um método anticonceptivo de barreira.

Cuidados de armazenamento do medicamento lonsurf

® deve ser guardado na sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC). Proteger da umidade. Nestas condições, este medicamento possui prazo de validade de 36 (trinta e seis) meses, a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

LONSURF ® 15 mg/7,065 mg apresenta-se sob forma de comprimidos revestidos redondos brancos, com diâmetro de 7.1 mm e espessura de 2.7 mm, gravados “15” em uma face, e “102” e “15 mg” na outra face na cor acinzentada.

LONSURF ® 20 mg/9,420 mg apresenta-se sob forma de compridos revestidos redondos de cor vermelho claro, com diâmetro de 7.6 mm e espessura de 3.2 mm, gravados “20” em uma face, e “102” e “20 mg” na outra face na cor acinzentada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Uso Oral

LONSURF ® deve ser prescrito por médicos com experiência na utilização de medicamentos anticâncer.

Posologia A dose inicial recomendada de LONSURF ® em adultos, como monoterapia ou em combinação com bevacizumabe, é de 35 mg/m 2/dose (com base no ativo trifluridina), administrada oralmente duas vezes ao dia (ou seja, a dose total diária é de 70 mg/m 2 [com base no ativo trifluridina]), nos dias 1 a 5 e nos dias 8 a 12 de cada ciclo de 28 dias, até que ocorra toxicidade inaceitável (ver seção 5. Advertências e Precauções).

Quando LONSURF ® é usado em combinação com bevacizumabe para o tratamento de CCR metastático, a dose de bevacizumabe é de 5 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada 2 semanas.

A dose é calculada de acordo com a área de superficie corporal (ASC) (ver Tabela 3). Cada administração não deve exceder 80 mg/dose.

Se as doses forem esquecidas ou suspensas o paciente não deve compensar as doses esquecidas.

Tabela 4 – Cálculo da dose inicial de acordo com a área de superficie corporal (ASC) Dose Inicial

ASC (m 2) Dose em mg (2x por dia) Comprimidos por dose (2x por dia) Dose diária total (mg) 15 mg/7,065 mg 20 mg/9,420 mg 35 mg/m 2 < 1,07 35 1 1 70 1,07 - 1,22 40 0 2 80 1,23 - 1,37 45 3 0 90 1,38 - 1,52 50 2 1 100 1,53 - 1,68 55 1 2 110 1,69 - 1,83 60 0 3 120 1,84 - 1,98 65 3 1 130 1,99 - 2,14 70 2 2 140 2,15 - 2,29 75 1 3 150 ≥ 2,30 Tabela 5 – Critérios para interrupção e recomeço da dose devido a toxicidade hematológica relacionada com mielossupressão Parâmetro Critério de interrupção Critério de recomeço a Neutrófilos < 0,5 × 10 9/L ≥ 1,5 × 10 9/L Plaquetas < 50 × 10 9/L ≥ 75 × 10 9/L a Critérios de recomeço devem ser aplicados no início de todos os ciclos para todos os pacientes independentemente de terem existido ou não critérios de interrupção.

Tabela 6 – Recomendações para modificações das doses de LONSURF ® em caso de reações adversas hematológicas e não hematológicas Reação adversa Recomendação para redução da dose

• Neutropenia febril
• CTCAE* Grau 4 neutropenia (< 0,5 x 10 9/L) ou trombocitopenia (< 25 x 10 9/L) que resulta em mais de 1 semana de atraso no início do próximo ciclo
• CTCAE* reação adversa não-hematológica de Grau 3 ou Grau 4; exceto para náuseas e/ou vômitos de Grau 3 controlados através de terapia antiemética ou diarreia que responde aos medicamentos antidiarreicos
• Interromper a dose até se retornar ao Grau 1 da toxic idade ou ao nível basal
• Quando retomar a dose, diminuir a dose em 5 mg/m 2/dose em relação à dose anterior (Tabela 7).
• As reduções da dose são permitidas até a dose mínima dose de 20 mg/m 2/dose duas vezes ao dia (ou 15mg/m 2/dose duas vezes ao dia em insuficiência renal grave).
• Não aumentar a dose de LONSURF ® após esta ter sido reduzida.

*Terminologia dos critérios comuns para eventos adversos ** Se a melhora nos parâmetros hematológicos, a valores acima dos critérios estabelecidos de recomeço, ocorrer em ≤ 1 semana, a dose do próximo ciclo deverá ser mantida de acordo com os valores do ciclo anterior.

Em casos de eventos adversos Grau 2 ou Grau 3 o ciclo seguinte não deve ser iniciado até que os critérios de recomeço sejam atingidos.

Tabela 7 – Reduções da dose de acordo com a área de superficie corporal (ASC) a Para uma dose total diária de 50 mg, os pacientes devem administrar 1 comprimido de 20 mg/9,420mg de manhã e 2 comprimidos de 15 mg/7,065mg à noite.

Populações especiais Comprometimento renal Dose reduzida

ASC (m 2) Dose em mg (2x por dia) Comprimidos por dose (2x por dia) Dose diária total (mg) 15 mg/7,065mg 20 mg/9,420mg Redução da dose de nível 1: De 35 mg/m 2 para 30 mg/m 2 30 mg/m 2 < 1,09 30 2 0 60 1,09 - 1,24 35 1 1 70 1,25 - 1,39 40 0 2 80 1,40 - 1,54 45 3 0 90 1,55 - 1,69 50 2 1 100 1,70 - 1,94 55 1 2 110 1,95 - 2,09 60 0 3 120 2,10 - 2,28 65 3 1 130 ≥ 2,29 70 2 2 140 Redução da dose de nível 2: De 30 mg/m 2 para 25 mg/m 2 25 mg/m 2 < 1,10 25 a 2 a 1 a 50 a 1,10 - 1,29 30 2 0 60 1,30 - 1,49 35 1 1 70 1,50 - 1,69 40 0 2 80 1,70 - 1,89 45 3 0 90 1,90 - 2,09 50 2 1 100 2,10 - 2,29 55 1 2 110 ≥ 2,30 Redução da dose de nível 3: De 25 mg/m 2 para 20 mg/m 2 20 mg/m 2 < 1,14 20 0 1 40 1,14 – 1,34 25 a 2 a 1 a 50 a 1,35 – 1,59 30 2 0 60 1,60 – 1,94 35 1 1 70 1,95 – 2,09 40 0 2 80 2,10 – 2,34 45 3 0 90 ≥ 2,35

• Comprometimento renal leve (Depuração de creatinina de 60 a 89 ml/min) ou comprometimento renal moderado ( Depuração de creatinina de 30 a 59 ml/min) Nenhum ajuste de dose é recomendado na dose inicial em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado (ver seções 3. Características Farmacológicas e 5. Advertências e Precauções)
• Comprometimento renal grave (Depuração da creatinina CrCl entre 15 a 29 mL/min) Para pacientes com insuficiência renal grave, recomenda-se uma dose inicial de 20 mg/m 2 duas vezes por dia (ver seção 5. Advertências e seção 3. Propriedades Farmacocinéticas). É permitida uma redução de dose para uma dose mínima de 15 mg/m 2, duas vezes ao dia, com base na segurança e tolerabilidade individuais (consulte a Tabela 7). O escalonamento da dose não é permitido depois da redução.

No caso de toxicidade hematológica e/ou não hematológica, os pacientes devem seguir os critérios de interrupção, retomada e redução da dose, apresentados na Tabela 4, Tabela 5 e Tabela 7.

Tabela 8 - Dose inicial e redução da dose em pacientes com insuficiência renal grave de acordo com a área de superfície corporal (ASC) Dose Reduzida

ASC (m 2) Dose em mg (2x dia) Comprimidos por dose (2x dia) Dose diária total (mg) 15 mg/7,065 mg 20 mg/9,420 mg Dose Inicial 20 mg/m 2 < 1.14 20 0 1 40 1.14 – 1.34 25 a 2 a 1 a 50 a 1.35 – 1.59 30 2 0 60 1.60 – 1.94 35 1 1 70 1.95 – 2.09 40 0 2 80 2.10 – 2.34 45 3 0 90 ≥ 2.35 ≥ 2.35 A administração não é recomendada em pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave (National Cancer Institute [NCI] grupos de critério C e D definifdo pelo total de bilirrubina > 1.5 ULN) uma vez que uma maior incidência de hiperbilirrubinemia grau 3 e 4 é observada em pacientes com comprometimento hepático moderado. Contudo, isto é baseado em dados limitados (ver seções 3. Características Farmacológicas e 5. Advertências e Precauções) Idosos Não é necessário ajuste da dose inicial em pacientes com idade ≥ 65 anos (ver seções 3.

Características Farmacológicas e 9. Reações Adversas).

Os dados de segurança e eficácia em pacientes com mais de 75 anos são limitados.

População pediátrica Não existe utilização relevante de LONSURF ® na população pediátrica para a indicação de câncer colorretal metastático e câncer gástrico metastático.

Raça Não é necessário ajuste da dose inicial baseado na raça do paciente (ver seções 3. Características Farmacológicas). Os dados em pacientes negros/afro-americanos são limitados, mas não existe racional biológico para esperar qualquer diferença entre este subgrupo e a população geral.

Modo de administração

LONSURF ® é administrado por via oral. Os comprimidos devem ser engolidos com um copo de água no espaço de até 1 hora após a refeição da manhã e da noite.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança As reações adversas mais graves observadas em pacientes que receberam LONSURF ® são supressão da medula óssea e toxicidade gastrointestinal (ver seção 5. Advertências e Precauções).

LONSURF ® como monoterapia O perfil de segurança de LONSURF ® como monoterapia é baseado nos dados combinados de 1.114 pacientes com câncer colorretal metastático ou gástrico metastático em estudos clínicos controlados de Fase III.

As reações adversas mais comuns (≥ 30%) são neutropenia (53% [34% ≥ Grau 3]), náusea (31% [1% ≥ Grau 3]), fadiga (31% [4% ≥ Grau 3]) e anemia (30% [11% ≥ Grau 3]).

As reações adversas mais comuns (≥ 2%) que resultaram em interrupção do tratamento, redução da dose, atraso na dose ou interrupção da dose foram neutropenia, anemia, leucopenia, fadiga, trombocitopenia, diarreia e náusea.

LONSURF ® em combinação com bevacizumabe O perfil de segurança de LONSURF ® em combinação com bevacizumabe baseia-se nos dados de 246 pacientes com câncer colorretal metastático no estudo clínico controlado de Fase 3

(sunlight).

As reações adversas mais comuns (≥ 30%) são neutropenia (69% [48% ≥ Grau 3]), fadiga (35% [3% ≥ Grau 3]), e náusea (33% [1% ≥ Grau 3]).

As reações adversas mais comuns (≥ 2%) que resultaram em interrupção do tratamento, redução da dose, atraso na dose ou interrupção da dose de LONSURF ® quando usado em combinação com bevacizumabe foram neutropenia, fadiga, trombocitopenia, náusea e anemia.

Quando LONSURF ® foi usado em combinação com bevacizumabe, a frequência das seguintes reações adversas foi maior em comparação com LONSURF ® em monoterapia: neutropenia (69% vs 53%), neutropenia grave (48% vs 34%), trombocitopenia (24% vs 16%) estomatite (11% vs 6%).

Tabela com lista das reações adversas:

As reações adversas observadas a partir dos 533 pacientes com câncer colorretal metastático, no estudo clínico de Fase III, (RECOURSE), nos 335 pacientes tratados com câncer gástrico metastático no ensaio clínico de Fase III (TAGS), nos 246 pacientes tratados com LONSURF ® em monoterapia e nos 246 pacientes tratados com LONSURF ® em combinação com bevacizumabe para câncer colorretal metastático no estudo clínico de Fase III (SUNLIGHT) são apresentados na Tabela 9. As reações adversas são classificadas de acordo com a Classe de Sistema de Órgãos (SOC) e o Dicionário Médico apropriado para os termos regulamentares (MedDRA) é usado para descrever uma determinada reação adversa e os seus sinônimos e condições relacionadas.

Reações adversas conhecidas por ocorrer com LONSURF ® em monoterapia ou com bevacizumabe podem ocorrer durante o tratamento com estes medicamentos em combinação, mesmo que estas reações não tenham sido relatadas em ensaios clínicos com a terapia de combinação.

As reações adversas são agrupadas de acordo com as suas frequências. Muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); incomum (≥1/1.000 a <1/100) e raros (≥ 1/10 000 para < -1/1 000). As reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 9 - Reações adversas notificadas em pacientes tratados com LONSURF ® nos estudos clínicos Classes de sistemas de órgãos (MedDRA) a Reações Adversas Frequência Monoterapia Frequência Combinação com bevacizumabe Infecções e infestações Infecção do trato respiratório inferior Comum -Sepse neutropênica Incomum -Infecção do trato biliar Incomum -Infecção Incomum Comum Infecção do trato urinário Incomum Incomum Infecção bacteriana Incomum -Infecção por cândida Incomum -Conjuntivite Incomum -Herpes zóster Incomum -Gripe Incomum -Infecção do trato respiratório superior Incomum -Enterite infecciosa Raro -Choque séptico b Raro -Gengivite Raro Incomum Tinea pedis Raro -Neoplasias benignas malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) Dor causada pelo câncer Incomum -Distúrbios do sangue e do sistema linfático Anemia Muito comum Muito comum Neutropenia Muito comum Muito comum Leucopenia Muito comum Comum Trombocitopenia Muito comum Muito comum Neutropenia febril Comum Incomum Linfopenia Comum Comum Pancitopenia Incomum Incomum Eritropenia Incomum -Leucocitose Incomum -Monocitopenia Incomum -Monocitose Incomum -Granulocitopenia Raro -Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição Diminuição do apetite Hipoalbuminemia Desidratação Hiperglicemia Hipercalemia Hipocalcemia Hipocalemia Hiponatremia Hipofosfatemia Gota Hipernatremia Muito comum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Raro Muito comum Incomum -Incomum -------Perturbações de ordem psiquiátrica Ansiedade Insônia Incomum Incomum --Distúrbios do Sistema Nervoso Disgeusia Tontura Dor de cabeça Neuropatia periférica Parestesia Letargia Neurotoxicidade Sensação de queimação Disestesia Hiperestesia Hipoestesia Síncope Comum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Raro Raro Raro Raro Raro Comum Comum Comum Incomum Incomum -------Distúrbios oculares Catarata Diplopia Olho seco Visão embaçada Raro Raro Raro Raro ----Acuidade visual reduzida Raro -Distúrbios do ouvido e do labirinto Vertigem Desconforto no ouvido Incomum Raro --Cardiopatias Angina pectoris Arritmia Palpitações Incomum Incomum Incomum ---Vasculopatias Hipertensão arterial Rubor Hipotensão Embolia Incomum Incomum Incomum Raro ----Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Dispneia Embolia pulmonar b Disfonia Tosse Epistaxe Rinorréia Dor orofaríngea Efusão pleural Comum Incomum Incomum Incomum Incomum Raro Raro Raro Comum -Incomum --Incomum --Doenças gastrointestinais Diarreia Vomito Náusea Dores abdominais Estomatite Constipação Íleo Hemorragia gastrintestinal Colite Ulceração da boca Distúrbio da cavidade oral Distensão abdominal Inflamação anal Dispepsia Flatulência Gastrite Doença do refluxo gastroesofágico Glossite Esvaziamento gástrico deficiente Ânsia de vômito Problemas dentários Ascite Pancreatite aguda Suboclusão intestinal Mau hálito Pólipo Bucal Enterocolite hemorrágica Sangramento gengival Esofagite Doença periodontal Proctalgia Gastrite por refluxo Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Raro Raro Raro Raro Raro Raro Raro Raro Raro Raro Raro Muito comum Muito comum Muito comum Comum Muito comum Comum --Incomum Comum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum -----------------Distúrbios hepatobiliares Hiperbilirrubinemia Hepatotoxicidade Dilatação biliar Comum Incomum Raro Comum --Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos Alopecia Pele seca Prurido Erupção cutânea Alterações ungueais Síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar c Acne Hiperhidrose Urticária Blister Eritema Reação de fotossensibilidade Descamação da pele Comum Comum Comum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Raro Raro Raro Raro Comum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum -------Distúrbios musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Artralgia Mialgia Fraqueza muscular Dor nas extremidades Dor óssea Desconforto nos membros Espasmos musculares Inchaço das articulações Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Raro Comum Comum Incomum Incomum ----Doenças renais e urinárias Proteinúria Insuficiência renal Hematúria Distúrbio da micção Cistite não infecciosa Leucocitúria Comum Incomum Incomum Incomum Raro Raro Incomum -----Distúrbios do sistema reprodutor e da mama Desordem menstrual Raro Incomum Perturbações gerais e alterações no local de administração Fadiga Pirexia Inflamação da mucosa Mal-estar Edema Deterioração geral da saúde física Dor Sensação de mudança de temperatura corporal Xerose Muito comum Comum Comum Comum Comum Incomum Incomum Incomum Raro Muito comum Incomum Incomum ---Incomum --Investigacionais Diminuição de peso Comum Comum Enzima hepática aumentada Comum Comum Fosfatase alcalina sanguínea aumentada Comum Incomum Aumento da lactato desidrogenase sanguínea Incomum -Proteína C-reativa aumentada Incomum -Aumento da creatinina sanguínea Incomum -Uréia sanguínea aumentada Incomum -Hematócrito diminuído Incomum -Razão normalizada internacional (RNI) aumentada Incomum -Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) prolongado Raro -Prolongamento do intervalo QT no Eletrocardiograma Diferentes termos preferenciais do MedDRA que foram considerados clinicamente similares foram agrupados num único termo. b. Foram relatados casos fatais. c. Reação cutânea mão-pé.

Idosos Pacientes com 65 anos de idade ou mais que receberam LONSURF ® como monoterapia tiveram uma maior incidência (≥ 5%) dos seguintes eventos adversos relacionados ao tratamento, em comparação com os pacientes com menos de 65 anos: neutropenia (58,9% vs 48,2%), neutropenia grave (41,3% vs 27,9%), anemia (36,5% vs 25,2%), anemia grave (14,1% vs 8,9%), diminuição do apetite (22,6% vs 17,4%), e trombocitopenia (21,4% vs 12.1%).

Quando LONSURF ® é usado em combinação com bevacizumabe, pacientes com 65 anos de idade ou mais tiveram uma maior incidência (≥ 5%) dos seguintes eventos adversos relacionados ao tratamento em comparação com pacientes menores de 65 anos: neutropenia (75,0% vs 65,1%), neutropenia grave (57,0% vs 41,8%), fadiga (39,0% vs 32,2%), trombocitopenia (28,0% vs 20,5%) e estomatite (14,0% vs 8,9%).

Infecções Nos estudos clínicos de Fase III controlados com placebo as infecções associadas ao tratamento ocorreram mais frequentemente em pacientes tratados com LONSURF ® (5,8%) comparativamente com os pacientes que receberam placebo (1,8%).

No estudo clínico em associação com bevacizumabe, as infecções relacionadas com tratamento ocorrem de forma semelhante em pacientes que recebem LONSURF ® com bevacizumabe (2,8%) em comparação com pacientes tratados com LONSURF ® em monoterapia (2,4%).

Proteinúria Nos estudos clínicos Fase III, controlados com placebo, a proteinúria relacionada ao tratamento ocorreu com maior frequência em pacientes tratados com LONSURF ® (1,8%) em comparação com aqueles que receberam placebo (0,9%), todos com Grau 1 ou 2 em gravidade (ver seção 5.

Advertências e Precauções).

No estudo clínico de LONSURF ® em combinação com bevacizumabe, um paciente que recebeu a combinação medicamentosa (0,4%) relatou uma proteinúria Grau 2 relacionada ao tratamento. enquanto não houve nenhum relato entre os pacientes tratados com LONSURF ® em monoterapia (ver seção 5. Advertências e Precauções).

Radioterapia Houve uma incidência ligeiramente maior de reações adversas hematológicas e relacionadas com a mielosupressão nos pacientes que fizeram radioterapia prévia, comparativamente aos pacientes sem radioterapia no ensaio clínico RECOURSE (54,6% versus 49,2% respectivamente). A ocorrência de neutropenia febril foi maior nos pacientes que fizeram radioterapia prévia versus os pacientes que não fizeram.

No estudo clínico em combinação com bevacizumabe, não foi observado aumento da incidência geral de reações adversas hematológicas e mielossupressão em pacientes que receberam radioterapia prévia em comparação com pacientes sem radioterapia prévia em ambos os braços:

LONSURF ® com bevacizumabe (73,7% versus 77,4%) e em pacientes tratados com LONSURF ® em monoterapia (64,7% versus 67,7%).

Experiência pós-comercialização em pacientes com câncer colorretal avançado irressecável ou recorrente Tem havido relatos de doença intersticial pulmonar em pacientes que recebem LONSURF ® após a aprovação de utilização do medicamento.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento.

Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do NOTIVISA.

Atenção: este produto é um medicamento novo que possui nova indicação terapêutica e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.

Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VIGIMED, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

A dose mais elevada de LONSURF ® administrada em ensaios clínicos foi 180 mg/m 2 por dia.

As reações adversas notificadas associadas a superdosagem foram consistentes com o perfil de segurança estabelecido.

A complicação primária antecipada de uma superdose é a supressão da medula óssea.

Não se conhece nenhum antidoto para uma superdosagem de LONSURF ®.

O controle de uma superdose deverá incluir intervenções médicas habituais de suporte e terapêuticas destinadas a corrigir as manifestações clínicas presentes e a prevenir as suas possíveis complicações.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro M.S. 1.1278.0083

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Produzido por:

Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd Tokushima, Japão Registrado e importado por:

Laboratórios Servier do Brasil Ltda.

Estrada dos Bandeirantes, n.º 4211 - Jacarepaguá Rio de Janeiro - RJ

C.N.P.J. 42.374.207/0001-76 Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC) 0800 - 703 - 3431 Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 14/02/2024.

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