Temodal

Identificação do medicamento

TEMODAL® (temozolomida) Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Cápsulas Duras 5 mg; 20 mg; 100 mg; 140 mg; 180 mg; 250 mg 1

TEMODAL ® temozolomida

Apresentações

TEMODAL ® Cápsulas Duras de:

• 5 mg em embalagem com 5 sachês com 1 cápsula dura por sachê.
• 20 mg em embalagem com 5 sachês com 1 cápsula dura por sachê.
• 100 mg em embalagem com 5 sachês com 1 cápsula dura por sachê.
• 140 mg em embalagem com 5 sachês com 1 cápsula dura por sachê.
• 180 mg em embalagem com 5 sachês com 1 cápsula dura por sachê.
• 250 mg em embalagem com 5 sachês com 1 cápsula dura por sachê.

Uso oral

Uso adulto e pediátrico acima de 3 anos

Composição

TEMODAL ® 5 mg:

Cada cápsula contém 5 mg de temozolomida.

Excipientes: lactose, amidoglicolato de sódio, ácido tartárico, ácido esteárico e dióxido de silício.

TEMODAL ® 20 mg:

Cada cápsula contém 20 mg de temozolomida.

Excipientes: lactose, amidoglicolato de sódio, ácido tartárico, ácido esteárico e dióxido de silício.

TEMODAL ® 100 mg:

Cada cápsula contém 100 mg de temozolomida.

Excipientes: lactose, amidoglicolato de sódio, ácido tartárico, ácido esteárico e dióxido de silício.

TEMODAL ® 140 mg:

Cada cápsula contém 140 mg de temozolomida.

Excipientes: lactose, amidoglicolato de sódio, ácido tartárico, ácido esteárico e dióxido de silício.

TEMODAL ® 180 mg:

Cada cápsula contém 180 mg de temozolomida.

Excipientes: lactose, amidoglicolato de sódio, ácido tartárico, ácido esteárico e dióxido de silício.

TEMODAL ® 250 mg:

Cada cápsula contém 250 mg de temozolomida.

Excipientes: lactose, amidoglicolato de sódio, ácido tartárico, ácido esteárico e dióxido de silício.

2 A cápsula possui corpo branco com tampa colorida de acordo com a concentração e impressão em tinta preta. Os componentes das partes da cápsula são: gelatina, dióxido de titânio, laurilsulfato de sódio e o corante conforme indicado abaixo:

TEMODAL ® 5 mg: cápsula com tampa verde (óxido de ferro amarelo e FD&C Azul #2).

TEMODAL ® 20 mg: cápsula com tampa amarela (óxido de ferro amarelo).

TEMODAL ® 100 mg: cápsula com tampa rosa (óxido de ferro vermelho).

TEMODAL ® 140 mg: cápsula com tampa azul (FD&C Azul #2).

TEMODAL ® 180 mg: cápsula com tampa laranja (óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho).

TEMODAL ® 250 mg: cápsula com corpo e tampa branca.

Para que este medicamento é indicado?

TEMODAL ® é indicado para o tratamento de pacientes com:

• Um tipo de tumor cerebral chamado glioblastoma multiforme, recém-diagnosticado, em tratamento combinado com radioterapia, seguido de tratamento com TEMODAL ® isoladamente (monoterapia).
• Tumores cerebrais como glioma maligno, glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico, que apresentam recidiva ou progressão após tratamento padrão.

TEMODAL ® também é indicado no tratamento de pacientes com melanoma maligno metastático.

Como este medicamento funciona?

TEMODAL ® é um medicamento que age contra tumores e sua atividade se inicia logo após as primeiras doses administradas.

Quando não devo usar este medicamento?

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com histórico de hipersensibilidade a seus componentes, bem como para pacientes com histórico de hipersensibilidade à dacarbazina.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas e que estejam amamentando (veja “Gravidez e amamentação”).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Advertências e Precauções Precauções

• Se você estiver tomando TEMODAL ® no esquema de 42 dias, em combinação com radioterapia, o seu médico também deve ter receitado um medicamento para ajudar a prevenir a pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP). Pode haver maior ocorrência de PCP quando o tratamento com TEMODAL ® é administrado durante esquemas de tratamento prolongados.

Entretanto, todos os pacientes tratados com TEMODAL ®, particularmente aqueles em tratamento com corticosteróides, devem ser observados rigorosamente com relação ao aparecimento da PCP, independentemente do esquema de doses recomendado.

• Você deve ser observado de perto se tiver anemia, baixa contagem de células brancas do sangue ou de plaquetas, problemas de coagulação antes do tratamento com TEMODAL ®, ou ainda se apresentar qualquer um desses problemas durante o tratamento. Seu médico poderá precisar reduzir a dose do seu medicamento, ou mesmo interromper o tratamento, ou ainda, você poderá precisar de outro tratamento. Nesse caso seu médico decidirá qual será a melhor conduta a ser adotada. Em algumas situações, poderá ser necessário suspender o tratamento com

TEMODAL ®. Você será submetido a exames de sangue frequentes para verificar suas condições.

3 Alguns pacientes tratados com TEMODAL ® podem ter mielossupressão, incluindo pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia aplástica, a qual em alguns casos resultada em um desfecho fatal. É importante informar seu médico sobre qualquer medicamento que estiver tomando, uma vez que estes podem complicar a avaliação dessa doença.

• Enjôos e vômitos são comumente associados ao tratamento com TEMODAL ®. Se você estiver tomando TEMODAL ® em combinação com radioterapia (pacientes recém-diagnosticados) seu médico receitará um medicamento para combater os vômitos antes da dose inicial de

TEMODAL ®. Na fase de tratamento com TEMODAL ® isoladamente (pacientes recém-diagnosticados), seu médico também poderá receitar um medicamento para ajudar a combater os vômitos.

Se você estiver tomando apenas TEMODAL ® (paciente com recidiva ou glioma maligno progressivo) e tiver apresentado vômitos graves, seu médico também poderá receitar um medicamento para controlar os vômitos. Se você vomitar frequentemente, antes ou durante o tratamento, pergunte ao seu médico como controlar os vômitos e qual é o melhor momento para tomar o TEMODAL ®, até que os vômitos sejam controlados. Se você vomitar depois de ter tomado a sua dose do dia, não tome uma segunda dose no mesmo dia.

• Se você apresentar febre ou sintomas de alguma infecção, contate o seu médico imediatamente.
• Não abra as cápsulas. Se a cápsula for danificada, evite o contato do pó com sua pele, olhos ou nariz. Evite inalar o pó. Se seus olhos ou narinas forem atingidos acidentalmente pelo pó, lave a área com água.
• Não há experiência com o uso de TEMODAL ® em crianças com menos de 3 anos de idade.
• Pacientes idosos: Se você tem mais de 70 anos, você poderá apresentar risco de alterações na contagem das células do sangue que podem causar sensibilidade aumentada para infecções ou manchas roxas na pele e sangramentos.
• Problemas hepáticos ou renais: Se você tem problemas no fígado ou nos rins, sua dose de

TEMODAL ® poderá necessitar de um ajuste. Seu médico precisará verificar o funcionamento do seu fígado e/ou rins para ter certeza de que você pode tolerar o tratamento com

Temodal ®.

Gravidez e amamentação:

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano. Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois é excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

Não tome TEMODAL ® se estiver grávida ou amamentando. Pacientes (homens e mulheres) tomando TEMODAL ® devem usar métodos contraceptivos eficientes. Pacientes do sexo feminino que podem engravidar devem usar métodos contraceptivos eficientes durante o tratamento com TEMODAL ® e por pelo menos 6 meses após a dose final. Para os homens, recomenda-se não tentar ter filhos durante período de até 3 meses depois de suspender o tratamento. Pacientes homens não devem doar semên durante o tratamento com TEMODAL ® e por pelo menos 3 meses até a dose final. Por causa da possibilidade de se tornar estéril depois do tratamento com TEMODAL ®, recomenda-se que os homens que desejarem ter filho procurem uma clínica especializada em armazenamento e conservação de esperma antes de iniciar o tratamento com TEMODAL ®.

Dirigir veículos e operar máquinas: Quando tomar TEMODAL ®, você poderá sentir cansaço e sonolência. Neste caso, não dirija nem opere máquinas.

Informações importantes sobre alguns componentes de TEMODAL ®: Este medicamento contém LACTOSE. Cada cápsula contém uma pequena quantidade de lactose. Assim, se você 4 foi informado por seu médico que é intolerante à lactose, contate-o antes de tomar este medicamento.

Interações medicamentosas, inclusive com alimentos e testes laboratoriais: TEMODAL ® deve ser administrado em jejum; porém, pode ser utilizado independentemente das refeições. A utilização uma hora antes da refeição pode ajudar a reduzir enjôos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Este medicamento pode causar danos ao fígado. Por isso, seu uso requer acompanhamento médico estrito e exames laboratoriais periódicos para controle.

Para todas as apresentações de Temodal ® Cápsulas:

Atenção: Contém Lactose.

Para a apresentação Temodal ® Cápsulas de 180 mg:

Atenção: Contém 316,3 mg de Lactose anidra/cápsula.

Para todas as apresentações de Temodal ® Cápsulas:

Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Armazenar em temperatura ambiente (de 15°C a 30°C).

Manter na embalagem original para proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

As cápsulas de 5 mg são de cor branca e verde, as de 20 mg são de cor branca e amarela, as de 100 mg são de cor branca e rosa, as de 140 mg são de cor branca e azul, as de 180 mg são de cor branca e laranja e as de 250 mg são inteiramente brancas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Modo de usar:

Tome as cápsulas inteiras com um copo de água, sem abrir, nem mastigar, com o estômago vazio, de preferência uma hora antes do café da manhã.

TEMODAL ® deve ser tomado uma vez ao dia.

Dose:

Se você precisar tomar TEMODAL ® em combinação com radioterapia (pacientes recém-diagnosticados), o tratamento ocorrerá em duas fases: a fase concomitante e, em seguida, a fase de TEMODAL ® isoladamente.

Fase concomitante: é quando o TEMODAL ® é tomado durante o período de radioterapia.

5 Seu médico iniciará o tratamento com a dose de 75 mg/m 2 e a dose diária vai depender de seu peso e altura. Você deverá receber essa dose durante 42 dias (até 49 dias) em combinação com a radioterapia.

Com base nos resultados do seu exame de sangue e/ou de como você está tolerando o medicamento durante a fase concomitante, a dose de TEMODAL ® poderá ser retardada ou descontinuada.

Uma vez completada a radioterapia, você interromperá o tratamento por 4 semanas para que seu organismo possa se recuperar. Então, passará a iniciar a fase de tratamento com TEMODAL ® isoladamente (fase de monoterapia).

Fase de monoterapia:

A dose e o modo de tomar TEMODAL ® nesta fase serão diferentes daqueles que você usou na fase concomitante. Poderá haver até 6 ciclos de tratamento, e cada um deles terá a duração de 28 dias. A nova dose de TEMODAL ® Cápsulas inicialmente será de 150 mg/m 2, uma vez ao dia, pelos primeiros cinco dias (“dias de dose”) de cada ciclo, seguidos por 23 dias sem

TEMODAL ®; isto corresponde a um ciclo de tratamento de até 28 dias. Após o 28º dia, começará o próximo ciclo, no qual você tomará novamente o medicamento uma vez ao dia, durante cinco dias, seguido por um intervalo de 23 dias sem TEMODAL ®. Antes de cada novo ciclo de tratamento, você será submetido a exame de sangue para verificar se a dose de

TEMODAL ® precisa ser ajustada.

Se você não recebeu quimioterapia anteriormente, tomará a sua primeira dose de TEMODAL ® na quantidade de 200 mg/m 2, uma vez ao dia, pelos primeiros cinco dias (“dias de dose”) seguidos por 23 dias sem TEMODAL ®. Se você foi tratado anteriormente com quimioterapia, você receberá sua primeira dose de TEMODAL ® na quantidade de 150 mg/m 2 pelos primeiros cinco dias (“dias de dose”) seguidos por 23 dias sem TEMODAL ®. A partir do 2° ciclo a dose poderá ser aumentada para 200 mg/m 2.

Dependendo dos resultados do seu exame de sangue, seu médico poderá ajustar a dose para o próximo ciclo. Cada vez que você começar um novo ciclo de tratamento, esteja certo que compreendeu exatamente quantas cápsulas de cada dosagem você precisa tomar em cada dia e durante quantos dias você deve tomar essa dose.

Todos os pacientes

TEMODAL ® existe em cápsulas de diferentes dosagens [mostradas no rótulo de cada embalagem em miligramas (mg)]. Cada dosagem apresenta cápsulas de cores diferentes.

Dependendo da dose de TEMODAL ® que seu médico receitar, você poderá precisar tomar vários tipos de cápsulas em cada “dia de dose” do ciclo de tratamento.

• Assegure-se de que compreendeu exatamente quais e quantas cápsulas você precisa tomar de cada dosagem. Peça ao seu médico ou farmacêutico para escrever o número de cápsulas de cada dosagem (incluindo a cor da cápsula) que você precisa tomar em cada “dia de dose”.
• Assegure-se de que você sabe exatamente quais são os “dias de dose” do seu tratamento.
• Faça a verificação da dose com seu cuidador ou com uma pessoa próxima, cada vez que iniciar um novo ciclo. Algumas vezes, a dose ou o conjunto de cápsulas que você precisa tomar é diferente daquele do último ciclo.
• Considerando que você toma o medicamento em casa, se estiver confuso ou inseguro sobre como tomar a sua dose, peça nova orientação do seu médico ou farmacêutico antes de iniciar o ciclo de tratamento. Erros na administração deste medicamento podem ter graves conseqüências para a sua saúde.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

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O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você se esquecer de tomar as cápsulas no horário recomendado, tome-as assim que se lembrar. Se passou um dia inteiro, converse com o seu médico para receber orientação. Não tome a dose em dobro no mesmo dia, a menos que seu médico tenha recomendado essa conduta.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Assim como outros medicamentos, TEMODAL ® pode causar efeitos indesejáveis, embora nem todas as pessoas os apresentem. Pacientes tratados com TEMODAL ® em combinação com radioterapia podem apresentar reações adversas diferentes daquelas apresentadas por pacientes que tomam TEMODAL ® isoladamente.

Contate o seu médico imediatamente se apresentar reação alérgica intensa [urticária, chiado no peito (asma) ou outras dificuldades respiratórias], sangramento incontrolável, convulsões, febre ou dor de cabeça intensa e persistente.

O tratamento com TEMODAL ® pode causar redução na contagem de determinados tipos de células sanguíneas. Isto pode ocasionar manchas roxas na pele ou hemorragias, anemia, febre e/ou baixa resistência a infecções. A diminuição na contagem de células sanguíneas geralmente é transitória, mas, em alguns casos, pode ser prolongada e pode levar a uma forma de anemia muito grave (anemia aplástica), que em alguns casos resultou em um desfecho fatal. Seu médico fará a monitoração de seu exame de sangue regularmente e, ao constatar qualquer alteração, decidirá se é necessário algum tratamento específico. Em alguns casos, a dose de TEMODAL ® poderá ser diminuída ou suspensa.

A frequência das reações adversas é definida da seguinte maneira: Muito comuns (mais de 1 em cada 10 pacientes); Comuns (menos de 1 em cada 10 pacientes, mas mais de 1 em cada 100 pacientes); Incomuns (menos de 1 em cada 100 pacientes, mas mais de 1 em cada 1.000 pacientes; Raras (menos de 1 em cada 1.000 pacientes, mas mais do que 1 em cada 10.000 pacientes; Muito raras (menos de 1 em cada 10.000 pacientes).

As seguintes reações adversas podem ocorrer se você estiver tomando TEMODAL ® em combinação com radioterapia (pacientes recém-diagnosticados) e podem requerer atenção médica:

Muito comuns: perda de apetite, dor de cabeça, constipação, enjôos, vômitos, vermelhidão na pele, queda de cabelos, cansaço.

Comuns: infecções na boca, infecções em ferimentos, alterações na contagem das células sanguíneas [diminuição das células brancas do sangue (leucócitos), ou de determinados tipos de células brancas do sangue (neutrófilos, linfócitos), diminuição de plaquetas (trombocitopenia)], aumento de açúcar no sangue, perda de peso, alteração do estado mental ou de alerta, ansiedade/depressão, sonolência, dificuldade de fala, alteração do equilíbrio, tontura, confusão, esquecimento, dificuldade de concentração, dificuldade para acordar ou permanecer acordado, sensação de formigamento, manchas roxas na pele, tremores, visão borrada ou anormal, visão dupla, audição alterada, respiração curta, tosse, coágulos de sangue nas pernas, retenção de líquidos, pernas inchadas, diarreia, dores abdominais ou de estômago, queimação, mal-estar gástrico, dificuldade para engolir, boca seca, irritação ou pele avermelhada, pele seca, coceira, fraqueza muscular, dores nas articulações, dores musculares, aumento da frequência urinária, dificuldade para segurar a urina, reação alérgica, febre, danos da radiação, inchaço no rosto, alteração do paladar, resultados anormais nos exames de função hepática.

Incomuns: sintomas gripais, manchas vermelhas sob a pele, aparência de rosto inchado, aparecimento de fraqueza muscular, níveis baixos de potássio no sangue, ganho de peso, mudanças de humor, alucinações e alterações da memória, paralisia parcial, alteração da coordenação motora, dificuldade para engolir, sentidos alterados, perda parcial da visão, olhos secos ou doloridos, surdez, infecções do ouvido, zumbidos no ouvido, dor de ouvido, palpitações, coágulos de sangue nos pulmões, pressão arterial elevada, pneumonia, sinusite, 7 bronquite, resfriado ou gripe, distensão do estômago, dificuldade para controlar os movimentos intestinais, hemorroidas, descamação da pele, aumento da sensibilidade da pele ao sol, alterações na coloração da pele, sudorese, danos musculares, dores nas costas, dificuldade para urinar, sangramento vaginal, impotência sexual, menstruações ausentes ou muito intensas, irritação vaginal, dores no peito, ondas de calor, calafrios, alterações na coloração da língua, alteração do olfato, sede, distúrbios nos dentes.

As seguintes reações adversas podem ocorrer se você estiver tomando apenas o TEMODAL ® (pacientes tratados para tumor cerebral recorrente ou em progressão) e requerem atenção médica:

Muito comuns: alterações na contagem das células sanguíneas [diminuição das células brancas do sangue (leucócitos), ou de determinados tipos de células brancas do sangue (neutrófilos, linfócitos), diminuição de plaquetas (trombocitopenia)], perda de apetite, dor de cabeça, vômitos, enjôos, constipação.

Comuns: perda de peso, cansaço, tontura, sensação de formigamento, respiração curta, diarreia, dor abdominal, mal estar gástrico, pele avermelhada, coceira, perda de cabelos, fraqueza, calafrios, sensação de mal estar, dor, alteração do paladar.

Incomuns: alterações na contagem das células sanguíneas [diminuição de todos os tipos de células (pancitopenia), diminuição de células vermelhas do sangue (anemia), diminuição de células brancas do sangue (leucopenia)].

Raras: tosse, infecções incluindo microorganismos causadores de pneumonia.

Muito raras: pele avermelhada, urticária, manchas na pele, reações alérgicas.

Foram relatados casos muito raros de vermelhidão na pele com pele inchada, incluindo a palma das mãos e a planta dos pés, ou pele avermelhada e dolorida e/ou bolhas no corpo ou na boca.

Contate o seu médico se isto ocorrer com você.

Muito raramente, pacientes tomando TEMODAL ® e outros medicamentos do mesmo tipo podem apresentar um pequeno risco de outras alterações nas células do sangue, incluindo leucemia.

Se alguma das reações mencionadas acima se tornar mais intensa ou se você notar qualquer efeito indesejável não citado nesta bula, contate o seu médico.

Houve casos de efeitos adversos hepáticos, incluindo elevação de enzimas hepáticas, aumento de bilirrubina, problemas com fluxo de bile (colestase) e hepatite.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Em caso de ingestão acidental ou intencional de grande quantidade de cápsulas de TEMODAL ® de uma só vez, ou de ingestão do medicamento por tempo prolongado, acima do que foi recomendado pelo médico, podem ocorrer os efeitos indesejáveis descritos no item “8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?” com maior intensidade e de modo mais grave (especialmente as alterações da contagem das células do sangue), e as consequências também podem ser graves e até mesmo fatais. Nestes casos um médico deve ser consultado imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

8 Registro: 1.0171.0194 Importado e Registrado por:

Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Av. Dr. Chucri Zaidan, 296 – São Paulo/SP CNPJ 03.560.974/0001-18 – Brasil

CONECTA MSD 0800-0122232 e-mail: online@merck.com Site: msd.com.br Produzido por: Orion Oyj, Orion Corporation, Orion Pharma, Turku, Finlândia Venda sob prescrição TEMODAL sache_BU22 _062021_VP Copyright © 2023-2024 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, EUA, e suas afiliadas.

Todos os direitos reservados.

Data do expediente N°. Expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

(vp/vps)

Identificação do medicamento

TEMODAL® (temozolomida) Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Cápsulas Duras 5 mg; 20 mg; 100 mg; 140 mg; 180 mg; 250 mg e Pó Liofilizado para Solução Injetável 100 mg 1

TEMODAL ® temozolomida

Apresentações

TEMODAL ® Cápsulas Duras de

• 5 mg em embalagem com 5 sachês com 1 cápsula dura por sachê.
• 20 mg em embalagem com 5 sachês com 1 cápsula dura por sachê.
• 100 mg em embalagem com 5 sachês com 1 cápsula dura por sachê.
• 140 mg em embalagem com 5 sachês com 1 cápsula dura por sachê.
• 180 mg em embalagem com 5 sachês com 1 cápsula dura por sachê.
• 250 mg em embalagem com 5 sachês com 1 cápsula dura por sachê.

Uso oral

TEMODAL ® Pó Liofilizado para Solução Injetável de

• 100 mg em embalagem com 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso

Uso adulto e pediátrico acima de 3 anos

Composição

TEMODAL ® 5 mg:

Cada cápsula contém 5 mg de temozolomida.

Excipientes: lactose anidra, amidoglicolato de sódio, ácido tartárico, ácido esteárico e dióxido de silício.

TEMODAL ® 20 mg:

Cada cápsula contém 20 mg de temozolomida.

Excipientes: lactose anidra, amidoglicolato de sódio, ácido tartárico, ácido esteárico e dióxido de silício.

TEMODAL ® 100 mg:

Cada cápsula contém 100 mg de temozolomida.

Excipientes: lactose anidra, amidoglicolato de sódio, ácido tartárico, ácido esteárico e dióxido de silício.

TEMODAL ® 140 mg:

Cada cápsula contém 140 mg de temozolomida.

Excipientes: lactose anidra, amidoglicolato de sódio, ácido tartárico, ácido esteárico e dióxido de silício.

TEMODAL ® 180 mg:

Cada cápsula contém 180 mg de temozolomida.

Excipientes: lactose anidra, amidoglicolato de sódio, ácido tartárico, ácido esteárico e dióxido de silício.

2

TEMODAL ® 250 mg:

Cada cápsula contém 250 mg de temozolomida.

Excipientes: lactose anidra, amidoglicolato de sódio, ácido tartárico, ácido esteárico e dióxido de silício.

A cápsula possui corpo branco com tampa colorida de acordo com a concentração e impressão em tinta preta. Os componentes das partes da cápsula são: gelatina, dióxido de titânio, laurilsulfato de sódio e o corante conforme indicado abaixo:

TEMODAL ® 5 mg: cápsula com tampa verde (óxido de ferro amarelo e FD&C Azul #2).

TEMODAL ® 20 mg: cápsula com tampa amarela (óxido de ferro amarelo).

TEMODAL ® 100 mg: cápsula com tampa rosa (óxido de ferro vermelho).

TEMODAL ® 140 mg: cápsula com tampa azul (FD&C Azul #2).

TEMODAL ® 180 mg: cápsula com tampa laranja (óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho).

TEMODAL ® 250 mg: cápsula com corpo e tampa branca.

TEMODAL ® Pó Liofilizado para Solução Injetável 100 mg:

Cada frasco-ampola contém 100 mg de temozolomida sob a forma de pó liofilizado para solução injetável.

Excipientes: manitol, treonina, polissorbato 80, citrato de sódio diidratado e ácido clorídrico.

Indicações temodal

® é indicado no tratamento de pacientes com:

• glioblastoma multiforme recém-diagnosticado concomitantemente à radioterapia e em adjuvância posterior.
• glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico, recidivante ou progressivo após terapia padrão.

TEMODAL ® também é indicado no tratamento de pacientes com melanoma maligno metastático em estágio avançado.

O número necessário para tratar (NNT) para a temozolomida é de 25 em 6 meses, 6,7 em 12 meses, 5,3 em 18 meses e 5,9 em 24 meses. A redução de risco absoluto (RRA) para sobrevivência, comparando a temozolomida vs não usar quimioterapia foi de 1,05 (95% IC 0,98-1,03) em 6 meses, 1,32 (95% IC 1,15, 1.53) em 12 meses, 1,98 (95% IC 1,53, 2,56) em 18 mesese 2,84 (95% IC 1,93, 4,17) em 24 meses.

Resultados de eficácia

Glioblastoma multiforme recém-diagnosticado 1 Foram randomizados 573 pacientes para receber temozolomida + radioterapia [T+RT] (n = 287) ou radioterapia isoladamente [RT] (n = 286). Os pacientes do grupo T+RT receberam temozolomida concomitante (75 mg/m

• 2) uma vez ao dia, iniciando no primeiro e indo até o último dia de RT, durante 42 dias (com o máximo de 49 dias). Este esquema foi seguido por temozolomida em monoterapia (150 a 200 mg/m
• 2) nos dias 1 a 5 de cada ciclo de 28 dias durante até 6 ciclos, iniciando 4 semanas após o final da RT. Os pacientes do grupo controle receberam apenas RT. A profilaxia de pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP) foi necessária durante os dois esquemas de tratamento. A temozolomida foi utilizada como tratamento de resgate nas fases de acompanhamento em 161 pacientes dos 282 (57%) no grupo da RT isoladamente e em 62 pacientes dos 277 (22%) pacientes no grupo da T + RT. O risco relativo (hazard ratio = HR) para sobrevida global foi 1,59 (95% IC para HR=1,33 – 1,91) com log-rank p < 0,0001 a favor do grupo da temozolomida. A probabilidade estimada de sobrevida de 2 anos ou mais (26% vs 10%) foi maior para o grupo RT + T. A adição da temozolomida concomitante à radioterapia, seguida por monoterapia com temozolomida no tratamento de pacientes com 3 glioblastoma multiforme recém-diagnosticados, proporcionou melhora da sobrevida global estatisticamente significativa em comparação com a radioterapia isoladamente.

Glioma maligno recorrente ou progressivo 2, 3 Os dados de eficácia em pacientes com glioblastoma multiforme recorrente ou progressivo, após cirurgia e radioterapia, se basearam em dois estudos clínicos. Um foi um estudo não comparativo em 138 pacientes (29% receberam quimioterapia previamente) e o outro foi um estudo randomizado, ativamente controlado de temozolomida e procarbazina em um total de 225 pacientes (67% receberam tratamento prévio com quimioterapia baseada em nitrosouréia).

Em ambos os estudos, o parâmetro principal de avaliação final foi sobrevida livre de progressão (SLP) definida por imagens de ressonância magnética ou piora neurológica. No estudo não comparativo, a SLP em 6 meses foi de 19%, o tempo para progressão livre de doença foi de 2,1 meses e a sobrevida global média foi de 5,4 meses. O índice de resposta objetiva baseado nas imagens de ressonância magnética foi de 8%.

No estudo randomizado, ativamente controlado, a SLP em 6 meses foi significativamente maior para a temozolomida do que para a procarbazina (21% vs 8%, respectivamente, qui-quadrado, p = 0,008) com sobrevida livre de progressão média de 2,89 meses e 1,88 meses, respectivamente (log rank p = 0,0063). A sobrevida média foi de 7,34 e 5,66 meses (para temozolomida e procarbazina, respectivamente) (log rank p = 0,33). Em 6 meses a fração de pacientes sobreviventes foi significativamente maior no grupo da temozolomida (60%) em comparação com o grupo da procarbazina (44%) (qui-quadrado, p = 0,019). Nos pacientes com quimioterapia prévia o benefício foi apontado naqueles com estado de desempenho de Karnofsky [KPS] de 80 ou melhor.

Os dados sobre o tempo até a piora do quadro neurológico favoreceram a temozolomida em relação à procarbazina, conforme os dados sobre o tempo até a piora do estado de desempenho (diminuição para KPS de < 70 ou uma diminuição de, pelo menos, 30 pontos). Os tempos médios para progressão nesses resultados finais variaram de 0,7 a 2,1 meses, mais longos para a temozolomida do que para a procarbazina (log rank p = < 0,01 a 0,03).

Astrocitoma anaplásico 4 Em um estudo de fase II, multicêntrico, prospectivo, avaliando a segurança e eficácia da temozolomida oral no tratamento de pacientes com astrocitoma anaplásico na primeira recidiva, a sobrevida livre de progressão em 6 meses foi de 46%. A sobrevida livre de progressão média foi de 5,4 meses. A sobrevida global média foi de 14,6 meses. O índice de resposta, baseado na avaliação do revisor central do estudo, foi de 35% para a população com intenção de tratar [ITT]. Em 43 pacientes foi relatada doença estável. A sobrevida livre de eventos em 6 meses para a população ITT foi de 44% com uma sobrevida livre de eventos de 4,6 meses, a qual foi semelhante aos resultados para a sobrevida livre de progressão. Para a população elegível quanto à histologia, os resultados de eficácia foram semelhantes. A obtenção de resposta objetiva radiológica ou manutenção do estado livre de progressão foi fortemente associada com melhora ou manutenção da qualidade de vida.

Referências bibliográficas:

1 - Concomitant and Adjuvant Temozolomide (SCH 52365) and Radiotherapy for Newly Diagnosed Glioblastome Multiforme: A Randomized Phase 3 Study Protocol No. P00458 -Section 11.4.1.1 Analysis of Efficacy/Survival, pages 73-79.

2 - I94-122. A Phase II study of temozolomide in the treatment of patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 1997 November.

3 - C/I94-091. A randomized, multicenter, open-label phase II study of temozolomide (SCH 52365) and reference agent (procarbazine) in the treatment of patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 1998 August.

4 - C/I94-123. A phase II study of temozolomide in the treatment of patients with anaplastic astrocytoma at first relapse. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 1997 November.

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Características farmacológicas

Farmacodinâmica

TEMODAL ® pertence ao grupo farmacoterapêutico dos agentes antineoplásicos – Outros agentes alquilantes. A temozolomida é um triazeno, que é submetido a uma rápida conversão química em pH fisiológico à monometil-triaceno-imidazol-carboxamida ativa (MTIC).

Considera-se que a citotoxicidade do MTIC seja decorrente principalmente da alquilação na posição O 6 da guanina, ocorrendo também alquilação adicional na posição N 7. Acredita-se que as lesões citotóxicas que se desenvolvem posteriormente impliquem uma reparação anômala do adutor metílico.

Farmacocinética A molécula da temozolomida é estável em pH ácido (< 5) e, portanto, pode ser administrada por via oral. A temozolomida é rapidamente hidrolisada ao seu metabólito ativo 5-(3-metiltriazeno-1-il) imidazol-4-carboxamida (MTIC) em valores de pH neutro, com a hidrólise ocorrendo ainda mais rápido em pH alcalino.

Absorção Após a administração oral em pacientes adultos TEMODAL ® é absorvido rápida e completamente, com picos de concentração alcançados cerca de 20 minutos após a dose (tempo médio entre 0,5 e 1,5 hora). Em um estudo com temozolomida marcada com C 14, a média fecal de C 14 após 7 dias foi de 0,8%, indicando absorção completa.

Distribuição A concentração plasmática de temozolomida aumenta de acordo com a dose. O volume aparente médio de distribuição em pacientes adultos e pediátricos após uma dose única de TEMODAL ® variou entre 0,35 – 0,63 L/kg e 0,35 – 0,41 L/kg, respectivamente. A depuração plasmática, o volume de distribuição e a meia-vida são independentes da dose, têm coeficientes de variação muito baixos, são previsíveis e reprodutíveis. A temozolomida é rapidamente eliminada e não se acumula no plasma após múltiplas doses diárias. Pacientes pediátricos apresentaram uma maior área sob a curva (AUC) para uma dose comparável (por m 2 da área de superfície corpórea) do que pacientes adultos.

Foi demonstrado que TEMODAL ® apresenta baixa ligação protéica (12% a 16%) e, portanto, não se espera que interaja com agentes altamente ligados às proteínas plasmáticas.

Metabolismo e Eliminação As principais vias de eliminação de TEMODAL ® do plasma foram as hidrólises não-enzimáticas a MTIC e excreção renal da droga base. Após a administração oral, aproximadamente 5% da dose é recuperada inalterada na urina em 24 horas e o restante do C 14 recuperado é excretado como 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC), ácido carboxílico de temozolomida (TMA) ou metabólitos polares não-identificados.

O ácido carboxílico de temozolomida (TMA) foi o único metabólito de importância e sua excreção renal responde por menos que 3% da dose de TEMODAL ®. O metabolismo mediado pelo citocromo P450 (CYP450) avaliado pela medida dos níveis de TMA não contribuiu significativamente para a eliminação plasmática de TEMODAL ®; assim, a eliminação de

TEMODAL ® não deve ser afetada em grau clinicamente significante pela interação com medicamentos, e a administração de TEMODAL ® não deve alterar o metabolismo de outros fármacos.

A análise da população baseada em dados farmacocinéticos de TEMODAL ® revelou que a depuração plasmática de TEMODAL ® foi independente da idade, função renal e hepática, consumo de tabaco ou uso de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrona, antagonistas dos receptores H2, ou fenobarbital. A depuração de TEMODAL ® foi significativamente relacionada ao tamanho do corpo, mais precisamente à superfície corpórea.

Mulheres tiveram uma importância estatística, mas a depuração menor não foi clinicamente significante comparada à dos homens.

5 Em um estudo farmacocinético aberto e duplamente cruzado de temozolomida oral e injetável em pacientes com tumores malignos primários do SNC, foi demonstrado que TEMODAL ® Pó Liofilizado para Solução Injetável administrado por 90 minutos é bioequivalente quanto à Cmáx e AUC de temozolomida e MTIC quando comparado a TEMODAL ® Cápsulas, após uma dose de 150 mg/m 2. Após 90 minutos de infusão intravenosa a média dos valores de Cmáx para temozolomida e MTIC foi 7,4 mcgg/mL e 320 ng/mL, respectivamente. A média dos valores de AUC para temozolomida e MTIC foi 25 mcgg.h/mL e 1.004 mcgg•h/mL, respectivamente.

Dados de segurança pré-clínica O perfil toxicológico da temozolomida para administração intravenosa é comparável à da formulação oral (cápsulas) e consistente com o de outros agentes anticancerígenos comercializados. Embora a formulação intravenosa tenha produzido irritação no local de aplicação, tanto em coelhos quanto em ratos, a irritação foi transitória e não associada a danos teciduais permanentes.

Contraindicações

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com histórico de hipersensibilidade a seus componentes, bem como a pacientes com histórico de hipersensibilidade à dacarbazina (DTIC), uma vez que ambas as drogas são metabolizadas em MTIC.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas e lactantes (ver “Uso durante a gravidez e lactação”).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Advertências e precauções

Advertências Pacientes que foram tratados em um estudo piloto com tratamento prolongado de 42 dias com

TEMODAL ® administrado concomitante à radioterapia apresentaram um risco particular de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii. Assim, é necessária profilaxia contra pneumonia por Pneumocystis carinii para todos os pacientes recebendo tratamento prolongado de 42 dias de TEMODAL ® concomitante à radioterapia (em um período máximo de 49 dias).

Quando a temozolomida é administrada sob um regime de doses mais prolongado há uma grande possibilidade de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii.

Adicionalmente, todos os pacientes recebendo temozolomida, particularmente aqueles recebendo esteróides, devem ser cuidadosamente observados quanto à possibilidade de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii.

Terapia antiemética: Náusea e vômito são muito comumente associados com TEMODAL ® e, portanto, alguns procedimentos são adotados:

Pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado:

• é recomendada profilaxia antiemética antes da dose inicial de TEMODAL® na fase concomitante;
• a profilaxia antiemética é fortemente recomendável durante a fase adjuvante.

Pacientes com glioma recorrente ou progressivo: Pacientes que apresentam vômitos graves (Grau 3 ou 4) podem necessitar de terapia antiemética antes de iniciar os ciclos de tratamento.

Parâmetros laboratoriais para a modificação da dose nos casos de glioma maligno progressivo ou recorrente, ou melanoma maligno: Pacientes tratados com TEMODAL ® podem ter mielossupressão, incluindo pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia aplástica, que em alguns casos resultou em desfecho fatal. Em alguns casos, a exposição a medicamentos concomitantes associados com anemia aplástica, incluindo carbamazepina, fenitoína e sulfametazol/trimetoprima, complica a avaliação. Antes da administração, devem-se satisfazer aos seguintes parâmetros laboratoriais: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 10 9/L e plaquetas ≥ 100 x 10 9/L. Deve-se realizar hemograma completo no dia 22 (21 dias 6 depois da administração da primeira dose) ou dentro de 48 horas deste dia e semanalmente, até se obter uma CAN que tenha ultrapassado 1,5 x 10 9/L e contagem de plaquetas que exceda 100 x 10 9/L. Se o valor da CAN cair para menos de 1,0 x 10 9/L ou a contagem de plaquetas for < 50 x 10 9/L durante qualquer ciclo, o nível posológico deverá ser reduzido em 50 mg/m 2 no ciclo seguinte. A menor dose recomendada é de 100 mg/m 2 (ver “8. POSOLOGIA E MODO DE

Usar”).

Efeito da função renal: A função renal determinada pela estimativa de creatinina depurada não afeta a depuração de TEMODAL ®.

Efeito da função hepática: Não foram observadas diferenças quando a curva de depuração de

TEMODAL ® foi comparada a de parâmetros individuais da função hepática. Isto inclui albumina sérica e proteína total, bem como indicadores de doenças hepatocelulares como fosfatase alcalina, ALAT, AST, e bilirrubina. A farmacocinética da temozolomida em pacientes com doença hepática leve a moderada (classificação 1 e 2 de Child-Pugh) foi similar à observada em pacientes sem doença hepática. A farmacocinética não foi bem definida em pacientes com insuficiência hepática grave. Com base na farmacocinética da temozolomida, não são necessárias reduções de dose em paciente com insuficiência hepática leve a moderada.

Foi reportado muito raramente dano hepático, incluindo insuficiência hepática fatal , em pacientes tratados com temozolomida. Devem ser realizados testes de função hepática basal antes do início do tratamento. Em caso de anormalidade, os médicos deverão avaliar o benefício/risco antes do início do tratamento com temozolomida, incluindo o potencial para dano hepático fatal. Para pacientes em um ciclo de tratamento de 42 dias, testes de função hepática devem ser repetidos na metade do ciclo. Para todos os pacientes, testes de função hepática devem ser realizados após cada ciclo de tratamento. Os médicos deverão avaliar o benefício/risco de continuar o tratamento para pacientes com anormalidades significativas da função hepática. A toxicidade hepática pode ocorrer várias semanas ou mais após o último tratamento com temozolomida.

Além disto, foram reportados casos de hepatite devido a reativação do vírus da hepatite B, em alguns casos resultando em morte. Os pacientes devem ser investigados para a infecção por hepatite B antes do início do tratamento. Pacientes com evidências anteriores de infecção por hepatite B devem ser monitorados para sinais clínicos e laboratoriais de hepatite ou de reativação de hepatite B durante e por alguns meses após o tratamento com TEMODAL ®. A terapia deverá ser descontinuada para pacientes com evidências de infecção ativa por hepatite B.

Uso pediátrico: Não se dispõe de experiência clínica com o uso de TEMODAL ® em crianças menores de 3 anos de idade.

Uso em pacientes idosos: Em estudos clínicos o uso de TEMODAL ® em pacientes idosos (acima de 70 anos) parece aumentar o risco de neutropenia e trombocitopenia, se comparado com o uso em pacientes jovens.

Uso durante a gravidez e lactação:

Categoria D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano. Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois é excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

7 Em estudos pré-clínicos com ratas e coelhas que receberam 150 mg/m 2, demonstrou-se teratogenicidade e/ou toxicidade fetal. Não foram realizados estudos em mulheres grávidas.

TEMODAL ® somente deve ser usado durante a gravidez caso o benefício justificar o risco potencial ao feto. É importante aconselhar as mulheres com potencial de gravidez que evitem engravidar enquanto estiverem recebendo TEMODAL ®. Caso o medicamento seja administrado a mulheres grávidas, elas devem ser conscientizadas do risco potencial ao feto.

Não se sabe se TEMODAL ® é excretado no leite humano, razão pela qual se deve decidir sobre a descontinuação do aleitamento ou de TEMODAL ® em mães que estejam amamentando.

Os efeitos sobre os testículos em ratos e cães sugerem uma forte possibilidade de efeitos adicionais no sistema reprodutivo, incluindo infertilidade nos descendentes, resultando em danos genéticos nas células germinativas (há a possibilidade de uma mutação nas células germinativas que pode ser transmitida à prole). Considerando que estudos de múltiplos ciclos indicaram toxicidade testicular, deve ser utilizada uma contracepção efetiva por homens e mulheres que estejam utilizando TEMODAL ®. Mulheres grávidas devem ser advertidas sobre o risco potencial ao feto. Mulheres com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas a usar contracepção eficaz durante o tratamento com TEMODAL ® e por pelo menos 6 meses após a dose final. Devido ao risco potencial de efeitos genotóxicos nos espermatozoides, aconselhe os pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial reprodutivo a usar preservativo durante o tratamento com TEMODAL ® e por pelo menos 3 meses após a dose final. Pacientes do sexo masculino devem ser advertidos a não doarem semên durante o tratamento com

TEMODAL ® e por pelo menos 3 meses até a dose final.

Considerando que a temozolomida é prontamente convertida em MTIC, seu potencial tumorigênico não é inesperado. Isto é consistente com o que se tem observado com outros agentes alquilantes, incluindo aqueles que produzem MTIC. O potencial carcinogênico geral de temozolomida em ratos parece ser específico da espécie e não significativamente diferente quando comparado com outras drogas citotóxicas.

A cápsula de TEMODAL ® não deve ser aberta ou mastigada, devendo ser administrada inteira com um copo de água. Se a cápsula for danificada, o paciente deve ser orientado a evitar o contato do seu conteúdo com a pele ou com as mucosas. Em caso de contato com o pó, as mãos devem ser lavadas.

Este medicamento pode causar hepatotoxicidade. Por isso, requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado por controles periódicos da função hepática para todos os pacientes, testes de função hepática devem ser realizados após cada ciclo de tratamento.

Para todas as apresentações de Temodal ® Cápsulas:

Atenção: Contém Lactose.

Para a apresentação Temodal ® Cápsulas de 180 mg:

Atenção: Contém 316,3 mg de Lactose anidra/cápsula Para todas as apresentações de Temodal ® Cápsulas:

Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

Interações medicamentosas

Em um estudo randomizado, aberto e duplamente cruzado, pacientes com câncer receberam

TEMODAL ® 150 mg/m 2/dia com e sem tratamento concomitante com ranitidina. Nenhuma alteração na farmacocinética de TEMODAL ® ou MTIC foi observada devido à ranitidina e a aumento no pH gástrico. A administração de TEMODAL ® com alimentos resultou em um decréscimo estatisticamente significativo de 33% na Cmáx, um atraso no Tmáx e um pequeno, mas estatisticamente significativo, decréscimo de 9% na AUC(0-24). Como a atividade de 8

TEMODAL ® está mais relacionada com a AUC do que com os picos de concentração, o efeito do alimento não tem relevância clínica. A administração concomitante de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrona, antagonistas de receptores H2 ou fenobarbital não altera a depuração de TEMODAL ®. A administração concomitante com ácido valpróico está associada a uma redução pequena, mas estatisticamente significativa, na depuração da temozolomida.

O uso de TEMODAL ® em associação a outros agentes mielossupressores pode aumentar a probabilidade de ocorrência de mielossupressão.

Cuidados de armazenamento do medicamento temodal

® Cápsulas:

Armazenar em temperatura ambiente (de 15°C a 30°C) Manter na embalagem original para proteger da luz.

TEMODAL ® 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180mg e 250 mg: o prazo de validade do medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.

TEMODAL ® Pó Liofilizado para Solução Injetável:

Armazenar em geladeira (2°C a 8°C).

O produto reconstituído deve ser usado dentro de 14 horas, incluindo o tempo da infusão.

O prazo de validade do medicamento é de 48 meses a partir da data de fabricação.

Após preparo, manter em temperatura inferior a 25°C por até 14 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

TEMODAL ® Cápsulas: as cápsulas de 5 mg são de cor branca e verde, as de 20 mg são de cor branca e amarela, as de 100 mg são de cor branca e rosa, as de 140 mg são de cor branca e azul, as de 180 mg são de cor branca e laranja e as de 250 mg são inteiramente brancas.

TEMODAL ® Pó Liofilizado para Solução Injetável: após a reconstituição é uma solução transparente e essencialmente livre de partículas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar temodal

® deve ser prescrito por médicos com experiência no tratamento oncológico de tumores cerebrais.

Pacientes adultos com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado

TEMODAL ® é administrado em combinação com radioterapia focal (fase concomitante) seguida por até 6 ciclos de temozolomida em monoterapia. A dose mínima diária é de 75 mg/m 2 e a dose máxima pode chegar a 200 mg/m 2 de superfície corporal.

Fase concomitante:

Para o tratamento de glioblastoma multiforme recém-diagnosticado, TEMODAL ® deve ser administrado por via oral na dose de 75 mg/m 2 ao dia por 6 semanas (42 dias), concomitantemente à radioterapia (60 Gy administrados em 30 frações) seguida de administração adjuvante de temozolomida por 6 ciclos. Não é recomendada a redução da dose; entretanto, uma interrupção na administração poderá ocorrer baseando-se na tolerabilidade do paciente. O tratamento concomitante com TEMODAL ® poderá ser continuado durante os 42 dias até 49 dias, caso todas as seguintes condições sejam preenchidas: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10 9/L ; contagem de plaquetas ≥ 100 x 10 9/L; toxicidade não-hematológica pelos 9 Critérios Comuns de Toxicidade [CTC] ≤ Grau 1 (exceto para alopecia, náusea e vômitos). Durante o tratamento, um hemograma completo deverá ser realizado semanalmente. O tratamento com

TEMODAL ® deverá ser interrompido ou descontinuado durante a Fase Concomitante de acordo com os critérios de toxicidade hematológicos e não-hematológicos descritos na Tabela 1.

Tabela 1: Interrupção ou descontinuação da administração de TEMODAL ® durante tratamento concomitante de TEMODAL ® com radioterapia Toxicidade Interrupção da temozolomida (a) Descontinuação da temozolomida Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 0,5 e < 1,5 x 10 9 /L < 0,5 x 10 9/L Contagem de plaquetas ≥ 10 e < 100 x 10 9/L < 10 x 10 9/L Toxicidade não-hematológica CTC (exceto para alopecia, náusea e vômito) Grau 2 CTC Grau 3 e 4 CTC (a) O tratamento concomitante com temozolomida poderá ser continuado quando todas as seguintes condições forem preenchidas: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10 9/L e contagem de plaquetas ≥ 100 x 10 9/L, toxicidade não-hematológica pelos Critérios Comuns de Toxicidade (CTC) ≤ Grau 1 (exceto para alopecia, náusea e vômitos).

CTC = Critério de Toxicidade Comum Fase adjuvante Quatro semanas após completar a Fase TEMODAL ® + radioterapia, TEMODAL ® deve ser administrado por 6 ciclos adicionais em tratamento adjuvante. A dosagem no Ciclo 1 (adjuvante) é de 150 mg/m 2 uma vez ao dia por 5 dias, seguidos por 23 dias sem tratamento. No início do Ciclo 2 a dose deve ser aumentada para 200 mg/m 2, se toxicidade não-hematológica pelos Critérios Comuns de Toxicidade para o Ciclo 1 for Grau ≤ 2 (exceto para alopecia, náusea e vômito), contagem absoluta de neutrófilos (CAN) for ≥ 1,5 X 10 9/L e contagem de plaquetas for ≥ 100 X 10 9/L. Se a dose não for aumentada no Ciclo 2, o aumento poderá ser realizado nos ciclos subsequentes. A dose permanece em 200 mg/m 2 por dia nos primeiros 5 dias de cada ciclo subsequente, exceto se ocorrer toxicidade. Redução da dose durante a fase adjuvante poderá ser adotada conforme as Tabelas 2 e 3. Durante o tratamento, um hemograma completo deverá ser realizado no dia 22 (21 dias após a primeira dose de TEMODAL ®). A dose de

TEMODAL ® poderá ser reduzida ou descontinuada conforme a Tabela 3.

Tabela 2: Níveis de dosagem de TEMODAL ® para o tratamento adjuvante Nível da dose Dose (mg/m 2/dia) Comentário -1 100 Redução para toxicidade prévia 0 150 Dose durante o Ciclo 1 1 200 Dose durante os Ciclos 2-6 na ausência de toxicidade Tabela 3: Redução ou descontinuação da dose de TEMODAL ® durante o tratamento adjuvante Toxicidade Redução de TEMODAL ® por 1 nível de dose (a) Descontinuar TEMODAL ® Contagem absoluta de neutrófilos < 1 x 10 9/ L (b) Contagem de plaquetas < 50 x 10 9 / L (b) Toxicidade não-hematológica CTC (exceto para alopecia, náusea e vômito) Grau 3 CTC Grau 4 CTC (b) (a) Os níveis da dose de TEMODAL ® estão listados na Tabela 2.

10 (b) TEMODAL ® deverá ser descontinuado, se for necessária a redução da dose para < 100 mg/m 2 ou caso ocorra toxicidade não-hematológica Grau 3 (exceto alopecia, náusea e vômito) após a redução da dose.

CTC = Critério de Toxicidade Comum Pacientes adultos com glioma maligno recorrente ou progressivo ou melanoma maligno:

Em pacientes não tratados anteriormente com quimioterapia, TEMODAL ® deve ser administrado na dose de 200 mg/m 2, uma vez ao dia, durante 5 dias, em ciclos de 28 dias. Para os pacientes anteriormente tratados com quimioterapia, a dose inicial é de 150 mg/m 2 uma vez ao dia, que é aumentada no segundo ciclo para 200 mg/m 2 diariamente, contanto que a contagem absoluta de neutrófilos (CAN) seja ≥ 1,5 x 10 9/L e de plaquetas ≥ 100 x 10 9/L no dia 1 do ciclo seguinte. A modificação de dose para TEMODAL ® deverá ser baseada na toxicidade conforme o nível mais baixo de CAN ou da contagem de plaquetas.

Pacientes pediátricos com glioma recorrente ou progressivo:

Em pacientes com idade ≥ 3 anos, TEMODAL ® deve ser administrado na dose de 200 mg/m 2, uma vez ao dia, durante 5 dias, em ciclos de 28 dias. Os pacientes pediátricos anteriormente tratados com quimioterapia devem receber uma dose inicial de 150 mg/m 2, uma vez por dia, durante 5 dias, aumentando até 200 mg/m 2, uma vez ao dia, nos 5 dias no ciclo seguinte, se não for observada toxicidade hematológica.

As cápsulas de TEMODAL ® podem ser ingeridas independentemente da alimentação; entretanto, a administração uma hora antes da refeição pode auxiliar na redução de náuseas. Um antiemético pode ser administrado antes ou depois de TEMODAL ® (ver “5. ADVERTÊNCIAS

E PRECAUÇÕES”) Duração do tratamento O tratamento pode continuar até que ocorra progressão da doença por, no máximo, 2 anos.

Conduta em caso de esquecimento O paciente deve ser instruído a dose esquecida assim que se lembrar, durante o mesmo dia, não devendo tomar dose dupla em um mesmo dia.

TEMODAL ® Cápsulas: Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se ocorrer vômito após a dose administrada, não se deve administrar uma segunda dose no mesmo dia.

TEMODAL ® Pó Liofilizado para Solução Injetável Cada frasco de TEMODAL ® Pó Liofilizado para Solução Injetável contém pó liofilizado de temozolomida. Quando reconstituído com 41 Ml de água estéril para injeção, a solução resultante terá 2,5 mg/Ml de temozolomida. Os frascos devem ser cuidadosamente girados e não agitados. Eles devem ser inspecionados e qualquer frasco contendo partículas visíveis não deve ser usado. O produto reconstituído deve ser usado dentro de 14 horas, incluindo o tempo da infusão.

Utilizando técnica asséptica, retirar 40 Ml de cada frasco para alcançar a dose total e transferir para uma bolsa vazia (PVC ou poliolefinas) de infusão de 250 Ml. TEMODAL ® Pó Liofilizado para Solução Injetável deve ser infundido por via intravenosa utilizando uma bomba, por um período de 90 minutos.

TEMODAL ® Pó Liofilizado para Solução Injetável deve ser administrado somente por infusão intravenosa. Lave as linhas antes e após cada infusão com TEMODAL ®.

TEMODAL ® Pó Liofilizado para Solução Injetável pode ser administrado na mesma linha de infusão intravenosa com injeção de cloreto de sódio a 0,9%. TEMODAL ® Pó Liofilizado para Solução Injetável é incompatível com soluções de dextrose.

11 Como não existem informações sobre a compatibilidade de TEMODAL ® Pó Liofilizado para Solução Injetável com outras substâncias ou aditivos de uso intravenoso, outros medicamentos não devem ser infundidos simultaneamente na mesma linha de infusão intravenosa.

Reações adversas

Reações adversas da experiência em estudos clínicos em pacientes tratados com

TEMODAL ® Cápsulas Pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado:

A Tabela 4 apresenta os eventos adversos que surgiram durante o tratamento (causalidade não determinada durante os ensaios clínicos) em pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado durante as fases de tratamento concomitante e adjuvante.

Tabela 4: TEMODAL ® e radioterapia:

Eventos que surgiram durante o tratamento nas fases concomitante e adjuvante de tratamento Muito comum (≥ 1/10); Comum (> 1/100, < 1/10); Incomum (> 1/1000, < 1/100) Sistema Corporal Fase concomitante

(TEMODAL ® + Radioterapia) n = 288 * Fase adjuvante n = 224 Infecções e infestações Comum: Candidíase oral, herpes simples, infecção, faringite, feridas infectadas Candidíase oral, infecção Incomum: Herpes simples ou zóster, sintomas gripais Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático Comum: Leucopenia, linfopenia, neutropenia, trombocitopenia Anemia, neutropenia febril, leucopenia, trombocitopenia Incomum: Anemia, neutropenia febril Linfopenia, petéquias Distúrbios endócrinos Incomum: Síndrome de Cushing Síndrome de Cushing Distúrbios metabólicos e nutricionais Muito comum: Anorexia Anorexia Comum: Hiperglicemia, perda de peso Perda de peso 12 Incomum: Hipocalemia, aumento da fosfatase alcalina, aumento do peso Hiperglicemia, aumento do peso Distúrbios psiquiátricos Comum: Ansiedade, labilidade emocional, insônia Ansiedade, depressão, labilidade emocional, insônia Incomum: Agitação, apatia, alterações comportamentais, depressão, alucinação Alucinação, amnésia Distúrbios do sistema nervoso Muito comum: Cefaleia Cefaleia, convulsão Comum: Tontura, afasia, alteração no equilíbrio, dificuldade de concentração, confusão, perda da consciência, convulsão, dificuldade de memorização, neuropatia, parestesia, sonolência, distúrbios da fala, tremores Tontura, afasia, alteração no equilíbrio, dificuldade de concentração, confusão, disfagia, hemiparesia, dificuldade de memorização, distúrbios neurológicos, neuropatia, neuropatia periférica, parestesia, sonolência, distúrbios da fala, tremores Incomum: Ataxia, dificuldade de cognição, disfagia, distúrbios extrapiramidais, marcha anormal, hemiparesia, hiperestesia, hipoestesia, desordens neurológicas, neuropatia periférica, epilepsia Ataxia, coordenação anormal, marcha anormal, hemiplegia, hiperestesia, distúrbio sensorial Distúrbios oftálmicos Comum: Visão turva Visão turva, diplopia, defeito do campo visual Incomum: Dor ocular, hemiopia, distúrbio visual, redução na acuidade visual, defeito do campo visual Dor ocular, olho seco, redução na acuidade visual Distúrbios do ouvido e do labirinto Comum: Dificuldade na audição Dificuldade na audição, tinido 13 Incomum: Otalgia, hiperacusia, tinido, otite média Surdez, otalgia, vertigem Distúrbios cardíacos Incomum: Palpitação Alterações Vasculares Comum: Edema, edema de membro inferior, hemorragia Edema de membro inferior, hemorragia, trombose venosa profunda Incomum: Hipertensão, hemorragia cerebral Edema, edema periférico, embolia pulmonar Distúrbios pulmonares, torácicos e do mediastino Comum: Tosse, dispnéia Tosse, dispnéia Incomum: Pneumonia, infecção do trato respiratório superior, congestão nasal Pneumonia, sinusite, infecção do trato respiratório superior, bronquite Distúrbios gastrintestinais Muito comum: Constipação, náusea, vômito Constipação, náusea, vômito Comum: Dor abdominal, diarreia, dispepsia, disfagia, estomatite Diarreia, dispepsia, disfagia, boca seca, estomatite Incomum: Distensão abdominal, incontinência fecal, transtorno gastrintestinal, gastroenterite, hemorroidas Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Muito comum: Alopecia, exantema Alopecia, exantema Comum: Dermatite, pele seca, eritema, prurido Pele seca, prurido Incomum: Reação de fotossensibilidade, pigmentação anormal, esfoliação da pele Eritema, pigmentação anormal, aumento da transpiração Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo 14 Comum: Artralgia, fraqueza muscular Artralgia, dor musculoesquelética, mialgia, fraqueza muscular Incomum: Dor nas costas, dor musculoesquelética, mialgia, miopatia Dor nas costas, miopatia Distúrbios renais e urinários Comum: Micção frequente, incontinência urinária Incontinência urinária Incomum: Disúria Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas Incomum: Impotência Amenorréia, dor mamária, menorragia, hemorragia vaginal, vaginite Distúrbios gerais e no local da administração Muito comum: Fadiga Fadiga Comum: Febre, dor, reação alérgica, lesão por radioterapia, edema de face, distúrbio do paladar Febre, dor, reação alérgica, lesão por radioterapia, distorção do paladar Incomum: Eritema, rubor, agravamento da astenia, calafrios, alteração da coloração da língua, parosmia, sede Agravamento da astenia, dor, calafrios, alteração dentária, edema facial, perversão do paladar Investigação Comum: Aumento de TGPs Aumento de TGPs Incomum: Aumento de Gama-GT, aumento das enzimas hepáticas, aumento de TGOs (*) Um paciente que foi randomizado para receber apenas RT, recebeu TEMODAL ® + RT Resultados Laboratoriais: Foi observada mielossupressão (neutropenia e trombocitopenia) que sabidamente são toxicidades limitantes da dose para a maioria dos agentes citotóxicos, incluindo

TEMODAL ®. Quando as anormalidades laboratoriais e os eventos adversos encontrados nas fases de tratamento concomitante e adjuvante foram constantes, observou-se anormalidades em neutrófilos Grau 3 e Grau 4, incluindo eventos neutropênicos, em 8% dos pacientes.

Anormalidades em plaquetas Grau 3 e Grau 4, incluindo eventos trombocitopênicos, foram observadas em 14% dos pacientes que receberam TEMODAL ®.

Pacientes adultos com glioma maligno recorrente ou progressivo ou melanoma maligno:

15 Em estudos clínicos, os eventos indesejáveis que ocorreram com maior frequencia foram distúrbios gastrintestinais, principalmente náuseas (43%) e vômitos (36%). Foram, em geral, considerados de Grau 1 a 2 (leve a moderado) e tiveram resolução espontânea ou foram facilmente controlados com antieméticos de uso comum. A incidência de náuseas e vômitos graves foi de 4%. Mielossupressão grave, predominantemente trombocitopenia, foi o evento adverso limitante da dose e ocorreu em 9% do total de pacientes. Foram relatadas anemia, neutropenia, leucopenia, linfopenia e pancitopenia. Mielossupressão foi geralmente previsível e ocorreu mais frequentemente nos primeiros ciclos, com nível mais baixo de plaquetas e neutrófilos ocorrendo no final do ciclo (geralmente entre os dias 21 a 28) e recuperação rápida (geralmente dentro de 1-2 semanas). Nenhuma evidência demielossupressão cumulativa foi observada.

Outras reações adversas relatadas com frequência incluíram fadiga (22%), obstipação (17%) e cefaleia (14%). Também foram relatadas: anorexia (11%), diarreia (8%), erupção cutânea, febre, astenia e sonolência (6% cada um). Menos frequentes (2% a 5%) e em ordem decrescente de frequencia: dor abdominal, dor, tontura, perda de peso, dispnéia, alopecia, rigidez, prurido, mal-estar, dispepsia, alteração do paladar, parestesia e petéquias.

Em uma análise farmacocinética de uma população de um estudo clínico, havia 101 mulheres e 169 homens para os quais estava disponível o nível mais baixo de contagem de neutrófilos e 110 mulheres e 174 homens para os quais estava disponível o nível mais baixo de contagem de plaquetas. No primeiro ciclo de terapia, houve índices mais elevados de neutropenia Grau 4 (CAN < 500 células/mcgL), 12% versus 5%, e trombocitopenia (< 20.000 células/mcgL), 9% versus 3%, em mulheres vs homens, respectivamente. Em dados envolvendo 400 indivíduos com glioma recorrente, a neutropenia Grau 4 ocorreu em 8% das mulheres vs 4% dos homens e a trombocitopenia Grau 4 em 8% das mulheres vs 3% dos homens no primeiro ciclo da terapia.

Em um estudo envolvendo 288 indivíduos com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado, a neutropenia Grau 4 ocorreu em 3% das mulheres vs 0% de homens e a trombocitopenia Grau 4 em 1% das mulheres vs 0% dos homens no primeiro ciclo da terapia.

Pacientes tratados com TEMODAL ® Pó Liofilizado para Solução Injetável

TEMODAL ® Pó Liofilizado para Solução Injetável fornece dose de temozolomida e exposição equivalentes à temozolomida e MTIC das cápsulas de TEMODAL ® correspondentes. Os eventos adversos provavelmente relacionados com o tratamento e que foram relatados nos dois estudos com a formulação injetável (n = 35) e que não foram relatados em estudos usando o

TEMODAL ® Cápsulas foram os seguintes (observados no local da infusão): dor, irritação, prurido, rubor, tumefação e eritema, assim como hematoma.

Pós-comercialização de TEMODAL ® Durante a comercialização de TEMODAL ®, foram relatados muito raramente casos de eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson e reações alérgicas, incluindo anafilaxia. Casos de hepatotoxicidade, incluindo elevações de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, colestase e hepatite foram relatados. Foi reportado muito raramente dano hepático, incluindo insuficiência hepática fatal (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Foram reportados, casos raros de infecções oportunistas incluindo pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP) e infecções primárias e reativadas por citomegalovírus (CMV). Também foram reportados casos de reativação de infecção pelo vírus da hepatite B, incluindo alguns casos com desfechos fatais (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”). Casos de encefalite por herpes simplex, incluindo casos com desfechos fatais, também foram reportados. Casos de pneumonite/pneumonite intersticial e fibrose pulmonar foram relatados muito raramente. Casos muito raros de síndrome mielodisplásica e malignidades secundárias, incluindo leucemia mielóide também foram observados. Pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia aplástica, foi relatada, e em alguns casos resultou em um desfecho fatal. Diabetes insípido também tem sido relatado.

16 Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Doses de 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/m 2 (dose total por ciclo) foram avaliadas clinicamente em pacientes. A toxicidade hematológica foi dose-limitante e relatada em algumas doses; porém, espera-se que seja mais grave em doses mais elevadas. Foi administrada a um paciente uma superdose de 10.000 mg/dia em um único ciclo, durante 5 dias, e os eventos adversos relatados foram: pancitopenia, pirexia, falência múltipla dos órgãos e óbito. Há relatos de pacientes que foram submetidos a mais de 5 dias de tratamento (acima de 64 dias) cujos eventos adversos relatados incluíram supressão da medula óssea, com ou sem infecção, que, em alguns casos, foi grave e prolongada, e resultou em óbito. Em caso de superdose, é necessária avaliação hematológica. Medidas de suporte devem ser providenciadas, se necessário.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

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TEMODAL ® Cápsulas:

Produzido por: Orion Oyj, Orion Corporation, Orion Pharma, Turku, Finlândia

TEMODAL ® Pó Liofilizado para Solução Injetável:

Produzido por: Baxter Oncology GmbH, Halle/Westfalen, Alemanha Venda sob prescrição

TEMODAL ® Pó Liofilizado para Solução Injetável: Uso restrito a estabelecimentos de saúde

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