Kadcyla

Identificação do medicamento

Kadcyla ® (trastuzumabe entansina) Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Pó liofilizado para solução injetável 100 mg / 160 mg Kadcyla® Roche trastuzumabe entansina Agente antineoplásico: conjugado de anticorpo-medicamento

Apresentações

Kadcyla ® 100 mg e 160 mg. Pó liofilizado para solução injetável. Cada embalagem contém um frasco-ampola de uso único com 100 mg ou 160 mg de pó liofilizado de trastuzumabe entansina para solução injetável para infusão via intravenosa após reconstituição e diluição.

Infusão via intravenosa

Uso adulto

Composição

Kadcyla ® 100 mg Princípio ativo: cada frasco-ampola de uso único contém 100 mg de pó liofilizado de trastuzumabe entansina para solução injetável, destinado a veicular 5 mL (20 mg/mL).

Kadcyla ® 160 mg Princípio ativo: cada frasco-ampola de uso único contém 160 mg de pó liofilizado de trastuzumabe entansina para solução injetável, destinado a veicular 8 mL (20 mg/mL).

Excipientes: sacarose, ácido succínico, hidróxido de sódio e polissorbato 20.

Informações ao paciente

As informações disponíveis nessa bula aplicam-se exclusivamente a Kadcyla ®.

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

Para que este medicamento é indicado?

Kadcyla ® foi desenvolvido para ser utilizado sozinho no tratamento de câncer de mama com receptores positivos para proteína HER2, quando existem metástases ou é avançado sem indicação de cirurgia. Além disso, para receber este medicamento, você deve ter recebido antes tratamento com trastuzumabe e um taxano (que são outros medicamentos contra o câncer).

Kadcyla  é indicado também para ser utilizado sozinho no tratamento de pacientes com câncer de mama inicial com receptores positivos para proteína HER2 que apresentam doença residual invasiva após o tratamento neoadjuvante baseado em taxano e trastuzumabe.

Como este medicamento funciona?

Kadcyla ® é um medicamento que resulta da conjugação (associação) de trastuzumabe, um anticorpo (imunoglobulina que imita a IgG humana) contra a proteína HER2, com a entansina (DM1), um fármaco que inibe uma proteína fundamental para a multiplicação das células. O anticorpo e o fármaco são ligados por um ligante que serve para limitar a liberação do conjugado para o resto do corpo, aumentando e direcionando a ação de DM1 nas células-alvo. Kadcyla ® tem os mecanismos de ação de trastuzumabe e de DM1.

Quando não devo usar este medicamento?

Não utilize Kadcyla ® se você tiver hipersensibilidade (alergia) a trastuzumabe entansina ou aos demais componentes da fórmula deste produto.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Antes de iniciar o tratamento com Kadcyla ®, é preciso confirmar que este medicamento é adequado ao seu caso, ou seja, confirmar que o tumor é HER2-positivo, o que pode ser feito por meio de exames que detectam a expressão exagerada da proteína HER2 ou por meio de amplificação genética.

Toxicidade pulmonar: em estudos clínicos com Kadcyla ®, foram encontrados casos de pneumopatia intersticial, que são alterações no tecido do pulmão que fica entre os alvéolos, ou pneumonite, que é inflamação do tecido pulmonar.

Alguns desses casos evoluíram de forma grave e até mesmo fatal. Os sinais e sintomas podem ser falta de ar, tosse, fadiga e alterações pulmonares (infiltrados) na radiografia de tórax. Recomenda-se que Kadcyla ® seja descontinuado definitivamente em caso de pneumopatia intersticial ou pneumonite. Em caso de pneumonite por radiação durante o tratamento Kadcyla ® após cirurgia, o seu médico deverá avaliar seu caso para decidir se descontinuará definitivamente o tratamento. Se você já tem falta de ar, mesmo quando está em repouso, por causa de complicações da sua doença ou de outras doenças, ou está recebendo terapia de radiação pulmonar, você pode ter maior risco de desenvolver toxicidade pulmonar provocado por Kadcyla ®.

Hepatotoxicidade: as alterações do fígado podem aparecer principalmente na forma de aumentos de transaminases (enzimas produzidas pelo fígado) em exames de sangue, sem que apareçam sintomas. Em geral, esses aumentos foram transitórios e o fígado recupera-se quando o medicamento é suspenso. Seu médico solicitará exames para controle das enzimas do fígado antes do início do tratamento e a cada dose de Kadcyla ® e poderá reduzir a dose ou mesmo suspender a medicação, de acordo com os níveis encontrados. Alterações graves nas funções do fígado, incluindo algumas fatais por causa lesões no fígado induzidas por medicamentos, e a hiperplasia nodular regenerativa (uma condição rara do fígado), foram observadas em pacientes tratados com Kadcyla ® em estudos clínicos. A hiperplasia nodular regenerativa, caracterizada por uma transformação disseminada benigna do tecido do fígado em pequenos nódulos, pode levar à hipertensão portal (aumento de pressão na veia porta) sem cirrose. O diagnóstico só pode ser feito por meio de biópsia (quando se retira uma pequena amostra do fígado através de uma agulha para exame no microscópio), e há suspeita quando o paciente apresenta sinais e sintomas de aumento da pressão da veia porta e/ou cirrose do tipo padrão observada na tomografia computadorizada (TC) do fígado, mas não outras manifestações de cirrose conjuntamente, nem alteração nas transaminases. Nesses casos, o tratamento com Kadcyla ® precisa ser encerrado definitivamente.

Disfunção do ventrículo esquerdo: o tratamento com Kadcyla ® aumenta o risco de desenvolver mau funcionamento do ventrículo esquerdo do coração. Quando o funcionamento fica muito prejudicado, existe o risco de aparecer insuficiência cardíaca congestiva. Por isso, seu médico vai solicitar provas de função cardíaca como o ecocardiograma, com verificação da fração de ejeção de ventrículo esquerdo antes do início do tratamento e em intervalos regulares. Se houver alterações, seu médico avaliará cuidadosamente o risco benefício de administrar Kadcyla ® e serão seguidas as orientações para modificação da dose ou mesmo suspensão definitiva de Kadcyla ®.

Reações relacionadas à infusão: não foi estudado tratamento com Kadcyla ® em pacientes que precisaram suspender o tratamento anterior com trastuzumabe, devido às reações relacionadas à infusão, e não se recomenda iniciar o tratamento com Kadcyla ® nesses pacientes. As reações relacionadas à infusão de Kadcyla ® são caracterizadas por um ou mais dos seguintes sintomas: rubor, calafrios, febre, falta de ar, queda da pressão arterial, chiado no peito, espasmo dos brônquios e pulso acelerado. Em geral, esses sintomas não são intensos. Na maioria dos casos, as reações desaparecem depois de algumas horas ou dias depois da infusão. Se ocorrer reação grave, o tratamento com Kadcyla ® deve ser interrompido.

Se a reação for potencialmente fatal, o tratamento deverá ser descontinuado definitivamente.

Reações de hipersensibilidade (alergia): você deverá permanecer em observação, especialmente durante a primeira infusão. Como foram observadas reações de alergia ou anafilaxia graves, medicamentos para tratar essas situações e também equipamento de emergência devem estar disponíveis para uso imediato.

Hemorragia: casos de eventos hemorrágicos foram reportados com Kadcyla ®. Alguns desses eventos hemorrágicos resultaram em óbito. Em alguns dos casos, os pacientes também estavam recebendo terapia anticoagulante ou tinham trombocitopenia (redução do número de plaquetas), em outros não havia fatores de risco adicionais conhecidos. Informe seu médico caso esteja fazendo uso de alguma dessas terapias.

Trombocitopenia: a redução do número de plaquetas, também chamada de plaquetopenia ou trombocitopenia, foi descrita em estudos clínicos de Kadcyla ®. A maioria dos pacientes ficou com plaquetas > 50.000/mm 3, sendo que o mínimo ocorreu em torno do Dia 8 de tratamento e, geralmente, houve melhora a partir da dose seguinte. Alguns casos raros de trombocitopenia severa e prolongada (trombocitopenia ≥ Grau 3 por mais de 90 dias) também foram reportados para o Kadcyla ®.

Por isso, seu médico solicitará exame de contagem de plaquetas antes de cada aplicação de Kadcyla ®. Se as plaquetas caírem abaixo de 50.000/mm 3, Kadcyla ® não será aplicado até que se recuperem para > 75.000/mm 3. Kadcyla ® não foi estudado em pacientes que já tinham plaquetas < 100.000/mm 3 antes do tratamento. Em caso de redução no número de plaquetas, serão seguidas as orientações para modificação da dose ou mesmo a suspensão definitiva de Kadcyla ®.

Neurotoxicidade: foi reportada neuropatia periférica (alteração dos nervos das extremidades), principalmente leve e com mais sintomas de alteração de sensibilidade que de intensidade. Se ela for intensa, o tratamento com Kadcyla ® deve ser descontinuado temporariamente até que os sintomas melhorem ou desapareçam.

Extravasamento: em estudos clínicos com Kadcyla ®, foram observadas reações por extravasamento (quando uma parte do medicamento sai da veia e atinge os tecidos vizinhos). Essas reações foram geralmente leves, com vermelhidão, dolorimento, irritação da pele, dor ou inchaço no local da infusão. Essas reações foram observadas mais frequentemente dentro de 24 horas da infusão. Durante a experiência pós-comercialização foram observados casos muito raros de lesão ou necrose epidérmica após extravasamento. O local da infusão deve ser monitorado cuidadosamente para verificar se está havendo infiltração durante a aplicação.

Capacidade para dirigir veículos e operar máquinas Kadcyla ® apresenta influência nula ou muito baixa na capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, caso você apresente sintomas de reações relacionadas com a infusão (rubor, calafrios, febre, dificuldade em respirar, pressão arterial baixa ou batimentos cardíacos acelerados), você não deve conduzir e utilizar máquinas até que os sintomas diminuam.

Uso em populações especiais Gravidez e lactação Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Kadcyla ® não deve ser usado durante a gravidez, porque pode provocar lesões ou mesmo o óbito do feto. As pacientes com possibilidade de engravidar e mulheres com possibilidade de engravidar que são parceiras de pacientes homens, deverão ser orientadas sobre a melhor forma de evitar a gravidez enquanto estiver recebendo o tratamento com Kadcyla ® e até sete meses depois de terminado o tratamento. Se você ficar grávida enquanto estiver recebendo Kadcyla ®, informe seu médico imediatamente. Se apesar de estar grávida você precisou receber Kadcyla ®, deverá ter acompanhamento especial, com profissionais de diversas áreas, para oferecer o melhor suporte ao seu caso.

Kadcyla ® não deve ser usado durante a amamentação, porque pode provocar reações graves à criança. Você precisa parar de amamentar antes de receber tratamento com Kadcyla ®. Se você já terminou o tratamento com Kadcyla ® há sete meses ou mais, pode amamentar normalmente, sem risco para a criança.

Uso pediátrico e em idosos A segurança e a eficácia de Kadcyla ® não foram estabelecidas em crianças abaixo de 18 anos, e os dados são insuficientes em pacientes com 75 anos ou mais.

Insuficiência dos rins A farmacocinética de Kadcyla ® em pacientes com comprometimento leve ou moderado do funcionamento dos rins foi similar à de pacientes com função normal dos rins. Dados em pacientes com comprometimento grave do funcionamento dos rins são limitados e, portanto, nenhuma recomendação de dose pode ser feita.

Insuficiência do fígado A farmacocinética de Kadcyla ® em pacientes com comprometimento leve ou moderado do funcionamento do fígado foi similar à de pacientes com função normal do fígado. Kadcyla ® não foi estudado em pacientes com comprometimento grave do funcionamento do fígado.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Até o momento, não há informações de que Kadcyla ® (trastuzumabe entansina) possa provocar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Interações medicamentosas: não foram feitos estudos formais em seres humanos de interação medicamentosa com Kadcyla ®. Os estudos feitos em laboratório sugerem que um dos componentes de Kadcyla ®, o DM1, é metabolizado principalmente pelas enzimas CYP3A4 e CYP3A5 e não induz nem inibe o metabolismo por P450 in vitro. Essas enzimas do fígado são as mais importantes para eliminar diversos fármacos do organismo e, como o DM1 será metabolizado principalmente por uma delas, a enzima CYP3A, é preciso tomar cuidado quando for administrado com medicamentos que inibem de forma potente a CYP3A.

Seu médico avaliará as possíveis interações entre Kadcyla ® e outros medicamentos que você utiliza.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Os frascos-ampola fechados de Kadcyla ® devem ser armazenados sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8ºC).

O profissional de saúde saberá como armazenar a solução reconstituída e a solução para infusão contendo Kadcyla ® reconstituído.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas Kadcyla ® apresenta-se sob forma de pó branco a quase branco.

A solução reconstituída deve ser inspecionada visualmente. A cor da solução reconstituída varia de incolor a marrom-clara e deve estar livre de partículas visíveis, límpida a discretamente opalescente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Os seguintes pontos devem ser atendidos rigorosamente em relação ao uso e descarte de seringas e outros materiais médicos perfurocortantes:

• Agulhas e seringas não devem ser reutilizadas.
• Descartar todas as agulhas e seringas utilizadas em recipiente para descarte de material perfurocortante (recipiente descartável à prova de perfuração).

Os requerimentos locais devem ser seguidos para o processo de descarte do medicamento não utilizado/vencido ou de material residual.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Para evitar erros de medicação, é importante verificar os rótulos do frasco-ampola, para garantir que o medicamento que está sendo preparado e aplicado é Kadcyla ® (trastuzumabe entansina) e não trastuzumabe.

Kadcyla ® deve ser aplicado sob a supervisão de um profissional de saúde com experiência no tratamento de pacientes com câncer.

Pacientes tratados com Kadcyla ® devem apresentar tumor positivo para HER2, definido como um escore de 3+ por imuno-histoquímica (IHQ) ou uma razão > 2,0 por hibridização in situ (HIS) ou hibridização in situ por fluorescência (FISH) avaliados por teste validado.

Kadcyla ® precisa ser aplicado com técnica asséptica. Devem ser usados os procedimentos adequados para preparação de quimioterápicos.

O profissional da saúde saberá como preparar o medicamento.

Kadcyla ® precisa ser reconstituído e diluído por um profissional de saúde e administrado em infusão intravenosa (na veia). Não pode ser aplicado em injeção intravenosa direta ou em bolus.

Esquema de dosagem A dose recomendada de Kadcyla ® é de 3,6 mg/kg de peso, administrados em infusão intravenosa, a cada 3 semanas (ciclos de 21 dias).

A dose inicial é aplicada em infusão intravenosa durante 90 minutos. Você precisará permanecer em observação durante a infusão e, por pelo menos, 90 minutos depois da dose inicial, para verificar se aparecem febre, calafrios ou outras reações relacionadas à infusão. O local onde o medicamento foi aplicado também deve ser examinado cuidadosamente, para verificar se houve infiltrado durante a infusão.

Se as primeiras infusões forem bem toleradas, as doses subsequentes de Kadcyla ® podem ser aplicadas em infusões durante 30 minutos, e você permanecerá em observação durante o tempo de infusão e, por pelo menos, 30 minutos depois do seu término.

A velocidade de infusão de Kadcyla ® deve ser diminuída ou a infusão deve ser interrompida, se você desenvolver sintomas relacionados à infusão (vide item “O que devo saber antes de usar este medicamento – Reações relacionadas à infusão”). Se houver uma reação muito grave, Kadcyla ® precisará ser interrompido.

A dose máxima de Kadcyla ® a ser administrada é 3,6 mg/kg a cada 3 semanas. O medicamento não deve ser administrado em doses maiores que essa quantidade.

Câncer de mama metastático Os pacientes com câncer de mama metastático devem receber tratamento até a progressão da doença ou toxicidade não manejável.

Câncer de mama inicial Pacientes com câncer de mama inicial devem receber tratamento por um total de 14 ciclos, a menos que haja recorrência da doença ou toxicidade não manejável.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Modificações de dose Para o manejo dos eventos adversos que apresentem sintomas clínicos, pode ser necessário, temporariamente, interromper o tratamento com Kadcyla ®, reduzir a dose ou descontinuar o tratamento. Seu médico avaliará seu caso e o orientará sobre as modificações de dose.

A dose de Kadcyla ® não deve ser aumentada depois de ter sido feita uma redução da dose.

Orientações de dose para populações especiais Uso geriátrico Não é necessário ajuste de dose de Kadcyla ® para pacientes com 65 anos ou mais.

Uso pediátrico A segurança e a eficácia de Kadcyla ® não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Insuficiência dos rins Não é necessário ajuste da dose inicial de Kadcyla ® para pacientes com insuficiência renal (funcionamento inadequado dos rins) leve a moderada. Não se sabe ainda se é necessário ajustar a dose em casos graves, porque não há dados suficientes.

Insuficiência do fígado Não é necessário ajuste da dose inicial de Kadcyla ® para pacientes com insuficiência hepática (funcionamento inadequado do fígado) leve a moderada. Kadcyla ® não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Tratamento em pacientes com insuficiência hepática deve ser feito com cautela, devido à conhecida toxicidade ao fígado observada com Kadcyla ®.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se uma dose programada for perdida, esta deve ser administrada o mais brevemente possível: não aguarde até o próximo ciclo planejado. O esquema de administração deve ser ajustado para manter um intervalo de 3 semanas entre as doses. A velocidade de infusão pode ser a velocidade tolerada durante a última infusão.

Seu médico saberá quando deve ser aplicada a próxima dose de Kadcyla ®.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Câncer de mama metastático A segurança de Kadcyla ® foi avaliada em mais de 1.871 pacientes em estudos clínicos. A Tabela 1 resume as reações adversas ao medicamento (RAMs) que foram reportadas em associação com o uso de Kadcyla ® nos estudos clínicos.

Na tabela as reações adversas ao medicamento estão listadas na classe de sistemas de órgãos MedDRA e, foram usadas as seguintes categorias de frequência: reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Tabela 1 – Reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes tratados com Kadcyla ® em estudos clínicos RAM (MedDRA) Kadcyla ® Classe de sistema de órgãos Todos os graus (%) n = 1.871 Graus 3-5 (%) n = 1.871 Categoria de frequência Distúrbios do sangue e sistema linfático Trombocitopenia (número baixo de plaquetas) 24,9 8,7 Muito comum Anemia 14,6 3,8 Muito comum Neutropenia (diminuição de um tipo de glóbulo branco do sangue responsável pelo combate a infecções, principalmente por bactérias) 8,1 2,6 Comum Distúrbios do coração Disfunção do ventrículo esquerdo (distúrbio do funcionamento da principal parte do coração no bombeamento do sangue para o corpo) 2,2 0,4 Comum Distúrbios dos olhos Olho seco 5,7 0,0 Comum Lacrimejamento aumentado 4,1 0,0 Comum Borramento da visão 4,0 0,0 Comum Conjuntivite 3,8 0,0 Comum Distúrbios gastrintestinais Náusea 40,0 0,8 Muito comum Prisão de ventre 23,7 0,4 Muito comum Vômito 19,9 1,0 Muito comum Diarreia 19,2 0,7 Muito comum Boca seca 16,0 <0,1 Muito comum Dor abdominal 15,9 0,9 Muito comum Aftas 15,4 0,1 Muito comum Má digestão 8,0 0,1 Comum Distúrbios gerais e condições do local de administração Fadiga 36,8 2,5 Muito comum Febre 23,0 0,2 Muito comum Astenia (fraqueza) 16,3 1,1 Muito comum Calafrios 10,3 <0,1 Muito comum Edema periférico (inchaço) 8,1 0,1 Comum Distúrbios hepatobiliares Hipertensão portal (aumento da pressão na veia porta) 0,3 0,1 Incomum Insuficiência hepática 0,1 0,1 Incomum Hiperplasia nodular regenerativa (doença rara, em que existe transformação do tecido do fígado, que fica pequenos nódulos 0,1 0,0 Incomum regenerativos. Isto provoca aumento da pressão da veia porta sem que exista cirrose do fígado) Distúrbios do sistema imunológico Alergia ao medicamento 2,6 0,1 Comum Infecções e infestações Infecção do trato urinário 11,9 0,4 Muito comum Lesões, envenenamentos e complicações de procedimentos Reação relacionada à infusão 4,0 0,3 Comum Exames Transaminases aumentadas 24,2 7,2 Muito comum Fosfatase alcalina (enzima do fígado que aumenta no sangue geralmente quando existe obstrução ao fluxo da bile) aumentada no sangue 5,3 0,5 Comum Distúrbios do metabolismo e da nutrição Potássio baixo no sangue 11,0 2,4 Muito comum Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo Dor em músculos e ossos 35,5 2,4 Muito comum Dor nas articulações 18,9 0,6 Muito comum Dor nos músculos 12,9 0,3 Muito comum Distúrbios do sistema nervoso Dor de cabeça 28,1 0,6 Muito comum Neuropatia periférica (alteração de nervos das extremidades) 23,0 1,3 Muito comum Tontura 9,5 0,2 Comum Alteração do paladar 6,4 0,0 Comum Distúrbios psiquiátricos Insônia 11,7 0,2 Muito comum Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Sangramento pelo nariz 24,3 0,4 Muito comum Tosse 19,5 0,1 Muito comum Falta de ar 13,4 1,5 Muito comum Pneumonite (inflamação de tecidos do pulmão) 0,7 0,1 Incomum Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Erupção cutânea (alteração da pele) 12,4 0,3 Muito comum Coceira 6,0 <0,1 Comum Distúrbios vasculares Hemorragia 34,8 2,2 Muito comum Pressão alta 6,5 1,7 Comum Alterações laboratoriais dos pacientes no estudo clínico TDM4370g/BO21977 As alterações em exames laboratoriais encontradas no estudo clínico referem-se a alterações do figado (bilirrubina e transaminases aumentadas), de células sanguíneas (número baixo de plaquetas, hemoglobina e neutrófilos) e potássio diminuído. Seu médico avaliará as possíveis alterações laboratoriais.

Câncer de mama inicial Kadcyla  vem sendo avaliado como monoterapia em 740 pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo.

As reações adversas descritas na Tabela 2 foram identificadas em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo tratados em um estudo clínico.

As reações adversas mais comuns observadas com Kadcyla  no estudo clínico (frequência > 25%) foram fadiga, náusea, aumento das transaminases, dor musculoesquelética, hemorragia, trombocitopenia, cefaleia, neuropatia periférica e artralgia. As reações adversas Grau ≥ 3 e frequência > 2% foram trombocitopenia e hipertensão.

Tabela 2 - Reações adversas ao medicamento que ocorreram em ≥ 10% dos pacientes no estudo clínico BO27938 Reações Adversas Kadcyla  n = 740 Trastuzumabe n = 720 Todos os graus (%) Grau 3 – 4 (%) Todos os graus (%) Grau 3 – 4 (%) Distúrbios do sangue e sistema linfático Trombocitopenia (número baixo de plaquetas) 29 6 2,4 0,3 Anemia 10,1 1,1 9 0,1 Distúrbios gastrintestinais Náusea 42 0,5 13 0,3 Prisão de ventre 17 0,1 8 0 Aftas 15 0,1 8 0,1 Vômito 15 0,5 5 0,3 Boca seca 14 0,1 1,3 0 Diarreia 12 0,8 13 0,3 Dor abdominal 11 0,4 7 0,3 Distúrbios gerais e condições do local de administração Fadiga 50 1,1 34 0,1 Febre 10 0 4,0 0 Infecções e infestações Infecção do trato urinário 10 0,3 6 0,1 Exames Transaminases aumentadas 32 1,5 8 0,4 Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo Dor em músculos e ossos 30 0,7 29 0,7 Dor nas articulações 26 0,1 21 0 Dor nos músculos 15 0,4 11 0 Distúrbios do sistema nervoso Dor de cabeça 28 0 17 0,1 Neuropatia periférica (alteração de nervos das extremidades) 28 1,6 14 0,1 Tontura 10 0,1 8 0,3 Distúrbios psiquiátricos Insônia 14 0 12 0,1 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Sangramento pelo nariz 22 0 3,5 0 Tosse 14 0,1 12 0 Reações Adversas Kadcyla  n = 740 Trastuzumabe n = 720 Todos os graus (%) Grau 3 – 4 (%) Todos os graus (%) Grau 3 – 4 (%) Distúrbios vasculares Hemorragia 29 0,4* 10 0,3 *Incluindo um caso de hemorragia fatal.

As seguintes reações adversas clinicamente relevantes foram reportadas em < 10% dos pacientes do grupo tratado com Kadcyla  no estudo KATHERINE: fosfatase alcalina aumentada no sangue (8%), alteração do paladar (8%), falta de ar (8%), neutropenia (diminuição de um tipo de glóbulo branco do sangue responsável pelo combate a infecções) (8%), aumento da bilirrubina no sangue (7%), potássio baixo no sangue (7%), coceira (7%), hipertensão (6%), lacrimejamento aumentado (6%), calafrio (5%), olho seco (4,5%), má digestão (4,3%), edema periférico (inchaço) (3,9%), visão turva (3,9%), conjuntivite (3,5%), disfunção do ventrículo esquerdo (distúrbio do funcionamento da principal parte do coração no bombeamento do sangue para o corpo) (3,0%), alergia ao medicamento (2,7%), reação relacionada à infusão (1,6%), pneumonite por radiação (1,5%), pneumonite (inflamação de tecidos do pulmão) (1,1%), erupção cutânea (alteração da pele) (1,1%), astenia (fraqueza) (0,4%) e hiperplasia regenerativa nodular (doença rara, em que existe transformação do tecido do fígado, que ficam pequenos nódulos regenerativos. Isto provoca aumento da pressão da veia porta sem que exista cirrose do fígado) (0,3%).

Alterações laboratoriais dos pacientes no estudo clínico BO27938 As alterações em exames laboratoriais encontradas no estudo clínico referem-se a alterações da função do fígado (bilirrubina e transaminases aumentadas), de células sanguíneas (número baixo de plaquetas, hemoglobina e neutrófilos) e potássio diminuído. Seu médico avaliará as possíveis alterações laboratoriais.

Atenção: este produto é um medicamento com nova indicação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não existe um antídoto conhecido para uma dose excessiva de trastuzumabe entansina. Em caso de superdose, o monitoramento precisará ser rigoroso. Foram reportados casos de superdose em tratamento com trastuzumabe entansina, a maioria associada à redução do número de plaquetas, e houve um óbito. No caso fatal, o paciente recebeu trastuzumabe entansina de forma incorreta na dose de 6 mg/kg, e morreu aproximadamente 3 semanas depois do ocorrido. A causa do óbito e a existência de relação com Kadcyla ® não foram estabelecidas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS - 1.0100.0659 Farm. Resp.: Liana Gomes de Oliveira - CRF-SP n º 32.252 Fabricado por F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça Embalado por F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça ou por Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha Registrado, importado e distribuído no Brasil por Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Rua Dr. Rubens Gomes Bueno, 691 – CEP 04730-903 – São Paulo – SP

CNPJ 33.009.945/00001-23 Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720 289 www.roche.com.br

Uso restrito a hospitais

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 01/08/2024.

CDS 12.0_Pac Histórico de alteração para bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

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VP/VPS 100 mg 160 mg 18/09/2015 0834936/15-3

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 18/09/2015 0834936/15-3

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 18/09/2015

VPS:

• ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
• POSOLOGIA E MODO DE USAR
• REAÇÕES ADVERSAS VP:
• O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR

Este medicamento?

• COMO DEVO USAR ESTE

Medicamento?

• QUAIS OS MALES QUE ESTE

Medicamento pode me causar?

VP/VPS 100 mg 160 mg 03/10/2016 2349537/16-5

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 24/09/2015 0860020/15-1

1692 -produto

BIOLÓGICO -Ampliação de Uso 05/09/2016

VPS:

• CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
• ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
• POSOLOGIA E MODO DE USAR VP:
• O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR

Este medicamento?

VP/VPS 100 mg 160 mg

• COMO DEVO USAR ESTE

Medicamento?

16/11/2016 2495850/16-6

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 29/02/2016 1316642/16-5 1354127/16-7

1921 – produto

BIOLÓGICO – Inclusão do Local de Fabricação do Produto a Granel

1923 – produto

BIOLÓGICO – Inclusão do Local de Fabricação do Produto em sua Embalagem Primária 17/10/2016

VPS:

• DIZERES LEGAIS VP:
• DIZERES LEGAIS

VP/VPS 100 mg 160 mg 03/04/2017 0530582/17-9

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 03/04/2017 0530582/17-9

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 03/04/2017

VPS:

• ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES VP:
• O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR

Este medicamento?

VP/VPS 100 mg 160 mg 18/02/2019 0152447/19-0

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 18/02/2019 0152447/19-0

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 18/02/2019

VPS:

5. Advertências e precauções 7. Cuidados de armazenamento do medicamento 8. Posologia e modo de usar 9. Reações adversas VP:

4. O que devo saber antes de usar este medicamento?

5. Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

6. Como devo usar este medicamento?

8. Quais os males que este medicamento pode me causar?

VP/VPS 100 mg 160 mg 24/07/2019 0827472/19-0

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 19/02/2019 0158266/19-6

1615 produto

Biológico -

Inclusão de nova

Indicação

Terapêutica no

País 08/07/2019

VPS

• Indicações
• Resultados de eficácia
• Posologia e modo de usar
• Características farmacológicas
• Advertências e precauções
• Reações Adversas

VP/VPS 100 mg 160 mg VP

• Para que este medicamento é indicado?
• Como devo usar este medicamento?
• O que devo saber antes de usar este medicamento?
• Quais os males que este medicamento pode causar?

21/08/2019 2024747/19-8

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 21/08/2019 2024747/19-8

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 21/08/2019

VPS

• Posologia VP
• O que devo saber antes de usar este medicamento?

VP/VPS 100 mg 160 mg 12/03/2020 0754085/20-0

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 12/03/2020 0754085/20-0

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 12/03/2020

VPS

• Advertências e precauções VP
• O que devo saber antes de usar este medicamento?

VP/VPS 100 mg 160 mg 06/04/2021 1318065/21-7

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 12/03/2021 06/04/2021 0970073/21-1 1318065/21-7

11979 – produtos

Biológicos - 41.

Alteração de instalação de fabricação do produto terminado -Menor (*)

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 12/03/2021 06/04/2021

VPS

• Advertências e Precauções
• Reações Adversas
• Dizeres Legais VP
• O que devo fazer antes de usar este medicamento?
• Dizeres Legais

VP/VPS 100 mg 160 mg 15/04/2021 1435486/21-1

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 15/04/2021 1435486/21-1

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 15/04/2021

VPS

• Posologia e Modo de Usar

VPS 100 mg 160 mg 12/01/2022 0156292/22-0

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 15/12/2021 6937556/21-9

11979 - produtos

Biológicos - 41.

Alteração de instalação de fabricação do produto terminado -Menor (*) 15/12/2021

VPS

• Dizeres legais VP
• Dizeres legais

VP/VPS 100 mg 160 mg 19/01/2022 0244131/22-8

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de 19/01/2022 0244131/22-8

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de 19/01/2022

VPS

• Advertências e Precauções VP

VP/VPS 100 mg 160 mg Bula – RDC 60/12 Bula – RDC 60/12 - O que devo saber antes de usar este medicamento ?

29/04/2022 2633365/22-1

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BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no bulário RDC 60/12 29/04/2022 2633365/22-1

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no bulário RDC 60/12 29/04/2022

VPS

• Dizeres legais VP
• Dizeres legais

VP/VPS 100 mg 160 mg 01/08/2024 Não disponível

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no bulário RDC 60/12 01/08/2024 Não disponível

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no bulário RDC 60/12 01/08/2024

VPS

• Reações Adversas VP
• Quais os males que este medicamento pode causar?

VP/VPS 100 mg 160 mg

Identificação do medicamento

Kadcyla ® (trastuzumabe entansina) Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Pó liofilizado para solução injetável 100 mg / 160 mg Kadcyla® Roche trastuzumabe entansina Agente antineoplásico: conjugado de anticorpo-medicamento

Apresentações

Kadcyla ® 100 mg e 160 mg. Pó liofilizado para solução injetável. Cada embalagem contém um frasco-ampola de uso único com 100 mg ou 160 mg de pó liofilizado de trastuzumabe entansina para solução injetável para infusão via intravenosa após reconstituição e diluição.

Infusão via intravenosa

Uso adulto

Composição

Kadcyla ® 100 mg Princípio ativo: cada frasco-ampola de uso único contém 100 mg de pó liofilizado de trastuzumabe entansina para solução injetável, destinado a veicular 5 mL (20 mg/mL).

Kadcyla ® 160 mg Princípio ativo: cada frasco-ampola de uso único contém 160 mg de pó liofilizado de trastuzumabe entansina para solução injetável, destinado a veicular 8 mL (20 mg/mL).

Excipientes: sacarose, ácido succínico, hidróxido de sódio e polissorbato 20.

Informações técnicas aos profissionais de saúde

As informações disponíveis nessa bula aplicam-se exclusivamente a Kadcyla ®.

Indicações

Câncer de mama metastático Kadcyla ® é indicado em monoterapia para tratamento de pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado não ressecável, que tenham recebido tratamento prévio com trastuzumabe e um taxano.

Câncer de mama inicial Kadcyla  é indicado em monoterapia para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama HER2-positivo em estágio inicial que apresentam doença residual invasiva após o tratamento neoadjuvante baseado em taxano e trastuzumabe.

Resultados de eficácia

Câncer de mama metastático Um estudo clínico fase III, randomizado, multicêntrico, internacional, aberto (TDM4370g/BO21977) foi conduzido com pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado não ressecável que receberam terapia prévia à base de taxano e trastuzumabe, incluindo pacientes que receberam terapia prévia com trastuzumabe e um taxano como adjuvantes e que apresentaram recidiva dentro de seis meses após completarem a terapia adjuvante.

Antes da inclusão, era necessário que amostras de tumor de mama fossem confirmadas como doença HER2-positivo, definida pelo escore de 3+ por IHQ (imuno-histoquímica) ou amplificação genética por ISH (hibridização in situ).

Características basais dos pacientes e do tumor foram bem equilibradas entre os grupos de tratamento. Para pacientes randomizados para Kadcyla ®, a idade mediana foi de 53 anos, a maioria dos pacientes era mulheres (99,8%), a maioria era branca (72%) e 57% apresentavam doença positiva para receptor de estrógeno e/ou progesterona. O estudo comparou a segurança e a eficácia de Kadcyla ® com a de lapatinibe mais capecitabina. No total, 991 pacientes foram randomizados para Kadcyla ® ou lapatinibe mais capecitabina como vemos a seguir:

1  Braço Kadcyla ®: 3,6 mg/kg via intravenosa (IV), em 30 a 90 minutos no Dia 1, de um ciclo de 21 dias,  Braço controle (lapatinibe mais capecitabina): lapatinibe 1250 mg/dia via oral, uma vez por dia, de um ciclo de 21 dias, mais capecitabina 1000 mg/m 2 via oral, duas vezes por dia, nos Dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias.

Os desfechos primários de eficácia do estudo foram sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada por um comitê de revisão independente (CRI) e sobrevida global (SG) e porcentagens de sobrevida de referência (1 ano e 2 anos).

1 O tempo até progressão dos sintomas, definido por uma redução de 5 pontos no escore derivado do índice de evolução dos estudos – subescala mama (TOI-B) do questionário de Avaliação Funcional de Terapia de Câncer de Mama – Qualidade de Vida (FACT-B QoL) também foi avaliado durante o estudo clínico. Uma alteração de 5 pontos em TOI-B é considerada clinicamente significativa.

1 Tabela 1 - Resumo de eficácia do estudo TDM4370g/BO21977 (EMILIA) 1,2 lapatinibe + capecitabina N = 496 trastuzumabe entansina N = 495 Desfechos primários SLP avaliada pelo CRI Número (%) de pacientes com evento 304 (61,3%) 265 (53,5%) Duração mediana de SLP (meses) 6,4 9,6 Hazard ratio (estratificado*) 0,650 IC 95% para hazard ratio (0,549, 0,771) Valor de p (teste log-rank, estratificado*) < 0,0001 Sobrevida global (SG)** Número (%) de pacientes que foram a óbito 182 (36,7%) 149 (30,1%) Duração mediana de sobrevida (meses) 25,1 30,9 Hazard ratio (estratificado*) 0,682 IC 95% para hazard ratio (0,548, 0,849) Valor de p (teste log-rank*) 0,0006 Taxa de sobrevida em 1 ano (IC 95%) 78,4% (74,62, 82,26) 85,2% (81,99, 88,49) Taxa de sobrevida em 2 anos (IC 95%) 51,8% (45,92, 57,73) 64,7% (59,31, 70,19) Desfechos-chave secundários SLP avaliada pelo investigador Número (%) de pacientes com evento 335 (67,5%) 287 (58,0%) Duração mediana de SLP (meses) 5,8 9,4

HR (IC 95%) 0,658 (0,560, 0,774) Valor de p (teste log-rank*) < 0,0001 Taxa de resposta objetiva Pacientes com doença mensurável 389 397 Número de pacientes com TRO (%) 120 (30,8%) 173 (43,6%) Diff, (IC 95%) 12,7% (6,0%, 19,4%) Valor de p (teste qui-quadrado Mantel-Haenszel*) 0,0002 Duração da resposta objetiva (meses) Número de pacientes com TRO 120 173 IC 95% da mediana 6,5 (5,45, 7,16) 12,6 (8,38, 20,76) Tempo até a progressão do sintoma Número de pacientes passíveis de avaliação 445 450 Número (%) de pacientes com evento 257 (57,8%) 246 (54,7%) Tempo mediano até o evento (meses) 4,6 7,1

HR, IC 95% 0,796 (0,667, 0,951) Valor de p (teste log-rank*) 0,0121 SLP = sobrevida livre de progressão; TRO = taxa de resposta objetiva *Estratificado por região do mundo (Estados Unidos, Europa Ocidental, outra), número de esquemas quimioterápicos prévios para doença localmente avançada ou metastática (0-1 vs. > 1) e doença visceral vs. não visceral.

**A primeira análise interina de sobrevida global (SG) foi realizada durante a análise primária de SLP. Efeito terapêutico foi observado, mas o limite de eficácia pré-especificado ainda não havia sido ultrapassado. A segunda análise interina para SG foi conduzida quando 331 eventos de SG foram observados. Os resultados são apresentados nessa tabela.

2 O benefício do tratamento observado no subgrupo de pacientes que não haviam recebido, anteriormente, nenhuma terapia antineoplásica sistêmica no contexto metastático (n = 118), com hazard ratio para SLP de 0,51 (IC 95%: 0,30, 0,85) e para SG 0,61 (IC 95%: 0,32, 1,16). A mediana de SLP foi de 10,8 meses e de SG ainda não foi atingida para o grupo Kadcyla ®, quando comparadas com os 5,7 e 27,9 meses, respectivamente, para o grupo lapatinibe e capecitabina.

1,2 Figura 1 – Curva de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão avaliada pelo CRI Figura 2 - Curva de Kaplan-Meier de sobrevida global Um estudo randomizado, multicêntrico, aberto, fase II (TDM4450g/BO21976) avaliou os efeitos de Kadcyla ® versus trastuzumabe mais docetaxel em pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático que não receberam quimioterapia prévia para doença metastática. Os pacientes foram randomizados para receber Kadcyla ® 3,6 mg/kg IV a cada 3 semanas (n = 67) ou trastuzumabe 8 mg/kg IV em dose de ataque seguida por 6 mg/kg IV a cada 3 semanas mais docetaxel 75-100 mg/m 2 IV a cada 3 semanas (n = 70).

3 O desfecho primário foi SLP avaliada pelo investigador. A SLP mediana foi de 9,2 meses no braço trastuzumabe mais docetaxel e 14,2 meses no braço Kadcyla ® (hazard ratio, 0,59; p = 0,035), com acompanhamento mediano de, aproximadamente, 14 meses nos dois braços. A TRO (taxa de resposta objetiva) foi de 58,0%, com trastuzumabe mais docetaxel e 64,2% com Kadcyla ®. A duração mediana de resposta no braço controle foi de 9,5 meses e ainda não foi atingida com Kadcyla ®.

3 A queda dos escores FACT-B TOI foi menor no braço com Kadcyla ® em comparação com o braço controle (tempo mediano até a progressão dos sintomas foi de 7,5 meses no braço com Kadcyla ® e 3,5 meses no braço controle; hazard ratio, 0,58; p = 0,022).

3 Um estudo fase II, aberto, de braço único (TDM4374g) avaliou os efeitos de Kadcyla ® em pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado não ressecável ou metastático. Todos os pacientes foram previamente tratados com terapias específicas para HER2 (trastuzumabe ou lapatinibe) e quimioterapia (antraciclina, taxano ou capecitabina) no contexto neoadjuvante, adjuvante, localmente avançado ou metastático. O número mediano de agentes antineoplásicos que os pacientes tinham recebido em qualquer contexto foi de 8,5 (intervalo de 5 a 19) e no contexto metastático foi de 7,0 (intervalo de 3 a 17), incluindo todos os agentes destinados ao tratamento do câncer de mama.

4 Os pacientes (n = 110) receberam 3,6 mg/kg de Kadcyla ® via intravenosa a cada 3 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

4 As análises-chave de eficácia foram TRO baseada na revisão radiológica independente e duração de resposta objetiva. A TRO foi de 32,7% (IC 95%: 24,1, 42,1), n = 36 respondedores, de acordo com revisão do CRI e do investigador. A duração mediana de resposta de acordo com o CRI ainda não foi atingida (IC 95%, 4,6 meses até não estimável).

4 Câncer de mama inicial KATHERINE (BO29738/NCT01772472) foi um estudo randomizado, multicêntrico e aberto de 1486 pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo. Foi requerido que os pacientes com tumor residual invasivo na mama e / ou linfonodos axilares tivessem recebido terapia neoadjuvante à base de taxano e trastuzumabe. Os pacientes receberam radioterapia e / ou terapia hormonal concomitante ao tratamento do estudo, de acordo com as diretrizes locais. Amostras de tumores de mama foram necessárias para mostrar a superexpressão de HER2 definida como 3+ IHQ ou razão de amplificação ISH ≥ 2,0, determinada em um laboratório central, utilizando os testes Ventana’s PATHWAY anti-HER2-/neu Rabbit Monoclonal Primary Antibody ou INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail. Os pacientes foram randomizados (1: 1) para receber Kadcyla  ou trastuzumabe. A randomização foi estratificada por estágio clínico na apresentação, status dos receptores hormonais, terapia pré-operatória anti-HER2 [trastuzumabe, trastuzumabe mais agente (s) adicional (is) anti-HER2] e avaliação do status patológico dos linfonodos após a terapia pré-operatória.

5 Kadcyla  foi administrado por via intravenosa a 3,6 mg/kg no dia 1 de um ciclo de 21 dias. Trastuzumabe foi administrado por via intravenosa a 6 mg/kg no dia 1 de um ciclo de 21 dias. Os pacientes foram tratados com Kadcyla  ou trastuzumabe por um total de 14 ciclos, a menos que houvesse recorrência da doença, retirada do consentimento ou toxicidade inaceitável. No momento da análise do principal desfecho de eficácia, a duração mediana do tratamento foi de 10 meses para pacientes tratados com ambos Kadcyla  e trastuzumabe. Os pacientes que descontinuaram o tratamento com Kadcyla  poderiam completar o restante da terapia planejada anti-HER2 com trastuzumabe, se apropriado, com base em considerações de toxicidade e a critério do investigador.

5 O principal desfecho de eficácia do estudo foi sobrevida livre de doença invasiva (SLDi). A SLDi foi definida como o tempo desde a data de randomização até a primeira ocorrência de recidiva do tumor mamário invasivo ipsilateral, recidiva local ipsilateral ou regional invasiva do câncer de mama, recorrência a distância, câncer de mama invasivo contralateral ou morte por qualquer causa. Desfechos de eficácia adicionais incluíram SLDi incluindo segundo câncer de mama não primário, sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevida global (SG).

5 A demografia dos pacientes e as características iniciais do tumor foram geralmente equilibradas entre os braços do tratamento. A idade mediana foi de aproximadamente 49 anos (faixa de 23 a 80 anos), 73% eram brancos, 9% eram asiáticos, 6% eram índio americanos ou nativos do Alasca e 3% eram negros ou afro-americanos. A maioria dos pacientes eram mulheres (99,7%). Recrutamento por região ocorreu da seguinte maneira: 23% na América do Norte, 54% na Europa e 23% em outros países do mundo. As características prognósticas do tumor foram semelhantes dentre os braços do estudo, incluindo status do receptor hormonal (positivo: 72%, negativo: 28%), estágio clínico na apresentação (inoperável: 25%, operável: 75%) e status nodal patológico após terapia pré-operatória (linfonodo positivo: 46%, linfonodo negativo ou não avaliado: 54%).

A maioria dos pacientes (77%) recebeu um regime de quimioterapia neoadjuvante contendo antraciclina. Vinte por cento dos pacientes receberam outro agente anti-HER2 além de trastuzumabe como um componente da terapia neoadjuvante, 94% desses pacientes receberam pertuzumabe.

5 Após um acompanhamento mediano de 40 meses, uma melhora estatisticamente significativa na SLDi foi observada em pacientes que receberam Kadcyla em comparação com trastuzumabe . Os dados de sobrevida global não eram maduros no momento da análise da SLDi [98 mortes (6,6%) ocorreram em 1486 pacientes]. Os resultados de eficácia do estudo KATHERINE estão resumidos na Tabela 2 e na Figura 3.

5 Resultados consistentes foram observados com Kadcyla  em termos de SLDi em subgrupos baseados em fatores de estratificação, principais características demográficas e de doença e tratamentos anteriores.

Tabela 2 – Resultados de eficácia do estudo KATHERINE Kadcyla  N= 743 trastuzumabe N= 743 Sobrevida livre de doença invasiva (SLDi)1,4 Número (%) de pacientes com evento 91 (12,2%) 165 (22,2%)

HR [IC 95%]2 0,50 [0,39; 0,64] Valor de p (teste Log-Rank, não estratificado) <0,0001 Taxa de 3 anos livre de evento3, % [IC 95%] 88,3 [85,8; 90,7] 77,0 [73,8; 80,7] SLDi incluindo segundo câncer primário não mamário Número (%) de pacientes com evento 95 (12,8%) 167 (22,5%)

HR [IC 95%]2 0,51 [0,40; 0,66] Taxa de 3 anos sem evento3, % [IC 95%] 87,7 [85,2; 90,2] 76,9 [73,7; 80,1] Sobrevida livre de doença (SLD) Número (%) de paciente com evento 98 (13,2%) 167 (22,5%)

HR [IC 95%] 0,53 [0,41; 0,68] Taxa de 3 anos livre de evento3, % [IC 95%] 87,4 [84,9; 89,93] 76,9 [73,7; 80,1] HR = Hazard Ratio (razão de risco); IC: intervalo de confiança 1. Teste hierárquico aplicado para SLDi e SG 2. Análise não estratificada 3. Taxa de 3 anos livre de evento derivada de estimativas de Kaplan-Meier 4. Dados da análise interina pré-especificada (67% do número de eventos para a análise final planejada) com o valor de p comparado ao alfa alocado de 0,0124 Ressalta-se que, entre as recorrências distantes, trastuzumabe entansina reduziu a incidência de recorrências não relacionadas com o sistema nervoso central (SNC), mas não as recorrências no SNC. Enquanto trastuzumabe entansina parece proporcionar algum benefício para pacientes com macrometástase no SNC no cenário de câncer de mama metastático, evidências disponíveis sugerem que trastuzumabe não penetra bem a barreira hematoencefálica e, portanto, é improvável que trastuzumabe entansina trate a doença micrometastática no SNC no cenário adjuvante.

Figura 3 – Curva Kaplan-Meier de sobrevida livre de doença invasiva no estudo KATHERINE Imunogenicidade 1 Assim como em todas as proteínas para fins terapêuticos, existe o potencial para uma resposta imune ao Kadcyla ®. Um total de 1243 pacientes de sete estudos clínicos foram testados em vários momentos para respostas de anticorpos antidrogas (ADA) a Kadcyla . Após a administração de Kadcyla , 5,1% (63/1243) dos pacientes testaram positivo para anticorpos anti-Kadcyla  em um ou mais pontos no tempo pós-dose. Nos estudos clínicos, 6,4% (24/376) dos pacientes foram positivos para anticorpos anti-Kadcyla . No estudo clínico EMILIA, 5,2% (24/466) dos pacientes apresentaram resultados positivos para anticorpos anti-Kadcyla , dos quais 13 foram também positivos para anticorpos neutralizantes. No estudo KATHERINE, 3,7% (15/401) dos pacientes testaram positivo para anticorpos anti-Kadcyla , dos quais 5 também foram positivos para anticorpos neutralizantes. Por causa da baixa incidência de ADA, não podem ser feitas conclusões sobre o impacto dos anticorpos anti-Kadcyla  na farmacocinética, segurança e eficácia de Kadcyla . A presença de Kadcyla  no soro do paciente no momento da amostragem de ADA pode interferir com a capacidade deste ensaio para detectar anticorpos anti- Kadcyla  . Como resultado, os dados podem não refletir com precisão a verdadeira incidência do desenvolvimento de anticorpos anti- Kadcyla  .

Os dados de imunogenicidade são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade dos métodos de teste utilizados. Além disso, a incidência observada de um resultado positivo em um método de teste pode ser influenciada por diversos fatores, incluindo, o manuseio das amostras, a interferência do medicamento, o tempo de coleta das amostras, o uso concomitante de medicamentos e a doença subjacente. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra Kadcyla ® com a de anticorpos contra outros produtos pode ser equivocada. A significância clínica dos anticorpos anti-Kadcyla  ainda é desconhecida.

Referências bibliográficas 1 Relatório de Estudo Clínico – TDM4370g/BO21977: Um Estudo Fase III, Randomizado, Aberto, Multicêntrico sobre Eficácia e Segurança de Trastuzumabe-MCC-DM1 vs. Capecitabina + Lapatinibe em Pacientes com Câncer de Mama HER2-Positivo Localmente Avançado ou Metastático que Tinham Recebido Terapia Prévia à Base de Trastuzumabe.

Relatório de Pesquisa CSR TDM4370g/BO201977, agosto 2012. (CDS v1.0).

2 Verma S., Miles D., Gianni L., Krop I. E., Welslau M., Baselga J., Pegram M., Oh D.Y., Diéras V., Guardino, E., Fang L., Lu M. W., Olsen S., and Blackwell K.. Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med, v.367, n.19, p.1783 – 1791, 2012.

3 Relatório de Estudo Clínico – TDM4450g: Um Estudo Fase II, Randomizado, Multicêntrico sobre Eficácia e Segurança de Trastuzumabe-MCC-DM1 vs. Trastuzumabe (Herceptin ®) e Docetaxel (Taxotere ®) em Pacientes com Câncer de Mama Metastático HER2-Positivo que Não Tinham Recebido Quimioterapia Prévia para Doença Metastática. Relatório de Pesquisa CSR TDM4450g/BO21976, julho 2012.

4 Relatório de Estudo Clínico – TDM4374g: Um Estudo Fase II, Braço Único, Aberto de Trastuzumabe-MCC-DM1 Administrado por Via Intravenosa em Pacientes com Câncer de Mama Metastático HER2-Positivo. Relatório de Pesquisa CSR TDM4374g, 20 maio 2010.

5 Relatório de Estudo Clínico – BO27938, (KATHERINE) A randomized, multicenter, open-label Phase III Study to evaluate the efficacy and safety of trastuzumab emtansine versus trastuzumab as adjuvant therapy for patients with HER2-positive primary breast cancer who have residual tumor present pathologically in the breast or axillary lymph nodes following preoperative therapy. Report No. 1087528 January 2019.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas Mecanismo de ação Kadcyla ®, trastuzumabe entansina, é um conjugado de anticorpo-medicamento que tem HER2 como alvo e contém a IgG1 anti-HER2 humanizada, trastuzumabe, ligada de forma covalente com a droga inibitória de microtúbulo DM1 (um derivado de maitansina) por meio do ligante tioéter estável MCC (4-[N-maleimidometil] ciclohexano-1-carboxilato).

Entansina diz respeito ao complexo MCC-DM1. Em média, 3,5 moléculas de DM1 são conjugadas a cada molécula de trastuzumabe.

A conjugação de DM1 a trastuzumabe confere seletividade do agente citotóxico para células tumorais que superexpressam HER2, aumentando assim a veiculação intracelular de DM1 diretamente às células malignas. Com a ligação ao HER2, trastuzumabe entansina sofre internalização mediada por receptor e subsequente degradação lisossomal, resultando na liberação de catabólitos citotóxicos contendo DM1 (principalmente lisina-MCC-DM1).

Kadcyla ® tem os mecanismos de ação de trastuzumabe e DM1.

 Trastuzumabe entansina, como o trastuzumabe, liga-se ao subdomínio IV do domínio extracelular HER2 (DEC), bem como a receptores Fcγ e complemento C1q. Além disso, Kadcyla ®, como trastuzumabe, inibe a dispersão do DEC de HER2, inibe a sinalização por meio da via da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3-K) e faz a mediação de citotoxicidade celular por meio de anticorpos (ADCC) em células de câncer de mama humano que superexpressam HER2.

 DM1, o componente citotóxico de Kadcyla ®, liga-se à tubulina. Pela inibição da polimerização da tubulina, tanto DM1 quanto Kadcyla ® fazem com que as células parem na fase G2/M do ciclo celular, finalmente levando à apoptose da célula. Os resultados de ensaios de citotoxicidade in vitro mostram que DM1 é de 20 a 200 vezes mais potente que os taxanos e alcaloides da vinca.

 O ligante MCC é projetado para limitar a liberação sistêmica e aumentar e direcionar a veiculação de DM1, como demonstrado pela detecção de níveis muito baixos de DM1 livre no plasma.

Propriedades farmacocinéticas A análise farmacocinética populacional do conjugado de anticorpo-medicamento não sugeriu diferença na exposição de Kadcyla ® com base no estado da doença (configuração adjuvante versus metastática).

Absorção Kadcyla ® é administrado por via intravenosa. Não foram feitos estudos com outras vias de administração.

Distribuição Kadcyla ®, quando administrado por via intravenosa a cada 3 semanas, apresentou farmacocinética linear entre doses, variando de 2,4 a 4,8 mg/kg. Pacientes que receberam doses menores ou iguais a 1,2 mg/kg apresentaram uma depuração plasmática mais rápida.

Pacientes no estudo TDM4370g/BO21977 e no estudo KATHERINE (BO29738) que receberam 3,6 mg/kg de Kadcyla ® via intravenosa a cada 3 semanas apresentaram concentração sérica máxima (Cmáx) de trastuzumabe entansina no ciclo 1 de 83,4 (± 16,5) µg/mL e 72,6 (± 24,3) µg/mL, respectivamente. Com base em análise de farmacocinética populacional, depois da administração intravenosa, o volume central de distribuição de trastuzumabe entansina foi de 3,13 L e se aproximou do volume plasmático.

Metabolismo Espera-se que Kadcyla ® sofra catabolismo por meio de proteólise em lisossomos celulares, sem nenhum envolvimento significativo de isoenzimas do citocromo P450. Catabólitos, incluindo Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 e DM1, são detectados em baixos níveis em plasma humano. No estudo TDM4370g/BO21977 e no estudo KATHERINE (BO29738), a média dos níveis máximos de DM1 no Ciclo 1, depois da administração de Kadcyla ®, foi constantemente baixa e foi em média 4,61 ( 1,61) ng/mL e 4,71 ( 2,25) ng/mL, respectivamente.

Estudos de metabolismo in vitro em microssomos hepáticos humanos sugerem que DM1, um componente de trastuzumabe entansina, seja metabolizado principalmente por CYP3A4 e, em menor extensão, por CYP3A5.

Eliminação Com base na análise farmacocinética (PK) populacional, depois da administração intravenosa de Kadcyla ® em pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático, a eliminação de trastuzumabe entansina foi de 0,68 L/dia e a meia-vida de eliminação (t1/2) foi de, aproximadamente, 4 dias. Nenhum acúmulo de trastuzumabe entansina foi observado depois de administração repetida de infusão intravenosa a cada 3 semanas.

Com base em análise de PK populacional (n = 671), peso corpóreo, albumina, soma de maior diâmetro de lesões-alvo por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), domínio extracelular de dispersão HER2 (DEC), concentrações basais de trastuzumabe e AST foram identificados como covariáveis estatisticamente significativas para parâmetros farmacocinéticos de trastuzumabe entansina. No entanto, a magnitude do efeito dessas covariáveis sobre exposição a trastuzumabe entansina sugere que, com exceção do peso corpóreo, é improvável que essas covariáveis tenham algum efeito clinicamente significativo sobre a exposição a trastuzumabe entansina. Portanto, o peso corpóreo, baseado na dose de 3,6 mg/kg a cada 3 semanas sem a correção para as outras covariáveis, é considerado apropriado. Em estudos não clínicos, catabólitos de trastuzumabe entansina, incluindo DM1, Lys-MCC-DM1 e MCC-DM1, são principalmente excretados na bile com eliminação mínima na urina.

Farmacocinética em populações especiais A análise farmacocinética populacional de trastuzumabe entansina mostrou que a etnia não parece influenciar a farmacocinética de Kadcyla ®. Como a maioria dos pacientes nos estudos clínicos de Kadcyla ® era mulheres, o efeito do sexo sobre a farmacocinética de Kadcyla ® não foi avaliado formalmente.

População geriátrica A análise farmacocinética populacional de trastuzumabe entansina mostrou que a idade não afetou a farmacocinética de Kadcyla ®. Nenhuma diferença significativa foi observada na farmacocinética de trastuzumabe entansina entre pacientes < 65 anos (n = 577), pacientes entre 65 e 75 anos (n = 78) e pacientes > 75 anos (n = 16).

Insuficiência renal A análise farmacocinética populacional de trastuzumabe entansina mostrou que a depuração plasmática de creatinina não afeta a farmacocinética de Kadcyla ®. A farmacocinética de trastuzumabe entansina em pacientes com insuficiência renal leve [depuração plasmática de creatinina (CLcr) 60 – 89 mL/min, n = 254] ou moderada (CLcr 30 a 59 mL/min, n = 53) foi similar à de pacientes com função renal normal (CLcr > 90 mL/min, n = 361). Dados farmacocinéticos em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr 15 a 29 mL/min) são limitados (n = 1); portanto, nenhuma recomendação de dose pode ser feita.

Insuficiência hepática O fígado é um órgão principal para eliminar DM1 e catabólitos contendo DM1. As farmacocinéticas de trastuzumabe entansina e catabólitos contendo DM1 foram avaliadas após a administração de 3,6 mg / kg de Kadcyla ® a pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático com função hepática normal (n = 10), insuficiência leve (Child-Pugh A; n = 10) e insuficiência moderada (Child-Pugh B; n = 8).

• Concentrações plasmáticas de DM1 e catabólitos contendo DM1(Lys-MCC-DM1 e MCC-DM1) foram baixas e comparáveis entre pacientes com e sem insuficiência hepática.
• Exposições sistêmicas (ASC) de trastuzumabe entansina no Ciclo 1 em pacientes com insuficiência hepática leve à moderada foi, aproximadamente, 38% e 67% menores, respectivamente, do que em pacientes com função hepática normal. Exposição de trastuzumabe entansina (ASC) no Ciclo 3, após doses repetidas em pacientes com insuficiência hepática leve à moderada, foi dentro do mesmo intervalo observado para pacientes com função hepática normal.

Nenhum estudo formal de farmacocinética foi conduzido e nenhum dado de farmacocinética populacional foi coletado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C).

Segurança pré-clínica Carcinogenicidade Nenhum estudo de carcinogenicidade foi realizado para estabelecer o potencial de carcinogenicidade de Kadcyla ®.

Genotoxicidade DM1 foi aneugênico ou clastrogênico após a administração de uma única dose, em um teste in vivo de micronúcleos em medula óssea de ratos, em níveis de exposição comparáveis às concentrações médias máximas de DM1 mensuradas em humanos tratados com Kadcyla ®. DM1 não foi mutagênico no teste de mutação reversa em bactérias (Teste de Ames).

Comprometimento da fertilidade Com base nos resultados de estudos de toxicidade animal, Kadcyla ® pode comprometer a fertilidade em humanos. Em um estudo de toxicidade de dose única de ado-trastuzumabe entansina em ratos foi observada a degeneração dos túbulos seminíferos com hemorragia nos testículos, associada ao aumento do peso dos testículos e epidídimos em níveis de dose extremamente tóxicos (60 mg/kg; cerca de 4 vezes a exposição clínica com base na área sobre a curva). A mesma dose em ratas fêmeas resultou em sinais de hemorragia e necrose do corpo lúteo nos ovários. Em macacos tratados com ado-trastuzumabe entansina em doses de até 30 mg/kg (cerca de 7 vezes a exposição clínica com base na área sobre a curva), uma vez a cada três semanas, durante 12 semanas (quatro doses), houve diminuição nos pesos de epidídimos, próstata, testículos, vesículas seminais e útero, embora a interpretação desses efeitos não seja clara, devido à variada maturidade sexual dos animais inscritos.

Toxicidade reprodutiva Estudos dedicados ao desenvolvimento embriofetal não foram conduzidos com trastuzumabe entansina em animais.

Toxicidade de trastuzumabe para o desenvolvimento foi identificada no contexto clínico, embora não fosse prevista no programa não clínico. Além disso, a toxicidade de maitansina para o desenvolvimento foi identificada em estudos não clínicos, o que sugere que DM1, o componente maitansinoide citotóxico de trastuzumabe entansina, inibidor de microtúbulos, será também teratogênico e potencialmente embriotóxico.

Contraindicações

Kadcyla ® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade a trastuzumabe entansina ou a qualquer um dos excipientes contidos no medicamento.

Advertências e precauções

Gerais Pacientes tratados com Kadcyla ® precisam ter tumores confirmados como HER2-positivos de acordo com avaliação da superexpressão da proteína HER2 ou amplificação de gene.

Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial do produto administrado e o número do lote devem ser claramente registrados (ou declarados) no prontuário médico do paciente.

A segurança e eficácia de alternar ou trocar entre Kadcyla ® e produtos que sejam biossimilares, mas que não sejam considerados intercambiáveis, não foi estabelecida. Portanto, o risco-benefício em se alternar ou trocar esses medicamentos deve ser cuidadosamente considerado.

Toxicidade pulmonar Casos de pneumopatia intersticial (PPI), incluindo pneumonite, alguns levando à síndrome do desconforto respiratório agudo ou evolução fatal, foram reportados em estudos clínicos com Kadcyla ® (vide item “Reações Adversas”). Sinais e sintomas incluem dispneia, tosse, fadiga e infiltrados pulmonares.

Recomenda-se que o tratamento com Kadcyla ® seja definitivamente descontinuado em pacientes com diagnóstico de PPI ou pneumonite, exceto para pneumonite por radiação no cenário adjuvante, em que Kadcyla ® deve ser permanentemente descontinuado para  Grau 3 ou Grau 2 que não responde ao tratamento padrão (vide item “Posologia - Modificações de dose”).

Pacientes com dispneia ao repouso causada por complicações de doença maligna avançada, comorbidades e que estão recebendo terapia de radiação pulmonar concomitante podem apresentar risco maior de eventos pulmonares.

Hepatotoxicidade Hepatotoxicidade, predominantemente na forma de aumentos assintomáticos das concentrações de transaminases séricas (elevações de transaminases Graus 1-4), foi observada durante tratamento com Kadcyla ® em estudos clínicos (vide item “Reações Adversas”). As elevações de transaminases foram geralmente transitórias, com um pico de elevação no Dia 8 após o tratamento e subsequente recuperação ao Grau 1 ou menor antes do próximo ciclo. Observou-se também efeito cumulativo de Kadcyla ® sobre as transaminases. Na maioria dos casos, pacientes com níveis elevados de transaminases apresentaram melhora para Grau 1 ou normal dentro de 30 dias, a partir da última dose de Kadcyla ®. Distúrbios hepatobiliares graves, incluindo alguns com desfecho fatal causados por lesões no fígado induzidas por medicamentos e hiperplasia nodular regenerativa (HNR) do fígado, foram observados, em estudos clínicos, em pacientes tratados com Kadcyla ®. Casos observados podem ter sido confundidos por comorbidades e/ou administração concomitante de medicamentos com conhecido potencial de hepatotoxicidade.

A função hepática deve ser monitorada antes da introdução do tratamento e a cada dose de Kadcyla ®. Reduções de dose ou descontinuação para transaminases séricas e bilirrubina total aumentadas são especificadas no item “Posologia e Modo de Usar – Modificações de dose”.

Kadcyla ® não foi estudado em pacientes com transaminases séricas > 2,5 x LSN (limite superior da normalidade) ou bilirrubina total > 1,5 x LSN antes da introdução do tratamento. O tratamento com Kadcyla ® em pacientes com transaminases séricas > 3 x LSN e bilirrubina total concomitante > 2 x LSN deve ser definitivamente descontinuado.

Foram identificados casos de HNR do fígado a partir de biópsias hepáticas em pacientes tratados com Kadcyla

®. HNR é uma condição hepática rara, caracterizada por transformação benigna disseminada de parênquima hepático em pequenos nódulos regenerativos, que pode levar à hipertensão portal não cirrótica. O diagnóstico de HNR pode ser confirmado apenas por histopatologia. HNR deve ser considerada em todos os pacientes com sintomas clínicos de hipertensão portal e/ou cirrose do tipo padrão observada na tomografia computadorizada (TC) do fígado, mas com transaminases normais e sem outras manifestações de cirrose. Com um diagnóstico de HNR, Kadcyla ® precisa ser descontinuado definitivamente.

Disfunção ventricular esquerda Pacientes tratados com Kadcyla ® apresentam risco aumentado para desenvolvimento de disfunção ventricular esquerda.

Fração de ejeção de ventrículo esquerdo (FEVE) < 40% foi observada em pacientes tratados com Kadcyla ® e, portanto, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática é um potencial risco. Testes padrão de função cardíaca [ecocardiograma ou angiografia radioisotópica e cintilografia sincronizada das câmaras cardíacas (MUGA) ] devem ser realizados antes do início e em intervalos regulares (por exemplo, a cada três meses) durante o tratamento com Kadcyla ®.

Eventos de redução da FEVE >10% em relação ao valor basal e/ou ICC foram observados em aproximadamente 22% dos pacientes com câncer de mama metastático no estudo observacional (BO39807) com valor basal da FEVE de 40 – 49% em um cenário do mundo real. A maioria dos pacientes apresentavam outros fatores de risco cardiovasculares. A decisão de administrar Kadcyla ® em pacientes com câncer de mama metastático e baixa FEVE deve ser tomada apenas após a avaliação cuidadosa do risco benefício e a função cardíaca deve ser monitorada cuidadosamente nesses pacientes.

Orientações específicas relativas às modificações de dose e descontinuação são fornecidas no item “Posologia e Modo de Usar – Modificações de dose”.

Reações relacionadas à infusão O tratamento com Kadcyla ® não foi estudado em pacientes que tinham descontinuado definitivamente trastuzumabe por causa de reações relacionadas à infusão (RRI); o tratamento com Kadcyla ® não é recomendado a esses pacientes.

Reações relacionadas à infusão, caracterizadas por um ou mais dos seguintes sintomas – rubor, calafrios, febre, dispneia, hipotensão, sibilos, broncoespasmo e taquicardia – foram reportadas em estudos clínicos de Kadcyla ®. Em geral, esses sintomas não foram graves (vide item “Reações Adversas”). Na maioria dos pacientes, essas reações foram resolvidas durante várias horas ou um dia depois de encerrada a infusão. O tratamento com Kadcyla ® deve ser interrompido em pacientes com RRI graves. O tratamento com Kadcyla ® deve ser definitivamente descontinuado em caso de reação relacionada à infusão potencialmente fatal (vide item “Posologia e Modo de Usar – Modificações de dose”).

Reações de hipersensibilidade Os pacientes devem ser observados cuidadosamente para verificar o aparecimento de reações de hipersensibilidade, especialmente durante a primeira infusão. Hipersensibilidade, incluindo reações tipo anafilactoides graves, foi observada em estudos clínicos durante tratamento com Kadcyla ®. As medicações para tratar essas reações, bem como equipamento de emergência, devem estar disponíveis para uso imediato.

Hemorragia Casos de eventos hemorrágicos, incluindo hemorragia no sistema nervoso central, respiratório e gastrointestinal, foram reportados com Kadcyla ®. Alguns desses eventos hemorrágicos resultaram em desfecho fatal. Em alguns dos casos observados, os pacientes também estavam recebendo terapia anticoagulante, terapia antiplaquetária ou tinham trombocitopenia, em outros não havia fatores de risco adicionais conhecidos. Tenha cautela com esses agentes e considere monitoramento adicional quando o uso concomitante for clinicamente necessário.

Trombocitopenia Trombocitopenia, ou número reduzido de plaquetas, foi reportada em pacientes em estudos clínicos com Kadcyla ®. A maioria desses pacientes apresentou eventos Grau 1 ou 2 (> 50.000/mm 3), sendo que o ponto mais baixo ocorre em torno do Dia 8 e, geralmente, regridem para grau 0 ou 1 (> 75.000/mm 3), por ocasião da dose seguinte programada. Em estudos clínicos, a incidência e gravidade da trombocitopenia foram maiores em pacientes asiáticos.

Pacientes com trombocitopenia (< 100.000/mm

• 3) e pacientes recebendo tratamento anticoagulante devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento com Kadcyla ®. Recomenda-se que o número de plaquetas seja monitorado antes de cada aplicação de Kadcyla ®. Casos raros de trombocitopenia severa e prolongada (trombocitopenia ≥ Grau 3 por mais de 90 dias) foram relatados para o Kadcyla ®. Na maioria desses casos, os pacientes receberam trombopoietina humana recombinante (rhTPO) concomitantemente. Kadcyla ® não foi estudado em pacientes com número de plaquetas < 100.000/mm 3 antes do início do tratamento. No caso de número de plaquetas diminuído para Grau 3 ou maior (< 50.000/mm 3), não administre Kadcyla ® até que o número de plaquetas se recupere para Grau 1 (> 75.000/mm 3). Por favor, vide item “Posologia e Modo de Usar – Modificações de dose”.

Neurotoxicidade Neuropatia periférica, principalmente Grau 1 e predominantemente sensorial, foi reportada em estudos clínicos com Kadcyla ®. O tratamento com Kadcyla ® deve ser temporariamente descontinuado em pacientes que apresentarem neuropatia periférica Graus 3 ou 4 até que os sintomas sejam resolvidos ou regridam para < Grau 2. Os pacientes devem ser monitorados clinicamente de forma contínua para sinais/sintomas de neurotoxicidade.

Extravasamento Em estudos clínicos com Kadcyla ®, foram observadas reações secundárias a extravasamento. Essas reações foram geralmente leves e constituídas de eritema, sensibilidade, irritação cutânea, dor ou edema no local de infusão. Essas reações foram observadas mais frequentemente dentro de 24 horas de infusão. Durante a experiência pós-comercialização foram observados casos muito raros de lesão ou necrose epidérmica após extravasamento. O tratamento específico para extravasamento de Kadcyla ® não é conhecido até o momento. O local de infusão deve ser monitorado cuidadosamente, verificando-se possível infiltração subcutânea durante a administração da droga.

Capacidade para dirigir veículos e operar máquinas Kadcyla ® apresenta influência nula ou negligenciável na capacidade de dirigir e operar máquinas. A importância das reações adversas notificadas como fadiga, dor de cabeça, tonturas e visão turva sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas é desconhecida. Os pacientes que apresentem sintomas de reações relacionadas com a infusão (rubor, tremores, febre, dificuldade em respirar, pressão arterial baixa ou batimentos cardíacos acelerados) devem ser aconselhados a não conduzir e utilizar máquinas até que os sintomas diminuam.

Uso em populações especiais Gravidez e lactação Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não foram realizados estudos clínicos com Kadcyla ® em mulheres gestantes.

Nenhum estudo reprodutivo e de toxicologia para desenvolvimento foi conduzido com Kadcyla ®.

Trastuzumabe, um componente de Kadcyla ®, pode provocar dano ou óbito fetal quando administrado à gestante. No contexto pós-comercialização, casos de oligoidrâmnio, alguns associados com hipoplasia pulmonar fatal, foram reportados em gestantes recebendo trastuzumabe. Estudos em animais de laboratório com maitansina, uma entidade química estreitamente relacionada à mesma classe maitansinoide de DM1, sugerem que se pode esperar que DM1, o componente citotóxico de Kadcyla ®, inibidor de microtúbulos, seja teratogênico e potencialmente embriotóxico.

A administração de Kadcyla ® a gestantes não é recomendada. Mulheres que engravidarem precisam entrar em contato com seu médico e devem ser orientadas sobre a possibilidade de dano fetal. Se uma gestante for tratada com Kadcyla ®, recomenda-se monitoramento e cuidados por uma equipe multidisciplinar.

Contracepção As pacientes com possibilidade de engravidar e as mulheres com potencial de engravidar que são parceiras de pacientes homens devem ser orientadas sobre o uso efetivo de contracepção durante tratamento com Kadcyla ® e por, pelo menos, sete meses depois da conclusão do tratamento.

Trabalho de parto O uso de Kadcyla ® durante o trabalho de parto e parto não foi estabelecido.

Lactação Não se sabe se Kadcyla ® é excretado no leite materno humano. Como muitas drogas são excretadas no leite humano e como existe potencial para reações adversas graves por Kadcyla ® em lactentes em aleitamento materno, as mulheres precisam descontinuar a amamentação antes de iniciar o tratamento com Kadcyla ®. As mulheres podem iniciar o aleitamento sete meses depois da última dose de Kadcyla ®.

Uso pediátrico A segurança e a eficácia de Kadcyla ® não foram estabelecidas em crianças abaixo dos 18 anos de idade.

Uso em idosos Existem dados insuficientes para estabelecer a segurança e a eficácia de Kadcyla ® em pacientes com 75 anos de idade ou mais.

Dos 495 pacientes que foram randomizados para Kadcyla ® no estudo clínico EMILIA, 65 pacientes (13%) tinham ≥ 65 anos de idade e 11 pacientes (2%) tinham ≥ 75 anos de idade. Em pacientes ≥ 65 anos de idade (n = 138 em ambos os braços de tratamento), as razoes de risco para sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) foram 1,06 (IC 95%: 0,68; 1,66) e 1,05 (IC 95%: 0,58; 1,91), respectivamente. Não foram observadas diferenças globais na segurança de Kadcyla ® em doentes com idade ≥ 65 em comparação com doentes com idade <65 anos. EMILIA não incluiu um número suficiente de pacientes com idade ≥ 75 anos para tirar conclusões sobre a segurança ou eficácia do Kadcyla ® nessa faixa etária. Dos 743 pacientes que foram randomizados para Kadcyla ® em KATHERINE, 58 pacientes (8%) tinham ≥ 65 anos de idade e 2 pacientes (0,3%) tinham ≥ 75 anos de idade. Não foram observadas diferenças globais na segurança ou eficácia de Kadcyla ® em pacientes com idade ≥ 65 em relação aos com idade <65 anos. KATHERINE não incluiu um número suficiente de pacientes com idade ≥ 75 anos para tirar conclusões sobre a segurança ou eficácia do Kadcyla ® nessa faixa etária.

Insuficiência renal Vide item “Características Farmacológicas – Farmacocinética em populações especiais” e “Posologia e modo de usar – Instruções posológicas especiais”.

Insuficiência hepática Vide itens “Características Farmacológicas – Farmacocinética em populações especiais” e “Posologia e modo de usar – Instruções posológicas especiais”.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Até o momento, não há informações de que Kadcyla ® (trastuzumabe entansina) possa causar doping.

Interações medicamentosas

Não foram conduzidos estudos formais em humanos sobre interação medicamentosa com Kadcyla ®. Estudos sobre metabolismo in vitro em microssomos hepáticos humanos sugerem que DM1, um componente do trastuzumabe entansina, é metabolizado principalmente pelo CYP3A4 e, em menor extensão, por CYP3A5. DM1 não induz nem inibe o metabolismo mediado por P450 in vitro. Deve-se tomar cuidado quando Kadcyla ® é coadministrado com inibidores potentes de CYP3A.

Recomenda-se sempre consultar a bula dos medicamentos utilizados concomitantemente pelo paciente, devido às potenciais interações medicamentosas.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenamento Frascos-ampola Armazenar os frascos-ampola sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8ºC).

Prazo de validade do pó em frasco-ampola fechado Este medicamento possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Prazo de validade da solução reconstituída Os frascos-ampola do produto reconstituído com água estéril para injetáveis devem ser utilizados imediatamente depois da reconstituição. Se não forem utilizados imediatamente, os frascos-ampola reconstituídos podem ser armazenados durante até 24 horas em temperatura entre 2 e 8ºC, e devem ser descartados depois desse período.

Não congelar a solução reconstituída.

Após aberto e reconstituído com água estéril para injetáveis, válido por até 24 horas, se mantido sob refrigeração em temperatura entre 2 e 8ºC. Não pode ser congelado.

Prazo de validade da solução para infusão contendo o produto reconstituído A solução reconstituída de trastuzumabe entansina, diluída em bolsas de cloreto de polivinila (PVC) ou de poliolefina sem látex e sem PVC, contendo solução de cloreto de sódio 0,9% ou cloreto de sódio 0,45%, pode ser armazenada em temperatura entre 2 e 8ºC, durante até 24 horas antes do uso. Material particulado pode ser observado durante o armazenamento, se diluído em solução de cloreto de sódio 0,9%; portanto, é necessário um filtro em linha de polietersulfona (PES) de 0,2 ou 0,22 µm para administração (vide item “Posologia e Modo de Usar – Instruções especiais para uso e manipulação”).

Não congelar a solução para infusão contendo o produto reconstituído.

Após reconstituição e diluição em bolsa com solução de cloreto de sódio 0,9% ou 0,45%, válido por até 24 horas, se mantido em temperatura entre 2 e 8ºC. Não pode ser congelado.

Características físicas e organolépticas Kadcyla ® apresenta-se sob forma de pó branco a quase branco.

A cor da solução reconstituída varia de incolor a marrom-clara e deve estar livre de partículas visíveis, límpida a discretamente opalescente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Os seguintes pontos devem ser atendidos rigorosamente em relação ao uso e descarte de seringas e outros materiais médicos perfurocortantes:

 Agulhas e seringas não devem ser reutilizadas.

 Descartar todas as agulhas e seringas utilizadas em recipiente para descarte de material perfurocortante (recipiente descartável à prova de perfuração).

Os requerimentos locais devem ser seguidos para o processo de descarte do medicamento não utilizado / vencido ou de material residual.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Para evitar erros na medicação, é importante verificar os rótulos do frasco-ampola para garantir que a droga que está sendo preparada e administrada é Kadcyla ® (trastuzumabe entansina) e não trastuzumabe.

A terapia com Kadcyla ® deve ser administrada exclusivamente sob a supervisão de um profissional de saúde com experiência no tratamento de pacientes com câncer.

Os pacientes tratados com Kadcyla ® devem apresentar tumores HER2-positivo, definidos como um escore de 3+ pela imuno-histoquímica (IHQ) ou uma razão > 2,0 por hibridização in situ (ISH) ou hibridização in situ por fluorescência (FISH) em um teste validado.

O desempenho inadequado do ensaio, incluindo o uso de tecido fixado de maneira inadequada, a não utilização de reagentes especificados, o desvio de instruções específicas do ensaio e a falha em incluir controles apropriados para a validação do ensaio, podem levar a resultados não confiáveis.

Kadcyla ® precisa ser reconstituído e diluído por um profissional de saúde e administrado na forma de infusão intravenosa (vide item “Posologia e Modo de Usar - Instruções especiais para uso e manipulação”). Não administre como injeção intravenosa direta ou em bolus.

Instruções especiais para uso e manipulação Deve ser usada técnica asséptica adequada. Procedimentos adequados para preparação de drogas quimioterápicas devem ser empregados.

O produto reconstituído não contém conservante e se destina exclusivamente a uso único. Despreze qualquer porção não utilizada.

 Utilizando uma seringa estéril, injete lentamente 5 mL de água estéril para injetáveis no frasco-ampola de 100 mg ou 8 mL de água estéril para injetáveis no frasco-ampola de 160 mg de Kadcyla ®. A concentração final da solução reconstituída será de, aproximadamente, 20 mg/mL.

 Faça movimentos circulares suaves com o frasco-ampola até que esteja completamente dissolvido. NÃO

Agite!

 Armazene Kadcyla ® reconstituído em temperatura entre 2 e 8ºC. Descarte o Kadcyla ® não utilizado após 24 horas.

A solução reconstituída deve ser inspecionada visualmente na busca de material particulado e alterações de cor antes da administração. A solução reconstituída deve estar livre de partículas visíveis, límpida a discretamente opalescente. A cor da solução reconstituída deve ser incolor a marrom-clara. Não utilize o medicamento se a solução reconstituída contiver partículas visíveis ou estiver turva ou com alteração de cor.

Instruções para diluição Determine o volume necessário de solução com base na dose de 3,6 mg de Kadcyla ®/kg de peso (vide item “Posologia e Modo de Usar – Modificações de dose” para esquema de redução de dose):

Volume (mL) = Peso corpóreo (kg) x dose (mg/kg) 20 mg/mL (concentração de solução reconstituída) A quantidade apropriada da solução deve ser retirada do frasco-ampola e adicionada a uma bolsa de infusão contendo 250 mL de cloreto de sódio 0,45% ou cloreto de sódio 0,9%. Não deve ser usada solução de dextrose (5%). O cloreto de sódio 0,45% pode ser usado sem um filtro em linha de polietersulfona (PES) de 0,2 ou 0,22 µm. Se for usado cloreto de sódio 0,9% para infusão, é necessário um filtro em linha de polietersulfona (PES) de 0,2 ou 0,22 µm. Assim que a infusão for preparada, ela deve ser aplicada imediatamente. Se não for utilizada imediatamente, a infusão pode ser armazenada durante até 24 horas em um refrigerador em temperatura entre 2 e 8 oC. A infusão não pode ser congelada nem agitada durante o armazenamento.

Incompatibilidades A solução de dextrose (5%) não deve ser usada, porque provoca agregação de proteínas. Kadcyla ® não deve ser misturado nem diluído com outras drogas.

Esquema de dosagem A dose recomendada de Kadcyla ® é de 3,6 mg/kg, administrada em infusão intravenosa, a cada 3 semanas (ciclo de 21 dias).

A dose inicial deve ser administrada na forma de infusão intravenosa durante 90 minutos. Os pacientes devem ser observados durante a infusão e por, pelo menos, 90 minutos depois da dose inicial para verificar o eventual aparecimento de febre, calafrios ou outras reações relacionadas à infusão. O local de infusão deve ser monitorado cuidadosamente para verificar possível infiltração subcutânea durante a administração da droga (vide item “Advertências e Precauções - Extravasamento”).

Se as primeiras infusões forem bem toleradas, as doses subsequentes de Kadcyla ® podem ser administradas em infusões de 30 minutos e os pacientes devem ser observados durante as infusões e por, pelo menos, 30 minutos depois delas.

A velocidade de infusão de Kadcyla ® deve ser diminuída ou interrompida se o paciente desenvolver sintomas relacionados à infusão (vide item “Advertências e Precauções”). Descontinue Kadcyla ® na presença de reações à infusão potencialmente fatais.

A dose máxima de Kadcyla ® que pode ser administrada é 3,6 mg/kg a cada 3 semanas. O medicamento não deve ser administrado em doses maiores que essa quantidade.

Câncer de mama metastático Os pacientes com câncer de mama metastático devem receber tratamento até a progressão da doença ou toxicidade não manejável.

Câncer de mama inicial Pacientes com câncer de mama inicial devem receber tratamento por um total de 14 ciclos, a menos que haja recorrência da doença ou toxicidade não manejável.

Dose atrasada ou perdida Se uma dose programada for perdida, ela deve ser administrada o mais brevemente possível. Não aguarde até o próximo ciclo planejado. O esquema de administração deve ser ajustado para manter um intervalo de 3 semanas entre as doses. A infusão pode ser administrada na velocidade que o paciente tolerou a infusão mais recente.

Modificações de dose O manejo de eventos adversos sintomáticos pode exigir interrupção temporária, redução de dose ou descontinuação de tratamento com Kadcyla ®, conforme as orientações fornecidas nas Tabelas 3 e 4.

A dose de Kadcyla ® não deve ser reescalonada depois de ter sido feita uma redução de dose.

Tabela 3 – Esquema de redução da dose devido aos eventos adversos Esquema de redução da dose Nível de dose Dose inicial 3,6 mg/kg Primeira redução de dose 3 mg/kg Segunda redução de dose 2,4 mg/kg Necessidade de nova redução de dose Descontinue o tratamento Tabela 4 – Orientações de modificação de dose para Kadcyla ® Modificações de dose em pacientes com câncer de mama metastático Reação adversa Gravidade Modificação do tratamento Aumento das transaminases

(AST/ALT) Grau 2 ( 2.5 a ≤ 5  LSN) Tratar com o mesmo nível de dose Grau 3 ( 5 a ≤ 20  LSN) Não administre Kadcyla ® até que AST/ALT se recupere para Grau ≤ 2 e depois reduza um nível de dose Grau 4

( 20  LSN) Descontinue Kadcyla ® Hiperbilirrubinemia Grau 2 ( 1.5 a ≤ 3  LSN) Não administre Kadcyla ® até que a bilirrubina total se recupere para Grau ≤ 1 e depois trate com o mesmo nível de dose Grau 3 ( 3 a ≤ 10  LSN) Não administre Kadcyla ® até que a bilirrubina total se recupere até Grau ≤ 1 e depois reduza um nível de dose Grau 4

( 10  LSN) Descontinue Kadcyla ® Lesão hepática induzida por drogas

(LHID) Transaminases séricas > 3 x LSN e bilirrubina total concomitante > 2 x LSN.

Descontinue Kadcyla ® permanentemente na ausência de outra causa para a elevação das enzimas hepáticas e bilirrubina, por exemplo, metástase hepática ou medicação concomitante Hiperplasia nodular regenerativa (HNR) Todos os graus Descontinuar permanentemente Kadcyla ® Trombocitopenia Grau 3 (25.000 a  50.000/mm 3) Não administre Kadcyla ® até que o número de plaquetas se recupere para  Grau 1 (≥ 75.000/mm

• 3) e depois trate com o mesmo nível de dose Grau 4  25,000/mm 3) Não administre Kadcyla ® até que o número de plaquetas se recupere para  Grau 1 (≥ 75.000/mm
• 3) e depois reduza um nível de dose Disfunção ventricular esquerda ICC sintomática Descontinue Kadcyla ® FEVE < 40% Não administre Kadcyla ®. Repita avaliação de FEVE dentro de 3 semanas. Se for confirmado que FEVE < 40%, descontinue Kadcyla ®.

FEVE 40% a ≤ 45% e a redução é ≥ 10 pontos percentuais em relação ao valor basal Não administre Kadcyla ®. Repita a avaliação de FEVE dentro de 3 semanas. Se FEVE não tiver se recuperado para o intervalo de 10 pontos percentuais em relação ao valor basal, descontinue Kadcyla ®.

FEVE 40% a ≤ 45% e a redução é < 10 pontos percentuais em relação ao valor basal Continue o tratamento com Kadcyla ®. Repita a avaliação de FEVE dentro de 3 semanas.

FEVE > 45% Continue o tratamento com Kadcyla ®.

Toxicidade pulmonar Pneumopatia intersticial (PPI) ou pneumonite Descontinue Kadcyla ® permanentemente Neuropatia periférica Grau 3 – 4 Não administre Kadcyla ® até a recuperação para Grau  2 Modificações de dose em pacientes com câncer de mama inicial Reação adversa Gravidade Modificação do tratamento Aumento da alanina transaminase (ALT) Grau 2 – 3 (> 3,0 a ≤ 20  LSN no dia agendado do tratamento) Não administre Kadcyla ® até que ALT se recupere para Grau ≤ 1 e depois reduza um nível de dose Grau 4 (> 20  LSN a qualquer momento) Descontinue Kadcyla ® Aumento da aspartato transaminase (AST) Grau 2 (> 3,0 a ≤ 5  LSN no dia agendado do tratamento) Não administre Kadcyla ® até que AST se recupere para Grau ≤ 1 e depois trate com o mesmo nível de dose Grau 3 (> 5 a ≤ 20 LSN no dia agendado do tratamento) Não administre Kadcyla ® até que AST se recupere para Grau ≤ 1 e depois reduza um nível de dose Grau 4 (> 20  LSN a qualquer momento) Descontinue Kadcyla ® Hiperbilirrubinemia BT > 1,0 a ≤ 2,0  LSN no dia agendado do tratamento Não administre Kadcyla ® até que a bilirrubina total se recupere para ≤ 1,0 x LSN e depois reduza um nível de dose BT > 2  LSN a qualquer momento Descontinue Kadcyla ® Hiperplasia nodular regenerativa (HNR) Todos os graus Descontinuar permanentemente Kadcyla ® Trombocitopenia Grau 2 – 3 no dia agendado Não administre Kadcyla ® até que o número de do tratamento (25.000 a < 75.000/mm 3) plaquetas se recupere para Grau  1 (≥ 75.000/mm

• 3) e depois trate com o mesmo nível de dose. Se um paciente precisar de 2 atrasos por causa de trombocitopenia, considere reduzir a dose em um nível.

Grau 4 a qualquer momento < 25.000/mm 3 Não administre Kadcyla ® até que o número de plaquetas se recupere para Grau  1 (≥ 75.000/mm

• 3) e depois reduza um nível de dose Disfunção ventricular esquerda FEVE < 45% Não administre Kadcyla ®. Repita avaliação de FEVE dentro de 3 semanas. Se for confirmado que FEVE < 45%, descontinue Kadcyla ®.

FEVE 45% a < 50% e a redução é ≥ 10 pontos percentuais em relação ao valor basal* Não administre Kadcyla ®. Repita a avaliação de FEVE dentro de 3 semanas. Se FEVE permanecer < 50% e não tiver se recuperado para < 10 pontos percentuais em relação ao valor basal, descontinue Kadcyla ®.

FEVE 45% a < 50% e a redução é < 10 pontos percentuais em relação ao valor basal* Continue o tratamento com Kadcyla ®. Repita a avaliação de FEVE dentro de 3 semanas.

FEVE ≥ 50% Continue o tratamento com Kadcyla ®.

Insuficiência cardíaca ICC sintomática, DSVE Grau 3 – 4 ou insuficiência cardíaca Grau 3 – 4, ou insuficiência cardíaca Grau 2 acompanhada de

FEVE < 45% Descontinue Kadcyla ® Neuropatia periférica Grau 3 – 4 Não administre Kadcyla ® até a recuperação para Grau  2 Toxicidade pulmonar Pneumopatia intersticial (PPI) ou pneumonite Descontinue Kadcyla ® permanentemente Pneumonite relacionada à radioterapia Grau 2 Descontinue Kadcyla ® se não houver recuperação com tratamento padrão Grau 3 – 4 Descontinue Kadcyla ® ALT  alanina transaminase; AST  aspartato transaminase, ICC = insuficiência cardíaca congestiva, LHID = Lesão hepática induzida por drogas; FEVE = fração de ejeção do ventrículo esquerdo, DSVE = disfunção sistólica ventricular esquerda, BT = bilirrubina total, LSN = limite superior da normalidade.

*Antes de iniciar o tratamento com Kadcyla ® Instruções posológicas especiais Uso geriátrico Não é necessário nenhum ajuste de dose de Kadcyla ® em pacientes com idade > 65 anos (vide item “Advertências e Precauções – Uso em idosos”).

Uso pediátrico A segurança e a eficácia de Kadcyla ® não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Insuficiência renal Não é necessário nenhum ajuste da dose inicial de Kadcyla ® em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (vide item “Características Farmacológicas - Farmacocinética em populações especiais”). A potencial necessidade para ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal grave não pode ser determinada porque os dados são insuficientes.

Insuficiência hepática Não é necessário nenhum ajuste da dose inicial de Kadcyla ® em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (vide item “Características Farmacológicas – Farmacocinética em populações especiais”). Kadcyla ® não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave. Tratamento em pacientes com insuficiência hepática deve ser feito com cautela, devido à conhecida hepatotoxicidade observada com Kadcyla ®.

Reações adversas

Estudos clínicos Câncer de mama metastático A segurança de Kadcyla ® foi avaliada em 1.871 pacientes em estudos clínicos. As reações adversas ao medicamento (RAM) relatadas nos ensaios clínicos (Tabela 5) estão listadas na classe de sistemas de órgãos MedDRA. A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a <1/10), incomum (≥ 1/1.000 a <1/100), rara (≥ 1/10.000 a <1/1.000), muito rara (<1/10.000).

Tabela 5 - Reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes tratados com Kadcyla ® em estudos clínicos RAM (MedDRA) Kadcyla ® Classe de sistema de órgãos Todos os graus (%) N = 1.871 Graus 3-5 (%) N = 1.871 Categoria de frequência Distúrbios do sangue e sistema linfático Trombocitopenia 24,9 8,7 Muito comum Anemia 14,6 3,8 Muito comum Neutropenia 8,1 2,6 Comum Distúrbios cardíacos Disfunção do ventrículo esquerdo 2,2 0,4 Comum Distúrbios oculares Olho seco 5,7 0,0 Comum Lacrimejamento aumentado 4,1 0,0 Comum Borramento da visão 4,0 0,0 Comum Conjuntivite 3,8 0,0 Comum Distúrbios gastrintestinais Náusea 40,0 0,8 Muito comum Obstipação 23,7 0,4 Muito comum Vômito 19,9 1,0 Muito comum Diarreia 19,2 0,7 Muito comum Boca seca 16,0 <0,1 Muito comum Dor abdominal 15,9 0,9 Muito comum Estomatite 15,4 0,1 Muito comum Dispepsia 8,0 0,1 Comum Distúrbios gerais e condições do local de administração Fadiga 36,8 2,5 Muito comum Febre 23,0 0,2 Muito comum Astenia 16,3 1,1 Muito comum Calafrios 10,3 <0,1 Muito comum Edema periférico 8,1 0,1 Comum Distúrbios hepatobiliares Hipertensão portal 0,3 0,1 Incomum Insuficiência hepática 0,1 0,1 Incomum Hiperplasia regenerativa nodular 0,1 0,0 Incomum Distúrbios do sistema imunológico Hipersensibilidade à droga 2,6 0,1 Comum Infecções e infestações Infecção do trato urinário 11,9 0,4 Muito comum Lesões, envenenamentos e complicações de procedimentos Reação relacionada à infusão 4,0 0,3 Comum Exames Transaminases aumentadas 24,2 7,2 Muito comum Fosfatase alcalina aumentada no sangue 5,3 0,5 Comum Distúrbios de metabolismo e nutrição Hipocalemia 11,0 2,4 Muito comum Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo Dor musculoesquelética 35,5 2,4 Muito comum Artralgia 18,9 0,6 Muito comum Mialgia 12,9 0,3 Muito comum Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia 28,1 0,6 Muito comum Neuropatia periférica 23,0 1,3 Muito comum Tontura 9,5 0,2 Comum Disgeusia 6,4 0,0 Comum Distúrbios psiquiátricos Insônia 11,7 0,2 Muito comum Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Epistaxe 24,3 0,4 Muito comum Tosse 19,5 0,1 Muito comum Dispneia 13,4 1,5 Muito comum Pneumonite 0,7 0,1 Incomum Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Erupção cutânea 12,4 0,3 Muito comum Prurido 6,0 <0,1 Comum Distúrbios vasculares Hemorragia 34,8 2,2 Muito comum Hipertensão 6,5 1,7 Comum Alterações laboratoriais A tabela a seguir mostra alterações laboratoriais observadas em pacientes tratados com Kadcyla ® no estudo clínico TDM4370g/BO21977.

Tabela 6 - Alterações laboratoriais de pacientes no estudo TDM4370g/BO21977 Parâmetro Trastuzumabe entansina Todos os Graus % Grau 3 % Grau 4 % Hepático Bilirrubina aumentada 21 <1 0 AST aumentada 98 8 < 1 ALT aumentada 82 5 < 1 Hematológico Plaquetas diminuídas 85 14 3 Hemoglobina diminuída 63 5 1 Neutrófilos diminuídos 41 4 < 1 Potássio Potássio diminuído 35 3 < 1 Câncer de mama inicial Kadcyla  vem sendo avaliado como monoterapia em 740 pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo.

As reações adversas descritas na Tabela 7 foram identificadas em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo tratados no estudo KATHERINE (vide item “Resultados de Eficácia”). Os pacientes foram randomizados para receber Kadcyla  ou trastuzumabe. A duração mediana do tratamento do estudo foi de 10 meses para os pacientes do grupo tratado com Kadcyla  e de 10 meses para os pacientes tratados com trastuzumabe.

Cento e noventa (26%) pacientes apresentaram reações adversas Grau ≥ 3 no grupo tratado com Kadcyla  em comparação com 111 (15%) pacientes no grupo tratado com trastuzumabe.

Cento e trinta e três pacientes (18%) descontinuaram o tratamento com Kadcyla  por causa de uma reação adversa, em comparação com 15 pacientes (2,1%) que descontinuaram trastuzumabe por causa de um evento adverso. Os eventos adversos mais comuns que levaram à descontinuação de Kadcyla  (em ≥ 1% dos pacientes) foram diminuição da contagem de plaquetas, aumento da bilirrubina no sangue, diminuição da fração de ejeção, aumento de AST, aumento de ALT e neuropatia periférica.

Ajustes de dose de Kadcyla  são permitidos (vide item “Posologia e Modo de Usar”). Cento e seis pacientes (14%) tratados com Kadcyla  tiveram reduções de dose. As reações adversas mais frequentes que levaram à redução da dose de Kadcyla  (em  1% dos doentes) incluíram trombocitopenia, aumento das transaminases, bilirrubina no sangue e fadiga. As reações adversas que levaram a atrasos na dose ocorreram em 106 (14%) dos pacientes tratados com Kadcyla . As reações adversas mais frequentes que levaram a um atraso na dose de Kadcyla  (em ≥ 1% dos pacientes) foram neutropenia, trombocitopenia e aumento da AST.

Anormalidades laboratoriais selecionadas são descritas na Tabela 8. As reações adversas mais comuns observadas com Kadcyla  no estudo randomizado (frequência > 25%) foram fadiga, náusea, aumento das transaminases, dor musculoesquelética, hemorragia, trombocitopenia, cefaleia, neuropatia periférica e artralgia. As reações adversas NCI-CTCAE (versão 3) Grau ≥ 3 (> 2%) foram trombocitopenia e hipertensão.

Tabela 7 - Reações adversas a medicamentos ocorridas em ≥ 10% dos pacientes no estudo KATHERINE 1 Reações Adversas Kadcyla  n = 740 Trastuzumabe n = 720 Todos os graus (%) Grau 3 – 4 (%) Todos os graus (%) Grau 3 – 4 (%) Distúrbios do sangue e sistema linfático Trombocitopenia 29 6 2,4 0,3 Anemia 10,1 1,1 9 0,1 Distúrbios gastrintestinais Náusea 42 0,5 13 0,3 Constipação 17 0,1 8 0 Estomatite 15 0,1 8 0,1 Vômito 15 0,5 5 0,3 Boca seca 14 0,1 1,3 0 Diarreia 12 0,8 13 0,3 Dor abdominal 11 0,4 7 0,3 Distúrbios gerais e de administração Fadiga 50 1,1 34 0,1 Febre 10 0 4,0 0 Infecções e infestações Infecção do trato urinário 10 0,3 6 0,1 Investigações Transaminases aumentadas 32 1,5 8 0,4 Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo Dor musculoesquelética 30 0,7 29 0,7 Artralgia 26 0,1 21 0 Mialgia 15 0,4 11 0 Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia 28 0 17 0,1 Neuropatia periférica 28 1,6 14 0,1 Tontura 10 0,1 8 0,3 Reações Adversas Kadcyla  n = 740 Trastuzumabe n = 720 Todos os graus (%) Grau 3 – 4 (%) Todos os graus (%) Grau 3 – 4 (%) Distúrbios psiquiátricos Insônia 14 0 12 0,1 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Epistaxe 22 0 3,5 0 Tosse 14 0,1 12 0 Distúrbios vasculares Hemorragia 29 0,4* 10 0,3 1 Termos agrupados foram utilizados para as seguintes reações adversas:

Trombocitopenia: trombocitopenia, diminuição na contagem de plaquetas Anemia: anemia, hemoglobina diminuída Estomatite: estomatite, inflamação da mucosa, dor orofaríngea Dor abdominal: dor abdominal, dor abdominal superior Infecção do trato urinário: infecção do trato urinário, cistite Transaminases aumentadas: aumento das transaminases, aumento da aspartato transaminase, aumento da alanina aminotransferase, aumento da gama-glutamiltransferase, teste da função hepática anormal, aumento da enzima hepática, função hepática anormal Dor musculoesquelética: espasmos musculares, desconforto musculoesquelético, dor torácica musculoesquelética, dor nas costas, dor nas extremidades, dor óssea, dor musculoesquelética Neuropatia periférica: neuropatia periférica, neuropatia sensorial periférica, neuropatia motora periférica, parestesia Hemorragia: termos de hemorragia (excluindo termos de laboratório) (SMQ, largura), termos de laboratório de hemorragia (SMQ, estreito) *Incluindo um caso de hemorragia fatal.

SMQ= Perguntas MedDRA estandardizadas (Standardised MedDRA Queries) As seguintes reações adversas clinicamente relevantes foram reportadas em < 10% dos pacientes do grupo tratado com Kadcyla  no estudo KATHERINE: fosfatase alcalina aumentada no sangue (8%), disgeusia (8%), dispneia (8%), neutropenia (8%), aumento da bilirrubina no sangue (7%), hipocalemia (7%), prurido (7%), hipertensão (6%), lacrimejamento aumentado (6%), calafrio (5%), olho seco (4,5%), dispepsia (4,3%), edema periférico (3,9%), visão turva (3,9%), conjuntivite (3,5%), disfunção do ventrículo esquerdo (3,0%), hipersensibilidade à droga (2,7%), reação relacionada à infusão (1,6%), pneumonite por radiação (1,5%), pneumonite (1,1%), erupção cutânea (1,1%), astenia (0,4%) e hiperplasia regenerativa nodular (0,3%).

Tabela 8 – Anormalidades laboratoriais selecionadas (KATHERINE) Parâmetro Kadcyla  n=740 Trastuzumabe n=720 Todos os graus (%) Grau 3 (%) Grau 4 (%) Todos os graus (%) Grau 3 (%) Grau 4 (%) Químico AST aumentada 79 0,8 0 21 0,1 0 ALT aumentada 55 0,7 0 21 0,1 0 Potássio diminuído 26 2 0,5 9 0,7 0,1 Bilirrubina aumentada 12 0 0 4 0,7 0 Hematológico Contagem de plaquetas diminuídas 51 4 2 13 0,1 0,1 Hemoglobina diminuída 31 1 0 29 0,3 0 Neutrófilos diminuídos 24 1 0 19 0,6 0,6 Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Não existe um antídoto conhecido para superdose de trastuzumabe entansina. Em caso de superdose, o paciente deve ser monitorado cuidadosamente. Casos de superdose foram reportados com tratamento de trastuzumabe entansina, a maioria associada com trombocitopenia, e houve um óbito. No caso fatal, o paciente recebeu trastuzumabe entansina incorretamente na dose de 6 mg/kg e morreu aproximadamente 3 semanas depois da superdose. Não foi estabelecida a causa do óbito nem uma relação causal com Kadcyla ®.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS - 1.0100.0659 Farm. Resp.: Liana Gomes de Oliveira - CRF-SP n º 32.252 Fabricado por F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça Embalado por F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça ou por Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha Registrado, importado e distribuído no Brasil por:

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• O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR

Este medicamento?

VP/VPS 100 mg 160 mg 18/02/2019 0152447/19-0

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 18/02/2019 0152447/19-0

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 18/02/2019

VPS:

5. Advertências e precauções 7. Cuidados de armazenamento do medicamento 8. Posologia e modo de usar 9. Reações adversas VP:

4. O que devo saber antes de usar este medicamento?

5. Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

6. Como devo usar este medicamento?

8. Quais os males que este medicamento pode me causar?

VP/VPS 100 mg 160 mg 24/07/2019 0827472/19-0

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 19/02/2019 0158266/19-6

1615 produto

Biológico -

Inclusão de

Nova indicação

Terapêutica no

País 08/07/2019

VPS

• Indicações
• Resultados de eficácia
• Posologia e modo de usar
• Características farmacológicas
• Advertências e precauções
• Reações Adversas VP
• Para que este medicamento é indicado?
• Como devo usar este medicamento?
• O que devo saber antes de usar este medicamento?
• Quais os males que este medicamento pode causar?

VP/VPS 100 mg 160 mg 21/08/2019 2024747/19-8

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 21/08/2019 2024747/19-8

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 21/08/2019

VPS

• Posologia VP
• O que devo saber antes de usar este medicamento

VP/VPS 100 mg 160 mg 12/03/2020 0754085/20-0

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 12/03/2020 0754085/20-0

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 12/03/2020

VPS

• Advertências e precauções VP
• O que devo saber antes de usar este medicamento?

VP/VPS 100 mg 160 mg 06/04/2021 1318065/21-7

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 12/03/2021 06/04/2021 0970073/21-1 1318065/21-7

11979 – produtos

Biológicos - 41.

Alteração de instalação de fabricação do produto terminado -Menor (*)

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 12/03/2021 06/04/2021

VPS

• Advertências e Precauções
• Reações Adversas
• Dizeres Legais VP
• O que devo fazer antes de usar este medicamento?
• Dizeres Legais

VP/VPS 100 mg 160 mg 15/04/2021 1435486/21-1

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 15/04/2021 1435486/21-1

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

15/04/2021 VPS

• Posologia e Modo de Usar

VPS 100 mg 160 mg 12/01/2022 0156292/22-0

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 15/12/20219 6937556/21-9

11979 - produtos

Biológicos - 41.

Alteração de instalação de fabricação do produto terminado -Menor (*) 15/12/2021

VPS

• Dizeres legais VP

Dizeres legais

VP/VPS 100 mg 160 mg 19/01/2022 0244131/22-8

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 19/01/2022 0244131/22-8

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 19/01/2022

VPS

• Advertências e Precauções VP
• O que devo saber antes de usar este medicamento?

VP/VPS 100 mg 160 mg 29/04/2022 2633365/22-1

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no 29/04/2022 2633365/22-1

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no 29/04/2022

VPS

• Dizeres legais VP
• Dizeres legais

VP/VPS 100 mg 160 mg bulário RDC 60/12 bulário RDC 60/12 01/08/2024 Não disponível

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no bulário RDC 60/12 01/08/2024 Não disponível

10456 – produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no bulário RDC 60/12 01/08/2024

VPS

• Reações Adversas VP
• Quais os males que este medicamento pode causar?

VP/VPS 100 mg 160 mg