Tacrolimo

Identificação do medicamento

Tacrolimo Fundação Oswaldo Cruz / Instituto de Tecnologia em Fármacos (Farmanguinhos) Cápsula gelatinosa dura 1 mg e 5 mg Tacrolimo Medicamento genérico Lei 9.787, de 1999 Cápsulas 1 mg ou 5 mg

Apresentações

Cápsulas contendo 1 mg em embalagens com 250 ou 500 cápsulas.

Cápsulas contendo 5 mg em embalagens com 250 ou 500 cápsulas.

Uso oral

Uso adulto e pediátrico

Composição

Cada cápsula de tacrolimo 1 mg contém 1 mg de tacrolimo (na forma monoidratada).

Excipientes: hipromelose, croscarmelose sódica, lactose monoidratada e estearato de magnésio.

Componentes da cápsula: dióxido de titânio e gelatina.

Cada cápsula de tacrolimo 5 mg contém 5 mg de tacrolimo (na forma monoidratada).

Excipientes: hipromelose, croscarmelose sódica, lactose monoidratada e estearato de magnésio.

Componentes da cápsula: corante azul brilhante FD&C nº 1, corante vermelho eritrosina FD&C nº 3, corante amarelo tartrazina FD&C nº 5, dióxido de titânio e gelatina.

Para que este medicamento é indicado?

Tacrolimo é recomendado depois que você é submetido a um transplante de rim, fígado ou coração, a fim de evitar que o seu organismo rejeite o órgão transplantado.

Recomenda-se que tacrolimo seja utilizado concomitantemente com corticosteroides.

Como este medicamento funciona?

Tacrolimo é um medicamento que reduz a resposta do seu sistema imunológico e atua como medicamento antirrejeição, evitando que o seu organismo rejeite o órgão que você recebeu.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não deve tomar esse medicamento se for alérgico ao tacrolimo (ingrediente ativo) ou a qualquer componente da fórmula do medicamento.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Advertências e Precauções Gerenciamento da imunossupressão (redução da atividade ou da eficiência do sistema imune) Somente médicos com experiência em terapia imunossupressora e tratamento de pacientes com transplante de órgãos devem prescrever tacrolimo. Os pacientes que usam o medicamento devem ser monitorados em instituições com recursos médicos e laboratoriais adequados. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para monitorar o paciente.

Monitoramento de rotina: você deve manter contato regular com seu médico.

Ocasionalmente, seu médico pode precisar de exames de sangue, urina, do coração ou dos olhos, para definir a dose certa de tacrolimo.

Informe o seu médico se algumas das situações se aplicar a você:

• Tem ou já teve problemas de fígado;
• Tiver diarreia por mais de um dia;
• Sentir forte dor abdominal acompanhada ou não de outros sintomas, tais como calafrios, febre, náuseas ou vômitos;
• Tem uma alteração da atividade elétrica do coração chamada “prolongamento do intervalo QT”.

Uma vez que tacrolimo pode causar alterações no funcionamento do rim ou do fígado, seu médico solicitará exames de sangue com frequência.

Durante o período inicial após o transplante, os seguintes parâmetros devem ser monitorados de forma rotineira pelo seu médico:

• pressão arterial para avaliar possível hipertensão (aumento da pressão sanguínea);
• exames do coração, como eletrocardiograma (ECG);
• estado neurológico e visual;
• níveis de glicose no sangue (glicemia em jejum), para investigar possível aumento de glicose sanguínea (hiperglicemia) ou diabetes mellitus;
• níveis de eletrólitos no sangue (particularmente do potássio, para investigar possível aumento dos níveis de potássio no sangue - hiperpotassemia);
• testes de função do fígado e rins;
• parâmetros hematológicos;
• valores de coagulação e proteínas presentes no plasma sanguíneo.

Se forem observadas alterações clinicamente relevantes, deve-se considerar o ajuste do esquema imunossupressor.

Os níveis de tacrolimo no sangue podem variar significativamente durante episódios de diarreia. Por essa razão, recomenda-se monitoramento extra da concentração de tacrolimo no sangue durante esses episódios.

Erros de medicação: Foram observados erros de medicação, inclusive a substituição inadvertida, não intencional ou não supervisionada de formulações de tacrolimo com liberação imediata ou prolongada. Isso resultou em reações adversas graves, inclu sive rejeição do órgão transplantado, ou outras reações adversas que poderiam ser consequência de exposição insuficiente ou excessiva ao tacrolimo. Os pacientes devem ser mantidos com uma única formulação de tacrolimo com a posologia diária correspondente. Alterações na formulação ou na posologia só devem ser feitas sob a supervisão atenta de um médico especialista em transplante.

Hipertrofia do miocárdio (aumento do coração): hipertrofia ventricular ou hipertrofia do septo, tipos de doenças cardíacas caracterizadas pelo aumento do coração, têm sido observadas em raras ocasiões com o uso de tacrolimo. A maioria dos casos foi reversível, ocorrendo principalmente em crianças com concentrações sanguíneas mínimas de tacrolimo muito superiores aos níveis máximos recomendados.

Portanto, os pacientes de alto risco, principalmente crianças que estão recebendo imunossupressão substancial, devem ser monitorados com exames como ecocardiograma e eletrocardiograma (ECG) pré e pós-transplante (por exemplo, inicialmente aos três meses e, depois, aos 9-12 meses).

Se você tiver aumento do coração durante o tratamento com tacrolimo, seu médico poderá reduzir a dose ou interromper o tratamento.

Hipertensão (aumento da pressão sanguínea): aumento da pressão sanguínea arterial (hipertensão) é um efeito adverso comum inerente à terapia com tacrolimo e você pode necessitar de tratamento anti-hipertensivo.

O controle da pressão sanguínea pode ser obtido com o uso de qualquer agente anti -hipertensivo comum, embora se deva ter cautela ao usar determinados agentes anti-hipertensivos associados ao aumento dos níveis de potássio no sangue.

Se você apresentar aumento da pressão sanguínea durante o tratamento com tacrolimo, seu médico poderá receitar medicamentos anti-hipertensivos.

Prolongamento do intervalo QT (alterações na atividade elétrica do coração ): tacrolimo pode causar arritmias (irregularidades dos batimentos do coração), como alterações no eletrocardiograma (alterações na atividade elétrica do coração, como prolongamento do intervalo QT e Torsades de pointes). Portanto, seu médico irá lhe informar sobre as precauções a serem tomadas caso você u se tacrolimo e tenha tais situações clínicas.

Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, diminuição da frequência cardíaca (bradiarritmia), aqueles que tomam certos medicamentos que alteram a atividade elétrica do coração, e aqueles com diminuição dos níveis sanguíneos de potássio, cálcio ou magnésio, deve-se considerar a realização de eletrocardiograma e monitoramento de eletrólitos (magnésio, potássio, cálcio) periodicamente durante o tratamento com tacrolimo.

Infecções graves: o tratamento com tacrolimo diminuirá a sua imunidade e você estará mais sujeito a contrair infecções por bactérias, vírus, fungos ou protozoários. Por isso, é importante que avise seu médico se tiver febre.

Este medicamento pode aumentar o risco de infecções. Informe ao seu médico qualquer alteração no seu estado de saúde.

Medicamentos imunossupressores, como tacrolimo, podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que monitoram pacientes imunossuprimidos devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa e devem, portanto, tomar todas as precauções cabíveis para o diagnóstico e o tratamento precoce.

Este medicamento pode aumentar o risco de sangramento em caso de dengue.

Diabetes mellitus pós-transplante (DMPT) Nos pacientes submetidos a transplante de rim , fígado ou coração, o tratamento com tacrolimo pode provocar o aparecimento de diabetes, que se manifesta por um aumento da frequência de micção, aumento da sede ou do apetite. Portanto, avise seu médico se apresentar algum desses sintomas.

Nefrotoxicidade (toxicidade renal): deve-se tomar cuidado ao utilizar tacrolimo com outros medicamentos nefrotóxicos (que causam danos aos rins). Quando o uso concomitante do tacrolimo com outros medicamentos nefrotóxicos é exigido, a função renal e as concentrações sanguíneas do tacrolimo devem ser monitoradas frequentemente. O ajuste da dose do tacrolimo e/ou de medicações concomitantes deve ser considerado mediante o início, durante todo o tratamento concomitante e na descontinuação desses medicamentos.

O uso de tacrolimo pode causar comprometimento da função renal em pacientes transplantados. O comprometimento renal, que geralmente é reversível, pode acarretar aumento dos níveis sanguíneos de creatinina, potássio e ácido úrico e diminuição da secreção de ureia.

Pacientes com comprometimento renal devem ser monitorados atentamente, já que pode ser necessária a redução da dose de tacrolimo ou a suspensão temporária do tratamento.

Neurotoxicidade (toxicidade do sistema nervoso ): o tacrolimo pode causar neurotoxicidade (alteração da atividade normal do sistema nervoso, causando dano ao tecido nervoso) especialmente quando usado em doses elevadas.

As neurotoxicidades mais graves são síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR) e doenças que afetam o sistema nervoso, como delírio e coma.

Caso os pacientes que estejam tomando tacrolimo apresentem sintomas indicativos de SEPR, tais como dor de cabeça, alteração do estado mental, convulsões e distúrbios visuais, deve ser realizado um exame radiológico (por exemplo, ressonância magnética).

Caso seja diagnosticada SEPR, aconselha-se o controle adequado da pressão arterial e a suspensão imediata do tacrolimo. A maioria dos pacientes recupera-se completamente após serem tomadas medidas adequadas.

Ocorreram casos de convulsões em pacientes adultos e pediátricos que receberam tacrolimo.

Neurotoxicidades menos graves, como tremores, dormência, dor de cabeça e outras alterações na função motora, função sensorial e estado mental, estão associadas com altas concentrações de tacrolimo no sangue e podem responder ao ajuste da dose.

Se você apresentar tremores, dor de cabeça e alteração dos movimentos durante o tratamento com tacrolimo, informe seu médico, pois poderá ser necessário ajustar a dose que você está tomando.

Hiperpotassemia (aumento do nível de potássio no sangue): Foi relatada a ocorrência de hiperpotassemia (aumento do nível de potássio no sangue) com o uso de tacrolimo.

Portanto, o nível de potássio no sangue deve ser monitorado. O uso de diuréticos poupadores de potássio ou o alto consumo de potássio deve ser evitado durante o tratamento com tacrolimo.

Distúrbios linfoproliferativos (alguns tipos de câncer do sistema linfático) e outras neoplasias malignas : como resultado da imunossupressão, a suscetibilidade a infecções e ao possível desenvolvimento de linfoma e outras neoplasias malignas (alguns tipos de câncer) em indivíduos tratados com tacrolimo pode ser maior que na população sadia normal.

Um distúrbio linfoproliferativo relacionado à infecção p elo vírus Epstein-Barr (EBV) foi relatado em receptores de órgãos imunossuprimidos. O risco de distúrbios linfoproliferativos é maior em crianças menores que estão sob o risco d e infecção primária por EBV enquanto estão imunossuprimidas ou que passam a receber tacrolimo após um longo período de terapia de imunossupressão. Foi relatado que a redução ou descontinuação da imunossupressão pode levar à regressão das lesões.

A maior incidência de neoplasias malignas (alguns tipos de câncer) é uma complicação reconhecida da imunossupressão em pacientes transplantados. As formas mais comuns de neoplasia são linfomas não Hodgkin e cânceres de pele.

Portanto, a exposição ao sol e à luz ultravioleta deve ser limitada através do uso de roupas protetoras e de filtro solar com alto fator de proteção.

Imunizações: algumas vacinas são contraindicadas para quem está tomando medicamentos imunossupressores. Antes de tomar qualquer vacina, informe ao profissional de saúde que você está tomando medicamentos imunossupressores.

Durante o tratamento com tacrolimo, você não deve tomar nenhuma vacina sem antes consultar um médico, pois a vacina pode não funcionar como deveria ou provocar efeitos colaterais.

Aplasia pura da série vermelha (interrupção na produção de glóbulos vermelhos): foram relatados casos de um tipo de anemia conhecida como aplasia pura da série vermelha (APSV) em pacientes tratados com tacrolimo. Todos os pacientes apresentavam fatores de risco para APSV, tais como infecção por parvovírus B19, doença de base ou medicamentos concomitantes associados com APSV.

Se for diagnosticada com APSV, deve-se considerar a interrupção do tratamento com tacrolimo.

Perfuração gastrointestinal: há relatados de perfuração gastrointestinal em pacientes tratados com tacrolimo.

Como a perfuração gastrointestinal é um evento clinicamente importante que pode resultar em doença grave ou ameaça à vida, se você apresentar qualquer sintoma contate seu médico imediatamente para que tratamentos adequados, incluindo cirurgia, sejam considerados.

Microangiopatia trombótica (MAT): Se você apresentar febre e petéquias/hematomas na pele que possam parecer manchas vermelhas, com ou sem cansaço inexplicado, confusão, amarelecimento da pele ou dos olhos, débito urinário reduzido (microangiopatia trombótica, púrpura trombocitopênica trombótica, síndrome hemolíticourêmica). Quando o tacrolimo é administrado juntamente com sirolimo ou everolimo, o risco de desenvolver esses sintomas pode aumentar.

Excipientes:

Tacrolimo contém lactose (açúcar do leite). Caso você tenha intolerância a alguns açúcares, entre em contato com o médico antes de tomar esse medicamento .

Cápsula de Tacrolimo 1 mg Aviso: Este produto contém 35,6 mg de lactose monoidratada por cápsula; portanto, deve ser usado com cautela por pessoas com diabetes.

Cápsula de Tacrolimo 5 mg Aviso: Este produto contém 123,4 mg de lactose monoidratada por cápsula; portanto, deve ser usado com cautela por pessoas com diabetes.

Tacrolimo 5 mg contém o corante amarelo de tartrazina que pode causar reações de natureza alérgica, entre as quais asma brônquica, especialmente em pessoas alérgicas ao ácido acetilsalicílico.

Conversão de ciclosporina para tacrolimo: tacrolimo não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. O uso de tacrolimo ou ciclosporina deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes que seja iniciado o outro medicamento. Em caso de concentrações elevadas de tacrolimo ou de ciclosporina, o uso do outro medicamento deve ser adiado. A administração concomitante de ciclosporina e tacrolimo não é recomendada.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas: tacrolimo pode causar distúrbios visuais e neurológicos. Esse efeito pode ser acentuado se o tacrolimo for administrado em associação com álcool.

Populações especiais Pacientes com comprometimento renal e hepático: se você recebeu um transplante de fígado e não está bem, o uso de tacrolimo pode estar associado a um maior risco para desenvolvimento de insuficiência renal causada por níveis elevados de tacrolimo no sangue total. Nesse caso, o médico fará o monitoramento atento da situação até o final do tratamento e, se necessário, fará ajustes à dose de tacrolimo.

Para os pacientes submetidos a transplante de fígado ou de coração e que possuam insuficiência renal preexistente, uma dose reduzida de tacrolimo deverá ser considerada.

Pacientes pediátricos: pacientes pediátricos geralmente, requerem doses maiores de tacrolimo para manter concentrações sanguíneas semelhantes às de adultos.

Raça: uma comparação retrospectiva de pacientes afro-americanos e brancos submetidos à transplante de rim mostrou que os pacientes afro-americanos precisavam de doses mais elevadas de tacrolimo para atingir concentrações mínimas semelhantes.

Pacientes idosos: não foram observadas diferenças na segurança ou eficácia entre pacientes idosos e mais jovens, mas a maior sensibilidade de alguns pacientes idosos não pode ser descartada. Em geral, recomenda-se cautela quanto à seleção de dose para pacientes idosos, tendo em vista a maior frequência de redução nas funções hepática e renal e de doenças concomitantes ou uso de outros medicamentos.

Gravidez: não existem estudos adequados e bem controlados com mulheres grávidas. O tacrolimo atravessa a placenta. Tacrolimo só deverá ser usado durante a gravidez se o benefício para a mãe justificar o risco potencial para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação de um médico ou um cirurgião-dentista.

Lactação: como o tacrolimo é excretado no leite materno, a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com tacrolimo.

Durante o período de aleitamento ou doação de leite materno, só use medicamentos com o conhecimento do seu médico ou cirurgião-dentista, pois alguns medicamentos podem ser excretados no leite materno, causando efeitos indesejáveis no bebê.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interações medicamentosas Alguns medicamentos (inclusive fitoterápicos, como erva-de-são-joão e suplementos vitamínicos) e alguns alimentos podem interferir na ação de tacrolimo. Portanto, sempre verifique com seu médico se você pode tomar qualquer outro medicamento.

Os níveis de tacrolimo no sangue podem ser afetados por outros medicamentos que você tomar, e os níveis sanguíneos de outros medicamentos podem ser afetados pelo uso de tacrolimo, que pode precisar ser interrompido, ter a dose aumentada ou reduzida. Um efeito nos níveis de tacrolimo no sangue pode ocorrer logo após o início do uso de outro medicamento, portanto, monitoramento contínuo frequente do nível de tacrolimo no seu sangue pode ser necessário. Em especial, você deve informar seu médico se estiver tomando ou tiver tomado recentemente medicamentos como:

Alguns medicamentos que podem aumentar a concentração sanguínea de tacrolimo são:

• medicamentos usados para tratar problemas de pressão arterial ou de coração: nifedipina, nicardipina, diltiazem e verapamil ;
• antibióticos macrolídeos: eritromicina, claritromicina, josamicina, troleandomicina ;
• agentes antifúngicos (para tratar micoses): clotrimazol, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol, posaconazol;
• agentes gastrointestinais procinéticos: cisaprida, metoclopramida;
• inibidores de bomba de prótons: lansoprazol, omeprazol;
• outros medicamentos: amiodarona, bromocriptina, cloranfenicol, cimetidina, ciclosporina, danazol, etinilestradiol, prednisolona, metilprednisolona, medicamentos usados no tratamento contra o vírus HIV (ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tenofovir), medicamentos usados no tratamento contra o vírus da hepatite C (telaprevir, boceprevir), nefazodona, hidróxido de magnésio e alumínio, letermovir antiviral usado para tratar citomegalovírus (CMV), extrato de Schisandra sphenanthera; ácido micofenólico, usado para suprimir o sistema imune na prevenção de rejeição de transplante;
• medicamentos conhecidos como "estatinas" usados no tratamento de níveis elevados de colesterol e triglicérides.
• canabidiol (usos, entre outros, incluem tratamento de convulsões).

Alguns medicamentos que podem diminuir a concentração de tacrolimo no sangue são:

• anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína;
• antimicrobianos: rifabutina, caspofungina, rifampicina;
• fitoterápicos: erva-de-são-joão;
• outros medicamentos: sirolimo.

Uso de sirolimo com tacrolimo: o uso do tacrolimo em combinação com o sirolimo em pacientes submetidos a transplante de rim não é recomendado.

Uso de sirolimo com tacrolimo em pacientes submetidos a transplante de fígado foi associado a um aumento de mortalidade, perda do órgão transplantado e trombose da artéria do fígado. Portanto o uso de sirolimo com tacrolimo não é recomendado em pacientes submetidos a transplante de fígado.

O uso de sirolimo com tacrolimo em pacientes submetidos a transplante do coração está associado ao aumento do risco de danos à função dos rins, complicações na cicatrização de feridas e diabetes mellitus insulino -dependente após o transplante.

Portanto, o uso de sirolimo com tacrolimo não é recomendado em pacientes submetidos a transplante de coração.

Informe seu médico se estiver recebendo tratamento para hepatite C. O tratamento com medicamento para hepatite C pode alterar sua função hepática e pode afetar os níveis de tacrolimo no sangue. Seu médico pode precisar monitorar de perto os níveis de tacrolimo no sangue e fazer ajustes necessários da dose de tacrolimo após você iniciar o tratamento para hepatite C.

Informe seu médico se estiver tomando ou precisar tomar ibuprofeno (usado para tratar febre, inflamação e dor), anfotericina B (usad a para tratar infecções fúngicas) ou antivirais (usados para tratar infecções virais, por exemplo, aciclovir, ganciclovir). Esses medicamentos podem agravar problemas renais ou do sistema nervoso quando tomados junto com tacrolimo.

O médico também precisa saber se você está tomando suplementos de potássio ou alguns diuréticos usados para insuficiência cardíaca, hipertensão arterial e doença renal , (por exemplo, amilorida, triantereno e espironolactona); anti-inflamatórios não esteroides (AINEs, por exemplo, ibuprofeno) usados para febre, inflamação e dor ; anticoagulantes (diluidores do sangue), ou medicamentos orais para diabetes , enquanto está tomando tacrolimo.

Durante o tratamento com tacrolimo, você não deve tomar nenhuma vacina sem antes consultar um médico, pois a vacina pode não funcionar como deveria.

Interação com alimentos A administração concomitante com suco de toranja (grapefruit) aumentou a concentração mínima de tacrolimo no sangue total em pacientes receptores de transplante de rins, fígado ou coração.

Portanto, você não deve tomar suco de toranja ( grapefruit) ou comer essa fruta durante o tratamento com tacrolimo.

A presença de alimento no estômago retarda a absorção do tacrolimo.

Você não deve consumir bebidas alcoólicas durante o tratamento com tacrolimo.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Conserve as cápsulas de tacrolimo em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegidas da luz e umidade.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde -o em sua embalagem original.

Aspecto físico:

As cápsulas de tacrolimo 1 mg são do tipo gelatinosa dura, de coloração branca opaca, contendo pó de coloração branca.

As cápsulas de tacrolimo 5 mg são do tipo gelatinosa dura, de coloração rosa escuro opaco, contendo pó de coloração branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Sempre tome tacrolimo exatamente como o seu médico orientou. Você deve verificar com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvida a respeito de alguma orientação recebida. Este medicamento só deve ser prescrito por um médico com experiência no tratamento de pacientes transplantados.

Modo de administração As cápsulas de tacrolimo devem ser tomadas duas vezes ao dia (por exemplo, de manhã e à noite), com intervalos de 12 horas, por via oral.

As cápsulas de tacrolimo devem ser tomadas imediatamente após a remoção do blister.

As cápsulas devem ser ingeridas com líquido (de preferência água) e com o estômago vazio ou, pelo menos 1 hora antes ou 2 a 3 horas depois das refeições, para a máxima absorção do medicamento.

Tacrolimo deve ser administrado por via oral. Se necessário, a administração do conteúdo da cápsula pode ser realizada em suspensão em água, por sonda nasogástrica.

Tacrolimo não é compatível com o plástico PVC. Tubos, seringas e outros equipamentos usados para preparar ou administrar a suspensão do conteúdo das cápsulas de tacrolimo não devem conter PVC em sua composição.

Com base nos efeitos imunossupressores do tacrolimo, inalação ou contato direto com a pele ou as membranas mucosas do pó contido nos produtos de tacrolimo deve ser evitado durante a preparação. Se esse contato ocorrer, lavar a pele e os olhos.

Posologia A dose inicial é estabelecida pelo médico, de acordo com seu peso e com o órgão que você recebeu.

Resumo das recomendações de dose oral inicial e as concentrações sanguíneas mínimas População de pacientes Dose oral inicial* Concentrações mínimas no sangue total Adultos - Transplante renal 0,2 mg/kg/dia mês 1– 3 : 7 – 20 ng/mL mês 4 – 12 : 5 – 15 ng/mL Adultos - Transplante hepático 0,10 – 0,15 mg/kg/dia mês 1–12 : 5 – 20 ng/mL Adultos - Transplante cardíaco 0,075 mg/kg/dia mês 1 – 3: 10 – 20 ng/mL mês ≥ 4: 5 – 15 ng/mL Crianças - Transplante hepático 0,15 – 0,20 mg/kg/dia mês 1– 12 : 5 – 20 ng/mL Crianças - Transplante cardíaco 0,10 – 0,30 mg/kg/dia mês 1-3: 10 - 20 ng/mL mês ≥ 4: 5 - 15 ng/mL *Nota: dividida em duas doses, administradas a cada 1 2 horas.

Transplante hepático: Se possível, o tratamento deve ser iniciado com tacrolimo cápsulas. Caso seja necessária terapia intravenosa, recomenda -se a mudança de tacrolimo solução injetável para cápsulas assim que a terapia oral puder ser tolerada.

Isso geralmente ocorre em 2 -3 dias. A dose inicial de tacrolimo não deve ser administrada antes de decorridas 6 horas do transplante. Se você estiver recebendo infusão intravenosa, a primeira dose da terapia oral deve ser administrada de 8 a 12 horas após a interrupção da infusão intravenosa.

A dose oral inicial de tacrolimo cápsulas para adultos é de 0,10 a 0,15 mg/kg/dia, dividida em duas doses, com intervalo de 12 horas.

Em receptores de transplante hepático, a administração concomitante com suco de toranja (grapefruit) aumenta as concentrações mínimas de tacrolimo no sangue. Seu médico irá ajustar a dose com base em avaliações clínicas de rejeição e tolerabilidade.

Doses menores de tacrolimo podem ser suficientes como terapia de manutenção.

Recomenda-se uma terapia conjunta com corticosteroides adrenais logo após o transplante.

Transplante renal: no transplante de rim, a dose oral inicial recomendada de tacrolimo cápsulas é de 0,2 mg/kg/dia administrada a cada 12 horas, em duas doses. A dose inicial de tacrolimo pode ser administrada 24 horas após o transplante, mas deve ser adiada até a recuperação da função renal (conforme indicado, por exemplo, por creatinina sérica ≤ 4 mg/dL). Pacientes afro-americanos podem precisar de doses mais elevadas para atingir concentrações sanguíneas comparáveis.

Transplante de coração: em adultos, tacrolimo pode ser usado com indução de anticorpos (permitido com o adiamento do início do tratamento com tacrolimo) ou, alternativamente, em pacientes clinicamente estáveis sem a indução de anticorpos.

Após a indução de anticorpos, o tratamento oral de tacrolimo deve iniciar-se com uma dose de 0,075 mg/kg/dia, administrada em duas doses (por exemplo, de manhã e à noite). A administração deve ser iniciada dentro de 5 dias após a conclusão do transplante, assim que a condição clínica do paciente esteja estabilizada.

Se a dose não puder ser administrada por via oral em função do estado clínico do paciente, a terapia intravenosa com uma dose de 0,01 a 0,02 mg/kg/dia de tacrolimo deverá ser iniciada como infusão contínua de 24 horas.

Pacientes pediátricos Crianças que receberam transplante de fígado e que não apresentavam comprometimento renal ou hepático antes da cirurgia precisam e toleram receber doses mais elevadas que a dos adultos para atingirem concentrações semelhantes no sangue.

Portanto, recomenda-se que a terapia em crianças seja iniciada com uma dose intravenosa inicial de 0,03 a 0,05 mg/kg/dia ou uma dose oral inicial de 0,15 a 0,20 mg/kg/dia. Podem ser necessários ajustes na dose. A experiência com pacientes pediátricos submetidos a transplante de rim é limitada.

Transplante de coração: tacrolimo foi usado com ou sem indução de anticorpo em transplante cardíaco em crianças. Em pacientes sem indução de anticorpo, se o tratamento com tacrolimo for iniciado por via intravenosa, a dose inicial recomendada é de 0,03 – 0,05 mg/kg/dia em infusão contínua por 24 horas para se atingir as concentrações sanguíneas de tacrolimo de 15 – 25 ng/mL. Os pacientes devem ser convertidos ao tratamento por via oral assim que for clinicamente possível. A primeira dose do tratamento por via oral deve ser de 0,30 mg/kg/dia iniciando -se de 8 a 12 horas após a descontinuação da terapia intravenosa. Após a indução de anticorpo, se o tratamento com tacrolimo for iniciado por via oral, a dose inicial recomendada é de 0,10 – 0,30 mg/kg/dia, administrada em duas doses dividi das (por exemplo, de manhã e à noite).

Pacientes idosos De modo geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cuidadosa, iniciando -se pela extremidade inferior do intervalo de dose, refletindo a maior frequência de diminuição das funções hepática, renal ou cardíaca, e de doença concomitante ou tratamento com outras drogas.

Pacientes com disfunção renal ou hepática: devido ao potencial de toxicidade aos rins, pacientes com comprometimento renal ou hepático devem receber as doses mais baixas das faixas de dose intravenosa e oral recomendadas. Podem ser necessárias reduções adicionais na dose abaixo dessas faixas.

Em geral, para os pacientes submetidos a transplante de rim e com frequência de micção pós-cirúrgica diminuída (oligúria pós-operatória), a dose inicial de tacrolimo deve ser administrada não antes de 6 horas e dentro de 24 horas do transplante, mas o médico poderá adiá-la até que a função renal apresente evidências de recuperação.

Pacientes com grave comprometimento hepático podem requerer doses mais baixas de tacrolimo. É preciso que seja feito um controle rigoroso das concentrações sanguíneas.

O uso de tacrolimo em pacientes submetidos a transplante de fígado e que apresentam comprometimento hepático após o transplante pode estar associado com maior risco de desenvolvimento de insuficiência renal causada por concentrações elevadas de tacrolimo no sangue total. Esses pacientes devem ser atentamente monitorados, e deve-se considerar a possibilidade de fazer ajustes na dose. Algumas evidências indicam que devem ser usadas doses mais baixas para esses pacientes.

Conversão de um tratamento imunossupressor para outro Tacrolimo não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina.

O uso de tacrolimo ou ciclosporina deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes que seja iniciado o outro medicamento. Em caso de concentrações elevadas de tacrolimo ou ciclosporina, a administração do medicamento geralmente deve ser adiada.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você se esquecer de tomar tacrolimo, tome a dose recomendada assim que se lembrar. Se estiver muito próximo ao horário da dose seguinte, pule a dose que se esqueceu de tomar e tome a dose seguinte no horário recomendado. Não tome uma dose dobrada para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como qualquer medicamento, tacrolimo pode provocar reações adversas, efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os manifestem.

Tacrolimo reduz o mecanismo de defesa (sistema imune) do seu corpo que não será tão eficaz no combate a infecções. Por esse motivo, você pode ficar mais propenso a infecções enquanto estiver tomando tacrolimo.

Podem ocorrer efeitos graves, inclusive reações alérgicas e anafiláticas. Foram relatados casos de tumores benignos e malignos após o tratamento com tacrolimo.

Foram relatados casos de aplasia eritrocítica pura (redução bastante acentuada na contagem de glóbulos vermelhos), agranulocitose (contagem muito baixa de glóbulos brancos), microangiopatia trombótica, incluindo púrpura trombocitopênica trombótica e/ou síndrome hemolítico-urêmica (febre e petéquias/hematomas na pele que podem aparecer como manchas vermelhas, débito urinário baixo ou ausente, cansaço extremo, amarelecimento da pele ou olhos e formação anormal de hematomas ou sangramento e sinais de infecção), anemia hemolítica (número reduzido de glóbulos vermelhos devido a uma destruição anormal), neutropenia febril (uma diminuição na parte principal dos glóbulos brancos chamados neutrófilos, acompanhada de febre), e neuropatia óptica (anormalidade do nervo óptico que pode resultar em perda ou alteração de cor ou visão) e síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR) (uma condição reversível envolvendo o cérebro que pode causar convulsão, dores de cabeça com piora rápida, confusão ou outros problemas de visão).

Reações adversas muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Glicemia elevada.
• Diabetes mellitus.
• Nível elevado de potássio no sangue.
• Dificuldade para dormir.
• Tremores, dor de cabeça.
• Pressão arterial alta.
• Testes de função hepática alterados.
• Diarreia, náusea.
• Problemas renais.

Reações adversas comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Redução na contagem de células sanguíneas (plaquetas, glóbulos vermelhos ou brancos), elevação na contagem de glóbulos brancos, alterações na contagem de glóbulos vermelhos (observadas em exames de sangue).
• Nível reduzido de magnésio, fosfato, potássio, cálcio ou sódio no sangue, consumo excessivo de líquidos, elevação de ácido úrico ou lipídios no sangue, perda de apetite, acidez elevada do sangue, outras alterações nos sais do sangue (observados em exames de sangue).
• Sintomas de ansiedade, confusão e desorientação, depressão, alterações do humor, pesadelos, alucinações, distúrbios mentais.
• Convulsões, distúrbios de consciência, formigamento e dormência (às vezes dolorosos) nas mãos e nos pés, tontura, capacidade de escrita comprometida, distúrbios do sistema nervoso.
• Visão turva, sensibilidade elevada à luz, distúrbios oculares.
• Zumbido nos ouvidos.
• Fluxo sanguíneo reduzido nos vasos do coração, batimentos cardíacos acelerados.
• Sangramento, bloqueio parcial ou completo de vasos sanguíneos, pressão arterial baixa.
• Falta de ar, distúrbios dos tecidos respiratórios do pulmão, acúmulo de líquidos ao redor do pulmão, inflamação da faringe, tosse, sintomas semelhantes aos da gripe.
• Problemas estomacais, como inflamação ou úlcera causando dor abdominal ou diarreia, sangramento no estômago, inflamação ou úlcera na boca, acúmulo de líquidos no abdômen, vômito, dor abdominal, má digestão, prisão de ventre, flatulência, distensão abdominal, fezes moles.
• Distúrbios no duto biliar, amarelamento da pele por problemas hepáticos, dano no tecido hepático e inflamação do fígado.
• Coceira, erupção cutânea, queda de cabelo, acne, sudorese excessiva.
• Dor nas articulações, nos membros ou nas costas, cãibras musculares e espasmos musculares.
• Função renal insuficiente, produção reduzida de urina, micção difícil ou dolorosa.
• Fraqueza geral, febre, acúmulo de líquidos no corpo, dor e desconforto, aumento da enzima fosfatase alcalina no sangue, ganho de peso, sensação de temperatura desregulada.
• Função insuficiente do órgão transplantado.
• Percepção perturbada da temperatura corporal.

Reações adversas incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Alterações na coagulação sanguínea, redução do número de todos os tipos de células sanguíneas (observadas em exames de sangue).
• Desidratação, incapacidade de urinar.
• Resultados alterados dos exames de sangue: proteínas ou açúcar reduzidos, fosfato elevado, aumento da enzima lactato desidrogenase .
• Coma, sangramento no cérebro, acidente vascular cerebral, paralisia, distúrbio cerebral, anormalidades da fala e linguagem, problemas de memória .
• Turvamento do cristalino (olho), audição deficiente.
• Batimentos cardíacos irregulares, parada dos batimentos cardíacos, desempenho reduzido do coração, distúrbio do músculo cardíaco, aumento do músculo cardíaco, batimento cardíaco mais forte, ECG alterado, frequência cardíaca e pulsação alteradas.
• Coágulo na veia de um membro, choque.
• Dificuldades para respirar, distúrbios do trato respiratório, asma .
• Obstrução intestinal, nível elevado da enzima amilase, refluxo do conteúdo estomacal para a garganta, esvaziamento retardado do estômago .
• Inflamação da pele, sensação de queimação quando sob a luz solar .
• Distúrbios nas articulações.
• Menstruação dolorosa e sangramento menstrual anormal.
• Falência múltipla de órgãos, doença semelhante à gripe, sensibilidade elevada ao calor e ao frio, sensação de pressão no peito, agitação ou sensação anormal, perda de peso.

Reações adversas raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Pequenos sangramentos na pele devido a coágulos sanguíneos .
• Maior rigidez muscular.
• Cegueira, surdez.
• Acúmulo de líquido ao redor do coração.
• Falta de ar aguda.
• Formação de cisto no pâncreas.
• Problemas no fluxo sanguíneo no fígado.
• Doença grave com formação de bolhas na pele, boca, olhos e genitais; aumento dos pelos.
• Sede, quedas, sensação de pressão no peito, mobilidade reduzida, úlcera .
• Hepatite granulomatosa.
• Plexopatia braquial.
• Lesão de nervo periférico.
• Perda da capacidade de falar (mudez).

Reações adversas muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Fraqueza muscular.
• Ecocardiograma alterado.
• Insuficiência hepática.
• Micção dolorosa com presença de sangue na urina.
• Aumento do tecido gorduroso.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do Serviço de Atendimento ao Cidadão (SAC) pelo telefone 0800 024 1692.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Se você ingerir acidentalmente uma quantidade maior de tacrolimo, poderá apresentar as reações adversas mencionadas no item “8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”. Se isso acontecer, avise seu médico e ele recomendará o tratamento adequado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS 1.1063.0129 Responsável Técnico: Rodrigo Fonseca da Silva Ramos - CRF-RJ 10015 Registrado por:

Fundação Oswaldo Cruz Av. Brasil, 4365 Rio de Janeiro - RJ

CNPJ: 33.781.055/0001-35 Fabricado por:

Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos Av. Comandante Guaranys, 447 Rio de Janeiro – RJ Indústria Brasileira

Uso sob prescrição médica

Venda proibida ao comércio

Identificação do medicamento

Tacrolimo Fundação Oswaldo Cruz / Instituto de Tecnologia em Fármacos (Farmanguinhos) Cápsula gelatinosa dura 1 mg e 5 mg Tacrolimo Medicamento genérico Lei 9.787, de 1999 Cápsulas 1 mg ou 5 mg

Apresentações

Cápsulas contendo 1 mg em embalagens com 250 ou 500 cápsulas.

Cápsulas contendo 5 mg em embalagens com 250 ou 500 cápsulas.

Uso oral

Uso adulto e pediátrico

Composição

Cada cápsula de tacrolimo 1 mg contém 1 mg de tacrolimo (na forma monoidratada).

Excipientes: hipromelose, croscarmelose sódica, lactose monoidratada e estearato de magnésio.

Componentes da cápsula: dióxido de titânio e gelatina.

Cada cápsula de tacrolimo 5 mg contém 5 mg de tacrolimo (na forma monoidratada).

Excipientes: hipromelose, croscarmelose sódica, lactose monoidratada e estearato de magnésio.

Componentes da cápsula: corante azul brilhante FD&C nº 1, corante vermelho eritrosina FD&C nº 3, corante amarelo tartrazina FD&C nº 5, dióxido de titânio e gelatina.

Indicações

Tacrolimo é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes submetidos a transplantes alogênicos de fígado, rins e coração. Recomenda-se que tacrolimo seja utilizado concomitantemente com corticosteroides adrenais.

Resultados de eficácia

Transplante hepático A segurança e a eficácia da imunossupressão baseada em tacrolimo após transplante ortotópico de fígado foram avaliadas em dois estudos prospectivos, multicêntricos, abertos e randomizados. O grupo controle ativo foi tratado com regime de imunossupressão baseado em ciclosporina. Ambos os estudos utilizaram concomitantemente corticosteroides adrenais como parte do regime imunossupressor. Tais estudos foram desenhados com o objetivo de avaliar se os regimes imunossupressores eram equivalentes, tendo como desfecho primário a sobrevida de 12 meses após o transplante do paciente e do enxerto. A terapia de imunossupressão baseada em tacrolimo mostrou-se equivalente ao regime imunossupressor baseado em ciclosporina.

Em um estudo clínico envolvendo 529 pacientes em 12 centros nos Estados Unidos, 263 pacientes foram randomizados antes da cirurgia para o tratamento baseado em tacrolimo, enquanto 266 foram randomizados para o regime imunossupressor baseado em ciclosporina (CBIR). Em 10 dos 12 centros, foi utilizado o mesmo protocolo de CBIR, enquanto 2 centros utilizaram protocolos diferentes. Este estudo clínico excluiu pacientes com disfunção renal, falência hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e câncer. Foi permitida a inclusão de pacientes pediátricos (idade ≤ 12 anos).

Em um segundo estudo clínico, 545 pacientes foram incluídos em 8 centros na Europa, antes da cirurgia, 270 pacientes foram randomizados para o tratamento baseado em tacrolimo, enquanto 275 para CBIR.

Neste estudo, cada centro utilizou o próprio protocolo padrão de CBIR no braço de controle ativo. Não foram incluídos pacientes pediátricos, mas permitiu -se a inclusão de indivíduos com disfunção renal, falência hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e outros cânceres com metástases, além do hepático primário.

A sobrevida do paciente e do enxerto após 1 ano do transplante no grupo com regime imunossupressor baseado em tacrolimo é equivalente àquela observada nos grupos tratados com CBIR em ambos os estudos. A sobrevida geral dos pacientes (grupos submetidos a regime imunossupressor baseado em tacrolimo e CBIR combinados) foi de 88% no estudo norte-americano e de 78% no estudo europeu.

A sobrevida geral do enxerto após 1 ano do transplante (grupos submetidos ao regime imunossupressor baseado em tacrolimo e CBIR combinados) foi de 81% no estudo norte-americano e de 73% no estudo europeu. Nos dois estudos, a mediana de tempo de conversão da via de administração do tacrolimo de intravenosa para oral foi de 2 dias.

Devido à natureza e ao desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT3 para rejeição esteroide -resistente, não pôde ser realizada adequadamente.

Transplante renal Foi realizado um estudo clínico de Fase III, prospectivo, randomizado, aberto, multicêntrico, com imunossupressão baseada em tacrolimo após transplante renal. Foram incluídos 412 pacientes receptores de transplante renal em 19 centros de estudo nos Estados Unidos. A terapia iniciou -se assim que a função renal foi estabelecida, como indicado pela creatinina sérica ≤ 4 mg/dL (mediana de 4 dias após o transplante, intervalo de 1 a 14 dias). Pacientes com menos de 6 anos de idade foram excluídos do estudo.

Neste estudo foram incluídos 205 pacientes no grupo que recebeu imunossupressão baseada em tacrolimo, enquanto 207 pacientes foram randomizados para o grupo submetido ao regime de imunossupressão com ciclosporina. Todos os pacientes receberam terapia de indução profilática, composta de uma preparação de anticorpos antilinfócito, corticosteroides e azatioprina.

A sobrevida geral de 1 ano dos pacientes e do enxerto foi de 96,1% e 89,6%, respectivamente, e foi equivalente entre os dois tratamentos do estudo.

Devido à natureza e ao desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT -3 para rejeição esteroide-resistente, não pôde ser realizada adequadamente.

Transplante cardíaco Dois estudos clínicos comparativos, abertos, randomizados avaliaram a eficácia e segurança da imunossupressão baseada no uso de tacrolimo e ciclosporina em transplante cardíaco ortotópico primário. Em um estudo clínico conduzido na Europa, 314 pacientes receberam um regime de indução de anticorpos, corticosteroides e azatioprina em combinação com tacrolimo ou ciclosporina modificada por 18 meses. Em um estudo clínico de 3 braços conduzido nos EUA, 331 pacientes receberam corticosteroides e tacrolimo mais sirolimo, tacrolimo mais micofenolato de mofetila (MMF) ou ciclosporina modificada mais MMF por 1 ano.

No estudo clínico europeu, a sobrevida paciente/enxerto aos 18 meses após o transplante foi semelhante entre os grupos de tratamento, 92% no grupo de tacrolimo e 90% no grupo da ciclosporina. No estudo clínico dos EUA, a sobrevida do paciente e do enxerto aos 12 meses foi semelhante à sobrevida de 93% no grupo de tacrolimo mais MMF e à sobrevida de 86% no grupo de ciclosporina modificada mais MMF. No estudo clínico europeu, as concentrações mínimas de ciclosporina estiveram acima do intervalo-alvo pré-definido (ou seja, 100 a 200 ng/mL) no Dia 122 e acima de 32 a 68% dos pacientes do grupo de tratamento com ciclosporina, ao passo que as concentrações de tacrolimo estiveram dentro do intervalo-alvo pré-definido (ou seja, 5 a 15 ng/mL) em 74 a 86% dos pacientes do grupo de tratamento com tacrolimo. Os dados deste estudo europeu indicam que a partir da 1ª semana até os 3 meses após o transplante, aproximadamente 80% dos pacientes mantiveram as concentrações mínimas entre 8 a 20 ng/mL, e de 3 meses até 18 meses após o transplante, aproximadamente 80% dos pacientes mantiveram as concentrações mínimas entre 6 a 18 ng/mL.

O estudo clínico conduzido nos EUA apresentava um terceiro grupo com um regime de combinação de sirolimo, 2 mg por dia, e a dose total de tacrolimo. Entretanto, este regime foi associado a risco maior de complicações de cicatrização de feridas, insuficiência renal, diabetes mellitus insulinodependente pós -transplante, e essa combinação não é recomendada.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas O tacrolimo prolonga a sobrevida do receptor e dos órgãos transplantados em modelos animais de fígado, rins, coração, medula óssea, intestino delgado e pâncreas, pulmão e traqueia, pele, córnea e membros.

Em animais, demonstrou-se que o tacrolimo causa supressão da imunidade humoral e, em maior grau, reações mediadas por células, como rejeição ao enxerto, hipersensibilidade do tipo tardia, artrite induzida por colágeno, encefalomielite alérgica experimental e doença d e enxerto contra hospedeiro.

Mecanismo de ação No nível molecular, os efeitos do tacrolimo parecem ser mediados através da ligação a uma proteína citosólica (FKBP12), responsável pelo acúmulo intracelular do composto. O complexo FKBP12-tacrolimo liga-se específica e competitivamente à calcineurina inibindo-a, levando a uma inibição dependente de cálcio das vias de transdução de sinal das células T. Dessa forma, evita-se a transcrição de um conjunto distinto de genes que regulam a produção de linfocinas.

Tacrolimo é um agente imunossupressor altamente potente, que demonstra sua atividade tanto em experimentos in vitro quanto in vivo.

Em particular, o tacrolimo inibe a formação de linfócitos citotóxicos, que são principalmente responsáveis pela rejeição do enxerto. O tacrolimo suprime a ativação das células T, a proliferação de células B dependentes de células T auxiliares, bem como a formação de linfocinas (tais como interleucinas-2, -3 e interferon gama) e a expressão do receptor de interleucina-2.

Propriedades farmacocinéticas A atividade do tacrolimo é devida, principalmente, ao fármaco -mãe. Os parâmetros farmacocinéticos (Média ± DP) do tacrolimo foram determinados após administração intravenosa (IV) e oral (VO) em voluntários sadios, em pacientes receptores de transplante renal, hepático e cardíaco.

Parâmetros Farmacocinéticos de Tacrolimo (média ± DP) em pacientes e indivíduos saudáveis População N Via de administração (dose) Parâmetro (Média ± DP k) Cmáx (ng/mL) Tmáx (h)

AUC (ng•h/mL) t1/2 (h) CI (L/h/kg) V (L/kg) Voluntários sadios 8 IV (0,025 mg/kg/4h) a a 598 b ± 125 34,2 ± 7,7 0,040 ± 0,009 1,91 ± 0,31 16 VO (5 mg) 29,7 ± 7,2 1,6 ± 0,7 243 c ± 73 34,8 ± 11,4 0,041 d ± 0,008 1,94 d ± 0,53 Receptores de transplante renal 26 IV (0,02 mg/kg/12h) a a 294 e ± 262 18,8 ± 16,7 0,083 ± 0,050 1,41 ± 0,66 VO (0,2 mg/kg/dia) 19,2 ± 10,3 3,0 203 e ± 42 f f f VO (0,3 mg/kg/dia) 24,2 ± 15,8 1,5 288 ± 93 f f f Receptores de transplante hepático 17 IV (0,05 mg/kg/12h) a a 3300 e ± 2130 11,7 ± 3,9 0,053 ± 0,017 0,85 ± 0,30 VO (0,3 mg/kg/dia) 68,5 ± 30,0 2,3 ± 1,5 519 e ± 179 f f f Receptores de transplante cardíaco 11 IV (0,01 mg/kg/dia com infusão contínua) a a 954 g ± 334 23,6± 9,22 0,051 ± 0,015 f 11 VO (0,075 mg/kg/dia) 14,7 ± 7,79 2,1 [0,5-6,0] i 82,7 j ± 63,2 a f f 14 VO (0,15 mg/kg/dia) 24,5 ± 13,7 1,5 [0.,4 – 4,0] i 142 j ± 116 a f f a: Não aplicável; b: AUC0-120; c: AUC0-72; d: Corrigido para biodisponibilidade individual; e: AUC0-inf ; f:

Não aplicável; g: AUC0-t; h: Determinado após a primeira dose; i: Mediana [intervalo]; j: AUC0-12, k: DP = desvio padrão - Não aplicável.

Devido à variabilidade inter-sujeitos na farmacocinética do tacrolimo, é necessária a individualização da posologia para a otimização da terapia. Os dados farmacocinéticos indicam que as concentrações no sangue total, e não as concentrações plasmáticas, representam o compartimento de amostragem mais apropriado para descrever a farmacocinética do tacrolimo.

Absorção No homem, o tacrolimo demonstrou ser absorvido ao longo do trato gastrointestinal.

Após a administração oral de tacrolimo cápsulas, as concentrações máximas (C máx) de tacrolimo no sangue são atingidas em cerca de 1 a 3 horas. Em alguns pacientes, o tacrolimo parece ser absorvido continuamente durante um período prolongado, originando um perfil de absorção relativamente estável. A biodisponibilidade oral média do tacrolimo varia entre 20% e 25%.

Após a administração oral (0,30 mg/kg/dia) em pacientes submetidos a transplante de fígado, as concentrações de estado de equilíbrio de tacrolimo foram atingidas dentro de 3 dias na maioria dos pacientes.

Em voluntários sadios, as cápsulas de tacrolimo mostraram-se bioequivalentes, quando administradas em doses equivalentes.

A taxa e o grau de absorção do tacrolimo são maiores em jejum. A presença de alimentos diminui a taxa e o grau de absorção do tacrolimo, sendo o efeito mais pronunciado após uma refeição rica em lipídios.

O efeito de uma refeição rica em carboidratos é menos pronunciado.

Em pacientes estáveis submetidos a transplante de fígado, a biodisponibilidade oral de tacrolimo foi reduzida quando administrado após uma refeição com uma quantidade moderada de lipídios (34% de calorias). As diminuições da AUC (27%) e da Cmáx (50%) e o aumento do tmáx (173%) no sangue total foram evidentes.

Em um estudo com pacientes estáveis submetidos a transplante renal e que receberam tacrolimo imediatamente após o café da manhã habitual, o efeito na biodisponibilidade oral foi menos pronunciado.

As diminuições da AUC (2 a 12%) e da C máx (15 a 38%), e o aumento do tmáx (38 a 80%) no sangue total foram evidentes.

A biodisponibilidade absoluta de tacrolimo foi de 23 ± 9% nos pacientes adultos submetidos a transplante cardíaco (N = 11) e de 18 ± 5% em voluntários saudáveis (N =16). Em 25 pacientes submetidos a transplante cardíaco, em um intervalo de concentração de 2 a 24 ng/mL, o coeficiente de correlação foi de 0,89 após uma dose oral de 0,075 ou 0,15 mg/kg/dia no estado de equilíbrio.

O fluxo biliar não influencia a absorção de tacrolimo.

Existe forte correlação entre a AUC e as concentrações mínimas no sangue total em estado de equilíbrio.

O monitoramento das concentrações mínimas no sangue total fornece uma boa estimativa da exposição sistêmica.

Distribuição e eliminação Nos humanos, a distribuição de tacrolimo após infusão intravenosa pode ser descrita como bifásica.

Na circulação sistêmica, o tacrolimo liga-se fortemente aos eritrócitos, resultando em uma proporção de distribuição das concentrações de sangue total / plasma de aproximadamente 20:1.

No plasma, o tacrolimo é altamente ligado às proteínas plasmáticas (> 98,8%), principalmente à albumina sérica e à α-1-glicoproteína ácida.

O tacrolimo é amplamente distribuído no organismo. O volume de distribuição no estado de equilíbrio, com base nas concentrações plasmáticas, é de aproximadamente 1.300 L (indivíduos sadios). Os dados correspondentes derivados do sangue total mostraram uma média de 47,6 L.

O tacrolimo é uma substância com baixa depuração. Em indivíduos sadios, a média da depuração corporal total, estimada a partir de concentrações no sangue total, foi de 2,25 L/h. Em pacientes adultos submetidos ao transplante de fígado, rim e coração, foram observados os valores de 4,1 L/h, 6,7 L/h e 3,9 L/h, respectivamente.

Receptores pediátricos de transplante de fígado apresentaram uma depuração corporal total aproximadamente duas vezes maior que aquela apresentada por pacientes adultos submetidos a transplante de fígado. Fatores como baixos níveis de hematócritos e proteínas, que resultam em um aumento na fração não ligada de tacrolimo, ou aumento do metabolismo induzido por corticosteroides, são considerados os responsáveis pelo aumento das taxas de depuração observado após o transplante.

A meia-vida do tacrolimo é longa e variável. Em indivíduos saudáveis, a meia-vida média no sangue total é de aproximadamente 43 horas. Em pacientes adultos e pediátricos submetidos a transplante de fígado, a média foi de 11,7 horas e de 12,4 horas, respectivamente, em comparação com 15,6 horas em receptores adultos de transplante renal. O aumento das taxas de depuração contribui para a meia-vida mais curta observada em receptores de transplantes.

Metabolismo e biotransformação O tacrolimo é amplamente metabolizado no fígado, principalmente pelo citocromo P450-3A4 (CYP3A4) e o citocromo P450-3A5 (CYP3A5). O tacrolimo é também é consideravelmente metabolizado na parede intestinal. Existem vários metabólitos identificados. Apenas um deles demonstrou ter atividade imunossupressora in vitro semelhante à do tacrolimo. Os outros metabólitos têm atividade fraca ou nenhuma atividade imunossupressora. Na circulação sistêmica, apenas um dos metabólitos inativos está presente em baixas concentrações. Portanto, os metabólitos não contribuem para a atividade farmacológica do tacrolimo.

Excreção Após a administração intravenosa e oral d o tacrolimo marcado com 14C, a maior parte da radioatividade foi eliminada nas fezes. Aproximadamente 2% da radioatividade foi eliminada na urina. Menos de 1% de tacrolimo inalterado foi detectado na urina e nas fezes, indicando a metabolização praticamente completa do tacrolimo antes da sua eliminação: a bile foi a principal via de eliminação.

Dados pré-clínicos de segurança Os rins e o pâncreas foram os principais órgãos afetados nos estudos de toxicidade realizados em ratos e babuínos. Em ratos, o tacrolimo causou efeitos tóxicos no sistema nervoso e nos olhos. Efeitos cardiotóxicos reversíveis foram observados em coelhos após a administração intravenosa de tacrolimo.

A administração subcutânea de tacrolimo a ratos machos em doses de 2 ou 3 mg/kg/dia (1,6 a 6,4 vezes a faixa posológica clínica baseada na área de superfície corporal) resultou numa redução relacionada à dose na contagem de espermatozoides.

A administração de tacrolimo por via oral na dose de 1,0 mg/kg (0,8 a 2,2 vezes a faixa posológica clínica baseada na área de superfície corporal) a ratos machos e fêmeas antes e durante o acasalamento, bem como a matrizes durante a gestação e a lactação, foi associada com morte embrionária e efeitos adversos sobre a reprodução feminina, indicados por taxa mais elevada de perda pós-implantação e maior número de crias não paridas ou inviáveis. Quando administrado na dose de 3,2 mg/kg (2,6 a 6,9 vezes a faixa posológica clínica baseada na área de superfície corporal), o tacrolimo foi associado com toxicidade materna e paterna, bem como com toxicidade reprodutiva, inclusive efeitos adversos acentuados sobre ciclos estrais, parto, viabilidade e malformações das crias.

Foi observado um efeito negativo do tacrolimo na fertilidade masculina em ratos, na forma de redução da contagem e da motilidade dos espermatozoides.

Populações especiais

• Pacientes pediátricos A farmacocinética do tacrolimo, foi estudada em pacientes receptores de transplante hepático, com idades entre 0,7 e 13,2 anos. Após a administração intravenosa de uma dose de 0,037 mg/kg/dia em 12 pacientes pediátricos, a meia-vida terminal média, o volume médio de distribuição e a depuração média foram de 11,5 ± 3,8 horas, 2,6 ± 2,1 L/kg e 0,138 ± 0,071 L/h/kg, respectivamente.

Após administração oral em 9 pacientes, a AUC e a Cmáx médias foram 337 ± 167 ng•h/mL e 43,4 ± 27,9 ng/mL, respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi 31 ± 21%.

Após a administração de tacrolimo, as concentrações mínimas no sangue total de 31 pacientes com menos de 12 anos de idade mostraram que pacientes pediátricos necessitam de doses mais elevadas que os adultos para atingir uma concentração mínima semelhante do tacrolimo.

A farmacocinética do tacrolimo também foi estudada em pacientes submetidos a transplante de rim, com idades entre 8,2 ± 2,4 anos.

Após a administração intravenosa de uma dose de 0,06 mg/kg/dia (variação de 0,06 – 0,09) a 12 pacientes pediátricos (8 do sexo masculino e 4 do sexo feminino), a meia-vida terminal média e a depuração média foram de 10,2 ± 5,0 horas (variação de 3,4 – 25) e de 0,12 ± 0,04 L/h/kg (variação de 0,06 – 0,17), respectivamente. Após a administração oral aos mesmos pacientes, a AUC e C máx médias foram de 181 ± 65 ng•h/mL (variação de 81 – 300) e 30 ± 11 ng/mL (variação de 14 – 49), respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi de 19 ± 14 % (variação de 5,2 – 56).

• Pacientes com insuficiência hepática e renal As médias dos parâmetros farmacocinéticos do tacrolimo, após administração única em pacientes com insuficiência hepática e renal, são apresentadas na tabela abaixo.

Farmacocinética em pacientes com insuficiência renal e hepática População (nº de pacientes) Dose AUC0-t (ng•h/mL) t1/2 (h) V (L/kg) CI (L/h/kg) Insuficiência renal (n=12) 0,02 mg/kg/4h IV 393 ± 123 (t=60 h) 26,3 ± 9,2 1,07 ±0,20 0,038 ± 0,014 Insuficiência hepática moderada (n=6) 0,02 mg/kg/4h IV 367 ± 107 (t=72 h) 60,6 ± 43,8 Intervalo: 27,8-141 3,1 ± 1,6 0,042 ± 0,02 7,7 mg VO 488 ± 320 (t=72 h) 66,1 ± 44,8 Intervalo: 29,5-138 3,7 ± 4,7

• 0,034 ± 0,019 a Insuficiência hepática grave (n=6, IV) 0,02 mg/kg/4h IV (n=2) 762 ± 204 (t=120 h) 198 ± 158 Intervalo: 81-436 3,9 ± 1,0 0,017 ± 0,013 0,01 mg/kg/8h IV (n=4) 289 ± 117 (t=144 h) (n=5, VO) b 8 mg VO (n=1) 658 (t=120 h) 119 ± 35 Intervalo: 85-178 3,1 ± 3,4 a 0,016 ± 0,011 a 5 mg VO (n=4) 533 ± 156 (t=144 h) 4 mg VO (n=1) a: corrigida para biodisponibilidade; b: 1 paciente não recebeu a dose por via oral.

IV: intravenosa VO: via oral.

• Pacientes com insuficiência renal A farmacocinética do tacrolimo após a administração de dose única intravenosa foi determinada em 12 pacientes (7 não estavam em diálise e 5 estavam em diálise, creatinina sérica de 3,9 ± 1,6 e 12,0 ± 2,4 mg/dL, respectivamente) anteriormente ao transplante renal. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos foram semelhantes em ambos os grupos.

A depuração média de tacrolimo em pacientes com disfunção renal foi semelhante à de voluntários normais.

• Pacientes com insuficiência hepática A farmacocinética do tacrolimo foi determinada em 6 pacientes com disfunção hepática leve (média do escore de Pugh: 6,2) após administrações de dose única via oral e intravenosa. A depuração média de tacrolimo em pacientes com disfunção hepática leve não foi substancialmente diferente da depuração de voluntários normais.

A farmacocinética do tacrolimo foi estudada em 6 pacientes com disfunção hepática grave (média do escore de Pugh: > 10). A depuração média foi substancialmente menor nos pacientes com disfunção hepática grave, independentemente da via de administração.

• Raça A farmacocinética do tacrolimo foi estudada após uma única administração intravenosa e oral de tacrolimo aos seguintes voluntários sadios: 10 afro-americanos, 12 latino-americanos e 12 caucasianos.

Não houve diferenças farmacocinéticas significativas entre os três grupos étnicos após uma infusão IV de 0,015 mg/kg por 4 horas. Entretanto, após uma única administração oral de 5 mg, a C máx média (± DP) de tacrolimo em afro-americanos (23,6 ± 12,1 ng / mL) foi significativamente menor que em caucasianos (40,2 ± 12,6 ng / mL) e em latino-americanos (36,2 ± 15,8 ng / mL) (p < 0,01).

A AUC0-inf média tendeu a ser menor em afro-americanos (203 ± 115 ng •h / mL) que em caucasianos (344 ± 186 ng • h / mL) e latino-americanos (274 ± 150 ng •h / mL).

A média da biodisponibilidade oral absoluta (F) (± DP) em afro-americanos (12 ± 4,5%) e latino-americanos (14 ± 7,4%) foi significativamente menor que em caucasianos (19 ± 5,8%, p = 0,011).

Não houve diferença significativa na média do T1/2 terminal entre os três grupos étnicos (variação de aproximadamente 25 a 30 horas).

A comparação retrospectiva dos pacientes afro-americanos e caucasianos submetidos ao transplante de rim indicou que os pacientes afro-americanos necessitavam de doses mais elevadas de tacrolimo para atingirem concentrações mínimas semelhantes.

• Sexo Não foi conduzido estudo formal para avaliar o efeito do sexo na farmacocinética do tacrolimo. No entanto, não se observa diferença na dosagem por sexo nos estudos clínicos envolvendo transplante renal.

Uma comparação retrospectiva da farmacocinética em voluntários sadios e em pacientes receptores de transplante renal e pacientes receptores de transplante hepático e cardíaco indica que não há diferenças relacionadas ao sexo.

Contraindicações

Tacrolimo é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade ao tacrolimo ou a qualquer componente da fórmula do medicamento. Tacrolimo é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a outros macrolídeos.

Advertências e precauções

Gerenciamento da imunossupressão Somente médicos com experiência em terapia imunossupressora e tratamento de pacientes transplantados devem prescrever tacrolimo. Os pacientes que usam o medicamento devem ser monitorados em instituições com recursos médicos e laboratoriais adequados. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para monitorar o paciente.

Monitoramento de rotina Durante o período inicial após o transplante, os seguintes parâmetros devem ser monitorados de forma rotineira:

• pressão arterial para investigar possível hipertensão;
• eletrocardiograma (ECG);
• estado neurológico e visual;
• níveis de glicemia em jejum para investigar possível hiperglicemia ou diabetes mellitus;
• níveis de eletrólitos no sangue (particularmente potássio sérico para investigar possível hiperpotassemia);
• testes de função hepática e renal;
• parâmetros hematológicos;
• valores de coagulação e proteínas plasmáticas;

Se forem observadas alterações clinicamente relevantes, deve-se considerar o ajuste do esquema imunossupressor.

Os níveis de tacrolimo no sangue podem variar significativamente durante episódios de diarreia.

Por essa razão, recomenda-se monitoramento extra da concentração de tacrolimo durante esses episódios.

Erros de medicação Foram observados erros de medicação, inclusive a substituição inadvertida, não intencional ou não supervisionada de formulações de tacrolimo com liberação imediata ou prolongada. Isso resultou em reações adversas graves, inclusive rejeição de enxerto, ou outras reações adversas que poderiam ocorrer como consequência de exposição insuficiente ou excessiva ao tacrolimo. Os pacientes devem ser mantidos sob uma única formulação de tacrolimo com a posologia diária correspondente. Alterações na formulação ou na posologia só devem ser feitas sob a supervisão atenta de um médico especialista em transplante.

Hipertrofia do Miocárdio Hipertrofia ventricular ou hipertrofia do septo, relatadas como cardiomiopatias, têm sido observadas em raras ocasiões com o uso de tacrolimo. A maioria dos casos foi reversível, ocorrendo principalmente em crianças com concentrações sanguíneas mínimas de tacrolimo muito superiores aos níveis máximos recomendados.

Outros fatores observados que aumentam o risco dessas situações clínicas incluíram doença cardíaca preexistente, uso de corticosteroides, hipertensão, disfunção renal ou hepática, infecções, sobrecarga de fluidos e edema. Consequentemente, os pacientes de alto risco, principalmente crianças, que estão recebendo imunossupressão substancial, devem ser monitorados com exames, como ecocardiograma ou eletrocardiograma (ECG) pré e pós-transplante (por exemplo, inicialmente aos três meses e, depois, aos 9-12 meses).

Caso se desenvolvam anormalidades, deve-se considerar a redução da dose de tacrolimo ou a alteração do tratamento para outro agente imunossupressor.

Hipertensão Hipertensão arterial é um efeito adverso comum inerente à terapia com tacrolimo e pode necessitar de tratamento anti-hipertensivo. O controle da pressão sanguínea pode ser obtido com o uso de qualquer agente anti-hipertensivo comum, embora se deva ter cautela ao usar determinados agentes anti -hipertensivos associados à hiperpotassemia (por exemplo, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina).

Os agentes bloqueadores dos canais de cálcio podem aumentar as concentrações sanguíneas de tacrolimo e, portanto, requerem redução da dose de tacrolimo.

Prolongamento do intervalo QT Tacrolimo pode prolongar o intervalo QT / QTc e pode causar Torsades de pointes. Evite o uso de tacrolimo em pacientes com síndrome do QT longo congênito.

Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias, aqueles que fazem uso de determinados medicamentos antiarrítmicos ou outros medicamentos que levam ao prolongamento do intervalo QT e aqueles com distúrbios eletrolíticos , como hipopotassemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia, deve-se considerar a realização de eletrocardiograma e monitoramento de eletrólitos (magnésio, potássio, cálcio) periodicamente durante o tratamento.

Infecções graves Pacientes que estão recebendo imunossupressores, inclu sive tacrolimo, têm maior risco de desenvolver infecções bacterianas, virais, fúngicas e por protozoários, inclu sive reativação de infecção (p.ex. reativação de hepatite B) e infecções oportunistas ( vide abaixo).

Essas infecções podem levar a resultados graves e/ou fatais.

Devido ao perigo de supressão excessiva do sistema imunológico, o que pode aumentar a susceptibilidade à infecção, a combinação de terapia imunossupressora deve ser utilizada com cautela.

Infecções por poliomavírus Os pacientes que estão recebendo agentes imunossupressores, inclusive tacrolimo, têm maior risco de apresentar infecções oportunistas, inclusive infecções por poliomavírus. Em pacientes transplantados, as infecções por poliomavírus podem ter desfechos graves e, às vezes, fatais. Esses desfechos incluem nefropatia associada ao poliomavírus (NAPV), principalmente devido à infecção pelo vírus BK, e leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC, que foram observadas em pacientes que receberam tacrolimo.

A NAPV está associada a desfechos graves, inclusive a deterioração da função renal e a perda do enxerto renal. O monitoramento do paciente pode ajudar a detectar aqueles com risco de NAPV.

Foram relatados casos de LMP em pacientes tratados com tacrolimo. A LMP, que às vezes é fatal, comumente apresenta -se com hemiparesia, apatia, confusão, deficiências cognitivas e ataxia. Os fatores de risco para LMP incluem o tratamento com terapias imunossupressoras e comprometimento da função imunológica. Para pacientes imunodeprimidos, os médicos devem considerar a investigação de LMP no diagnóstico diferencial dos que relatarem sintomas neurológicos, e a consulta a um neurologista deve ser clinicamente indicada.

Devem ser consideradas reduções na imunossupressão para pacientes que desenvolverem evidências de NAPV ou LMP. Os médicos também devem considerar o risco que a redução da imunossupressão pode representar para o funcionamento do enxerto.

Infecções por citomegalovírus (CMV) Pacientes que estão recebendo agentes imunossupressores, inclusive tacrolimo, têm maior risco de desenvolver viremia por CMV e doença por CMV.

O risco da doença por CMV é maior entre pacientes transplantados que eram soronegativos para CMV no momento do transplante e que receberam um enxerto de um doador soropositivo para CMV. Existem abordagens terapêuticas para limitar a doença por CMV e elas devem ser rotineiramente consideradas.

O monitoramento do paciente pode ajudar a detectar pacientes com risco de doença por CMV. Deve -se considerar a redução da quantidade de imunossupressão nos pacientes que desenvolvem viremia por CMV e/ou doença por CMV.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que monitoram pacientes imunossuprimidos devem estar alerta s quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa e devem, portanto, tomar todas as precauções cabíveis para o diagnóstico precoce e tratamento.

Em caso de suspeita de dengue, a prescrição deste medicamento ou a manutenção do tratamento deve ser reavaliada, devido a seu potencial hemorrágico.

Diabetes mellitus pós-transplante Tacrolimo mostrou ser a causa do aparecimento de diabetes mellitus em estudos clínicos realizados com transplantes de fígado, rim e coração. O surgimento de diabetes mellitus pós-transplante pode ser reversível em alguns pacientes. Pacientes hispânicos e afro-americanos submetidos ao transplante de rim apresentam maior risco. As concentrações de glicose no sangue devem ser monitoradas com frequência em pacientes tratados com tacrolimo.

Transplante renal Vinte por cento dos pacientes receptores de transplante renal tratados com tacrolimo, relataram diabetes mellitus insulinodependente pós-transplante (DMPT) (consulte as tabelas abaixo). O tempo médio para o início da diabetes mellitus insulinodependente pós-transplante foi de 68 dias. A dependência de insulina foi revertida em 15% dos pacientes em um ano, e em 50% dos pacientes, em dois anos após o transplante.

Pacientes afro-americanos e hispânicos transplantados apresentaram um risco mais elevado para desenvolver DMPT.

Incidência de diabetes mellitus insulinodependente pós-transplante e uso de insulina em pacientes 2 anos após transplante renal em estudo Fase III usando azatioprina (AZA) Estado de DMPT a Tacrolimo/AZA Ciclosporina Pacientes sem histórico de diabetes mellitus pré-transplante. 151 151 Novos casos de DMPT a, 1º ano 30/151 (20%) 6/151 (4%) Continua insulinodependente após um ano, sem histórico anterior de diabetes.

25/151 (17%) 5/151 (3%) Novos casos de DMPT a após 1º ano 1 0 Pacientes com DMPT a após 2 anos 16/151 (11%) 5/151 (3%) a uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo inferior a 5 dias, sem histórico anterior de diabetes mellitus insulinodependente ou diabetes mellitus não insulinodependente.

Desenvolvimento de diabetes mellitus insulinodependente pós-transplante por raça ou etnia e por grupo de tratamento durante o primeiro ano após o transplante renal em um estudo clínico Fase

III.

Raça Tacrolimo Nº de pacientes em risco Pacientes que desenvolveram DMPT a Afro-americanos 15/41 (37%) 3 (8%) Hispânicos 5/17 (29%) 1 (6%) Caucasianos 10/82 (12%) 1 (1%) Outros 0/11 (0%) 1 (10%) Total 30/151 (20%) 6 (4%) a uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo superior a 5 dias, sem histórico anterior de diabetes mellitus insulinodependente ou diabetes mellitus não insulinodependente.

Transplante hepático A DMPT foi relatada em 18% e 11% dos pacientes receptores de transplante hepático tratados com tacrolimo, e foi considerada reversível em 45% e 31% destes pacientes no primeiro ano após o transplante, nos estudos realizados nos EUA e na Europa, respectivamente. A hiperglicemia, que pode precisar de tratamento, foi associada ao uso d o tacrolimo em 47% e 33% dos pacientes receptores de transplante hepático nos estudos realizados nos EUA e na Europa, respectivamente.

Incidência de diabetes mellitus insulinodependente pós -transplante e uso de insulina no primeiro ano em pacientes receptores de transplante hepático Estado da DMPT a Estudo Americano Estudo Europeu Tacrolimo Ciclosporina Tacrolimo Ciclosporina Pacientes com risco b 239 236 239 249 Novos casos de DMPT a 42 (18%) 30 (13%) 26 (11%) 12 (5%) Pacientes que continuam usando insulina após 1 ano 23 (10%) 19 (8%) 18 (8%) 6 (2%) a uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo superior a 5 dias, sem histórico anterior de diabetes mellitus insulinodependente ou diabetes mellitus não insulinodependente pós-transplante. b pacientes sem histórico de diabetes mellitus insulinodependente pós-tratamento.

Transplante cardíaco A DMPT foi relatada em 13% e 22% dos pacientes receptores de transplante cardíaco tratados com tacrolimo e recebendo micofenolato de mofetila (MMF) ou azatioprina (AZA), e foi considerada reversível em 30% e 17% destes pacientes no primeiro ano após o transplante, nos estudos realizados nos EUA e na Europa, respectivamente. A hiperglicemia, definida como dois níveis de glicose plasmática de jejum ≥ 126 mg/dL foi relatada com o uso de tacrolimo mais MMF ou AZA em 32% e 35% dos pacientes receptores de transplante cardíaco nos estudos realizados nos EUA e na Europa, respectivamente e podem necessitar de tratamento.

Incidência de diabetes mellitus pós -transplante e uso de insulina no primeiro ano em pacientes receptores de transplante cardíaco Estado da DMPT a Estudo Americano Estudo Europeu Tacrolimo/MMF Ciclosporina/MMF Tacrolimo/AZA Ciclosporina/AZA Pacientes com risco b 75 83 132 138 Novos casos de

DMPT a 10 (13%) 6 (7%) 29 (22%) 5 (4%) Pacientes que continuam com uso de insulina após um ano c 7 (9%) 1 (1%) 24 (18%) 4 (3%) a uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, sem histórico anterior de diabetes mellitus insulinodependente ou diabetes mellitus não insulinodependente pós-transplante. b pacientes sem histórico de diabetes mellitus não insulinodependente pós-transplante. c 7 – 12 meses para o estudo clínico dos EUA.

Nefrotoxicidade Tacrolimo pode causar nefrotoxicidade particularmente quando usado em doses elevadas.

Foi relatada nefrotoxicidade em aproximadamente 52% dos pacientes receptores de transplante renal e em 40% e 36% dos pacientes receptores de transplante hepático que receberam tacrolimo em estudos randomizados nos EUA e na Europa, respectivamente e em 59% dos pacientes receptores de transplante cardíaco em um estudo randomizado na Europa.

O uso de tacrolimo pode resultar em comprometimento tanto da função renal aguda quanto crônica em pacientes transplantados devido ao seu efeito vasoconstritor na vasculatura renal , tubulopatia tóxica e efeitos túbulo-intersticiais. O comprometimento renal agudo pode acarretar aumento dos níveis de creatinina sérica, hiperpotassemia, secreção reduzida de ureia e hiperuricemia e é comumente reversível.

O comprometimento renal crônico é caracterizado por disfunção renal crônica, aumento da ureia no sangue e proteinúria.

Pacientes com função renal comprometida devem ser monitorados atentamente para o ajuste da dose de tacrolimo e pode ser necessária a redução transitória ou descontinuação.

O comprometimento renal agudo sem intervenção ativa pode progredir para um comprometimento renal crônico. O uso concomitante de tacrolimo com outros medicamentos nefrotóxicos conhecidos poderia resultar na potencialização da nefrotoxicidade. Quando o uso concomitante de tacrolimo com outros medicamentos nefrotóxicos conhecidos é exigido, a função renal e as concentrações sanguíneas do tacrolimo devem ser monitoradas frequentemente e ajustes de dose do tacrolimo e/ou de medicações concomitantes devem ser considerados mediante ao início, durante todo o tratamento concomitante e na descontinuação desses medicamentos.

Para os pacientes com elevações persistentes de creatinina sérica que não respondem aos ajustes de dose, deve-se considerar a mudança para outra terapia imunossupressora.

Neurotoxicidade Tacrolimo pode causar diferentes neurotoxicidades, particularmente quando usado em doses elevadas. As neurotoxicidades mais graves são síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR), delírio e coma.

Pacientes tratados com tacrolimo relataram o desenvolvimento da síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR). Caso os pacientes que estejam tomando tacrolimo apresentem sintomas indicativos de SEPR, tais como dor de cabeça, alteração do estado mental, convulsões e distúrbios visuais, deve ser realizado um exame radiológico (por exemplo, Ressonância Magnética). Caso seja diagnosticad a SEPR, aconselha-se o controle adequado da pressão arterial e a suspensão imediata do tacrolimo sistêmico. A maioria dos pacientes recupera-se completamente após serem tomadas medidas adequadas.

Coma e delírio, na ausência de SEPR, também foram associados às altas concentrações plasmáticas de tacrolimo. Ocorreram casos de convulsões em pacientes adultos e pediátricos que receberam tacrolimo.

Neurotoxicidades menos graves, como tremores, parestesias, dor de cabeça e outras alterações na função motora, função sensorial e estado mental, estão associadas às altas concentrações de tacrolimo no sangue e podem responder ao ajuste d a dose.

Hiperpotassemia Foi relatada a ocorrência de hiperpotassemia leve a grave em 31% dos pacientes receptores de transplante renal e em 45% e 13% dos pacientes receptores de transplante hepático tratados com tacrolimo em estudos randomizados nos EUA e na Europa , respectivamente, e pode requerer tratamento.

Os níveis séricos de potássio devem ser monitorados. O uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio ou a alta ingestão de potássio deve ser evitado.

Distúrbios linfoproliferativos e outras neoplasias malignas Como resultado da imunossupressão, pode ocorrer aumento da suscetibilidade a infecções e o possível desenvolvimento de linfoma.

Assim como com outros agentes imunossupressores potentes, houve relatos de pacientes tratados com tacrolimo que desenvolveram distúrbios linfoproliferativos associados ao vírus Epstein-Barr

(EBV).

Uma combinação de imunossupressores, como anticorpos antilinfocíticos administrados concomitantemente, aumenta o risco de distúrbios linfoproliferativos associados ao EBV. Foi observado que crianças muito jovens (< 2 anos), negativas para EBV, têm risco elevado de desenvolver distúrbios linfoproliferativos. Por isso, nesse grupo de pacientes, a sorologia para EBV deve ser verificada antes de iniciar o tratamento com tacrolimo. Durante o tratamento, recomenda -se monitoramento atento da sorologia de EBV.

Os pacientes que estão recebendo agentes imunossupressores, inclusive tacrolimo, têm maior risco de desenvolver linfomas e outros tumores malignos, particularmente da pele. O risco parece estar relacionado mais à intensidade e à duração do efeito imunossupressor do que ao uso de qualquer agente específico. Como de costume, para os pacientes com maior risco de câncer de pele, a exposição à luz solar e à luz UV deve ser condicionada à utilização de roupa protetora e ao uso de filtro solar com alto fator de proteção.

Assim como com outras substâncias imunossupressoras potentes, o risco de câncer secundário é desconhecido.

Imunizações Agentes imunossupressores podem afetar a resposta à imunização, e as vacinas podem tornar-se menos eficazes durante o tratamento com tacrolimo. A utilização de vacinas vivas atenuadas deve ser evitada.

Aplasia pura da série vermelha (APSV) Foram relatados casos de aplasia pura da série vermelha (APSV) em pacientes tratados com tacrolimo.

Todos os pacientes relataram fatores de risco para APSV, como infecção por parvovírus B19, doença de base ou medicamentos concomitantes associados à APSV.

Se for diagnosticada APSV, deve-se considerar a interrupção do tratamento com tacrolimo.

Perfuração gastrointestinal Há relatos de perfuração gastrointestinal em pacientes tratados com tacrolimo, embora todos os casos tenham sido considerados como uma complicação da cirurgia de transplante ou acompanhados por infecção, divertículo ou neoplasia maligna. Como a perfuração gastrointestinal é considerada um evento clinicamente importante, que pode resultar em um quadro grave ou com risco à vida, tratamentos adequados, inclusive cirurgia, devem ser considerados imediatamente após a ocorrência de um sintoma suspeito.

Microangiopatia trombótica (MAT) (incluindo síndrome hemolítico-urêmica (SHU) e púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) Microangiopatias trombóticas podem ter uma etiologia multifatorial. Fatores de risco para MAT que podem ocorrer em pacientes transplantados incluem, por exemplo, infecções graves, doença do enxerto contra hospedeiro (DECH), incompatibilidade do Antígeno Leucocitário Humano (HLA), o uso de inibidores de calcineurina e inibidores da proteína alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR). Esses fatores de risco isolados ou como um efeito de combinação contribuem com o risco de MAT. O uso concomitante de tacrolimo e inibidores de mTOR pode contribuir com o risco de MAT.

Uso com inibidores e indutores do CYP3A 4 Quando substâncias com potencial de interação , particularmente, fortes inibidores do CYP3A4 (por exemplo: telaprevir, boceprevir, ritonavir, cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou indutores do CYP3A4 (por exemplo: rifampicina, rifabutina), são combinadas com tacrolimo, as concentrações sanguíneas de tacrolimo devem ser monitoradas para ver se há necessidade de ajuste da dose, de modo a manter uma exposição semelhante de tacrolimo. O monitoramento contínuo imediato e frequente dos níveis de tacrolimo no sangue dentro dos primeiros dias da coadministração, bem como do monitoramento da função renal, com relação ao prolongamento de QT com ECG e com relação a outros efeitos colaterais é fortemente recomendado, quando coadministrado com inibidores do CYP3A4 (vide a seção 6 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Ao coadministrar tacrolimo com outros substratos e/ou inibidores de CYP3A4 que também tenham o potencial de prolongar o intervalo QT, recomenda-se uma redução da dose de tacrolimo, monitoramento atento das concentrações de tacrolimo no sangue total e monitoramento do prolongamento do intervalo QT.

Foi relatado que o uso de tacrolimo com amiodarona resulta em concentrações elevadas de tacrolimo no sangue total, com ou sem prolongamento concomitante do intervalo QT.

Erva-de-são-joão e outras preparações a base de plantas Preparações contendo erva-de-são-joão (Hypericum perforatum) devem ser evitadas durante o uso de tacrolimo, devido ao risco de interações que levam à diminuição da concentração sanguínea de tacrolimo e à redução do efeito clínico dessa substância (vide seção 6. INTERAÇÃO

Medicamentosa).

Excipientes Tacrolimo cápsulas contém lactose.

Como tacrolimo contém lactose, deve-se ter cuidado especial em pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má absorção de glicose-galactose.

Cápsula de tacrolimo de 1 mg:

Aviso: Este produto contém 35,6 mg de lactose monoidratada por cápsula; portanto, deve ser usado com cautela por pessoas com diabetes.

Cápsula de tacrolimo de 5 mg:

Aviso: Este produto contém 123,4 mg de lactose monoidratada por cápsula; portanto, deve ser usado com cautela por pessoas com diabetes.

Este produto (tacrolimo 5 mg) contém o corante amarelo de tartrazina que pode causar reações de natureza alérgica, entre as quais asma brônquica, especialmente em pessoas alérgicas ao ácido acetilsalicílico.

Uso em pacientes que recebem ciclosporina Tacrolimo não deve ser usado simultaneamente à ciclosporina. A administração de tacrolimo deve ser adiada em caso de concentrações sanguíneas elevadas de ciclosporina (consulte a seção 6. INTERAÇÃO

Medicamentosa).

A troca inadvertida, não intencional ou não supervisionada por outras formulações de tacrolimo não é segura. Após a conversão para qualquer formulação alternativa, deve -se fazer o monitoramento terapêutico do fármaco, bem como ajustes da dose, para garantir que a exposição sistêmica ao tacrolimo seja mantida.

Efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas O tacrolimo pode causar distúrbios visuais e neurológicos. Não há estudos sobre os efeitos do tacrolimo na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Populações especiais Pacientes com comprometimento renal e hepático A farmacocinética de tacrolimo em pacientes com insuficiência renal foi semelhante à farmacocinética em voluntários saudáveis com função renal normal. No entanto, considere o uso de uma dose de tacrolimo no limite inferior das faixas de dose terapêutica em pacientes receptores de transplante hepático ou cardíaco e que possuam insuficiência renal preexistente. Outras reduções de dose abaixo do intervalo- alvo podem ser necessárias.

A utilização de tacrolimo por pacientes receptores de transplante hepático que sofrem de insuficiência hepática pós-transplante, pode ser associada ao aumento do risco de desenvolvimento de insuficiência renal relacionada às concentrações elevadas de tacrolimo no sangue total. Esses pacientes devem ser monitorados até o final do tratamento e ajustes na dose devem ser considerados. Algumas evidências sugerem que devem ser usadas doses menores para esses pacientes.

Pacientes pediátricos A experiência com tacrolimo em pacientes pediátricos receptores de transplantes rena l é limitada.

Foram observados transplantes hepáticos bem-sucedidos com o uso do tacrolimo em pacientes pediátricos (idade até 16 anos).

Dois estudos randomizados, com tratamento ativo e uso de tacrolimo em transplante primário de fígado incluíram 56 pacientes pediátricos. Trinta e um pacientes foram randomizados para receber terapia baseada em tacrolimo e 25 para receber terapia baseada em ciclosporina. Além disso, um mínimo de 122 pacientes foi incluído em um estudo não controlado para investigar o uso do tacrolimo em transplante hepático com doador vivo. Pacientes pediátricos, geralmente, requerem doses maiores de tacrolimo para manter concentrações sanguíneas mínimas semelhantes às de adultos.

Pacientes idosos Os estudos clínicos do tacrolimo não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem ao tratamento de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas obtidas entre pacientes idosos e pacientes jovens. De forma geral, a seleção de dose para um paciente idoso deve ser feita com cautela, geralmente começando na extremidade baixa da escala de dose, tendo em vista a maior frequência de redução na função hepática, renal ou cardíaca, de doença concomitante ou de uso de outros medicamentos.

Gravidez (categoria C) Uso durante a gravidez: estudos com animais e seres humanos mostraram risco para mulheres grávidas. A prescrição deste medicamento depende da avaliação da relação risco -benefício para a paciente.

Em estudos de reprodução em ratos e coelhos, foram observados efeitos adversos nos fetos, principalmente em doses elevadas que foram tóxicas para as fêmeas. O tacrolimo, administrado em doses orais de 0,32 e 1,0 mg/kg durante a organogênese em coelhos, foi associado à toxicidade materna, assim como um aumento na incidência de abortos; essas doses são equivalentes a 0,5 a 1,0 vez e 1,6 a 3,3 vezes a faixa de dose clínica recomendada (0,1 a 0,2 mg/kg) baseada na adequação para a área da superfície corporal. Além disso, somente em doses elevadas, foi observado um aumento na incidência de malformações e de variações de desenvolvimento. O tacrolimo, administrado por via oral em doses de 3,2 mg/kg durante a organogênese em ratos, foi associado à toxicidade materna e causou aumento na reabsorção tardia, decréscimo no número de nascimentos vivos e diminuição no peso e na viabilidade dos filhotes. O tacrolimo foi associado com a redução no peso dos filhotes, quando administrado por via oral na dose de 1,0 e 3,2 mg/kg (equivalente a 0,7 a 1,4 e 2,3 a 4,6 vezes a faixa de dose clínica recomendada baseada na adequação para a área da superfície corporal) em ratas prenhas após a organogênese e durante a lactação.

Os dados dos estudos realizados com seres humanos mostram que o tacrolimo atravessa a placenta, e os bebês expostos ao tacrolimo no útero podem correr risco de prematuridade, anomalias/defeitos congênitos, baixo peso ao nascimento e sofrimento fetal. Dados limitados de pacientes transplantados não mostram evidência de um risco elevado de efeitos adversos no decorrer e no resultado da gravidez em tratamento com tacrolimo em comparação com outros agentes imunossupressores. O uso de tacrolimo durante a gravidez foi associado ao parto pré -termo, hiperpotassemia neonatal e disfunção renal. Devido à necessidade de tratamento, o tacrolimo pode ser considerado para gestantes quando não houver uma alternativa mais segura e quando o benefício percebido para a mãe justificar o risco potencial para o feto.

Tacrolimo pode aumentar a hiperglicemia em gestantes diabéticas (inclusive diabetes gestacional).

Monitore regularmente a glicemia materna.

Tacrolimo pode exacerbar a hipertensão em gestantes e aumentar o risco de pré -eclâmpsia. Monitore e controle a pressão arterial.

Mulheres e homens com potencial reprodutivo devem considerar o uso de um método contraceptivo eficaz antes de iniciar o tratamento com tacrolimo.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação De acordo com relatos, o tacrolimo é excretado no leite materno. Os efeitos do tacrolimo no lactente ou na produção de leite não foram avaliados.

Uma vez que efeitos nocivos para o recém -nascido não podem ser descartados, as mulheres não devem amamentar quando estiverem sendo tratadas com tacrolimo.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação do risco/benefício. Quando utilizado, pode ser necessária a monitorização clínica e/ou laboratorial do lactente.

Carcinogênese, Mutagênese e Danos à fertilidade

• Carcinogenicidade e mutagenicidade O aumento da incidência de neoplasias malignas é uma complicação reconhecida da imunossupressão em receptores de transplante de órgãos. As formas mais comuns de neoplasia são linfomas não Hodgkin e carcinomas cutâneos. Como acontece com outras terapias imunossupressoras, o risco de neoplasias malignas em indivíduos tratados com tacrolimo pode ser maior que na população sadia normal.

Foram observadas doenças linfoproliferativas associadas com a infecção pelo vírus Epstein-Barr.

Foi relatado que a redução ou descontinuação da imunossupressão pode levar à regressão das lesões.

Não foram observadas evidências de genotoxicidade em estudos de mutagenicidade in vitro em bactérias (Salmonella e E. coli) ou mamíferos (células derivadas do pulmão de hamster chinês), no estudo de mutagenicidade in vitro CHO/GHPRT ou estudos de clastogenicidade in vivo realizados em camundongos; o tacrolimo não causou síntese não programada de DNA em hepatócitos de roedores.

Foram realizados estudos de carcinogenicidade em ratos e camundongos machos e fêmeas. No estudo de 80 semanas em camundongos e no estudo de 104 semanas em ratos , não foi encontrada nenhuma relação entre a incidência de tumor e a dose de tacrolimo. As doses mais altas usadas nos estudos em ratos e camundongos foram 0,8-2,5 vezes (camundongos) e 3,5-7,1 vezes (ratos) a faixa de dose clinicamente recomendada de 0,1-0,2 mg/kg/dia quando corrigida para a área de superfície corporal.

• Danos à fertilidade Nos estudos em ratos machos e fêmeas não foi demonstrado comprometimento da fertilidade. O tacrolimo, administrado por via oral na dose de 1,0 mg/kg (0,7 – 1,4 vezes a faixa de dose clinicamente recomendada de 0,1 - 0,2 mg/kg/dia quando corrigida para a área de superfície corporal) em ratos machos e fêmeas antes e durante o acasalamento, assim como para as fêmeas durante a gestação e a lactação, foi associado com letalidade embrionária e efeitos adversos na reprodução das fêmeas. Os efeitos sobre a função reprodutora das fêmeas (parto) e efeitos letais para o embrião foram indicados por uma taxa maior de perda pós-implantação e número aumentado de filhotes não nascidos e não viáveis. Quando administrado na dose de 3,2 mg/kg (2,3 – 4,6 vezes a faixa de dose clinicamente recomendada baseada na área de superfície corporal) o tacrolimo foi associado com toxicidade materna e paterna, assim como toxicidade reprodutiva, incluindo efeitos adversos acentuados sobre o ciclo estral, parto, viabilidade e malformação de filhotes.

Interações medicamentosas

O uso concomitante de tacrolimo com medicamentos cujo efeito nefrotóxico ou neurotóxico é conhecido pode aumentar o nível de toxicidade. Como o tratamento com tacrolimo pode ser associado com hiperpotassemia ou pode aumentar a hiperpotassemia preexistente, deve-se evitar o consumo elevado de potássio ou diuréticos poupadores de potássio.

Devido ao potencial para insuficiência renal aditiva ou sinérgica, é preciso cautela ao administrar tacrolimo com medicamentos que possam estar relacionados com disfunção renal. Esses medicamentos incluem, entre outros, aminoglicosídeos, ganciclovir, anfotericina B ou ibuprofeno, cisplatina, inibidores nucleotídeos da transcriptase reversa (por. ex.: tenofovir) e inibidores de protease (por ex.: ritonavir e indinavir).

Experimentos clínicos iniciais com a coadministração de tacrolimo e ciclosporina resultaram em nefrotoxicidade aditiva/sinérgica. Os pacientes que trocarem o tratamento com ciclosporina por tacrolimo só devem receber a primeira dose de tacrolimo 24 horas após a última dose de ciclosporina. A administração de tacrolimo deve ser adiada na presença de níveis elevados de ciclosporina.

Medicamentos que podem alterar as concentrações de tacrolimo A terapia sistêmica com tacrolimo exige monitoramento atento quando coadministrada com medicamentos que têm uma interação potencial e, quando necessário, deve -se interromper ou ajustar a dose de tacrolimo.

Como o tacrolimo é metabolizado principalmente pelo sistema enzimático CYP3A, substâncias que inibem estas enzimas podem reduzir o metabolismo ou aumentar a biodisponibilidade de tacrolimo, resultando em aumento nas concentrações plasmáticas ou no sangue total. Os fármacos que induzem estes sistemas enzimáticos podem aumentar o metabolismo ou diminuir a biodisponibilidade de tacrolimo, resultando em redução das concentrações plasmáticas ou no sangue total. O monitoramento das concentrações sanguíneas e os ajustes de dose são essenciais quando esses medicamentos são usados concomitantemente:

Fármacos que podem aumentar as concentrações de tacrolimo no sangue Bloqueadores de canal de cálcio Antibióticos macrolídeos Agentes antifúngicos Agentes gastrointestinais pró-cinéticos Inibidores de Protease Outros fármacos diltiazem nicardipina nifedipina verapamil claritromicina eritromicina troleandomicina josamicina clotrimazol fluconazol itraconazol cetoconazol voriconazol posaconazol cisaprida metoclopramida inibidores da protease HIV (por ex. ritonavir, nelfinavir, saquinavir) inibidores de protease do HCV (por ex. telaprevir, boceprevir) amiodarona bromocriptina cloranfenicol cimetidina ciclosporina danazol etinilestradiol metilprednisolona lansoprazol omeprazol nefazodona hidróxido de magnésio e alumínio letermovir antiviral usado para tratar CMV extrato de Schisandra sphenanthera Canabidiol O tacrolimo também demonstrou efeito inibidor amplo e forte sobre o metabolismo dependente de CYP3A4. Assim, o uso concomitante de tacrolimo com fármacos conhecidamente metabolizados por vias dependentes de CYP3A4 pode afetar o metabolismo desses fármacos. Tacrolimo se liga de forma extensa a proteínas plasmáticas. Possíveis interações com outros fármacos conhecidos por sua alta afinidade com proteínas plasmáticas devem ser consideradas.

Suco de toranja (grapefruit) O suco de toranja inibe as enzimas CYP3A, resultando no aumento dos níveis sanguíneos de tacrolimo.

Portanto, os pacientes devem evitar comer toranja ou beber o suco de toranja com tacrolimo.

Supressores / neutralizadores do suco gástrico O lansoprazol e omeprazol (CYP2C19, substrato de CYP3A4) t êm o potencial de inibir o metabolismo do tacrolimo mediado por CYP3A4 e, portanto, aumentar consideravelmente as concentrações de tacrolimo no sangue total, especialmente em pacientes transplantados que são metabolizadores deficientes ou intermediários de CYP2C19, em comparação com pacientes que metabolizam CYP2C19 de forma eficiente.

A cimetidina também pode inibir o metabolismo do CYP3A4 de tacrolimo e, assim, aumentar substancialmente as concentrações de tacrolimo no sangue total.

A coadministração de tacrolimo com antiácidos à base de magnésio e hidróxido de alumínio aumenta as concentrações sanguíneas de tacrolimo. Monitoramento das concentrações sanguíneas e ajustes adequados da dose de tacrolimo são recomendados quando estas drogas são usadas concomitantemente.

Em um estudo cruzado de dose única em pacientes sadios com coadministração oral de tacrolimo e hidróxido de alumínio e magnésio resultou em um aumento de 21% na AUC média do tacrolimo, e em uma redução de 10% na C máx média de tacrolimo com relação a sua administração oral isolada.

Inibidores da protease Pode haver necessidade de reduções significativas na dose de tacrolimo e no prolongamento do intervalo de administração a fim de manter a exposição ao tacrolimo semelhante quando coadministrado com fortes inibidores de CYP3A4, especialmente telaprevir.

A maioria dos inibidores de protease inibe as enzimas de CYP3A e pode aumentar as concentrações de tacrolimo no sangue total. Recomenda -se evitar o uso concomitante de tacrolimo com nelfinavir, a menos que os benefícios justifiquem os riscos. As concentrações de tacrolimo no sangue total são acentuadamente elevadas quando há coadministração de telaprevir ou boceprevir . Recomenda-se o monitoramento das concentrações de tacrolimo no sangue total e das reações adversas associadas ao tacrolimo, além de ajustes adequados no esquema de dose de tacrolimo quando o tacrolimo e inibidores de protease (por exemplo, ritonavir, telaprevir, boceprevir) são usados concomitantemente.

Telaprevir: em um estudo de dose única com 9 voluntários saudáveis, a coadministração de tacrolimo (dose única de 0,5 mg) com telaprevir (750 mg três vezes por dia por 13 dias) elevou a Cmáx de tacrolimo normalizado por dose em 9,3 vezes e a AUC em 70 vezes em comparação com o tacrolimo isolado.

Boceprevir: em um estudo de dose única com 12 sujeitos, a coadministração de tacrolimo (dose única de 0,5 mg) com boceprevir (800 mg três vezes por dia por 11 dias) elevou a C máx de tacrolimo em 9,9 vezes e a AUC em 17 vezes em comparação com o tacrolimo em monoterapia.

Nelfinavir: com base em um estudo clínico com 5 receptores de transplante hepático, a coadministração de tacrolimo e nelfinavir aumentou as concentrações de tacrolimo no sangue de forma significativa e, como resultado, foi necessária uma redução de 16 vezes, em média, da dose de tacrolimo para manter as concentrações mínimas de tacrolimo na média 9,7 ng/mL. Recomenda-se evitar o uso concomitante de tacrolimo com nelfinavir, a menos que os benefícios justifiquem os riscos.

Antibióticos macrolídeos O aumento rápido no nível do tacrolimo pode ocorrer quando coadministrado com inibidores do CYP3A4. Casos foram relatados nos quais um aumento acentuado nos níveis do tacrolimo ocorreu rapidamente, logo dentro de 1-3 dias após a coadministração com um forte inibidor do CYP3A4, claritromicina, apesar da redução imediata da dose do tacrolimo. Portanto, monitoramento contínuo precoce, dentro dos primeiros dias da coadminstração, e frequente dos níveis do tacrolimo no sangue, bem como o monitoramento da função renal, da prolongação de QT com ECG e de outros efeitos colaterais é fortemente recomendado.

Canabidiol: demonstrou aumentar os níveis sanguíneos de tacrolimo. O mecanismo de interação não foi confirmado. Quando canabidiol e tacrolimo são coadministrados, monitore os níveis sanguíneos e os efeitos colateriais de tacrolimo com frequência e ajuste a dose de tacrolimo, se necessário.

Fármacos que podem diminuir a concentração do tacrolimo no sangue Anticonvulsivantes Antimicrobianos Fitoterápicos Outras drogas carbamazepina fenobarbital fenitoína rifabutina caspofungina rifampicina erva-de-são-joão sirolimo fenitoína carbamazepine fenobarbital Erva-de-são-joão (Hypericum perforatum) A erva-de-são-joão (Hypericum perforatum) induz o citocromo CYP3A4 e a glicoproteína P. Uma vez que o tacrolimo é substrato para o citocromo CYP3A4, há um potencial de que o uso da erva-de-são-joão em pacientes que estão recebendo tacrolimo possa resultar na redução dos níveis de tacrolimo.

Antimicrobianos Rifampicina: em um estudo com 6 voluntários normais observou-se uma significativa redução na biodisponibilidade oral de tacrolimo (de 14 ± 6% para 7 ± 3%) quando administrado concomitantemente com rifampicina (600 mg). Além disso, houve um aumento significativo da depuração do tacrolimo (de 0,036 ± 0,008 L/h/kg para 0,053 ± 0,010 L/h/kg) em administração concomitante com rifampicina.

Sirolimo Após a administração concomitante de tacrolimo e sirolimo (2 ou 5 mg/dia) em pacientes receptores de transplante renal estáveis, foi observada uma redução na AUC0-12 média e na Cmín de aproximadamente 30% em relação ao tacrolimo administrado isoladamente. Após a administração concomitante de tacrolimo e 1 mg/dia de sirolimo, houve uma redução na AUC0-12 média e na Cmín de aproximadamente 3% e 11%, respectivamente. A segurança e a eficácia do uso do tacrolimo em combinação com o sirolimo para prevenção da rejeição a enxerto não foram estabelecidas, e seu uso não é recomendado.

A segurança e eficácia de tacrolimo com sirolimo não foi estabelecida em pacientes receptores de transplante renal. Uso de sirolimo com tacrolimo em estudos de pacientes receptores de transplante de fígado foi associado a um aumento da mortalidade, perda de enxerto e trombose da artéria hepática (TAH), e seu uso não é recomendado.

O uso de sirolimo (2 mg por dia) com tacrolimo em pacientes receptores de transplante cardíaco em um estudo clínico realizado nos EUA foi associado com o aumento do risco de danos à função renal, complicações na cicatrização de feridas e diabetes mellitus insulinodependente pós-transplante, e seu uso não é recomendado.

Outras interações medicamentosas Os agentes imunossupressores podem afetar a vacinação. Portanto, durante o tratamento com tacrolimo, a vacinação pode ser menos eficaz. O uso de vacinas vivas deve ser evitado; vacinas vivas incluem, entre outras, a vacina intranasal contra gripe, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite, BCG, febre amarela, varicela e tifoide TY21a.

Informe seu paciente que, durante tratamento, o uso de vacinas exige a avaliação do profissional de saúde.

Terapia de combinação com produtos de ácido micofenólico (MPA) Cuidado deve ser tomado ao mudar a terapia de combinação a partir de ciclosporina para tacrolimo e vice-versa. A exposição ao MPA é maior com a coadministração do tacrolimo do que com a coadministração de ciclosporina porque a ciclosporina interrompe a recirculação entero -hepática de MPA, enquanto o tacrolimo não. O monitoramento do medicamento terapêutico do MPA é recomendado.

Impacto da terapia antiviral de ação direta (DAA) A farmacocinética do tacrolimo pode ser impactada por alterações na função hepática durante a terapia DAA, relacionada à depuração do vírus HCV. Um monitoramento de perto e ajuste de dose potencial do tacrolimo é justificado para garantir eficácia e segurança continuadas.

Interação com alimentos A presença de alimentos afeta a absorção d o tacrolimo. A taxa e o grau de absorção do tacrolimo são maiores em jejum.

A presença e a composição do alimento diminuíram tanto a taxa como o grau de absorção do tacrolimo quando administrado em 15 voluntários sadios.

O efeito foi mais pronunciado com uma refeição rica em lipídios (848 kcal, 46% de lipídios): a AUC e a Cmáx médias diminuíram 37% e 77%, respectivamente; o Tmáx se prolongou 5 vezes. Uma refeição rica em carboidratos (668 kcal, 85% de carboidratos) fez com que a AUC e a Cmáx médias fossem reduzidas em 28% e 65%, respectivamente.

Em voluntários sadios (N=16), o tempo da refeição também afetou a biodisponibilidade do tacrolimo.

Quando administrado imediatamente após a refeição, a C máx média foi reduzida em 71% e a AUC média foi reduzida em 39% em relação às condições de jejum. Quando administrado 1,5 horas após a refeição, a Cmáx média foi reduzida em 63% e a AUC média foi reduzida em 39% em relação às condições de jejum.

Em 11 pacientes receptores de transplante hepático, tacrolimo administrado 15 minutos após um café da manhã rico em lipídios (400 kcal, 34% de lipídios), resultou em decréscimo da AUC (27 ± 18%) e da Cmáx (50 ± 19%), quando comparado às condições de jejum.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Tacrolimo cápsulas deve ser armazenado em temperatura ambiente (temperatura entre 15°C e 30°C), protegido da luz e umidade.

Este medicamento tem um prazo de validade de 24 meses após a data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico Tacrolimo 1 mg: cápsulas gelatinosas duras, de coloração branca opaca, contendo pó de coloração branca.

Tacrolimo 5 mg: cápsulas gelatinosas duras, de coloração rosa escuro opac o, contendo pó de coloração branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Modo de administração Recomenda-se que a dose oral diária de tacrolimo seja administrada em duas doses (por exemplo, de manhã e à noite).

As cápsulas de tacrolimo devem ser tomadas imediatamente após a remoção do blister.

As cápsulas devem ser ingeridas com líquido (de preferência água) e com o estômago vazio ou, pelo menos, 1 hora antes das refeições ou 2 a 3 horas após as refeições, para a máxima absorção do medicamento.

Os pacientes não devem comer toranja (grapefruit) nem beber o seu suco em combinação com tacrolimo.

Tacrolimo pode ser administrado por via oral. Se necessário, a administração do conteúdo da cápsula pode ser realizada em suspensão em água, por sonda nasogástrica.

O tacrolimo não é compatível com o plástico PVC. Tubos, seringas e outros equipamentos usados para preparar ou administrar a suspensão do conteúdo das cápsulas de tacrolimo não devem conter PVC em sua composição.

Com base nos efeitos imunossupressores do tacrolimo, inalação ou contato direto com a pele ou membranas mucosas do pó contido nos produtos de tacrolimo deve ser evitado durante a preparação. Se esse contato ocorrer, lavar a pele e os olhos.

Posologia Tacrolimo deve ser administrado por via oral em duas doses diárias.

As recomendações sobre a dose oral inicial para pacientes adultos submetidos a transplante de rim, coração e fígado, bem como as recomendações para as concentrações no sangue total são apresentadas abaixo.

Para os pacientes submetidos a transplante de fígado e coração, a dose inicial de tacrolimo deve ser administrada 6 horas após a realização do transplante.

Para os pacientes submetidos a transplante de rim, a dose inicial d o tacrolimo pode ser administrada dentro de 24 horas após a realização do transplante, mas deve ser adiada até que a função renal seja reestabelecida.

Para obter detalhes sobre o monitoramento das concentrações sanguíneas, consulte a tabela abaixo.

Resumo das recomendações de dose oral inicial e as concentrações no sangue total População de pacientes Dose oral inicial* Concentrações mínimas no sangue total Adultos – Transplante renal 0,2 mg/kg/dia mês 1 – 3: 7 - 20 ng/mL mês 4 – 12: 5 - 15 ng/mL Adultos – Transplante hepático 0,10 - 0,15 mg/kg/dia mês 1 – 12: 5 -2 0 ng/mL Adultos – Transplante cardíaco 0,075 mg/kg/dia mês 1 – 3: 10 - 20 ng/mL mês ≥ 4: 5 - 15 ng/mL Crianças – Transplante hepático 0,15 - 0,20 mg/kg/dia mês 1 – 12: 5 - 20 ng/mL Crianças – Transplante cardíaco 0,10 - 0,30 mg/kg/dia mês 1 - 3: 10 - 20 ng/mL mês ≥ 4: 5 - 15 ng/mL *Observação: dividida em duas doses, administradas a c ada 12 horas.

Transplante hepático Se possível, recomenda-se que o tratamento seja iniciado com tacrolimo cápsulas. A dose inicial do tacrolimo não deve ser administrada antes de decorridas 6 horas do transplante. Em um paciente que está recebendo infusão intravenosa, a primeira dose da terapia oral deve ser administrada de 8 a 12 horas após a interrupção da infusão intravenosa.

A dose oral inicial recomendada de tacrolimo cápsulas para adultos é de 0,10 a 0,15 mg/kg/dia, administrado em duas doses diárias a cada 12 horas.

Em receptores de transplante hepático, a administração concomitante com suco de toranja (grapefruit) aumenta as concentrações mínimas de tacrolimo no sangue.

A dose deve ser titulada com base na avaliação clínica de rejeição e tolerabilidade. Doses menores de tacrolimo podem ser suficientes como terapia de manutenção. Recomenda-se uma terapia conjunta com corticosteroides adrenais logo após o transplante.

Ajuste de dose durante o período pós-transplante em adultos e crianças As doses de tacrolimo, em geral, são reduzidas no período pós-transplante. É possível, em alguns casos, que a terapia imunossupressora concomitante seja interrompida, considerando-se somente a monoterapia com tacrolimo. A melhora do estado do paciente após o transplante pode alterar a farmacocinética do tacrolimo, o que poderá exigir ajustes adicionais da dose.

Terapia de rejeição - adultos e crianças O aumento das doses de tacrolimo, tratamento suplementar com corticosteroides e a introdução de séries de curta duração de anticorpos mono/policlonais, têm sido métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição. Caso sejam observados sinais de toxicidade, pode haver necessidade de redução da dose de tacrolimo.

Transplante renal A dose oral inicial recomendada de tacrolimo é 0,2 mg/kg/dia administrada a cada 12 horas em duas doses. A dose inicial de tacrolimo pode ser administrada 24 horas depois do transplante, mas deve ser adiada até a recuperação da função renal (como indicado, por exemplo, pela creatinina sérica ≤ 4 mg/dL).

Pacientes afro-americanos podem requerer doses mais elevadas para atingir concentrações sanguíneas comparáveis.

Dose comparativa e concentrações mínimas com base na raça Tempo após o transplante Caucasianos n = 114 Afro-Americanos n = 56 Dose Concentrações mínimas Dose Concentrações mínimas Dia 7 0,18 mg/kg 12 ng/mL 0,23 mg/kg 10,9 ng/mL Mês 1 0,17 mg/kg 12,8 ng/mL 0,26 mg/kg 12,9 ng/mL Mês 6 0,14 mg/kg 11,8 ng/mL 0,24 mg/kg 11,5 ng/mL Mês 12 0,13 mg/kg 10,1 ng/mL 0,19 mg/kg 11,0 ng/mL Ajuste de dose durante o período pós -transplante As doses de tacrolimo são geralmente reduzidas no período pós -transplante. É possível, em alguns casos, que a terapia imunossupressora concomitante seja interrompida, levando a uma dupla terapia com tacrolimo. A melhora do estado do paciente após o transplante pode alterar a farmacocinética do tacrolimo, o que poderá exigir ajustes adicionais da dose.

Terapia de rejeição O aumento das doses de tacrolimo, tratamento suplementar com corticosteroides e a introdução de séries de curta duração de anticorpos mono/policlonais, têm sido métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição. Caso sejam observados sinais de toxicidade, pode haver necessidade de redução da dose de tacrolimo.

Transplante cardíaco Devido ao seu potencial para nefrotoxicidade, deve-se considerar uma dose de tacrolimo no limite inferior da faixa de dose terapêutica em pacientes receptores de transplante cardíaco e que possuam insuficiência renal preexistente. Outras reduções de dose abaixo do intervalo-alvo podem ser necessárias.

Em adultos, tacrolimo pode ser usado com indução de anticorpos (permitindo um adiamento do início do tratamento com tacrolimo) ou, alternativamente, em pacientes clinicamente estáveis sem a indução de anticorpos. Após a indução de anticorpos, o tratamento oral de tacrolimo deve iniciar-se com uma dose de 0,075 mg/kg/dia, administrada em duas doses (por exemplo, de manhã e à noite). A administração deve ser iniciada dentro de 5 dias após a conclusão da cirurgia, assim que a condição clínica do paciente esteja estabilizada. Se a dose não puder ser administrada por via oral em função do estado clínico do paciente, a terapia intravenosa de 0,01 a 0,02 mg/kg/dia deverá ser iniciada como infusão contínua de 24 horas.

Ajuste de dose durante o período pós-transplante em adultos e crianças As doses de tacrolimo são geralmente reduzidas no período pós-transplante. A melhora no estado do paciente após o transplante pode alterar a farmacocinética do tacrolimo, podendo ser necessários ajustes adicionais da dose.

Terapia de rejeição - adultos e crianças O aumento das doses de tacrolimo, tratamento suplementar com corticosteroides e a introdução de uso de curta duração de anticorpos mono/policlonais têm sido métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição.

Em pacientes adultos convertidos para tacrolimo, uma dose inicial de 0,15 mg/kg/dia deverá ser administrada em duas doses divididas (por exemplo, de manhã e à noite).

Em pacientes pediátricos convertidos para tacrolimo, uma dose oral inicial de 0,20 - 0,30 mg/kg/dia deverá ser administrada em duas doses divididas (por exemplo, de manhã e à noite).

Informações sobre a conversão da ciclosporina para tacrolimo, vide “Ajustes de dose em populações especiais”.

Conversão de um Tratamento Imunossupressivo para Outro Tacrolimo não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. O uso de tacrolimo ou ciclosporina deve ser interrompido no mínimo 24 horas antes do início do outro medicamento. Na presença de concentrações elevadas de tacrolimo ou ciclosporina, a administração do outro medicamento deve, em geral, ser adiada.

Populações especiais Pacientes Pediátricos Em geral, os pacientes pediátricos necessitam de doses 1 ½ a 2 vezes maiores que as doses de adultos para atingirem concentrações sanguíneas semelhantes.

• Transplante hepático Pacientes pediátricos que receberam transplante de fígado e que não apresentavam comprometimento renal ou hepático antes da cirurgia precisam e toleram doses mais elevadas que a dos adultos para atingir concentrações sanguíneas semelhantes. Portanto, recomenda-se que a terapia em crianças seja iniciada com uma dose intravenosa inicial de 0,03 a 0,05 mg/kg/dia e uma dose oral inicial de 0,15 a 0,20 mg/kg/dia. Pode ser necessário ajustar a dose. A experiência com pacientes pediátricos submetidos a transplante de rim é limitada.
• Transplante cardíaco Tacrolimo foi usado com ou sem indução de anticorpos em transplante cardíaco pediátrico. Em pacientes sem indução de anticorpos, se o tratamento com tacrolimo for iniciado por via intravenosa, a dose inicial recomendada é de 0,03 – 0,05 mg/kg/dia em infusão contínua por 24 horas para se atingir as concentrações sanguíneas de tacrolimo de 15 – 25 ng/mL. Os pacientes devem ser convertidos ao tratamento por via oral assim que for clinicamente possível. A primeira dose do tratamento por via oral deve ser de 0,30 mg/kg/dia iniciando-se de 8 a 12 horas após a descontinuação da terapia intravenosa.

Após a indução de anticorpos, se o tratamento com tacrolimo for iniciado por via oral, a dose inicial recomendada é de 0,10 – 0,30 mg/kg/dia, administrada em duas doses divididas (por exemplo, de manhã e à noite).

Pacientes Idosos Não há evidências atualmente disponíveis de que a dose de tacrolimo deva ser ajustada em pacientes idosos.

Pacientes com Disfunção Renal Devido ao seu potencial de nefrotoxicidade, deve-se considerar doses de tacrolimo no limite inferior das faixas de dose terapêutica em pacientes que receberam transplante de fígado ou de coração e que possuam insuficiência renal preexistente. Outras reduções de dose abaixo da faixa-alvo podem ser necessárias.

Em pacientes receptores de transplante de rim com oligúria pós-operatória, a dose inicial de tacrolimo deve ser administrada não antes de 6 horas e dentro de 24 horas do transplante, mas deve ser adiada até a função renal apresentar evidências de recuperação.

Pacientes com Disfunção Hepática Devido à redução no clearance e à meia -vida prolongada, pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh ≥ 10) podem necessitar de doses mais baixas de tacrolimo. Um controle rigoroso das concentrações sanguíneas deve ser garantido.

O uso de tacrolimo em receptores de transplante de fígado com insuficiência hepática pós -transplante pode estar associado ao risco aumentado para o desenvolvimento de insuficiência renal relacionada a concentrações elevadas de tacrolimo no sangue. Estes pacientes devem ser cuidadosamente monitorados e ajustes de dose devem ser considerados. Algumas evidências sugerem que doses mais baixas devem ser usadas nesses pacientes.

Monitoramento das concentrações no sangue

• Considerações gerais O monitoramento das concentrações de tacrolimo no sangue juntamente com outros parâmetros laboratoriais e clínicos é considerado um auxílio essencial para o tratamento dos pacientes para avaliação de rejeição, toxicidade, ajustes da dose e adesão ao tratamento. Os fatores que influenciam a frequência de monitoramento incluem, entre outros, disfunção hepática ou renal, adição ou descontinuação de medicamentos com interação potencial e o tempo pós -transplante. O monitoramento das concentrações no sangue não substitui o monitoramento das funções renais e hepáticas e biópsias de tecido.

Métodos normalmente usados para o ensaio de tacrolimo incluem cromatografia líquida de alta eficiência com detecção de massa em associação com espectrometria (HPLC/MS/MS) e os imunoensaios. Os imunoensaios podem reagir com metabólitos, bem como com o composto principal. Portanto, os resultados dos ensaios obtidos com os imunoensaios podem ter um viés positivo em relação aos resultados de HPLC/MS. A polarização pode depender de ensaios em laboratórios específicos. A comparação das concentrações na literatura publicada com a concentração de pacientes dos ensaios atuais deve ser feita com conhecimento detalhado dos métodos de ensaio e das matrizes biológicas utilizadas.

O sangue total é a matriz de escolha, e as amostras devem ser coletadas em tubos contendo o anticoagulante ácido etilenodiaminotetracético (EDTA). A anticoagulação com heparina não é recomendada devido à tendência de formar coágulos durante o armazenamento. As amostras não analisadas imediatamente devem ser armazenadas em temperatura ambiente ou refrigeradas e ensaiadas em até 7 dias; caso seja necessário armazenar as amostras por mais tempo, elas devem ser congeladas a -20°C. Um estudo demonstrou uma recuperação do fármaco > 90% para as amostras armazenadas a -20°C durante 6 meses, com recuperação reduzida observada após 6 meses.

-Transplante hepático Embora não haja uma correlação direta entre as concentrações de tacrolimo e a eficácia do medicamento, dados de estudos Fase II e III de pacientes submetidos a transplante hepático demonstram uma incidência crescente de eventos adversos com concentrações mínimas mais altas no sangue. A maioria dos pacientes permanece estável quando as concentrações mínimas no sangue são mantidas entre 5 e 20 ng/mL. No longo prazo, os pacientes transplantados, muitas vezes, são mantidos na extremidade mais baixa desse intervalo-alvo.

Dados do estudo clínico dos EUA mostram que as concentrações de tacrolimo no sangue total, medidas por ELISA, variaram mais na primeira semana pós-transplante. Após esse período inicial, as concentrações medianas mínimas de tacrolimo no sangue, medidas em intervalos entre a segunda semana e um ano pós-transplante, variaram entre 9,8 ng/mL e 19,4 ng/mL.

• Transplante renal Dados de um estudo Fase III de tacrolimo com azatioprina indicam que concentrações mínimas de tacrolimo no sangue total, medidas por IMx®, variaram mais na primeira semana de administração.

Durante os primeiros três meses daquele estudo, 80% dos pacientes mantiveram as concentrações mínimas entre 7 e 20 ng/mL; posteriormente, entre 5 e 15 ng/mL, por um ano.

Em um estudo clínico separado de tacrolimo junto com micofenolato de mofetila (MMF) e daclizumabe, cerca de 80% dos pacientes mantiveram as concentrações de tacrolimo no sangue total entre 4 e 11 ng/mL por um ano após o transplante. Em outro estudo clínico de tacrolimo junto com MMF e basiliximabe, cerca de 80% dos pacientes mantiveram as concentrações de tacrolimo no sangue total entre 6 e 16 ng/mL durante 1 a 3 meses, e posteriormente entre 5 e 12 ng/mL do mês 4 até um ano. Os riscos relativos de toxicidade e falha de eficácia estão relacionados às concentrações mínimas de tacrolimo no sangue total. Portanto, o monitoramento das concentrações mínimas no sangue total é recomendado para ajudar na avaliação clínica de toxicidade e falha de eficácia.

• Transplante Cardíaco Na prática clínica, os níveis sanguíneos mínimos encontram -se geralmente na faixa de 10 - 20 ng/mL em pacientes receptores de transplante cardíaco no início do período pós -transplante. Posteriormente, durante o tratamento de manutenção, as concentrações sanguíneas encontram -se na faixa de 5 - 15 ng/mL em pacientes receptores de transplante cardíaco.

Reações adversas

Em geral, é difícil estabelecer o perfil de reações adversas associado a agentes imunossupressores devido à doença de base e ao uso concomitante de múltiplos medicamentos.

As reações adversas mais comumente relatadas (ocorrendo em > 10% dos pacientes) são tremor, comprometimento renal, condições de hiperglicemia, diabetes mellitus, hiperpotassemia, infecções, hipertensão e insônia.

A frequência de reações adversas é definida da seguinte forma: muito comuns (≥ 1/10); comuns (≥ 1/100 a < 1/10); incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000), desconhecidas (não foi possível calcular a partir dos dados disponíveis). Em cada grupo de frequência, são apresentados efeitos indesejados em ordem decrescente de gravidade.

As reações adversas mencionadas acima foram observadas durante estudos clínicos e/ou durante o uso comercial.

Infecções e infestações Como é conhecido em relação a outros agentes imunossupressores potentes, pacientes tratados com tacrolimo estão, muitas vezes, sob risco elevado de infecções (por vírus, bactérias, fungos, protozoários).

A evolução de infecções preexistentes pode ser agravada. Podem ocorrer infecções generalizadas e localizadas.

Foram relatados casos de infecção por CMV, nefropatia associada ao vírus BK, além de casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC em pacientes tratados com imunossupressores, inclusive tacrolimo.

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas Pacientes que estão recebendo terapia imunossupressora estão sob risco elevado de desenvolver malignidades. Foram relatadas neoplasias benignas e malignas, incluindo distúrbios linfoproliferativos associados ao vírus Epstein-Barr (EBV) e neoplasias malignas cutâneas relacionadas ao tratamento com tacrolimo.

Distúrbios do sistema nervoso

• muito comuns: dor de cabeça, tremor;
• comuns: distúrbios do sistema nervoso, convulsões, perturbações da consciência, neuropatias periféricas, tontura, parestesias e disestesias, escrita comprometida;
• incomuns: encefalopatia, hemorragias no sistema nervoso central e acidente vascular cerebral, coma, anormalidades da fala e linguagem, paralisia e paresia, amnésia;
• raros: hipertonia, plexopatia braquial, lesão do nervo periférico;
• muito raros: miastenia.
• desconhecido: síndrome da encefalopatia posterior reversível.

Distúrbios psiquiátricos

• muito comuns: insônia;
• comuns: confusão e desorientação, depressão, sintomas de ansiedade, alucinação, distúrbios mentais, depressão, distúrbios e perturbações de humor, pesadelos;
• incomuns: distúrbio psicótico;
• raros: mudez.

Distúrbios oculares

• comuns: distúrbios oculares, visão turva, fotofobia;
• incomuns: catarata;
• raros: cegueira;
• desconhecido: neuropatia óptica.

Distúrbios auditivos e de labirinto

• comuns: tinido;
• incomuns: hipoacusia;
• raros: surdez neurossensorial;
• muito raros: audição prejudicada.

Distúrbios gastrointestinais

• muito comuns: diarreia, náusea;
• comuns: sinais e sintomas gastrointestinais, vômito, dores gastrointestinais e abdominais, condições de inflamação gastrointestinal, hemorragias gastrointestinais, ulceração e perfuração gastrointestinal, ascite, estomatite e ulceração, prisão de ventre, sinais e sintomas dispépticos, flatulência, inchaço e distensão, fezes moles;
• incomuns: pancreatite aguda e crônica, peritonite, amilase sanguínea elevada, íleo paralítico, doença do refluxo gastroesofágico, esvaziamento gástrico comprometido;
• raros: pseudocisto pancreático, subíleo.

Distúrbios hepatobiliares

• muito comuns: testes de função hepática anormais;
• comuns: distúrbios do duto biliar, dano hepatocelular e hepatite, colestase e icterícia;
• raros: doença hepática veno-oclusiva, trombose da artéria hepática, doença hepática granulomatosa;
• muito raros: insuficiência hepática.

Distúrbios cardíacos

• comuns: distúrbios isquêmicos da artéria coronariana, taquicardia;
• incomuns: insuficiência cardíaca, arritmias ventriculares e parada cardíaca, arritmia supraventricular, cardiomiopatias, exames alterados de ECG, hipertrofia ventricular, palpitações, frequência cardíaca e pulsação anormais;
• raros: derrame pericárdico;
• muito raros: ecocardiograma alterado, QT prolongado ao eletrocardiograma, Torsades de pointes.

Distúrbios vasculares

• muito comuns: hipertensão;
• comuns: eventos isquêmicos e tromboembólicos, distúrbios hipotensivos vasculares, hemorragia, distúrbios vasculares periféricos;
• incomuns: trombose venosa profunda, choque, infarto.

Distúrbios renais e urinários

• muito comuns: comprometimento renal;
• comuns: insuficiência renal, insuficiência renal aguda, nefropatia tóxica, necrose tubular renal, anormalidades urinárias, oligúria, sintomas da bexiga e da uretra;
• incomuns: síndrome urêmica hemolítica, anúria;
• muito raros: nefropatia, cistite hemorrágica.

Distúrbios do sistema reprodutor e mamas

• incomuns: dismenorreia e sangramento uterino .

Distúrbios da nutrição e do metabolismo

• muito comuns: diabetes mellitus Tipo I, diabetes mellitus Tipo II, condições hiperglicêmicas, hipercalemia;
• comuns: anorexia, acidoses metabólicas, outras anormalidades de eletrólitos, hiponatremia, sobrecarga de líquidos, hiperuricemia, hipomagnesemia, hipopotassemia, hipocalcemia, apetite reduzido, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipofosfatemia;
• incomuns: desidratação, hipoglicemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, amilase sanguínea elevada.

Distúrbios endócrinos

• raros: hirsutismo.

Transtornos do sistema hematológico e linfático

• comuns: anemia, trombocitopenia, leucopenia, análises anormais de eritrócitos, leucocitose;
• incomuns: coagulopatias, pancitopenia, neutropenia, anormalidades de coagulação e sangramento , microangiopatia trombótica ;
• raros: púrpura trombocitopênica trombótica, hipoprotrombinemia;
• desconhecidos: aplasia eritrocítica pura, agranulocitose, anemia hemolítica, neutropenia febril.

Distúrbios do sistema imunológico Foram observadas reações alérgicas e anafilactoide em pacientes que estavam recebendo tacrolimo.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

• comuns: artralgia, dor lombar, cãibras musculares, espasmos musculares, dor nos membros; *
• incomuns: distúrbios nas articulações;
• raros: diminuição da mobilidade.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos

• comuns: distúrbios pulmonares parenquimais, dispneia, derrame pleural, tosse, faringite, congestão nasal e inflamações;
• incomuns: insuficiências respiratórias, distúrbios do trato respiratório, asma;
• raros: síndrome da angústia respiratória aguda.

Distúrbios gerais e condições no local da administração

• comuns: distúrbios febris, dor e desconforto, condições astênicas, edema, sensação de mudança da temperatura corporal, aumentado da fosfatase alcalina sanguínea, elevação de peso;
• incomuns: redução de peso, quadro semelhante à gripe, lactato desidrogenase sanguínea elevada, sensação de tremor, sensação anormal, falência de múltiplos órgãos, sensação de pressão no peito, intolerância à temperatura;
• raros: quedas, úlcera, aperto no peito, mobilidade reduzida, sede;
• muito raros: aumento do tecido gorduroso.

Lesões, envenenamento e complicações de procedimento

• comuns: disfunção primária do enxerto.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

• comuns: erupção cutânea, prurido, alopecias, acne, sudorese excessiva;
• incomuns: dermatite, fotossensibilidade;
• raros: necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell);
• muito raros: síndrome de Stevens -Johnson.
• Há relatos isolados de dor nos membros como parte da Síndrome da dor induzida por inibidores da calcineurina (SDIIC), que geralmente se apresenta como uma dor intensa, ascendente, simétrica e bilateral nos membros inferiores.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

A experiência com superdose é limitada. Foram relatados diversos casos de superdose acidental de tacrolimo. Os sintomas incluíram tremor, dor de cabeça, náusea e vômito, infecções, urticária, letargia e aumentos da ureia no sangue, concentrações elevadas de creatinina sérica e alanino aminotransferase.

Não existem antídotos específicos para o tacrolimo. Se ocorrer superdose, devem ser tomadas medidas gerais de suporte e o tratamento sintomático deve ser iniciado.

Baseando-se no baixo peso molecular, na baixa solubilidade aquosa e na extensiva ligação a eritrócitos e proteínas plasmáticas, presume-se que o tacrolimo não seja dialisável. Em pacientes isolados com níveis plasmáticos muito altos, hemofiltração ou diafiltração foram eficazes na redução das concentrações tóxicas. Em caso de intoxicação oral, lavagem gástrica e/ou uso de adsorventes (como carvão ativado) podem ser úteis se aplicados logo após a ingestão.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

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CNPJ: 33.781.055/0001-35 Fabricado por:

Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos Av. Comandante Guaranys, 447 Rio de Janeiro – RJ Indústria Brasileira

Uso sob prescrição médica

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