Aubagio

Identificação do medicamento

AUBAGIO ® teriflunomida

Apresentação

Comprimido revestido de 14 mg de teriflunomida disponível em embalagens com 30 comprimidos.

Uso oral. uso adulto.

Composição

Cada comprimido revestido contém 14 mg de teriflunomida.

Excipientes: lactose monoidratada, amido, hiprolose, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio e estearato de magnésio. O revestimento do comprimido é composto de hipromelose, dióxido de titânio, talco, macrogol e azul de indigotina, laca de alumínio.

Solicitamos ler cuidadosamente as informações abaixo. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, favor informar ao seu médico.

Para que este medicamento é indicado?

AUBAGIO está indicado para o tratamento de pacientes com as formas recorrentes de esclerose múltipla (doença neurológica inflamatória crônica, de causa desconhecida), para reduzir a frequência dos surtos e para retardar o acúmulo de incapacidade física.

Como este medicamento funciona?

AUBAGIO ajuda a proteger o sistema nervoso central dos ataques do sistema imune, limitando o aumento de algumas células brancas do sangue (linfócitos). Isto limita a inflamação que leva ao dano nervoso da esclerose múltipla.

Quando não devo usar este medicamento?

AUBAGIO está contraindicado em:

• Paciente com hipersensibilidade (alergia ou intolerância) à teriflunomida, leflunomida ou a qualquer um dos componentes da formulação;
• Insuficiência hepática grave;
• Mulheres grávidas, ou mulheres com potencial de engravidar e que não estejam utilizando métodos contraceptivos confiáveis, durante o tratamento com teriflunomida.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência hepática grave.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Proibido para mulheres grávidas ou em idade fértil sem a utilização de métodos contraceptivos.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Advertências Foi observado um aumento dos níveis de enzimas hepáticas (do fígado) em pacientes recebendo teriflunomida. Nos estudos clínicos, os níveis de ALT (um tipo de enzima do fígado) que estavam três vezes maiores do que o limite superior da normalidade ocorreram em 62/1002 (6,2%) dos pacientes com teriflunomida 14 mg, durante o período do tratamento. Este aumento de enzimas do fígado ocorreu principalmente nos 6 primeiros meses de tratamento. Em metade destes casos, os níveis retornaram ao normal, sem a descontinuação da medicação. Nos estudos clínicos, o uso da teriflunomida foi interrompido em 2 ocasiões, em que o aumento das enzimas foi maior que 3 vezes o limite superior da normalidade. Os níveis destas enzimas no sangue retornaram ao normal dentro de aproximadamente 2 meses após a descontinuação de

Aubagio.

Ainda, um caso adicional de hepatite tóxica (lesão no fígado, causada por medicamentos ou outras substâncias químicas) foi reportado em uma paciente mulher de 35 anos. Apesar da causa do evento hepático permanecer desconhecida, uma relação causal com a teriflunomida, neste caso, é possível. Adicionalmente ao caso de hepatite tóxica (lesão no fígado, causada por medicamentos ou outras substâncias químicas) em estudos clínicos, casos de lesão hepática induzida por fármaco (LHID) (lesões no fígado causados por medicamentos) foram observados no período pós comercialização, em algumas vezes com risco de vida, usualmente em combinação com outros medicamentos hepatotóxicos (medicamentos tóxicos ao fígado).

Assim, seu médico irá avaliar os níveis de transaminases séricas (enzimas do fígado dosadas no sangue) e de bilirrubina (uma substância amarela, originada da destruição de células vermelhas do sangue) dentro de 6 meses antes de iniciar a terapia com AUBAGIO. Os níveis de enzimas hepáticas (do fígado) devem ser monitorados, pelo menos mensalmente por seis meses, após iniciar o tratamento com AUBAGIO. Seu médico deverá considerar o monitoramento, quando AUBAGIO é administrado com outros medicamentos potencialmente hepatotóxicos (tóxicos ao fígado). Seu médico poderá descontinuar o uso de AUBAGIO, caso o aumento das transaminases séricas (maior do que três vezes o limite superior da normalidade) seja confirmado. Seu médico irá monitorar a transaminase sérica (uma enzima do fígado dosada no sangue) e a bilirrubina (uma substância amarela, originada da destruição de células vermelhas do sangue) durante a terapia com AUBAGIO, particularmente em pacientes que desenvolveram sintomas que sugerem problemas de função hepática (do fígado), tais como: náusea não explicada, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia (falta de apetite), icterícia (cor amarelada da pele e olhos) e/ou urina escura.

O tratamento com AUBAGIO deve ser interrompido, em caso de suspeita de dano hepático (do fígado); seu médico pode iniciar o processo de eliminação acelerada (vide item 9. O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?), monitorando semanalmente seus exames hepáticos (do fígado) até a normalização. Seu médico fará a avaliação da necessidade de interrupção do tratamento, e após a avaliação, a retomada da terapia pode ser considerada pelo médico.

Precauções Em estudos clínicos, a alteração média da pressão sanguínea sistólica, do basal ao desfecho, foi de 2,7 mmHg para AUBAGIO 14 mg. A alteração da pressão sanguínea diastólica basal foi de 1,9 mmHg para AUBAGIO 14 mg. Hipertensão arterial (pressão alta) foi relatada como um efeito colateral em 4,3% dos pacientes tratados com 14 mg de AUBAGIO. Seu médico irá verificar sua pressão sanguínea antes de iniciar AUBAGIO, e depois, periodicamente. Durante o tratamento com AUBAGIO, deve-se monitorar de forma apropriada a pressão sanguínea, pois a teriflunomida pode causar aumento na pressão sanguínea. A elevação da pressão arterial deve ser adequadamente manejada durante o tratamento com AUBAGIO.

Nos estudos clínicos de AUBAGIO, não foi observado um aumento geral no risco de infecções sérias com teriflunomida 14 mg (2,7%). Entretanto, um caso fatal de sepse (infecção generalizada) causada por Klebsiella pneumonia ocorreu em um paciente que estava tomando teriflunomida 14 mg por 1,7 anos. Nos estudos clínicos com AUBAGIO, foi observado casos de tuberculose e reativação de hepatite por citomegalovírus.

Caso você desenvolva uma infecção séria, seu médico deve considerar a suspensão do tratamento com AUBAGIO e reavaliar o risco/benefício antes de reiniciar o tratamento. Se for necessário, o médico pode considerar a realização do procedimento de eliminação acelerada (vide procedimento de eliminação acelerada no item 9. O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?).

Você deverá informar ao seu médico caso tenha sintomas de infecção durante o tratamento com AUBAGIO.

Pacientes com infecções agudas ou crônicas, não devem iniciar o tratamento com AUBAGIO, até a infecção ser tratada.

Efeitos respiratórios Em estudos de acompanhamento pós-comercialização, doença intersticial pulmonar (doença que afeta os pulmões), incluindo pneumonite intersticial aguda (doença que afeta o parênquima pulmonar), foram relatadas com AUBAGIO.

Doença intersticial pulmonar e piora da doença intersticial pulmonar pré-existente foram relatadas durante o tratamento com leflunomida. A doença intersticial pulmonar pode ocorrer de forma aguda a qualquer momento durante a terapia com o medicamento. A doença intersticial pulmonar pode ser fatal. Início ou agravamento dos sintomas pulmonares, tais como tosse e dispneia (dificuldade respiratória, falta de ar), com ou sem febre associada, pode ser uma razão para que o médico decida descontinuar a terapia e para uma investigação mais aprofundada, conforme apropriado. Caso a descontinuação do medicamento seja necessária, o médico deve considerar um início de procedimento de eliminação acelerada.

AUBAGIO não é recomendado se você tem sérios problemas de medula óssea, ou se você tem baixo número de células vermelhas ou brancas, ou número reduzido de plaquetas, no sangue.

Efeitos Hematológicos Em estudos clínicos com 14 mg de AUBAGIO, a diminuição média da contagem de células brancas (células de defesa do organismo) foi de, aproximadamente, 15% e na contagem de plaquetas (células para coagulação do sangue) foi de, aproximadamente, 10%, comparados com os valores basais. A diminuição média da contagem de células brancas ocorreu durante as primeiras 6 semanas e a contagem destas células permaneceu baixa durante o tratamento. Seu médico solicitará um hemograma recente antes de iniciar o tratamento com AUBAGIO, e posteriormente durante a terapia. Além disso, seu médico realizará o monitoramento baseado em sinais e sintomas sugestivos de infecção.

Vacinação Dois estudos clínicos demonstraram que vacinas inativadas ou vacinas de reforço foram seguras e eficazes durante o tratamento com AUBAGIO. O uso de vacinas vivas atenuadas pode acarretar risco de infecção, portanto, deve ser evitada.

Reações Cutâneas (da pele) Casos de reações sérias de pele, às vezes fatais, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson (SJS) (reação alérgica ao medicamento caracterizada por lesões avermelhadas que costumam aparecer na boca, olhos, uretra, vagina e ânus), necrólise epidérmica tóxica (TEN) (reação alérgica ao medicamento caracterizada pelo aparecimento de bolhas e descolamento da pele) e Reações ao Medicamento com Eosinofilia (aumento de um tipo de leucócito no sangue chamado eosinófilo) e Sintomas Sistêmicos (DRESS), foram relatados com teriflunomida.

Caso sejam observadas reações em cavidades do corpo, (por exemplo: boca, nariz) (estomatite ulcerativa (lesões orais caracterizadas pelo surgimento de pequenas feridas arredondadas)), e/ou na pele, que possam levantar suspeitas de reações maiores na pele, generalizadas e graves (síndrome de Stevens-Johnson, ou necrólise epidérmica tóxica, ou Reações ao Medicamento com Eosinofilia (aumento de um tipo de leucócito no sangue chamado eosinófilo) e Sintomas Sistêmicos), seu médico deverá descontinuar seu tratamento e realizará o procedimento de eliminação acelerada imediatamente. Nestes casos, seu médico não deve retomar o tratamento com a teriflunomida (veja item 3. Quando não devo usar este medicamento?).

Neuropatia periférica (alteração da função simultânea de vários nervos periféricos do corpo, geralmente de forma bilateral e simétrica) Casos de neuropatia periférica (alteração da função simultânea de vários nervos periféricos do corpo, geralmente de forma bilateral e simétrica) foram relatados em pacientes recebendo AUBAGIO. A maioria dos pacientes melhorou após a descontinuação de AUBAGIO. Entretanto, houve uma ampla variabilidade de resultados, isto é, em alguns pacientes a neuropatia foi solucionada e em outros, os sintomas persistiram. Caso você apresente neuropatia periférica confirmada, seu médico irá considerar a descontinuação da terapia com AUBAGIO e realizará o procedimento de eliminação acelerada.

Efeito da teriflunomida em terapias imunossupressoras (que inibem a resposta imunológica) ou imunomoduladoras A teriflunomida é um composto derivado da leflunomida. A coadministração da teriflunomida com a leflunomida, não é recomendável.

A coadministração com terapias antineoplásicas (utilizando-se drogas isoladas ou em combinação para combater o câncer) ou imunossupressoras (que inibem a resposta imunológica) utilizada para o tratamento da esclerose múltipla, não foi avaliada. Estudos de segurança, nos quais a teriflunomida foi administrada concomitantemente com terapias imunomoduladoras por até um ano (interferon-beta, acetato de glatirâmer), não revelaram qualquer preocupação específica quanto à segurança. Não foi estabelecida a segurança a longo prazo destas combinações no tratamento da esclerose múltipla.

Gravidez e amamentação Não há estudos adequados e bem controlados de AUBAGIO em mulheres grávidas. No entanto, com base em estudos em animais, AUBAGIO pode aumentar o risco de morte fetal ou efeitos teratogênicos (que causam alterações no embrião ou feto), quando administrado em mulheres grávidas. Teriflunomida é contraindicado na gravidez (veja item 3. Quando não devo usar este medicamento?). Mulheres em idade fértil devem usar um método contraceptivo eficiente para evitar a gravidez durante o tratamento com AUBAGIO.

Caso AUBAGIO seja descontinuado, a mulher deve continuar com o método contraceptivo até que a concentração no sangue de teriflunomida seja igual ou menor que 0,02 µg/mL. Para as mulheres que planejam engravidar ou que estão grávidas, é aconselhável realizar o procedimento de eliminação acelerada (vide procedimento de eliminação rápida no item 9. O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?).

Sem o procedimento de eliminação acelerada, leva-se 8 meses, em média, para que a quantidade de AUBAGIO (teriflunomida) no sangue fique menor ou igual a 0,02 µg/mL. No entanto, devido às variações individuais, a eliminação da droga pode levar até 2 anos. O procedimento de eliminação acelerada pode ser utilizado em qualquer momento após a descontinuação de AUBAGIO.

O risco de toxicidade embriofetal (no embrião ou feto) em homens é considerado baixo.

Estudos em animais mostraram que AUBAGIO (teriflunomida) é excretada no leite materno. Não se sabe se a droga é excretada no leite materno humano. Devido a muitas drogas serem excretadas no leite humano e devido ao potencial de efeitos colaterais sérios em lactentes, o médico deve decidir se o aleitamento será interrompido ou se a droga será descontinuada, considerando a importância da droga à mãe.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Populações especiais Crianças:

A segurança e eficácia de AUBAGIO em pacientes pediátricos com esclerose múltipla, antes dos 18 anos de idade, não foi estabelecida.

Idosos:

Estudos clínicos de AUBAGIO não incluíram pacientes acima de 65 anos de idade. AUBAGIO deve ser utilizado com cautela em pacientes com idade acima de 65 anos.

Informação de Doping Até o momento, não há informação de que AUBAGIO possa causar doping.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas AUBAGIO não influencia ou influencia de forma insignificante na capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Potencial de outras drogas afetarem AUBAGIO Medicamentos como ciclosporina, eltrombopague e gefitinibe (inibidores da proteína de transporte BCRP) podem aumentar a exposição à teriflunomida.

Potentes indutores das enzimas CYP (responsáveis pelo metabolismo de muitos medicamentos) e de transportadores, como a rifampicina, não afetam a teriflunomida.

Potencial de AUBAGIO afetar outras drogas Houve aumento na concentração sanguínea de repaglinida, após doses repetidas de teriflunomida, sugerindo que a teriflunomida é um inibidor da CYP2C8 (uma das enzimas do fígado responsáveis pelo metabolismo de muitos medicamentos). A magnitude da interação pode ser maior na dose recomendada de repaglinida. Portanto, seu médico irá monitorar de perto o uso concomitante de teriflunomida com drogas tais como, repaglinida, paclitaxel, pioglitazona ou rosiglitazona (metabolizadas por CYP2C8), pois estas podem ter maior exposição.

Varfarina é um anticoagulante utilizado para evitar a formação de coágulos, sua atividade é monitorada através do Índice Internacional Normalizado (INR). Quando a teriflunomida é coadministrada com varfarina, foi observada a redução de 25% do pico INR. Portanto, quando varfarina é coadministrada com teriflunomida é recomendado o acompanhamento próximo do INR.

Embora haja interação da teriflunomida e contraceptivos orais, não é esperada que a interação impacte na eficácia dos contraceptivos orais, deve-se conversar com o médico sobre o tipo e a dose dos contraceptivos orais utilizados com a teriflunomida.

Drogas metabolizadas por CYP1A2 (outra enzima do fígado responsável pelo metabolismo de muitos medicamentos), tais como, duloxetina, alosetrona, teofilina e tizanidina, devem ser utilizadas com cautela durante o tratamento com teriflunomida, pois podem levar à redução na eficácia de tais drogas.

Quando a teriflunomida é coadministrada com substratos da OAT3 (tais como: cefaclor, penicilina G, ciprofloxacino, indometacina, cetoprofeno, furosemida, cimetidina, metotrexato, zidovudina), deve-se observar com cautela.

Embora haja interação da teriflunomida com a rosuvastatina, não houve impacto aparente na atividade deste medicamento.

Caso sejam utilizados juntos, a dose da rosuvastatina não deve exceder 10 mg, administrados uma vez por dia. Para outros substratos do BCRP (por exemplo: metotrexato, topotecano, sulfassalazina, daunorubicina, doxorubicina) e da família OATP, especialmente os inibidores da HMG-CoA redutase (por exemplo, sinvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinida, repaglinida, rifampicina, medicamentos que inibem uma enzima que participa da produção do colesterol no organismo humano), em administração concomitante com a teriflunomida, deve-se também ter cautela. Seu médico irá monitorar de perto possíveis sinais e sintomas de exposição excessiva e considerar a redução na dose destes medicamentos.

A teriflunomida não afetou as características da bupropiona, midazolam, S-varfarina, omeprazol e metoprolol no organismo.

Interação com exames laboratoriais Não há dados sobre a interferência com testes laboratoriais.

Interação com alimentos Não é esperada a interação de AUBAGIO com alimentos.

Interação com álcool e nicotina Não há dados sobre interação com álcool e nicotina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

AUBAGIO deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas AUBAGIO 14 mg está disponível na forma de comprimido revestido com formato pentagonal, na coloração azul clara a azul pastel, com a concentração de 14 mg gravada em um dos lados do comprimido e no outro lado o logotipo da empresa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Você deve tomar o comprimido com líquido por via oral.

A dose recomendada de AUBAGIO é de 14 mg, uma vez ao dia, administrada pela via oral.

AUBAGIO pode ser administrado com ou sem alimentos.

Não há estudos dos efeitos de AUBAGIO administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral, conforme recomendado pelo médico.

Insuficiência hepática (do fígado) Não é necessário o ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática (do fígado) leve e moderada.

AUBAGIO é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática (do fígado) grave (veja item 3. Quando não devo usar este medicamento?).

Insuficiência renal (dos rins) Não é necessário o ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal (dos rins) grave.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Não tome duas doses ao mesmo tempo para compensar a dose esquecida. Tome a próxima dose no horário agendado.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, náusea, diminuição da quantidade de fios de cabelo e aumento de alanina aminotransferase (uma enzima do fígado).

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): gripe, sinusite, gastroenterite viral (inflamação estômago e intestinos causada por vírus), neutropenia (diminuição do número de células brancas do sangue), parestesia (sensação anormal como ardor, formigamento e coceira, percebidos na pele e sem motivo aparente), cefaleia (dor de cabeça), palpitações (percepção dos batimentos cardíacos), hipertensão arterial (aumento da pressão do sangue), dor na parte superior da barriga, dor de dente, vermelhidão na pele, dor musculoesquelética, artralgia (dor articular), mialgia (dor muscular), menorragia (sangramento excessivo e/ou prolongado durante o período menstrual), aumento de gama-glutamiltransferase (uma enzima do fígado), aumento de aspartato aminotransferase (uma enzima do fígado), diminuição de peso e dor pós-traumática, aumento da creatina fosfoquinase sanguínea (uma proteína presente em vários tecidos e células), diminuição na contagem de glóbulos brancos.

Polineuropatia (disfunção simultânea de vários nervos periféricos) Nos estudos clínicos, a neuropatia periférica (alterações nos nervos periféricos), incluindo polineuropatia (disfunção simultânea de vários nervos periféricos) e mononeuropatia (por exemplo: síndrome do túnel do carpo), foram reportados com maior frequência nos pacientes recebendo AUBAGIO do que nos pacientes recebendo placebo. A incidência de neuropatia periférica (alterações nos nervos periféricos), confirmada pelos estudos de condução nervosa nos estudos clínicos, foi de 1,9% (17 pacientes) em tratamento com 14 mg de AUBAGIO. O tratamento foi descontinuado em 5 pacientes, sendo que alguns deles se recuperaram após a descontinuação do tratamento.

Experiência pós-comercialização Na experiência pós-comercialização de AUBAGIO, as seguintes reações adversas foram identificadas:

• Distúrbios do Sistema Imune
• Reações de hipersensibilidade (alergia) imediata ou tardia, algumas das quais foram graves, como: anafilaxia (reação alérgica grave) e angioedema (inchaço da pele e mucosas, mais frequentemente em extremidades, na área genital e na face, especialmente ao redor dos olhos e nos lábios).
• Distúrbios do Tecido Subcutâneo e Pele
• Reações na pele graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica ao medicamento caracterizada por lesões avermelhadas que costumam aparecer na boca, olhos, uretra, vagina e ânus), necrólise epidérmica tóxica (reação alérgica ao medicamento caracterizada pelo aparecimento de bolhas e descolamento da pele) e Reações ao Medicamento com Eosinofilia (aumento de um tipo de leucócito no sangue chamado eosinófilo) e Sintomas Sistêmicos (DRESS);
• Psoríase (incluindo psoríase pustular e psoríase ungueal (psoríase das unhas));
• Alteração nas unhas.
• Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino (espaço existente entre os dois pulmões, no centro do tórax)
• Doenças Pulmonares Intersticiais (DPI);
• Pressão arterial elevada nas artérias dos pulmões (hipertensão pulmonar).
• Distúrbios Gastrointestinais
• Estomatite (inflamação da boca);
• Pancreatite (inflamação do pâncreas);
• Colite (inflamação do intestino grosso).
• Distúrbios Hepatobiliares
• Lesão hepática induzida por fármaco (LHID) (lesões no fígado causados por medicamentos).

Como estas reações são reportadas voluntariamente, a partir de uma população de tamanho incerto, não é possível estimar confiavelmente a sua frequência.

Atenção: Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não há experiência quanto à superdose ou intoxicação de teriflunomida em humanos. Doses diárias de 70 mg de teriflunomida por até 14 dias foram bem toleradas em indivíduos saudáveis.

Em caso de superdose ou intoxicação relevante, recomenda-se o uso de colestiramina ou carvão ativado para acelerar a eliminação.

Procedimento de eliminação acelerada – colestiramina e carvão ativado A teriflunomida é eliminada lentamente do sangue. Sem o procedimento de eliminação acelerada, o tempo para que a quantidade de AUBAGIO (teriflunomida) no sangue fique menor que 0,25 mg/L é de 6 meses, em média. Por causa das variações individuais, a eliminação da droga no sangue pode demorar até 2 anos. O procedimento de eliminação acelerada pode ser utilizado a qualquer momento, após a descontinuação de AUBAGIO. A eliminação pode ser acelerada pelos seguintes processos:

• Administração de 8 g de colestiramina a cada 8 horas, por 11 dias. Se 8 g de colestiramina, três vezes por dia, não forem bem tolerados, 4 g de colestiramina, três vezes por dia, podem ser usados.
• Administração de 50 g de pó de carvão ativado, a cada 12 horas, por 11 dias.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS 1.8326.0315 Farm. Resp.: Ricardo Jonsson CRF-SP nº: 40.796 Registrado e importado por:

Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano - SP

CNPJ 10.588.595/0010-92 ® Marca Registrada Fabricado por:

Opella Healthcare International SAS Compiegne - França IB070923

Venda sob prescrição médica com retenção de receita.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 05/10/2023.

AUBAGIO ® teriflunomida

Identificação do medicamento

AUBAGIO ® teriflunomida

Apresentação

Comprimido revestido de 14 mg de teriflunomida disponível em embalagens com 30 comprimidos.

Uso oral. uso adulto.

Composição

Cada comprimido revestido contém 14 mg de teriflunomida.

Excipientes: lactose monoidratada, amido, hiprolose, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio e estearato de magnésio. O revestimento do comprimido é composto de hipromelose, dióxido de titânio, talco, macrogol e azul de indigotina, laca de alumínio.

Indicações

AUBAGIO está indicado no tratamento de pacientes com as formas recorrentes da esclerose múltipla para reduzir a frequência das exacerbações clínicas e para retardar o acúmulo de incapacidade física.

Resultados de eficácia

A eficácia de AUBAGIO foi demonstrada em dois estudos fase 3, controlados com placebo , em pacientes com a s formas recorrentes da esclerose múltipla, e um estudo fase 3, controlado com placebo, em pacientes com esclerose múltipla recente (isto é, com o primeiro episódio clínico).

O estudo 1 (EFC6049/TEMSO), duplo cego, controlado com placebo , avaliou doses únicas diárias de teriflunomida 7 mg e 14 mg, em pacientes com formas recorrentes da esclerose múltipla (EMR) durante 108 semanas . Todos os pacientes apresentavam o diagnóstico definitivo de esclerose múltipla (EM) , exibindo um curso clínico de recidivas com ou sem progressão, com pelo menos uma recidiva no ano anterior ao estudo ou, pelo menos duas recidivas nos dois anos anteriores ao estudo.

Os indivíduos não tinham recebido interferon-beta por pelo menos 4 meses, ou qualquer outra medicação para EM por pelo menos 6 meses antes de entrar no estudo, nem foi permitido o uso destes medicamentos durante o estudo. Avaliações neurológicas foram realizadas na triagem, a cada 12 semanas até a semana 108 e em visitas não agendadas por suspeita de recidiva. Ressonância magnética de imagem (MRI) foi realizada na triagem, e nas semanas 24, 48, 72 e 108. O desfecho primário foi a taxa anual de recidivas (ARR).

Um total de 1088 pacientes com EMR foram randomizados para receber 7 mg (n=366) ou 14 mg (n=259) de teriflunomida ou placebo (n=363). Na inclusão, os pacientes tinham uma pontuação ≤ 5,5 na Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS). A idade média da população do estudo foi de 37,9 anos, a duração média da doença foi de 5,33 anos, e a média do EDSS basal foi de 2,68.

Um total de 91,4% apresentava EM recorrente-remitente (EMRR) e 8,6% tinham a forma de EM progressiva com recidivas. O tempo médio com placebo foi de 631 dias, com 7 mg de AUBAGIO foi de 635 dias, e com 14 mg de AUBAGIO foi de 627 dias.

A ARR foi significativamente reduzida em pacientes tratados com 7 mg ou 14 mg de AUBAGIO, comparado com os pacientes que receberam placebo (Tabela 1). Houve uma redução consistente na ARR, observada nos subgrupos definidos por sexo, idade, terapia anterior da EM, e atividade basal da doença.

O risco de progressão da incapacidade sustentada por 12 semanas (conforme avaliado pelo aumento de, pelo menos 1 ponto, do EDSS basal ≤ 5,5, ou o aumento de 0,5 ponto para aqueles com EDSS basal > 5,5) foi estatisticamente menor apenas no grupo da teriflunomida 14 mg comparado com o placebo (Tabela 1 e Figura 1).

O efeito da teriflunomida em diversas variáveis de imagem na Ressonância Magnética (MRI) foi avaliado, incluindo o volume total de lesões T2 e lesões T1 hipointensas. A mudança no volume total das lesões comparado com o basal foi significativamente menor no grupo 7 mg e 14 mg do que no grupo placebo. Pacientes tratados com teriflunomida tiveram, significativamente menos lesões realçadas por gadolínio por imagem ponderada T1 do que aqueles no grupo placebo (Tabela 1).

Tabela 1: Resultados clínicos e de MRI do Estudo EFC6049/TEMSO AUBAGIO 14 mg AUBAGIO Placebo (N=358) 7 mg (N=365) (N= 363) Desfechos Clínicos Taxa Anual de Recidivas (desfecho primário) 0,369 (p=0,0005) 0,370 (p=0,0002) 0,539 Redução do risco relativo 31% 31% Porcentagem de pacientes que permaneceram sem recidivas na semana 108 56,5% (p=0,0030) 53,7% (p=0,0104) 45,6% Porcentagem de progressão da incapacidade na semana 108 20,2% (p=0,028) 21,7% (p=0,084) 27,3% Razão de azar 0,70 0,76 Redução do risco relativo 30% 24% Desfecho MRI Alteração média do volume total de lesões 1 basal (mL) na semana 108 0,345 (p=0,0003) 2 0,755 (p=0,0317) 2 1,127 Porcentagem de alteração relativa ao placebo 69% 33% Número médio de lesões T1 realçadas por gadolínio por imagem 0,261 (p<0,0001) 0,570 (p<0,0001) 1,331 Redução relativa 80% 57% 1 Volume total de lesões: soma das lesões T2 e T1 hipointensas, volume em mL.

2 Valores de p baseados na raiz cúbica transformada dos dados para volume total de lesões.

Figura 1: Gráfico Kaplan-Meier do tempo de progressão da incapacidade sustentada por 12 semanas – população intenção de tratar Resultados de seguimento a longo prazo do estudo TEMSO de segurança da extensão de longo prazo (tratamento mediano total com duração aproximada de 5 ano s, duração máxima do tratamento aproximadamente 8,5 anos) não evidenciou dados de segurança novos ou inesperad os.

O estudo 2 (EFC10531/TOWER), duplo cego, controlado com placebo , avaliou doses únicas diárias de teriflunomida 7 mg e 14 mg em pacientes com a s formas recorrentes da esclerose múltipla (EMR), com duração média do tratamento de, aproximadamente, 18 meses. Todos os pacientes tinham o diagnóstico definitivo de EM, exibindo um curso clínico de recidivas com ou sem progressão, com pelo menos uma recidiva durante o ano anterior ao estudo, ou pelo menos 2 recidivas durante os 2 anos anteriores ao estudo. Os indivíduos não haviam recebido interferon-beta, ou qualquer outro medicamento para EM, nos últimos 3 meses anteriores à inclusão no estudo, e nenhum destes medicamentos foi permitido durante o estudo. Avaliações neurológicas foram realizadas na triagem, a cada 12 semanas até o final do estudo, e em visitas não agendadas por suspeita de recidiva . O desfecho primário era a taxa anual de recidivas (ARR).

Um total de 1169 pacientes foram randomizados para receber 7 mg (n=408) ou 14 mg (n=372) de teriflunomida ou placebo (n=389). A idade média foi de 37,9 anos, a duração média da doença foi de 5,16 anos, e a média do EDSS basal foi de 2,7 (mediana do EDSS basal foi 2, 50). A maioria dos pacientes apresentava EM recorrente-remitente (97,5%). O tempo médio com placebo foi de 571 dias, com AUBAGIO 7 mg foi de 552 dias, e com AUBAGIO 14 mg foi de 567 dias.

A ARR foi reduzida significativamente em pacientes tratados com 14 mg de AUBAGIO, comparado com os pacientes que receberam placebo (Tabela 2). Houve uma redução consistente na ARR, observada nos subgrupos definidos por sexo, idade, terapia anterior de EM, e atividade basal da doença.

O risco de progressão da incapacidade sustentada por 12 semanas (conforme avaliado pelo aumento de, pelo menos 1 ponto, do EDSS basa l ≤ 5,5, ou o aumento de 0,5 ponto para aqueles com EDSS basal > 5,5) foi significantemente menor apenas no grupo de teriflunomida 14 mg comparado com placebo (Tabela 2 e Figura 2).

Tabela 2: Resultados clínicos do Estudo EFC10531/TOWER AUBAGIO 14 mg (N=370)

AUBAGIO 7 mg (N=407) Placebo (N= 388) Desfechos Clínicos Taxa anual de recidivas (desfecho primário) 0,319 (p=0,0001) 0,389 (p=0,0189) 0,501 Redução do risco relativo 36,3% 22,3% Porcentagem de pacientes que permaneceram sem recidivas na semana 108 57,1% (p<0,0001) 58,2% (p=0,0016) 46,8% Porcentagem da progressão da incapacidade na semana 108 15,8% (p=0,044) 21,1% (p=0,762) 19,7% Razão de azar 0,69 0,96 Redução do risco relativo 31% 4% Figura 2: Gráfico Kaplan-Meier do tempo para a progressão da incapacidade sustentada por 12 semanas – população com intenção de tratar O Estudo 3 (EFC6260/TOPIC), duplo cego, controlado com placebo, avaliou doses únicas diárias de teriflunomida 7 mg e 14 mg por até 108 semanas em pacientes com EM recente (isto é, com o primeiro episódio clínico). Os pacientes apresentaram o primeiro evento neurológico num período de 90 dias da randomização, com 2 ou mais lesões T2, com pelo menos 3 mm de diâmetro que são característicos de EM. O desfecho primário foi o tempo para o segundo episódio clínico (recidiva).

Um total de 618 pacientes foram randomizados para receber 7 mg (n=205) ou 14 mg (n=216) de teriflunomida ou placebo (n=197). A idade média da população do estudo foi de 32,1 anos e o tempo médio desde o primeiro evento neurológico foi de 1,85 meses, 59,1% dos pacientes entraram no estudo com um episódio monofocal, e 40,9% com um episódio multifocal.

O tempo médio com placebo foi de 464 dias, com AUBAGIO 7 mg foi de 464 dias, e com AUBAGIO 14 mg foi de 493 dias.

O risco do segundo episódio clínico foi reduzido de forma estatisticamente significativa no grupo de 7 mg e 14 mg de teriflunomida, comparado com o placebo (Tabela 3 e Figura 3).

O risco do segundo episódio clínico, ou uma n ova lesão na MRI (uma nova lesão T1 ou T2 realçada por ga dolínio), foi reduzida de forma estatística e significante no grupo de teriflunomida 7mg e 14 mg, comparado s com placebo (Tabela 3 e Figura 3).

Tabela 3: Resultados clínicos e de MRI do EFC6260/TOPIC AUBAGIO 14 mg (N=214)

AUBAGIO 7 mg (N=203) Placebo (N= 197) Desfechos Clínicos Porcentagem de pacientes que permaneceram sem um segundo episódio clínico na semana 108 (desfecho primário) 76,0% (p=0,0087) 72,4% (p=0,0271) 64,1% Razão de azar 0,574 0,628 Porcentagem de pacientes que permaneceram sem um segundo episódio clínico e sem nova lesão MRI na semana 108 28,5% (p=0,0003) 26,7% (p=0,0020) 13,0% Razão de azar 0,651 0,686 Desfecho MRI Alteração média do volume total de lesões 1 basal (mL) na semana 108 0,227 (p=0,0374) 2 0,047 (p=0,7789) 2 0,202 Número médio de lesões T1 realçadas por gadolínio por imagem 0,395 (p=0,0008) 0,749 (p=0,4366) 0,953 1 Volume total de lesões: soma das lesões T2 e T1 hipointensas, volume em mL.

2 Valores de p baseados na raiz cúbica transformada dos dados para volume total de lesões.

Figura 3: Gráfico Kaplan-Meier do tempo para o segundo episódio clínico – população com intenção de tratar

(EFC6260/TOPIC) O efeito da teriflunomida na atividade MRI também foi demonstrada em um quarto estudo, 2001, randomizado, duplo cego, controlado com placebo, com pacientes com EM com recidivas. Um total de 179 pacientes fo i tratado com o dobro da dose usual na primeira semana e, depois, recebe u 7 mg (n=61) ou 14 mg (n=57) de teriflunomida ou placebo ( n=61) para o restante do período de 36 semanas de tratamento. O desfecho primário foi o número médio de lesões únicas ativas/ MRI durante o tratamento. O exame RMI foi realizado no início, semana 6, semana 12, seman a 18, semana 24, semana 30 e semana 36. O resultado demográfico basal foi consistente em todos os grupos de tratamento. O número médio de lesões ativas únicas por MRI do cérebro, durante o período das 36 semanas de tratamento, foi menor nos pacientes trata dos com teriflunomida 14 mg (0,98) e 7 mg (1,06) quando comparado com placebo (2,69), sendo que a diferença foi estatisticamente s ignificante para ambos (p=0,0052 e p=0,0234, respectivamente).

A eficácia da teriflunomida foi comparável com a de um interfe ron subcutâneo beta-1a (na dose recomendada de 44 μg três vezes por semana) em 324 pacientes randomizados em um estudo (TENERE) com duração mínima de tratamento de 48 semanas (máximo de 114 semanas). O risco de falha ( surto confirmado ou interrupção do tratamento permanente, o que vier primeiro) foi o desfecho primário. Teriflunomida 7 mg e 14 mg/dia não foram estatisticamente superiores ao interfero n beta-1a no desfecho primário. A estimativa percentual de pacientes com falha terapêutica na 96ª semana utilizando o método de Kaplan-Meier foi de 58,8% “versus” 44,4% (teriflunomida 7 mg “versus” grupo interferon beta 1a, p = 0.5190) e 41,1% “versus” 44,4% (teriflunomida 14 mg “versus” grupo interferon beta-1a, p = 0.5953).

Referências bibliograficas:

1. O'Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, Comi G, Kappos L, Olsson TP, Benzerdjeb H, Truffinet P, Wang L, Miller A, Freedman MS; TEMSO Trial Group. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011 Oct 6;365(14):1293 -303.

2. Freedman MS; Teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: therapeutic utility. Ther Adv Chronic Dis. 2013. Sep 4;4(5):192-205.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica A teriflunomida é um agente imunomodulador com propriedades anti-inflamatórias que inibe de forma seletiva e reversível a enzima mitocondrial diidroorotato desidrogenase (DHO-DH), necessária para a síntese de novo de pirimidina. Como consequência, a teriflunomida bloqueia a proliferação dos linfócitos estimulados que necessitam da síntese de novo de pirimidina para expandir. O mecanismo exato pelo qual a teriflunomida exerce o seu efeito terapêutico na esclerose múltipla, não é totalmente conhecido, porém, pode incluir a redução do número de linfócitos ativados no sistema nervoso central. É provável que a teriflunomida diminua na periferia o número de linfócitos ativados disponíveis para migrarem para o sistema nervoso central.

Potencial para prolongar o intervalo QT No estudo realizado com pacientes sadios controlados com placebo através de QT, a teriflunomida, em concentrações médias do estado de equilíbrio, não demonstrou qualquer potencial para prolongamento do intervalo QTcF comparado com o placebo: o maior tempo de diferença média pareado entre a teriflunomida e o placebo foi de 3,45 ms, com limite superior de IC 90% sendo 6,45 ms. Adicionalmente, nenhum valor de QTcF foi ≥ 480 ms e nenhuma alteração da linha basal foi > 60 ms.

Sistema imune Efeito no número de células imunes no sangue – nos estudos controlados com placebo, 14 mg de teriflunomida uma vez ao dia levou à uma leve redução na contagem média de linfócitos, de menos de 0,3 x 10 9/L, que ocorreu durante os três primeiros meses de tratamento, sendo que os níveis foram mantidos até o final do tratamento.

Em um estudo clínico, pacientes tratados com teriflunomida, apresentaram resposta imune apropriada à vacinação de gripe sazonal, consistente com a preservação de uma resposta à vacina de reforço. Pacientes dos grupos tratados com teriflunomida 7 mg e 14 mg atingiram títulos de anticorpos pós-vacinação consistentes com soroproteção: mais de 90% dos pacientes atingiram títulos de anticorpos pós-vacinação ≥ 40 para H1N1 e cepas B, em ambos os grupos de tratamento com teriflunomida. Para a cepa H3N2, títulos ≥ 40 foram atingidos em > 90% dos pacientes no grupo com 7 mg, e em 77% dos pacientes no grupo de 14 mg.

Em um segundo estudo de farmacodinâmica, a resposta imune à vacina inativada contra a raiva, neo antígeno, foi avaliada em um estudo duplo cego, randomizado, controlado com placebo, em indivíduos saudáveis. A média geométrica dos títulos para a vacina contra a raiva foi menor no grupo teriflunomida do que no grupo placebo, atingindo uma razão de tratamento pós-vacinação de teriflunomida “versus” placebo [IC 90%] de 0,53 [0,53; 0,81] no final da vacinação. Entretanto, após a vacinação, os níveis de anticorpos antirraiva estavam acima de 0,5 UI/mL em todos os indivíduos, o limite para soroproteção. Neste mesmo estudo, a capacidade para montar uma reação de hipersensibilidade tipo tardia na pele para antígenos antigos como: Candida albicans, Trichophyton ou a Proteína Purificada Derivada da Tuberculina, em indivíduos recebendo teriflunomida, não diferiram do placebo.

Efeito nas funções renais tubulares Nos estudos controlados com placebo, observou-se uma redução média do ácido úrico sérico de 20 a 30% em pacientes tratados com teriflunomida comparada com o placebo. A redução média de fósforo sérico foi de 10 a 15% no grupo de teriflunomida comparado com o placebo. Estes efeitos são considerados como relacionados ao aumento na excreção renal tubular e não são relacionadas às alterações nas funções glomerulares.

Farmacocinética Baseado em uma análise farmacocinética populacional com teriflunomida utilizando dados de indivíduos saudáveis e pacientes com EM, t½ média, foi de aproximadamente 18 e 19 dias após doses repetidas de 7 mg e 14 mg, respectivamente.

Leva-se aproximadamente 3 meses para atingir as concentrações de equilíbrio. A razão área sob a curva (ASC) estimada de acúmulo é de aproximadamente 30, após doses repetidas de 7 mg e 14 mg.

Absorção O tempo mediano para se atingir a concentração plasmática máxima ocorre entre 1 e 4 horas após a dose, seguido de administrações orais repetidas de teriflunomida, com alta biodisponibilidade (~100%).

Os alimentos não possuem efeito clínico relevante na farmacocinética da teriflunomida.

A exposição sistêmica aumenta de forma proporcional à dose, após a administração oral de 7 a 14 mg.

Distribuição A teriflunomida se liga de forma extensiva à proteína plasmática (> 99%), e se distribui principalmente no plasma. O volume de distribuição é de 11 L após a administração intravenosa (IV) única.

Metabolismo A teriflunomida é moderadamente metabolizada e grande parte circulante é detecta da no plasma. A via primária de biotransformação para os metabólitos me nores da teriflunomida é a hidrólise, sendo a oxidação uma via de menor importância. O caminho secundário envolve a oxidação, N-acetilação e conjugação com sulfato.

Eliminação A teriflunomida é excretada no trato gastrintestinal principalmente através da bile, como droga inalterada, e possivelmente por secreção direta. Durante 21 dias, 60,1% da dose administrada são excretadas pelas fezes (37,5%) e urina (22,6%). Após o procedimento d e eliminação acelerada com colestiramina, foram recuperadas 23,1% adicionais (principalmente nas fezes). Após a administração de dose única IV, o “clearance” corpóreo total da teriflunomida é de 30,5 mL/h.

Procedimento de eliminação acelerada - colestiramina e carvão ativad o A teriflunomida é eliminada do plasma lentamente. S em o procedimento de elim inação acelerada, o tempo médio para a concentração plasmática atingir valores menores que 0,25 mg/L é de 6 meses. Devido às variações individuais no “clearance” do medicamento, este pode demorar até 2 anos. O procedimento de eliminação acelerada pode ser utilizado a qualquer momento após a descontinuação de AUBAGIO. A eliminação pode ser acelerada pelos seguintes processos:

• Administração de 8 g de colestiramina, a cada 8 horas, por 11 dias. Se 8 g de colestiramina, três vezes por dia, não forem bem tolerados, 4 g de colestiramina, três vezes por dia, podem ser usados.
• Administração de 50 g de pó de carvão ativado, a cada 12 horas, por 11 dias.

Se ambos os procedimentos de eliminação são pouco tolerados, os dias de tratamento não precisam ser consecutivos, a menos que seja necessário diminuir a concentração plasmática de teriflunomida rapidamente.

Ao final dos 11 dias, ambos esquemas aceleram a eliminação de teriflunomida com sucesso, levando à diminuição das concentrações plasmáticas de teriflunomida em mais de 98%.

O uso do procedimento de eliminação acelerada pode, potencialmente, resultar no retorno da atividade da doença, caso o paciente estiver respondendo ao tratamento com AUBAGIO.

Populações especiais Sexo, idosos e crianças:

Foram identificadas diversas fontes de variabilidade intrínseca em indivíduos saudáveis e em pacientes com esclerose múltipla, baseada na análise de farmacocinética populacional: idade, peso corpóreo, sexo, raça e níveis de albumina e de bilirrubina. No entanto, o impacto permanece limitado (≤ 31%).

Insuficiência hepática A insuficiência hepática leve e moderada não teve impacto na farmacocinética da teriflunomida. A farmacocinética da teriflunomida em pacientes com insuficiência hepática severa , não foi avaliada (veja item 4. Contraindica ções).

Insuficiência renal A insuficiência renal grave não teve impacto na farmacocinética da teriflunomida.

Contraindicações

AUBAGIO está contraindicado em:

• Pacientes com hipersensibilidade conhecida à teriflunomida, leflunomida ou a qualquer um dos componentes da formulação;
• Insuficiência hepática grave;
• Mulheres grávidas, ou mulheres com potencial de engravidar e que não estejam utilizando métodos contraceptivos confiáveis, durante o tratamento com teriflunomida e por todo o tempo em que o nível plasmático esteja acima de 0,02 mg/L (veja item 5. Advertências e precauções).

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência hepática grave.

Categoria de risco na gravidez: X. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Proibido para mulheres grávidas ou em idade fértil sem a utilização de métodos contraceptivos.

Advertências e precauções

Advertências Efeitos Hepáticos Efeito nas enzimas hepáticas - elevação de transaminases hepáticas (ALT):

Foi observada elevação nas enzimas hepáticas em pacientes recebendo teriflunomida. Durante os estudos clínicos controlados com placebo, ocorreu aumento de 3 vezes o limite superior da normalidade (ULN) da ALT 62/1002 (6,2%) dos pacientes com teriflunomida 14 mg e em 38/997 (3,8%) dos pacientes com placebo, durante o período do tratamento. Estas elevações ocorreram principalmente nos 6 primeiros meses de tratamento. Metade destes casos retornou ao normal, sem a descontinuação da medicação. Em estudos clínicos, a teriflunomida foi descontinuada, caso a elevação de ALT excedesse em 3 vezes o limite superior da normalidade por 2 vezes. Os níveis de transaminases séricas retornaram ao normal dentro de aproximadamente, 2 meses após a descontinuação de AUBAGIO.

Ainda, um caso clinicamente significativo de hepatite tóxica foi reportado, em uma paciente feminina de 35 anos. Apesar da etiologia do evento hepático permanecer desconhecido, uma relação causal com a teriflunomida, neste caso, é possível.

Adicionalmente ao caso de hepatite tóxica em estudos clínicos, casos de lesão hepática induzida por fármaco (LHID) foram observados no período pós comercialização, em algumas vezes com risco de vida, usualmente em combinação com outros medicamentos hepatotóxicos.

Obter os níveis de transaminase sérica e de bilirrubina dentro de 6 meses antes de iniciar a terapia com AUBAGIO.

Monitorar os níveis de ALT, pelo menos mensalmente por seis meses, após iniciar AUBAGIO. Considerar o monitoramento quando AUBAGIO é administrado com outros medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Considerar a descontinuação de AUBAGIO, caso o aumento na transaminase sérica (maior do que três vezes o limite superior da normalidade - ULN) seja confirmado. Monitorar a transaminase sérica e a bilirrubina na terapia com AUBAGIO, particularmente em pacientes que desenvolveram sintomas sugestivos de disfunção hepática, como: náusea não explicada, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia, icterícia e/ou urina escura. Caso haja a suspeita de lesão hepática induzida pelo AUBAGIO, descontinue a teriflunomida e inicie um processo de eliminação acelerada (veja item 3. Características farmacológicas) e monitore os testes hepáticos semanalmente até a normalização. Caso a lesão hepática induzida pela teriflunomida seja pouco provável, pois outras causas prováveis foram encontradas, retomar a terapia com teriflunomida pode ser considerado.

Uso por mulheres grávidas ou em idade fértil Veja seção de gravidez e lactação.

Precauções Efeitos na Pressão Sanguínea Durante o tratamento com AUBAGIO, deve-se monitorar de forma apropriada a pressão sanguínea, pois a teriflunomida pode levar ao aumento da mesma.

Em estudos controlados com placebo, a alteração no valor da pressão sanguínea sistólica média, do basal ao desfecho, foi de 2,7 mmHg para AUBAGIO 14 mg e -0,6 mmHg para o placebo. A alteração da pressão sanguínea diastólica basal foi de 1,9 mmHg para AUBAGIO 14 mg e de -0,3 mmHg para o placebo. Hipertensão foi reportada como uma reação adversa em 4,3% dos pacientes tratados com 14 mg de AUBAGIO, comparado com 1,8% com placebo. Verifique a pressão sanguínea antes de iniciar AUBAGIO, e depois do início, verificar periodicamente. A elevação da pressão arterial deve ser adequadamente manejada durante o tratamento com AUBAGIO.

Infecções Nos estudos de AUBAGIO controlados com placebo, não foi observado um aumento geral no risco de infecções sérias com teriflunomida 14 mg (2,7%) comparado com placebo (2,2%). Entretanto, um caso fatal de sepse causada por Klebsiella pneumonia ocorreu em um paciente que estava tomando teriflunomida 14 mg por 1,7 anos. Nos estudos clínicos com AUBAGIO, foi observado casos de tuberculose e reativação de hepatite por citomegalovírus.

Baseado no efeito imunomodulatório de AUBAGIO, caso o paciente desenvolva uma infecção séria, deve-se considerar a suspensão do tratamento com AUBAGIO e reavaliar o risco/benefício antes de reiniciar o tratamento. Devido à meia-vida prolongada de eliminação da teriflunomida, pode-se considerar a realização do procedimento de eliminação acelerada com colestiramina ou carvão ativado (vide item 3. Características Farmacológicas - Eliminação, para maiores informações sobre o procedimento de eliminação acelerada).

O médico deverá instruir os pacientes a reportarem sintomas de infecção durante o tratamento com AUBAGIO.

Pacientes com infecções agudas em atividade ou crônicas, não devem iniciar o tratamento com AUBAGIO até a infecção ser tratada.

AUBAGIO não é recomendado para pacientes com imunodeficiência severa, doença na medula óssea, ou infecções não controladas severas.

A segurança de AUBAGIO em indivíduos com tuberculose latente é desconhecida, pois a triagem de tuberculose não foi realizada sistematicamente nos estudos clínicos. Para pacientes positivos na triagem de tuberculose, tratar com a prática médica padrão antes da terapia com AUBAGIO.

Efeitos respiratórios Doença intersticial pulmonar, incluindo pneumonite intersticial aguda, foram relatadas com AUBAGIO no acompanhamento pós-comercialização.

Doença intersticial pulmonar e piora da doença intersticial pulmonar pré-existente foram relatadas durante o tratamento com leflunomida. A doença intersticial pulmonar pode ocorrer de forma aguda a qualquer momento durante a terapia com o medicamento. A doença intersticial pulmonar pode ser fatal. Início ou agravamento dos sintomas pulmonares, tais como tosse e dispneia, com ou sem febre associada, pode ser uma razão para a descontinuação da terapia e para uma investigação mais aprofundada, conforme apropriado. Caso a descontinuação do medicamento seja necessária, considere um início de procedimento de eliminação acelerada.

Efeitos Hematológicos Em estudos controlados com placebo e com 14 mg de AUBAGIO, a diminuição na contagem das células brancas sanguíneas média foi de, aproximadamente, 15% (principalmente em neutrófilos e linfócitos) e na contagem de plaquetas foi de, aproximadamente, 10%, comparados com os valores basais. A redução na contagem média das células brancas do sangue ocorreu durante as 6 primeiras semanas e a contagem destas células permaneceu baixa durante o tratamento. Em estudos controlados com placebo, foi observada contagem de neutrófilos < 1,5 x 10 9/L em 16% dos pacientes com AUBAGIO 14 mg comparado com 7% dos pacientes com placebo; foi observada contagem de linfócitos < 0,8 x 10 9/L 12% dos pacientes com AUBAGIO 14 mg comparado com 6% dos pacientes com placebo.

No basal, um hemograma recente deve estar disponível antes de iniciar o tratamento com AUBAGIO e deve ser avaliado durante a terapia. Além disso, o monitoramento deve ser baseado em sinais e sintomas sugestivos de infecção.

Vacinação Dois estudos clínicos demonstraram que vacinas com antígenos inativados (na primeira vacinação), ou vacinas de reforço (reexposição) eram seguras e eficazes durante o tratamento com AUBAGIO. O uso de vacinas vivas atenuadas pode acarretar risco de infecção, portanto, devem ser evitadas.

Reações cutâneas Reações adversas cutâneas graves (SCARs) Casos de reações cutâneas sérias, às vezes fatais, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (TEN), e Reações ao Medicamento com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos (DRESS), foram relatados com teriflunomida.

Caso sejam observadas reações na mucosa (estomatite ulcerativa) e/ou na pele, que possam levantar suspeitas de reações cutâneas maiores generalizadas e graves (síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica-síndrome de Lyell, ou Reações ao Medicamento com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos), a teriflunomida e qualquer outro tratamento associado devem ser descontinuados, e o procedimento de eliminação acelerada deve ser iniciado imediatamente. Nestes casos os pacientes não devem ser reexpostos à teriflunomida (veja item 4. Contraindicações).

Neuropatia Periférica Casos de neuropatia periférica foram reportados em pacientes recebendo AUBAGIO. A maioria dos pacientes melhorou após a descontinuação de AUBAGIO. Entretanto, houve uma ampla variabilidade de resultados, isto é, em alguns pacientes a neuropatia foi solucionada e em outros os sintomas persistiram. Caso um paciente que esteja tomando AUBAGIO desenvolva neuropatia periférica confirmada, considerar a descontinuação da terapia com AUBAGIO e realizar o procedimento de eliminação acelerada.

Efeito da teriflunomida em terapias imunossupressoras ou imunomoduladoras A teriflunomida é um composto derivado da leflunomida. A coadministração da terif lunomida com a leflunomida, não é recomendável.

A coadministração com terapias antineoplásicas ou imunossupressoras utilizadas para o tratamento de esclerose múltipla, não foi avaliada. Estudos de segurança, nos quais a teriflunomida foi administrada concomitantemente com terapias imunomoduladoras por até um ano (interferon-beta, acetato de glatirâmer), não revelaram qualquer preocupação específica quanto à segurança. Não foi estabelecida a segurança a longo prazo destas combinações no tratamento de esclerose múltipla.

Gravidez e lactação Não há estudos adequados e bem controlados de AUBAGIO em mulheres grávidas. No entanto, com base em estudos em animais, AUBAGIO pode aumentar o risco de morte fetal ou efeitos teratogênicos, quando administrado em mulheres grávidas. Teriflunomida é contraindicado na gravidez (veja item 4. Contraindicações).

É esperado que concentrações plasmáticas de teriflunomida menores que 0,02 ug/mL tenham risco mínimo, baseado em dados disponíveis de animais. Caso AUBAGIO seja descontinuado, o procedimento de eliminação acelerada é recomendado (veja item 3. Características Farmacológicas – Eliminação).

Os dados humanos disponíveis de registros de gravidez, ensaios clínicos, casos de farmacovigilância e literatura publicada são muito limitados para tirar conclusões, mas não indicam claramente o aumento de defeitos congênitos ou aborto associado à exposição inadvertida à teriflunomida no início do primeiro trimestre, quando seguido por um procedimento de eliminação acelerada. Não há dados humanos referentes a exposições no final do primeiro trimestre ou posterior a este período.

Dados prospectivamente relatados (de ensaios clínicos e relatórios pós-comercialização) de mais de 150 gestações em pacientes tratadas com teriflunomida e mais de 300 gestações em pacientes tratadas com leflunomida não demonstraram um aumento na taxa de malformações congênitas ou aborto após a exposição à teriflunomida no início do primeiro trimestre, quando seguidas por um procedimento de eliminação acelerada. Padrões específicos de grandes malformações congênitas em humanos não foram observados. As limitações desses dados incluem um número insuficiente de gestações relatadas, a curta duração da exposição à medicamentos nas gestações relatadas, relatórios incompletos e a incapacidade de controlar os fatores de confusão (como doença materna subjacente e uso de medicamentos concomitantes).

Uso por mulheres grávidas ou em idade fértil Dados de animais sugerem riscos ao feto. Mulheres em idade fértil devem usar um método contraceptivo eficaz para evitar a gravidez durante o tratamento com AUBAGIO.

Caso AUBAGIO seja descontinuado, a mulher deve continuar com o método contraceptivo até que a concentração plasmática humana de teriflunomida seja igual ou menor que 0,02 µg/mL. Mulheres que planejam engravidar ou que estão grávidas devem ser aconselhadas sobre o procedimento de eliminação acelerada, que pode ser usado para diminuir as concentrações plasmáticas de teriflunomida rapidamente.

Sem o procedimento de eliminação acelerada, leva-se 8 meses, em média, para se atingir concentrações plasmáticas menores ou iguais a 0,02 µg/mL. No entanto, devido à variação individual, o “clearance” da droga pode levar até 2 anos. O procedimento de eliminação acelerada pode ser utilizado em qualquer momento, após a descontinuação de AUBAGIO (veja item 3. Características Farmacológicas – Eliminação).

Uso por Homens O risco de toxicidade embriofetal em homens em tratamento com teriflunomida é considerado baixo.

Lactação Estudos em animais mostraram excreção de teriflunomida no leite materno. Não se sabe se a droga é excretada no leite materno humano. Pelo fato de que muitas drogas são excretadas no leite humano e devido ao potencial de eventos adversos sérios em lactentes, a decisão deve ser feita se o aleitamento será interrompido ou se a droga será descontinuada, considerando a importância da droga à mãe.

Categoria de risco na gravidez: X. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Populações especiais Crianças A segurança e eficácia de AUBAGIO em pacientes pediátricos com esclerose múltipla, antes dos 18 anos de idade, não foi estabelecida.

Idosos Estudos clínicos de AUBAGIO não incluíram pacientes acima de 65 anos de idade. AUBAGIO deve ser utilizado com cautela em pacientes com idade acima de 65 anos.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas AUBAGIO não influencia ou influência de forma insignificante, a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas.

Informação de Doping Até o momento, não há informações de que AUBAGIO possa causar doping.

Interações medicamentosas

A via primária de biotransformação para a teriflunomida é a hidrólise, sendo a oxidação uma via de menor importância, com envolvimento limitado do citocromo P450 (CYP) ou das enzimas flavina monoamina oxidase.

Potencial de outras drogas afetarem AUBAGIO Baseado nos estudos “in vitro”, a teriflunomida é um substrato do transportador de efluxo BCRP. Inibidores da BCRP (tais como: ciclosporina, eltrombopague e gefitinibe) podem aumentar a exposição à teriflunomida.

Potentes indutores da CYP e transportadores: Rifampicina não afetou a farmacocinética da teriflunomida.

Potencial de AUBAGIO afetar outras drogas Efeito da teriflunomida nos substratos da CYP2C8 Houve um aumento na Cmax média e ASC da repaglinida (respectivamente, 1,7 e 2,4 vezes), após doses repetidas de teriflunomida, sugerindo que a teriflunomida é um inibidor da CYP2C8 “in vivo”. A magnitude da interação pode ser maior na dose recomendada de repaglinida. Portanto, o monitoramento de pacientes em uso concomitante de drogas metabolizadas pela CYP2C8 (tais como repaglinida, paclitaxel, pioglitazona ou rosiglitazona) é recomendado, pois estes podem ter maior exposição.

Efeito da teriflunomida na varfarina Foi observada uma diminuição de 25% no pico do índice internacional normalizado (INR), quando a teriflunomida foi coadministrada com a varfarina, comparada com a administração isolada da varfarina. Portanto, quando a varfarina é coadministrada com a teriflunomida, o acompanhamento e monitoramento próximos são recomendados.

Efeito da teriflunomida nos contraceptivos orais Houve um aumento na Cmax média e ASC0-24 de etinilestradiol (respectivamente, 1,58 e 1,54 vezes), e de Cmax e ASC0-24 de levonorgestrel (respectivamente, 1,33 e 1,41 vezes), após doses repetidas de teriflunomida. Não é esperada que esta interação com a teriflunomida impacte de forma adversa na eficácia dos contraceptivos orais, no entanto, deve-se considerar o tipo de tratamento contraceptivo oral utilizado em combinação com a teriflunomida.

Efeito da teriflunomida nos substratos da CYP1A2 Doses repetidas de teriflunomida diminuíram a Cmax média e ASC da cafeína (substrato da CYP1A2), respectivamente em 18% e 55%, sugerindo que a teriflunomida “in vivo” é um indutor fraco da CYP1A2. Portanto, drogas metabolizadas por CYP1A2 (tais como, duloxetina, alosetrona, teofilina e tizanidina) devem ser utilizadas com cautela durante o tratamento com teriflunomida, pois podem levar à redução na eficácia de tais drogas.

Efeito da teriflunomida nos substratos do transportador de ânions orgânicos 3 (OAT3) Houve um aumento na Cmax média e ASC do cefaclor (1,43 e 1,54 vezes, respectivamente), após doses repetidas de teriflunomida, sugerindo que a teriflunomida é um inibidor do OAT3 “in vivo”. Portanto, quando a teriflunomida é coadministrada com substratos da OAT3 (tais como: cefaclor, penicilina G, ciprofloxacino, indometacina, cetoprofeno, furosemida, cimetidina, metotrexato, zi dovudina), deve-se observar com cautela.

Efeitos da teriflunomida no BCRP e/ou substratos do polipeptídico transportador de ânions orgânicos B1 e B3 Houve um aumento na Cmax média e ASC da rosuvastatina (2,65 e 2,51 vezes, respectivamente), após doses repetidas de teriflunomida. Entretanto, não houve impacto aparente deste aumento na exposição plasmática da rosuvastatina na atividade da HMG-CoA redutase. Caso sejam utilizados ju ntos, a dose da rosuvastatina não deve exceder 10 mg, administrados uma vez ao dia. Para outros substratos do BCRP (por exemplo: metotrexato, topotecano, sulfassalazina, daunorubicina, doxorubicina) e da família OATP, especialmente inibidores da HMG-CoA redutase (por exemplo, sinvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinida, repaglinida, rifampicina), em administração concomitante com a teriflunomida, também se deve ter cautela. Monitorar os pacientes de perto para sinais e sintomas de exposição excessiva e considerar a redução na dose destes medicamentos.

Efeito da teriflunomida nos substratos da CYP2B6, CYP3A, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 A teriflunomida não afetou a farmacocinética da bupropiona (um substrato da CYP2B6), midazolam (um substrato da CYP3A), S-varfarina (um substrato da CYP2C9), omeprazol (um substrato CYP2C19) e metoprolol (um substrato da

Cyp2d6).

Interação com exames laboratoriais Não há dados sobre interferência com testes laboratoriais.

Interação com alimentos Não é esperada a interação de AUBAGIO com alimentos, pois estes não possuem efeito clínico relevante na farmacocinética da teriflunomida.

Interação com álcool e nicotina Não há dados sobre a interação de álcool e nicotina.

Cuidados de armazenamento do medicamento

AUBAGIO deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Prazo de validade: 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o na embalagem original.

Características físicas e organolépticas AUBAGIO 14 mg está disponível na forma de comprimido revestido com formato pentagonal, na coloração azul clara a azul pastel, com a concentração de 14 mg gravada em um dos lados do comprimido e no outro lado o logo da empresa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

O paciente deve tomar o comprimido com líquido por via oral.

A dose recomendada de AUBAGIO é de 14 mg, uma vez ao dia, administrada pela via oral.

AUBAGIO pode ser administrado com ou sem alimentos.

Não há estudos dos efeitos de AUBAGIO administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administraç ão deve ser somente por via oral, conforme recomendado pelo médico.

Insuficiência hepática Não é necessário o ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve e moderada. AUBAGIO é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática grave (consulte o item 4. Contraindicações).

Insuficiência renal Não é necessário o ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal grave.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações adversas

Um total de 2047 pacientes com teriflunomida (7 ou 14 mg uma vez ao dia) e 997 com placebo constituíram a população de segurança, na análise que reuniu os estudos controlados com placebo em pacientes com as formas recorrentes da esclerose múltipla (EMR).

Nos estudos clínicos, as reações adversas mais frequentes com AUBAGIO (incidência ≥ 10% e ≥ 2% maior do que no grupo placebo) nos estudos controlados com placebo foram: cefaleia, diarreia, náusea, alopecia e aumento da ALT.

A classificação utilizada na frequência do Conselho para Organizações Internacionais de Ciências Médicas (CIOMS), quando aplicável, foi: muito comum ≥ 10%; comum ≥ 1 e < 10%; incomum ≥ 0,1 e < 1%; rara ≥ 0,01 e < 0,1%; muito rara <0,01% (não pode ser estimado pelos dados disponíveis no momento).

Tabela 4: Reações adversas encontradas nos estudos controlados com placebo (ocorrendo em ≥ 1% dos pacientes, e reportados para teriflunomida 14 mg a uma taxa ≥1% mais alta do que o reportado para o placebo) Teriflunomida

CLASSIFICAÇÃO PRIMÁRIA SISTEMA ÓRGÃO Termo preferencial n(%) Placebo (n=997) 14 mg (n=1002)

INFECÇÕES E INFESTAÇOES Influenza 70 (7,0%) 88 (8,8%) Sinusite 42 (4,2%) 53 (5,3%) Gastroenterite viral 11 (1,1%) 24 (2,4%)

DISTÚRBIOS DO SISTEMA LINFÁTICO E SANGUÍNEO Neutropenia 19 (1,9%) 59 (5,9%)

DISTÚRBIOS DO SISTEMA NERVOSO Parestesia 67 (6,7%) 88 (8,8%) Cefaleia 150 (15,0%) 157 (15,7%)

DISTÚRBIOS CARDÍACOS Palpitações 10 (1,0%) 12 (1,2%) Teriflunomida

CLASSIFICAÇÃO PRIMÁRIA SISTEMA ÓRGÃO Termo preferencial n(%) Placebo (n=997) 14 mg (n=1002)

DISTÚRBIOS VASCULARES Hipertensão 18 (1,8%) 43 (4,3%)

DISTÚRBIOS GASTROINTESTINAIS Diarreia 75 (7,5%) 136 (13,6%) Náusea 72 (7,2%) 107 (10,7%) Dor no abdômen superior 36 (3,6%) 50 (5,0%) Dor de dente 18 (1,8%) 29 (2,9%)

DISTÚRBIOS NO TECIDO SUBCUTÂNEO E PELE Alopecia 50 (5,0%) 135 (13,5%) “Rash” 32 (3,2%) 45 (4,5%)

DISTÚRBIOS DO TECIDO MUSCULOESQUELÉTICO E CONJUNTIVO Dor musculoesquelética 21 (2,1%) 33 (3,3%) Artralgia 52 (5,2%) 58 (5,8%) Mialgia 15 (1,5%) 24 (2,4%)

DISTÚRBIOS DO SISTEMA REPRODUTIVO E MAMA Menorragia 4 (0,4%) 16 (1,6%)

INVESTIGAÇÃO Aumento da alanina aminotransferase 89 (8,9%) 150 (15,0%) Aumento da aspartato aminotransferase 17 (1,7%) 34 (3,4%) Aumento da gama-glutamiltransferase 9 (0,9%) 23 (2,4%) Diminuição de peso 8 (0,8%) 24 (2,4%) Diminuição da contagem de neutrófilos 11 (1,1%) 22 (2,2%) Aumento da creatina fosfoquinase sanguínea 7 (0,7%) 16 (1,6%) Diminuição contagem de glóbulos brancos 4 (0,4%) 13 (1,3%) Polineuropatia Nos estudos controlados com placebo, a neuropatia periférica, incluindo polineuropatia e mononeuropatia (por exemplo: síndrome do túnel do carpo), foram reportados com maior frequência nos pacientes recebendo AUBAGIO do que nos pacientes recebendo placebo. Nos estudos pivotais, controlados com placebo, a incidência de neuropatia periférica, confirmada pelos estudos de condução nervosa foi de 1,4% (13 pacientes) e 1,9% (17 pacientes), com 7 mg e 14 mg de AUBAGIO, respectivamente, comparados com 0,4% com placebo (4 pacientes). O tratamento foi descontinuado em 8 pacientes com neuropatia periférica confirmada (3 estavam utilizando teriflunomida 7 mg e 5 estavam utilizando teriflunomida 14 mg). Quatro deles se recuperaram a pós a descontinuação do tratamento. Nem todos os casos de neuropatia periférica foram resolvidos com o tratamento contínuo.

Experiência pós-comercialização Na experiência pós-comercialização de AUBAGIO, as seguintes reações adversas foram identificadas.

Como estas reações são notificadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao AUBAGIO.

• Distúrbios do Sistema Imune
• Reações de hipersensibilidade (imediata ou tardia), algumas das quais foram graves, como: anafilaxia e angioedema
• Distúrbios do Tecido Subcutâneo e Pele
• Reações cutâneas graves, incluindo necrólise epidérmica tóxica (TEN), Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e Reações ao Medicamento com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos (DRESS)
• Psoríase (incluindo psoríase pustular e psoríase ungueal)
• Alterações nas unhas
• Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
• Doenças intersticiais pulmonares (DIP)
• Hipertensão pulmonar
• Distúrbios Gastrointestinais
• Estomatite (tais como: aftosa ou ulcerativa)
• Pancreatite
• Colite
• Distúrbios Hepatobiliares
• Lesão hepática induzida por fármaco (LHID) Atenção: Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da ANVISA.

Superdose

Não há experiência quanto à superdose ou intoxicação de teriflunomida em humanos. Doses diárias de 70 mg de teriflunomida por até 14 dias foram bem toleradas, em indivíduos saudáveis.

Em caso de superdose ou intoxicação relevante, recomenda-se o uso de colestiramina ou carvão ativado para acelerar a eliminação (consulte o item 3. Características farmacológicas).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS 1.8326.0315 Farm. Resp.: Ricardo Jonsson CRF-SP nº: 40.796 Registrado e importado por:

Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano - SP

CNPJ 10.588.595/0010-92 ® Marca Registrada Fabricado por:

Opella Healthcare International SAS Compiegne - França IB070923

Venda sob prescrição médica com retenção de receita.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 05/10/2023.

AUBAGIO ® teriflunomida