Zoteon Pó

Identificação do medicamento

ZOTEON PÓ (tobramicina) Viatris Farmacêutica do Brasil Ltda.

Cápsulas com pó para inalação 28 mg

Zoteon

TM PÓ tobramicina

Apresentação

Cápsulas com pó para inalação Zoteon TM Pó 28 mg - embalagens contendo 224 cápsulas acompanhadas de 5 inaladores.

Via inalatória

Uso adulto e pediátrico acima de 6 anos

Composição

Cada cápsula de Zoteon TM Pó contém 28 mg de tobramicina.

Excipientes: ácido sulfúrico, levoalfafosfatidilcolina distearoila e cloreto de cálcio.

Para que este medicamento é indicado?

Zoteon TM Pó é indicado para pacientes com 6 anos de idade ou mais com fibrose cística para tratar as infecções pulmonares causadas por uma bactéria chamada Pseudomonas aeruginosa.

Como este medicamento funciona?

Quando você inala o conteúdo das cápsulas de Zoteon TM Pó, o antibiótico pode alcançar diretamente seu pulmão para combater a bactéria que causa a infecção e melhorar sua respiração.

O tempo médio estimado para início da ação terapêutica da tobramicina é de 30 minutos após inalação.

O que é Pseudomonas aeruginosa?

É uma bactéria muito comum que infecta o pulmão de quase todos que possuem fibrose cística em algum momento de suas vidas. Algumas pessoas não têm esta infecção até momentos mais tardios de suas vidas enquanto outros, são infectados muito cedo. É uma das bactérias mais prejudiciais para as pessoas com fibrose cística. Se a infecção não for combatida de maneira apropriada, ela continuará a prejudicar seus pulmões causando maiores problemas para sua respiração.

Quando não devo usar este medicamento?

Não use Zoteon TM Pó

• Se você for alérgico (hipersensível) à tobramicina ou a qualquer outro antibiótico aminoglicosídeo. Se isto se aplica a você, informe ao seu médico antes de usar Zoteon TM Pó.

Se você acha que pode ser alérgico, peça informações ao seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Siga as instruções do seu médico cuidadosamente. Elas podem ser diferentes das informações gerais contidas nesta bula. Informe ao seu médico se você tem ou já apresentou alguma das seguintes condições:

• Problemas de audição (incluindo barulhos nos ouvidos e tontura);
• Problemas de rins;
• Dificuldade incomum em respirar com chiado ou tosse, aperto no peito;
• Fraqueza muscular duradoura ou que piora com o passar do tempo, um sintoma principalmente relacionado às condições como miastenia ou doença de Parkinson (doenças neurológicas).

Problemas de audição (ototoxicidade) Informe ao seu médico imediatamente:

• caso você apresente perda de audição ou escute ruídos em seus ouvidos, como zumbido ou assobio;-casovocê desenvolver vertigem, dificuldade de equilíbrio ou tontura;
• caso houver história materna conhecida de ototoxicidade devido ao uso de aminoglicosídeos, ou uma variante de DNA mitocondrial conhecida.

Problemas respiratórios graves (broncoespasmo) Informe ao seu médico imediatamente se você apresentar algum sintoma de broncoespasmo com o uso de Zoteon TM Pó, tais como falta de ar com chiado, tosse e aperto no peito.

Problemas renais (nefrotoxicidade) Zoteon TM Pó pertence a uma classe de medicamentos que podem agravar problemas renais, especialmente em pessoas com problemas renais conhecidos ou suspeitos.

Seu médico poderá realizar um exame de sangue para verificar como seus rins estão funcionando enquanto você utiliza Zoteon TM Pó.

Fraqueza muscular Zoteon TM Pó pertence a uma classe de medicamentos que pode agravar a fraqueza muscular em pessoas que já apresentem esses problemas (miastenia ou doença de Parkinson).

Exames laboratoriais Exames laboratoriais revelam redução da atividade da tobramicina contra P. aeruginosa em alguns pacientes que utilizam Zoteon TM Pó. A relação entre esses resultados laboratoriais e a forma como Zoteon TM Pó age é incerta.

Informe ao seu médico se seus sintomas ficarem piores.

Tosse Tosse foi relatada por pacientes durante os estudos clínicos. Se, com o uso de Zoteon TM Pó, você apresentar este sintoma e se tornar incômodo ou intolerável, informe ao seu médico para interromper o tratamento ou considerar terapias alternativas.

Se qualquer uma destas condições se aplica a você, informe ao seu médico (antes de utilizar Zoteon TM Pó, se aplicável).

Medicamentos inalados podem causar aperto no peito e chiado e podem ocorrer imediatamente após a inalação de Zoteon TM Pó. Seu médico pode pedir que você use alguns medicamentos apropriados antes do uso de Zoteon TM Pó.

Se você está tomando tobramicina ou outro antibiótico aminoglicosídeo por injeção, isto pode causar algumas vezes perda de audição, tontura, problemas nos rins ou pode prejudicar um feto em caso de gravidez.

Tomando outros medicamentos Você não deve tomar os seguintes medicamentos enquanto estiver utilizando Zoteon TM Pó:

• Furosemida ou ácido etacrínico (diuréticos);
• Ureia ou manitol administrado na veia (intravenoso);
• Outros medicamentos que podem afetar seus rins ou audição.

Se você tiver tomando um ou mais dos medicamentos acima, converse com seu médico antes de utilizar Zoteon TM Pó. Informe ao seu médico ou farmacêutico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo aqueles obtidos sem prescrição médica.

Idosos (65 anos de idade ou mais) Se você tiver 65 anos de idade ou mais, seu médico pode realizar testes adicionais para decidir se Zoteon TM Pó é bom para você.

Crianças e adolescentes (6 anos de idade ou mais) Zoteon TM Pó pode ser utilizado por crianças e adolescentes acima de 6 anos de idade. Zoteon TM Pó não deve ser administrado a crianças menores de 6 anos de idade.

Gravidez e amamentação Não se sabe se a inalação deste medicamento enquanto você está grávida causa efeitos adversos. Se você quer ficar grávida ou está grávida, você deve conversar com seu médico sobre a possibilidade deste medicamento causar algum efeito nocivo a você ou ao feto.

Quando ele é dado por uma injeção, a tobramicina e outros antibióticos aminoglicosídeos podem causar dano ao feto como surdez.

Se você tiver amamentando, você deve informar seu médico antes de usar seu medicamento.

Consulte seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Dirigir e operar máquinas Zoteon TM Pó não deve afetar sua habilidade de dirigir e operar máquinas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

As cápsulas devem ser armazenadas em temperatura ambiente (de 15 a 30 °C). Proteger da luz e umidade. Armazenar o inalador em seu estojo bem fechado quando não estiver em uso.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico Pó branco ou quase branco contido em uma cápsula incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Sempre utilize Zoteon TM Pó exatamente como seu médico orientou. Converse com seu médico se você tiver dúvidas.

Os cuidadores devem prestar assistência às crianças que estejam iniciando o tratamento com Zoteon TM Pó, particularmente àquelas com 10 anos de idade ou menos, e devem continuar supervisionando-as até que elas estejam aptas a utilizar o inalador corretamente sem ajuda.

Não engula as cápsulas. O conteúdo das cápsulas de Zoteon TM Pó deve ser utilizado por inalação usando apenas o inalador fornecido na embalagem. Cada inalador é utilizado por sete dias e então descartado e substituído. Nenhuma outra cápsula deve ser utilizada com o inalador de Zoteon TM Pó.

Como utilizar Zoteon TM Pó Siga cuidadosamente as orientações de seu médico. Não exceda a dose recomendada. Se você tiver qualquer dúvida, pergunte ao seu médico ou farmacêutico.

Esta parte da bula explica como utilizar Zoteon TM Pó, incluindo manuseio e cuidados com o inalador.

Por favor, leia cuidadosamente e siga essas instruções.

Dentro da sua embalagem mensal Cada embalagem mensal contém:

• 4 embalagens semanais (veja conteúdo abaixo);
• 1 inalador reserva (extra) e seu estojo.

Dentro da sua embalagem semanal Cada embalagem semanal contém:

• 1 inalador e seu estojo;
• 7 blisteres (1 blister para cada dia da semana).

Cada blister contém 8 cápsulas (correspondente à dose diária: conteúdo de 4 cápsulas a serem inaladas pela manhã e conteúdo de 4 cápsulas a serem inaladas à noite).

Utilize apenas o inalador contido nesta embalagem. Não utilize as cápsulas de Zoteon TM Pó com nenhum outro inalador, e não utilize o inalador de Zoteon TM Pó para qualquer outro medicamento.

Quando você inicia um novo pacote semanal de cápsulas, descarte o inalador antigo (usado) e utilize o novo inalador contido na caixa. Cada inalador deve ser utilizado por apenas 7 dias.

Não engula as cápsulas. O pó contido nas cápsulas é para inalação.

Sempre mantenha as cápsulas no blister até que você precise utilizá-las. Não retire as cápsulas do blister antecipadamente.

Mantenha o inalador fechado firmemente em seu estojo quando não o estiver utilizando.

Blíster Inalador Estojo 1. Lave e seque as mãos completamente.

Apenas antes de usar, remova o inalador de seu estojo segurando sua base e girando o topo do estojo em sentido anti -horário.

Deixe o topo do estojo ao lado.

Olhe o inalador para assegurar que não está danificando ou sujo.

Coloque o inalador de pé na base do estojo.

Segure o corpo do inalador e gire o bocal no sentido anti -horário.

Deixe o bocal ao lado sobre uma superfície limpa e seca.

Destaque ao longo das perfurações longitudinalmente e depois transversalmente, conforme indicado nas figuras 1 e 2 acima.

Retire o alumínio do bli ster, mostrando apenas uma cápsula.

Remova a cápsula da cartela.

Coloque imediatamente a cápsula na câmara do inalador (1).

Recoloque o bocal.

Gire o bocal firmemente até que ele pare. Não aperte demais (2).

Para perfurar a cápsula, segure o inalador com o bocal para baixo.

Aperte o botão azul firmemente com seu polegar o quanto puder e então solte o botão.

Você agora está pronto para inalar o medicamento em duas inalações separadas (Passos 8 e 9).

Inalando o conteúdo das cápsulas – primeira inalação:

Antes de colocar o bocal na sua boca, expire (solte) o ar completamente (1). Não soprar ou expirar no bocal.

Coloque sua boca no bocal – cerrando firmemente.

Inale o pó profundamente em uma única respiração (2).

Remova o inalador da sua boca e segure sua respiração por 5 segundos.

Então, respire normalmente, longe do inalador.

Inalando o conteúdo das cápsulas – segunda inalação:

Respire algumas vezes, longe do inalador.

Quando você estiver pronto, faça sua segunda inalação repetindo o passo 8, utilizando a mesma cápsula.

10. Abra o bocal (1) e remova a cápsula da câmara (2).

Olhe para a cápsula utilizada. Ela deve estar perfurada e vazia. Se estiver vazia, descarte a cápsula.

Se a cápsula estiver perfurada, mas ainda contiver algum pó:

Coloque a cápsula de volta na câmara do inalador (passo 6).

Coloque a parte perfurada para baixo.

Recoloque o bocal e repita os passos 8, 9 e 10.

Se a cápsula não estiver perfurada:

Coloque a cápsula de volta na câmara do inalador (passo 6).

Recoloque o bocal e repita os passos 7, 8 e 9.

Logo após, se a cápsula ainda estiver cheia e não estiver perfurada, substitua o inalador pelo inalador reserva, encontrado na embalagem mensal, e repita os passos 2, 3, 6, 7, 8, 9 e 10.

Utilize as outras 3 cápsulas da mesma forma.

Para cada cápsula remanescente, repita os passos 5, 6, 7, 8, 9, 10 e 11.

Descarte todas as cápsulas vazias.

Recoloque o bocal e gire -o firmemente até parar. Quando a dose completa (4 cápsulas) tiver sido inalada, limpe o bocal um com um pano limpo e seco.

Não lave o inalador com água.

Coloque o inalador de volta no estojo.

Feche a tampa do estojo no sentido horário até que esteja fechado firmemente.

Lembre-se:

• Não engula as cápsulas.
• Utilize apenas o inalador contido nesta embalagem.
• Sempre mantenha as cápsulas no blister. Apenas remova as cápsulas do blister imediatamente antes do uso. Não guarde as cápsulas dentro do inalador.
• Sempre mantenha as cápsulas e o inalador em um lugar seco.
• Nunca coloque uma cápsula diretamente no bocal do inalador.
• Não pressione o botão de perfuração mais do que uma vez.
• Nunca sopre dentro do bocal do inalador.
• Nunca lave o inalador com água. Mantenha-o seco e em seu estojo.

Informações adicionais Ocasionalmente, pedaços bem pequenos da cápsula podem passar pela grade e chegar na sua boca.

• Se isto acontecer, você será capaz de sentir esses pedaços na sua língua.
• Não é prejudicial se estes pedaços forem engolidos ou inalados.
• As chances de uma cápsula quebrar em pedaços serão aumentadas se a cápsula for acidentalmente perfurada mais de uma vez durante o passo 7.

A dose diária máxima de medicamento aspirado ainda não foi estabelecida, mas sabe-se que concentrações no sangue maiores de 12 mcg/mL estão associadas com toxicidade da tobramicina.

Neste caso, o tratamento deve ser interrompido.

Quanto utilizar de Zoteon TM Pó A dose é a mesma para todas as pessoas com 6 anos de idade ou mais: o conteúdo de 4 cápsulas inaladas duas vezes ao dia (de manhã e à noite).

Quando utilizar Zoteon TM Pó Inalar as cápsulas de Zoteon TM Pó no mesmo horário a cada dia irá ajudar a lembrá-lo quando usar o medicamento.

• Inalar o conteúdo de 4 cápsulas pela manhã usando o inalador de Zoteon TM Pó
• Inalar o conteúdo de 4 cápsulas à noite usando o inalador de Zoteon TM Pó Você deve manter o intervalo de 12 horas entre a dose de manhã (conteúdo de 4 cápsulas inaladas) e da noite (conteúdo de 4 cápsulas inaladas) o mais exato possível.

Se você estiver utilizando diversos tratamentos inalatórios diferentes e utilizando terapias para a fibrose cística, você deve inalar Zoteon TM Pó após utilização de todos os outros medicamentos.

Verifique a ordem dos medicamentos com seu médico.

Por quanto tempo utilizar Zoteon TM Pó Após utilizar seu medicamento por 28 dias, você tem um descanso de 28 dias, quando você não inala Zoteon TM Pó, antes de iniciar um novo ciclo.

É importante que você continue utilizando o medicamento duas vezes ao dia durante seus 28 dias em tratamento e que você mantenha o ciclo de 28 dias utilizando o medicamento e 28 dias sem o medicamento.

Zoteon TM Pó – Tratamento Zoteon TM Pó – Descanso Inale Zoteon TM Pó duas vezes ao dia, todos os dias por 28 dias.

Não inale Zoteon TM Pó pelos próximos 28 dias.

Repetir o ciclo Continue utilizando Zoteon TM Pó conforme seu médico te orientou.

Se tiver dúvidas por quanto tempo utilizar Zoteon TM Pó, converse com seu médico ou farmacêutico.

É importante utilizar este medicamento durante todo o tempo prescrito pelo profissional de saúde habilitado, mesmo que os sinais e sintomas da infecção tenham desaparecido, pois isso não significa a cura. A interrupção do tratamento pode contribuir para o aparecimento de infecções mais graves.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você esquecer de tomar Zoteon TM Pó e ainda faltarem pelo menos 6 horas para sua próxima dose, tome sua dose assim que você puder. Do contrário, espere até o horário da sua próxima dose. Não tome duas vezes sua dose para recuperar a dose perdida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Assim como com todos os medicamentos, pacientes tratados com Zoteon TM Pó podem apresentar reações adversas, embora nem todos os pacientes as apresentem.

Algumas reações adversas podem ser sérias

• Dificuldade incomum em respirar com chiado ou tosse e aperto do peito (comum).

Se você tiver algum destes sintomas, pare de tomar Zoteon TM Pó e informe ao seu médico imediatamente.

• Piora da sua doença pulmonar já existente (muito comum)
• Tosse com sangue (muito comum)
• Redução da audição (zumbido nos ouvidos é um potencial sinal de alerta da perda da audição), ruídos (como por exemplo assobio) nos ouvidos (comum) Se você tiver qualquer um destes sintomas, informe ao seu médico imediatamente.

Algumas reações adversas são muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Falta de ar
• Tosse, tosse produtiva, alteração da voz (rouquidão)
• Garganta inflamada
• Dor de cabeça
• Febre Se qualquer uma destas reações adversas afetarem você gravemente, informe ao seu médico.

Algumas reações adversas são comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Chiado, estertores (crepitações)
• Desconforto no peito, dor no peito de origem muscular e/ou esquelética
• Perda da voz
• Resultados piores dos testes de função pulmonar
• Aumento do nível de açúcar (glicose) no sangue
• Nariz entupido
• Sangramento do nariz
• Vômito, náusea
• Diarreia
• Rash (erupção na pele)
• Paladar alterado Se qualquer uma destas afetar você gravemente, informe ao seu médico.

Reações adversas também relatadas (frequência não conhecida: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

• Desconforto
• Descoloração da substância proveniente da tosse (expectoração) Se qualquer uma destas reações afetar você gravemente, informe ao seu médico.

Se você notar qualquer outra reação adversa não mencionada nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

A dose diária máxima tolerada de Zoteon TM Pó não foi estabelecida. As dosagens de tobramicina no sangue podem ser úteis no monitoramento da superdose.

A toxicidade aguda deve ser tratada com a interrupção imediata de Zoteon TM Pó, e testes da função dos rins devem ser realizados.

Em casos de ingestão acidental das cápsulas de Zoteon TM Pó a toxicidade é improvável uma vez que a tobramicina não é bem absorvida no intestino.

No caso de ingestão acidental a hemodiálise pode ser útil para remoção da tobramicina do corpo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.8830.0067 Farm. Resp.: Dra. Marcia Yoshie Hacimoto - CRF-RJ: 13.349 Produzido por:

Mylan Pharmaceuticals Inc., San Carlos, EUA Embalado por:

Konapharma AG, Pratteln, Suíça Registrado e Importado por:

Viatris Farmacêutica do Brasil Ltda.

Estrada Dr. Lourival Martins Beda, 1118.

Campos dos Goytacazes - RJ - CEP: 28110-000

Cnpj: 11.643.096/0001-22

Venda sob prescrição com retenção de receita.

SAC: 0800-842 8747 sac@viatris.com www.viatris.com.br Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 07/08/2024.

Identificação do medicamento

ZOTEON PÓ (tobramicina) Viatris Farmacêutica do Brasil Ltda.

Cápsulas com pó para inalação 28 mg

Zoteon

TM PÓ tobramicina

Apresentação

Cápsulas com pó para inalação Zoteon TM Pó 28 mg - embalagens contendo 224 cápsulas acompanhadas de 5 inaladores.

Via inalatória

Uso adulto e pediátrico acima de 6 anos

Composição

Cada cápsula de Zoteon TM Pó contém 28 mg de tobramicina.

Excipientes: ácido sulfúrico, levoalfafosfatidilcolina distearoila e cloreto de cálcio.

Indicações

Zoteon TM Pó é indicado para o tratamento da infecção pulmonar por Pseudomonas aeruginosa na fibrose cística (FC) em pacientes com 6 anos de idade ou mais.

A segurança e a eficácia não foram demonstradas em pacientes com idade inferior a 6 anos, em pacientes com VEF1 < 25% ou > 80% do previsto, ou em pacientes infectados por Burkholderia cepacia.

Resultados de eficácia

A Fase III do programa de desenvolvimento clínico consistiu em dois estudos placebo-controlados, (EVOLVE [20] e EDIT [43]) e um estudo aberto (EAGER [19]) nos quais foram randomizados e dosados 157 e 517 pacientes, respectivamente, com diagnóstico clínico de FC, confirmado pelo teste quantitativo de cloro no suor por iontoforese com pilocarpina, ou pelas mutações bem caracterizadas de cada gene CFTR causadas pela doença, ou pela anormalidade do potencial transepitelial nasal característico da FC. [1] Nos estudos placebo-controlados , todos os pacientes tinham idade entre 6 e 21 anos e apresentaram na seleção um VEF1(volume expiratório forçado no 1° segundo) ≥ 25% e ≤ 80% dos valores normais para a idade, sexo e altura com base nos critérios de Knudson. Além disso, todos os pacientes eram infectados por P. aeruginosa, como demonstrado por uma cultura positiva do escarro ou garganta (ou lavado broncoalveolar), no prazo de 6 meses antes da seleção, e também em uma cultura de escarro colhida na visita de seleção. Entre os 76 pacientes tratados com Zoteon TM Pó, 37% eram homens e 63% eram mulheres. Trinta e seis pacientes tinham entre 6 e 12 anos de idade e 40 pacientes tinham entre 13 e 21 anos. Os pacientes apresentaram uma média do valor basal de VEF1 de 56% do valor normal previsto.

Em ambos os estudos, >90% dos pacientes receberam terapias concomitantes com indicação para fibrose cística. Os outros medicamentos antibacterianos usados com mais frequência (qualquer via de administração) foram azitromicina, ciprofloxacina e ceftazidima. Consistente com a população de pacientes com fibrose cística, os medicamentos concomitantes mais usados incluíram preparações orais de enzimas pancreáticas, mucolíticos (especialmente alfadornase) e agonistas seletivos dos receptores β2-adrenérgicos.

Os seguintes resultados clínicos foram demonstrados:

• Estudo EVOLVE Em um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado com placebo (estudo EVOLVE), 112 mg vde Zoteon TM Pó foram administrados duas vezes ao dia (no mesmo horário todas as manhãs e noites), durante três ciclos de 28 dias em tratamento e 28 dias sem tratamento (um período total de tratamento de 24 semanas). Um total de 95 pacientes foram randomizados para o estudo e receberam Zoteon TM Pó (n=46) ou placebo (n=49) no Ciclo 1. Todos os pacientes tinham idade inferior a 22 anos (idade média 13,3 anos) e não tinham recebido antibióticos inalatórios antipseudomonas no prazo de 4 meses antes da seleção, 55,8% eram do sexo feminino e 84,2% eram brancos. Os pacientes que foram randomizados para o grupo de tratamento com placebo, receberam placebo durante o primeiro ciclo de tratamento e Zoteon TM Pó nos dois ciclos subsequentes. [2] Zoteon TM Pó melhorou significativamente a função pulmonar em comparação ao placebo, como demonstrado pelo aumento relativo na porcentagem do VEF1 previsto após 28 dias de tratamento (Figura 1). As melhoras na função pulmonar alcançadas durante o primeiro ciclo de tratamento foram mantidas durante o ciclo subsequente de tratamento com Zoteon TM Pó. Quando os pacientes do grupo de tratamento com placebo foram trocados de placebo para Zoteon TM Pó, no início do segundo ciclo de tratamento, a variação em porcentagem do VEF1 previsto do valor basal foi a mesma que a observada durante o primeiro ciclo de tratamento no grupo tratado com Zoteon TM Pó e as melhoras também foram mantidas ao longo do tempo durante o terceiro ciclo de tratamento. [2,3].

Figura 1 Estudo EVOLVE: Alteração da porcentagem do VEF1 previsto do valor basal nos ciclos de 1-3 (com tratamento e sem tratamento), por grupo de tratamento (toda a população

ITT) Nota: a barra vertical tem intervalo de confiança de 95%.

Fases sem tratamento: a partir da semana 5 a 9, semanas 13 a 17 e semanas 21 a 25. Eixo-X não é linear entre as semanas 1 a 5.

Estudo EDIT:

Este foi um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, com desenho semelhante ao estudo EVOLVE. Os pacientes elegíveis foram randomizados 1:1 para receber Zoteon TM Pó (4 vezes cápsulas de 28 mg duas vezes ao dia) ou placebo por um ciclo (28 dias em tratamento e 28 dias sem tratamento) [43].

Um total de 62 pacientes foram randomizados para este estudo e alocados para o grupo de Zoteon TM Pó (n=32) ou placebo (n=30). Todos os pacientes tinham menos de 22 anos de idade (idade média de 12,9 anos) e não havia recebido antibióticos antipseudomonas inalatórios nos 4 meses anteriores à triagem; 64,5% eram do sexo feminino e 98,4% eram caucasianos [43].

Neste estudo, os resultados não foram estatisticamente significativos para o desfecho da função pulmonar primária ao ajustar para as covariáveis de idade (<13 anos, ≥13 anos) e VEF1 % previsto na triagem (<50%, ≥50%) e imputação de dados ausentes. Foi avaliada melhoria na função pulmonar para Zoteon TM Pó em comparação com placebo usando a alteração relativa na % FEV1 prevista desde a linha de base até o final da dosagem do Ciclo 1.

O tratamento com Zoteon TM Pó (8,19%) em comparação com o placebo (2,27%) não conseguiu alcançar significância estatística na mudança relativa no VEF1% previsto (diferença média LS = 5,91%; IC 95%: -2,54, 14,37; p=0,167). Análises de mudanças absolutas em % de VEF1 previsto mostrou médias LS de 4,86% para Zoteon TM Pó e 0,48% para placebo com uma diferença de 4,38% (95% CI:-0,17, 8,94) [43].

• Estudo EAGER Em um segundo estudo aberto, multicêntrico (estudo EAGER), os pacientes receberam tratamento com Zoteon TM Pó (112 mg) ou TOBI ® (300 mg) administrados duas vezes ao dia (no mesmo horário todas as manhãs e noites), durante três ciclos de 28 dias de tratamento e 28 dias sem tratamento (um período total de tratamento de 24 semanas).

Um total de 517 pacientes foram randomizados neste estudo e receberam Zoteon TM Pó (n=308) ou

TOBI ® (n=209). Os pacientes tinham predominantemente 20 anos ou mais (incluindo 4 pacientes com idade superior a 60 anos), sem uso de antibiótico antipseudomonas inalatório no prazo de 28 dias antes do estudo da administração do medicamento, 90% eram brancos e 55% eram do sexo masculino.

[1,4] O tratamento com ambos os medicamentos, TOBI ® e Zoteon TM Pó, resultou em um aumento relativo do valor basal do VEF1 de 5,8% e 4,7% do valor previsto, respectivamente, no Dia 28 do terceiro ciclo de tratamento (Figura 2). A melhora no percentual do VEF1 previsto foi numericamente maior no grupo tratado com Zoteon TM Pó e não foi estatisticamente inferior ao TOBI ® . Embora a magnitude da melhora da função pulmonar tenha sido menor no presente estudo, isso pode ser explicado pela exposição anterior da população de pacientes ao tratamento com tobramicina inalatória. [3,4] Figura 2 Estudo EAGER: Alteração da porcentagem do VEF1 previsto do valor basal nos ciclos 1-3 (população ITT) No que diz respeito à supressão da infecção por Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), ambos os estudos clínicos demonstraram que o Zoteon TM Pó diminui a densidade da P. aeruginosa no escarro (veja as duas figuras a seguir). O tratamento com Zoteon TM Pó durante 28 dias resultou em uma redução estatisticamente significativa da P. aeruginosa na densidade do escarro (log10 UFC) em comparação ao placebo (diferença média LS = 2,70, 95% IC: -3,60, -1,79, p < 0,001), com a maior diferença observada no 28º dia de tratamento. Após os pacientes terem sido transferidos do tratamento com placebo para o tratamento com Zoteon TM Pó, os resultados foram geralmente semelhantes para os dois grupos de tratamento com uma tendência de recuperação da densidade de P. aeruginosa após 28 dias sem tratamento, que foi revertida após mais 28 dias em tratamento. [3] Figura 3 Comparação entre os tratamentos na alteração da densidade basal do escarro P. aeruginosa (log10 UFC) - estudo EVOLVE (população ITT) Nota: a barra vertical tem intervalo de confiança de 95%.

É utilizada a densidade global e é definida como a soma dos biotipos (mucoide, seca e pequena colônia).

No estudo EAGER, houve uma grande diminuição na variação média do valor basal do log10 UFC no grupo tratado com Zoteon TM Pó comparado ao grupo de tratamento com TOBI ® , especialmente durante o terceiro ciclo de tratamento (uma variação média de log10 UFC -1,61 no grupo tratado com Zoteon TM Pó comparado com log10 UFC -0,77 no grupo de tratamento TOBI ® (Figura 4)). Assim como no estudo anterior, houve uma recuperação parcial da densidade de P. aeruginosa ao final dos 28 dias da fase sem tratamento em ambos os grupos de tratamento, mas isso foi revertido durante a fase de tratamento de cada ciclo de tratamento. [3,4] Figura 4 Comparação entre os tratamentos na alteração na densidade da P. aeruginosa (log10 UFC) no escarro no estudo EAGER (população ITT) Em ambos os estudos clínicos, mudanças negativas desde o início até o final do período de tratamento foram observadas na CIM (concentração inibitória mínima) máxima de tobramicina para cada biótipo de P. aeruginosa. Em geral, um percentual maior de pacientes tratados com Zoteon TM Pó apresentou aumento na CIM da tobramicina em comparação com diminuição. No entanto, em comparação ao placebo, aproximadamente metade da proporção de pacientes tratados com Zoteon TM Pó tiveram uma diminuição ≥ 2 vezes na CIM da tobramicina na Semana 25 (40,5% e 20,0% em pacientes com o placebo e no grupo tratado com Zoteon TM Pó, respectivamente). [3] O percentual de pacientes em uso de antibióticos antipseudomonas no Ciclo 1 foi maior no grupo de tratamento com placebo em comparação ao grupo de tratamento com Zoteon TM Pó (20,4% e 13,0%, respectivamente), juntamente com uma maior duração da utilização no grupo de tratamento com placebo (18,2 dias, em comparação com 13,3 dias no grupo de tratamento com Zoteon TM Pó). No ciclo 1, nenhum dos pacientes no grupo de tratamento com Zoteon TM Pó precisou de internações relacionada a problemas respiratórios, em comparação com 6 pacientes (12,2%) no grupo placebo, com duração média de 12,3 dias. [3] No estudo EAGER, mais da metade dos pacientes em ambos os grupos de tratamento Zoteon TM Pó e TOBI ® , precisaram de novos antibióticos antipseudomonas ao longo dos três ciclos de tratamento (64,9% e 54,5% respectivamente) e as durações de utilização foram semelhantes em ambos os grupos de tratamento, Zoteon TM Pó e TOBI ® (30,9 dias e 33,4 dias, respectivamente). Proporções semelhantes de pacientes em ambos os grupos de tratamento Zoteon TM Pó e TOBI ® necessitaram de internação para os eventos respiratórios (24,4% e 22,0% respectivamente) e as durações das internações, também foram semelhantes (15,6 dias e 15,3 dias, respectivamente). [3] Uma das diferenças mais relevantes entre o tratamento com Zoteon TM Pó e

TOBI ® é o tempo necessário para administrar uma dose. O tempo médio para administrar uma dose nebulizada de TOBI ® foi de aproximadamente 20 minutos, comparado com 6 minutos para administrar uma dose de Zoteon TM Pó através do inalador. Desse tempo excluiu-se todo o tempo despendido para preparar e depois guardar o nebulizador usado com TOBI ®. [3] No estudo EAGER, a satisfação dos pacientes ao tratamento foi avaliada através do “Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication” (TSQM) modificado. Pacientes relataram consistentemente níveis mais altos de satisfação com o tratamento com Zoteon TM Pó em comparação com TOBI ®, particularmente para as avaliações de eficácia, conveniência e satisfação geral. [3] Medicação concomitante Em ambos os estudos clínicos mais de 90% dos pacientes receberam terapias concomitantes para indicações relacionadas à FC. Como previsto pelas características basais da doença e em linha com a população de pacientes com FC recrutados neste estudo, os medicamentos mais concomitantemente usados incluíram as preparações de enzimas, especialmente a dornase alfa mucolítica, e os agonistas seletivos dos receptores β2 adrenérgicos. Além disso, a maioria dos pacientes tinha um histórico de uso de antibióticos antipseudomonas e macrolídeos. Os compostos mais usados (qualquer via de administração) foram tobramicina (apenas estudo EAGER), azitromicina, ciprofloxacina e ceftazidima. [1] Referências bibliográficas 1.[Summary of Clinical Safety (2009)] TBM100C (tobramycin inhalation powder) - 2.7.4 Summary of Clinical Safety in Cystic Fibrosis. Novartis. Basel, Switzerland. [5];

2.[Study TBM100C2301 (2008)] A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, phase 3 trial to assess the efficacy and safety of tobramycin inhalation powder (TIP) in cystic fibrosis (CF) subjects. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. [20];

3.[Summary of Clinical Efficacy (2009)] TBM100 (tobramycin inhalation powder) - 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in Cystic Fibrosis. Novartis. Basel, Switzerland. [4] 4.[Study TBM100C2302 (2009)] A randomized, open-label, multicenter, phase 3 trial to assess the safety of tobramycin inhalation powder compared to TOBI ® in cystic fibrosis subjects. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. [19] 5. [Study TBM100C2303 (2011)] A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, phase III study in cystic fibrosis (CF) subjections to assess the efficacy, safety and pharmacokinetics of tobramycin inhalation powder from a modified manufacturing process (TIPnew). Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. [43]

Características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Antibacterianos Aminoglicosídeos Código ATC: J01GB01 Mecanismo de ação A tobramicina é um antibiótico aminoglicosídeo produzido por Streptomyces tenebrarius. Ele age principalmente interrompendo a síntese de proteínas, levando à alterações da permeabilidade da membrana celular, a interrupção progressiva do envelope celular e eventual morte celular. É bactericida em concentrações iguais ou ligeiramente superiores às concentrações inibitórias.

Propriedades farmacodinâmicas

• Microbiologia Nos estudos clínicos, alguns pacientes em terapia com Zoteon TM Pó mostraram um aumento na concentração inibitória mínima de aminoglicosídeo para isolados de P. aeruginosa testados.

No estudo EAGER, a distribuição da concentração inibitória mínima (CIM) da tobramicina para isolados de Pseudomonas aeruginosa foi caracterizada pelo biotipo: mucoide, seco, variante de pequena colônia e geral. Avaliações de escarro neste estudo mostraram que no início do estudo, 91% dos pacientes tratados com Zoteon TM Pó tinham colônias de P. aeruginosa com CIM de pelo menos 11 vezes menor do que a concentração média de escarro observada dentro de 30 minutos após a administração. No final do 28° dia do terceiro ciclo de dose, 86% dos pacientes tratados com Zoteon TM Pó apresentaram P. aeruginosa com uma CIM pelo menos 21 vezes menor e 89% dos pacientes tratados com Zoteon TM Pó apresentaram P. aeruginosa com uma CIM pelo menos 10 vezes menor que a concentração média observada no escarro 30 minutos após a administração.

O tratamento com Zoteon TM Pó durante 25 semanas em dois estudos clínicos não afetou a susceptibilidade da maioria das colônias de P. aeruginosa testadas. A maioria das amostras apresentou uma CIM da tobramicina entre 0,5 mcg/mL e 8 mcg/mL. Não houve mudança clinicamente relevante na distribuição da CIM para a soma de todos os biotipos de P. aeruginosa com o tratamento com Zoteon TM Pó no estudo EAGER. A distribuição da CIM para colônias mucoides manteve-se praticamente idêntica no início e após 25 semanas de tratamento e para o biótipo seco, houve uma pequena mudança que se manteve abaixo do corte da resistência à exposição sistêmica convencional de 8 mcg/mL. A CIM máxima de todos os biotipos em ambos os grupos de tratamento, Zoteon TM Pó e TOBI ® permaneceu relativamente consistente ao longo do estudo, para cada biotipo.

O significado clínico das alterações da CIM para P. aeruginosa não foi claramente estabelecido no tratamento de pacientes com FC. Estudos clínicos demonstraram que um relatório microbiológico indicando resistência ao fármaco in vitro não exclui necessariamente um benefício clínico para o paciente. No estudo EAGER o subgrupo de pacientes com valores de CIM > 8 mcg/mL no início do tratamento teve uma melhora no percentual previsto do VEF1 medida após 3 ciclos de tratamento, quando tratados com Zoteon TM Pó.

• Teste de susceptibilidade Limites de susceptibilidade para a administração parenteral de tobramicina não se aplicam à administração da tobramicina inalada.

Os critérios interpretativos para produtos antibacterianos inalatórios não estão definidos. Os métodos de teste de suscetibilidade antimicrobiana in vitro utilizados para determinar a suscetibilidade para a terapia parenteral com tobramicina podem ser utilizados para monitorar a suscetibilidade de P. aeruginosa isolada de pacientes com fibrose cística. A relação entre os resultados do teste de suscetibilidade in vitro e o resultado clínico da terapia com Zoteon TM Pó é incerta. Uma única amostra de escarro de um paciente com fibrose cística pode conter diversos morfotipos de P. aeruginosa e cada morfotipo pode exigir uma concentração diferente de tobramicina para a inibição de seu crescimento in vitro. Os pacientes devem ser monitorados quanto às alterações na suscetibilidade da tobramicina.

• Desenvolvimento de resistência Em estudos clínicos, algumas elevações desde o início até o final do período de tratamento foram observadas na CIM (concentração inibitória mínima) de tobramicina para morfotipos de P. aeruginosa. No geral, uma porcentagem mais elevada de pacientes tratados com Zoteon TM Pó apresentou elevações na CIM de tobramicina em comparação ao placebo ou aos pacientes tratados com TOBI  solução inalatória.
• Resistência cruzada Certa resistência emergente à aztreonam, ceftazidima, ciprofloxacino, imipenem ou meropenem foi observada nos estudos clínicos com Zoteon TM Pó. Como outros antibióticos antipseudomonas foram utilizados concomitantemente em muitos pacientes nos estudos clínicos, a associação com Zoteon TM Pó é incerta.

Farmacocinética

• Absorção A exposição sistêmica à tobramicina após a inalação de Zoteon TM Pó é esperada como resultado da absorção pulmonar da fração de dose que chega aos pulmões uma vez que a tobramicina não é absorvida em uma extensão considerável quando administrada por via oral.

Concentrações séricas: após inalação de uma dose única de 112 mg de Zoteon TM Pó (4 cápsulas x 28 mg) em pacientes com fibrose cística, a concentração sérica máxima (Cmáx) da tobramicina foi de 1,02 ± 0,53 mcg/mL (média ± DP) e o tempo médio para alcançar a concentração máxima (tmáx) foi de uma hora. Em comparação, após a inalação de uma única dose de 300 mg de TOBI ®, a Cmáx foi de 1,04 ± 0,58 mcg/mL e o tmáx médio foi de uma hora. O grau de exposição sistêmica (AUC) foi também semelhante para a dose de 112 mg de Zoteon TM Pó e para dose de 300 mg de TOBI ® . Ao final de 4 semanas de ciclo de tratamento com Zoteon TM Pó (112 mg duas vezes ao dia), a concentração sérica máxima de tobramicina 1 hora após a dose foi de 1,99 ± 0,59 mcg/mL.

Concentrações do escarro: após inalação de uma dose única de 112 mg de Zoteon TM Pó (4 cápsulas x 28 mg) em pacientes com FC, a Cmáx da tobramicina no escarro foi de 1,080 ± 1,048 mcg/g (média ± DP). Em comparação, após a inalação de uma única dose de TOBI ® 300 mg, a Cmáx da tobramicina no escarro foi de 737 ± 1.028 mcg/g. A variabilidade nos parâmetros farmacocinéticos no escarro foi maior que em relação ao soro.

• Distribuição A análise farmacocinética da população para Zoteon TM Pó em pacientes com FC estimou o volume aparente de distribuição da tobramicina no compartimento central para 85,1 L para um paciente típico de FC. Enquanto o volume de distribuição se mostrou variável de acordo com o índice de massa corporal (IMC) e função pulmonar (como o percentual previsto de VEF1), simulações com base no modelo mostraram que as alterações no IMC e na função pulmonar não tiveram impacto clinicamente relevante nas concentrações no pico (Cmáx) e no vale (Cvale).

A ligação da tobramicina às proteínas séricas é desprezível.

• Metabolismo A tobramicina não é metabolizada e é excretada principalmente inalterada na urina.
• Eliminação A tobramicina é eliminada da circulação sistêmica principalmente por filtração glomerular do composto inalterado.

A meia-vida terminal aparente da tobramicina no soro após a inalação de uma dose única de 112 mg de Zoteon TM Pó foi de aproximadamente 3 horas em pacientes com FC e está de acordo com a meia-vida da tobramicina após a inalação de TOBI ® .

A análise farmacocinética da população para Zoteon TM Pó em pacientes de 6 a 58 anos com fibrose cística estimou o clearance (depuração) sérico aparente de tobramicina a 14,5 L/h. Esta análise não demonstrou diferenças farmacocinéticas relacionadas ao sexo ou à idade.

Dados de segurança pré-clínicos Estudos de toxicologia de doses inaladas repetidas foram realizados com Zoteon TM Pó em ratos e cachorros. Estes resultados foram avaliados juntamente com aqueles estudos de toxicologia anteriores em TOBI ® e em tobramicina administrada por via parenteral (não inalatória). Dados pré-clínicos revelaram que os principais danos aos humanos, baseados nos estudos clínicos de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, ou toxicidade na reprodução, consistiram em toxicidade renal e ototoxicidade. Em geral, a toxicidade é vista em níveis mais elevados de tobramicina sistêmica do que são alcançados por inalação da dose clínica recomendada.

Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos com Zoteon TM Pó. Foi realizado um estudo de toxicologia de inalação de dois anos em ratos para avaliar o potencial carcinogênico de TOBI ® . Os ratos foram expostos à TOBI ® por até 1,5 horas por dia durante 95 semanas. Os níveis séricos de tobramicina de até 35 mcg/mL foram medidos em ratos, em contraste com o nível máximo de 1,99 ± 0,59 mcg/mL observado em pacientes com fibrose cística nos estudos clínicos. Não houve aumento relacionado ao fármaco na incidência de qualquer variedade de tumor.

Adicionalmente, a tobramicina foi avaliada para genotoxicidade na bateria de testes in vitro e in vivo.

O teste de Ames de reversão bacteriana, conduzido com cinco estirpes para testes, falhou em demonstrar um aumento significativo em revertentes com ou sem ativação metabólica em todas as estirpes. A tobramicina foi negativa no ensaio de mutação avançado de linfoma em camundongos, não induziu aberrações cromossômicas em células ovarianas de hamsters chineses e foi negativa no teste de micronúcleo em camundongos.

Nenhum estudo de reprodução toxicológica foi conduzido com tobramicina administrada por inalação. No entanto, a administração subcutânea de tobramicina em doses de até 100 (ratos) ou 20 (coelhos) mg/kg/dia durante a organogênese, não foi teratogênica. Doses de tobramicina de ≥ 40 mg/kg/dia foram maternalmente severamente tóxicas às coelhas fêmeas (por ex., nefrotoxicidade levando a abortos espontâneos e morte) e impediram a avaliação da teratogenicidade. A ototoxicidade não foi avaliada nas proles durante estudos pré-clínicos de toxicidade na reprodução com tobramicina.

Baseado na disponibilidade dos dados em animais, o risco de toxicidade (por ex., ototoxicidade) em níveis de exposição pré-natal não pode ser excluído.

A administração subcutânea de até 100 mg/kg de tobramicina não afetou o comportamento de acasalamento ou causou danos na fertilidade em ratos machos ou fêmeas.

Contraindicações

Zoteon TM Pó é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer aminoglicosídeo.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Advertências e precauções

Ototoxicidade Ototoxicidade, manifestada como a toxicidade auditiva (surdez) e toxicidade vestibular, foi relatada com aminoglicosídeos parenterais. A toxicidade vestibular pode se manifestar por vertigem, ataxia ou tontura. O zumbido pode ser um sintoma sentinela de ototoxicidade e, portanto o início deste sintoma justifica cautela.

Perda auditiva e zumbido foram relatados por pacientes em estudos clínicos com Zoteon TM Pó (vide “Reações adversas”). Recomenda-se precaução ao prescrever Zoteon TM Pó a pacientes com disfunção auditiva ou vestibular, suspeita ou conhecida. Os médicos deverão considerar um audiograma para pacientes que demonstrem qualquer evidência de disfunção auditiva ou àqueles que tenham um risco aumentado para disfunção auditiva.

• Risco de ototoxicidade devido a variantes do DNA mitocondrial Casos de ototoxicidade com aminoglicosídeos foram observados em pacientes com certas variantes no gene 12S rRNA codificado mitocondrialmente (MT-RNR1), particularmente a variante m.1555A>G. A ototoxicidade ocorreu em alguns pacientes mesmo quando os seus níveis séricos de aminoglicosídeos estavam dentro da faixa recomendada. As variantes do DNA mitocondrial estão presentes em menos de 1% da população geral dos EUA, e a proporção de portadores de variantes que podem desenvolver ototoxicidade, bem como a gravidade da ototoxicidade, é desconhecida. Em caso de história materna conhecida de ototoxicidade devido ao uso de aminoglicosídeos, ou uma variante de DNA mitocondrial conhecida no paciente, considerar tratamentos alternativos, exceto aminoglicosídeos, a menos que o risco aumentado de perda auditiva permanente seja superado pela gravidade da infecção e falta de terapias alternativas seguras e eficazes.

Se um paciente relatar zumbido ou perda de audição durante o tratamento com Zoteon TM Pó, o médico deve encaminhá-lo para avaliação audiológica.

Vide “Teste Laboratorial” abaixo para o monitoramento das concentrações séricas de tobramicina.

Nefrotoxicidade Nefrotoxicidade foi relatada com o uso de aminoglicosídeos parenterais.

Nefrotoxicidade não foi observada durante os estudos clínicos com Zoteon TM Pó. Recomenda-se precaução ao se prescrever Zoteon TM Pó para pacientes com disfunção renal suspeita ou conhecida.

Vide “Teste Laboratorial” abaixo para o monitoramento das concentrações séricas de tobramicina. Os testes laboratoriais devem ser realizados para o monitoramento da função renal conforme clinicamente apropriado.

Testes laboratoriais e monitoramento - concentrações séricas As concentrações séricas de tobramicina devem ser monitoradas em pacientes com disfunções auditiva ou renal conhecidas ou suspeitas. Se ocorrer ototoxicidade ou nefrotoxicidade em um paciente recebendo Zoteon TM Pó, a terapia com tobramicina deve ser descontinuada até que a concentração sérica caia abaixo de 2 mcg/mL.

As concentrações séricas de tobramicina são aproximadamente de 1 a 2 mcg/mL uma hora após a administração de Zoteon TM Pó.

As concentrações séricas de tobramicina devem ser monitoradas em pacientes recebendo terapia com aminoglicosídeos por via parenteral (ou outros medicamentos que possam afetar a excreção renal).

Estes pacientes devem ser monitorados conforme clinicamente apropriado.

As concentrações séricas da tobramicina só devem ser monitoradas através de punção venosa e não através de coleta de sangue com picada no dedo. A contaminação da pele dos dedos com tobramicina pode levar a medidas falsamente aumentadas dos níveis séricos do fármaco. Esta contaminação não pode ser totalmente evitada com a lavagem das mãos antes do teste.

Broncoespasmo Pode ocorrer broncoespasmo com o uso de medicação inalatória e foi relatado com Zoteon TM Pó durante os estudos clínicos. O broncoespasmo deve ser tratado conforme clinicamente apropriado.

Disfunção neuromuscular Recomenda-se precaução ao se prescrever Zoteon TM Pó a pacientes com doenças neuromusculares conhecidas ou suspeitas, como miastenia grave ou doença de Parkinson. Aminoglicosídeos podem agravar a debilidade muscular devido a um potencial efeito do tipo curare na função neuromuscular.

Tosse Tosse foi relatada durante os estudos clínicos com Zoteon TM Pó.

Se, com o uso de Zoteon TM Pó, este sintoma se tornar incômodo ou intolerável, será necessário considerar terapias alternativas.

Mulheres em idade fértil, gravidez e lactação

• Gravidez Existe uma quantidade limitada de dados sobre o uso de tobramicina inalada em mulheres grávidas.

Aminoglicosídeos podem causar dano fetal (por exemplo, surdez congênita), quando são atingidas altas concentrações sistêmicas em uma mulher grávida.

Estudos de toxicologia reprodutiva não foram conduzidos com tobramicina administrada por inalação. Estudos com tobramicina em animais utilizando administração subcutânea demonstraram nefrotoxicidade materna (vide “Dados de segurança pré-clínicos”).

O tratamento com Zoteon TM Pó durante a gravidez deverá ser administrado somente se os benefícios esperados para a mãe superarem os potenciais riscos para o feto ou bebê. Pacientes que usam Zoteon TM Pó durante a gravidez, ou que engravidaram durante o tratamento com Zoteon TM Pó, devem ser informadas sobre o potencial perigo para o feto.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez D, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

• Lactação A quantidade de tobramicina excretada no leite materno após administração por inalação não é conhecida. Devido ao potencial de ototoxicidade e nefrotoxicidade em lactentes, deve-se decidir entre parar a amamentação ou descontinuar o tratamento com o Zoteon TM Pó, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.
• Fertilidade Dados sobre a administração subcutânea de tobramicina em animais não revelaram um problema ou um potencial problema em relação à fertilidade em machos ou fêmeas (vide “Dados de segurança pré-clínicos”).

Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas Zoteon TM Pó não tem ou tem influência insignificante na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Interações medicamentosas

Não foram realizados estudos clínicos de interação medicamentosa com Zoteon TM Pó. Alguns diuréticos podem aumentar a toxicidade dos aminoglicosídeos através da alteração das concentrações do antibiótico no soro e nos tecidos. Zoteon TM Pó não deve ser administrado concomitantemente com ácido etacrínico, furosemida, ureia ou manitol intravenoso. O uso concomitante e/ou sequencial de Zoteon TM Pó com outros medicamentos com potencial neurotóxico, nefrotóxicos ou ototóxicos devem ser evitados.

Ausência de interações Durante o período de tratamento do estudo EAGER, proporções similares de pacientes que receberam Zoteon TM Pó e TOBI ® continuaram a tomar dornase alfa, broncodilatadores, corticoides inalatórios e macrolídeos; nenhuma evidência de interação medicamentosa com estes medicamentos foi identificada.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente (de 15 a 30 °C). Proteger da luz e umidade.

Guardar o inalador no estojo quando não estiver em uso.

O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Aspecto físico Pó branco ou quase branco contido em uma cápsula incolor.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Zoteon TM Pó é apenas para inalação por via oral e não deve ser administrado por qualquer outra via.

Modo de administração Zoteon TM Pó deve ser administrado apenas por via inalatória oral e apenas usando o inalador de Zoteon TM Pó. Não deve ser administrado por qualquer outra via ou usando qualquer outro inalador.

As cápsulas de Zoteon TM Pó não devem ser ingeridas.

Quando os pacientes estão recebendo vários tipos diferentes de medicamentos inalatórios e fazendo fisioterapia do tórax, é recomendável que o tratamento com Zoteon TM Pó seja administrado por último.

Para demais instruções sobre a administração do medicamento, vide seção “Instruções de uso e manuseio”.

Incompatibilidades O inalador de Zoteon TM Pó é o único inalador para ser usado com as cápsulas de Zoteon TM Pó, este inalador não deve ser utilizado para qualquer outro medicamento que não seja o Zoteon TM Pó.

Posologia A dose de Zoteon TM Pó é a mesma para todos pacientes (adultos e crianças com 6 anos de idade ou mais), independentemente da idade ou peso. A dose recomendada é de quatro cápsulas (4 x 28 mg = 112 mg de tobramicina), administradas duas vezes ao dia durante 28 dias. Zoteon TM Pó é administrado em ciclos alternados de 28 dias de tratamento, seguidos por 28 dias sem uso do medicamento. Cada dose de quatro cápsulas deve ser inalada o mais próximo possível de 12 horas e não em menos de 6 horas.

Dosagem em populações especiais

• Pacientes pediátricos (< 6 anos) Não há dose recomendada para pacientes pediátricos com idade inferior a 6 anos, uma vez que Zoteon TM Pó não é indicado para esta população.
• Pacientes idosos (≥ 65 anos) Não existem dados suficientes nessa população que suportam uma recomendação a favor ou contra o ajuste da dose. A função renal em pacientes idosos deve ser levada em consideração durante o uso de Zoteon TM Pó (vide “Advertências e precauções”).
• Pacientes com insuficiência renal A tobramicina é principalmente excretada inalterada na urina e a função renal afeta a exposição à tobramicina. Os pacientes com creatinina sérica de 2 mg/dL ou mais, nitrogênio-urêico no sangue de 40 mg/dL ou mais, não foram incluídos nos estudos clínicos e não há dados nesta população que suportem uma recomendação a favor ou contra o ajuste da dose para Zoteon TM Pó. Vide “Advertências e precauções - Nefrotoxicidade”.
• Pacientes com insuficiência hepática Não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência hepática. Como a tobramicina não é metabolizada, não é esperado efeito da insuficiência hepática sobre a exposição à tobramicina.
• Pacientes após transplante de órgãos Não existem dados adequados sobre o uso de Zoteon TM Pó em pacientes após o transplante de órgãos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Instruções de uso e manuseio Cada caixa semanal contém sete blisters (correspondentes aos sete dias da semana) e cada blister contém oito cápsulas (que correspondem a uma dose diária: 4 cápsulas a serem inaladas pela manhã e 4 cápsulas a serem inaladas à noite).

As cápsulas de Zoteon TM Pó devem ser sempre armazenadas no blister e somente serem retiradas imediatamente antes do uso. Cada inalador é utilizado por sete dias e depois descartado e substituído.

As instruções de uso básicas estão descritas abaixo:

1. Lave e seque suas mãos completamente.

2. Apenas antes do uso, remova o inalador do seu estojo.

Rapidamente inspecione o inalador para assegurar de que não está danificado ou sujo.

3. Segurando o corpo do inalador, gire e remova o bocal do corpo do inalador. Deixe o bocal ao lado em uma superfície limpa e seca.

4. Separe as doses da manhã e da noite da cartela do blíster.

5. Retire o alumínio do blíster, mostrando apenas uma cápsula e retire-a do blíster.

6. Coloque imediatamente a cápsula na câmara do inalador.

Recoloque o bocal e gire o bocal firmemente até que ele pare. Não aperte demais.

7. Para perfurar a cápsula, segure o inalador com o bocal para baixo, aperte o botão firmemente com seu polegar o quanto puder e então solte o botão.

8. Expire completamente, longe do inalador (1).

9. Coloque sua boca no bocal, cerrando firmemente. Inale o pó profundamente em uma única e contínua respiração (2).

10. Remova o inalador da sua boca e segure sua respiração por 5 segundos, então, respire normalmente, longe do inalador.

11. Após algumas respirações normais, longe do inalador, faça uma segunda inalação da mesma cápsula.

12. Abra o bocal e remova a cápsula da câmara.

13. Olhe para a cápsula utilizada. Ela deve estar perfurada e vazia.

• Se a cápsula estiver perfurada, mas ainda contiver algum pó, coloque a cápsula de volta na câmara do inalador e inale outras duas vezes. Olhe novamente para a cápsula utilizada.
• Se a cápsula não estiver perfurada, coloque a cápsula de volta no inalador, pressione o botão firmemente, o máximo possível e inale outras duas vezes. Logo após, se a cápsula ainda estiver cheia e não estiver perfurada, substitua o inalador pelo inalador. reserva e tente novamente.

14. Descarte a cápsula vazia.

15. Repita, começando pelo passo 5, para as outras 3 cápsulas remanescentes.

16. Recoloque o bocal e gire o bocal firmemente até que ele pare.

Quando a dose completa (4 cápsulas) tiver sido administrada, limpe o bocal com um pano limpo e seco.

17. Coloque o inalador de volta no estojo e feche a tampa do estojo firmemente. O inalador nunca deve ser lavado com água.

ZoteonTM Pó deve ser mantido fora do alcance e da vista de outras crianças e administrado somente sob a supervisão de um adulto.

Cuidadores devem fornecer assistência as crianças que iniciaram o tratamento com o ZoteonTM Pó, particularmente aquelas com 10 anos ou mais novas, e também devem supervisioná-las até que elas sejam capazes de administrar o medicamento sozinhas.

Para prevenir o desenvolvimento de bactérias resistentes, este medicamento deverá ser usado somente para o tratamento ou prevenção de infecções causadas ou fortemente suspeitas de serem causadas por microrganismos sensíveis a este medicamento.

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança A segurança de ZoteonTM Pó foi avaliada em 425 pacientes com fibrose cística expostos a pelo menos uma dose de ZoteonTM Pó, incluindo 273 que foram expostos em três ciclos (seis meses) de tratamento. Cada ciclo consistiu 28 dias de tratamento (com 112 mg administrados duas vezes ao dia) e 28 dias sem tratamento.

A população para segurança primária, randomizada em uma proporção de 3:2, consistiu em 308 pacientes tratados com ZoteonTM Pó e 209 pacientes tratados com TOBI ® (solução nebulizada de tobramicina 300 mg/5 mL) no estudo EAGER, um estudo aberto comparando ZoteonTM Pó com

TOBI ® durante três ciclos de tratamento. Para ambos os grupos ZoteonTM Pó e TOBI ® , a exposição média ao medicamento em cada ciclo foi de 28-29 dias. A população de segurança suporte reflete pacientes de dois estudos: um adicional de 87 pacientes tratados com Zoteon TM Pó e 49 tratados com placebo no estudo EVOLVE, um desenho duplo-cego, placebo-controlado para o primeiro ciclo de tratamento, seguido por todos os pacientes recebendo Zoteon TM Pó (placebo substituído) por dois ciclos adicionais, e 30 pacientes adicionais tratados com Zoteon TM Pó e 32 tratados com placebo no Estudo EDIT, um estudo duplo-cego, placebo-controlado, para apenas um ciclo de tratamento. O placebo nesses estudos foi o pó inalado sem o ingrediente ativo, tobramicina. A população de pacientes para esses estudos era muito mais jovem do que no estudo EAGER (idade média de 13 anos).

Durante essas exposições, ZoteonTM Pó foi geralmente bem tolerado. No estudo EAGER, as reações adversas mais frequentes que ocorreram estavam relacionadas aos sistemas respiratório, torácico e mediastinal. As reações adversas mais comuns (por termo preferido) foram tosse e doença pulmonar em ambos os grupos de tratamento, ZoteonTM Pó e TOBI ® .

Durante o ciclo controlado por placebo do estudo EVOLVER, a incidência global de reações adversas a medicamentos foi menor no grupo de tratamento com ZoteonTM Pó do que no grupo placebo, com exceção da dor orofaríngea, disfonia e disgeusia.

No estudo EDIT, tosse e hipoacusia foram relatados com mais frequência no grupo de Zoteon TM Pó do que no grupo placebo.

• Avaliação Audiométrica No estudo EAGER, problemas auditivos como zumbido foram relatados em aproximadamente 2% dos pacientes em geral. De um subconjunto dos pacientes no estudo EAGER que receberam a série de testes de audiologia, 25,6% (ZoteonTM Pó) e 15,6% (TOBI ® ) apresentaram diminuição do valor basal em qualquer consulta (80% do subgrupo tiveram uma avaliação de audição normal no valor basal). No entanto, a maioria dessas alterações foram transitórias e resolvidas até o final do estudo.

Quatro pacientes no grupo de tratamento com ZoteonTM Pó apresentaram diminuições significativas na audição, a qual foi transitória em três pacientes e persistentes em um caso. Menos de 3% dos pacientes em ambos os grupos mostraram evidência de perda auditiva significativa. Utilizando o critério de perda para qualquer um dos ouvidos de 10 dB em 3 frequências consecutivas, perda de 15 dB em 2 frequências consecutivas e perda de 20 dB em qualquer frequência, 3 pacientes de ZoteonTM Pó e 2 pacientes de TOBI ® (correspondente à proporção de randomização) apresentaram ototoxicidade.

No estudo EVOLVE, nenhum paciente relatou eventos adversos relacionados à perda auditiva. Dois pacientes foram diagnosticados, durante o teste de audiologia planejada, com reduções significativas em audição (definida como 10-15 dB em pelo menos duas frequências consecutivas, ou 20 dB ou mais em uma única frequência).

• Tosse Tosse é um sintoma comum na FC, relatado em 42% dos pacientes no início do estudo EAGER. Tosse foi o evento adverso mais frequentemente relatado nos estudos EAGER e EVOLVE . Como nota, as taxas de broncoespasmo foram semelhantes entre os grupos ZoteonTM Pó, TOBI ® e placebo.

No estudo EVOLVE, tosse ocorreu com maior frequência nos pacientes tratados com placebo (26,5%) do que com ZoteonTM Pó (13%), enquanto no estudo EAGER tosse foi relatada por uma maior porcentagem de pacientes recebendo tratamento com ZoteonTM Pó (48%) em comparação com TOBI® (31%). Doze pacientes (4%) que receberam ZoteonTM Pó descontinuaram o tratamento durante o estudo EAGER devido a eventos de tosse, dos quais cinco tiveram tosse como um evento adverso isolado, em comparação com dois (1%) no grupo de tratamento TOBI ® . Crianças e adolescentes tossiram mais que adultos quando tratados com ZoteonTM Pó, no entanto, os adultos foram mais propensos a interromper o tratamento: de 12 pacientes utilizando ZoteonTM Pó no estudo EAGER, que descontinuaram o estudo devido à episódios de tosse, dez tinham > 20 anos de idade, dois eram adolescentes, e nenhum tinha menos de 15 anos de idade. Tosse durante o uso de ZoteonTM Pó foi mais comum durante o ciclo de tratamento ao longo de cada um dos três ciclos de tratamento.

No estudo EDIT, os eventos de tosse foram relatados por três pacientes no grupo de Zoteon TM Pó (10%) e nenhum no grupo placebo (0%).

Reações adversas de estudos clínicos As reações adversas do estudo EAGER apresentadas na Tabela 1, foram listadas de acordo com a classe de sistema-órgão do MedDRA. Dentro de cada classe de sistema-órgão as reações adversas estão ordenadas por frequência, com as reações mais frequentes em primeiro lugar, e por banco de dados.

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas foram listadas em ordem decrescente de gravidade. Além disso, é dada também, para cada reação adversa, a categoria de frequência correspondente baseada na convenção (CIOMS III): muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000),.

Tabela 1. Reações adversas apresentadas em dois por cento ou mais dos pacientes de ZoteonTM Pó no estudo EAGER (aberto, ZoteonTM Pó vs TOBI ® ), toda a população de segurança randomizada.

Classe de sistema-órgão/ termo MedDRA ZoteonTM Pó (N=308) % de pacientes

TOBI ® (N=209) % de pacientes Categoria da frequência Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Dispneia 15,6 12,4 Muito comum Hemoptise 13,0 12,4 Muito comum Distúrbio pulmonar 33,8 30,1 Muito comum Disfonia 13,6 3,8 Muito comum Tosse produtiva 18,2 19,6 Muito comum Tosse 48,4 31,1 Muito comum Dor orofaríngea 14,0 10,5 Muito comum Chiado 6,8 6,2 Comum Estertores 7,1 6,2 Comum Desconforto no peito 6,5 2,9 Comum Congestão nasal 8,1 7,2 Comum Irritação da garganta 4,5 1,9 Comum Distúrbios gastrintestinais Vômito 6,2 5,7 Comum Diarreia 4,2 1,9 Comum Náusea 7,5 9,6 Comum Disgeusia 3,9 0,5 Comum Infecções e infestações Infecção do trato respiratório superior 6,8 8,6 Comum Laboratoriais Diminuição do volume expiratório forçado 3,9 1,0 Comum Diminuição do teste de função pulmonar 6,8 8,1 Comum Aumento da glicose sanguínea 2,9 0,5 Comum Distúrbios vasculares Epistaxe 2,6 1,9 Comum Distúrbios do sistema nervoso Dor de cabeça 11,4 12,0 Muito comum Distúrbios gerais e condição do local de administração Pirexia 15,6 12,4 Muito comum Distúrbio do tecido musculoesquelético e conjuntivo Dor musculoesquelética 4,5 4,8 Comum Distúrbio do tecido subcutâneo e pele Rash 2,3 2,4 Comum Eventos incluindo todos os ciclos com e sem tratamento As reações adversas adicionais observadas no estudo EAGER em frequências mais baixas foram: broncoespasmo (comum; ZoteonTM Pó 1,6%, TOBI ® 0,5%), surdez incluindo a surdez unilateral (relatado como perda auditiva leve a moderada, ou perda auditiva aumentada) (comum; ZoteonTM Pó 1,0%, TOBI ® 0,5%), zumbido (comum; ZoteonTM Pó 1,9%, TOBI® 2,4%) e afonia (comum;

ZoteonTM Pó 1,0%, TOBI ® 0%).

No Ciclo 1 do estudo EVOLVE controlado por placebo, o qual incluiu 46 pacientes tratados com Zoteon TM Pó e 49 pacientes tratados com placebo, as reações adversas foram: dor orofaríngea (muito comum; Zoteon TM Pó 10,9% vs 0% placebo) e disfonia (comum; Zoteon TM Pó 4,3% vs placebo 0%) no Sistema de Classe de Órgãos (SOC) Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais, e disgeusia (comum; Zoteon TM Pó 6,5% vs placebo 2,0%) no SOC Distúrbios gastrointestinais.

Eventos adversos de casos espontâneos e casos da literatura (frequência não conhecida) Os seguintes eventos adversos são derivados de experiências pós-comercialização com o Zoteon TM Pó por relatos de casos espontâneos e de casos da literatura. Uma vez que, essas reações foram relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança suas frequências e, portanto são classificadas como desconhecidas.

• Mal estar
• Descoloração do escarro Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

A dose diária máxima tolerada de Zoteon TM Pó não foi estabelecida. As concentrações séricas de tobramicina podem ser úteis no monitoramento da superdose.

A toxicidade aguda deve ser tratada com a descontinuação imediata de Zoteon TM Pó, e testes da função renal basal devem ser realizados.

Em casos de ingestão acidental das cápsulas de Zoteon TM Pó a toxicidade sistêmica é improvável uma vez que a tobramicina é fracamente absorvida.

A hemodiálise pode ser útil para remoção da tobramicina do corpo.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.8830.0067 Farm. Resp.: Dra. Marcia Yoshie Hacimoto - CRF-RJ: 13.349 Produzido por:

Mylan Pharmaceuticals Inc., San Carlos, EUA Embalado por:

Konapharma AG, Pratteln, Suíça Registrado e Importado por:

Viatris Farmacêutica do Brasil Ltda.

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Venda sob prescrição com retenção de receita.

SAC: 0800-842 8747 sac@viatris.com www.viatris.com.br Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 07/08/2024.