Mevatyl

Identificação do medicamento

Mevatyl ® THC 27 mg/ml + CBD 25 mg/ml Solução spray 10 mL Bula do paciente Mevatyl ® tetraidrocanabinol, canabidiol

Apresentação

Solução spray amarela/marrom apresentada em um frasco spray para pulverização bucal de 10 ml. Cada caixa contém 3 frascos do produto.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada ml de solução spray contém: tetraidrocanabinol (THC) ................... 27 mg canabidiol (CBD) ...............................25 mg Excipientes: propilenoglicol, óleo de hortelã-pimenta, etanol anidro

Para que este medicamento é indicado?

O Mevatyl ® é indicado para tratar os sintomas de pacientes adultos que apresentam espasmos de moderados a graves, por causa da esclerose múltipla (EM). O medicamento deve ser usado por pacientes que não apresentaram bons resultados após a utilização de outras medicações antiespásticas e que demonstraram melhora significativa dos sintomas relacionados à espasticidade na fase incial do tratamento com o Mevatyl ®.

Como este medicamento funciona?

O Mevatyl ® atua na melhora da rigidez dos membros relacionada à esclerose múltipla e também na melhora da função motora, devido à atuação deste medicamento em receptores específicos no sistema nervoso, denominados receptores canabinoides.

Quando não devo usar este medicamento?

Mevatyl ® é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a canabinóides ou a qualquer outro componente da formulação. Também é contraindicado para pacientes com histórico pessoal suspeito ou conhecido, ou histórico familiar de esquizofrenia ou outra doença psicótica, histórico de transtorno de personalidade grave, ou outros transtornos psiquiátricos significativos, exceto depressão.

Este medicamento é contraindicado para uso por lactantes.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Este medicamento é contraindicado para uso por idosos (devido ao risco de quedas).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Este medicamento é contraindicado para usuários regulares de cigarro de Cannabis sativa ou com histórico de dependência.

Este medicamento é contraindicado para o tratamento de epilepsia.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

• Precauções/Advertências Mevatyl ® não é recomendado para uso em crianças ou adolescentes com menos de 18 anos de idade por não haver dados de segurança e eficácia.

Nas primeiras semanas do tratamento o paciente pode apresentar tontura leve ou moderada. Alguns episódios de desmaio foram observados com o uso do medicamento. Não é recomendado o uso de Mevatyl ® em pacientes com doença cardiovascular séria.

Pacientes com histórico de epilepsia ou convulsões recorrentes devem ser tratados com cautela.

Durante o tratamento com Mevatyl ® foram relatados sintomas psiquiátricos como ansiedade, delírios, alterações de humor e paranoia que geralmente tem intensidade leve a moderada e são bem tolerados.

O tratamento com o Mevatyl ® deve ser interrompido imediatamente e o paciente deve ser monitorado, caso apresente sintomas como desorientação (confusão), alucinações e delírios.

O efeito do Mevatyl ® pode ser exagerado ou prolongado em pacientes com comprometimento na função dos rins ou do fígado, por este motivo recomenda-se que seja feita avaliação clínica frequente nesses pacientes.

Pacientes cuja força muscular e coordenação motora não seja suficiente para manter a postura podem ter o risco de quedas aumentado assim que houver diminuição da espasticidade decorrente do uso de Mevatyl ®. Por isso, recomenda-se avaliação médica adequada para uso da medicação. Além deste risco, as reações adversas do Mevatyl ® podem ter impacto em alguns aspectos da segurança pessoal, como por exemplo, a preparação de bebidas e alimentos quentes, especialmente no caso de pacientes idosos.

Embora não tenham sido observados efeitos na fertilidade, recomenda-se que sejam mantidas precauções contraceptivas confiáveis durante todo o tratamento com o produto e durante três meses após o encerramento desta terapia.

Se o tratamento de longo prazo com o Mevatyl ® for interrompido repentinamente, as consequências prováveis serão limitadas ao surgimento de perturbações transitórias do sono, emocionais e do apetite. A dependência de Mevatyl ® é improvável.

Caso você sinta desconforto ou ulceração no local da aplicação do medicamento, é aconselhado alternar o local de aplicação dentro da boca e não pulverizar o produto novamente na membrana mucosa ferida ou inflamada. A inspeção regular da mucosa oral também é aconselhada na administração prolongada. Se forem observadas lesões ou dores persistentes, a medicação deve ser suspensa até que esse desconforto desapareça.

Se você for viajar para outro país, pode ser ilegal levar este medicamento. Verifique o status legal desse medicamento antes de viajar com o Mevatyl ®.

O Abuso deste Medicamento pode causar Dependência.

Não é indicado para o tratamento de epilepsia.

Não é indicado o uso por pacientes menores de 18 anos.

Não é indicado para idosos (devido ao risco de quedas).

Não é indicado para usuários regulares de cigarro de Cannabis sativa ou com histórico de dependência.

Este medicamento contém álcool (etanol) e pode causar intoxicação.

• Gravidez Categoria de risco C. Como não existem dados sobre a segurança do uso desse medicamento em mulheres grávidas ou que estejam amamentando, Mevatyl ® somente deverá ser administrado a gestantes se for estritamente indispensável.

Portanto, homens e mulheres com potencial para engravidar devem tomar precauções contraceptivas confiáveis durante a duração da terapia e por três meses após o encerramento da terapia.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não é indicado o seu uso na gravidez.

• Amamentação Os dados disponíveis em animais demonstraram excreção de Mevatyl ® no leite. O risco à criança amamentada não pode ser excluído, dessa forma, o Mevatyl ® é contraindicado durante a amamentação.
• Posso dirigir ou operar máquinas após a administração de Mevatyl ®?

Mevatyl ® pode produzir efeitos indesejáveis como tonturas e sonolência que podem comprometer a capacidade de decisão e o desempenho de tarefas específicas. Você não deve dirigir, operar máquinas ou realizar qualquer atividade perigosa caso sinta quaisquer efeitos significativos, como tonturas ou sonolência. Você deve estar ciente de que Mevatyl ® é conhecido por levar a alguns casos de perda de consciência.

Não é recomendável dirigir ou operar máquinas utilizando o medicamento.

• Interações medicamentosas Se o tratamento com inibidores da enzima CYP3A4, por exemplo, cetoconazol, ritonavir, claritromicina, for iniciado ou interrompido durante o tratamento com Mevatyl ®, um novo ajuste de dose pode ser necessário.

O uso simultâneo de Mevatyl ® com indutores enzimáticos potentes, como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e erva de São João devem ser evitados sempre que possível. Caso necessário, seu médico deve ajustar a dose cuidadosamente dentro de duas semanas após a interrupção desses indutores.

Devido a um aumento do efeito de sedação e de relaxamento muscular, você deve usar com cautela os medicamentos hipnóticos e sedativos.

Se você já faz uso de medicamentos antiespásticos, tenha cuidado ao administrar Mevatyl ® juntamente com estes medicamentos, uma vez que uma redução da força muscular pode ocorrer, levando a um risco maior de quedas.

Em geral, as bebidas alcoólicas devem ser evitadas durante a utilização desse medicamento, principalmente no início do tratamento ou quando se altera a dose. Se você ingerir bebida alcoólica durante o uso de Mevatyl ®, os efeitos do álcool e do medicamento podem se somar, comprometendo, assim, a capacidade de dirigir ou operar máquinas e aumentando o risco de quedas.

• Interação com exames laboratoriais Até o momento, não há dados sobre a ocorrência de interferência do uso de Mevatyl ® em exames laboratoriais.
• Interação com alimentos Mevatyl ® pode ser administrado com ou sem alimentos. Entretanto, a administração desse medicamento com alimentos pode afetar a quantidade que o organismo absorve. Para minimizar a variabilidade de biodisponibilidade no paciente individual, a administração de Mevatyl ® deve ser padronizada o máximo possível em relação ao consumo de alimento. Além disso, iniciar ou suspender alguns dos medicamentos concomitantes podem exigir um novo ajuste de dose.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Cuidados de conservação Conservar entre +2°C e +8°C (sob refrigeração).

Ao abrir e utilizar o frasco spray, não é necessário armazenamento refrigerado, mas não se deve armazenar em temperatura superior a 25ºC. O medicamento deve ser armazenado na posição vertical.

Após aberto, este medicamento é válido por 28 dias em temperatura ambiente.

Prazo de validade 24 meses contados a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas Mevatyl ® é uma solução amarela/marrom em um frasco spray de vidro âmbar (o frasco de 10 ml tem vidro âmbar revestido por plástico) equipado com bomba dosadora que possui um tubo de imersão de polipropileno e gargalo de elastômero coberto por uma tampa de polietileno. A bomba dosadora libera 100 µl por pulverização. A apresentação de 10 ml possibilita a liberação após a ativação de até 90 acionamentos (pulverizações) de 100 µl.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

• Aspecto físico do medicamento Mevatyl ® é uma solução amarela/marrom.

Posologia Mevatyl ® é somente para uso bucal, não devendo ser inalado. O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico especializado.

Um frasco spray equipado com bomba dosadora libera 100 microlitros por pulverização. A apresentação de 10 ml possibilita a liberação de até 90 pulverizações de 100 µl.

Cada pulverização de 100 µl são liberados 2,7 mg de tetraidrocanabinol (THC) e 2,5mg de canabidiol (CBD).

Você deve estar ciente de que pode levar até duas semanas para atingir a dose ideal e que efeitos indesejáveis podem ocorrer durante este tempo, principalmente tontura. Estes efeitos indesejáveis são geralmente leves e desaparecem em poucos dias.

Período de ajuste de dose A dose deve ser ajustada para cada paciente. O horário e a quantidade de pulverizações podem variar entre os pacientes. A dose matutina deve ser administrada entre o despertar e o meio-dia. A dose vespertina/noturna deve ser administrada entre 16h e a hora de se deitar. O paciente deve administrar por dia até no máximo 12 pulverizações, distribuídos em doses matutina e vespertina, conforme orientação médica. É necessário um intervalo de pelo menos 15 minutos entre as pulverizações.

Número de pulverizações Dia Dose matinal (entre o despertar e o meio-dia) Dose vespertina/noturna (entre 16h e a hora de se deitar) Total de pulverizações por dia Dia 1 0 1 1 Dia 2 0 1 1 Dia 3 0 2 2 Dia 4 0 2 2 Dia 5 1 2 3 Dia 6 1 3 4 Dia 7 1 4 5 Dia 8 2 4 6 Dia 9 2 5 7 Dia 10 3 5 8 Dia 11 3 6 9 Dia 12 4 6 10 Dia 13 4 7 11 Dia 14 5 7 12 Se for preciso obter melhora da rigidez muscular após o dia 10, adicione uma pulverização por dia, ou de manhã ou à noite. Por exemplo, no dia 11 você usaria nove pulverizações e no dia 12, você usaria dez pulverizações. Você não deve usar mais de 12 pulverizações em um dia sem a orientação do seu médico.

Período de manutenção Depois do período de ajuste de dose, assim que a dose ideal for atingida, você pode distribuir as doses ao longo do dia de acordo com a sua tolerabilidade. É necessário um intervalo de pelo menos 15 minutos entre as pulverizações.

Doses superiores a 12 pulverizações por dia não são recomendadas.

Análise pelo médico A resposta ao tratamento deve ser analisada pelo médico após quatro semanas de tratamento. Caso não haja melhora significativa dos sintomas relacionados à espasticidade durante o período inicial da terapia, o tratamento deve ser interrompido. Após um longo período de uso, o tratamento deve ser reavaliado pelo médico periodicamente.

Crianças Mevatyl ® não é recomendado para uso em crianças ou adolescentes com menos de 18 anos de idade devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

• Como usar Utilize o Mevatyl ® sempre de acordo com as indicações do médico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

O frasco spray deve ser agitado antes do uso e a pulverização deve ser direcionada em locais diferentes na superfície da boca (do lado de dentro da bochecha ou sob a língua), alternando o local de aplicação em cada uso do produto.

Abertura do seu nebulizador e preparação para a utilização 1. Retire o frasco da geladeira (veja o item 5 ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO? Para obter instruções de como armazenar o medicamento) 2. Não utilize o frasco se tiverem decorrido mais de 4 semanas (28 dias) depois da sua abertura.

3. Agite o frasco spray cuidadosamente antes de utilizar.

4. Remova o lacre de proteção.

5. Segure o spray entre o polegar e o dedo médio. Coloque o dedo indicador sobre o acionador de spray.

6. Mantendo-o na vertical, pratique efetuando 2 ou 3 pulverizações num lenço de papel até aparecer uma névoa fina.

Estas pulverizações preparam a bomba e garantem o funcionamento correto.

7. O frasco spray está agora pronto para uso. Não é necessário realizar mais pulverizações de preparação até abrir um novo frasco.

Utilização do seu frasco spray 1. Segure o frasco entre o polegar e o dedo médio. Coloque o dedo indicador sobre o acionador de spray.

2. Segure-o na vertical e aponte-o para a sua boca. Aponte o bocal para debaixo da língua ou para o lado de dentro da bochecha. Mude o local de aplicação da boca sempre que realizar uma pulverização. Assim ajudará a não ter desconforto no local.

3. Pressione o acionador com firmeza. Não efetue mais do que uma pulverização de cada vez, mesmo se pensar que só recebeu uma pequena quantidade da pulverização.

4. Tampe o produto.

Se a solução pulverizada entrar em contato com os seus olhos por acidente, lave-os com água assim que possível.

• Não inale a solução pulverizada.
• Não efetue pulverizações perto de crianças ou animais domésticos.
• Não utilize o spray próximo de chamas vivas ou de fontes de calor.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Não tome uma dose em dobro para compensar uma dose que se esqueceu. Prossiga com a próxima dose imediatamente e continue como recomendado pelo seu médico ou farmacêutico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

As reações adversas mais comumente relatadas nas primeiras quatro semanas de exposição foram tonturas, que ocorrem principalmente durante o período inicial do tratamento, e fadiga. Estas reações são geralmente leves a moderadas e desaparecem em poucos dias, mesmo com a continuação do tratamento. Quando o cronograma de ajuste de dose recomendado foi utilizado, a incidência de tonturas e fadiga nas primeiras quatro semanas foi muito reduzida.

Os eventos adversos relatados foram:

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Tontura Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):
• Aumento ou diminuição do apetite
• Depressão, desorientação, dissociação, humor eufórico
• Amnésia, distúrbio de equilíbrio, distúrbio de atenção, má coordenação dos músculos da fala, alteração ou diminuição do paladar, extrema falta de energia, comprometimento da memória, sonolência
• Visão embaçada
• Vertigem
• Constipação, diarreia, boca seca, ardência bucal, ulceração bucal, náuseas, desconforto oral, dor oral, vômitos Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):
• Faringite
• Alucinação, delírios, paranoia, ideação suicida
• Desmaio
• Palpitação, taquicardia
• Hipertensão
• Irritação na garganta
• Dor abdominal (superior), descoloração da mucosa oral*, disfunção da mucosa oral, esfoliação da mucosa oral*, estomatite, descoloração dos dentes Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através de seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não existe experiência de superdosagem deliberada com Mevatyl ® nos pacientes. No entanto, alguns estudos realizados mostraram que com 18 pulverizações durante um período de 20 minutos duas vezes ao dia, foram observados sinais e sintomas de superdosagem/intoxicação. Esses consistiram em reações semelhantes à intoxicação aguda, incluindo tonturas, alucinações, confusão, paranoia, taquicardia ou bradicardia com pressão baixa. Em outro estudo, com 18 pulverizações duas vezes ao dia, a superdose se manifestou como uma psicose tóxica transitória que foi resolvida após a suspensão do tratamento.

Em caso de superdosagem, o tratamento deve ser sintomático e de suporte.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.8977.0006.001-3 Farm. Resp.: Aline Voijtila CRF-SP n° 30.498 Importado e Registrado por: Biopas Brasil Produtos Farmacêuticos Ltda.

Estrada da Lagoinha, 501 - Bloco 3 - CEP: 06.730-000 Vargem Grande Paulista/SP

CNPJ: 31.327.287/0001-92 Fabricado por: GW Pharma Ltd.

Histon, Cambridge, CB24 9BZ, Reino Unido

SAC: 0800 591 9210

Venda sob prescrição

ATENÇÃO: ESSE MEDICAMENTO PODE CAUSAR DEPENDÊNCIA FÍSICA OU PSÍQUICA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 13/12/2023.

Identificação do medicamento

Mevatyl ® THC 27 mg/ml + CBD 25 mg/ml Solução spray 10 mL Bula do profissional de saúde Mevatyl ® tetraidrocanabinol, canabidiol

Apresentação

Solução spray amarela/marrom apresentada em um frasco spray para pulverização bucal de 10 ml. Cada caixa contém 3 frascos do produto.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada mL de solução spray contém: tetraidrocanabinol (THC) ................... 27 mg canabidiol (CBD) ................................ 25 mg Excipientes: propilenoglicol, óleo de hortelã-pimenta, etanol anidro

Indicações

Mevatyl ® é indicado como tratamento para melhoria dos sintomas de pacientes adultos com espasticidade moderada a grave devido à esclerose múltipla (EM) que não responderam adequadamente a outra medicação antiespástica e que demonstram melhoria clinicamente significativa dos sintomas relacionados à espasticidade durante um teste inicial com o tratamento.

Resultados de eficácia

Em um estudo fase 3, que abrangeu 572 pacientes em sua primeira fase de caráter simples cego e 241 pacientes em sua segunda fase de caráter randomizada, placebo controlada e duplo cego, foi demonstrado que o Mevatyl ® melhorou a espasticidade relacionada à esclerose múltipla em 0,84 (95% IC: -1.29 to -0.40) pontos pela escala NRS em relação ao placebo (p =0.0002). Vide figura abaixo. Ainda nesse estudo, houve relato de melhora da frequência dos espasmos (p=0,005), qualidade do sono (p<0,0001) e funcionalidade avaliada pelo índice de Barthel (p=0,007) 1.

Wade et al.

2, em um ensaio clínico randomizado, duplo cego e placebo controlado, que envolveu 147 pacientes, evidenciou que o uso do Mevatyl ® em relação ao placebo melhorou a espasticidade relacionada à esclerose múltipla em 22,79 mm (p=0,001 IC 95% -35,53 a -10,07) pela escada de VAS no período de 6 semanas. Mais de 47% dos indivíduos avaliados apresentaram uma melhora clínica expressiva (>30%) na espasticidade, com uma razão de chances de 7,2 a favor da medicação em relação ao placebo.

Referências bibliográficas 1 Novotna A, Mares J, Ratcliffe S, Novakova I, Vachova M, Zapletalova O, Gasperini C, Pozzilli C, Cefaro L, Comi G, Rossi P, Ambler Z, Stelmasiak Z, Erdmann A, Montalban X, Klimek A, Davies P; Mevatyl Spasticity Study Group. A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols* (Mevatyl (®) ), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol.

2011 Sep;18(9):1122-31. doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.03328.x. Epub 2011 Mar 1.

2 Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C. Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study on 160 patients. Mult Scler. 2004 Aug;10(4):434-41.

Características farmacológicas propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação Como parte do sistema endocanabinoide (ECS) humano, receptores canabinoides CB1 e CB2 se encontram predominantemente nos terminais nervosos, onde desempenham um papel na regulação retrógrada da função sináptica. O THC atua como agonista parcial nos receptores CB1 e CB2, simulando os efeitos dos endocanabinoides, que podem modular os efeitos dos neurotransmissores (por exemplo, diminuir os efeitos dos neurotransmissores excitatórios como o glutamato).

Em modelos animais de EM e de espasticidade, os agonistas dos receptores CB demonstraram restabelecer a rigidez dos membros e melhorar a função motora. Estes efeitos são prevenidos pelos antagonistas dos receptores CB, e camundongos knockout de CB1 apresentam uma espasticidade mais grave. No modelo de camundongos com CREAE (encefalomielite autoimune experimental recorrente crônica), Mevatyl ® produziu uma redução relacionada à dose na rigidez dos membros posteriores.

Experiência clínica Mevatyl ® foi estudado em doses de até 48 pulverizações/dia em estudos clínicos controlados com uma duração de até 19 semanas em mais de 1500 pacientes com EM. Nos estudos pilotos para avaliar a eficácia e segurança de Mevatyl ® para a melhoria de sintomas em pacientes com espasticidade moderada a grave causada por esclerose múltipla (EM), a medida primária da eficácia foi uma Escala de Classificação Numérica (NRS) de 0 a 10 pontos, em que os pacientes indicavam o nível médio dos seus sintomas relacionados com a espasticidade durante as últimas 24 horas, onde 0 corresponde à ausência de espasticidade e 10 é a pior espasticidade possível.

Em um primeiro estudo de Fase 3 controlado por placebo durante um período de tratamento de 6 semanas, a diferença em relação ao placebo atingiu uma significância estatística, mas a diferença clínica entre os tratamentos de 0,5 a 0,6 pontos na NRS de 0-10 pontos foi de relevância clínica questionável. Em uma análise dos responsivos, 40% em Mevatyl ® e 22% em placebo responderam ao tratamento usando o critério de uma redução superior a 30% da pontuação de NRS. Um segundo estudo de Fase 3 com de 14 semanas não conseguiu demonstrar um efeito significativo do tratamento. A diferença em relação ao placebo na pontuação de NRS foi de 0,2 pontos.

Foi postulado que um efeito do tratamento clinicamente útil em alguns pacientes poderia ser parcialmente ocultado por dados de pacientes não responsivos nas análises das alterações médias. Nas análises que compararam as pontuações de NRS com a impressão da alteração global do paciente (PGI), estimou-se que uma resposta de 19% de NRS representava uma melhoria clinicamente relevante da PGI e uma resposta de 28% representava “muito melhorado” na PGI. Nas análises combinadas exploratórias post-hoc dos dois estudos mencionados acima, um período de estudo de 4 semanas utilizando um limite da resposta de 20% de NRS foi preditivo de uma resposta eventual definida como uma redução de 30%.

Um terceiro estudo de Fase 3 incorporou um período de 4 semanas de teste terapêutico formal,antes da randomização. O objetivo do estudo foi avaliar o benefício da continuação do tratamento em pacientes que atingem uma resposta inicial ao tratamento. Quinhentos e setenta e dois (572) pacientes com EM e espasticidade refratária receberam Mevatyl ® em caráter simples-cego por quatro semanas. Após quatro semanas em tratamento ativo, 273 atingiram uma redução de pelo menos 20% na NRS nos sintomas de espasticidade, dos quais 241 atenderam aos critérios de entrada para randomização, com alteração média em relação ao início do tratamento de -3,0 pontos na NRS de 10 pontos. Em seguida, estes pacientes foram randomizados para continuarem a receber o tratamento ativo ou para mudarem para o placebo durante a fase duplo-cega de 12 semanas durante um total de 16 semanas de tratamento, em geral.

Durante a fase duplo-cega, as pontuações médias de NRS nos pacientes que receberam Mevatyl ® permaneceram geralmente estáveis (alteração média da randomização na pontuação de NRS foi de -0,19), enquanto as pontuações médias de NRS de pacientes que mudaram para o placebo aumentaram (alteração média da pontuação de NRS de +0,64 e alteração mediana foi de +0,29). A diferença* entre grupos de tratamento foi de 0,84 (IC de 95%: -1,29; -0,40).

• Diferença ajustada em relação ao centro, NRS basal e status ambulatorial Dos pacientes que apresentaram uma redução de 20% na pontuação de NRS na seleção na semana 4 e continuaram no estudo para receber tratamento randomizado, 74% (Mevatyl ®) e 51% (placebo) obtiveram uma redução de 30% na semana 16.

Os resultados durante a fase randomizada de 12 semanas são apresentados abaixo para os desfechos secundários. A maior parte dos desfechos secundários apresentou um padrão semelhante ao da pontuação de NRS, em que os pacientes que continuaram a receber Mevatyl ® mantiveram a melhoria observada desde o período de tratamento inicial de 4 semanas, enquanto os pacientes que mudaram para placebo declinaram:

Pontuação de Ashworth modificada Mevatyl ® -0,1; Placebo +1,8; para espasticidade: Diferença Ajustada de -1,75 (IC de 95% de -3,80, 0,30) Frequência de espasmos (por dia): Mevatyl ® -0,05; Placebo +2,41;

Diferença Ajustada de -2,53 (IC de 95% de -4,27, -0,79) Interrupção do sono por espasticidade: Mevatyl ® -0,25; Placebo +0,59;

(NRS de 0 a 10) Diferença Ajustada de -0,88 (IC de 95% de -1,25, -0,51) Caminhada cronometrada de 10 metros: Mevatyl ® -2,3; Placebo +2,0;

(segundos) Diferença Ajustada de -3,34 (IC de 95% de -6,96, 0,26) Índice de motricidade (braço e perna): Não foram observadas diferenças entre os grupos de tratamento.

Atividades da vida cotidiana por Barthel: Razão de probabilidades (OR) para melhoria: 2,04 A impressão da alteração global do sujeito (OR=1,71), impressão da alteração global do cuidador (OR=2,40) e a impressão da alteração global do médico (OR=1,96) indicaram uma superioridade estatisticamente significativa de Mevatyl ® em relação ao placebo.

O benefício da continuação do tratamento de longo prazo foi estudado em um estudo de retirada, randomizado, de grupos paralelos e controlado com placebo em sujeitos que receberam Mevatyl ® de longo prazo. Trinta e seis pacientes, com uma duração média de utilização de Mevatyl ® de 3,6 anos antes do estudo, foram randomizados para continuar com o tratamento com Mevatyl ® ou para mudar para o placebo por 28 dias. O desfecho primário foi o tempo até a falha do tratamento definida como o tempo do primeiro dia de tratamento randomizado até um aumento de 20% na NRS ou a retirada precoce do tratamento randomizado. Falha de tratamento foi apresentada por 44% dos pacientes tratados com Mevatyl ® e por 94% dos pacientes tratados com placebo; razão do risco de 0,335 (IC de 95%: 0,16; 0,69).

Em um estudo desenhado para identificar o seu potencial para abuso, Mevatyl ® na dose de 4 pulverizações administradas de uma vez não diferiu significativamente do placebo. Doses mais elevadas de Mevatyl ® de 8 a 16 pulverizações administradas de uma vez não demonstraram potencial para abuso em comparação com doses equivalentes de dronabiol, um THC sintético. Em um estudo de intervalo QT corrigido (QTc), uma dose de Mevatyl ® de 4 pulverizações por 20 minutos duas vezes ao dia foi bem tolerada, mas uma dose consideravelmente supra terapêutica de 18 pulverizações por 20 minutos, duas vezes ao dia, resultou em comprometimento psicoativo e cognitivo significativos.

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS Absorção Após a administração de Mevatyl ® (quatro pulverizações), o THC e o CBD são absorvidos muito rapidamente e aparecem no plasma 15 minutos após administração bucal única. Com o Mevatyl ®, foi atingida uma Cmax média de aproximadamente 4 ng/ml em cerca de 45-120 minutos após administração de uma dose única de THC de 10,8 mg, que foi geralmente bem tolerada com pouca evidência de psicoatividade significativa.

Quando Mevatyl ® é coadministrado com alimento, a Cmax média e a AUC (área sob a curva) para THC foram de 1,6 e 2,8 vezes maiores em comparação com condições de jejum. Parâmetros correspondentes para CBD aumentaram em 3,3 e 5,1 vezes.

Entre os pacientes, há um elevado grau de variabilidade nos parâmetros farmacocinéticos. Após a administração de dose única de Mevatyl ® (quatro pulverizações) em condições de jejum, o nível plasmático médio do THC apresentou um coeficiente de variação (CV) de 57,3% para a Cmax (faixa de 0,97-9,34 ng/ml) e um CV de 58,5% para AUC (faixa de 4,2-30,84 ng*h/ml). Da mesma forma, a porcentagem de CV para o CBD foi de 64,1% (faixa de 0,24-2,57 ng/ml) e de 72,5% (faixa de 2,18-14,85 ng*h/ml) para os mesmos parâmetros, respetivamente. Após nove dias consecutivos de administração, os valores percentuais de CV para os mesmos parâmetros foram de 54,2% (faixa de Cmax = 0,92-6,37 ng/ml) e de 37,4% (AUC0-τ = 5,34-15,01 h*ng/ml) para o THC e de 75,7% (faixa de Cmax = 0,34-3,39 ng/ml) e de 46,6% (AUC0-τ = 2,40-13,19 h*ng/ml) para o CBD, respetivamente.

Há um elevado grau de variabilidade nos parâmetros farmacocinéticos em pacientes após administração de dose única e repetida. Dos 12 sujeitos que receberam quatro pulverizações de Mevatyl ® como dose única, oito apresentaram reduções da Cmax após nove dias de administração múltipla, enquanto que três apresentaram aumento (1 desistência).

Com o CBD, sete apresentaram redução da Cmax após administração múltipla, enquanto quatro apresentaram aumento.

Quando o Mevatyl ® é administrado por via bucal, os níveis plasmáticos de THC e de outros canabinoides são mais baixos em comparação com os níveis atingidos após inalação de canabinoides em uma dose semelhante. Uma dose de 8 mg de extrato de THC vaporizado, administrado por inalação, resultou em uma Cmax plasmática média superior a 100 ng/ml alguns minutos após a administração, com psicoatividade significativa.

Tabela para apresentar os parâmetros farmacocinéticos para Mevatyl ®, para o extrato de THC vaporizado e cannabis fumada Cmax de THC ng/ml Tmax de THC minutos ASC(0-t) de THC ng/ml/min Mevatyl ® (fornecendo 21,6 mg de THC) 5,40 60 1362 Extrato de THC vaporizado Inalado (fornecendo 8 mg de THC) 118,6 17,0 5987,9 Cannabis fumada* (fornecendo 33,8 mg de THC) 162,2 9,0 Sem dados

• Huestis et al, Journal of Analytical Toxicology 1992; 16:276-82.

Distribuição Como os canabinoides são altamente lipofílicos, eles são rapidamente absorvidos e distribuídos na gordura corporal.

As concentrações resultantes no sangue após a administração bucal de Mevatyl ® são menores do que as obtidas por inalação da mesma dose de THC, uma vez que a absorção é mais lenta e a redistribuição nos tecidos adiposos é rápida. Além disso, parte do THC também passa pelo metabolismo hepático de primeira passagem para 11-OH-THC, o metabólito primário de THC, assim como o CBD para 7-OH CBD. A ligação proteica do THC é elevada (~97%). O THC e o CBD podem ser armazenados por no máximo quatro semanas nos tecidos adiposos, do qual são liberados lentamente em níveis subterapêuticos de volta à circulação sanguínea, sendo então metabolizados e excretados pela urina e pelas fezes.

Metabolismo O THC e o CBD são metabolizados no fígado. Além disso, parte do THC também passa pelo metabolismo hepático de primeira passagem para 11-OH-THC, o metabólito principal de THC, assim como o CBD para 7-OH-CBD. A isoenzima P450 2C9 hepática humana catalisa a formação de 11-OH-THC, o metabólito primário, que é depois metabolizado em outros compostos pelo fígado, incluindo o 11-nor-carboxi-∆ 9 -THC (THC-COOH), o metabólito mais abundante no plasma e na urina humanos. A subfamília P450-3A catalisa a formação de outros metabólitos hidroxilados secundários. O CBD é muito metabolizado e mais de 33 metabólitos foram identificados na urina. A principal via metabólica é a hidroxilação e a oxidação em C-7, seguida por hidroxilação adicional nos grupos pentila e propenila. O principal metabólito oxidado identificado é o ácido CBD-7-oico, que contém uma cadeia lateral hidroxietílica.

Consulte a seção 4.5 para obter informações sobre interação medicamentosa e metabolismo pelo sistema enzimático do citocromo P450.

Eliminação A partir dos estudos clínicos com Mevatyl ®, uma análise PK não compartimental mostra que a meia-vida de eliminação terminal de primeira ordem do plasma é de 1,94, 3,72 e 5,25 horas para o THC e de 5,28, 6,39 e 9,36 para o CBD após a administração de 2, 4 e 8 pulverizações, respectivamente.

A partir da literatura, a eliminação de canabinoides orais do plasma é bifásica, com uma meia-vida inicial de aproximadamente quatro horas e as meias-vidas de eliminação terminal são da ordem das 24 a 36 horas ou mais longas. Os canabinoides são distribuídos por todo o corpo, são altamente lipossolúveis e se acumulam no tecido adiposo. A liberação dos canabinoides do tecido adiposo é responsável pela meia-vida de eliminação terminal prolongada.

SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA Efeitos em estudos não clínicos foram observados somente em exposições consideradas suficientemente excessivas em relação à exposição humana máxima, indicando baixa relevância ao uso clínico.

Os estudos de toxicidade reprodutiva realizados com os extratos de THC e de CBD presentes em Mevatyl ® não demonstraram efeitos adversos na fertilidade de machos ou fêmeas em termos de números de acasalamento entre animais, número de machos e fêmeas férteis ou nos índices de copulação ou fertilidade. Houve diminuição dos pesos absolutos dos epidídimos, com um nível de dose “sem efeito” de 25 mg/kg/dia (150 mg/m

• 2) na fertilidade de machos.

Os níveis de doses “sem efeito” para efeitos na sobrevida embrionária e fetal precoce, em estudos em ratos, foram de aproximadamente 1 mg/kg/dia (6 mg/m 2), o que é próximo ou inferior ao provável nível da dose máxima humana de Mevatyl ®. Não houve evidências que sugiram qualquer atividade teratogênica em ratos ou coelhos em níveis de dose consideravelmente excessivos dos prováveis níveis da dose máxima humana. No entanto, em um estudo pré e pós-natal em ratos, a sobrevida das crias e o comportamento de aleitamento estavam comprometidos nas doses de 2 e 4 mg/kg/dia (12 e 24 mg/m², respetivamente). Dados da literatura demonstraram efeitos negativos do THC e/ou do CBD no número e motilidade dos espermatozoides.

Em estudos em animais, como esperado, foram encontrados níveis consideráveis de canabinoides no leite materno devido à natureza lipofílica dos canabinoides. Após a administração repetida, os canabinoides se concentram no leite materno (40 a 60 vezes o nível plasmático). Doses em excesso às doses clínicas normais podem afetar as taxas de crescimento dos lactentes.

Contraindicações

Mevatyl ® é contraindicado em pacientes:

• Com hipersensibilidade a canabinoides ou a qualquer um dos excipientes da formulação do medicamento.
• Com qualquer histórico suspeito ou conhecido ou histórico familiar de esquizofrenia ou de outra doença psicótica; histórico de transtorno de personalidade grave ou outros transtornos psiquiátricos significativos, exceto depressão associada com sua condição subjacente.

Este medicamento é contraindicado para uso por lactantes.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Este medicamento é contraindicado para idosos (devido ao risco de quedas).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Este medicamento é contraindicado para o tratamento de epilepsia.

Este medicamento é contraindicado para usuários regulares de cigarro de Cannabis sativa ou com histórico de dependência.

Advertências e precauções

Tontura leve ou moderada é comumente relatada. Ela ocorre com mais frequência nas primeiras semanas do tratamento.

Mevatyl ® não é recomendado para uso em crianças ou adolescentes com menos de 18 anos de idade devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

Alterações na pulsação e na pressão arterial foram observadas após a introdução da dose inicial, portanto, é essencial ter cautela durante o ajuste da dose inicial. Episódios de desmaio foram observados com o uso de Mevatyl ®. O uso de Mevatyl ® não é recomendado em pacientes com doença cardiovascular séria. No entanto, após a administração de até 18 pulverizações de Mevatyl ® duas vezes ao dia em voluntários sadios, não houve alterações clinicamente relevantes na duração do intervalo de QTc, PR ou QRS, na frequência cardíaca ou na pressão arterial.

Até que novas informações estejam disponíveis, deve-se ter cautela ao tratar pacientes com histórico de epilepsia ou convulsões recorrentes.

Sintomas psiquiátricos como ansiedade, delírios, alterações de humor e ideias paranoides foram relatados durante o tratamento com Mevatyl ®. Eles são provavelmente o resultado dos efeitos transitórios no sistema nervoso central (SNC) e são geralmente de gravidade leve a moderada e bem tolerados. Espera-se que esses pacientes reduzam ou suspendam a medicação Mevatyl ®.

Desorientação (ou confusão), alucinações e crenças ilusórias ou reações psicóticas transitórias também foram relatadas, e em poucos casos, uma associação causal entre a administração de Mevatyl ® e a intenção suicida não foi descartada. Na ocorrência de qualquer uma destas circunstâncias, Mevatyl ® deve ser interrompido imediatamente e o paciente monitorado até a resolução completa do sintoma.

Não foram realizados estudos específicos em pacientes com comprometimento hepático ou renal significativo. O THC e o CBD são metabolizados no fígado e aproximadamente um terço dos fármacos precursores e seus metabólitos são excretados na urina (o restante é excretado pelas fezes).

Vários metabólitos do THC podem ser psicoativos. Assim, a exposição sistêmica e os efeitos de Mevatyl ® dependem da função renal e hepática e, em pacientes com comprometimento significativo da função hepática ou renal, os efeitos de Mevatyl ® podem ser exagerados ou prolongados. Recomenda-se a avaliação clínica frequente por um médico nestas populações de pacientes.

Mevatyl ® contém aproximadamente 50% v/v de etanol. Cada pulverização contém até 0,04 g de etanol. Um copo de vinho pequeno (125 ml) de teor nominal de etanol de 12% v/v contém aproximadamente 12 g de etanol. A maioria dos pacientes responde a doses de até (e incluindo) 12 pulverizações por dia, o que contém menos de 0,5 g de etanol.

Existe um risco de aumento da incidência de quedas em pacientes cuja espasticidade diminuiu e cuja força muscular é insuficiente para manter a postura ou a marcha. Além de um risco aumentado de quedas, as reações adversas de Mevatyl ® no SNC poderão ter um impacto potencial em vários aspetos da segurança pessoal, como por exemplo, a preparação de bebidas e alimentos quentes, especialmente em pacientes idosos.

Embora haja um risco teórico de um possível efeito aditivo com agentes relaxantes musculares como o baclofeno e as benzodiazepínicos, aumentando consequentemente o risco de quedas, isso não foi observado em estudos clínicos com Mevatyl ®. No entanto, os pacientes devem ser advertidos sobre esta possibilidade.

Embora não tenham sido observados efeitos na fertilidade, uma pesquisa independente realizada em animais verificou que os canabinoides afetavam a espermatogênese. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com uma parceira com potencial para engravidar devem se assegurar de que mantêm precauções contraceptivas confiáveis durante toda a terapia e durante três meses após a descontinuação da terapia.

Os pacientes com histórico de abuso de substâncias podem ser mais propensos também ao abuso de Mevatyl ® conforme informado no item 3. Propriedades Farmacológicas.

A retirada repentina do tratamento de longo prazo com Mevatyl ® não resultou em um padrão consistente ou em um perfil temporal de sintomas semelhantes à abstinência, e a consequência provável dessa retirada será limitada a perturbações transitórias do sono, emocionais e do apetite em alguns pacientes. Não foi observado aumento da dose diária com a utilização de longo prazo, e os níveis de “intoxicação” autorelatados pelos pacientes são baixos. Por estas razões, a dependência de Mevatyl ® é improvável.

Foram relatadas reações adversas que poderiam estar associadas à via de administração do medicamento. As reações no local de aplicação consistiram principalmente em sensação de ardor leve a moderada no momento da aplicação. As reações comuns no local de aplicação incluem dor local, dor e desconforto orais, disgeusia, ulceração bucal e glossodínia. Dois casos de possível leucoplaquia foram observados, embora nenhum tenha sido confirmado histologicamente; um terceiro caso não estava relacionado. Considerando isto, os pacientes que sentem desconforto ou ulceração no local de aplicação do medicamento são aconselhados a alternar o local de aplicação dentro da boca e a não continuarem com as pulverizações na membrana mucosa ferida ou inflamada. A inspeção regular da mucosa oral também é aconselhada na administração prolongada. Caso sejam observadas lesões ou dores persistentes, a medicação deve ser suspensa até a resolução completa.

Os pacientes devem ser informados de que se viajarem para outro país, pode ser ilegal levar este medicamento. Eles devem ser estimulados a verificar o status legal antes de viajarem com Mevatyl ®.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas: Mevatyl ® pode produzir efeitos indesejáveis como tonturas e sonolência que podem comprometer a capacidade de decisão e o desempenho de tarefas específicas. Os pacientes não devem dirigir, operar máquinas ou realizar qualquer atividade perigosa caso sintam quaisquer efeitos significativos no SNC, como tonturas ou sonolência. Os pacientes devem estar cientes de que Mevatyl ® é conhecido por levar a alguns casos de perda de consciência.

Não é recomendável dirigir ou operar máquinas utilizando o medicamento.

Gravidez e lactação:

Categoria de risco C na gravidez Há experiência insuficiente em humanos em relação aos efeitos de Mevatyl ® na reprodução. Portanto, homens e mulheres com potencial para engravidar devem tomar precauções contraceptivas confiáveis para a duração da terapia e por três meses após a descontinuação da terapia.

Gravidez Mevatyl ® não deve ser usado durante a gravidez, a menos que riscos potenciais ao feto e/ou ao embrião sejam considerados como compensados pelo benefício do tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não é indicado o seu uso na gravidez.

Lactação Dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais demonstraram excreção de Mevatyl ®/metabólitos no leite Um risco à criança amamentada não pode ser excluído. Mevatyl® é contraindicado durante a amamentação.

Fertilidade Nos estudos de fertilidade em roedores, não houve efeito do tratamento com Mevatyl ® em machos ou fêmeas. Não houve efeito na fertilidade de crias de mães tratadas com Mevatyl ®.

Não é indicado para o tratamento de epilepsia.

Não é indicado o uso por pacientes menores de 18 anos.

Não é indicado para idosos (devido ao risco de quedas).

Não é indicado para usuários regulares de cigarro de Cannabis sativa ou com histórico de dependência.

Este medicamento contém álcool (etanol) e pode causar intoxicação.

Interações medicamentosas

Os dois componentes principais de Mevatyl ®, o delta-9-tetraidrocanabinol (THC) e o canabidiol (CBD), são metabolizados pelo sistema enzimático do citocromo P450.

Os efeitos inibitórios de Mevatyl ® in vitro nas principais enzimas de CYP450, CYP3A4 e CYP2C19 ocorrem em concentrações substancialmente maiores do que as máximas observadas nos estudos clínicos. Não são esperadas interações relacionadas aos substratos de CYP3A4 em risco.

Em um estudo in vitro com a substância medicamentosa botânica (BDS) de THC a 1:1% (v/v) e com a BDS de CBD, não foi observada indução relevante das enzimas do citocromo P450 para as enzimas humanas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 em hepatócitos humanos em doses de até 1 μM (314 ng/ml).

O tratamento concomitante com o inibidor da CYP3A4 cetoconazol produziu um aumento da Cmax e da AUC do THC (1,2 e 1,8 vezes, respetivamente), do seu metabólito primário (3 e 3,6 vezes, respetivamente) e do CBD (2 e 2 vezes, respetivamente). Portanto, se o tratamento medicamentoso concomitante com inibidores de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, ritonavir, claritromicina) for iniciado ou interrompido durante o tratamento com Mevatyl ®, um novo ajuste da dose pode ser necessária (consulte a seção 4.2).

Após tratamento com indutor de CYP3A4 rifampicina, foram observadas diminuições da Cmax e da AUC do THC (redução de 40% e 20%, respetivamente), do seu metabólito primário (redução de 85% e 87%, respetivamente) e do CBD (redução de 50% e 60%, respetivamente). Portanto, o tratamento concomitante com indutores enzimáticos potentes (por exemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, erva de São João) deve ser evitado sempre que possível. Se necessário, recomenda-se ajuste cuidadoso notavelmente dentro de duas semanas após a interrupção do indutor.

Deve-se ter cautela com hipnóticos, sedativos e fármacos com efeitos sedativos potenciais, uma vez que podem ter um efeito aditivo na sedação e nos efeitos relaxantes musculares.

Embora não tenha sido observada uma taxa mais elevada de eventos adversos em pacientes já medicados com agentes antiespásticos em uso do Mevatyl ®, deve-se tomar precauções ao coadministrar Mevatyl ® com este tipo de agente, tendo em vista que uma redução de potência e tônus muscular pode ocorrer, levando a um risco maior de quedas.

Mevatyl ® pode interagir com o álcool afetando a coordenação, a concentração e a capacidade de responder rapidamente. Em geral, as bebidas alcoólicas devem ser evitadas durante a utilização de Mevatyl ®, principalmente no início do tratamento ou quando se altera a dose. Os pacientes devem ser informados de que se beberem álcool durante o uso de Mevatyl ®, os efeitos aditivos no SNC podem comprometer a capacidade de dirigir ou operar máquinas e aumentar o risco de quedas.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Cuidados de conservação Armazenar em refrigerador entre +2ºC e +8°C.

Ao abrir e utilizar o frasco nebulizador, não é necessário armazenamento refrigerado, mas não se deve armazenar em temperatura superior a 25ºC. O medicamento deve ser armazenado na posição vertical.

Após aberto, este medicamento é válido por 28 dias em temperatura ambiente.

Prazo de validade 24 meses contados a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas Mevatyl ® é uma solução amarela/marrom em um frasco nebulizador de vidro âmbar (o frasco de 10 ml tem vidro âmbar revestido por plástico) equipado com bomba dosadora que possui um tubo de imersão de polipropileno e gargalo de elastômero coberto por uma tampa de polietileno. A bomba dosadora libera 100 µl por pulverização. A apresentação de 10 ml possibilita a liberação após a ativação de até 90 acionamentos (pulverizações) de 100 µl.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Mevatyl ® é somente para uso bucal. Este medicamento é destinado ao uso em adição à medicação antiespástica atual do paciente.

Um frasco spray equipado com bomba dosadora libera 100 microlitros por pulverização. A apresentação de 10 ml possibilita a liberação de até 90 pulverizações de 100 µl.

Cada pulverização de 100 µl são liberados 2,7 mg de tetraidrocanabinol (THC) e 2,5mg de canabidiol (CBD).

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico especialista com experiência no tratamento desta população de pacientes.

O medicamento é de uso exclusivamente oral, não devendo ser inalado.

Adultos:

O frasco nebulizador deve ser agitado antes do uso e a pulverização deve ser direcionada em locais diferentes na superfície bucal, alternando o local de aplicação em cada uso do produto.

Os pacientes devem ser informados de que pode levar até duas semanas para atingir a dose ideal e que efeitos indesejáveis podem ocorrer durante este tempo, principalmente tontura. Estes efeitos indesejáveis são geralmente leves e se resolvem em poucos dias. No entanto, os médicos devem considerar manter a dose atual, reduzir a dose ou suspender o tratamento, pelo menos temporariamente, dependendo da seriedade e da intensidade.

Para minimizar a variabilidade de biodisponibilidade no paciente individual, a administração de Mevatyl ® deve ser padronizada o máximo possível em relação ao consumo de alimento. Além disso, iniciar ou suspender alguns dos medicamentos concomitantes podem exigir um novo ajuste da dose.

Período de ajuste de dose A dose deve ser ajustada para cada paciente. O número e o horário das pulverizações variarão entre os pacientes.

O número de pulverizações deve ser aumentado a cada dia de acordo com o padrão informado na tabela abaixo. A dose vespertina/noturna deve ser administrada entre 16h e a hora de se deitar. Na introdução da dose matutina, ela deve ser administrada entre o despertar e o meio-dia. O paciente pode continuar a aumentar gradualmente a dose em uma pulverização por dia, até o máximo de 12 pulverizações por dia, até atingir o alívio ideal do sintoma. É necessário um intervalo de pelo menos 15 minutos entre as pulverizações.

Dia Número de pulverizações de manhã Número de pulverizações de tarde (Número total de pulverizações por dia) 1 0 1 1 2 0 1 1 3 0 2 2 4 0 2 2 5 1 2 3 6 1 3 4 7 1 4 5 8 2 4 6 9 2 5 7 10 3 5 8 11 3 6 9 12 4 6 10 13 4 7 11 14 5 7 12 Período de manutenção Após o período de ajuste de dose, os pacientes foram aconselhados a manter a dose ideal atingida. A dose mediana nos estudos clínicos para pacientes com esclerose múltipla é de oito pulverizações por dia. Assim que a dose ideal for atingida, os pacientes podem distribuir as doses ao longo do dia de acordo com a resposta individual e a tolerabilidade. Um novo ajuste de dose, ascendente ou descendente, pode ser adequada, caso haja alterações na gravidade da condição do paciente, alterações na medicação concomitante ou o desenvolvimento de reações adversas preocupantes. Doses superiores a 12 pulverizações por dia não são recomendadas.

Análise pelo médico Uma avaliação completa da gravidade dos sintomas relacionados à espasticidade e da resposta à medicação antiespástica padrão deve ser realizada antes do início do tratamento. Mevatyl ® é indicado somente em pacientes com espasticidade moderada a grave que responderam inadequadamente a outras medicações antiespásticas. A resposta do paciente ao Mevatyl ® deve ser analisada após quatro semanas de tratamento. Caso uma melhora clinicamente significativa nos sintomas relacionados à espasticidade não seja observada durante este periodo inicial de teste terapêutico, o tratamento deve ser interrompido. Nos estudos clínicos, isto foi definido como uma melhora de pelo menos 20% nos sintomas relacionados à espasticidade em uma escala de classificação numérica de 0-10 relatada pelo paciente. O valor do tratamento de longo prazo deve ser reavaliado periodicamente.

Crianças Mevatyl ® não é recomendado para uso em crianças ou adolescentes com menos de 18 anos de idade devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

Idosos Não foram realizados estudos específicos em pacientes geriátricos, embora pacientes com até 90 anos de idade tenham sido incluídos nos estudos clínicos. No entanto, uma vez que pacientes geriátricos podem ser mais propensos a desenvolver algumas reações adversas no SNC, deve-se ter precaução em termos de segurança pessoal, como na preparação de bebidas e alimentos quentes.

Pacientes com comprometimento hepático ou renal significativo Não há estudos em pacientes com comprometimento na função hepática ou renal. No entanto, nestas subpopulações, os efeitos de Mevatyl ® podem ser exagerados ou prolongados. Uma avaliação clínica frequente realizada por um médico é recomendada nestas populações de paciente.

Reações adversas

As reações adversas e os eventos adversos são classificados de acordo com a sua freqüência, primeiro as mais freqüentes, usando os seguintes parâmetros:

Frequência Parâmetros > 1/10 (> 10%) Muito comum > 1/100, < 1/10 (> 1% e <10%) Comum (frequente) > 1/1000, < 1/100 (> 0,1% e <1%) Incomum (infrequente) > 1/10.000, < 1/1000 (> 0,01% e < 0,1%) Rara < 1/10.000 (> 0,001%) Muito rara O programa clínico com Mevatyl ® incluiu até agora mais de 1500 pacientes com esclerose múltipla (EM) em estudos controlados com placebo e em estudos abertos de longo prazo, nos quais alguns pacientes utilizaram até 48 pulverizações por dia.

As reações adversas mais comumente relatadas nas primeiras quatro semanas de exposição foram tonturas, que ocorrem principalmente durante o período de ajuste de dose inicial, e fadiga. Estas reações são geralmente leves a moderadas e são resolvidas em poucos dias, mesmo com a continuação do tratamento.Quando o cronograma de ajuste de dose recomendado foi utilizado, a incidência de tonturas e fadiga nas primeiras quatro semanas foi muito reduzida.

A frequência de eventos adversos com uma relação plausível com Mevatyl ®, a partir de estudos controlados com placebo em pacientes com EM, de acordo com as Classes de Sistema Orgânico (SOC) é a seguinte (alguns destes eventos adversos podem ser parte da condição subjacente).

Muito comum Disfunções do sistema nervoso:

• Tontura Comum Disfunções metabólicas e nutricionais
• Anorexia (incluindo apetite reduzido), apetite aumentado Distúrbios psiquiátricos
• Depressão, desorientação, dissociação, humor eufórico, Disfunções do sistema nervoso
• Amnésia, distúrbio de equilíbrio, distúrbio de atenção, disartria, disgeusia, letargia, comprometimento da memória, sonolência Disfunções oftalmológicas
• Visão embaçada Disfunções do ouvido e do labirinto
• Vertigem Disfunções gastrointestinais
• Constipação, diarreia, boca seca, glossodínia, ulceração bucal, náuseas, desconforto oral, dor oral, vômitos Incomum:

Infeções e Infestações

• Faringite Distúrbios psiquiátricos
• Alucinação (inespecífica, auditiva, visual), delírios, paranoia, ideação suicida, percepção ilusória* Disfunções do sistema nervoso
• Síncope Disfunções cardíacas
• Palpitações, taquicardia Disfunções vasculares
• Hipertensão Disfunções respiratórias, torácicas e do mediastino
• Irritação na garganta Disfunções gastrointestinais
• Dor abdominal (superior), descoloração da mucosa oral*, disfunção da mucosa oral, esfoliação da mucosa oral*, estomatite, descoloração dos dentes
• relatados nos estudos abertos de longo prazo.

Foi relatado somente um caso de bigeminismo ventricular, no entanto, ela ocorreu no contexto de alergia aguda a nozes.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Não existe experiência de superdosagem deliberada com Mevatyl ® nos pacientes. No entanto, em um estudo completo de QT de Mevatyl ® em 257 sujeitos, com 18 pulverizações durante um período de 20 minutos duas vezes ao dia, foram observados sinais e sintomas de superdosagem /intoxicação. Estes consistiram em reações semelhantes à intoxicação aguda, incluindo tonturas, alucinações, delusões, paranoia, taquicardia ou bradicardia com hipotensão.

Em três de 41 sujeitos administrados com 18 pulverizações duas vezes ao dia, isto se manifestou como uma psicose tóxica transitória que foi resolvida após a suspensão do tratamento. Vinte e dois sujeitos que receberam esta multiplicidade significativa da dose recomendada concluíram com sucesso o período do estudo de 5 dias.

Em caso de superdosagem, o tratamento deve ser sintomático e de suporte.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.8977.0006.001-3 Farm. Resp.: Aline Voijtila CRF-SP n° 30.498 Importado e Registrado por: Biopas Brasil Produtos Farmacêuticos Ltda.

Estrada da Lagoinha, 501 - Bloco 3 - CEP: 06.730-000 Vargem Grande Paulista/SP

CNPJ: 31.327.287/0001-92 Fabricado por: GW Pharma Ltd.

Histon, Cambridge, CB24 9BZ, Reino Unido

SAC: 0800 591 9210

Venda sob prescrição

Atenção: esse medicamento pode causar dependência física ou psíquica.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 13/12/2023.