Tibolona

Identificação do medicamento

tibolona

GERMED FARMACÊUTICA LTDA Comprimido 2,5 mg tibolona “Medicamento Genérico, Lei nº. 9.787, de 1999”

Apresentações

Comprimido de 2,5 mg. Embalagem contendo 15, 30, 60, 90, 200* ou 500* unidades.

*Embalagem hospitalar

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido de 2,5 mg contém: tibolona............................................................................................................................. ....................2,5 mg excipiente* q.s.p............................................................................................................................. .......1 com *lactose monoidratada, amido, citrato de sódio di-hidratado, estearato de magnésio.

II - INFORMAÇÕES À PACIENTE Leia cuidadosamente esta bula antes de iniciar o tratamento com esse medicamento

• Guarde esta bula. Você pode precisar ler as informações novamente em outra ocasião.
• Se você tiver alguma dúvida, peça auxílio ao seu médico ou farmacêutico.
• Esse medicamento foi receitado para você e não deve ser fornecido a outras pessoas, pois pode ser prejudicial a elas, mesmo que os sintomas que elas apresentem sejam iguais aos seus.
• Se algum dos efeitos adversos se tornar grave ou se você apresentar algum efeito adverso que não esteja mencionado nesta bula, por favor, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Para que este medicamento é indicado?

A tibolona é indicada para o tratamento dos sintomas resultantes da deficiência de hormônio (estrogênio) em mulheres na pós-menopausa, com mais de um ano de menopausa. A tibolona é indicada, também, para a prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa com alto risco de fraturas, no caso de intolerância ou contraindicação ao uso de outros medicamentos aprovados para a prevenção da osteoporose.

Como este medicamento funciona?

A tibolona é uma Terapia de Reposição Hormonal (TRH). A tibolona é utilizada em mulheres na pós-menopausa após o período de 12 meses desde a sua última menstruação natural.

A tibolona é usada para:

Alívio dos sintomas que ocorrem após a menopausa Durante a menopausa, a quantidade de estrogênio produzido pelo corpo da mulher diminui. Isto pode causar sintomas como calor na face, pescoço ou peito (fogachos). A tibolona alivia estes sintomas após a menopausa. A tibolona só será prescrita para você se os sintomas afetarem seriamente sua vida diária.

Prevenção da osteoporose Após a menopausa algumas mulheres podem ficar com os ossos frágeis (osteoporose). Você deve discutir todas as opções disponíveis com o seu médico. Se você apresentar um aumento do risco de apresentar fraturas devidas à osteoporose e outros medicamentos não são apropriados para você, você pode utilizar tibolona para prevenção da osteoporose após a menopausa.

Informações adicionais sobre a tibolona Os hormônios sexuais naturais mais importantes nas mulheres são o estrogênio e a progesterona. Esses hormônios são necessários para o desenvolvimento e desempenho sexual normal das mulheres e apresentam um importante papel no controle do ciclo menstrual e na formação óssea. O osso é construído durante a juventude e o nível máximo de massa óssea é atingido entre os 20 e 30 anos de idade. Após essa idade, a massa óssea diminui, primeiro lentamente, mas nas fases mais tardias da vida a perda óssea é acelerada, especialmente após a menopausa. Esta é definida como o período em que os ovários gradativamente interrompem a produção de estrogênios, fato que ocorre por volta dos 50 anos. Se os ovários são retirados cirurgicamente (ovariectomia) antes da menopausa, a diminuição na produção de hormônio ocorre subitamente.

A redução na produção de hormônio frequentemente leva ao aparecimento dos conhecidos sintomas do climatério, tais como ondas de calor e suores noturnos. A deficiência de hormônios sexuais pode, também, fazer com que o tecido de revestimento da vagina se torne mais delgado e seco.

Consequentemente, a relação sexual pode se tornar dolorida e as infecções vaginais podem ocorrer com maior frequência. Esses problemas físicos em algumas mulheres são acompanhados por alterações do humor, nervosismo, irritabilidade e perda do desejo sexual.

Um problema que frequentemente passa despercebido é a acelerada perda de massa óssea nos anos próximos e após a menopausa. Gradativamente, os ossos se tornam frágeis e podem se quebrar facilmente (osteoporose), especialmente na coluna vertebral, quadril e punhos. A osteoporose também pode causar dores nas costas, perda de altura e curvatura nas costas.

A tibolona é uma substância que apresenta efeitos favoráveis em diferentes tecidos do organismo, tais como o cérebro, vagina e ossos. Isso resulta na melhora dos sintomas da menopausa tais como as ondas de calor e os suores noturnos, em efeito benéfico sobre o tecido de revestimento da vagina e favorável sobre o humor e o desejo sexual. A tibolona pode também, interromper o processo de perda de massa óssea que ocorre após a menopausa (na coluna, quadril e punhos). Diferentemente de algumas terapias de reposição hormonal, a tibolona não estimula o tecido de revestimento interno do útero. Portanto, o tratamento com tibolona não produz sangramento vaginal mensalmente.

Quando não devo usar este medicamento?

Não use tibolona se qualquer um dos seguintes eventos se aplicar a você. Caso você tenha dúvida sobre algum dos pontos a seguir, converse com seu médico antes de tomar tibolona.

Este medicamento é contraindicado para uso por paciente que:

. tiver ou teve câncer de mama, ou se houver suspeita de câncer de mama;

. tiver ou se houver suspeita de que você tenha tumores dependentes de estrogênio, tal como o câncer do revestimento do útero (endométrio);

. tiver qualquer sangramento vaginal inexplicado;

. tiver espessamento anormal da parede do útero (hiperplasia endometrial) que não esteja sendo tratado;

. tiver ou já teve um coágulo de sangue em uma veia (trombose), como nas pernas (trombose venosa profunda) ou nos pulmões (embolia pulmonar);

. tiver um problema de coagulação do sangue (como deficiência de antitrombina, proteína C ou proteína S);

. tiver ou recentemente teve problemas causados por coágulos sanguíneos nas artérias, como infarto, derrame ou angina;

. tiver ou teve problemas de fígado cujos exames não normalizaram;

. tiver um problema sanguíneo raro chamado “porfiria” o qual é uma doença hereditária;

. for alérgica (hipersensibilidade) à tibolona ou qualquer um dos componentes da fórmula do produto (listado em COMPOSIÇÃO);

. estiver grávida ou achar que possa estar grávida;

. estiver amamentando.

Caso qualquer uma das condições acima aparecer pela primeira vez enquanto estiver utilizando tibolona, pare de tomar de uma vez e consulte o seu médico imediatamente.

Categoria de risco na gravidez: X. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Histórico médico e avaliações periódicas O uso da terapia de reposição hormonal (TRH) ou tibolona possui alguns riscos que precisam ser considerados quando for decidir iniciar ou manter seu uso.

A experiência em tratar mulheres com menopausa prematura (devido à deficiência ou cirurgia ovariana) é limitada. Caso você tenha menopausa prematura, os riscos de utilizar a TRH ou tibolona podem ser diferentes. Por favor converse com seu médico.

Antes de iniciar (ou reiniciar) a TRH ou a terapia com tibolona o seu médico irá perguntar sobre seu histórico médico, bem como de sua família. Seu médico pode decidir realizar um exame físico o qual pode incluir examinar suas mamas e/ou um exame interno, se necessário. Enquanto estiver em tratamento com tibolona, você deverá fazer avaliações clínicas periódicas com seu médico (pelo menos uma vez ao ano). Nessas avaliações, discuta com seu médico os benefícios e riscos de continuar com tibolona.

Realize o exame periódico das mamas, conforme recomendado pelo seu médico.

Quando tibolona requer cuidados especiais Se você já apresentou alguma das condições a seguir, informe ao seu médico antes de iniciar o tratamento, pois estas podem retornar ou piorar durante o tratamento com tibolona. Caso este seja o seu caso, você deve visitar o seu médico com maior frequência para acompanhamento:

. fibroma uterino;

. crescimento da parede uterina fora do útero (endometriose) ou histórico de crescimento excessivo da parede uterina (hiperplasia do endométrio);

. risco aumentado de desenvolver coágulos sanguíneos [vide “Coágulos de sangue em uma veia (trombose)”];

. risco aumentado de desenvolver um câncer dependente de estrogênio (tal como ter mãe, irmã ou avó que tenha tido câncer de mama);

. pressão alta;

. problemas de fígado, tal como um tumor de fígado benigno;

. diabetes;

. cálculo na vesícula;

. enxaqueca ou dor de cabeça grave;

. uma doença do sistema imune que afeta muitos órgãos do corpo (lúpus eritematoso sistêmico, LES);

. epilepsia;

. asma;

. doença que afete o tímpano e a audição (otosclerose);

. níveis elevados de gordura no sangue (triglicérides);

. retenção de líquido devido a problema cardíaco ou renal.

Interrompa o tratamento com tibolona e procure um médico imediatamente:

Se você perceber um dos seguintes sintomas ao utilizar TRH ou tibolona:

. quaisquer uma das condições mencionadas em “QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE

Medicamento?”;

. pele ou parte branca dos olhos de cor amarelada (icterícia). Estes podem ser sinais de um problema no fígado;

. um grande aumento da pressão arterial (sintomas podem ser dor de cabeça, cansaço, tontura);

. dor de cabeça parecida com enxaqueca que acontece pela primeira vez.

. se você ficar grávida;

. se você perceber sinais de coágulo sanguíneo, tais como:

. inchaço doloroso e vermelhidão das pernas;

. dor no peito repentina;

. dificuldade de respirar.

Para mais informações, vide “Coágulos de sangue em uma veia (trombose)”.

Atenção: tibolona não é um contraceptivo. Se sua última menstruação ocorreu a menos de 12 meses ou se você tem menos de 50 anos de idade, você ainda precisa utilizar um método contraceptivo adicional para evitar a gravidez. Converse com seu médico sobre o assunto.

TRH e câncer Espessamento excessivo do revestimento do útero (hiperplasia endometrial) e câncer do revestimento uterino (câncer endometrial) Há relatos e estudos de proliferação celular aumentada ou câncer do revestimento do útero (endométrio) em mulheres em uso de tibolona. O risco de câncer do revestimento do útero aumenta com a duração do tratamento.

Sangramento irregular Você pode apresentar sangramento vaginal irregular ou pequenas perdas de sangue pela vagina durante os primeiros 3-6 meses de tratamento com tibolona.

Entretanto, se o sangramento vaginal irregular:

. continuar após os primeiros 6 meses de tratamento;

. começar depois que você já estava em tratamento com tibolona há mais de 6 meses, ou . continuar após o término do tratamento com tibolona.

Consulte seu médico o mais breve possível.

Câncer de mama Evidências sugerem que a administração combinada de estrogênio-progestagênio e possivelmente TRH apenas com estrogênio, aumenta o risco de câncer de mama. O risco extra depende por quanto tempo você utiliza TRH. O risco adicional torna-se evidente em poucos anos. Entretanto, volta ao normal dentro de poucos anos (no máximo 5) após a interrupção do tratamento.

Mulheres em uso de tibolona apresentam risco menor do que as em uso da TRH combinada, mas apresentam risco comparável de desenvolver câncer de mama em relação às mulheres usando a TRH apenas de estrogênio.

Avalie suas mamas regularmente. Procure seu médico caso observe quaisquer alterações, tais como:

• formação de depressão ou ondulação na pele;
• alterações nos mamilos;
• qualquer nódulo que você possa notar ou sentir.

Câncer de ovário O câncer do ovário é raro. Um leve aumento do risco de câncer ovariano tem sido relatado em mulheres utilizando TRH por pelo menos 5 a 10 anos.

Para mulheres com idade de 50 a 69 anos que não estão utilizando TRH, em média cerca de 2 mulheres em 1.000 serão diagnosticadas com câncer ovariano durante um período de 5 anos. Para mulheres que tomam TRH por 5 anos, serão entre 2 a 3 casos por 1.000 usuárias (isto é, até 1 caso extra).

Com o uso de tibolona, o risco aumentado de câncer ovariano é similar a outros tipos de TRH.

Efeitos do TRH sobre o coração ou circulação Coágulos de sangue em uma veia (trombose) O risco de coágulos sanguíneos nas veias é cerca de 1,3 a 3 vezes maior nos usuários de TRH do que em não usuários, especialmente durante o primeiro ano de tratamento.

Coágulos sanguíneos podem ser graves, e se um deles atingir os pulmões, pode causar dor no peito, falta de ar, colapso ou mesmo a morte.

Você está mais sujeita a apresentar coágulos sanguíneos em suas veias conforme você envelhece e se qualquer uma das condições a seguir se aplicam a você. Informe ao seu médico se algumas destas condições se aplicam a você:

. você está grávida ou teve um bebê recentemente;

. você utiliza estrogênios;

. você está incapacitada de andar por um período prolongado devido a grande cirurgia, trauma ou doença (vide “Caso você precise ser operada”);

. você é gravemente obesa (IMC > 30 kg/m 2);

. você tem qualquer problema de coagulação que necessite de tratamento a longo prazo com um medicamento usado para prevenir a formação de coágulos sanguíneos;

. se algum de seus familiares próximos alguma vez teve um coágulo na perna, pulmão ou outro órgão;

. você tem lúpus eritematoso sistêmico (LES);

. você tem câncer.

Para sinais de coágulo sanguíneo, veja “Interrompa o tratamento com tibolona e procure um médico imediatamente”.

Considerando as mulheres na faixa dos 50 anos que não estavam utilizando TRH, em média, durante período de 5 anos, espera-se que 4 a 7 em 1.000 vão apresentar coágulo sanguíneo em uma veia. Para mulheres na faixa dos 50 anos que estão recebendo estrogênio-progestagênio TRH por mais de 5 anos, os dados são de 9 a 12 casos em 1.000 (isto é, um extra de 5 casos).

Com o uso de tibolona, o aumento do risco de formar coágulo sanguíneo em uma veia é menor que com outros tipos de TRH.

Doença cardíaca (ataque cardíaco) Não há evidência de que TRH ou tibolona previna o ataque cardíaco.

Mulheres na faixa dos 60 anos que usam estrogênio-progestagênio TRH são levemente mais susceptíveis a desenvolver doença cardíaca do que aquelas que não utilizam nenhuma TRH. Como o risco de doença cardíaca depende fortemente da idade, o número de casos extras de doença cardíaca devido ao uso de estrogênio-progestagênio TRH é muito baixo em mulheres saudáveis próximas à menopausa, mas irá aumentar com a idade mais avançada.

Não há evidência que sugere que o risco de infarto do miocárdio com tibolona é diferente ao risco com outra TRH.

Acidente vascular cerebral (derrame) Pesquisa recente sugere que a TRH e tibolona aumentam o risco de apresentar derrame. Esse aumento de risco foi observado principalmente em mulheres na pós-menopausa com mais de 60 anos de idade.

Considerando as mulheres na faixa dos 50 anos que não estavam utilizando tibolona – em média, durante período de 5 anos, espera-se que 3 em 1.000 vão apresentar derrame. Para mulheres na faixa dos 50 anos que estão recebendo tibolona, os dados são de 7 em 1.000 (isto é, 4 casos a mais).

Considerando mulheres na faixa dos 60 anos que não estavam utilizando tibolona– em média, durante um período de 5 anos, espera-se que 11 em 1.000 vão apresentar derrame. Para mulheres na faixa dos 60 anos que estão recebendo tibolona, os dados são de 24 em 1.000 (isto é, 13 casos a mais).

Outras condições TRH não irá prevenir a perda de memória. Há algumas evidências de um alto risco de perda de memória em mulheres que iniciam a TRH após 65 anos de idade. Converse com seu médico sobre o assunto.

Caso você precise ser operada Caso você tenha que passar por alguma cirurgia, informe ao seu cirurgião que você está utilizando tibolona. Você pode precisar parar de tomar tibolona cerca de 4 a 6 semanas antes da operação para reduzir o risco de coágulo sanguíneo (vide “Coágulos de sangue em uma veia (trombose)”). Pergunte ao seu médico quando você poderá começar a tomar tibolona novamente.

Gravidez e Lactação A tibolona é indicada apenas em mulheres na pós-menopausa. Caso você fique grávida, pare de tomar tibolona e entre em contato com o seu médico.

Este medicamento pode causar doping.

Interações medicamentosas e outras interações (com alimentos e bebidas) Alguns medicamentos podem interferir no efeito da tibolona. Isto pode levar a sangramento irregular. Isto se aplica aos seguintes medicamentos:

. medicamentos para problemas de coagulação (como varfarina);

. medicamentos para epilepsia (como fenobarbital, fenitoína e carbamazepina);

. medicamentos para tuberculose (como rifampicina);

. medicamentos fitoterápicos que contenham erva de São João (Hypericum perforatum).

Informe ao seu médico ou farmacêutico se você está utilizando ou utilizou recentemente algum outro medicamento, inclusive os medicamentos obtidos sem prescrição, fitoterápicos ou outros produtos naturais.

Você pode comer e beber normalmente enquanto estiver sendo tratada com tibolona.

Importante informação sobre alguns dos ingredientes de tibolona Os comprimidos de tibolona contêm lactose. Caso você tenha sido informada pelo seu médico que você possui uma intolerância a alguns tipos de açúcares, entre em contato com o seu médico antes de tomar este medicamento.

Atenção: Contém lactose. Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas A tibolona não é conhecida por apresentar qualquer efeito sobre o estado de alerta e concentração.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Armazenar em temperatura ambiente (de 15°C a 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto do medicamento:

Comprimido branco, circular e biconvexo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

A tibolona é para uso oral.

Dose: tomar 1 comprimido ao dia, com um pouco de água ou outro líquido, e, preferivelmente sempre à mesma hora do dia.

A tibolona não deve ser tomada antes que tenham passado 12 meses desde sua última menstruação natural. Se a tibolona for tomada antes desse prazo, a possibilidade de você apresentar sangramentos vaginais irregulares pode ser aumentada.

Seu médico tentará prescrever a menor dose possível para tratar os seus sintomas e pelo menor tempo necessário. Se você tiver a impressão de que o efeito de tibolona é muito forte ou muito fraco, converse com seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você esquecer de tomar um comprimido, tome o comprimido assim que perceber o esquecimento, desde que não tenha ultrapassado 12 horas do horário escolhido para tomar os comprimidos. Caso já tenha se passado mais de 12 horas do horário habitual de tomada do comprimido, “pule” a tomada desse comprimido e tome apenas o comprimido do dia seguinte em seu horário habitual. Não tome dois comprimidos ao mesmo tempo para compensar o comprimido esquecido.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico , ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

As seguintes doenças são relatadas com maior frequência em mulheres usando TRH comparado a mulheres que não usam TRH:

. Câncer de mama;

. Crescimento anormal ou câncer de revestimento do útero (câncer ou hiperplasia endometrial);

. Câncer ovariano;

. Coágulos sanguíneos nas veias das pernas ou pulmão (tromboembolismo venoso);

. Doença cardíaca;

. Derrame;

. Provável perda de memória se a TRH é iniciada com idade acima de 65 anos.

Para mais informações sobre estas reações adversas, vide “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR

Este medicamento?”.

Assim como outros medicamentos, tibolona pode causar efeitos indesejáveis. A maioria desses efeitos colaterais é de intensidade leve.

Reações adversas comuns observadas em estudos clínicos (ocorrem entre 1% e 10% das mulheres que utilizam tibolona):

. sangramento vaginal ou pequenas perdas de sangue;

. dor abdominal;

. ganho de peso;

. dor nas mamas;

. aumento não natural dos pelos;

. sintomas vaginais como corrimento, coceira e irritação.

Reação adversa incomum (ocorre entre 0,1% e 1% das mulheres que utilizam tibolona): acne.

Outras reações adversas relatadas com o uso de tibolona durante sua comercialização foram:

. tontura, dor de cabeça, enxaqueca, depressão;

. vermelhidão na pele ou coceira;

. distúrbios visuais;

. transtornos gastrintestinais;

. retenção de líquido;

. dor nas juntas, dor muscular;

. alterações na função do fígado.

Houve relatos de câncer de mama ou proliferação de células do endométrio (revestimento do útero) ou câncer do endométrio em mulheres usando tibolona. Informe ao seu médico se você apresentar sangramento vaginal ou pequenas perdas de sangue, ou se alguma das reações adversas acima se tornar incômoda ou contínua.

As seguintes reações adversas foram relatadas com outras TRHs:

. doença na vesícula biliar . vários problemas na pele:

• descoloração na pele especialmente da face ou pescoço conhecida como “manchas da gravidez” (cloasma);
• nódulos vermelhos dolorosos (eritema nodoso);
• erupção cutânea com forma de alvo avermelhado ou feridas (eritema multiforme).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Se você tomar doses maiores de tibolona do que deveria, consulte o seu médico ou o farmacêutico imediatamente. Se alguém tomar muitos comprimidos, não há motivo para grande preocupação, entretanto, você deve informar ao seu médico imediatamente. Os sintomas de superdose incluem mal-estar geral ou sangramento vaginal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.0583.0857 Registrado por: GERMED FARMACÊUTICA LTDA Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, KM 08 Bairro Chácara Assay Hortolândia/SP - CEP: 13186-901

CNPJ: 45.992.062/0001-65 Indústria brasileira Produzido por: EMS S/A Brasília/DF

Venda sob prescrição

SAC: 0800 747 60 00 Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 05/07/2022. bula-pac-421448-GER-v1

Identificação do medicamento

tibolona

GERMED FARMACÊUTICA LTDA Comprimido 2,5 mg tibolona “Medicamento Genérico, Lei nº. 9.787, de 1999”

Apresentações

Comprimido de 2,5 mg. Embalagem contendo 15, 30, 60, 90, 200* ou 500* unidades.

*Embalagem hospitalar

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido de 2,5 mg contém: tibolona........................................................................................................................... ......................2,5 mg excipiente* q.s.p.................................................... ...................................... ..........................................1 com *lactose monoidratada, amido, citrato de sódio di-hidratado, estearato de magnésio.

Indicações

Tratamento dos sintomas resultantes da deficiência estrogênica em mulheres na pós -menopausa, com mais de um ano de menopausa.

Prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa com alto risco de fraturas, no caso de intolerância ou contraindicação ao uso de outros medicamentos aprovados para a prevenção da osteoporose.

Para todas as mulheres, a decisão de prescrever tibolona deve se basear na avaliação individual das condições de risco da paciente, e, particularmente nas mulheres com mais de 60 anos de idade, deve ser considerado o risco de acidente vascular cerebral ( vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e

“reações adversas”).

Resultados de eficácia

Os estudos clínicos realizados com tibolona mostraram a eficácia do produto na melhora dos sintomas da deficiência estrogênica e na prevenção da osteoporose.

• Alívio dos sintomas da deficiência estrogênica O alívio dos sintomas menopáusicos (ex. sintomas vasomotores, atrofia vaginal) geralmente ocorre durante as primeiras semanas de tratamento.
• Prevenção da osteoporose A deficiência de estrogênios na menopausa está associada ao aumento da remodelação óssea e à redução da massa óssea. A proteção parece efetiva durante o período de tratamento. Após a descontinuação da terapia de reposição hormonal (TRH), a perda de massa óssea ocorre em proporção similar à das mulheres não tratadas.

No estudo LIFT, a tibolona reduziu o número de mulheres (idade média 68 anos) com novas fraturas vertebrais em comparação com placebo durante os 3 anos de tratamento (ITT: odds ratio para tibolona em relação ao placebo 0,57; 95% IC [0,42; 0,78]).

Após 2 anos de tratamento com tibolona (2,5 mg) o aumento na densidade mineral óssea (DMO) da coluna vertebral lombar foi de 2,6 ± 3,8%. O percentual de mulheres que mantiveram ou ganharam DMO na região lombar durante o tratamento foi de 76%. Um segundo est udo confirmou esses resultados.

A tibolona (2,5 mg) também apresentou efeito sobre a DMO do quadril. Em um estudo, o aumento após 2 anos foi de 0,7 ± 3,9% no colo do fêmur e de 1,7 ± 3,0% no quadril total. O percentual de mulheres que mantiveram ou ganharam DMO na região do quadril durante o tratamento foi de 72,5%. Um segundo estudo demonstrou que o aumento após 2 anos foi de 1,3 ± 5,1% no colo do fêmur e 2,9 ± 3,4% no quadril total. O percentual de mulheres que mantiveram ou ganharam DMO na região do quadril durante o tratamento foi de 84,7%.

Referências bibliográficas

• Cummings, S.R., Ettinger, B., Delmas, P.D., P Kenemans, P., Victoria Stathopoulos, V., Verweij, P., Mol-Arts, M., Kloosterboer, L., Mosca, L., Christiansen, C., Bilezikian, J., Kerzberg, E.M., Johnson, S., Zanchetta, J., Grobbee, D.E., Seifert, W., and Eastell, R. The effects of tibolone in older postmenopausal women.
• Archer, D.F., Hendrix, S., Gallagher, J.C., Rymer, J., Skouby, S., Ferenczy, A., den Hollander, W., Stathopoulos, V., and Helmond, F.A. Endometrial effects of tibolone. J Clin Endocrinol Metab, 2007;92:911–918.
• Gallagher, J.C., Baylink, D.J., Freeman, R., and McClung, M.

Prevention of bone loss with tibolone in postmenopausal women: Results of two randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-finding studies. J Clin Endocrinol Metab, 2001;86: 4717–4726.

• Hammar, M., van de Weijer, P., Franke, H., Pornel, B., von Mauw, E., Nijland, E. on behalf of the TOTAL Study Investigators Group. Tibolone and low-dose continuous combined hormone treatment: vaginal bleeding pattern, efficacy and tolerability. BJOG 2007;114:1522–1529.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica Código ATC: G03CX01.

Após a administração oral, a tibolona é rapidamente metabolizada em três compostos, que contribuem para o perfil farmacodinâmico de tibolona. Dois dos metabólitos (3α-OH-tibolona e 3ß-OH-tibolona) apresentam atividade estrogênica, ao passo que o terceiro metabólito (isômero Δ4 da tibolona) apresenta atividade progestagênica e androgênica.

A tibolona permite a reposição da perda na produção estrogênica em mulheres na pós-menopausa e alivia os sintomas menopáusicos. A tibolona previne a perda óssea após a menopausa ou ooforectomia.

Informações dos estudos clínicos a respeito dos efeitos sobre o endométrio e padrão de sangramento

• Houve relatos de hiperplasia endometrial e câncer de endométrio em pacientes tratadas com tibolona (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “REAÇÕES ADVERSAS”).
• Foi relatada amenorreia em 88% das mulheres em uso de tibolona 2,5 mg após 12 meses de tratamento.

Sangramento por privação e/ou spotting foram relatados em 32,6% das mulheres durante os 3 primeiros meses de tratamento, e em 11,6% das mulheres após 11 -12 meses de uso.

Informações dos estudos clínicos a respeito dos efeitos sobre as mamas Nos estudos clínicos a densidade mamográfica não foi aumentada nas mulheres tratadas com tibolona em comparação com o placebo.

Farmacocinética Após a administração oral, a tibolona é rápida e completamente absorvida. Devido ao rápido metabolismo, os níveis plasmáticos de tibolona são m uito baixos. Os níveis plasmáticos do isômero Δ4 da tibolona também são muito baixos. Portanto, alguns parâmetros farmacocinéticos não podem ser determinados. Níveis de pico plasmático dos metabólitos 3α -OH e 3-ß-OH são mais altos, mas não ocorre acúmulo.

Tabela 1 - Parâmetros farmacocinéticos de tibolona (2,5 mg) tibolona Metabólito 3α-OH Metabólito 3β-OH Isômero Δ4

DU DM DU DM DU DM DU DM Cmáx (ng/mL) 1,37 1,72 14,23 14,15 3,43 3,75 0,47 0,43 Cmédia -- -- -- 1,88 -- -- -- --Tmáx (h) 1,08 1,19 1,21 1,15 1,37 1,35 1,64 1,65 T1/2 (h) -- -- 5,78 7,71 5,87 -- -- --Cmin (ng/mL) -- -- -- 0,23 -- -- -- --AUC0-24 (ng/mL.h) -- -- 53,23 44,73 16,23 9,20 -- --DU = dose única; DM = dose múltipla.

A excreção da tibolona é realizada principalmente sob a forma de metabólitos conjugados (na maioria, sulfatados). Parte do composto administrado é excretada na urina, mas a maior parte é eliminada pelas fezes.

O consumo de alimentos não possui efeito significativo na extensão da absorção.

Foi verificado que os parâmetros farmacocinéticos para a tibolona e seus metabólitos são independentes da função renal.

Dados pré-clínicos de segurança Em estudos com animais, a tibolona apresentou atividades antifertilidade e embriotóxica em virtude de suas propriedades hormonais. A tibolona não foi teratogênica em camundongos e ratos e apresentou potencial teratogênico em coelhos com doses próximas à abortiva (vide “Gravidez e Lactação”). A tibolona não é genotóxica sob condições in vivo. Apesar de ter sido observado efeito carcinogênico em certos grupos de ratos (tumores hepáticos) e camundongos (tumores de bexiga), a sua relevância clínica é incerta.

Contraindicações

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres nas seguintes condições:

• Durante a gravidez e lactação
• Antecedente pessoal de câncer de mama diagnosticado ou suspeito - tibolona aumentou o risco de recidiva de câncer de mama em estudo controlado com placebo (Kenemans P, Bundred NJ, Foidart J -M, Kubista E, von Schoultz B, Sismondi P, Vassilopoulou -Sellin R, Yip CH, Egberts J, Mol-Arts M, Mulder R, van Os S, Beckmann MW. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a doubleblind, randomized, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2009; 10: 135-46)
• Tumores malignos dependentes de estrogênio diagnosticados ou suspeitos (ex.: câncer endometrial)
• Sangramento genital não diagnosticado
• Hiperplasia endometrial não tratada
• Tromboembolismo venoso atual ou prévio (trombose venosa profunda, embolia pulmonar)
• Distúrbio trombofílico conhecido (i.e. deficiência de antitrombina, proteína C ou proteína S, vide

“advertências e precauções”)

• Qualquer histórico de doença tromboembólica arterial (ex. angina, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou episódio de isquemia transitória)
• Doença hepática aguda, ou história de doença hepática enquanto os testes de função hepática não retornarem aos níveis normais
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de tibolona
• Porfiria Categoria de risco na gravidez: X. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Advertências e precauções

Para o tratamento dos sintomas pós-menopáusicos, o uso de tibolona deve ser iniciado somente para os sintomas que afetam adversamente a qualidade de vida. Em todos os casos, uma cuidadosa avaliação dos riscos e benefícios deve ser realizada, pelo menos anualmente e tibolona apenas deve ser continuado enquanto os benefícios excederem os riscos.

Os riscos de acidente vascular cerebral, câncer de mama e, em mulheres com útero intacto, os riscos de câncer de endométrio (vide “REAÇÕES ADVERSAS”) devem ser cuidadosamente avaliados para cada paciente, à luz de seus fatores de risco individuais e levando em consideração a frequência e as características de ambos os cânceres e do acidente vascular cerebral, em termos de suas respostas ao tratamento, morbidade e mortalidade.

Evidências sobre os riscos associados com TRH ou tibolona no tratamento da menopausa prematura são limitadas. Devido ao baixo nível de risco absoluto em mulheres jovens, entretanto, o balanço dos benefícios e riscos para estas mulheres podem ser mais favoráveis do que em mulheres mais velhas.

Exame médico/acompanhamento Antes de iniciar ou reiniciar a TRH ou tibolona, deve ser realizada uma anamnese completa da paciente, incluindo antecedentes pessoais e familiares.

O exame físico (incluindo exame pélvico e das mamas) deve ser guiado pela anamnese e pelas contraindicações e advertências quanto ao uso.

Durante o tratamento são recomendadas avaliações clínicas completas periódicas em frequência e natureza individualizadas. As mulheres devem ser orientadas sobre as alterações em suas mamas que devem ser relatadas ao seu médico (vide “Câncer de mama” abaixo). Investigações, incluindo ferramentas de imagem apropriadas, por exemplo, mamografia, devem ser realizadas de acordo com as práticas clínicas de triagem atualmente estabelecidas, modificadas de acordo com as necessidades clínicas individuais.

Condições que necessitam de monitoramento Caso quaisquer das condições seguintes tenham ocorrido anteriormente, estejam presentes e/ou tenham sido agravadas durante a gravidez ou tratamento prévio com hormônios, a paciente deve ser cuidadosamente monitorada. Deve-se levar em consideração que essas condições podem ocorrer ou se agravar durante o tratamento com tibolona, em particular:

• leiomioma (fibroma uterino) ou endometriose;
• fatores de risco para distúrbios tromboembólicos (veja abaixo);
• fatores de risco para tumores dependentes de estrogênio, como por exemplo 1° grau de hereditariedade para câncer de mama;
• hipertensão;
• distúrbios hepáticos (ex. adenoma hepático);
• diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular;
• colelitíase;
• enxaqueca ou dor de cabeça (grave);
• lúpus eritematoso sistêmico;
• história de hiperplasia endometrial (veja abaixo);
• epilepsia;
• asma;
• otosclerose.

Razões para interrupção imediata do tratamento O tratamento deve ser descontinuado no caso de descoberta de alguma contraindicação e nas seguintes condições:

• icterícia ou deterioração da função hepática;
• aumento significativo da pressão arterial;
• primeiro episódio de crise de cefaleia do tipo enxaqueca.

Câncer e hiperplasia de endométrio

• Os dados disponíveis de estudos randomizados controlados são conflitantes, mas os estudos de observação mostraram consistentemente que mulheres para as quais tibolona foi prescrita na prática médica normal apresentam aumento do risco de apresentar diagnóstico de câncer de endométrio (vide “REAÇÕES ADVERSAS”). Nesses estudos, o aumento do risco aumenta com o aumento da duração do uso. A tibolona aumenta a espessura da parede endometrial, conforme medições por ultrassonografia transvaginal.
• Durante os primeiros meses de tratamento pode ocorrer sangramento de privação e spotting (vide “Farmacodinâmica”). A paciente deve ser orientada a relatar qualquer sangramento de privação ou spotting se o sangramento persistir após 6 meses de tratamento, se começar após esse período ou se continuar depois que o tratamento tiver sido descontinuado. A paciente deve ser encaminhada para investigação ginecológica, o que provavelmente incluirá biópsia do endométrio para excluir malignidade endometrial.

Câncer de mama

• A evidência com relação ao risco de câncer de mama em associação com a tibolona não é conclusiva.

O Estudo MWS (Million Women Study) identificou um aumento significativo no risco de câncer de mama em associação com o uso da dose de 2,5 mg. Esse risco se tornou aparente dentro de poucos anos de uso e aumentou com o aumento da duração do tratamento, retornando aos valores basais dentro de alguns anos (no máximo cinco) após a interrupção do tratamento (vide “REAÇÕES ADVERSAS”). Esses resultados não foram confirmados em um estudo que utilizou o Banco de dados de Pesquisa Clínica Geral (GPRD – General Practice Research Database).

Câncer de ovário

• Câncer de ovário é mais raro que câncer de mama. O uso prolongado (no mínimo 5 - 10 anos) de medicamentos para TRH contendo apenas estrogênio foi associado com um leve aumento do risco de câncer de ovário (vide “REAÇÕES ADVERSAS”). Alguns estudos incluindo o Women's Health Initiative (WHI) sugerem que o uso prolongado de TRH combinada pode conferir um risco similar, ou levemente menor (vide “REAÇÕES ADVERSAS”). No estudo MWS foi observado que o risco relativo para câncer de ovário com o uso de tibolona era similar ao risco associado com o uso de outros tipos de

TRH.

Tromboembolismo venoso

• A TRH com estrogênio ou estrogênio-progestagênio está associada com um risco de 1,3-3 vezes de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TV), como por exemplo, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. A ocorrência de tal evento é mais provável no primeiro ano da TRH do que mais tarde (vide “REAÇÕES ADVERSAS”). Em um estudo epidemiológico utilizando um banco de dados do Reino Unido, o risco de TV em associação com tibolona foi menor que o risco associado com TRH convencional, mas apenas uma pequena proporção de mulheres eram usuárias correntes de tibolona e um pequeno aumento no risco comparado com não-usuárias não pode ser excluído.
• Pacientes com estados trombofílicos apresentam risco aumentado para TV e TRH ou tibolona pode ser aditiva para esse risco. TRH é portanto, contraindicada nestas pacientes (vide

“contraindicações”).

• Fatores de risco para TV geralmente reconhecidos incluem uso de estrógenos, idade avançada, grande cirurgia, imobilização prolongada, obesidade (IMC > 30 kg/m²), período de gravidez/pós-parto, lúpus eritematoso sistêmico (LES) e câncer. Não existe consenso sobre o possível papel de veias varicosas no TV. Como em todos os pacientes em fase pós-operatória, medidas profiláticas devem ser consideradas para prevenir o TV pós-cirúrgico. Se a imobilização prolongada for após uma cirurgia eletiva, a interrupção temporária da TRH ou tibolona de quatro a seis semanas antes, é recomendada. O tratamento deve ser reiniciado apenas quando a mulher não estiver mais imobilizada.
• Em mulheres sem histórico pessoal de TV mas com um familiar de primeiro grau com um histórico de trombose na idade jovem, triagem deve ser oferecida após aconselhamento cuidadoso sobre esta limitação (apenas uma proporção de defeitos trombofílicos são identificado pela triagem). Se um defeito trombofílico que segrega com trombose em membros da família é identificado ou se o defeito é grave (por ex. deficiência de antitrombina, proteína S ou proteína C ou uma combinação de defeitos) TRH ou tibolona é contraindicada.
• Deve haver consideração cuidadosa sobre o risco-benefício do uso da TRH ou tibolona em mulheres já em tratamento com anticoagulante.
• Caso ocorra o desenvolvimento de TV após o início da terapia, o medicamento deve ser descontinuado. As mulheres devem ser aconselhadas a contatar o seu médico imediatamente caso percebam sintomas tromboembólicos potenciais (ex. edema doloroso de uma perna, dor torácica repentina, dispneia).

Doença arterial coronariana (DAC)

• Estudos controlados randomizados não forneceram evidências de proteção contra infarto do miocárdio em mulheres com ou sem DAC existente que receberam estrogênio-progestagênio combinado ou apenas estrogênio TRH. Em um estudo epidemiológico utilizando o GPRD nenhuma evidência foi encontrada de proteção contra infarto do miocárdio em mulheres na pós-menopausa que receberam tibolona.

Acidente vascular cerebral isquêmico (AVC isquêmico)

• A tibolona aumenta o risco de acidente vascular cerebral isquêmico a partir do primeiro ano de tratamento (vide “REAÇÕES ADVERSAS”). O risco basal de acidente vascular cerebral é fortemente dependente da idade e assim, o efeito da tibolona é maior na idade avançada.

Outras condições

• Pacientes com raros problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose não devem usar esse medicamento.

Atenção: Contém lactose. Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

• A tibolona não deve ser utilizada como contraceptivo.
• O tratamento com tibolona resulta em diminuição acentuada dose-dependente dos níveis de colesterol HDL (de -16,7% com a dose de 1,25 mg para -21,8% com a dose de 2,5 mg após dois anos). Os níveis de triglicérides totais e de lipoproteína(a) também diminuíram. A diminuição dos níveis de colesterol total e VLDL não foi dose-dependente. Os níveis de colesterol LDL não sofreram alteração. A implicação clínica desses achados ainda não é conhecida.
• Os estrogênios podem causar retenção hídrica, portanto, mulheres com disfunção cardíaca ou renal devem ser cuidadosamente observadas.
• Mulheres com hipertrigliceridemia pré-existente devem ser acompanhadas de perto durante a reposição de estrogênios ou TRH, uma vez que foram relatados raros casos de grande aumento dos triglicérides plasmáticos, levando à pancreatite durante a terapia com estrogênios nessas condições.
• O tratamento com tibolona resulta em uma diminuição muito pequena da globulina transportadora de tiroxina (TBG) e do T4 total. Os níveis de T3 total permanecem inalterados. A tibolona diminui os níveis da globulina transportadora de hormônios sexuais (SHBG), enquanto os níveis de globulina transportadora de corticosteroide (CBG) e o cortisol circulante não são afetados.
• O uso de TRH não melhora a função cognitiva. Existem algumas evidências de aumento do risco de provável demência em mulheres que iniciaram o uso contínuo combinado ou apenas estrogênio de TRH após os 65 anos de idade.

Gravidez e lactação A tibolona é contraindicada durante a gravidez e lactação (vide “CONTRAINDICAÇÕES”).

Caso ocorra gravidez durante o uso de tibolona o tratamento deve ser interrompido imediatamente. Não há dados clínicos do uso de tibolona durante a gravidez. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (vide “Dados pré-clínicos de segurança”). O risco potencial em humanos é desconhecido.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas A tibolona não é conhecida por apresentar qualquer efeito sobre o estado de alerta e concentração.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco Uso em pacientes idosas Não há necessidade de ajuste da posologia em pacientes com idade ≥ 60 anos.

Para todas as mulheres, a decisão de prescrever a tibolona deve se basear na avaliação individual das condições de risco da paciente, e, particularmente nas mulheres com idade > 60 anos, deve ser considerado o risco de acidente vascular cerebral (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e

“reações adversas”).

Uso pediátrico A tibolona é produto de uso exclusivo em pacientes adultas.

Uso em insuficiência hepática, cardíaca e renal A tibolona é contraindicada em pacientes com doença hepática aguda, ou história de doença hepática enquanto os testes de função hepática não retornarem aos níveis normais. O tratamento deve ser descontinuado no caso de aparecimento de icterícia ou deterioração da função hepática (vide

“advertências e precauções”).

Caso distúrbios hepáticos (ex. adenoma hepático) tenham ocorrido anteriormente, estejam presentes e/ou tenham sido agravados durante a gravidez ou tratamento prévio com hormônios, a paciente deve ser cuidadosamente monitorada. Deve-se levar em consideração que essas condições podem ocorrer ou se agravar durante o tratamento com tibolona.

Os estrogênios podem causar retenção hídrica, portanto, mulheres com disfunção cardíaca ou renal devem ser cuidadosamente observadas.

Este medicamento pode causar doping.

Interações medicamentosas

Como tibolona pode aumentar a atividade fibrinolítica sanguínea, o efeito dos anticoagulantes utilizados concomitantemente pode ser potencializado. Esse efeito foi demonstrado com varfarina. Portanto, recomenda-se cautela no uso concomitante de tibolona e anticoagulantes, especialmente ao iniciar ou interromper o tratamento concomitante com tibolona. Caso necessário, a dose de varfarina deve ser ajustada.

Existe informação limitada a respeito das interações farmacocinéticas com tibolona. Um estudo in vivo demonstrou que o tratamento simultâneo com tibolona afeta em grau moderado a farmacocinética do substrato citocromo P450 3A4 do midazolam. Assim, podem ser esperadas interações medicamentosas com outros substratos CYP3A4. Compostos indutores da CYP3A4 tais como barbitúricos, carbamazepina, hidantoína e rifampicina podem aumentar o metabolismo da tibolona e assim afetar seu efeito terapêutico.

Preparações fitoterápicas contendo erva de São João (Hypericum perforatum) podem induzir o metabolismo de estrogênios e progestagênios via CYP3A4. Clinicamente, um metabolismo aumentado de estrogênios e progestagênios podem levar a um efeito diminuído e alteração no perfil de sangramento uterino.

Não foram relatadas interações com alimentos.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenar em temperatura ambiente (de 15°C a 30°C). Proteger da luz e umidade.

O prazo de validade do medicamento a partir da data de fabricação é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

Comprimido branco, circular e biconvexo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Modo de usar: tibolona comprimidos deve ser ingerida com um pouco de água ou outro líquido, preferencialmente, sempre no mesmo horário.

Posologia Dose: 1 comprimido ao dia. Não é necessário o ajuste da dose em mulheres idosas.

Para o início e manutenção do tratamento dos sintomas pós-menopáusicos deve-se utilizar a menor dose eficaz pelo menor período de tempo (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Não se deve acrescentar ao tratamento com tibolona um progestagênio separado.

Iniciando tibolona Mulheres com menopausa natural devem iniciar o tratamento com tibolona pelo menos 12 meses após seu último sangramento natural. Em caso de menopausa cirúrgica, o tratamento com tibolona pode ser iniciado imediatamente.

Antes de iniciar o tratamento com tibolona, qualquer sangramento vaginal irregular/não previsto, com ou sem TRH, deve ser pesquisado para excluir doença maligna (vide “CONTRAINDICAÇÕES”).

Mudando de TRH combinada contínua ou sequencial para tibolona Em mulheres mudando de uma formulação de TRH sequencial, deve-se iniciar o tratamento com tibolona no dia seguinte ao término do regime anterior.

Na mudança de uma formulação de TRH combinada contínua, o tratamento pode ser iniciado a qualquer momento.

Comprimidos esquecidos Um comprimido esquecido deve ser tomado assim que lembrado, desde que não tenha passado mais de 12 horas. Nesse caso, o comprimido esquecido deve ser desconsiderado e o próximo comprimido deve ser tomado no horário normal. O esquecimento de um comprimido pode aumentar a probabilidade de sangramento de privação e spotting.

Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

Reações adversas

As reações adversas descritas a seguir foram registradas em 21 estudos controlados com placebo (incluindo o estudo LIFT), nos quais 4.079 mulheres receberam doses terapêuticas de tibolona (1,25 ou 2,5 mg) e 3.476 mulheres receberam placebo. A duração do tratamento nesses estudos variou de 2 meses a 4,5 anos. A tabela 2 apresenta as reações adversas com significado estatístico que ocorreram mais frequentemente durante o tratamento com tibolona do que com placebo.

Tabela 2 – Reações adversas de tibolona Classe de órgãos e sistemas Comum > 1%, < 10% Incomum > 0,1%, < 1% Distúrbios gastrintestinais Dor na parte baixa do abdome Distúrbios de pele e tecido subcutâneo Hipertricose Acne Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas Secreção vaginal Hemorragia vaginal Prurido genital Hipertrofia endometrial Hemorragia pós-menopáusica Desconforto mamário Infecção por fungos Micose vaginal Dor nos mamilos Sensibilidade mamária Candidíase vaginal Dor pélvica Displasia cervical Secreção genital Vulvovaginite Investigações Aumento do peso Esfregaço cervical anormal* *A maioria composta por alterações benignas. Não houve aumento da patologia cervical (carcinoma cervical) com tibolona em comparação ao placebo.

Na prática clínica, foram observadas essas reações adversas e, também, algumas outras como: cefaleia, edema, tontura, exantema, prurido, dermatite seborreica, enxaqueca, distúrbios visuais (incluindo borramento da visão), transtorno gastrintestinal, depressão, efeitos no sistema musculoesquelético como artralgia ou mialgia e alterações nos parâmetros das funções hepáticas.

Risco de câncer de mama . Foi reportado em mulheres utilizando terapia combinada estrogênio-progestagênio por mais de 5 anos, um aumento de risco de diagnóstico de câncer de mama em até 2 vezes.

. Qualquer aumento do risco em usuárias com terapia de apenas estrogênio ou tibolona é substancialmente menor que aquele observado em usuárias com combinação estrogênio-progestagênio.

. O nível de risco é dependente da duração do uso (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

. Os resultados do maior estudo epidemiológico (MWS) são apresentados.

Tabela 3 - Million Women study – Risco adicional estimado de câncer de mama após 5 anos de uso Faixa etária (anos) Casos adicionais por 1.000 nunca-usuários de TRH por um período de 5 anos*2 Taxa de risco e IC 95% # Casos adicionais por 1.000 usuários de TRH por 5 anos (IC 95%) Apenas estrogênio TRH 50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3) estrogênio-progestagênio combinados 50-65 9-12 1,7 6 (5-7) tibolona 50-65 9-12 1,3 3 (0-6) #Taxa de risco geral. A taxa de risco não é constante, mas irá aumentar com o aumento da duração do uso.

*2 Extraído de taxas de incidência basal nos países onde o estudo foi conduzido.

Risco de câncer de endométrio O risco de câncer do endométrio é cerca de 5 a cada 1.000 mulheres com útero sem uso de TRH ou tibolona.

Um estudo randomizado controlado com placebo que incluiu mulheres que não haviam sido selecionadas quanto à presença de anormalidades endometriais na admissão ao estudo e, portanto, refletiam a prática clínica, identificou o risco mais elevado de câncer de endométrio (estudo LIFT, idade média 68 anos).

Nesse estudo, não foram diagnosticados casos de câncer de endométrio no grupo tratado com placebo (n=1.173) após 2,9 anos, em comparação com 4 casos no grupo tratado com tibolona (n=1.746). Isso corresponde ao diagnóstico de 0,8 caso adicional de câncer de endométrio em cada 1 .000 mulheres que usaram tibolona por um ano nesse estudo. (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Risco de acidente vascular cerebral isquêmico (AVC isquêmico) . O risco relativo de acidente vascular cerebral isquêmico não depende da idade ou do tempo de uso, porém como o risco basal depende fortemente da idade, o risco geral de acidente vascular isquêmico em mulher que usa TRH ou tibolona irá aumentar com a idade (vide “ADVERTÊNCIAS E

Precauções”).

. Um estudo randomizado controlado de 2,9 anos, estimou um aumento de 2,2 vezes no risco de acidente vascular cerebral em mulheres (idade média 68 anos) que utilizaram tibolona 1,25 mg (28/2.249) em comparação com placebo (13/2.257). A maioria (80%) dos acidentes vasculares cerebrais foi isquêmica.

. O risco basal de acidente vascular cerebral é fortemente dependente da idade. Assim, a incidência basal durante um período de 5 anos é estimada em 3 por 1.000 mulheres com idade entre 50-59 anos e, em 11 por 1.000 em mulheres com idade entre 60-69 anos.

. Para mulheres que usaram tibolona durante 5 anos, espera-se que o número de casos adicionais seja de cerca de 4 por 1.000 usuárias com idade de 50-59 anos e 13 por 1.000 mulheres com idade entre 60 e 69 anos.

Outras reações Outras reações adversas foram relatadas em associação ao tratamento com estrogênio e estrogênio-progestagênio:

O uso prolongado de apenas estrogênio e estrogênio-progestagênio combinado TRH tem sido associada com um leve aumento no risco de câncer ovariano. No estudo MWS 5 anos de TRH resultou em 1 caso a mais por 2.500 usuárias. Este estudo mostrou que o risco relativo para câncer ovariano com tibolona era similar ao risco com outros tipos de TRH.

• TRH está associada com um aumento relativo de 1,3-3 vezes do risco de desenvolver tromboembolismo venoso (TV), por exemplo, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. A ocorrência de um evento como estes é mais provável no primeiro ano de utilização da TRH (vide “ADVERTÊNCIAS E

Precauções”);

Resultados do estudo WHI são apresentados:

Tabela 4 - Estudo WHI - Risco adicional de TV por mais de 5 anos de uso Faixa etária (anos) Incidência por 1.000 mulheres no braço placebo por mais de 5 anos Taxa de risco e IC 95% Caso adicional por 1.000 usuários de TRH Apenas estrogênio oral *4 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) estrogênio-progestagênio combinado oral 50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) *4 estudo em mulheres sem útero

• O risco de doença na artéria coronária é levemente aumentado em usuárias de estrogênio -progestagênio combinado TRH ácida de 60 anos de idade (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”). Não há evidência para sugerir que o risco de infarto do miocárdio com tibolona é diferente do risco com outros

TRH.

• doença da vesícula biliar;
• distúrbios de pele e tecido subcutâneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular;
• provável demência acima de 65 anos de idade (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

A toxicidade aguda da tibolona em animais é muito baixa. Sendo assim, não são esperados sintomas de toxicidade quando muitos comprimidos são ingeridos simultaneamente. Em casos de superdose aguda, pode ocorrer náusea, vômito e sangramento vaginal. Não é conhecido antídoto específico. Se necessário, pode ser administrado tratamento sintomático.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro:1.0583.0857 Registrado por: GERMED FARMACÊUTICA LTDA Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, KM 08 Bairro Chácara Assay Hortolândia/SP - CEP: 13186-901

CNPJ: 45.992.062/0001-65 Indústria brasileira Produzido por: EMS S/A Brasília/DF

Venda sob prescrição

SAC: 0800 747 60 00 Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 05/07/2022. bula-prof-421448-GER-v1