Metalyse

Identificação do medicamento

abcd

METALYSE ® (tenecteplase) Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda.

Pó liofilizado para solução injetável 40 mg e 50 mg + seringa pré-carregada com diluente Metalyse® tenecteplase

Apresentações

Pó liofilizado para solução injetável de 40 mg ou 50 mg + seringa pré-carregada com diluente

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

METALYSE 40 mg: cada frasco ampola contém 8000U (40 mg) de tenecteplase e cada seringa pré-carregada contém 8 mL de água para injetáveis.

METALYSE 50 mg: cada frasco ampola contém 10000U (50 mg) de tenecteplase e cada seringa pré-carregada contém 10 mL de água para injetáveis.

Cada mL de solução reconstituída contém 5 mg de tenecteplase e os excipientes: arginina, ácido fosfórico, polissorbato 20 e água para injetáveis.

A potência de tenecteplase é expressa em unidades (U), baseando-se num padrão de referência específico para tenecteplase, e não pode ser comparada com as unidades utilizadas para outros agentes trombolíticos.

Para que este medicamento é indicado?

METALYSE é indicado para o tratamento trombolítico (dissolução do coágulo) em casos de infarto agudo do miocárdio (ataque cardíaco).

Como este medicamento funciona?

No infarto agudo do miocárdio, o fluxo de sangue para o músculo do coração é interrompido por um coágulo. O tenecteplase, substância ativa de METALYSE, atua estimulando a dissolução de coágulos. Com a ação do METALYSE, o coágulo é dissolvido para restaurar o fluxo de sangue para o músculo do coração.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não deverá usar METALYSE se: tem alergia ao tenecteplase, à gentamicina (resíduo do processo de fabricação) ou a qualquer componente da fórmula; tem hemorragia importante atualmente ou teve nos últimos 6 meses; estiver em tratamento com medicamento anticoagulante oral (que evita a formação de coágulos no sangue, como os antagonistas da vitamina K) e a efetividade deste tratamento estiver confirmada pelo médico; teve alguma lesão anterior no sistema nervoso central (como um tumor, aneurisma, tiver passado por uma cirurgia no crânio, ou na coluna); tem hipertensão arterial (pressão alta) grave e não controlada; fez cirurgia de grande porte, ou biópsia de um órgão sólido (como fígado ou pulmão) ou teve algum trauma significante nos últimos 2 meses (incluindo qualquer trauma associado ao infarto agudo do miocárdio), tiver um trauma recente na cabeça ou crânio; passou por um procedimento de ressuscitação cardiopulmonar que tenha sido traumático ou prolongado (mais de 2 minutos) nas últimas 2 semanas; tem problemas graves do fígado, inclusive insuficiência hepática, cirrose, hipertensão portal (varizes esofágicas) e hepatite em atividade; doença gastrintestinal (no estômago e/ou no intestino) ulcerativa em atividade; tem aneurisma arterial (protuberância na artéria) e malformações arteriais/venosas conhecidas; tem tumor que aumente o seu risco de sangramento; tem endocardite bacteriana (infecção das válvulas do coração), pericardite (inflamação da membrana do coração); está com inflamação no pâncreas (pancreatite aguda); teve acidente vascular cerebral (derrame) hemorrágico ou de origem desconhecida; teve infarto cerebral (derrame cerebral isquêmico) ou ataque isquêmico transitório (interrupção temporária do fluxo de sangue no cérebro) nos últimos 6 meses .

O que devo saber antes de usar este medicamento?

METALYSE deve ser prescrito por médicos com experiência com esse tratamento, e em condições de monitorar o seu uso, além de ter disponíveis medicamentos e equipamentos para ressuscitação. Isto não impede o uso de

METALYSE antes da chegada ao hospital, por exemplo, em uma ambulância. METALYSE não deve ser usado se estiver programada imediata desobstrução da artéria do coração por meio de cateterismo.

A complicação mais frequente durante o tratamento com METALYSE é o sangramento. O uso concomitante de heparina pode contribuir para ocorrência de sangramento.

Sob as condições a seguir, deve-se avaliar cuidadosamente o uso de METALYSE por causa dos riscos potenciais de hemorragia:

• Se você estiver tomando anticoagulante oral, seu médico poderá usar METALYSE se o anticoagulante não estiver sendo efetivo;
• pressão arterial sistólica (o número mais alto na medida da pressão arterial) maior que 160 mmHg
• sangramento gastrintestinal ou geniturinário nos últimos 10 dias
• injeção intramuscular recente (últimos 2 dias)ou pequenos traumas recentes, tais como biópsia, punção de grandes vasos
• pressão arterial sistólica (o número mais alto na medida da pressão arterial) maior que 160 mmHg
• paciente com idade a partir de 75 anos
• peso corpóreo abaixo de 60 Kg
• doença vascular cerebral Este medicamento pode aumentar o risco de sangramento em caso de dengue ou quando associado a outros medicamentos que aumentem o efeito hemorrágico.

O uso de METALYSE pode aumentar o risco de tromboembolismo (a migração de coágulos) em pacientes com trombo no lado esquerdo do coração.

Podem ocorrer arritmias (alteração do ritmo cardíaco) após o sangue voltar a circular no músculo do coração, que podem requerer tratamento convencional para arritmias e/ou podem levar à parada cardíaca e a morte.

Não há dados disponíveis sobre os impactos de METALYSE na fertilidade. Há dados limitados sobre o uso de METALYSE em mulheres grávidas. METALYSE não é considerado causador de danos ao embrião ou feto.

Não se sabe se o princípio ativo de METALYSE é excretado no leite humano.

Em caso de utilização por pacientes amamentando, consulte orientação médica para avaliar a interrupção da amamentação nas primeiras 24 horas após o uso de METALYSE.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano.

O uso de METALYSE em crianças (abaixo de 18 anos) não é recomendado, pois não há dados disponíveis sobre segurança e eficácia nesta população.

Não foram realizados estudos específicos sobre as interações entre METALYSE e outros medicamentos. Até agora, nos estudos clínicos realizados não foi identificada nenhuma interação relevante.

METALYSE contém polissorbato 20 e pode causar reações alérgicas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Armazenar em temperatura ambiente (de 15 ºC a 30 ºC). Proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

METALYSE deve ser usado imediatamente após reconstituição.

A solução reconstituída demonstrou ser estável por 24 horas, sob temperaturas entre 2 ºC e 8 ºC, e por 8 horas a 30 ºC. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente após reconstituição. Caso contrário, o período e as condições de armazenamento da solução reconstituída antes do uso são de responsabilidade do dispensador e normalmente não se deve prolongar por mais de 24 horas, sob temperaturas entre 2 ºC e 8 ºC, ou 8 horas a 30 ºC.

O frasco ampola de METALYSE apresenta um pó liofilizado injetável de cor branca a amarelo claro, quase sem cheiro. A seringa pré-carregada com água para injetáveis se apresenta como um líquido transparente, límpido e praticamente livre de partículas em suspensão. Após a diluição do pó liofilizado com a água para injetáveis a solução resultante é límpida, de incolor a amarela clara.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Este medicamento se destina à injeção intravenosa (na veia) sob a supervisão de médico devidamente treinado para esse tratamento.

METALYSE deve ser administrado o mais rápido possível após o início dos sintomas levando-se em conta o peso corpóreo, e sua dose máxima é de 10000 unidades (50 mg de tenecteplase). O volume necessário para a administração da dose correta pode ser calculado conforme o seguinte esquema:

Peso corpóreo do paciente (kg) tenecteplase (U) tenecteplase (mg) Volume correspondente à solução reconstituída (mL) <60 6000 30 6 ≥60 a <70 7000 35 7 ≥70 a <80 8000 40 8 ≥80 a <90 9000 45 9 ≥90 10000 50 10 A dose necessária deve ser administrada como um único bolus (aplicação rápida) na veia, durante aproximadamente 5 a 10 segundos.

Pode-se usar um acesso venoso preexistente para a administração de METALYSE, desde que tenha sido utilizado somente para a administração de solução de cloreto de sódio a 0,9%.

O acesso venoso deve ser lavado após a injeção de METALYSE para aplicação adequada da droga.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Este medicamento se destina à injeção intravenosa (na veia) sob a supervisão de médico devidamente treinado para esse tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

As principais reações adversas do tratamento com METALYSE (tenecteplase) estão ligados a sangramentos.

Resumo tabulado de reações adversas Na tabela abaixo são apresentadas as reações adversas, classificadas pelo sistema MedDRA de classificação de órgãos:

Reações adversas Frequência Distúrbios do sistema imunológico reação anafilactóide (semelhante à alérgica) Rara Distúrbios do sistema nervoso • Hemorragias dentro do crânio (sangramento intracerebral Incomum (dentro) e subaracnóidea (em torno do cérebro), acidente vascular cerebral (derrame) hemorrágico ou transformação de não hemorrágico em hemorrágico)

• Hematoma cerebral e intracraniano Distúrbios da visão Hemorragia ocular Incomum Distúrbios cardíacos Arritmias de reperfusão (arritmias do coração após retorno da circulação logo após o tratamento com METALYSE) Incomum Hemorragia pericárdica (ao redor do coração) Rara Parada cardíaca Desconhecida Distúrbios vasculares Hemorragias (soma de todos os sangramentos relatados) Muito comum Embolismo (migração de coágulos de sangue dentro dos vasos) Rara Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Epistaxe (sangramento nasal) Comum Hemorragia pulmonar Rara Distúrbios gastrointestinais Hemorragias do sistema digestivo (do estômago), de úlceras gastroduodenais (do estômago e do duodeno), do reto, hematêmese (vômito de sangue), melena (diarreia com sangue) e sangramento da boca Comum Náuseas Desconhecida Vômito Desconhecida Hemorragia retroperitoneal (região interna do abdome) Incomum Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Equimose (mancha roxa na pele) Comum Distúrbios renais e urinários Hemorragia urogenital (na urina ou de órgãos genitais) Comum Distúrbios gerais e condições do local de administração Hemorragia no local de injeção Hemorragia no local de punção Comum Investigações Hipotensão (queda da pressão arterial) Rara Aumento da temperatura corpórea Desconhecida Lesão, intoxicação e complicações de intervenções Embolia gordurosa (migração de porções de gordura dentro dos vasos sanguíneos) que pode levar às correspondentes consequências nos órgãos envolvidos Desconhecida Procedimentos médicos e cirúrgicos Transfusão Desconhecida Reação muito comum: ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento Reações comuns: ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento Reações incomuns: ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento Reações raras: ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento Reações com frequência desconhecida: não se pode estimar a frequência com base nos dados disponíveis Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Caso seja administrada uma quantidade de METALYSE maior do que a indicada, o risco de sangramento poderá aumentar. Deve-se ficar atento para o surgimento de sangramentos. Em casos de sangramentos graves e prolongados, pode ser considerado um tratamento de reposição de volume sanguíneo, se clinicamente indicado pelo médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Registro: 1.0367.0133 Importado e Registrado por:

Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.

Av. das Nações Unidas nº 14171, Torre Marble 17º/18º andares Vila Gertrudes – São Paulo – SP – CEP 04794-000

Cnpj: 60.831.658/0001-77

SAC 0800 701 6633 Produzido por:

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Biberach an der Riss – Alemanha Uso restrito a estabelecimentos de saúde Venda sob prescrição.

09-6062725 /P24-03 Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº do expediente Assunto Data do expediente Nº do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula 1 Versões

(vp/vps) 2

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10463 - PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão Inicial de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 11/04/2013 Envio inicial do texto de bula em cumprimento ao Guia de submissão eletrônica de bula VP

40 mg po liof inj ct fa +

Ser inj dil x 8 ml +

Adaptador + agulha

50 mg po liof inj ct fa +

Ser inj dil x 10 ml +

Adaptador + agulha 09/01/2014 0017128/14-0

10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 09/01/2014 0017128/14-0

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Quais os males que este medicamento pode me causar?

VP

40 mg po liof inj ct fa +

Ser inj dil x 8 ml +

Adaptador + agulha

50 mg po liof inj ct fa +

Ser inj dil x 10 ml +

Adaptador + agulha 01/12/2014 1076546/14-8

10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 01/12/2014 1076546/14-8

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O que devo saber antes de usar este medicamento?

VP

40 mg po liof inj ct fa +

Ser inj dil x 8 ml +

Adaptador + agulha

50 mg po liof inj ct fa +

Ser inj dil x 10 ml +

Adaptador + agulha 22/04/2019 0354093/19-6

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10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 22/04/2019 Dizeres legais: Responsável técnico VP

40 mg po liof inj ct fa +

Ser inj dil x 8 ml +

Adaptador + agulha

50 mg po liof inj ct fa +

Ser inj dil x 10 ml +

ADAPTADOR + AGULHA Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas 29/04/2019 0380569/19-7

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40 mg po liof inj ct fa +

Ser inj dil x 8 ml +

Adaptador + agulha

50 mg po liof inj ct fa +

Ser inj dil x 10 ml +

Adaptador + agulha 28/04/2022 2612670/22-0

10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 28/04/2022 2612670/22-0

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Quais os males que este medicamento pode me causar?

VP

40 mg po liof inj ct fa +

Ser inj dil x 8 ml +

Adaptador + agulha

50 mg po liof inj ct fa +

Ser inj dil x 10 ml +

Adaptador + agulha 23/08/2022 4587261/22-0

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Quais males este medicamento pode me causar?

VP

40 mg po liof inj ct fa +

Ser inj dil x 8 ml +

Adaptador

50 mg po liof inj ct fa +

Ser inj dil x 10 ml +

Adaptador 09/02/2023 0136986/23-4

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10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 09/02/2023 DIZERES LEGAIS: Responsável técnico, Dados do importador/ detentor do registro VP

40 mg po liof inj ct fa +

Ser inj dil x 8 ml +

Adaptador

50 mg po liof inj ct fa +

Ser inj dil x 10 ml +

ADAPTADOR Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas 19/09/2024 1290562/24-5

10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula –

RDC 60/12 19/09/2024 1290562/24-5

10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula –RDC 60/12 19/09/2024

O que devo saber antes de usar este medicamento?

VP

40 mg po liof inj ct fa +

Ser inj dil x 8 ml +

Adaptador

50 mg po liof inj ct fa +

Ser inj dil x 10 ml +

Adaptador 20/12/2024 --

10456 – PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula –

RDC 60/12 20/12/2024 --

10456 – PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 20/12/2024

Dizeres legais

VP

40 mg po liof inj ct fa +

Ser inj dil x 8 ml +

Adaptador

50 mg po liof inj ct fa +

Ser inj dil x 10 ml +

ADAPTADOR 1 Informar quais itens da bula foram alterados, conforme a RDC 47/09.

2 Informar se a alteração está relacionada às versões de Bulas para o Paciente (VP) e/ou de Bulas para o Profissional de Saúde (VPS).

3 Informar quais apresentações, descrevendo as formas farmacêuticas e concentrações que tiverem suas bulas alteradas.

Identificação do medicamento

abcd

METALYSE ® (tenecteplase) Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda.

Pó liofilizado para solução injetável 40 mg e 50 mg + seringa pré-carregada com diluente Metalyse® tenecteplase

Apresentações

Pó liofilizado para solução injetável 40 mg ou 50 mg + seringa pré-carregada com diluente

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

METALYSE 40 mg: cada frasco ampola contém 8000U (40 mg) de tenecteplase e cada seringa pré-carregada contém 8 mL de água para injetáveis.

METALYSE 50 mg: cada frasco ampola contém 10000U (50 mg) de tenecteplase e cada seringa pré-carregada contém 10 mL de água para injetáveis.

Cada mL de solução reconstituída contém 5 mg de tenecteplase e os excipientes: arginina, ácido fosfórico, polissorbato 20 e água para injetáveis.

A potência do tenecteplase é expressa em unidades (U), baseando-se num padrão de referência específico para tenecteplase, e não pode ser comparada com as unidades utilizadas para outros agentes trombolíticos.

Indicações

METALYSE é indicado para o tratamento trombolítico do infarto agudo do miocárdio. O tratamento deve ser iniciado o mais rápido possível após o início dos sintomas.

Resultados de eficácia

Estudo ASSENT 2 Um amplo estudo de avaliação de mortalidade (ASSENT 2) realizado em aproximadamente 17.000 pacientes demonstrou que o tenecteplase é terapeuticamente equivalente ao alteplase na redução da mortalidade (6,2% para ambos os tratamentos, após 30 dias) e que o uso do tenecteplase está associado à incidência significativamente menor de hemorragias não intracranianas (26,4% vs 28,9%, p = 0,0003). A redução do risco de hemorragia está provavelmente relacionada à alta especificidade do tenecteplase pela fibrina e ao seu regime de acordo com o peso. Isto proporcionou uma necessidade de transfusões significativamente menor (4,3% vs 5,5%, p = 0,0002). Houve ocorrência de hemorragia intracraniana em 0,93% vs 0,94% para tenecteplase e alteplase, respectivamente. Em 475 pacientes tratados mais de 6 horas após a manifestação dos sintomas de infarto agudo do miocárdio, observaram-se muitas diferenças estatisticamente significativas a favor do tenecteplase em relação à mortalidade após 30 dias (4,3% vs 9,6%), acidente vascular cerebral (AVC) (0,4% vs 3,3%) e hemorragia intracraniana (0% vs 1,7%).

A facilidade de administração do tenecteplase, no entanto, representa uma vantagem adicional, principalmente ao se considerar o tratamento pré-hospitalar.

1 Estudo ASSENT 3 O estudo ASSENT 3 objetivou otimizar a terapia antitrombótica concomitante ao tenecteplase visando aumentar as taxas de patência precoce e manutenção da perfusão, principalmente para superar o efeito pró-coagulante paradoxal decorrente da liberação da trombina pela lise do coágulo. Três diferentes regimes antitrombóticos concomitantes foram comparados em 6.095 pacientes: dose total de tenecteplase + heparina não fracionada (HNF) versus a dose total de tenecteplase + heparina de baixo peso molecular (HBPM) (enoxaparina) versus metade da dose de tenecteplase + heparina não fracionada + dose total de abciximabe.

A HNF foi usada conforme recomendado pela American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) em um regime de dose baixa adaptado ao peso corpóreo total como se segue: um único bolus i.v. de 60 UI/kg (máximo de 4000 UI) imediatamente seguido por infusão intravenosa de 12 UI/kg/hora (máximo de 1000 UI/h) nas primeiras 3 horas, depois disto, de acordo com o monitoramento do Tempo de Tromboplastina Parcial ativada (TTPa) por até 48 horas, para manter o TTPa em 50-70 segundos.

As taxas de mortalidade em 30 dias foram, respectivamente, 6,0%, 5,4% e 6,6%, as hemorragias intra-hospitalares maiores (exceto hemorragia intracraniana), 2,16%, 3,04% e 4,32%, e hemorragia intracraniana (HIC) 0,93%, 0,88% e 0,94%.

O regime de dose baixa de heparina não fracionada ajustado ao peso corpóreo, recomendado pelo AHA/ACC, adotado no ASSENT 3, concomitantemente com tenecteplase, resulta em menos sangramento sistêmico, mas taxas similares de HIC comparado ao regime posológico mais agressivo de heparina não fracionada utilizado no ASSENT 2, sem perda de eficácia.

2 Estudo ASSENT 3 PLUS O ASSENT 3 PLUS, um estudo satélite do ASSENT 3, foi desenhado para investigar a fase pré-hospitalar.

A eficácia e segurança da dose total de tenecteplase + heparina não fracionada versus dose total de tenecteplase + heparina de baixo peso molecular (HBPM) (enoxaparina), foi avaliada em 1.639 pacientes.

O desenho do estudo e as dosagens dos tratamentos utilizados foram idênticos aos do estudo ASSENT 3.

A terapia de reperfusão pré-hospitalar com tenecteplase e HNF ou enoxaparina permitiu o tratamento dentro de 2 horas do início dos sintomas em >50% dos pacientes com infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMST).

Nos estudos ASSENT 3 e 3 PLUS, a terapia adjuvante pré-hospitalar ou intra-hospitalar com enoxaparina reduziu a incidência de complicações isquêmicas, quando comparada com a terapia adjuvante com HNF.

Os resultados dos desfechos primários de eficácia (composição da incidência em 30 dias de mortalidade, reinfarto intra-hospitalar ou isquemia refratária intra-hospitalar) foram respectivamente 11,4% vs 15,4% no ASSENT 3 e 14,2% vs 17,4% no ASSENT 3 PLUS. No entanto, na fase pré-hospitalar, o uso de tenecteplase com enoxaparina na dose utilizada foi associado a aumento no risco de sangramento maior e HIC em pacientes com mais de 75 anos de idade.

2 Patência coronariana e os dados limitados de desfechos clínicos mostraram que pacientes com Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) foram tratados com sucesso com mais de 6 horas após o início dos sintomas.

Estudo ASSENT 4 PCI O estudo ASSENT 4 PCI foi desenhado para mostrar se em 4.000 pacientes com infarto do miocárdio extenso, o pré-tratamento com dose total de tenecteplase e bolus único de até 4000 UI de heparina não fracionada concomitantemente administrada antes da Intervenção Coronariana Percutânea (ICP) primária, a ser realizada dentro de 60 a 180 minutos, levaria a melhores resultados que a ICP primária sozinha. O estudo foi finalizado prematuramente com 1.667 pacientes randomizados, devido à mortalidade maior no grupo com ICP facilitada recebendo tenecteplase. A ocorrência do desfecho primário, uma composição de morte ou choque cardiogênico ou insuficiência cardíaca congestiva dentro de 90 dias, foi significativamente maior no grupo que recebeu o regime em avaliação de tenecteplase seguido imediatamente de ICP: 18,6% (151/810) comparados a 13,4 % (110/819) no grupo de ICP isolada, p = 0,0045. Esta diferença significativa entre os grupos para o desfecho primário em 90 dias já estava presente no intra-hospitalar e em 30 dias.

Numericamente, todos os componentes do desfecho clínico composto foram a favor do regime único de ICP: morte: 6,7% vs 4,9%, p = 0,14; choque cardiogênico: 6,3% vs 4,8%, p = 0,19; insuficiência cardíaca congestiva: 12,0% vs 9,2%, p = 0,06, respectivamente. Os desfechos secundários reinfarto e revascularização repetida do vaso-alvo foram significativamente maiores no grupo pré-tratado com tenecteplase: reinfarto: 6,1% vs 3,7%, p = 0,0279; revascularização repetida do vaso alvo: 6,6% vs 3,4%, p = 0,0041. Os seguintes eventos adversos ocorreram mais frequentemente com tenecteplase antes da ICP: hemorragia intracraniana: 1% vs 0%, p = 0,0037; acidente vascular cerebral: 1,8% vs 0%, p <0,0001; grandes hemorragias: 5,6% vs 4,4%, p = 0,3118; pequenas hemorragias: 25,3% vs 19,0%, p = 0,0021; transfusões sanguíneas: 6,2% vs 4,2%, p = 0,0873; oclusão abrupta do vaso: 1,9% vs 0,1%, p = 0,0001.

3 Estudo STREAM O estudo STREAM foi desenhado para avaliar a eficácia e a segurança de uma estratégia fármaco-invasiva de tratamento fibrinolítico precoce com tenecteplase mais terapia adicional antiplaquetária e anticoagulante, seguidas de angiografia dentro de 6-24 horas ou intervenção coronariana de resgate versus uma estratégia de ICP primária padrão 4,5.

A população do estudo consistia em pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do seguimento ST, nas primeiras 3 horas do início dos sintomas, que não puderam ser submetidos à ICP primária dentro de uma hora do primeiro contato médico.

Planejou-se, para este estudo exploratório, uma amostra de cerca de 1000 pacientes por grupo de tratamento.

Após a inclusão de 382 pacientes (19,5% da população planejada para o estudo), a dose do bolus de tenecteplase foi reduzida pela metade para os pacientes ≥75 anos, devido à maior incidência de hemorragia intracraniana (HIC) neste subgrupo.

Foram randomizados 1.892 pacientes por meio de um sistema de resposta de voz interativa. O desfecho primário, composto de morte ou choque cardiogênico ou insuficiência cardíaca congestiva ou reinfarto em 30 dias, foi observado em 12,4% (116/939) no braço fármaco-invasivo contra 14,3% (135/943) no braço ICP primária (risco relativo de 0,86 (0,68-1,09)).

Os componentes individuais do desfecho primário composto obtidos com estratégia fármaco-invasiva versus ICP primária, respectivamente, foram observados com as seguintes frequências:

Fármaco-invasivo (n=944) ICP primária (n=948) P Composto de morte, choque, insuficiência cardíaca congestiva, reinfarto 116/939 (12,4%) 135/943 (14,3%) 0,21 Mortalidade por todas as causas Choque cardiogênico Insuficiência cardíaca congestiva Reinfarto 43/939 (4,6%) 41/939 (4,4%) 57/939 (6,1%) 23/938 (2,5%) 42/946 (4,4%) 56/944 (5,9%) 72/943 (7,6%) 21/944 (2,2%) 0,88 0,13 0,18 0,74 Mortalidade cardíaca 31/939 (3,3%) 32/946 (3,4%) 0,92 A incidência observada de sangramentos não intracranianos (não HIC) maiores e menores foram semelhantes em ambos os grupos:

Fármaco-invasivo (n=944) ICP primária (n=948) P Sangramento maior não HIC 61/939 (6,5%) 45/944 (4,8%) 0,11 Sangramento menor não HIC 205/939 (21,8%) 191/944 (20,2%) 0,40 Incidência do total de acidentes vasculares cerebrais e hemorragia intracraniana:

Fármaco-invasivo (n=944) ICP primária (n=948) P Total de acidentes vasculares cerebrais (todos os tipos) 15/939 (1,6%) 5/946 (0,5%) 0,03*

HIC HIC após alteração do protocolo para metade da dose em pacientes ≥75 anos Após a redução da dose de tenecteplase pela metade em pacientes ≥75 anos não houve mais hemorragia intracraniana (0 de 97 pacientes) (IC 95%: 0,0-3,7) versus 8,1% (3 de 37 pacientes) (IC 95%: 1,7-21,9), antes da redução da dose. Os limites do intervalo de confiança das incidências observadas antes e após a redução da dose se sobrepõem.

Em pacientes ≥75 anos, a incidência observada do desfecho composto primário de eficácia para a estratégia fármaco-invasiva e ICP primária foi como segue: antes da redução de dose 11/37 (29,7%) (IC 95%: 15,9-47,0) vs 10/32 (31,3%) (IC 95%: 16,1-50,0), após a redução da dose: 25/97 (25,8%) (IC 95%: 17,4-35,7) contra 25/88 (24,8%) (IC 95%: 19,3-39,0). Em ambos os grupos, os limites do intervalo de confiança das incidências observadas antes e após redução da dose se sobrepõem 4,5.

Principais referências bibliográficas:

1. Werf F van de. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet 1999; 354 (9180):716-722.

2. Werf FJ van de. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet 2001; 358 (9282):605-613 3. Sarelin H, Van de Werf F, Bluhmki E. ASSENT 4 PCI A phase IIIb-IV, randomised, open label trial evaluating the efficacy and safety of tenecteplase together with unfractionated heparin prior to early PCI as compared to standard primary PCI in patients with acute myocardial infarction.

4. Regelin A. Comparison of the safety and efficacy of a strategy of early fibrinolytic treatment with tenecteplase and additional antiplatelet and antithrombin therapy followed by catheterisation within 6-24 hours or rescue coronary intervention versus a strategy of standard primary PCI in patients with acute myocardial infarction within 3 hours of onset of symptoms. STREAM (Strategic Reperfusion Early After Myocardial Infarction) Trial 1123.28. Clinical Trial Report. 19 Aug 2013. (U13-2154-01).

5. Armstrong PW ea. STREAM Investigative Team. Fibrinolysis or primary PCI in ST-segment elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2013; 368 (15):1379–1387. (P13-06468).

Características farmacológicas

Farmacodinâmica O tenecteplase é um ativador recombinante do plasminogênio específico para fibrina, derivado do ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) humano por meio de modificações em três posições da estrutura da proteína. O tenecteplase liga-se à fibrina, componente do trombo e seletivamente converte o plasminogênio ligado ao trombo em plasmina, a qual degrada a matriz de fibrina do trombo. O tenecteplase apresenta maior especificidade à fibrina e maior resistência à inativação por seu inibidor endógeno (PAI-1), comparado ao t-PA humano.

Após a administração de tenecteplase, verifica-se o consumo dose-dependente de alfa-2-antiplasmina (inibidor da fase líquida da plasmina), com consequente aumento nos níveis sistêmicos de geração de plasmina. Essa observação é coerente com o efeito intencional da ativação do plasminogênio. Em estudos comparativos, observou-se uma redução menor que 15% no fibrinogênio e menor que 25% no plasminogênio, em pacientes tratados com dose máxima de tenecteplase (10.000 U, correspondentes a 50 mg), enquanto o alteplase causou uma diminuição de aproximadamente 50% nos níveis de fibrinogênio e plasminogênio. Não se detectou formação clinicamente relevante de anticorpos após 30 dias.

Dados de patência coronariana provenientes de estudos angiográficos de fase I e II sugerem que o tenecteplase, administrado em um único bolus intravenoso, é eficaz em dissolver coágulos sanguíneos da artéria relacionada ao infarto e possui um efeito dose dependente em pacientes que sofreram infarto agudo do miocárdio.

Farmacocinética Absorção e distribuição: o tenecteplase é uma proteína recombinante que ativa o plasminogênio, sendo administrado por via intravenosa. Após administração por bolus i.v. de 30 mg de tenecteplase em pacientes com infarto agudo do miocárdio, a concentração plasmática inicial estimada de tenecteplase foi 6,45 ± 3,60 µg/mL (média ± DP). A fase de distribuição representa 31% ± 22% a 69% ± 15% (média ± DP) da área sob a curva (ASC) total após administração de doses de 5 a 50 mg.

Dados da distribuição tecidual foram obtidos em estudos com tenecteplase radioativo administrado em ratos. O fígado é o principal órgão no qual o tenecteplase é distribuído. Não se sabe se o tenecteplase se liga às proteínas plasmáticas em humanos e em qual extensão. O tempo médio de residência no organismo (TMR) é aproximadamente 1h e o volume médio (± DP) de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) variou de 6,3 ± 2 L a 15 ± 7 L.

Metabolismo: o tenecteplase é retirado da circulação ao ligar-se especificamente a receptores hepáticos, sendo posteriormente catabolizado em pequenos peptídeos. A ligação aos receptores hepáticos, entretanto, é menor quando comparado ao t-PA humano, resultando numa meia-vida prolongada.

Eliminação: após uma única injeção intravenosa em bolus de tenecteplase em pacientes com infarto agudo do miocárdio, os antígenos de tenecteplase apresentam eliminação plasmática bifásica. Dentro da faixa terapêutica, a depuração do tenecteplase não é dose-dependente. A meia-vida inicial dominante é de 24 ± 5,5 min (média ± DP), a qual é 5 vezes maior que a meia-vida do t-PA humano. A meia-vida terminal é de 129 ± 87 min e a depuração plasmática é de 119 ± 49 mL/min.

Maior peso corpóreo resultou em aumento moderado na depuração do tenecteplase e o aumento da idade resultou numa leve diminuição na depuração. Normalmente, as mulheres apresentam depuração menor que os homens, o que pode ser explicado pelas mulheres geralmente apresentarem peso corpóreo menor que os homens.

Linearidade/Não-Linearidade: a análise da linearidade da dose baseada na ASC sugeriu que o tenecteplase apresenta farmacocinética não linear no intervalo de dose estudado, isto é, de 5 a 50 mg.

Populações Especiais - insuficiência renal e hepática: como o tenecteplase é eliminado pelo fígado, não se espera que a disfunção renal afete sua farmacocinética. Há, inclusive, dados de estudos realizados com animais sustentando esta afirmação. Entretanto, os efeitos da disfunção renal e hepática na farmacocinética de tenecteplase em humanos ainda não foram especificamente investigados.

Contraindicações metalyse

é contraindicado nas seguintes situações:

• Pacientes com hipersensibilidade conhecida à substância ativa tenecteplase, à gentamicina (resíduo do processo de fabricação) ou a qualquer componente da fórmula
• Situações associadas ao risco de hemorragia, como:
• distúrbios hemorrágicos significativos no presente ou nos últimos 6 meses, diátese hemorrágica conhecida;
• qualquer ocorrência anterior de lesão no sistema nervoso central (como neoplasia, aneurisma, cirurgia intracraniana ou espinhal);
• hipertensão arterial grave não-controlada (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES);
• ressuscitação cardiopulmonar traumática ou prolongada (>2 minutos) nas últimas 2 semanas;
• hepatopatias graves, incluindo insuficiência hepática, cirrose, hipertensão portal (varizes esofagianas) e hepatite ativa;
• doença gastrintestinal ulcerativa ativa;
• aneurisma arterial e malformações arteriais/venosas conhecidas;
• neoplasia com aumento do risco de sangramento;
• endocardite bacteriana, pericardite;
• pancreatite aguda;
• acidente vascular cerebral hemorrágico ou acidente vascular cerebral de origem desconhecida em qualquer momento;
• pacientes recebendo tratamento anticoagulante oral efetivo (por exemplo, antagonistas da vitamina K com Índice Internacional Normalizado (INR) >1,3 - vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES -Sangramentos);
• acidente vascular cerebral isquêmico ou ataque isquêmico transitório (AIT) nos 6 meses anteriores.
• cirurgia de grande porte, biópsia de um órgão parenquimatoso ou traumatismo grave nos últimos 2 meses (inclui qualquer trauma associado ao infarto agudo do miocárdio presente), trauma recente da cabeça ou crânio;

Advertências e precauções metalyse

deve ser prescrito por médicos com experiência em tratamento trombolítico e com disponibilidade de monitorar o seu uso. Isto não exclui o uso pré-hospitalar de METALYSE. Assim como com outros trombolíticos, recomenda-se que, quando METALYSE for administrado, tenha-se à disposição medicamentos e equipamentos de ressuscitação em todas as circunstâncias.

A fim de melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, é recomendado que o nome comercial e o número do lote do produto administrado sejam claramente registrados no prontuário do paciente.

Sangramentos: a complicação mais comum durante o tratamento com METALYSE é o sangramento. O uso concomitante do anticoagulante heparina pode contribuir para a ocorrência de sangramentos. Como a fibrina é lisada durante o tratamento com METALYSE, podem ocorrer sangramentos em locais de punção.

Portanto, o tratamento trombolítico requer cuidadosa atenção a todos os possíveis locais de sangramento (incluindo aqueles após inserção de cateter, punção arterial e venosa, dissecção e punções com agulhas).

Deve-se evitar o uso de cateteres rígidos, injeções intramusculares e manipulações desnecessárias em pacientes durante o tratamento com METALYSE.

Se ocorrerem sangramentos graves, principalmente hemorragia cerebral, a administração concomitante de heparina deve ser interrompida imediatamente. Deve-se considerar a administração de protamina se heparina tiver sido administrada até 4 horas antes do início do sangramento. Nos poucos pacientes que não respondem a essas medidas conservadoras, pode-se indicar o uso criterioso de produtos de transfusão. A transfusão de crioprecipitados, plasma fresco congelado e plaquetas deve ser considerada, com reavaliação clínica e laboratorial após cada administração. Com a infusão de crioprecipitados, pretende-se atingir um nível de 1 g/L de fibrinogênio. Agentes antifibrinolíticos também devem ser considerados.

O uso de METALYSE deve ser avaliado cuidadosamente quanto aos riscos potenciais de hemorragia em relação aos benefícios esperados nas seguintes condições:

• paciente em uso de anticoagulante oral: o uso de METALYSE pode ser considerado, caso exame(s) apropriado(s) da atividades anticoagulante não mostrarem ação clinicamente relevante do produto em questão;
• recente injeção intramuscular ou traumas pequenos recentes, tais como biópsias, punções de grandes vasos;
• pressão arterial sistólica >160 mmHg (vide 4. CONTRAINDICAÇÕES);
• sangramento gastrintestinal ou geniturinário recente (nos últimos 10 dias);
• qualquer injeção intramuscular recente (nos últimos 2 dias);
• idade avançada (pacientes com 75 anos ou mais);
• baixo peso corpóreo (<60 kg);
• doença vascular cerebral;

Em caso de suspeita de dengue, ou quando associado a outros medicamentos que aumentem o efeito hemorrágico, a prescrição deste medicamento ou a manutenção do tratamento com ele deve ser reavaliada, devido a seu potencial hemorrágico.

Hipersensibilidade: não foi observada formação sustentada de anticorpos para a molécula de tenecteplase após o tratamento. No entanto, não há experiência sistemática com a readministração de METALYSE.

Reações anafilactoides associadas à administração de METALYSE são raras e podem ser causadas por hipersensibilidade ao tenecteplase, à gentamicina (resíduo do processo de fabricação) ou a qualquer um dos excipientes. Se ocorrer reação anafilactoide, a injeção deve ser interrompida e deve ser iniciado tratamento apropriado.

Tromboembolismo: o uso de METALYSE pode aumentar o risco de eventos tromboembólicos em pacientes com trombo no lado esquerdo do coração como, por exemplo, na estenose mitral ou fibrilação atrial.

Intervenção coronariana:

Transferência para unidade preparada para Intervenção Coronariana Percutânea concomitante: os pacientes que recebem METALYSE como tratamento de recanalização coronariana primária devem ser transferidos, sem demora, para uma unidade preparada para angiografia e intervenção coronariana oportuna, dentro de 6-24 horas ou menos, se clinicamente indicado (vide “Características farmacológicas”).

Intervenção coronariana percutânea primária: se a ICP primária está programada de acordo com um protocolo de tratamento, METALYSE, como utilizado no estudo ASSENT 4 PCI, não deve ser administrado (vide "Resultados de Eficácia").

Arritmias: a trombólise coronariana pode resultar em arritmias de reperfusão, podendo levar à parada cardíaca, ser fatal e pode requerer tratamento antiarrítmico convencional.

Antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa: o uso concomitante de antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa aumenta o risco de sangramento.

Gravidez, lactação e fertilidade Gravidez: há dados limitados sobre o uso de METALYSE em mulheres grávidas. Estudos não clínicos realizados com tenecteplase mostraram sangramento com mortalidade secundária de fêmeas devido à atividade farmacológica conhecida do fármaco e em alguns casos ocorreu aborto e reabsorção do feto (efeitos observados somente com a administração de doses repetidas). O tenecteplase não é considerado teratogênico.

Lactação: não se sabe se o tenecteplase é excretado no leite humano.

Deve-se ter cautela quando METALYSE é administrado em lactantes e deve ser tomada uma decisão sobre a interrupção da amamentação nas primeiras 24 horas após a administração de METALYSE.

Fertilidade: não estão disponíveis dados clínicos ou não clínicos em fertilidade para tenecteplase

(metalyse).

METALYSE está classificado na categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano.

População pediátrica: METALYSE não é recomendado para uso em crianças (abaixo de 18 anos), uma vez que não há dados disponíveis sobre segurança e eficácia nesta população.

Excipientes: METALYSE contém polissorbato 20.

Esse medicamento contém 3,2 mg de polissorbato 20 a cada frasco ampola de 40 mg. Esse medicamento contém 4,0 mg de polissorbato 20 a cada frasco ampola de 50 mg.

Polissorbato pode causar reações alérgicas.

Interações medicamentosas

Não se realizaram estudos específicos de interações entre METALYSE e medicamentos normalmente administrados em pacientes com infarto agudo do miocárdio. Entretanto, a análise de dados de mais de 12.000 pacientes tratados durante estudos de fases I, II e III não revelou nenhuma interação relevante no uso concomitante de METALYSE e medicamentos normalmente administrados a pacientes com infarto agudo do miocárdio.

Medicamentos que interfiram na coagulação ou na função plaquetária Medicamentos que interfiram na coagulação ou na função plaquetária podem aumentar o risco de sangramento antes, durante ou após o tratamento com METALYSE (vide 4. CONTRAINDICAÇÕES).

Cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenar em temperatura ambiente (de 15 °C a 30 °C). Proteger da luz. O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

METALYSE deve ser usado imediatamente após reconstituição.

A solução reconstituída demonstrou ser estável por 24 horas, sob temperaturas entre 2 ºC e 8 ºC e por 8 horas a 30 ºC. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente após reconstituição. Caso contrário, o período e as condições de armazenamento da solução reconstituída antes do uso são de responsabilidade do usuário e, normalmente, não se deve prolongar por mais de 24 horas, sob temperaturas entre 2 ºC e 8 ºC, ou 8 horas a 30 ºC.

O frasco ampola de METALYSE apresenta um pó liofilizado injetável de cor branca a amarelo claro, quase sem cheiro. A seringa pré-carregada com água para injetáveis se apresenta como um líquido transparente, límpido e praticamente livre de partículas em suspensão. Após a diluição do pó liofilizado com a água para injetáveis, a solução resultante é límpida, de incolor a amarela clara.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar metalyse

deve ser reconstituído adicionando-se o conteúdo completo da seringa pré-carregada ao frasco contendo o pó para injeção.

1. Assegurar-se de que a dose foi escolhida corretamente, de acordo com o peso corpóreo do paciente.

2. Conferir se a tampa do frasco está intacta.

3. Remover a tampa flip-off do frasco-ampola.

4. Remover a tampa da ponta da seringa. Imediatamente rosquear a seringa pré-carregada no adaptador do frasco e introduzir a agulha do adaptador no meio da tampa do frasco-ampola.

5. Introduzir a água para injetáveis no frasco, empurrando para baixo o pistão da seringa, lentamente para evitar a formação de espuma.

6. Manter a seringa colocada no adaptador do frasco e reconstituir rodando e invertendo o frasco cuidadosamente.

7. O preparado reconstituído é uma solução límpida, de incolor a amarela clara. Utilizar somente soluções límpidas, sem partículas.

8. Imediatamente antes de administrar a solução, inverter o frasco com a seringa ainda conectada, de modo que ela fique situada abaixo do frasco.

9. Transferir o volume apropriado de solução reconstituída de METALYSE para a seringa, conforme o peso do paciente.

10. Desenroscar a seringa do adaptador do frasco.

11. Pode-se usar um acesso venoso preexistente para a administração de METALYSE, desde que tenha sido utilizado somente para a administração de solução de cloreto de sódio 0,9%. METALYSE não deve ser administrado concomitantemente com outras drogas, nem no mesmo frasco de infusão, nem no mesmo acesso venoso (nem mesmo com heparina).

12. METALYSE deve ser administrado intravenosamente durante aproximadamente 5 a 10 segundos. Não deve ser administrado por acesso venoso contendo glicose. METALYSE é incompatível com solução glicosada.

13. O acesso venoso deve ser lavado após a injeção de METALYSE para seu suprimento adequado.

14. Qualquer solução não utilizada deve ser descartada.

15. Alternativamente, a reconstituição pode ser realizada com uma agulha ao invés do adaptador do frasco incluído na embalagem.

A solução reconstituída contém 5 mg de tenecteplase por mL.

METALYSE deve ser administrado o mais rápido possível após o início dos sintomas levando-se em conta o peso corpóreo, sendo a dose máxima de 10000 unidades (50 mg de tenecteplase). O volume necessário para a administração da dose correta pode ser calculado conforme o seguinte esquema:

Peso corpóreo do paciente (kg) tenecteplase (U) tenecteplase (mg) Volume correspondente à solução reconstituída (mL) <60 6000 30 6 ≥ ≥ ≥ ≥ Tratamento concomitante A terapia antitrombótica adjunta está recomendada de acordo com os consensos internacionais* de manuseio de pacientes com infarto do miocárdio com elevação do segmento ST.

Para intervenção coronariana, vide “Advertências e precauções”.

• European Society of Cardiology (2003); American College of Cardiology / American Heart Association (2004)

Reações adversas

Assim como outros agentes trombolíticos, a hemorragia é a reação adversa mais comum associada ao uso de METALYSE. Hemorragia de qualquer local ou cavidade corpórea pode ocorrer e resultar em situações de risco de vida, incapacidade permanente ou morte.

O tipo de hemorragia associada à terapia trombolítica pode ser dividido em duas categorias:

• sangramento superficial, normalmente no local da injeção
• sangramentos internos em qualquer local ou cavidade corpórea Podem estar associados sintomas neurológicos hemorrágicos intracranianos como sonolência, afasia, hemiparesia, convulsão.

Resumo tabulado de reações adversas Na tabela abaixo são apresentadas as reações adversas, classificadas pelo sistema MedDRA de classificação de órgãos:

Reações adversas Frequência Distúrbios do sistema imunológico reação anafilactóide

• Rash
• Urticária
• Broncoespasmo
• E dema de laringe Rara Distúrbios do sistema nervoso H emorragia intracraniana
• Hemorragia cerebral
• Hematoma cerebral
• AVC hemorrágico
• Transformação hemorrágica de AVC
• Hematoma intracraniano
• H emorragia subaracnóidea Incomum Distúrbios da visão H emorragia ocular Incomum Distúrbios cardíacos A rritmias de reperfusão que ocorrem em relação temporal próxima ao tratamento com

Metalyse

• Assistolia
• Arritmia idioventricular acelerada
• Arritmia
• Extrassístoles
• Fibrilação atrial
• Bloqueio atrioventricular de primeiro grau
• Bloqueio atrioventricular total
• Bradicardia
• Taquicardia
• Arritmia ventricular
• Fibrilação ventricular
• Taquicardia ventricular Incomum Hemorragia pericárdica Rara Parada cardíaca Desconhecida Distúrbios vasculares Hemorragias Muito comum Embolismo Rara Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Epistaxe Comum Hemorragia pulmonar Rara Distúrbios gastrointestinais Hemorragia gastrintestinal
• H emorragia gástrica Comum
• H emorragia de úlcera gástrica
• Hemorragia retal
• Hematêmese
• Melena
• H emorragia bucal N áuseas Desconhecida V ômito Desconhecida H emorragia retroperitoneal
• H ematoma retroperitoneal Incomum Distúrbios da pele e tecido subcutâneo E quimose Comum Distúrbios renais e urinários H emorragia urogenital
• Hematúria
• H emorragia do trato urinário Comum Distúrbios gerais e condições do local de administração H emorragia no local de injeção H emorragia no local de punção Comum Investigações H ipotensão Rara A umento da temperatura corpórea Desconhecida Lesão, intoxicação e complicações de intervenções E mbolia gordurosa que pode levar às correspondentes consequências nos órgãos envolvidos Desconhecida Procedimentos médicos e cirúrgicos T ransfusão Desconhecida Reação muito comum : ≥ 1/10 Reações comuns: ≥ 1/100 - < 1/10 Reações incomuns: ≥1/1.000 e <1/100 Reações raras: ≥1/10.000 e <1/1.000 Reação com frequência desconhecida: não pode ser estimada através dos dados disponíveis.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

A superdosagem pode aumentar o risco de sangramento. Em casos de sangramentos graves e prolongados, recomenda-se a infusão de plasma fresco congelado ou de sangue fresco. Se necessário, podem ser administrados antifibrinolíticos sintéticos.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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09-6062725/P24-03 Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº do expediente Assunto Data do expediente Nº do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula 1 Versões

(VP/VPS) 2 Apr esen taç ões r e lac ionada s 3 11/04/2013 0277039/13-3

10463 - PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão Inicial de Texto de Bula

• publicação no Bulário

RDC 60/12 11/04/2013 0277039/13-3

10463 - PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão Inicial de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 11/04/2013 Envio inicial do texto de bula em cumprimento ao Guia de submissão eletrônica de bula

VPS

40 mg po liof inj ct fa + ser

Inj dil x 8 ml + adaptador +

Agulha

50 mg po liof inj ct fa + ser

Inj dil x 10 ml + adaptador +

Agulha 09/01/2014 0017128/14-0

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário

RDC 60/12 09/01/2014 0017128/14-0

10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 09/01/2014

Advertências e precauções vps 40 mg po liof inj ct fa + ser inj dil x 8 ml + adaptador + agulha 50 mg po liof inj ct fa + ser inj dil x 10 ml + adaptador + agulha

01/12/2014 1076546/14-8

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário

RDC 60/12 01/12/2014 107654614-8

10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 01/12/2014

Posologia e modo de usar vps 40 mg po liof inj ct fa + ser inj dil x 8 ml + adaptador + agulha 50 mg po liof inj ct fa + ser inj dil x 10 ml + adaptador + agulha

04/02/2015 0102055/15-2

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário

RDC 60/12 09/12/2014 1108035/14-3

10279 - PRODUTO BIOLÓGICO - Alteração de Texto de Bula

08/01/2015 2. resultados de eficácia vps

40 mg po liof inj ct fa + ser

Inj dil x 8 ml + adaptador +

Agulha

50 mg po liof inj ct fa + ser

Inj dil x 10 ml + adaptador +

Agulha 22/04/2019 0354093/19-6

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário

RDC 60/12 22/04/2019 0354093/19-6

10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 2204/2019 Dizeres legais - Alteração da Farmacêutica Responsável Técnica

VPS

40 mg po liof inj ct fa + ser

Inj dil x 8 ml + adaptador +

Agulha

50 mg po liof inj ct fa + ser

Inj dil x 10 ml + adaptador +

AGULHA Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº do ex p e dien te As sunto Data do expediente Nº do ex p e dien te As sunto Data de aprovação Ite ns de bula 1 Versões

(VP/VPS) 2 Apr esen taç ões r e lac ionada s 3 29/04/2019 0380569/19-7

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário

RDC 60/12 29/04/2019 0380569/19-7

10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 29/04/2019 Ressubmissão expediente 0354093/19-6 decorrente a erro de visualização da bula do profissional no bulário eletrônico

VPS

40 mg po liof inj ct fa + ser

Inj dil x 8 ml + adaptador +

Agulha

50 mg po liof inj ct fa + ser

Inj dil x 10 ml + adaptador +

Agulha 24/03/2021 1136467/21-0

10456 – produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 24/03/2021 1136467/21-0

10456 – PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

24/03/2021 9. reações adversas vps

40 mg po liof inj ct fa + ser

Inj dil x 8 ml + adaptador +

Agulha

50 mg po liof inj ct fa + ser

Inj dil x 10 ml + adaptador +

Agulha 06/05/2021 1746765/21-9

10456 – produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 06/05/2021 1746765/21-9

10456 – PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

06/05/2021 9. reações adversas vps

40 mg po liof inj ct fa + ser

Inj dil x 8 ml + adaptador +

Agulha

50 mg po liof inj ct fa + ser

Inj dil x 10 ml + adaptador +

Agulha 28/04/2022 2612670/22-0

10456 – produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 28/04/2022 2612670/22-0

10456 – PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 28/04/2022

Reações adversas vps 40 mg po liof inj ct fa + ser inj dil x 8 ml + adaptador + agulha 50 mg po liof inj ct fa + ser inj dil x 10 ml + adaptador + agulha

29/07/2022 4472700/22-1

10456 – produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 14/07/2022 4427835/22-7

11980 - produtos

Biológicos - 68.

Exclusão de uma embalagem - Menor (*) 14/07/2022

Posologia e modo de usar vps 40 mg po liof inj ct fa + ser inj dil x 8 ml + adaptador 50 mg po liof inj ct fa + ser inj dil x 10 ml + adaptador

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº do ex p e dien te As sunto Data do expediente Nº do ex p e dien te As sunto Data de aprovação Ite ns de bula 1 Versões

(VP/VPS) 2 Apr esen taç ões r e lac ionada s 3 23/08/2022 4587261/22-0

10456 – produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 23/08/2022 4587261/22-0

10456 – PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 23/08/2022

Reações adversas vps 40 mg po liof inj ct fa + ser inj dil x 8 ml + adaptador 50 mg po liof inj ct fa + ser inj dil x 10 ml + adaptador

09/02/2023 0136986/23-4

10456 – produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 09/02/2023 0136986/23-4

10456 – PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 09/02/2023 DIZERES LEGAIS: Responsável técnico, Dados do importador/ detentor do registro

VPS

40 mg po liof inj ct fa + ser

Inj dil x 8 ml + adaptador

50 mg po liof inj ct fa + ser

Inj dil x 10 ml + adaptador 12/09/2023 0968210/23-6

10456 – produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 27/01/2023 0085995/23-8

11958 - produtos

Biológicos - 70.

Alteração do prazo de validade do produto terminado - Moderada 21/08/2023

Cuidados de armazenamento vps 40 mg po liof inj ct fa + ser inj dil x 8 ml + adaptador 50 mg po liof inj ct fa + ser inj dil x 10 ml + adaptador

19/09/2024 1290562/24-5

10456 – produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 19/09/2024 1290562/24-5

10456 – PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 19/09/2024

Advertências e precauções vps 40 mg po liof inj ct fa + ser inj dil x 8 ml + adaptador 50 mg po liof inj ct fa + ser inj dil x 10 ml + adaptador

20/12/2024 --

10456 – produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 20/12/2024 --

10456 – PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 20/12/2024

Dizeres legais

VPS

40 mg po liof inj ct fa + ser

Inj dil x 8 ml + adaptador

50 mg po liof inj ct fa + ser

INJ DIL X 10 ML + ADAPTADOR 1 Informar quais itens da bula foram alterados, conforme a RDC 47/09.

2 Informar se a alteração está relacionada às versões de Bulas para o Paciente (VP) e/ou de Bulas para o Profissional de Saúde (VPS).

3 Informar quais apresentações, descrevendo as formas farmacêuticas e concentrações que tiverem suas bulas alteradas.