Imjudo

Identificação do medicamento

IMJUDO ® (tremelimumabe) AstraZeneca do Brasil Ltda.

Solução para diluição para infusão intravenosa 20 mg/mL

IMJUDO ® tremelimumabe

IMJUDO ® tremelimumabe

Apresentações

Solução para diluição para infusão de 20 mg/mL em embalagem com 1 frasco-ampola contendo 1,25 mL ou 15mL da solução.

Via intravenosa

Uso adulto

Composição

Cada mL da solução para diluição para infusão contém 20 mg de tremelimumabe. Cada frasco de 1,25 mL contém 25 mg de tremelimumabe. Cada frasco de 15 mL contém 300 mg de tremelimumabe.

Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado , trealose diidratada, edetato dissódico diidratado , polissorbato 80, água para injeção.

Para que este medicamento é indicado?

Carcinoma hepatocelular (CHC) IMJUDO (tremelimumabe), em combinação com durvalumabe está indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC) avançado ou irressecável.

Câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) IMJUDO (tremelimumabe), em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com CPNPC metastático sem mutações sensibilizantes do EGFR ou mutações positivas do ALK.

Como este medicamento funciona?

O tremelimumabe é um anticorpo monoclonal, que é um tipo de proteína concebida para reconhecer e se ligar a uma determinada substância alvo no corpo. IMJUDO é um medicamento que pode auxiliar o seu sistema imunológico a combater o seu CHC irressecável. IMJUDO pode fazer com que seu sistema imunológico ataque órgãos e tecidos normais em muitas áreas do seu corpo , afetando a forma como funcionam.

IMJUDO só será prescrito a você por um médico com experiência no uso de medicamentos para o câncer.

Se você tiver alguma dúvida sobre como IMJUDO funciona ou porque este medicamento foi prescrito para você, consulte seu médico.

Quando não devo usar este medicamento?

Não há contraindicações estabelecidas para utilização de IMJUDO.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Converse com o seu médico, farmacêutico e/ou enfermeiro antes de utilizar IMJUDO.

Antes do tratamento com IMJUDO converse com seu médico se você:

• tem problemas no sistema imunológico ou doença autoimune , como doença de Crohn, colite ulcerativa ou lúpus;
• recebeu um transplante de órgão;
• tem problemas nos pulmões ou respiratórios;
• tem problemas no fígado;
• está grávida ou planeja engravidar. IMJUDO pode prejudicar o feto. Se você puder engravidar, você deve usar um método eficaz de contracepção durante o seu tratamento e por mais pelo menos 3 meses após a última dose de IMJUDO.
• está amamentando ou planeja amamentar. Não se sabe se IMJUDO é excretado para o leite materno. Não amamente durante o tratamento e durante pelo menos mais 3 meses após a última dose de IMJUDO.

Se alguma das situações acima se aplicar a você (ou se você não tiver certeza), fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de receber IMJUDO.

Ao receber IMJUDO em combinação com durvalumabe, você poderá ter algumas reações adversas graves.

Se você apresentar alguma das seguintes situações, contate ou consulte imediatamente o seu médico. O seu médico pode lhe prescrever outros medicamentos para evitar complicações mais graves e reduzir os seus sintomas. O seu médico pode suspender a dose seguinte de IMJUDO ou interromper o seu tratamento.

• inflamação dos pulmões: os sinais e sintomas podem incluir tosse ou agravamento da tosse, falta de ar ou dor no peito.
• inflamação do fígado: os sinais e sintomas podem incluir náuseas ou vômitos, falta de apetite, dor no lado direito do estômago, amarelamento da pele ou do branco dos olhos, sonolência, urina escura ou sangramento ou desenvolvimento de hematomas mais facilmente do que o normal.
• inflamação dos intestinos: os sinais e sintomas podem incluir diarreia ou mais evacuações do que o habitual, fezes pretas, escurecidas, pegajosas ou fezes com sangue ou muco, dor intensa na área do estômago ou aumento de sensibilidade; pode ocorrer um buraco na parede intestinal.
• inflamação das glândulas hormonais (especialmente da tireóide, das adrenais, hipófise e pâncreas): os sinais e sintomas podem incluir dores de cabeça que não desaparecem ou dores de cabeça incomuns, cansaço extremo, ganho ou perda de peso, tonturas ou desmaios, mais fome ou sede do que o habitual, queda de cabelo, frio, constipação, alterações na voz, urinar com mais frequência do que o habitual, náuseas ou vômitos, dor na área do estômago (abdômen), alterações no humor ou comportamento, tais como diminuição do desejo sexual, irritabilidad e ou esquecimento, respiração rápida e profunda, confusão ou um cheiro doce em seu hálito, um gosto doce ou metálico em sua boca ou um odor diferente em sua urina ou suor.
• inflamação dos rins: os sinais e sintomas podem incluir alterações na quantidade ou na coloração da urina, inchaço em seus tornozelos ou perda de apetite.
• inflamação da pele ou da boca: os sinais e sintomas podem incluir erupção cutânea, coceira, bolhas na pele ou úlceras na boca ou outras membranas mucosas.
• inflamação do coração: os sinais e sintomas podem incluir dor no peito, falta de ar ou batimento cardíaco irregular.
• inflamação dos nervos: os sinais e sintomas podem incluir dor; fraqueza e paralisia nas mãos, pés ou braços.
• inflamação das articulações: os sinais e sintomas podem incluir dor, inchaço e/ou rigidez nas articulações.
• inflamação do olho: os sinais e sintomas podem incluir vermelhidão no olho, dor no olho, sensibilidade à luz e/ou alterações na visão.
• inflamação ou problemas nos músculos: os sinais e sintomas podem incluir fraqueza muscular, cansaço e/ ou dor e/ ou fadiga rápida dos músculos, em uma ou mais áreas do seu corpo.
• inflamação do cérebro: os sinais e sintomas pod em incluir convulsões, dor de cab eça, febre, calafrios, vômitos, confusão e sonolência.
• baixo número de plaquetas: os sinais e sintomas podem incluir sangramento (por exemplo, sa ngramento no nariz ou gengiva) e/ ou hematomas.
• reações relacionadas à infusão: os sinais e sintomas podem incluir calafrios ou tremores, coceira ou erupção cutânea, rubor, falta de ar ou chiado no peito, tonturas, febre, sensação de desmaio, dores nas costas ou pescoço ou inchaço facial.

Crianças e adolescentes IMJUDO não foi estudado em crianças ou adolescentes. Não administre este medicamento a crianças ou adolescentes menores de 18 anos.

Outros medicamentos e IMJUDO Informe seu médico ou farmacêutico se você estiver tomando, se tiver tomado recentemente ou se você for tomar outros medicamentos. Isso inclui medicamentos à base de plantas e medicamentos obtidos sem receita médica.

Gravidez Se você estiver grávida, ou achar que está grávida, ou estiver planejando engravidar, converse com o seu médico.

Se você é uma mulher que pode engravidar, você deve usar métodos eficaz de contracepção durante o seu tratamento com IMJUDO e por pelo menos 3 meses após a última dose.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação Se você estiver amamentando, converse com o seu médico.

Não amamente enquanto estiver usando IMJUDO e por pelo menos 3 meses após a última dose.

Não se sabe se IMJUDO é excretado no leite materno.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas É pouco provável que IMJUDO afete a capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, se você apresentar reações adversas que afetem sua c apacidade de concentração e reação, você deve ter cuidado ao dirigir ou operar má quinas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

IMJUDO deve ser armazenado sob refrigeração (2ºC a 8°C). Não congelar. Não agitar. Manter o frasco-ampola dentro da embalagem original para proteger da luz.

IMJUDO tem validade de 48 meses a partir da data de fabricação. Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem externa e no rótulo do frasco-ampola. A data de validade refere -se ao último dia desse mês.

Número de lote e datas de fabrica ção e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o p razo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Qualquer medicamento não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamen to deve ser m antido fora do alcanc e das crianç as.

Como devo u sar este medi camento?

Modo de Usar IMJUDO será administrado a você em um hospital ou clínica sob a supervisão de um médico experiente. O seu médico irá administrar IMJUDO através de uma perfusão (gota a gota) na sua veia (IV) durante cerca de 1 hora.

É administrado em combinação com durvalumabe para câncer de fígado.

A dose recomendada:

• Se você pesa 30 kg ou mais, a dose é de 300 mg em dose única.
• Se você pesa menos de 30 kg, a dose será de 4 mg por kg de peso corporal.

Quando IMJUDO é administrado em combinação com durvalumabe para seu câncer de fígado, você receberá primeiro IMJUDO e depois durvalumabe.

É administrado em combinação com durvalumabe e quimioterapia para câncer de pulmão.

A dose recomendada:

• Se você pesa 34 kg ou mais, a dose é de 75 mg a cada 3 semanas.
• Se você pesa menos de 34 kg, a dose será de 1 mg por kg de peso corporal a cada 3 semanas.

Normalmente você receberá um total de 5 doses de IMJUDO. As primeiras 4 doses são administradas nas semanas 1, 4, 7 e 10. A quinta dose é normalmente administrada 6 semanas mais tarde, na semana 16. Seu médico decidirá exatamente quantos tratamentos você precisa.

Quando IMJUDO é administrado em combinação com durvalumab e e quimioterapia, primeiro você receberá IMJUDO, depois durvalumabe e depois quimioterapia Se você tiver dúvidas sobre o tratamento, converse com o seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horár ios, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você perder uma consulta para receber IMJUDO, contate imediatamente o seu médico para reagendá-la. É muito importante que você não deixe de tomar uma dose deste medicamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como outros medicamentos, este medicamento pode causar reações adversas, embora nem todo s se manifestem em todas as pessoas.

Quando você recebe IMJUDO, você pode ter algumas reações adversas graves.

Se tiver quaisquer reações adversas, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isso inclui qualquer possível efeitos colateral não listado nesta bula.

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados em estudos clínicos com pacientes recebendo IMJUDO em combinação com outros medicamentos anticâncer:

Muito comum (pode afetar mais de 1 em cada 10 pessoas)

• glândula tireoide hipoativa que pode causar cansaço ou ganho de peso
• tosse
• diarreia
• dor de estômago
• testes hepáticos anormais (aumento da aspartato aminotransfer ase; aumento da alanina aminotransferase)
• erupção cutânea
• coceira
• febre
• inchaço das pernas (edema periférico) Comum (pode afetar até 1 em cada 10 pessoas)
• infecções do trato respiratório superior
• infecção pulmonar (pneumonia)
• doença semelhante à gripe
• infecções de tecidos moles nos dentes e na boca
• glândula tireoide hiperativa que pode causar aumento da frequência cardíaca ou perda de peso
• inflamação da glândula tireóide (tireoidite)
• diminuição da secreção de hormônios produzidos pelas glândulas suprarrenais que podem causar cansaço
• inflamação dos pulmões (pneumonite)
• testes de função pancreática anormais
• inflamação do intestino ou intestino (colite)
• inflamação do pâncreas (pancreatite)
• inflamação do fígado (hepat ite)
• inflamação da pele
• suor noturno
• dor muscular (mialgia)
• teste de função renal anormal (aumento da crea tinina no sangue)
• dor ao urinar (disúria)
• reação à infusão do medicamento que pode causar febre ou rubor Incomum (pode afetar até 1 em 100 pessoas)
• infecção fúngica na boca
• hipófise hipoativa; inflamação da glândula pituitária
• uma condição na qual os músculos ficam fracos e há uma fadiga rápida dos músculos (miastenia gravis)
• inflamação da membrana ao redor da medula espinhal e do cérebro (meningite)
• inflamação do coração (miocardite)
• voz rouca (disfonia)
• cicatrizes no tecido pulmonar
• bolhas na pele
• inflamação das articulações (artrite)
• inflamação dos músculos (miosite)
• inflamação dos músculos e vasos
• inflamação dos rins (nefrite) que pode diminuir a quantidade de urina Outros efeitos colaterais que foram notificados com frequência desconhecida (não podem ser estimados a partir dos dados disponíveis)
• baixo número de plaquetas com sinais de sangramento excessivo e hematomas (trombocitopenia imune)
• diabetes insípido
• diabetes mellitus tipo 1
• inflamação dos nervos (síndrome de Guillain -Barré)
• inflamação do olho (uveíte)
• inflamação do cérebro (encefalite)
• buraco no intestino (perfuração intestinal)
• inflamação da bexiga (cistite). Os sinai s e sintomas podem incluir micção frequente e/ou doloros a, vontade de urinar, sangue na urina, dor ou pressão na parte inferior do abdômen.

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados em ensaios clínicos em pacientes tomando IMJUDO em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina:

Muito comum (pode afetar mais de 1 em cada 10 pessoas)

• infecções do trato respiratório superior
• infecção pulmonar (pneumonia)
• baixo número de glóbulos vermelhos
• baixo número de glóbulos brancos
• baixo número de plaquetas
• glândula tireoide hipoativa que p ode causar cansaço ou ganho de peso
• diminuição do apetite
• tosse
• náusea
• diarreia
• vômito
• constipação
• testes hepáticos anormais (aumento da aspartato aminotransferase; aumento da alanina aminotransferase)
• perda de cabelo
• erupção cutânea
• coceira
• dor nas articulações (artralgia)
• sentir-se cansado ou fraco
• febre Comum (pode afetar até 1 em cada 10 pessoas)
• doença semelhante à gripe
• infecção fúngica na boca
• baixo número de glóbulos brancos com sinais de febre
• baixo número de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas (pancitopenia)
• glândula tireoide hiperativa que pode causar aumento da frequência cardíaca ou perda de peso
• diminuição dos níveis de hormônios produzidos pelas glândulas supra-renais que podem causar cansaço
• hipófise hipoativa; inflamação da glândula pituitária
• inflamação da glândula tireóide (tireoidite)
• inflamação dos nervos causando dormência, fraqueza, formigamento ou queimação nos braços e pernas (neuropatia periférica)
• inflamação dos pulmões (pneumonite)
• voz rouca (disfonia)
• inflamação da boca ou lábios
• testes de função pancreática anormais
• dor de estômago
• inflamação do intestino ou intestino (colite)
• inflamação do pâncreas (pancreatite)
• inflamação do fígado que pode causar náuseas ou sensação de menos fome (hepatite)
• dor muscular (mialgia)
• testes de função renal anormais (aumento da creatinina no sangue)
• dor ao urinar (disúria)
• inchaço das pernas (edema periférico)
• reação à infusão do medicamento que pode causar febre ou rubor Incomum (pode afetar até 1 em 100 pessoas)
• infecções de tecidos moles nos dentes e na boca
• baixo número de plaquetas com sinais de sangramento excessivo e hematomas (trombocitopenia imune)
• diabetes insípido
• diabetes mellitus t ipo 1
• inflamação do cérebro (encefalite)
• inflamação do coração (miocardite)
• cicatrizes no tecido pulmonar
• bolhas na pele
• suor noturno
• inflamação da pele
• inflamação do olho (uveíte)
• inflamação do músculo (miosite)
• inflamação dos músculos e vasos
• inflamação dos rins (nefrite) que pode diminuir a quantidade de urina
• inflamação da bexiga (cistite). Os sinais e sintomas podem incluir micção frequente e/ou dolorosa, vontade de urinar, sangue na urina, dor ou pressão na parte inferior do abdômen.

Outros efeitos colaterais que foram notificados com frequência desconhecida (não podem ser estimados a partir dos dados disponíveis)

• uma condição na qual os músculos ficam fracos e há uma fadiga rápida dos músculos (miastenia gravis)
• inflamação dos nervos (síndrome de Guillain-Barré)
• inflamação das articulações (artrite)
• inflamação da membrana ao redor da medula espinhal e do cérebro (meningite)
• buraco no intestino (perfuração intestinal) Informe imediatamente o seu médico se notar as reações adversas listadas acima.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médi co ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Atualmente, não há nenhum tratamento específico em caso de superdose de tremelimumabe, e os possíveis sintomas da superdose não estão estabelecidos. No caso de uma superdose, os médicos deverão seguir medidas de suporte geral e tratar sintomaticamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS - 1.1618.0298 Farm. Resp.: Mauricio Rivas Marante – CRF-SP nº 28.847 Fabricado por: Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG – Mooswiesen – Ravensburg – Alemanha Embalado por: AstraZeneca AB (Forskargatan) - Södertälje - Suécia Importado por: AstraZeneca do Brasil Ltda.

Rod. Raposo Tavares, km 26,9 – Cotia – SP – CEP 06707-000

Cnpj 60.318.797/0001-00

Venda sob prescrição médica

USO RESTRITO A HOSPITAIS Todas as marcas nesta embalagem são propriedade do grupo de empresas AstraZeneca.

IMJ0010 Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 12/01//2024

Identificação do medicamento

IMJUDO ® (tremelimumabe) AstraZeneca do Brasil Ltda.

Solução para diluição para infusão intravenosa 20 mg/mL

IMJUDO ® tremelimumabe

IMJUDO ® tremelimumabe

Apresentações

Solução para diluição para infusão de 20 mg/mL em embalagem com 1 frasco-ampola contendo 1,25 mL ou 15mL da solução.

Via intravenosa

Uso adulto

Composição

Cada mL da solução para diluição para infusão contém 20 mg de tremelimumabe. Cada frasco de 1,25 mL contém 25 mg de tremelimumabe. Cada frasco de 15 mL contém 300 mg de tremelimumabe.

Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado , trealose diidratada, edetato dissódico diidratado , polissorbato 80, água para injeção.

Indicações

Carcinoma hepatocelular (CHC) IMJUDO (tremelimumabe), em combinação com durvalumabe está indicado para o tra tamento de pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC) avançado ou irressecável.

Câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) IMJUDO (tremelimumabe), em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com CPNPC metastático sem mutações sensibilizantes EGFR ou mutações positivas do ALK.

Resultados de eficácia

Estudo HIMALAYA - CHC A eficácia da administração única de tremelimumabe e durvalumabe em intervalos regulares (sigla em inglês STRIDE, de Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab) foi avaliada no estudo HIMALAYA, um estudo randomizado, aberto, multicêntrico, em pacientes com CHC que não receberam tratamento anterior sistêmico para CHC. O estudo incluiu pacientes com câncer de fígado estágios BCLC B (não elegíveis para terapia locorregional) e BCLC C seguindo critérios de Barcelona e classificação Child-Pugh Classe A.

O estudo excluiu pacientes com coinfecção de hepatite viral B e C; sangramento gastrointestinal (GI) ativo ou documentado em período de 12 meses anteriores; ascite necessitando de intervenção não farmacológica no período de 6 meses; encefalopatia hepática no perí odo de 12 meses antes do in ício do tratamento; distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou anteriormente documentados. Pacientes com varizes esofágicas foram incluídos, exceto aqueles com sangramento GI ativo ou documentado em período de 12 meses anteriores à admissão ao estudo.

A randomização foi estratificada por invasão macrovas cular (IMV) (sim ou não), etiologia da hepatopatia (vírus da hepatite B confirmado ou vírus da hepatite C confirmado ou outros) e escala de performance ECOG (0 vs.

1).

O estudo HIMALAYA randomizou 1171 pacientes em 1:1:1 para receber:

• D: durvalumabe 1500 mg a cada 4 semanas
• STRIDE: administração única de tremelimumabe 300 mg e durvalumabe 1500 mg; seguida da administração de durvalumabe 1500 mg a cada 4 semanas
• S: Sorafenibe 400 mg duas vezes ao dia O tratamento continuou enquanto foi observado benefício clínico ou até toxicidade inaceitável. Os pacientes em todos os braços puderam continuar recebendo tratamento após evidência de progressão da doença se, na opinião do Investigador, estivessem se beneficiando do medicamento em estudo e atendido a todos os critérios de inclusão e exclusão para tratamento após progressão. Além disso, os pacientes do braço STRIDE que continuaram tratamento após progressão puderam retornar ao tratamento uma vez com dose única adicional de IMJUDO 300 mg após o quinto ciclo de durvalumabe. Dos 182 pacientes incluídos no braço STRIDE que receberam durvalumabe após progressão, a sobrevida global (SG) mediana foi de 19,5 meses (IC de 95%:15,4, 23,4). Dos 30 pacientes incluídos no braço STRIDE que retomaram o tratamento com IMJUDO, a SG mediana foi de 30,4 meses (IC de 95%: 23,4, NR).

Foram realizadas avaliações tumorais a cada 8 semanas pelos primeiros 12 meses e posteriormente a cada 12 semanas. Também foram realizadas avaliações mensais de sobrevida nos primeiros 3 meses após descontinuação do tratamento e posteriormente a cada 2 meses.

O desfecho primário foi a SG para a comparação de IMJUDO 300 mg em dose única em combinação com durvalumabe versus sorafenibe. Os desfechos secundários principais foram sobrevida livre de progressão (SLP), taxa de resposta objetiva (ORR) e duração da resposta (DoR) avaliadas pelo Investigador de acordo com RECIST v1.1. Os resultados relatados pelos pacientes (PROs) também foram avaliados.

As características demográficas e da doença basal foram no geral representativas dos pacientes com CHC irressecável. Os dados demográficos basais da população geral do estudo foram os seguintes: homens (83,7%), idade <65 anos (50,4%), brancos (44,6%), asiáticos (50,7%), negros ou afrodescendentes (1,7%), outros (2,3%), escala de performance ECOG 0 (62,6%); classificação de Child-Pugh Classe A (99,5%), BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) grau B (19,2%), BCLC grau C (80,8%), invasão macrovascular (25,2%), disseminação extra-hepática (53,4%), etiologia viral; hepatite B (30,6%), hepatite C (27,2%), não infectado (42,2%).

O estudo demonstrou uma melhora estatistica e clinicamente significativa na SG no braço STRIDE quando comparado ao braço S [HR=0,78 [IC de 95% 0,66, 0,92]; p=0,0035]. Os resultados de eficácia para o Estudo HIMALAYA são ilustrados na Tabela 1 e Figura 1.

Tabela 1. Resultados de Eficácia do Estudo HIMALAYA para STRIDE vs. S e D vs. S

STRIDE (n=393) S (n=389) D (n=389) Duração do acompanhamento Acompanhamento mediano 33,2 32,2 32,6 Variação (31,7-34,5) (30,4-33,7) (31,6-33,7) SG Número de mortes (%) 262 (66,7) 293 (75,3) 280 (72,0) SG mediana (meses) (IC de 95%) 16,4 (14,2-19,6) 13,8 (12,3-16,1) 16,6 (14,1-19,1) HR (IC de 95%) 0,78 (0,66; 0,92) -Valor de p a 0,0035 -HR (IC de 95%) - 0,86 (0,73; 1,02) Valor de p b - 0,0674 SG aos 12 meses (%) (IC de 95%) 60,2 (55,2 - 64,9) 56,2 (51,0 - 61,0) 59,3 (54,2-64,0) SG aos 18 meses (%) (IC de 95%) 48,7 (43,6-53,5) 41,5 (36,5-46,4) 47,4 (42,4-52,3) SG aos 24 meses (%) (IC de 95%) 40,5 (35,6-45,3) 32,6 (27,9-37,4) 39,6 (34,8-44,5) SG aos 36 meses (%) (IC de 95%) 30,7 (25,8-35,7) 20,2 (15,8-25,1) 24,7 (20,0-29,8) Valor de p 0,0029 0,1926 Número de pacientes tratados após a progressão 182 192 188

SLP Número de eventos (%) 335 (85,2) 327 (84,1) 345 (88,7) SLP mediana (meses) (IC de 95%) 3,78 (3,68-5,32) 4,07 (3,75-5,49) 3,65 (3,19-3,75) HR (IC de 95%) 0,90 (0,77 - 1,05) -Valor de P c 0,1625 -HR (IC de 95%) - 1,02 (0,88-1,19) Valor de P c - 0,7736

ORR ORR n (%) c,d 79 (20,1) 20 (5,1) 66 (17,0) Resposta Completa n (%) 12 (3,1) 0 6 (1,5) Resposta Parcial n (%) 67 (17,0) 20 (5,1) 60 (15,4) Razão de probabilidade (IC de 95%) 4,69 (2,85; 8,04) 3,8 (2,3; 6,6) Valor de p <0,0001 c <0,0001 c DoR DoR mediana (meses) 22,3 18,4 16,9 Tamanho da amostra (n) 79 20 66 % com duração de ≥ 6 meses 82,3 78,9 81,8 % com duração de ≥ 12 meses 65,8 63,2 57,8 a Baseado na função de gasto alfa de Lan-DeMets com limite do tipo O'Brien Fleming com o número real de eventos observados, o limite para declaração de significância estatística para STRIDE vs. S foi 0,0398 (Lan◦and◦DeMets 1983). b O valor p é referente ao teste de superioridade de D vs. S. baseado na função de gasto alfa de Lan-DeMets com limite do tipo O'Brien Fleming com o número real de eventos observados, onde o limite para declaração de significância estatística para D vs. S foi 0,0433 (Lan◦and◦DeMets 1983). c Valor de p nominal. SLP e ORR não foram incluídos no Procedimento Estatístico de Múltiplos Testes (MTP). d Resposta completa confirmada.

IC=Intervalo de Confiança Figura 1. Curva de Kaplan-Meier da SG Resultados relatados pelo paciente Os resultados relatados pelos pacientes, função e qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) foram coletados com uso do EORTC QLQ-C30 e seu módulo de carcinoma hepatocelular (EORTC QLQ-CHC18).

No basal, os resultados relatados pelos pacientes, função ou pontuações de HRQoL foram comparáveis entre os braços de estudo.

Atraso no tempo até deterioração dos sintomas, função e estado global de saúde/Qo L O braço STRIDE demonstrou uma melhora clinicamente significativa ao postergar o tempo até deterioração em uma ampla gama de sintomas relatados pelos pacientes, função e nível de saúde global/QoL em comparação a braço S. Um tempo mais longo até a deterioração dos sintomas (mediana em meses) foi observado no braço STRIDE em comparação ao braço S para os seguintes sintomas: nível de saúde global (7,5 vs. 5,7 meses, HR 0,76, p = 0,0306); função física (12,9 vs. 7,4 meses, HR 0,68; p = 0,0020), fadiga (7,4 vs. 5,4 meses, HR 0,71; p = 0,0026), náusea (25,0 vs. 11,0 mes es, HR 0,65; p = 0,0033), perda de apetite (12,6 vs. 6,9 meses, HR 0,59; p <0,0001), dor abdominal (16,8 vs. 8,9 meses, HR 0,61; p = 0,0008) e inchaço abdominal (20,9 vs. 11,1 meses, HR 0,74; p = 0,0431).

Alteração desde o valor basal nos sintomas relatados pelos pacientes (modelo misto para medidas repetidas) O braço STRIDE melhorou a HRQoL relatada pelo paciente para funcionalidade e diarreia demonstrando uma diferença nominal e uma mudança média clinicamente significativa desde o valor basal quando comparado ao braço S, desde a randomização até 8 meses (diferença média estimada aos 8 meses: -18,5 IC de 95%:-23,24, -13,84 e valor p:<0,0001).

Os resultados dos desfechos reportados pelos pacientes devem ser interpretados no contexto do desenho de estudo aberto.

CHC – Estudo 22 A segurança e eficácia de STRIDE foram avaliadas no Estudo 22, um estudo aberto, de várias partes e multicêntrico em 75 pacientes virgens de tratamento com imunoterapia que apresentavam CHC irressecável cuja doença progrediu com o uso de sorafenibe, ou eram intolerantes ao uso de sorafenibe ou recusaram o uso de sorafenibe. O estudo incluiu pacientes com BCLC Estágio C ou B (não elegíveis para terapia locorregional), escala de performance ECOG de 0 ou 1 e Classificação Child-Pugh Classe A.

O estudo excluiu pacientes com coinfecção por hepa tite viral B e hepatite C; sangramento GI ativo ou documentado no período de 12 meses anterior; ascite necessitando de intervenção não farmacológica no período de 6 meses; encefalopatia hepática no período de 12 meses antes do início do tratamento; distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou anteriores documentados.

O tratamento continuou enquanto foi observado benefício clínico ou até toxicidade inaceitável. Os pacientes que concluíram os ciclos de administração estabelecidos e, segundo opinião do Investigador, estavam se beneficiando da droga em estudo e subsequentemente apresentaram evidência de progressão da doença durante a fase de monoterapia com durvalumab e, puderam retomar o tratamento com IMJUDO 300 mg.

Foram realizadas avaliações tumorais a cada 8 semanas.

O desfecho primário foi a segurança e tolerabilidade. Os principais desfechos secundários incluíram SG, ORR e DoR. Os desfechos de ORR e DoR se base aram nas avaliações do Investigador e BICR de acordo com RECIST 1.1.

Os dados demográficos basais da população do estudo (STRIDE) foram os seguintes: homens (86,7%), idade <65 anos (45,3%), brancos (36,0%), asiáticos (58,7%), negros ou afrodescendentes (5 ,3%), outros (0%) , escala de performance ECOG 0 (61,3%); Pontuação/Classe de Child-Pugh A/5 (68,0%), Pontuação/Classe de Child-Pugh A/6 (30,7%), invasão macrovascular (21,3%), disseminação extra-hepática (70,7%), etiologia viral; hepatite B (36,0%), hepatite C (28,0%), não infectado (36,0%); terapia sistêmica prévia (73,3%).

Os resultados de eficácia do Estudo 22 são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2. Resultados de eficácia do Estudo 22 a

STRIDE (n=75) D (n=104)

ORR ORR n (%) b,c 18 (24,0) 12 (11,5) IC de 95% 14,9, 35,3 6,1, 19,3 DoR b DoR mediana (meses) (IC de 95%) 18,43 (5,6, 24,0) 15,0 (8,5, NR) % com duração ≥ 6 meses 71,8 83,3 % com duração ≥ 12 meses 64,6 56,3 SG Número de mortes (%) 49 (65,3) 78 (75,0) SG mediana (meses) (IC de 95%) 17,05 (10,6-22,8) 12,9 (8,7-16,8) SG aos 12 meses (%) (IC de 95%) 57,6 (45,5-68,0) 50,4 (40,3-59,7) SG aos 18 meses (%) (IC de 95%) 47,8 (35,9-58,7) 34,0 (24,9-43,3) SG aos 24 meses (%) (IC de 95%) 38,3 (26,9-49,6) 26,2 (17,9-35,3) a DCO (data de coleta de dados) da Análise final: 6 Nov 2020. b Confirmado por BICR de acordo com RECIST v1.1. c Resposta completa confirmada.

NA=Não atingido; IC=Intervalo de Confiança Estudo POSEIDON - CPNPC metastático POSEIDON foi um estudo desenhado para avaliar a eficácia de durvalumabe com ou sem IMJUDO em combinação com quimioterapia à base de platina. POSEIDON foi um estudo random izado, aberto, multicêntrico feito em 1.013 pacientes com CPNPC metastático sem mutação sensibilizante do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou mutações genômicas do linfoma anaplásico quinase (ALK).

Pacientes com um CPN PC metastático documentado histologica mente ou citologicamente foram elegíveis para inclusão. Os pacientes não receberam quimioterapia prévia ou qualquer outra terapia sistêmica para CPNPC metastático. Antes da randomização, os pacientes ti veram o status tumoral PD-L1 confirmado através da utilização do Ensaio Ventana PD -L1 (SP263). Os pacientes ti veram um status de desempenho da OMS/Grupo Cooperativo de Oncologia Orienta l (ECOG) de 0 ou 1 no momento da inscrição.

O estudo excluiu pacientes com doença autoimune ativa ou previamente documentada ; metástases cerebrais ativas e/ou não tratadas; histórico de imunodeficiência; administração de imunossupressor sistêmico em até 14 dias antes do início de IMJUDO ou durvalumabe, exceto dose fisiológica de corticosteroides sistêmicos; tuberculose ativa ou hepatite B ou C ou infecção por HIV; ou pacientes recebendo vacina vivo-atenuada 30 dias antes ou após o início de IMJUDO e/ou durvalumabe (vide seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

A randomização foi estratificada pela expressão de PD-L1 em células tumorais (TC) (TC≥50% vs. TC<50%), estágio da doença (Estágio IVA vs. Estágio IVB de acordo com a 8ª edição do American Joint Committee on Cancer) e histologia (não escamoso vs. escamoso).

Os pacientes foram randomizados 1:1:1 para receber:

• Braço 1: IMJUDO 75 mg com durvalumabe 1500 mg e quimioterapia à base de platina a cada 3 semanas por 4 ciclos, seguido de durvalumabe 1500 mg a cada 4 semanas como monoterapia. Uma quinta dose de IMJUDO 75 mg foi administrada na Semana 16 juntamente com a dose 6 de IMFINZI.
• Braço 2: durvalumabe 1500 mg e quimioterapia à base de platina a cada 3 semanas por 4 ciclos, seguido por durvalumabe 1500 mg a cada 4 semanas como monoterapia.
• Braço 3: Quimioterapia à base de platina a cada 3 semanas por 4 ciclos como monoterapia. Os pacientes podiam receber 2 ciclos adicionais (um total de 6 ciclos pós-randomização), conforme indicado clinicamente, a critério do Investigador.

Os pacientes receberam um dos seguintes regimes de quimioterapia à base de platina baseados em histologia:

• CPNPC não escamoso o Pemetrexede 500 mg/m 2 com carboplatina AUC 5-6 ou cisplatina 75 mg/m 2 a cada 3 semanas.

A menos que contraindicado pelo investigador, a manutenção com pemetrexede podia ser administrada.

• CPNPC escamoso o Gencitabina 1000 ou 1250 mg/m 2 nos Dias 1 e 8 com cisplatina 75 mg/m 2 ou carboplatina AUC 5-6 no Dia 1 a cada 3 semanas.
• CPNPC não escamoso e escamoso o Nab-paclitaxel 100 mg/m 2 nos dias 1, 8 e 15 com carboplatina AUC 5-6 no Dia 1 a cada 3 semanas.

IMJUDO foi administrado até um máximo de 5 doses, a menos que houvesse progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A terapia de manutenção com durvalumabe e pemetrexede baseada em histologia (quando aplicável) foi continuada até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

As avaliações do tumor foram realizadas na semana 6 e na semana 12 a partir da data da randomização e, na sequência, a cada 8 semanas até confirmação da progressão objetiva da doença. As avaliações de sobrevivência foram realizadas a cada 2 meses após a descontinuação do tratamento.

Os dois desfechos primários do estudo foram Sobrevida Livre de Progressão (PFS) e Sobrevida Global (OS) para durvalumabe + quimioterapia à base de platina (Braço 2) versus quimioterapia à base de platina isolada (Braço 3). Os principais desfechos secundários do estudo foram PFS e OS para IMJUDO + durvalumabe + quimioterapia à base de platina (Braço 1) versus quimioterapia à base de platina isolada (Braço 3). Os desfechos secundários incluíram Taxa de Resposta Objetiva (ORR) e Duração da Resposta (DoR). PFS, ORR e DoR foram avaliados usando Revisão Central Independente Cega (BICR) de acordo com RECIST v1.1.

Os dados demográficos e as características da doença iniciais foram bem equilibradas entre os braços do estudo.

Os dados demográficos basais da população geral do estudo foram os seguintes: homens (76,0%), idade ≥ 65 anos (47,1%), idade ≥ 75 anos (11,3%), idade mediana 64 anos (variação: 27 a 87 anos), brancos (55,9%), asiáticos (34,6%), negros ou afro-americanos (2,0%), outros (7,6%), não hispânicos ou latinos (84,2%), fumantes ou ex-fumantes (78,0%), OMS/ECOG PS 0 (33,4%), OMS/ECOG PS-1 (66,5%). As características da doença foram as seguintes: Estágio IVA (50,0%), Estágio IVB (49,6%), subgrupos histológicos de escamoso (36,9%), não escamoso (62,9%), metástases cerebrais (10,5%) , expressão de PD-L1 TC ≥50% (28,8%), TC de expressão de PD-L1 <50% (71,1%).

O estudo demonstrou uma melhora estatística e clinicamente significativa na OS com IMJUDO + durvalumabe + quimioterapia à base de platina (Braço 1) versus quimioterapia à base de platina isolada (Braço 3). IMJUDO + durvalumabe + quimioterapia à base de platina demonstraram uma melhora estatística e clinicamente significativa na PFS versus quimioterapia à base de platina isolada . Os resultados são apresentados abaixo.

Tabela 3. Resultados de Eficácia para o Estudo POSEIDON Braço 1: IMJUDO + durvalumabe + quimioterapia à base de platina (n=338) Braço 3: Quimioterapia à base de platina (n=337) Sobrevida Global (OS) a Número de mortes (%) 251 (74,3) 285 (84,6) OS mediana (meses) (IC 95%) 14,0 (11,7; 16,1) 11,7 (10,5; 13,1) Razão de Risco (HR) (IC 95%) b 0,77 (0,650; 0.916) p-valor c 0,00304 Sobrevida Livre de Progressão (PFS) a Número de eventos (%) 238 (70,4) 258 (76,6) PFS mediana (meses) (IC 95%) 6,2 (5,0; 6,5) 4,8 (4,6; 5,8)

HR (IC 95%) b 0,72 (0,600; 0,860) p-valor c 0,00031 Taxa de Resposta Objetiva (ORR) n (%) d,e 130 (38,8) 81 (24,4) Resposta completa n (%) 2 (0,6) 0 Resposta parcial n (%) 128 (38.2) 81 (2,4) Duração de Resposta (DoR) mediana (meses) (IC 95%) d,e 9,5 (7,2; NA) 5,1 (4,4; 6,0) aAnálise da PFS no momento do corte dos dados em 24 de julho de 2019 (acompanhamento médio de 10,15 meses).

Análise da OS no momento do corte dos dados em 12 de março de 2021 (acompanhamento médio de 34,86 meses). Os limites para declarar eficácia (Braço 1 vs. Braço 3: PFS 0,00735, OS 0,00797; bicaudal) foram determinados por uma função de consumo alfa Lan-DeMets que se aproxima de uma abordagem de O’Brien Fleming. A PFS foi avaliada pelo BICR de acordo com RECIST v1.1. bA HR é derivada utilizando um modelo de pH de Cox estratificado por PD-L1, histologia e estágio da doença. cValor de p bilateral baseado em um teste log-rank estratificado por PD-L1, histologia e estágio da doença. dResposta objetiva confirmada. eAnálise post-hoc.

NA=Não atingido, IC=Intervalo de confiança Figura 2. Curva de Kaplan-Meier de OS Figura 3. Curva de Kaplan-Meier de PFS A Figura 4 resume os resultados de eficácia da OS pela expressão tumoral de PD-L1 em análises de subgrupos pré-especificados.

Figura 4. Forest plot de OS pela expressão de PD-L1 para IMJUDO + durvalumab + quimioterapia à base de platina vs. quimioterapia à base de platina População idosa Um total de 75 pacientes com idade ≥ 75 anos foram incluídos no braço IMJUDO em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina (n=35) e apenas quimioterapia à base de platina (n=40) do estudo POSEIDON. Um HR exploratório de 1,05 (IC 95%: 0,64, 1,71) para OS foi observado para IMJUDO em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina versus quimioterapia à base de platina neste subgrupo de estudo. Devido à natureza exploratória desta análise de subgrupo, não podem ser tiradas conclusões definitivas, mas sugere-se cautela ao considerar este regime para doentes idosos.

Referências Bibliográficas Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, Chan SL, Kelley RK, Furuse J, et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid 2022; 1 (8).

D4190C00022, Interim Clinical Study Report, a Phase I/II, randomized, open-label, multi-center, multi-part,international study examining the safety, tolerability, and clinical activity of durvalumab and tremelimumab administered as monotherapy, or durvalumab in combination with tremelimumab or bevacizumab in patients with advanced HCC.

D419MC00004, Interim Clinical Study Report, A Phase III, Randomized, Multi-Center, Open-Label, Comparative Global Study to Determine the Efficacy of Durvalumab or Durvalumab and Tremelimumab in Combination With Platinum-Based Chemotherapy for First-Line Treatment in Patients With Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) (POSEIDON).

Características farmacológicas

Mecanismo de ação A proteína CTLA-4 é expressa primariamente na superfície de linfócitos T. A interação da CTLA-4 com seus ligantes, CD80 e CD86, limita a ativação de células T efetoras, por meio de vários possíveis mecanismos, porém primariamente pela limitação de sinalização coestimulante por meio de CD28.

Tremelimumabe é um anticorpo IgG2 totalmente humano, seletivo, que bloqueia a interação de CTLA-4 com CD80 e CD86, aumentando assim a ativação e proliferação de células T, resultando em aumento da diversidade de células T e potencialização da atividade imune antitumoral.

A combinação de durvalumabe, um inibidor de PD-L1, e tremelimumabe atua para potencializar a ativação e função de células T antitumorais em vários estágios da resposta imune, maximizando a imunidade antitumoral.

O efeito de STRIDE nas quantidades de células T citotóxicas CD8 + proliferativas foi avaliado no Estudo 22 em pacientes com CHC irressecável, que utilizou um teste CD8+Ki67+. No Dia 15, foi observado um aumento acentuado de populações de células T CD8 + em proliferação no braço STRID E em comparação ao braço de monoterapia com durvalumabe. Pacientes que receberam STRIDE também apresentaram uma Taxa de Resposta Objetiva (ORR) aumentada em comparação a outros braços de tratamento, e pacientes responsivos em todos os braços apresentaram células T CD8+ citotóxicas proliferativas medianas mais elevadas em comparação a pacientes não responsivos.

Propriedades Farmacocinéticas A farmacocinética (PK) de tremelimumabe foi avaliada para tremelimumabe como monoterapia, em combinação com durvalumabe e em combinação com quimioterapia à base de platina.

A farmacocinética de tremelimumabe foi estudada em pacientes com tumores sólidos em doses de 75 mg a 750 mg ou 10 mg/kg administradas via intravenosa uma vez a cada 4 ou 12 semanas como monoterapia, ou como dose inicial única de 300 mg. A exposição PK aumentou de modo proporcional à dose (PK linear) em doses ≥ 75 mg. O estado de equilíbrio foi atingido em aproximadamente 12 semanas. Com base em análise de PK populacional que incluiu pacientes (n=1.605) que receberam monoterapia com tremelimumabe ou em combinação com durvalumabe com ou sem quimioterapia na variação de dose de ≥ 75 mg (ou 1 mg/kg) a cada 3 ou 4 semanas, a média geométrica do volume de distribuição em estado de equilíbrio (Vss) foi 5,97 L. O clearance (CL) de tremelimumabe foi reduzido com o tempo em combinação com durvalumabe e quimioterapia, resultando em uma média geométrica de clearance (CLSS) em estado de equilíbrio de 0,202 L/dia no Dia 365; a redução no CLss não foi considerada clinicamente relevante. A média geométrica da meia-vida terminal (CV%) foi de aproximadamente 20,4 (34,7) dias. Não houve diferença clinicamente significativa entre a PK de tremelimumabe como monoterapia, em combinação com durvalumabe ou em combinação com durvalumabe e quimioterapia.

Populações especiais Os critérios de idade (18–87 anos), peso corporal (34-149 kg), sexo, status positivo de anticorpo antidroga (ADA), níveis de albumina, níveis de LDH, níveis de creatinina, tipo de tumor, raça, comprometimento renal leve (clearance de creatinina [CRCl] de 60 a 89 mL/min), comprometimento renal moderado (clearance de creatinina [CRCl] 30 a 59 mL/min), comprometimento hepático leve (bilirrubina ≤ LSN e AST > LSN ou bilirrubina > 1,0 a 1,5 × LSN e qualquer AST), comprometimento hepático moderado (bilirrubina > 1,5 a 3 x LSN e qualquer AST) ou escala ECOG/OMS não tiveram efeito clinicamente significativo na PK de tremelimumabe.

O efeito da insuficiência renal grave (CRCl 15 a 29 mL/min) ou insuficiência hepática grave (bilirrubina > 3,0 x LSN e qualquer AST) na PK de tremelimumabe é desconhecido.

Idosos Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos (≥ 65 anos de idade). Dos 462 pacientes com CHC irressecável tratados com STRIDE, 173 tinham 65 anos ou mais. Não foram relatadas diferenças gerais clinicamente significativas na segurança ou eficácia entre pacientes com ≥ 65 anos de idade e pacientes mais jovens.

No estudo POSEIDON em pacientes tra tados com tremelimum abe em combinação com durvalum abe e quimioterapia à base de platina, foram relatadas algumas diferenças na segurança entre pacientes idosos (≥ 65 anos) e pacientes mais jovens. Os dados de seg urança de pacientes com 75 anos de idade ou mais estão limitados a um total de 74 pacientes. Houve uma frequência maior de reações adversas graves e descontinuação de qualquer tratamento do estudo devido a reações adversas em 35 pacientes com 75 anos de idade ou mais tratados com tremelimumabe em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina (45,7% e 28,6%, respectivamente) em relação a 39 pacientes com 75 anos ou mais que receberam apenas quimioterapia à base de platina (35,9% e 20,5%, respectivamente).

Imunogenicidade Como todas as proteínas terapêuticas, há potencial para imunogenicidade com tremelimumabe. A imunogenicidade de tremelimumabe se baseia em dados agrupados em 2075 pacientes tratados com IMJUDO 75 mg ou 1 mg/kg e avaliáveis quanto à presença de anticorpos antidroga (ADAs). Duzentos e cinquenta e dois pacientes (12,1%) apresentaram teste positivo para ADAs decorrentes do tratamento. Foram detectados anticorpos neutralizantes contra tremelimumabe em 10,0% (208/2075) dos pacientes. A presença de ADAs não afetou a farmacocinética de tremelimumabe e não houve efeito aparente na segurança.

No estudo HIMALAYA, dos 182 pacientes tratados com STRIDE e avaliáveis quanto à presença de ADAs contra tremelimumabe, 20 (11,0%) testaram positivo para ADAs decorrentes do tratamento. Foram detectados anticorpos neutralizantes contra tremelimumabe em 4,4% (8/182) dos pacientes do estudo. A presença de ADAs não causou um efeito aparente na f armacocinética ou segurança.

No estudo POSEIDON, dos 278 pacientes que foram tratados com IMJUDO 75 mg em combinação com durvalumabe 1500 mg a cada 3 semanas e quimioterapia à base de platina e avaliáveis quanto a presença de ADAs, 38 (13,7%) testaram positivo para ADAs emergentes do tratament o. Anticorpos neutralizantes contra durvalumabe foram detectados em 11,2% (31/278) dos pacientes. A presença de ADAs não teve efeito aparente na farmacocinética ou segurança.

Os resultados dos ensaios de imunogenicidade são altamente dependentes de vários fatores, incluindo sensibilidade e especificidade do ensaio, metodologia do ensaio, manuseio da amostra, momento da coleta d a amostra, medicações concomitantes e doença subjacente.

Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra tremelimumabe co m a incidência de anticorpos contra outros produtos pode ser enganosa.

Dados de segurança pré-clínica Carcinogenicidade e mutagenicidade O potencial carcinogênico e genotóxico de tremelimumabe não foi avaliado.

Toxicologia de reprodução Não foram realizados estudos de fertilidade animal com tremelimumabe. Em estudos de reprodução, a administração de tremelimumabe em macacas cynomolgus prenhes durante o período de organogênese não foi associada à toxicidade materna ou efeitos de perdas de gestação, pesos fetais ou anormalidades externas, viscerais, esqueléticas ou pesos de órgãos fetais selecionados.

Toxicologia e/ou farmacologia em animais No estudo de toxicidade crônica de seis meses em macacos cynomolgus, a administração intravenosa semanal de tremelimumabe foi associada à incidência relacionada à dose de diarreia persistente e erupção cutânea, escaras e feridas abertas, que foram dose-limitantes. Estes sinais clínicos também foram associados à redução do apetite e peso corporal e edema de linfonodos periféricos. Os achados histopatológicos correlacionados aos sinais clínicos observados incluíram inflamação crônica reversível no ceco e cólon e infiltração de células mononucleares em uma ampla variedade de tecidos, incluindo a pele e tecidos linfoide, com incidência e severidade relacionadas à dose.

Contraindicações

Não há contraindicações estabelecidas para utilização de IMJUDO.

Advertências e precauções

Vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR, Tabela 5 para recomendações de modificações de tratamento.

Em caso de suspeita de reações adversas imunomediadas, uma avaliação cuidadosa deve ser realizada para confirmar a etiologia ou excluir etiologias alternativas. Com base na gravidade da reação adversa, IMJUDO, ou IMJUDO em combinação com durvalumabe, devem ser suspensos e corticosteroides administrados. Após melhora da reação adversa para ≤ Grau 1, deve-se iniciar a redução gradual dos corticosteroides e prosseguir durante pelo menos 1 mês. Considere aumentar a dose de corticosteroides e/ou usar imunossupressores sistêmicos adicionais se houver piora ou nenhuma melhora.

Pneumonite imunomediada Pneumonite imunomediada ou doença pulmonar intersticial, doenças que requerem o uso de corticosteroides sistêmicos e sem etiologia alternativa clara, ocorreram em pacientes que receberam IMJUDO em combinação com durvalumabe, ou com durvalumabe e quimioterapia (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de pneumonite. A suspeita de pneumonite deverá ser confirmada com imagem radiográfica, e outras doenças infecciosas e relacionados à doença devem ser excluídas e tratadas conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Para reações de Grau 2, uma dose inicial de 1-2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente deve ser iniciada, seguida de redução gradual. Para Grau 3 ou 4, uma dose inicial de 2-4 mg/kg/dia de metilprednisolona ou equivalente deve ser iniciada, seguida de redução gradual.

Hepatite imunome diada Hepatite imunomediada, que requer o uso de corticosteroides sistêmicos e sem etiologia alternativa clara, ocorreu em pacientes que receberam IMJUDO em combinação com durvalu mabe, ou com durvalumabe e quimioterapia (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ser monitorados quanto aos testes hepáticos anormais antes e periodicamente durante o tratamento com IMJUDO em combinação com durvalumabe. A hepatite imunomediada deverá ser tratada conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 1-2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de redução gradual para todos os Graus.

Colite imunomediada Colite imunomediada ou diarreia, que requer o uso de corticosteroides sistêmicos e sem etiologia alternativa clara, ocorreu em pacientes que receberam IMJUDO em combinação com durvalumabe, ou com durvalumabe e quimioterapia (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Foram relatadas perfuração intestinal e perfuração do intestino grosso em pacientes que receberam IMJUDO em combinação com durvalumabe. Os pacientes devem ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de colite/diarreia e perfuração intestinal e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 1-2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de redução gradual para os Graus 2-4.

Um cirurgião deve ser consultado imediatamente em casos de suspeita de perfuração intestinal de QUALQUER grau.

Endocrinopatias imunomediadas Hipotireoidismo imunomediado/hipertireoidismo/tireoidite Hipotireoidismo imunomediado, hipertireoidismo ou tireoidite ocorreram em pacientes que receberam IMJUDO em combinação com durvalumabe , ou com durvalumabe e quimioterapia (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ser monitorados quanto a testes de função tireoidiana anormais antes e periodicamente durante o tratamento e tratados conforme recomendação na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Para hipotireoidismo imunomediado, iniciar a reposição hormonal da tireoide, conforme indicado clinicamente, para Graus 2-4. Para hipertireoidismo/tireoidite imunomediado, o tratamento sintomático pode ser implementado para Graus 2-4.

Insuficiência adrenal imunomediada Insuficiência adrenal imunomediada ocorreu em pacientes que receberam IMJUDO em combinação com durvalumabe, ou com durvalumabe e quimioterapia (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ser monitorados quanto aos sinais e sintomas clínicos de insuficiência adrenal e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 1-2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de redução gradual e reposição hormonal, conforme indicado clinicamente, para Graus 2-4.

Diabetes mellitus tipo 1 imunomediado Diabetes mellitus tipo 1 imunomediado, que pode se apresentar com cetoacidose diabética, ocorreu em pacientes que receberam IMJUDO em combinação com durvalumabe, ou com durvalumabe e quimioterapia (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ser monitorados quanto aos sinais e sintomas clínicos de diabetes mellitus tipo 1 e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Tratamento com insulina pode ser iniciado conforme indicação clínica para Graus 2-4.

Hipofisite/hipopituitarismo imunomediado Hipofisite ou hipopituitarismo imunomediado ocorreu em pacientes que receberam IMJUDO em combinação com durvalumabe, ou com durvalumabe e quimioterapia (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes deverão ser monitorados quanto aos sinais e sintomas clínicos de hipofisite ou hipo pituitarismo e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 1-2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguido de redução gradual e reposição hormonal, conforme clinicamente indicado, para os Graus 2-4.

Nefrite imunomediada Nefrite imunomediada, que requer o uso de corticosteroides sistêmicos e sem etiologia a lternativa clara, ocorreu em pacientes que receberam IMJUDO em combinação com durvalumabe, ou com durvalumabe e quimioterapia (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes deverão ser monitorados quanto a testes de função renal anormais antes e periodicam ente durante o tratamento com IMJUDO e tratados conforme recomendação na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 1-2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de redução gradual para Graus 2-4.

Erupção cutânea imunomediada Erupção cutânea ou dermatite imunomediada (incluindo penfigoide), que requer o uso de corticosteroides sistêmicos e sem etiologia alternativa clara, ocorreu em pacientes que receberam IMJUDO em combinação com durvalumabe, ou com durvalumabe e quimioterapia (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Acontecimentos de Síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica foram notificados em pacientes tratados com inibidores PD-1 e CTLA-4. Os pacientes devem ser monitorados para a detecção de sinais e sintomas de erupção cutânea ou dermatite e tratados como recomendado na Tabela 5 da seção 8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 1-2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de redução gradual para Grau 2 > 1 semana ou Graus 3 e 4.

Miocardite imunomediada Miocardite imunomediada, que pode ser fatal, ocorreu em pacientes que receberam IMJUDO em combinação com durvalumabe, ou com durvalumabe e quimioterapia (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes deverão ser monitorados quanto a sinais e sintomas de miocardite imunomediada e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 2-4 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de redução gradual para Graus 2-4. Se não houver melhora dentro de 2 a 3 dias, apesar dos corticosteroides, iniciar imediatamente terapia imunossupressora adicional. Após a resolução (Grau 0), a redução gradual dos corticosteroides deve ser iniciada e continuada durante pelo menos 1 mês.

Pancreatite imunomediada Pancreatite imunomediada ocorreu em pacientes que receberam IMJUDO em associação com durvalumabe e quimioterapia (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de pancreatite imunomediada e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 1-2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de redução gradual para Graus 2-4.

Outras reações adversas imunomediadas Devido ao mecanismo de ação de IMJUDO em combinação com durvalumabe, outras possíveis reações adversas imunomediadas podem ocorrer em pacientes que receberem essa combinação. As seguintes reações adversas imunomediadas foram observadas em pacientes tratados com IMJUDO em combinação com durvalumabe ou com durva lumabe e quimioterapia: miastenia grave, miosite, polimiosite, rabdomiólise, meningite, encefalite, síndrome de Guillain-Barré, trombocitopenia imune, cistite não infecciosa, artrite imunomediada, uveíte e pancreatite (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes deverão ser monitorados quanto aos sinais e sintomas e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 1-2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de redução gradual para Graus 2-4.

Reações relacionadas à infusão Os pacientes deverão ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de reações relacionadas à infusão e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Foram relatadas reações graves relacionadas à infusão em pacientes que receberam IMJUDO em combinação com durvalumabe (vide seção 9.

REAÇÕES ADVERSAS). Para gravidade de Grau 1 ou 2, podem ser consideradas pré-medicações para profilaxia de reações subsequentes à infusão. Para Grau 3 ou 4, gerencie reações graves relacionadas a infusão de acordo com as normas ins titucionais, diretrizes de prática clínica apropriadas e/ou diretrizes da sociedade.

Precaução específica para doença CPNPC metastático Dados limitados estão disponíveis para pacientes idosos (≥ 75 anos) tratados com tremelimumab e em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina (ver se ções 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e 9. REAÇÕES ADVERSAS ). Recomenda-se uma avaliação individual cuidadosa do potencial benefício/risco deste regime.

Pacientes excluídos de estudos clínicos CHC avançado ou irressecável Os pacientes enquadrados nos seguintes critérios foram excluídos dos estudos clínicos: classificação Child-Pugh Classe B ou C, trombose da veia porta principal, transplante de fígado, hipertensão não controlada, histórico ou metástases cerebrais atuais, compressão da medula espinhal, coinfecção de hepatite B e hepatite C virais, sangramento gastrointestinal (GI) ativo ou previamente documentado dentro de 12 meses, ascite que necessitaram de intervenção não farmacológica dentro de 6 meses, encefalopatia h epática dentro de 12 meses antes do início do tratamento, doenças autoimunes ou inflamatór ias ativas ou previamente documentadas. Na ausência de dados, tremelimumabe deve ser utilizado com precaução nestas populações, após avaliação individual cuidadosa do potencial benefício/risco.

CPNPC metastático Os pacientes enquadrados nos seguintes critérios foram excluídos dos estudos clín icos: doença autoimune ativa ou previamente documentada; metástases cerebrais ativas e/ou não tratadas; histórico de imunodeficiência; administração de imunossupressores sistêmicos em até 14 dias antes do início do tremelimumabe ou durvalumabe, exceto dose fisiológica de corticoide sistêmico (< 10 mg/dia de prednisona ou equivalente); doença intercorrente não controlada; tub erculose ativa ou hepatite B ou C ou infecção por HIV ou pacientes que receberam vacina vivo-atenuada 30 dias antes ou depois do início do tratamento com tremelimumabe ou durvalumabe. Na ausência de dados, tremelimumabe deve ser utilizado com precaução n estas populações, após avaliação individual cuidadosa do potencial benefício/risco.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Com base em suas propriedades farmacodinâmicas, é improvável que tremelimumabe afete a capacidade de dirigir e operar máquinas. Contudo, se os pacientes apresentarem reações adversas que afetem sua capacidade de se concentrar e reagir, deverão ser aconselhados a ter cautela ao dirigir ou operar máquinas.

Uso durante a gravidez e lactação Gravidez Não há dados sobre o uso de tremelimumabe em gestantes. Com base em seu mecanismo de ação, tremelimumabe possui o potencial de afetar a manutenção da gestação e poderá causar dano fetal quando administrado a uma gestante.

Em estudos de reprodução animal, a administração de tremelimumabe a mac acas cynomolgus prenhes durante o período de organogênese não foi associada à toxicidade materna ou a quaisquer efeitos na manutenção da gestação ou desenvolvimento embriofetal (vide seção 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). A IgG2 humana é conhecida por atravessar abarreira placentária. Tremelimumabe não é recomendado durante a gestação e em mulheres férteis que não utilizam contracepção eficaz durante o tratamento e por no mínimo 3 meses após a última dose.

Categoria de risco na gravidez: C Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação Não há informações relacionadas à presença de tremelimumabe no leite humano, absorção e efeitos no lactente ou efeitos na produção de leite. A IgG2 humana é excretada no leite humano. Devido ao potencial para reações adversas com tremelimumabe em lactentes, lactantes são aconselhadas a não amamentar durante o tratamento e por no mínimo 3 meses após a última dose.

Fertilidade Não há dados sobre os possíveis efeitos de tremelimumabe na fertilidade em humanos.

Interações medicamentosas

Tremelimumabe é uma imunoglobulina, e as vias de eliminação primárias de tremelimumabe são catabolismo proteico via sistema reticuloendotelial ou disposição mediada pelo alvo; portanto, não foram realizados estudos formais de interação farmacocinética medicamentosa (PK) com tremelimumabe, uma vez que nã o se espera interações medicamentosas metabólicas. A interação farmacocinética medicamentosa de tremelimumabe em combinação com durvalumabe foi avaliada no estudo HIMALAYA e nenhum achado clinicamente significa tivo foi identificado.

Interações medicamentosas farmacocinéticas entre tremelimumabe em combin ação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina também foram avaliadas no estudo POSEIDON e não mostraram interações farmacocinéticas clinicamente si gnificativas entre tremelimumabe, durvalumabe, nab -paclitaxel, gencitabina, pemetrexede, carboplatina ou cisplatina no tratamento concomitante.

Cuidados de armazenamento do medicamento

IMJUDO deve ser conservado sob refrigeração (2ºC a 8°C). Não congelar. Não agitar. Manter o frasco-ampola dentro da embalagem original para proteger da luz.

IMJUDO tem validade de 48 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após o preparo da solução diluída para infusão IMJUDO não contém conservante. Administre a solução diluída para infusão imediatamente após a preparação. Se a solução diluída para infusão não for administrada imediatamente, e ela precisar ser armazenada, as condições e tempo de armazenamento em uso e antes do uso são de responsabilidade do usuário não devem ser superiores a 24 horas, tanto se armazenada sob refrigeração (2°C a 8°C); quanto sob temperatura ambiente (até 30°C).

IMJUDO está disponível em duas apresentações:

1,25 mL de solução concentrada em um frasco-ampola de vidro tipo I com tampa de borracha (elastomérica) e um lacre de alumínio destacável violeta, que contém 25 mg de tremelimumabe. Embalagem contendo 1 frasco de dose única.

15 mL de solução concentrada um frasco-ampola de vidro tipo I com tampa de borracha (elastomérica) e um lacre de alumínio destacável azul, que contém 300 mg de tremelimumabe. Embalagem contendo 1 frasco de dose única.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Modo de usar IMJUDO é administrado, após diluição, por infusão intravenosa durante 1 hora.

Para instrução sobre a diluição do medicamento antes da administração vide Instruções para uso, manuseio e descarte IMJUDO em combinação com durvalumabe Para CHC inrressecável, quando IMJUDO é administrado em combinação com durvalumabe, administre IMJUDO como uma infusão intravenosa separada antes do durvalumabe no mesmo dia. Vide bula do produto para consultar informações sobre a administração de durvalumabe.

IMJUDO em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina:

Para CPNPC, quando IMJUDO é administrado em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina, IMJUDO é administrado primeiro, seguido de durvalumabe e depois quimioterapia à base de platina no dia da administração.

Quando IMJUDO é administrado como uma quinta dose em combinação com durvalumabe e terapia de manutenção com pemetrexed e na semana 16, IMJUDO é administrado primeiro, seguido por durvalumabe e depois terapia de manutenção com pemet rexede no dia da administração.

IMJUDO, durvalumabe e quimioterap ia à base de platina são administrad os como infusões intravenosas separadas. IMJUDO e durvalumabe são administrados durante 1 hora cada. Para quimioterapia à base de platina, consulte a bula do produto para obter informações de administração. Para terapia de manutenção com pemetrexede, consulte a bula do produto para obter informações de ad ministração. Devem ser utilizad as bolsas de infusão e filtros separados para cada infusão.

Durante o ciclo 1, IMJUDO deve ser seguido de durvalumabe começando aproximadamente 1 hora (máximo 2 horas) após o final da infusão de IMJUDO. A infusão de quimioterapia à base de platina deve começar aproximadamente 1 hora (máximo 2 horas) após o término da infusão de durvalumabe. Se não houver preocupações clinicamente significativas durante o ciclo 1, então, a critério do médico, os ciclos subsequentes de durvalumabe podem ser administrados imediatamente após IMJUDO e o período entre o final da infusão de durvalumabe e o início da quimioterapia pode ser reduzido para 30 minutos.

Posologia A dose recomendada de IMJUDO é apresentada na Tabela 4.

Para uso em combinação com outros agentes terapêuticos, consulte as bulas dos respectivos agentes terapêuticos para obter mais informações.

Tabela 4: Dose recomendada de IMJUDO Indicação Dose recomendada de IMJUDO Duração da Terapia CHC irressecável Administração única de tremelimumabe e durvalumabe (STRIDE): 300 mg a como uma dose única de início em combinação com durvalumabe 1500 mg a no Ciclo 1/Dia 1, seguidos por monoterapia com durvalumabe a cada 4 semanas Enquanto for observado benefício clínico ou até toxicidade inaceitável.

CPNPC metastático Durante quimioterapia à base de platina:

75 mg b em combinação com durvalumabe 1500 mg e quimioterapia à base de platina a cada 3 semanas (21 dias) por 4 ciclos (12 semanas) Após quimioterapia à base de platina: durvalumabe 1500 mg a cada 4 semanas e terapia de manutenção com pemetrexede baseada em histologia c a cada 4 semanas.

Uma quinta dose de 75 mg d,e deve ser administrada na semana 16, junto com a sexta dose de durvalumabe.

Até um máximo de 5 doses.

Os pacientes podem receber menos de cinco doses de IMJUDO em combinação com durvalumabe 1500 mg e quimioterapia à base de platina se houver progressão da doença ou toxicidade inaceitável. a Participantes com peso corporal de 30 kg ou menos deverão receber dosagem baseada em peso, equivalente a IMJUDO 4 mg/kg e durvalumabe 20 mg/kg até que atinja um peso superior a 30 kg. b Para IMJUDO, pacientes com CPNPC metastático com peso corporal de 34 kg ou menos devem receber dosagem baseada no peso, equivalente a 1 mg/kg de IMJUDO até que atinja um peso superior a 34 kg. Para durvalumabe, pacientes com peso corporal igual ou inferior a 30 kg devem receber dosagem baseada no peso, equivalente a 20 mg/kg de durvalumabe, até que atinja um peso superior a 30 kg. c Considere a administração de manutenção de pemetrexede para pacientes com tumores não escamosos que receberam tratamento com pemetrexede e carboplatina/cisplatina durante a fase de quimioterapia à base de platina. d No caso de atraso(s) na dose, uma quinta dose de IMJUDO pode ser administrada após a semana 16, juntam ente com durvalumabe. e Se os pacientes receberem menos de 4 ciclos de quimioterapia à base de platina, os ciclos restantes de IMJUDO (até um total de 5) juntamente com durvalumabe devem ser administrados durante a fase de quimioterapia pós-platina.

Não se recomenda redução ou escalonamento de dose durante o tratamento com IMJUDO em combinação com durvalumabe. A suspensão ou descontinuação do tratamento poderá ser necessária com base na segurança e tolerabilidade individuais.

Reações adversas imunomediadas que exijam modificação do tratamento e tratamentos específicos são resumidas na Tabela 5. Para recomendação de manejo e informações adicionais de monitoramento e avaliação, consulte a seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

Tabela 5. Modificações no tratamento para IMJUDO em combinação com durvalumabe Reações adversas Gravidade a Modificação do tratamento Pneumonite imunomediada/doença pulmonar intesticial Grau 2 Suspender a dose b Grau 3 ou 4 Descontinuar permanentemente Hepatite imunomediada ALT ou AST 3 a 5 vezes maior que o LSN ou bilirrubina total 1,5 a 3 vezes maior que o LSN Suspender a dose b ALT ou AST 5 a 10 vezes maior que o LSN Suspender durvalumabe e descontinuar permanentemente IMJUDO ALT ou AST concomitantemente maior que 3 vezes LSN e bilirrubina total concomitantemente maior que 2 vezes o LSN c Descontinuar permanentemente ALT ou AST maior que 10 vezes o LSN OU bilirrubina total maior que 3 vezes o LSN Hepatite imunomediada no CHC (ou envolvimento tumoral secundário do fígado com valores basais anormais) d ALT ou AST 2,5 a 5 vezes maior que o VLB e menor igual 20 vezes o LSN Suspender a dose b ALT ou AST 5 a 7 vezes maior que o VLB e menor ou igual 20 vezes o LSN, OU ALT ou AST concomitantes maior que 2,5 a 5 vezes o VLB e menor ou igual 20 vezes o LSN e bilirrubina total maior que 1,5 a 2 vezes o LSN c Suspender durvalumabe e descontinuar permanentemente IMJUDO (quando apropriado) Reações adversas Gravidade a Modificação do tratamento ALT ou AST maior que 7 vezes o VLB ou menor que 20 vezes o LSN, o que ocorrer primeiro, OU bilirrubina maior que 3 vezes o LSN Descontinuar permanentemente Colite ou diarreia imunomediada Grau 2 Suspender a dose b Grau 3 ou 4 Descontinuar permanentemente Perfuração intestinal QUALQUER grau Descontinuar permanentemente e Hipertireoidismo imunomediado, tireoidite Grau 2-4 Suspender a dose até clinicamente estável Hipotireoidismo imunomediado Grau 2-4 Sem mudanças Insuficiência adrenal imunomediada, hipofisite/hipopituitarismo Grau 2-4 Suspender a dose até clinicamente estável Diabetes mellitus tipo 1 imunomediado Grau 2-4 Sem alterações Nefrite imunomediada Grau 2 com creatinina sérica maior que 1,5 a 3 vezes o LSN ou o basal Suspender a dose b Grau 3 com creatinina sérica maior que 3 vezes o basal ou maior que 3 a 6 vezes o LSN;

Grau 4 com creatinina sérica maior que 6 vezes o LSN Descontinuar permanentemente Erupção cutânea ou dermatite imunomediada (incluindo penfigoide) Grau 2 por mais de 1 semana ou Grau 3 Suspender a dose b Grau 4 Descontinuar permanentemente Miocardite imunomediada Grau 2-4 Descontinuar permanentemente Reações adversas Gravidade a Modificação do tratamento Miosite/polimiosite/rabdomiólise imunomediadas Grau 2 ou 3 Suspender a dose b,f Grau 4 Descontinuar permanentemente Reações relacionadas à infusão Grau 1 ou 2 Interromper ou reduzir a velocidade de infusão Grau 3 ou 4 Descontinuar permanentemente Miastenia grave imunomediada Grau 2-4 Descontinuar permanentemente Meningite imunomediada Grau 2 Suspender a dose b Grau 3 ou 4 Descontinuar permanentemente Encefalite imunomediada Grau 2-4 Descontinuar permanentemente Síndrome de Guillain-Barré imunomediada Grau 2-4 Descontinuar permanentemente Outras reações adversas imunomediadas g Grau 2 ou 3 Suspender a dose b Grau 4 Descontinuar permanentemente h a Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos, versão 4.03. ALT: alanina aminotransferase; AST: aspartato aminotransferase; LSN: limite superior da normalidade; VLB: valor basal. b Após a suspensão, IMJUDO e/ou durvalumabe podem ser retomados dentro de 12 semanas, se as reações adversas melhoraram para Grau menor ou igual a 1 e a dose de corticosteroide tiver sido reduzida para menor ou igual a 10 mg de prednisona, ou equivalente, ao dia. IMJUDO e durvalumabe dev erão ser descontinuados permanentemente para reações adversas de Grau 3 recorrentes, conforme aplicável. c Para pacientes com causa alternativa, siga as recomendações para aumentos de AST ou ALT sem elevações concomitantes de bilirrubina. d Se AST e ALT forem menores ou iguais ao LSN na linha de base em pacientes com envolvimento hepático, suspender ou descontinuar permanentemente durvalumabe com base nas recomendações para hepatite sem envolvimento hepático. e Descontinuar permanentemente IMJUDO para a Grau 3; no entanto, o tratamento com durvalumabe pode ser retomado assim que o evento for resolvido. f Descontinuar IMJUDO e durvalumabe permanentemente se a reação adversa não for resolvida para Grau menor ou igual a 1 dentro de 30 dias ou se houver sinais de insuficiência respiratória. g Inclui trombocitopenia imune, pancreatite, atrite imunomediada e uveíte. h Com exceção das anormalidades laboratoriais de Grau 4, sobre as quais a decisão de descontinuar o tratamento deve basear-se nos sinais/sintomas clínicos associados e na avaliação clínica.

Em caso de reações adversas não imunomediadas, suspender IMJUDO e/ou durvalumabe para reações adversas Graus 2 e Grau 3 até Grau menor ou igual a 1 ou retorno ao basal. IMJUDO e durvalumabe deverão ser descontinuados em caso de reações adversas Grau 4 (com exceção de anormalidades laboratoriais Grau 4, quando a decisão de descontinuação deve ser baseada nos sinais e sintomas clínicos acompanhados de avaliação clínica).

Populações especiais de pacientes Pela análise da farmacocinética populacional, nenhum ajuste de dose é recomendado para IMJUDO com base na idade do paciente, peso corporal, gênero e raça (vide seção PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS ).

Pacientes pediátricos e adolescentes A segurança e eficácia de IMJUDO não foram estabelecidas em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.

Idosos (≥ 65 anos) Nenhum ajuste de dose é recomendado para pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) (vide seções PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS e PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS). Os dados sobre pacientes com idade ≥ 75 anos com CPNPC metastático são limitados (ver secção 5. ADVERTÊNCIAS E

Precauções).

Insuficiência Renal Com base na análise da farmacocinética populacional, nenhum ajuste de dose é recomendado para IMJUDO em pacientes com insuficiência renal. IMJUDO não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave (vide seção PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS).

Insuficiência Hepática Com base na análise da farmacocinética populacional, nenhum ajuste de dose é recomendado para IMJUDO em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. IMJUDO não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (vide seção PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS).

Instruções para uso, manuseio e descarte Preparação da solução IMJUDO é fornecido em um frasco-ampola de dose única e não contém conservantes. A técnica asséptica deve ser observada.

• Inspecione o medicamento visualmente para a presença de materiais particulados e descoloração.

IMJUDO é uma solução límpida a discretament e opalescente, incolor a levemente amarelada.

Descarte o frasco se a solução estiver turva, descolorida ou se forem observadas partículas visíveis.

Não agite o frasco.

• Retire o volume necessário do(s) frasco(s) de IMJUDO e transfira para uma bolsa intravenosa (IV) contendo Cloreto de Sódio para injeção a 0,9% ou Dextrose para injeção a 5%. Misture a solução diluída por inversão su ave. A concentração final da soluçã o diluída deve estar entre 0,1 mg/mL e 10 mg/mL. Não congele ou agite a solução.
• Deve-se ter cuidado para garantir a esterilidade das soluções preparadas.
• Não perfure novamente o frasco após a retirada do medicamento.
• Descarte qualquer porção não utilizada deixada no frasco.

Administração

• Administre a solução para infusão por via intravenosa durante 1 hora através de um acesso intravenoso que contenha um filtro em linha estéril, com baixa ligação à proteína, de 0,2 ou 0,22 micra.
• Não co-administre outros medicamentos através do mesmo acesso para infusão.

Qualquer medicamento não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

Incompatibilidades Nenhuma incompatibilidade foi observada entre IMJUDO e cloreto de sódio 9 g/L (0,9%) ou dextrose 50 g/L (5%) em bolsas IV de policloreto de vinila ou poliolefina.

Este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos, exceto aqueles mencionados na seção Instruções para uso, manuseio e descarte.

Não co-administre outros medicamentos através do mesmo acesso intravenoso.

Reações adversas

IMJUDO em combinação com durvalumabe A segurança de tremelimumabe 300 mg em dose única em combinação com durvalumabe é baseada em dados agrupados de 462 pacientes com CHC (grupo d e CHC) do Estudo HIMALAYA e em outro estudo em pacientes com CHC, Estudo 22. As reações adversas mais comuns (> 10%) foram erupção cutânea (32,5%), prurido (25,5%), diarreia (25,3%), dor abdominal (19,7%), aumento da aspartato aminotransferase/alanina aminotransferase aumentada (18,0%), pirexia (13,9%), hipotireoidismo (13,0%), tosse/tosse produtiva (10,8%) e edema periférico (10,4%) (vide Tabela 6).

As reações adversas graves mais comuns (> 3%) (Grau NCI CTCAE ≥ 3) foram aumento de aspartato aminotransferase/aumento de alanina aminotransferase (8,9%), aumento de lipase (7,1%), aumento de amilase (4,3%) e diarreia (3,9%).

As reações adversas graves mais comuns (> 2%) foram colite (2,6%), diarreia (2,4%) e pneumonia (2,2%).

A frequência de descontinuação do tratamento devido a reações adversas foi de 6,5%. As reações adversas mais comuns que levaram à descontinuação do tratamento foram hepatite (1,5%) e aumento da aspartato aminotransferase/aumento da alanina aminotransferase (1,3%).

IMJUDO em combinação com durvalumabe e quimioterapia A segurança do tremelimumabe administrado em combinação com durvalumabe e quimioterapia baseia-se nos dados de 330 pacientes com CPNPC metastático. As reações adversas mais comuns (> 10%) foram anemia (49,7%), náusea (41,5%), neutropenia (41,2%), fadiga (36,1%) , diminuição do apetite (28,2%), erupção cutânea (25,8%), trombocitopenia (24,5%), diarreia (21,5%), leucopenia (19,4%), constipação (19,1%), vômitos (18,2%), aumento da aspartato aminotransferase/aumento da alanina aminotransferase (17,6%), pirexia (16,1%), infecções do trato respiratório superior (15,5%), pneumonia (14,8%), hipotireoidismo (13,3%), artralgia (12,4%), tosse/tosse produtiva (12,1%) e prurido (10,9%).

As reações adversas graves mais comuns (> 3%) (Grau NCI CTCAE ≥ 3) foram neutropenia (23,9%), anemia (20,6%), pneumonia (9,4%), trombocitopenia (8,2%), leucopenia (5,5%), fadiga (5,2%), lipase aumentada (3,9%) e amilase aumentada (3,6%).

As reações adversas graves mais comuns (> 2%) foram pneumonia (11,5%), anemia (5,5%), trombocitopenia (3%), colite (2,4%), diarreia (2,4%), pirexia (2,4%) e neu tropenia febril (2,1%).

Tremelimumabe foi descontinuado devido a reações adversas em 4,5% dos pacientes. As reações adversas mais comuns que levaram à descontinuação do tratamento foram pneumonia (1,2%) e colite (0,9%).

Tremelimumabe foi interrompido devido a reações adversas em 40,6% dos pacientes. As reações adversas mais comuns que levaram à interrupção da dose foram neutropenia (13,6%), trombocitopenia (5,8%), leucopenia (4,5%), diarreia (3,0%), pneumonia (2,7%), aumento da aspartato aminotransferase/aumento da alanina aminotransferase (2,4%), fadiga (2,4%), aumento da lipase (2,4%), colite (2,1%), hepatite (2,1%) e erupção cutânea (2,1%).

Lista tabulada de reações adversas A Tabela 6 lista a incidência das reações adversas em pacientes tratados com STRIDE no grupo CHC de 462 pacientes, e a Tabela 7 lista a incidência de reações adversas em pacientes tratados com IMJUDO em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina no Estudo POSEIDON, no qual 330 pacientes receberam tremelimumabe. No estudo POSEIDON, os pacientes foram expostos ao tremelimumabe durante uma mediana de 20 semanas. As reações adversas ao medicamento (RAM) são listadas de acordo com a classe de sistemas e órgãos do MedDRA. Dentro de cada classe de sistemas e órgãos, as reações a dversas são apresentadas em frequência de crescente. Dentro de cada agrupamento de frequência, as RAMs são apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente a cada RAM é baseada na convenção CIOMS III e é definida como: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000); não determin ada (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Tabela 6. Reações Adversas em pacientes com CHC irressecável tratados com STRIDE (tremelimumabe em combinação com durvalumabe) Tremelimumabe 300 mg em combinação com durvalumabe Reação Adversa ao medicamento a Frequência de Qualquer Grau Frequência de Graus 3-4 Distúrbios do Sistema Sanguíneo e Linfático Trombocitopenia imune Não determinada b Distúrbios cardíacos Miocardite Incomum 2 (0,4%) 0 Distúrbios endócrinos Insuficiência adrenal Comum 6 (1,3%) Incomum 1 (0,2%) Diabetes insipidus Não determinada b Hipertireoidismo c Comum 44 (9,5%) Incomum 1 (0,2%) Hipopituitarismo/Hipofisite Incomum 4 (0,9%) 0 Hipotireoidismo d Muito comum 60 (13,0%) 0 Tireoidite e Comum 8 (1,7%) 0 Diabetes mellitus tipo 1 Não determinada b Distúrbios oculares Uveíte Não determinada b Distúrbios gastrointestinais Dor abdominal f Muito comum 91 (19,7%) Comum 10 (2,2%) Aumento de amilase Comum 41 (8,9%) Comum 20 (4,3%) Colite g Comum 16 (3,5%) Comum 12 (2,6%) Diarreia Muito comum 117 (25,3%) Comum 18 (3,9%) Perfuração intestinal Não determinada u Perfuração do intestino grosso Não determinada u Aumento de lipase Comum 46 (10,0%) Comum 33 (7,1%) Pancreatite h Comum 6 (1,3%) Incomum 3 (0,6%) Distúrbios gerais e condições do local de administração Edema periférico i Muito comum 48 (10,4%) Incomum 2 (0,4%) Febre Muito comum 64 (13,9%) Incomum 1 (0,2%) Distúrbios hepatobiliares Aumento dos níveis de aspartato aminotransferase/aumento dos níveis de alanina aminotransferase j Muito comum 83 (18,0%) Comum 41 (8,9%) Hepatite k Comum 23 (5,0%) Comum 8 (1,7%) Infecções e infestações Infecção dentária e de tecidos moles orais l Comum 6 (1,3%) 0 Influenza Comum 10 (2,2%) 0 Candidíase oral Incomum 3 (0,6%) 0 Pneumonia m Comum 20 (4,3%) Comum 6 (1,3%) Infecções do trato respiratório superior n Comum 39 (8,4%) 0 Lesão, envenenamento e complicações do procedimento Reação relacionada à infusão o Comum 6 (1,3%) 0 Distúrbios musculoesqueléticos e de tecido conjuntivo Mialgia Comum 16 (3,5%) Incomum 1 (0,2%) Miosite p Incomum 3 (0,6%) Incomum 1 (0,2%) Polimiosite p Incomum 1 (0,2%) Incomum 1 (0,2%) Artrite imunomediada Incomum 3 (0,6%) 0 Distúrbios do sistema nervoso Miastenia grave Incomum 2 (0,4%) 0 Encefalite Não determinada b Síndrome de Guillain Barré Não determinada b Distúrbios renais e urinários Aumento dos níveis séricos de creatinina Comum 21 (4,5%) Incomum 2 (0,4%) Disúria Comum 7 (1,5%) 0 Nefrite q Incomum 3 (0,6%) Incomum 2 (0,4%) Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse/Tosse produtiva Muito comum 50 (10,8%) Incomum 1 (0,2%) Disfonia Incomum 4 (0,9%) 0 Pneumopatia intersticial Incomum 1 (0,2%) 0 Pneumonite r Comum 11 (2,4%) Incomum 1 (0,2%) Distúrbios de pele e tecido subcutâneo Dermatite s Comum 6 (1,3%) 0 Sudorese noturna Comum 6 (1,3%) 0 Penfigoide Incomum 1 (0,2%) 0 Prurido Muito comum 118 (25,5%) 0 Erupção cutânea t Muito comum 150 (32,5%) Comum 14 (3,0%) a Vide conjunto de dados de monoterapia com durvalumabe na bula de IMFINZI para uma lista completa de termos agrupados de preferência para as RAM. b A reação adversa não foi observada no grupo CHC, porém foi relatada em pacientes tratados com durvalumabe e/ou IMJUDO + durvalumabe em estudos clínicos patrocinados pela AstraZeneca. c Inclui redução de hormônio tireoestimulante sérico e hipertireoidismo. d Inclui aumento de hormônio tireoestimulante sérico, hipotireoidismo e hipotireoidismo imunomediados. e Inclui tireoidite autoimune, tireoidite imunomediada, tireoidite e tireoidite subaguda. f Inclui dor abdominal, dor abdominal baixa, dor abdominal alta e dor no flanco. g Inclui colite, enterite e enterocolite. h Inclui pancreatite e pancreatite aguda. i Inclui edema periférico e inchaço periférico. j Inclui aumento dos níveis de alanina aminotransferase, aumento dos níveis de aspartato aminotransfer ase, aumento de enzimas hepáticas e aumento de transaminases. k Inclui hepatite autoimune, hepatite, lesão hepatocelular, hepatotoxicidade e hepatite imunomediada. l Inclui periodontite, pulpite dentária, abscesso dentário e infecção dentária. m Inclui pneumonia por Pneumocystis jirovecii e pneumonia. n Inclui nasofaringite, faringite, rinite, traqueobronquite e infecção do trato respiratório superior. o Inclui reação relacionada à infusão e urticária. p Inclui rabdomiólise (como conceito médico único com miosite/polimiosite) q Inclui nefrite autoimune e nefrite imunomediada. r Inclui pneumonite imunomediada e pneumonite. s Inclui dermatite imunomediada e dermatite. t Inclui eczema, eritema, erupção cutânea, erupção macular, erupção maculopapular, erupção papular e erupção pruriginosa. u A reação adversa não foi observada no agrupamento CHC, mas foi reportada em pacientes tratados com IMJUDO + durvalumabe nos estudos clínicos patrocinados pela AstraZeneca.

A segurança da administração única de tremelimumabe e durvalumabe (STRIDE) foi condizente com o perfil de segurança conhecido de IMJUDO + durvalumabe.

Tabela 7. Reações adversas em pacientes com CPNPC tratados com tremelimumabe em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina Tremelimumabe 75 mg em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina Qualquer Grau (%) Grau 3-4 (%) Infecções e infestações Infecções do trato respiratório superior a Muito Comum 15,5 0,6 Pneumonia b Muito Comum 14,8 7,3 Gripe Comum 3,3 0 Candidíase oral Comum 2,4 0,3 Tremelimumabe 75 mg em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina Qualquer Grau (%) Grau 3-4 (%) Infecções dentárias e orais de tecidos moles c Incomum 0,6 0,3 Distúrbios do sangue e sistema linfático Anemia d Muito Comum 49,7 20,6 Neutropenia d,e Muito Comum 41,2 23,9 Trombocitopenia d,f Muito Comum 24,5 8,2 Leucopenia d,g Muito Comum 19,4 5,5 Neutropenia febril d Comum 3,0 2,1 Pancitopenia d Comum 1,8 0,6 Trombocitopenia imune Incomum h 0,3 0 Distúrbios endócrinos Hipotiroidismo i Muito Comum 13,3 0 Hipertiroidismo j Comum 6,7 0 Insuficiência adrenal Comum 2,1 0,6 Hipopituitarismo/ Hipofisite Comum 1,5 0,3 Tireoidite k Comum 1,2 0 Diabetes insipidus Incomum 0,3 0,3 Diabetes mellitus Tipo 1 Incomum l 0,3 0,3 Distúrbios oculares Uveíte Incomum 1 (0.3%) 0 Distúrbios do metabolismo e da nutrição Diminuição do apetite d Muito Comum 28,2 1,5 Distúrbios do sistema nervoso Neuropatia periférica d,m Comum 6,4 0 Encefalite n Incomum 0,6 0,6 Miastenia grave Raro o <0,1 <0,1 Síndrome de Guillain-Barré Raro p <0,1 0 Meningite Raro o 0,1 0 Distúrbios cardíacos Miocardite q Incomum 0,3 0 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tremelimumabe 75 mg em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina Qualquer Grau (%) Grau 3-4 (%) Tosse/Tosse produtiva Muito Comum 12,1 0 Pneumonite r Comum 4,2 1,2 Disfonia Comum 2,4 0 Doença intersticial pulmonar Incomum 0,6 0 Distúrbios gatrointestinais Nausea d Muito Comum 41,5 1,8 Diarreia Muito Comum 21,5 1,5 Constipação d Muito Comum 19,1 0 Vômitos d Muito Comum 18,2 1,2 Estomatite d,s Comum 9,7 0 Amilase aumentada Comum o 8,5 3,6 Dor abdominal t Comum 7,3 0 Lipase aumentada Comum o 6,4 3,9 Colite u Comum 5,5 2,1 Pancreatite v Comum 2,1 0,3 Perfuração intestinal Raro p <0,1 <0,1 Perfuração do intestino grosso Incomum p 0,1 <0,1 Distúrbios hepatobiliares Aspartato aminotransferase aumentada /Alanina aminotransferase aumentada w Muito Comum 17,6 2,1 Hepatite x Comum 3,9 0,9 Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos Alopecia d Muito Comum 10,0 0 Erupção cutânea y Muito Comum 25,8 1,5 Prurido Muito Comum 10,9 0 Dermatite z Incomum 0,6 0 Sudorese noturna Incomum 0,6 0 Penfigoide Incomum 0,3 0,3 Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos Artralgia Muito Comum 12,4 0,3 Mialgia Comum 4,2 0 Tremelimumabe 75 mg em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina Qualquer Grau (%) Grau 3-4 (%) Miosites aa Incomum 0,3 0,3 Polimiosite aa Incomum 0,3 0,3 Artrite imunomediada Não determinada ee Distúrbios renais e urinários Creatinina sérica aumentada Comum 6,4 0,3 Disuria Comum 1,5 0 Nefrite bb Incomum 0,6 0 Cistite não infecciosa Incomum 0,3 0 Distúrbios gerais e condições no local de administração Fatiga d Muito Comum 36,1 5,2 Pirexia Muito Comum 16,1 0 Edema periférico cc Comum 8,5 0 Lesões, intoxicação e complicações dos procedimentos Reação relacionada à infusão dd Comum 3,9 0,3 a Inclui laringite, na sofaringite, faringite, rin ite, sinusite, amigdalite, traqueobronquite e infecção do trato respiratório superior. b Inclui pneumonia por Pneumocystis jirov ecii, pneumonia e pneumonia bacteriana. c Inclui periodontite, pulpite dentária, abscesso dentário e infecção dentária. d A reação adversa aplica-se apenas às RAMs de quimioterapia no estudo Poseidon. e Inclui neutropenia e diminuição da contagem de neutrófilos. f Inclui diminuição da contagem de plaquetas e trombocitopenia. g Inclui leucopenia e diminuição da contagem de glóbulos brancos. h A frequência é baseada no estudo POSEIDON.

I Inclui aumento do hormônio estimulador da tireoide no sangue, hipotireoidismo e hipotireoidismo imunomediado. j Inclui diminuição do hormônio estimulador da tireoide no sang ue e hipertireoidismo. k Inclui tireoidite autoimune, tireoidite imunomediada, tireoidite e tireoidite subaguda. l A frequência é baseada em um conjunto de dados agrupados de pacientes tratados com tremelimumabe em combinação com durvalumabe. m Inclui neuropatia periférica, parestesia e neuropatia sensorial periférica. n Inclui encefalite e encefalite autoimune. o Relatado em estudos fora do estudo POSEIDON. A frequência é baseada em um conjunto de dados agrupados de pacientes tratados com tremelimumabe em combinação com durvalumabe. p Relatado em estudos fora do estudo POSEIDON e do grupo HCC. A frequência é baseada em um conjunto de dados agrupados de pacientes tratados com tremelimumabe em combinaç ão com durvalumabe. q Inclui miocardite autoimune. r Inclui pneumonite imunomediada e pneumonite. s Inclui inflamação da mucosa e estomatite. t Inclui dor abdominal, dor abdominal inferior, dor abdominal superior e dor nos flancos. u Inclui colite, enterite e enterocolite. v Inclui pancreatite autoimune, pancreatite e pancreatite aguda. w Inclui aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da enzima hepática e aumento das transaminases. x Inclui hepatite autoimune, hepatite, lesão hepatocelular, hepatotoxicidade, hepatite aguda e hepatite imunomediada. y Inclui eczema, eritema, erupção cutânea, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular, erupção cutânea pruriginosa e erupção cutânea pustular. z Inclui dermatite e dermatite imunomediada. aa Inclui rabdomiólise (como conceito médico único com miosite/polimiosite). bb Inclui nefrite autoimune e nefrite imunomediada. cc Inclui edema periférico e inchaço periférico. dd Inclui reação relacionada à infusão e urticária. ee A reação adversa não foi observada no Estudo POSEIDON, mas foi relatada em pacientes tratados com durvalumabe e/ou IMJUDO + durvalumabe em estudos clínicos patrocinados pela AstraZeneca.

Descrição de reações adversas selecionadas Tremelimumabe está associado a reações adversas imunomediadas. A maioria destes casos, incluindo reações graves, foi resolvida após o início do tratamento médico apropriado ou suspensão do tremelimumabe. Os dados para as seguintes reações adversas imunomediadas baseiam-se em 2.280 pacientes de nove estudos em vários tipos de tumor que receberam tremelimumabe 75 mg a cada 4 semanas ou 1 mg/kg a cada 4 semanas em combinação com durva lumabe 1.500 mg a cada 4 semanas, 20 mg/ kg a cada 4 seman as ou 10 mg/kg a cada 2 semanas. Este conjunto de dados de segurança combinado exclui o Estudo POSEIDON (e pacientes tratados com tremelimumabe em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina). Detalhes sobre as reações adversas significativas do tremelimumabe quando administrado em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina são apresentados se diferenças clinicamente relevantes forem observadas em comparação ao tremelimumabe em combinação com durvalumabe.

Os dados abaixo também trazem informações sobre reações adversas significativas p ara IMJUDO (75 mg a cada 4 semanas) em combinação com durvalumabe no grupo STRIDE para CHC (n=462).

As diretrizes de t ratamento para estas reações adversas são descritas nas seções 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

Pneumonite imunomediada Na base de dados de segurança combinada com tremelimumabe em associação com durvalumabe (n=2280), ocorreu pneumonite imunomediada em 86 (3,8%) pacientes, incluindo Grau 3 em 30 (1,3%) pacientes, Grau 4 em 1 (< 0,1%) paciente e Grau 5 (fatal) em 7 (0,3%) pacientes. O tempo médio para início foi de 57 dias (intervalo: 8 - 912 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 79 dos 86 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Sete pacientes também receberam outros imunossupressores. O tratamento foi interrompido em 39 pacientes. A resolução ocorreu em 51 pacientes.

Houve pneumonite imunomediada em 6 (1,3%) pacientes que receberam STRIDE, sendo 1 paciente com Grau 3 (0,2%), 1 paciente com Grau 5 fatal (0,2%). O tempo médio para início foi de 29 dias (variação: 5 -774 dias).

Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos, e 5 dos 6 pacientes receberam tratamento com dos e elevada de corticosteroide (no mínimo 40 mg de prednisona ou equivalente ao dia). Um paciente também recebeu outros imunossupressores. O tratamento foi descontinuado em 2 pacientes. Houve resolução em 3 pacientes.

Hepatite imunomediada No banco de dados de segurança combinado com tremelimumabe em associação com durvalumabe (n=2.280 ), ocorreu hepatite imunomed iada em 80 (3,5%) pacientes, incluindo Grau 3 em 48 (2,1%) pacientes, Grau 4 em 8 (0,4%) pacientes e Grau 5 (fatal) em 2 (<0,1%) pacientes. O tempo médio para início foi de 36 dias (intervalo:

1 - 533 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 68 dos 80 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Oito pacientes também receberam outros imunossupressores. O tratamento foi descontinuado em 27 pacientes. A resolução ocorreu em 47 pacientes.

Houve hepatite imunomediada em 34 (7,4%) pacientes que receberam STRIDE, sendo 20 pacientes com Grau 3 (4,3%), 1 paciente com Grau 4 (0,2%) e 3 pacientes com Grau 5 fatal (0,6%). O tempo médio para início foi de 29 dias (variação: 13-313 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos, e 32 dos 34 pacientes receberam tratamento com dose elevada de corticosteroide (no mínimo 40 mg de prednisona ou equivalente ao dia). Nove pacientes também receberam outros imunossupressores. O tratamento foi descontinuado em 10 pacientes. Houve resolução em 13 pacientes.

Colite imunomediada Na base de dados de segurança combinada com tremelimumab e em associação com durvalum abe (n=2280), ocorreu colite ou diarreia imunomediada em 167 (7,3%) pacientes, incluindo Grau 3 em 76 (3,3%) pacientes e Grau 4 em 3 (0,1%) pacientes. O tempo méd io para início foi de 57 dias (intervalo: 3 - 906 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 151 dos 167 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Vinte e dois pacientes também receberam outros imunossupressores. O tratamento foi descontinuado em 54 pacientes. A resolução ocorreu em 141 pacientes.

Houve colite imunomediada ou diarreia em 31 (6,7%) pacientes que receberam STRIDE, sendo 17 pacientes com Grau 3 (3,7%). O tempo médio para início foi de 23 dias (variação: 2-479 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos, e 28 dos 31 pacientes receberam tratamento com dose elev ada de corticosteroide (no mínimo 40 mg de prednisona ou equivalente ao dia). Quatro pacientes também receberam outros imunossupressores. O tratamento foi descontinuado em 5 pacientes. Houve resolução em 29 pacientes.

Endocrinopatias imunomediadas - Hipotireoidismo imunomediado Na base de dados de segurança combinada com tremelimumabe em associação com durvalumabe (n=2280), ocorreu hipotiroidismo imunomediado em 209 (9,2%) pacientes, incluindo Grau 3 em 6 (0,3%) pacientes. O tempo médio para início foi de 85 dias (intervalo: 1 – 624 dias). Treze paciente s receberam corticosteroides sistêmicos e 8 dos 13 receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). O tratamento foi descontinuado em 3 pacientes. A resolução ocorreu em 52 pacientes. O hipotireoidismo imunomediado foi precedido por hipertireoidi smo imunomediado em 25 pacientes ou tireoidite imunomediada em 2 pacientes .

Houve hipotireoidismo imunomediado em 46 (10,0%) pacientes que receberam STRIDE. O tempo médio para início foi de 85 dias (variação:26-763 dias). Um paciente recebeu tratamento com dose elevada de corticosteroide (no mínimo 40 mg de prednisona ou equivalente ao dia). Todos os pacientes necessitaram de outra terapia (tiamazol, carbimazol, propiltiouracila, perclorato, bloqueador do canal de cálcio ou betabloqueador). Houve resoluçã o em 6 pacientes. Hipotireoidismo imunomediado foi precedido por hipertireoidismo imunomediado em 4 pacientes.

Endocrinopatias imunomediadas - Hipertireoidismo imunomediado Na base de dados de segurança combinada com tremelimumabe em associação com durvalumabe (n=2280), ocorreu hipertiroidismo imunomediado em 62 (2,7%) pacientes, incluindo Grau 3 em 5 (0,2%) pacientes. O tempo médio para início foi de 33 dias (intervalo: 4 - 176 dias). Dezoito pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 11 dos 18 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Cinquenta e três pacientes necessitaram de outra terapia (tiamazol, carbimazol, propiltiouracil, perclorato, bloqueador dos canais de cálcio ou betabloqueador). Um paciente descontinuou o tratamento devido ao hipertireoidismo. A resolução ocorreu em 47 pacientes.

Houve hipertireoidismo imunomediado em 21 (4,5%) pacientes que receberam STRIDE, sendo 1 paciente com Grau 3 (0,2%). O tempo médio para início foi de 30 dias (variação: 13-60 dias). Quatro pacientes receberam corticosteroides sistêmicos com dose elevada de corticosteroide (no mínimo 40 mg de prednisona ou equivalente ao dia) . Vinte pacientes necessitaram de outra terapia (tiamazol, carbimazol, propiltiouracila, perclorato, bloqueador do canal de cálcio ou betabloqueador). Um paciente descontinuou o tratamento devido a hipertireoidismo. Houve resolução em 17 pacientes.

Tireoidite imunomediada Na base de dados de segurança combinada c om tremelimumabe em associação com durvalumabe (n=2280), ocorreu tiroidite imunomediada em 15 (0,7%) pacientes, incluindo Grau 3 em 1 (< 0,1%) paciente. O tempo médio até início foi de 57 dias (interval o: 22 - 141 dias). Cinco pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 2 dos 5 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Treze pacientes necessitaram de outra terapia, in cluindo terapia de reposição hormonal, tiamazol, carbimazol, propiltiouracil, perclora to, bloqueador dos canais de cálcio ou betabloqueador. Nenhum paciente descontinuou o tratamento devido a tireoidite imunome diada. A resolução ocorreu em 5 pacientes.

Houve tireoidite imunomediada em 6 (1,3%) pacientes que receberam STRIDE. O tempo médio para início foi de 56 dias (variação: 7-84 dias). Dois pacientes receberam corticosteroides sistêmicos, e um deles recebeu tratamento com dose elevada de corticosteroide (no mínimo 40 mg de prednisona ou equivalente ao dia). Todos os pacientes necessitaram de outra terapia, incluindo terapia de reposição hormonal, tiamazol, carbimazol, propiltiouracila, perclorato, bloqueador de canal de cálcio ou betabloqueador. Houve resolução em 2 pacientes.

Insuficiência adrenal imunomed iada Na base de dados de segur ança combinada com tremelimumabe em associação com durvalumabe (n=2280), ocorreu insuficiência suprarrenal imunomediad a em 33 (1,4%) pacientes, incluindo Grau 3 em 16 (0, 7%) pacientes e Grau 4 em 1 (< 0,1%) paciente. O tempo médio para início foi de 105 dias (intervalo: 20-428 dias).

Trinta e dois pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 10 dos 32 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). O tratamento foi descontinuado em um paciente. A resolução ocorreu em 11 pacientes.

Houve insuficiência adrenal imunomediada em 6 (1,3%) pacientes que receberam STRIDE, sendo 1 paciente com Grau 3 (0,2%). O tempo médio para início foi de 64 dias (variação: 43-504 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos, e 1 dos 6 pacientes recebeu tratamento com dose elevada de corticosteroide (no mínimo 40 mg de prednisona ou equivalente ao dia). Houve resolução em 2 pacientes.

Diabetes mellitus tipo 1 imunomediado Na base de dados de segurança combinada com tremelimumabe em associação com durvalumabe (n=2280), ocorreu diabetes mellitus tipo 1 imunomediada em 6 (0,3%) pacientes, incluindo Grau 3 em 1 (<0,1%) paciente e Grau 4 em 2 (< 0,1%) pacientes. O tempo médio para início foi de 58 dias (intervalo: 7 - 220 dias). Todos os pacientes necessitaram de insulina. O tratamento foi descontinuado em 1 paciente. A resolução ocorreu em 1 paciente.

Não foi observado diabetes mellitus tipo 1 imunomediado em pacientes que receberam STRIDE.

Hipofisite/hipopituitarismo imunomediado Na base de dados de segurança combinada com tremelimumabe em associação com durvalumabe (n=2280), ocorreu hipofisite/hipopituitarismo imunomediado em 16 (0,7%) pacientes, incluindo Grau 3 em 8 (0,4%) pacientes. O tempo médio para início dos aconteci mentos foi de 123 dias (intervalo: 63 - 388 dias). Todos os pacientes receberam cortico steroides sistêmic os e 8 dos 16 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (p elo menos 40 mg de prednisona o u equivalente por dia). Quatro pacien tes também necessitaram de terapia endócrina. O tratamento foi descontinuado em 2 pacientes. A resolução o correu em 7 pacientes.

Houve hipofisite/hipopitui tarismo imunomediado em 5 (1,1%) pacientes que receberam STRIDE. O tempo médio até o início para os eventos foi de 149 dias (variação: 27-242 dias). Quatro pacientes receberam corticosteroides sistêmicos, e 1 dos 4 pacientes receberam tratamento com dose elevada de corticosteroide (no mínimo 40 mg de prednisona ou equivalente ao dia). Três pacientes também necessitaram de terapia endócrina.

Houve resolução em 2 pacientes.

Nefrite imunomediada Na base de dados de segurança combinada com tremelimumabe em associação com durvalumabe (n=2280), ocorreu nefrite imunomediada em 9 (0,4%) pacientes, incluindo Grau 3 em 1 (< 0,1%) paciente. O tempo médio para início foi de 79 dias (intervalo: 39 - 183 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 7 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). O tratamento foi descontinuado em 3 pacientes. A resolução ocorr eu em 5 pacientes.

Houve nefrite imunomediada em 4 (0,9%) pacientes que receberam STRIDE, sendo 2 pacientes com Grau 3 (0,4%). O tempo médio para início foi de 53 dias (variação: 26-242 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides s istêmicos, e 3 dos 4 receberam tratamento com dose elevada de corticosteroide (no mínimo 40 mg de prednisona ou equivalente ao dia). O tratamento foi descontinuado em 2 pacientes. Houve resolução em 3 pacientes.

Erupção cutânea imunomediada Na base de dados de segurança combinada com tremelimumabe em associação com durvalumabe (n=2280), erupção cutânea ou dermatite imunomediada (incluindo penfigoide) ocorreu em 112 (4,9%) pacientes, incluindo Grau 3 em 17 (0,7%) pacientes. O tempo médio para início foi de 35 dias (intervalo: 1 - 778 dias).

Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 57 dos 112 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). O tratamento foi descontinuado em 10 pacientes. A resolução ocorreu em 65 pacientes.

Houve erupção cutânea ou dermatite imunomediada (incluindo penfigoide) em 26 (5,6%) pacientes que receberam STRIDE, sendo 9 pacientes com Grau 3 (1,9%) e 1 paciente com Grau 4 (0,2%). O tempo médio para início foi de 25 dias (variação: 2-933 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 14 dos 26 pacientes receberam tratamento com dose elevada de corticosteroide (no mínimo 40 mg de prednisona ou equivalente ao dia). Um paciente recebeu outros imunossupressores. O tratamento foi descontinuado em 3 pacientes. Houve resolução em 19 pacientes.

Reações relacionadas à infusão Na base de dados de segurança combinada de tremelimumabe em associação com durvalumabe (n=2280), as reações relacionadas com a infusão ocorreram em 45 (2,0%) pacientes, incluindo Grau 3 em 2 (< 0,1%) pacientes. Não houve eventos de Grau 4 ou 5 .

Anormalidades laboratoriais Em pacientes tratados com tremelimumabe em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina no estudo POSEIDON (n=330), a proporção de pacientes que apresentaram uma mudança no valor basal para uma anormalidade laboratorial de Gr au 3 ou 4 foi de: 6,2% para alanina aminotransferase aumentada, 5,2% para aspartato aminotransferase aument ada, 4,0% para creatinina sanguínea aumentada, 9,4% para amilase aumentada e 13,6% para lipase aumentada. A proporção de pacientes que apresentaram uma mudança de TSH em relação ao valor basal de ≤ LSN para > LSN foi de 24,8% e uma mudança de TSH em relação ao valo r basal de ≥ LIN para < LIN f oi de 32,9%.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, e mbora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, not ifique os eventos adversos pelo Sistema Vigi Med, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Atualmente, não há nenhum tratamento específico em caso de superdose de tremelimumabe, e os possíveis sintomas da superdose não estão estabelecidos. No caso de uma superdose, os médicos deverão seguir medidas de suporte geral e tratar sintomaticamente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você pr ecisar de mais orientações.

Dizeres legais

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IMJ0010 Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 12/01/2024