Selpercatinibe

Identificação do medicamento

RETSEVMO ® Eli Lilly do Brasil Ltda.

Cápsula dura 40 mg e 80 mg VV-REG-308610 v3.0 Page 1 of 2 Eli Lilly Confidential

Cds13jun24

RETSEVMO ® selpercatinibe selpercatinibe

Apresentações

RETSEVMO é apresentado na forma de cápsula dura com 40 ou 80 mg de selpercatinibe, em embalagens contendo 60 cápsulas.

Via oral

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos

Composição

Cada cápsula dura contém 40 mg ou 80 mg de selpercatinibe.

Excipientes: celulose microcristalina e dióxido de silício.

Para que este medicamento é indicado?

Câncer de pulmão de não-pequenas células avançado com fusão no gene RET RETSEVMO é indicado para o tratamento de câncer de pulmão de não -pequenas células avançado com fusão no gene RET em pacientes adultos não tratados anteriormente com um inibidor de RET e que requerem terapia sistêmica (ou seja, medicamentos que precisam atingir a corrente sanguínea para ter sua ação).

Câncer de tireoide avançado com fusão no gene RET RETSEVMO é indicado para o tratamento de câncer de tireoide avançado com fusão no gene RET em pacientes adultos e pediátricos com 12 anos ou mais que requerem terapia sistêmica após tratamento prévio com sorafenibe ou lenvatinibe e que são refratários ao iodo radioativo (se o iodo radioativo for apropriado).

Câncer de tireoide medular avançado com mutação no gene RET RETSEVMO é indicado para o tratamento de câncer de tireoide medular avançado com mutação no gene RET em pacientes adultos e pediátricos com 12 anos ou mais que requerem terapia sistêmica.

Tumores sólidos metastáticos com fusão no gene RET RETSEVMO é indicado para o tratamento de tumores sólidos metastáticos com fusão no gene RET em pacientes adultos que não possuem outras opções terapêuticas satisfatórias.

Como este medicamento funciona?

RETSEVMO é um medicamento que age nos pacientes que possuem câncer com alteração no gene RET. Essa alteração no gene leva o corpo a fabricar uma proteína RET anormal, a qual pode levar ao crescimento celular descontrolado e câncer.

Após a administração oral, RETSEVMO é rapidamente absorvido pelo corpo humano com um tempo máximo de 2 horas.

Quando não devo usar este medicamento?

Não utilize RETSEVMO caso seja alérgico a selpercatinibe ou a qualquer um dos componentes da fórmula (ver seção COMPOSIÇÃO).

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação nos pulmões): pacientes em tratamento com RETSEVMO podem apresentar doença pulmonar intersticial/pneumonite, incluindo doença grave e com ameaça à vida. Informe ao seu médico caso tenha novo ou piora de algum sintoma pulmonar , incluindo: falta de ar, tosse e febre.

Aumento da ALT/AST (enzimas do fígado): pacientes em tratamento com RETSEVMO podem apresentar aumentos da ALT e AST em exames laboratoriais (ver seção 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?) e devem ter seus níveis monitorados. Com base no nível das elevações de ALT ou AST, pode ser necessário modificar a dose de RETSEVMO. Converse com seu médico. Este medicamento pode causar danos ao fígado. Por isso, seu uso requer acompanhamento médico estrito e exames laboratoriais periódicos para controle.

Hipertensão (aumento da pressão arterial): pacientes em tratamento com RETSEVMO relataram aumento na pressão arterial (ver seção 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?). Sua pressão arterial deve ser controlada antes de iniciar o tratamento e durante o tratamento com RETSEVMO. Com base no nível de aumento da pressão arterial, pode ser necessário modificar a dose de RETSEVMO. Descontinuar RETSEVMO permanentemente se a hipertensão clinicamente significativa não puder ser controlada com terapia anti-hipertensiva. Converse com seu médico.

Prolongamento do intervalo QT (medida observada pelo eletrocardiograma): pacientes em tratamento com RETSEVMO podem apresentar prolongamento do intervalo QT (ver seção 8.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?). Antes de iniciar o tratamento e durante o tratamento com RETSEVMO, os eletrocardiogramas devem ser monitorados. Informe seu médico caso tenha doenças como síndrome do QT longo congênito ou síndrome do QT longo adquirido ou outras condições clínicas que predispõem a arritmias. Pode ser necessário suspender ou modificar a dose de RETSEVMO. Este medicamento pode aumentar o risco de alteração grave nos batimentos cardíacos, que pode ser potencialmente fatal (morte súbita). Não tome este medicamento se você tiver uma alteração no coração chamada síndrome congênita de prolongamento do intervalo QT (ou síndrome do QT longo), ou se você já teve algum episódio de ritmo cardíaco anormal, porque pode ser perigoso e provocar alterações do ritmo do coração, inclusive com risco de morte. Avise seu médico se você tiver bradicardia (diminuição da frequência cardíaca), insuficiência cardíaca ou outras doenças do coração, ou se você souber que tem baixo nível de potássio ou de magnésio no sangue. Avise seu médico se você estiver utilizando outros medicamentos, especialmente medicamentos que causam prolongamento do intervalo QT (alteraçã o do ritmo do coração no eletrocardiograma), medicamentos para arritmia (para corrigir o ritmo do coração) ou medicamentos diuréticos (remédios para eliminar água do corpo).

Hipotireoidismo (produção insuficiente de hormônio s pela glândula tireoide) : pacientes em tratamento com RETSEVMO podem apresentar hipotireoidismo. Informe ao seu médico caso desenvolva algum sinal ou sintoma de baixo níve is de hormônios tireoidianos, incluindo: ganho de peso, sensação de frio, cansaço fácil/constante, constipação (prisão de ventre).

Eventos hemorrágicos: pacientes em tratamento com RETSEVMO podem apresentar eventos hemorrágicos (sangramento) grave, incluindo fatal. Informe ao seu médico caso tenha histórico recente de sangramento significante. Este medicamento pode aumentar o risco de sangramento em caso de dengue ou quando associado a outros medicamentos que aumentem o efeito hemorrágico.

Hipersensibilidade: pacientes em tratamento com RETSEVMO podem apresentar reações de hipersensibilidade, como febre, erupção cutânea e dor. Informe ao seu médico caso tenha esses sintomas. Após examiná-lo o seu médico pode prescrever o uso de corticosteroides até que seus sintomas melhorem.

Síndrome da lise tumoral (destruição maciça de células malignas): pacientes em tratamento com RETSEVMO podem apresentar síndrome da lise tumoral. Isso pode causar batimentos cardíacos irregulares, falência renal ou resultados anormais no exame de sangue. Informe ao seu médico caso tenha esses sintomas ou histórico de problemas renais ou pressão arterial baixa, uma vez que podem aumentar os riscos associado à síndrome da lise tumoral.

Risco de cicatrização prejudicada das feridas: pacientes em tratamento com RETSEVMO podem ter a cicatrização prejudicada das feridas. Informe ao seu médico caso tenha alguma cirurgia planejada. Você deve parar de tomar RETSEVMO pelo menos 7 dias antes da sua cirurgia planejada.

Deslizamento da epífise da cabeça do fêmur/epifisiólise do fêmur (deslizamento da cabeça do fêmur para fora do colo do fêmur) em pacientes adolescentes: pacientes adolescentes tomando RETSEVMO relataram deslizamento da epífise da cabeça do fêmur/epifisiólise do fêmur (ver seção 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?).

Caso apresente quaisquer sintomas no quadril ou pernas informe a seu médico imediatamente.

Indutores fortes da enzima CYP3A4: a administração de RETSEVMO junto a indutores potente da enzima CYP3A4 (ex.: carbamazepina, rifampicina, fenitoína, fenobarbital e erva de São João) deve ser evitada, pois podem diminuir a eficácia de RETSEVMO. Informe ao seu médico caso esteja tomando outros medicamentos.

Gravidez e amamentação: RETSEVMO só deve ser utilizado durante a gestação se o benefício potencial justificar o risco potencial para o bebê. É aconselhada a descontinuação da amamentação durante o tratamento com RETSEVMO e por pelo menos 2 semanas após a última dose de RETSEVMO. Informe seu médico caso esteja grávida ou amamentando. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista. Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano.

Indivíduos com potencial reprodutivo: RETSEVMO pode prejudicar a fertilidade em homens e mulheres. Utilizar contracepção altamente eficaz durante o tratamento e por pelo menos 2 semanas após a última dose de RETSEVMO.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: não foram realizados estudos para determinar os efeitos de RETSEVMO na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

RETSEVMO 40 mg Atenção: Contém o corante óxido de ferro preto que pode, eventualmente, causar reações alérgicas.

RETSEVMO 80 mg Atenção: Contém os corantes azul brilhante e óxido de ferro preto que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

Interações medicamentosas Potencial de RETSEVMO em afetar outros medicamentos: a administração de RETSEVMO junto a substratos sensíveis das enzimas CYP2C8 (ex.: pioglitazona, repaglinida), CYP3A4 (ex.: metilprednisolona) ou glicoproteína-P (P-gp) (ex.: digoxina) pode aumentar as concentrações no sangue desses substratos .

Potencial de outros medicamentos em afetar RETSEVMO: a administração de RETSEVMO junto a um inibidor potente d a CYP3A4 (ex.: claritromicina, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, atazanavir, ritonavir, co bicistate) pode aumentar as concentrações no sangue de RETSEVMO e a administração de RETSE VMO junto a um indutor potente d a CYP3A4 (ex.: carbamazepina, rifampicina, fenitoína, fenobarbital e erva de São João) pode diminuir as concentrações no sangue de RETSEVMO.

Medicamentos que afetam o pH gástrico: a solubilidade de RETSEVMO depende do pH, com a diminuição de sua solubilidade em um pH mais alto.

Transportadores: RETSEVMO inibe o transportador renal proteína de extrusão de múltiplos fármacos e toxinas 1 (MATE1), podendo ocorrer interações com substratos clinicamente relevantes de MATE1, como creatinina. RETSEVMO é um inibidor da P-gp e da proteína de resistência do câncer de mama.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

RETSEVMO deve ser armazenado em temperatura ambiente ( de 15°C a 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico Cápsula dura de 40 mg: cápsula cinza, gravada com “Lilly 3977” e “40 mg” em tinta preta.

Cápsula dura de 80 mg: cápsula azul, gravada com “Lilly 2980” e “80 mg” em tinta preta.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Modo de usar: RETSEVMO é administrado por via oral, com ou sem alimento, duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas).

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia: a dose recomendada de RETSEVMO com base no peso corporal é de:

• Para pacientes abaixo de 50 kg: 120 mg, duas vezes ao dia.
• Para pacientes com 50 kg ou mais: 160 mg, duas vezes ao dia.

O tratamento deve ser continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Em caso de vômito ou esquecimento de uma dose de RETSEVMO, administrar a próxima dose no horário programado; uma dose adicional não deve ser administrada.

Ajustes de dose Insuficiência hepática: a dose inicial para pacientes com insuficiência hepática grave é de 80 mg, duas vezes ao dia.

Manejo de reações adversas: caso você tenha certas reações adversas o seu médico pode diminuir ou interromper a sua dose temporariamente ou permanentemente.

Inibidores potentes de CYP: evitar o uso concomitante de inibidores potentes de CYP (ver seção 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?). Se a administração concomitante com um inibidor potente de CYP3A não puder ser evitada, reduzir a dose conforme orientação do seu médico.

Indutores potentes de CYP: evitar o uso concomitante de indutores potentes de CYP (ver seção

O que devo saber antes de usar este medicamento?).

Inibidores da bomba de prótons: o uso concomitante com um medicamento inibidor da bomba de prótons (ex.: dexlansoprazol, esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol sódico, rabeprazol) deve ser acompanhado por uma refeição e não em jejum (ver seção 4. O QUE DEVO

Saber antes de usar este medicamento?).

Antagonistas do receptor H2: administrar RETSEVMO 2 horas antes de medicamentos antagonistas do receptor H2 (ex.: famotidina, nizatidina e cimetidina) (ver seção 4. O QUE DEVO

Saber antes de usar este medicamento?).

Antiácidos de ação local: administrar RETSEVMO 2 horas antes ou 2 horas após antiácidos de ação local que contenham alumínio, magnésio, cálcio, simeticona ou medicamentos tamponados (ver seção 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?).

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Em caso de vômito ou perda de uma dose de RETSEVMO, administrar a próxima dose no horário programado; uma dose adicional não deve ser administrada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Definição: grau maior ou igual a 3: grave, ameaça à vida/debilitante, fatal.

Dados provenientes do estudo clínico com RETSEVMO (LIBRETTO-001):

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): AST (enzima do fígado) aumentada (sendo 10,4% dos casos maior ou igual a grau 3); cálcio diminuído (sendo 7,4% dos casos maior ou igual a grau 3); albumina (proteína do sangue) diminuída (sendo 3,5% dos casos maior ou igual a grau 3); ALT (enzima do fígado) aumentada (sendo 12,2% dos casos maior ou igual a grau 3), sendo os sinais e sintomas da alteração das enzimas do fígado: amarelecimento da pele ou da parte branca dos olhos, escurecimento da urina, sonolência, sangramento ou hematomas, perda de apetite, náusea ou vômito, dor na parte sup erior direita da área do estômago ; contagem de linfócitos diminuída (sendo 21,6% dos casos maior ou igual a grau 3); edema (inchaço causado pelo acúmulo de líquidos nos tecidos) (sendo 1,1% dos casos maior ou igual a grau 3); creatinina sérica (substância liberada pelo músculo no sangue) aumentada (sendo 3,6% dos casos maior ou igual a grau 3); contagem de células brancas diminuída (sendo 2,9% dos casos maior ou igual a grau 3); diarreia (sendo 5,9% dos casos maior ou igual a grau 3); fadiga (cansaço) (sendo 3,9% dos casos maior ou igual a grau 3); sódio diminuído (sendo 12,8% dos casos maior ou igual a grau 3); boca seca (sendo nenhum caso maior ou igual a grau 3 ); hipertensão (pressão arterial alta) (sendo 20% dos casos maior ou igual a grau 3); fosfatase alcalina aumentada (enzima presente em diversos tecidos do corpo) (sendo 4,3% dos casos maior ou igual a grau 3); plaquetas diminuídas (sendo 3,8% dos casos maior ou igual a grau 3); erupção cutânea (vermelhidão na pele) (sendo 0,7% dos casos maior ou igual a grau 3); dor abdominal (sendo 3,1% dos casos maior ou igual a grau 3); magnésio diminuído (sendo 0,6% dos casos maior ou igual a grau 3 ); constipação (prisão de ventre) (sendo 0,8% dos casos maior ou igual a grau 3 ); náusea (sendo 1,7% dos casos maior ou igual a grau 3 ); hemoglobina diminuída (sendo 4% dos casos maior ou igual a grau 3); bilirrubina total aumentada (sendo 2,9% dos casos maior ou igual a grau 3); cefaleia (dor de cabeça) (sendo 1,8% dos casos maior ou igual a grau 3 ); tosse (sendo nenhum caso maior ou igual a grau 3); vômito (sendo 2,4% dos casos maior ou igual a grau 3); dispneia (falta de ar) (sendo 3,9% dos casos maior ou igual a grau 3); contagem de neutrófilos diminuída (sendo 3,6% dos casos maior ou igual a grau 3); disfunção erétil (reação que atinge a população masculina em que o pênis não se enche de sangue de forma adequada e a ereção não é suficiente para ocorrer uma relação sexual .) (sendo 1,5% dos casos maior ou igual a grau 3) ; hemorragia (sangramento, cujos sinais e sintomas incluem vomitar sangue, urina vermelha ou marrom, fezes vermelhas ou pretas, tosse com sangue ou coágulos sanguíneos, sangramento incomum ou hematoma na pele, sangramento menstrual mais intenso que o normal, sangramento vaginal incomum, sangramento nasal frequente, sonolência ou dificuldade em acordar, confusão, dor de cabeça , mudança na fala) (sendo 3,5% dos casos maior ou igual a grau 3); apetite diminuído (sendo 0,8% dos casos maior ou igual a grau 3); potássio diminuído (sendo 2,5% dos casos maior ou igual a grau 3); tontura (sendo 0,4% dos casos maior ou igual a grau 3); QT prolongado no eletrocardiograma (distúrbio no ritmo cardíaco , cujos sinais e sintomas incluem perda de consciência, desmaio, tontura, palpitação cardíaca alterada ) (sendo 4,9% dos casos maior ou igual a grau 3); infecção do trato urinário (sendo 2,3% dos casos maior ou igual a grau 3); pirexia (febre) (sendo 0,2% dos casos maior ou igual a grau 3); estomatite (inflamação na mucosa da boca) (sendo 0,4% dos casos maior ou igual a grau 3); hipotireoidismo (produção insuficiente de hormônios pela glândula tireoide , cujo sinais e sintomas e incluem ganho de peso, sensação de frio, cansaço fácil/constante ) (sendo nenhum caso maior ou igual a grau 3); e pneumonia (sendo 6,8% dos casos maior ou igual a grau 3).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipersensibilidade (reação alérgica, cujos sinais e sintomas incluem febre, erupção cutânea e dor ) (sendo 1,9% dos casos maior ou igual a grau 3), doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação no pulmão, cujo sinais e sintomas incluem tosse seca e falta de ar) (sendo 0,5% dos casos maior ou igual a grau 3 ); quilotórax (acúmulo de líquido leitoso entre as camadas que revestem o pulmão, cujos sinais e sintomas incluem falta de ar, dor no peito, respiração acelerada, tosse, batimento cardíaco acelerado, queda da pressão arterial ) (sendo 0,6% dos casos maior ou igual a grau 3); e ascite quilosa (acúmulo de líquido leitoso na cavidade abdominal, cujo sinais e sintomas incluem inchaço e dor na região abdominal, náusea e vômito ) (sendo 0,2% dos casos maior ou igual a grau 3).

Dados provenientes do estudo clínico com RETSEVMO (LIBRETTO-431):

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): ALT (enzima do fígado) aumentada (sendo 21% dos casos maior ou igual a grau 3); AST (enzima do fígado) aumentada (sendo 9,6% dos casos maior ou igual a grau 3), sendo os sinais e sintomas da alteração dessas enzimas do fígado: amarelecimento da pele ou da parte branca dos olhos, escurecimento da urina, sonolência, sangramento ou hematomas, perda de apetite, náusea ou vômito, dor na parte superior direita da área do estômago; contagem de células brancas diminuída (sendo 1,3% dos casos maior ou igual a grau 3); contagem de linfócitos diminuída (sendo 8,4% dos casos maior ou igual a grau 3); contagem de neutrófilos diminuída (sendo 1,9% dos casos maior ou igual a grau 3); plaquetas diminuídas (sendo 3,2% dos casos maior ou igual a grau 3); cálcio diminuído (sendo 1,9% dos casos maior ou igual a grau 3); bilirrubina total aumentada (sendo 1,3% dos casos maior ou igual a grau 3); hipertensão (pressão arterial alta) (sendo 20,3% dos casos maior ou igual a grau 3); diarreia (sendo 1,3% dos casos maior ou igual a grau 3); edema (inchaço causado pelo acúmulo de líquidos nos tecidos) (sendo 2,5% dos casos maior ou igual a grau 3); boca seca (sendo nenhum caso maior ou igual a grau 3); fosfatase alcalina aumentada (enzima presente em diversos tecidos do corpo) (sendo 1,3% dos casos maior ou igual a grau 3); erupção cutânea (vermelhidão na pele) (sendo 1,9% dos casos maior ou igual a grau 3), fadiga (cansaço) (sendo 3,2% dos casos maior ou igual a grau 3); sódio diminuído (sendo 3,2% dos casos maior ou igual a grau 3); dor abdominal (sendo 0,6% dos casos maior ou igual a grau 3); albumina diminuída (sendo nenhum caso maior ou igual a grau 3); creatinina sérica (substância liberada pelo músculo no sangue) aumentada (sendo nenhum caso maior ou igual a grau 3); constipação (prisão de ventre) (sendo nenhum caso maior ou igual a grau 3); hemoglobina diminuída (sendo nenhum caso maior ou igual a grau 3); QT prolongado no eletrocardiograma (distúrbio no ritmo cardíaco, cujos sinais e sintomas incluem perda de consciência, desmaio, tontura, palpitação cardíaca alterada) (sendo 8,9% dos casos maior ou igual a grau 3); estomatite (inflamação na mucosa da boca) (sendo nenhum caso maior ou igual a grau 3); potássio diminuído (sendo 1,3% dos casos maior ou igual a grau 3); apetite diminuído (sendo nenhum caso maior ou igual a grau 3); magnésio diminuído (sendo 0,6% dos casos maior ou igual a grau 3); cefaleia (dor de cabeça) (sendo nenhum caso maior ou igual a grau 3); pirexia (febre) (sendo 0,6% dos casos maior ou igual a grau 3); hipotireoidismo (produção insuficiente de hormônios pela glândula tireoide, cujo sinais e sintomas incluem ganho de peso, sensação de frio, cansaço fácil/constante) (sendo nenhum caso maior ou igual a grau 3); náusea (sendo nenhum caso maior ou igual a grau 3); vômito (sendo nenhum caso maior ou igual a grau 3); e infecção do trato urinário (sendo 0,6% dos casos maior ou igual a grau 3);

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): pneumonia (sendo 3,8% dos casos maior ou igual a grau 3); tontura (sendo 0,6% dos casos maior ou igual a grau 3); doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação no pulmão, cujo sinais e sintomas incluem tosse seca e falta de ar) (sendo 0,6% dos casos maior ou igual a grau 3); hipersensibilidade (reação alérgica, cujos sinais e sintomas incluem febre, erupção cutânea e dor) (sendo 0,6% dos casos maior ou igual a grau 3); e ascite quilosa (acúmulo de líquido leitoso na cavidade abdominal, cujo sinais e sintomas incluem inchaço e dor na região abdominal, náusea e vômito) (sendo 1,3% dos casos maior ou igual a grau 3).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento) : quilotórax (acúmulo de líquido leitoso entre as camadas que revestem o pulmão , cujos sinais e sintomas incluem falta de ar, dor no peito, respiração acelerada, tosse, batimento cardíaco acelerado, queda da pressão arterial) (sendo nenhum caso maior ou igual a grau 3) .

Dados provenientes do estudo clínico com RETSEVMO (LIBRETTO-531):

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): cálcio diminuído (sendo 5,4% dos casos maior ou igual a grau 3) ; ALT (enzima do fígado) aumentada (sendo 16,4% dos casos maior ou igual a grau 3) ; AST (enzima do fígado) aumentada (sendo 5,4% dos casos maior ou igual a grau 3) sendo os sinais e sintomas da alteração dessas enzimas do fígado: amarelecimento da pele ou da parte branca dos olhos, escurecimento da urina, sonolência, sangramento ou hematomas, perda de apetite, náusea ou vômito, dor na parte superior direita da área do estômago; hipertensão (pressão arterial alta) (sendo 19,2% dos casos maior ou igual a grau 3) ; contagem de linfócitos diminuída (sendo 18,4% dos casos maior ou igual a grau 3); contagem de células brancas diminuída (sendo 2,1% dos casos maior ou igual a grau 3); fosfatase alcalina aumentada (enzima presente em diversos tecidos do corpo) (sendo 6,0% dos casos maior ou igual a grau 3) ; contagem de neutrófilos diminuída (sendo 14,1% dos casos maior ou igual a grau 3); edema (inchaço causado pelo acúmulo de líquidos nos tecidos) (sendo nenhum caso maior ou igual a grau 3); boca seca (sendo 0,5% dos casos maior ou igual a grau 3), bilirrubina total aumentada ( sendo 1,1% dos casos maior ou igual a grau 3); plaquetas diminuídas (sendo 1,1% dos casos maior ou igual a grau 3); fadiga (cansaço) (sendo 4,1% dos casos maior ou igual a grau 3); creatinina sérica aumentada (substância liberada pelo músculo no sangue) (sendo 5,9% dos casos maior ou igual a grau 3) ; diarreia (sendo 3,1% dos casos maior ou igual a grau 3); cefaleia (dor de cabeça) (sendo 0,5% dos casos maior ou igual a grau 3); sódio diminuído (sendo 3,2% dos casos maior ou igual a grau 3); erupção cutânea (vermelhidão na pele) (sendo 1,6% dos casos maior ou igual a grau 3); dor abdominal (sendo 0,5% dos casos maior ou igual a grau 3); hemoglobina diminuída (sendo 2,1% dos casos maior ou igual a grau 3); constipação (prisão de ventre) (sendo nenhum caso maior ou igual a grau 3); estomatite (inflamação na mucosa da boca) (sendo 0,5% dos casos maior ou igual a grau 3); QT prolongado no eletrocardiograma (distúrbio no ritmo cardíaco, cujos sinais e sintomas incluem perda de consciência, desmaio, tontura, palpitação cardíaca alterada) (sendo 4,7% dos casos maior ou igual a grau 3); apetite diminuído (sendo 0,5% dos casos maior ou igual a grau 3); pirexia (febre) (sendo 1% dos casos maior ou igual a grau 3); hipotireoidismo (produção insuficiente de hormônios pela glândula tireoide, cujo sinais e sintomas incluem ganho de peso, sensação de frio, cansaço fácil/constante) (sendo nenhum caso maior ou igual a grau 3); albumina (proteína do sangue) diminuída (sendo 1,1% dos casos maior ou igual a grau 3); e náusea (sendo 1,0% dos casos maior ou igual a grau 3).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): magnésio diminuído (sendo 3,3% dos casos maior ou igual a grau 3); tontura (sendo nenhum caso maior ou igual a grau 3); infecções no trato urinário (sendo 1,0% dos casos maior ou igual a grau 3); vômito (sendo nenhum caso maior ou igual a grau 3); potássio diminuído (sendo nenhum caso maior ou igual a grau 3); doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação no pulmão, cujo sinais e sintomas incluem tosse seca e falta de ar) (sendo nenhum caso maior ou igual a grau 3); e pneumonia (sendo 1,0% dos casos maior ou igual a grau 3).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): ascite quilosa (acúmulo de líquido leitoso na cavidade abdominal, cujo sinais e sintomas incluem inchaço e dor na região abdominal, náusea e vômito) (sendo nenhum caso maior ou igual a grau 3); e hipersensibilidade (reação alérgica, cujos sinais e sintomas incluem febre, erupção cutânea e dor) (sendo 0,5% dos casos maior ou igual a grau 3).

Outras reações adversas Deslizamento da epífise da cabeça do fêmur/epifisiólise do fêmur (deslizamento da cabeça do fêmur para fora do colo do fêmur) tem sido comumente observado (6,4%) em pacientes pediátricos e adolescentes que tomam RETSEVMO.

Disfunção erétil tem sido muito comumente observada (15,1%) em pacientes do sexo masculino tratados com RETSEVMO no LIBRETTO-531.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Em caso de superdosagem, utilizar terapia de suporte. Não há antídoto conhecido para a superdosagem de RETSEVMO.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.1260.0204 Produzido por:

Lilly del Caribe, Inc. – Carolina – Porto Rico Importado e Registrado por:

Eli Lilly do Brasil Ltda.

Av. Morumbi, 8264 – São Paulo, SP

CNPJ 43.940.618/0001-44 Lilly SAC 0800 701 0444 sac_brasil@lilly.com www.lilly.com.br Venda sob prescrição.

Identificação do medicamento

RETSEVMO ® Eli Lilly do Brasil Ltda.

Cápsula dura 40 mg e 80 mg VV-REG-308609 v3.0 Page 1 of 2 Eli Lilly Confidential

Cds13jun24

RETSEVMO ® selpercatinibe

Apresentações

RETSEVMO é apresentado na forma de cápsula dura com 40 ou 80 mg de selpercatinibe, em embalagens contendo 60 cápsulas.

Via oral

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos

Composição

Cada cápsula dura contém 40 mg ou 80 mg de selpercatinibe.

Excipientes: celulose microcristalina e dióxido de silício.

Indicações

Câncer de pulmão de não-pequenas células avançado com fusão no gene RET RETSEVMO é indicado para o tratamento de câncer de pulmão de não-pequenas células (NSCLC) avançado com fusão no gene RET em pacientes adultos não tratados anteriormente com um inibidor de RET e que requerem terapia sistêmica.

Câncer de tireoide avançado com fusão no gene RET RETSEVMO é indicado para o tratamento de câncer de tireoide avançado com fusão no gene RET em pacientes adultos e pediátricos com 12 anos ou mais que requerem terapia sistêmica após tratamento prévio com sorafenibe ou lenvatinibe e que são refratários ao iodo radioativo (se o iodo radioativo for apropriado).

Câncer de tireoide medular avançado com mutação no gene RET RETSEVMO é indicado para o tratamento de câncer de tireoide medular avançado com mutação no gene RET em pacientes adultos e pediátricos com 12 anos ou mais que requerem terapia sistêmica.

Tumores sólidos metastáticos com fusão no gene RET RETSEVMO é indicado para o tratamento de tumor es sólidos metastáticos com fusão no gene RET em pacientes adultos que não possuem outras opções terapêuticas satisfatórias.

Resultados de eficácia

Câncer de pulmão de não-pequenas células (NSCLC) com fusão no gene RET A eficácia de RETSEVMO foi avaliada em pacientes com NSCLC avançado com fusão no gene RET recrutados em um estudo clínico multicêntrico, aberto e multicoorte (LIBRETTO-001, NCT03157128). O estudo recrutou pacientes com NSCLC avançado ou metastático com fusão no gene RET que progrediram a quimioterapia à base de platina e pacientes com NSCLC avançado ou metastático com fusão no gene RET sem terapia sistêmica prévia em coortes separadas. A identificação de uma alteração no gene RET foi determinada prospectivamente em laboratórios locais utilizando sequenciamento de nova geração (NGS, next generation sequencing), reação em cadeia da polimerase (PCR, polymerase chain reaction) ou hibridização in situ fluorescente (FISH, fluorescence in situ hybridization) ou tecnologia de nanostring. Pacientes adultos receberam RETSEVMO 160 mg por via oral duas vezes ao dia até toxicidade inaceitável ou progressão da doença; os pacientes inscritos na fase de escalonamento da dose tiveram permissão para ajustar a dose para 160 mg duas vezes ao dia. As principais medidas de resultados de eficácia foram a taxa de resposta global (ORR, overall response rate) e a duração da resposta (DOR, duration of response ) confirmadas, conforme determinado por um comitê de revisão independente cego (BIRC, blinded independent review comittee ) de acordo com RECIST v1.1.

NSCLC com fusão no gene RET previamente tratado com quimioterapia de platina A eficácia foi avaliada em 247 pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células com fusão no gene RET previamente tratados com quimioterapia à base de platina recrutados em uma coorte do LIBRETTO-001.

A mediana de idade foi de 61 anos (faixa: 23 a 81); 57% eram mulheres; 44% eram brancos, 48% eram asiáticos, 4,9% eram negros e 2,8% eram hispânicos/latinos. O status de desempenho segundo a escala do ECOG (Eastern Cooperative Oncologic Group) foi de 0-1 (97%) ou 2 (3%) e 99% dos pacientes apresentavam doença metastática. Os pacientes receberam uma mediana de 2 terapias sistêmicas prévias (faixa: 1 a 15); 58% tinham terapia anti-PD-1/PD-L1 anterior. As fusões no gene RET foram detectadas em 94% dos pacientes utilizando NGS (84,6% de amostras de tumor; 9,3% de amostras de sangue ou plasma), 4,0% utilizando FISH, 1,6% utilizando PCR e 0,4% por tecnologia nanostring.

Os resultados de eficácia para NSCLC com fusão no gene RET previamente tratado com quimioterapia de platina estão resumidos na Tabela 1.

Tabela 1: Resultados de eficácia no LIBRETTO-001 (NSCLC com fusão no gene RET previamente tratado com quimioterapia de platina)

RETSEVMO (n = 247) Taxa de Resposta Global 1 (IC 95%) 61,5% (55%, 68%) Resposta completa 8,1% Resposta parcial 53% Duração de Resposta Mediana em meses (IC 95%) 31,6 (20, 42) Taxa de censura 49% % em 6 meses 87 1 Taxa de resposta global avaliada pelo BIRC.

NE = não estimável Para os 144 pacientes que receberam uma terapia anti -PD-1 ou anti-PD-L1, sequencial ou concomitantemente com quimioterapia à base de platina, uma análise de subgrupo exploratória para a taxa de resposta global foi de 64% (IC 95%: 55%, 72%) e a mediana da duração de resposta foi de 27,7 meses (IC 95%: 17,4, NE).

NSCLC com fusão no gene RET sem tratamento prévio A eficácia foi avaliada em 69 pacientes com NSCLC com fusão no gene RET sem tratamento prévio recrutados em uma coorte do LIBRETTO-001.

A mediana de idade foi de 63 anos (faixa: 23 a 92); 62% eram mulheres; 70% eram brancos, 19% eram asiáticos e 6% eram negros. O status de desempenho segundo a escala ECOG foi de 0-1 (94%) ou 2 (6%) e 99% dos pacientes apresentavam doença metastática. As fusões no gene RET foram detectadas em 91% dos pacientes utilizando NGS (60,9% de amostras de tumor; 30,4% de amostras de sangue), 7,2% utilizando FISH e 1,4% utilizando PCR.

Os resultados de eficácia para NSCLC com fusão no gene RET sem tratamento prévio estão resumidos na Tabela 2.

Tabela 2: Resultados de eficácia no LIBRETTO-001 (NSCLC com fusão no gene RET sem tratamento prévio)

RETSEVMO (n = 69) Taxa de Resposta Global 1 (IC 95%) 83% (72%, 91%) Resposta completa 7% Resposta parcial 75% Duração de Resposta Mediana em meses (IC 95%) 20,3 (15, 30) Taxa de censura 44% % em 6 meses 88 1 Taxa de resposta global avaliada pelo BIRC.

NE = não estimável Resposta no Sistema Nervoso Central ( SNC) em pacientes com NSCLC com fusão no gene RET Entre os 356 pacientes com NSCLC com fusão no gene RET, 107 tinham metástases no período basal, incluindo 81 com doença não mensurável e 26 com lesões mensuráveis no SNC, conforme avaliado pelo BIRC. Dos 26 pacientes com doença mensurável, 3 pacientes receberam radioterapia no cérebro dentro de 2 meses antes da entrada no estudo. Para os 26 com doença mensurável, respostas nas lesões intracranianas foram observadas em 85% (IC 95%: 65, 96) dos pacientes; 82% dos respondentes tiveram uma DOR de ≥ 6 meses. As respostas foram observadas em pacientes sem tratamento prévio e previamente tratados e independentemente d e radioterapia prévia.

Câncer de tireoide medular com mutação no gene RET A eficácia do RETSEVMO foi avaliada em pacientes com câncer de tireoide medular com mutação no gene RET recrutados em um estudo clínico multicêntrico, aberto, multicoorte (LIBRETTO-001, NCT03157128). O estudo recrutou pacientes com câncer de tireoide medular com mutação no gene RET avançado ou metastático que haviam sido previamente tratados com cabozantinibe ou vandetanibe (ou ambos) e pacientes com câncer de tireoide medular com mutação no gene RET avançado ou metastático não tratados previamente com cabozantinibe e vandetanibe em coortes separadas.

Câncer de tireoide medular com mutação no gene RET previamente tratado com cabozantinibe ou vandetanibe A eficácia foi avaliada em 152 pacientes com câncer de tireoide medular com mutação no gene RET avançado que haviam sido previamente tratados com cabozantinibe ou vandetanibe recrutados em uma coorte do LIBRETTO-001.

A mediana de idade foi de 58 anos (faixa: 17 a 90); 64% eram homens; 90% eram brancos, 7% eram hispânicos/latinos e 1,3% eram negros. O status de desempenho segundo a escala do ECOG foi 0-1 (93%) ou 2 (7%) e 98% dos pacientes apresentavam doença metastática. Os pacientes receberam uma mediana de 2 terapias sistêmicas prévias (faixa: 1 a 8). O status de mutação no gene RET foi detectado em 80% dos pacientes utilizando NGS (77% das amostras de tumor; 3% das amostras de sangue ou plasma), 15% utilizando PCR e 5% usando um teste desconhecido. O protocolo excluiu pacientes com mutações RET sinônimas, frameshift ou nonsense; as mutações específicas utilizadas para identificar e recrutar pacientes estão descritas na Tabela 3.

Tabela 3: Mutações utilizadas para identificar e recrutar pacientes com câncer de tireoide medular com mutação no gene RET no LIBRETTO-001 Tipo de mutação no gene RET 1 Previamente Tratados (n=152) Sem Tratamento Prévio com Cabozantinibe/Vandetanibe (n=143) Total (n = 295) M918T 99 86 185 Mutação na cisteína extracelular 2 24 34 58 V804M ou V804L 8 4 6 14 Outra 3 21 17 38 1 Mutações somáticas ou germinativas; alterações na proteína.

2 Mutações na cisteína extracelular envolvendo resíduos de cisteína 609, 611, 618, 620, 630 e 634.

3 Outras inclusas: K666N (1), D631_L633delinsV (2), D631_L633delinsE (5), D378_G385delinsE (1), D898_E901del (2), A883F (4), E632_L633del (4), L790F (2), T636_V637insCRT(1), D898_E901del + D903_S904delinsEP (1).

4 Um paciente também possuía uma mutação M918T.

Os resultados de eficácia para câncer de tireoide medular com mutação no gene RET previamente tratado com cabozantinibe ou vandetanibe estão resumidos na Tabela 4.

Tabela 4: Resultados de eficácia no LIBRETTO-001 (câncer de tireoide medular com mutação no gene RET previamente tratado com cabozantinibe ou vandetanibe)

RETSEVMO (n = 152) Taxa de Resposta Global 1 (IC 95%) 78% (70%, 84%) Resposta completa 13% Resposta parcial 65% Duração de Resposta Mediana em meses (IC 95%) 45,3 (33,6, NE) % com ≥ 12 meses 2 83 1 Taxa de resposta global avaliada pelo BIRC.

2 Baseada na duração de resposta observada.

NE = não estimável Câncer de tireoide medular com mutação no gene RET sem tratamento prévio com cabozantinibe e vandetanibe A eficácia foi avaliada em 143 pacientes com câncer de tireoide medular com mutação no gene RET sem tratamento prévio com cabozantinibe e vandetanibe recrutados em uma coorte do

Libretto-001.

A mediana de idade foi de 57 anos (faixa: 15 a 87) com dois pacientes (1,4%) com menos de 18 anos; 58% eram homens; e 86,7% eram brancos, 5,6% eram asiáticos e 4,9% eram hispânicos/latinos. O status de desempenho segundo a escala do ECOG foi 0-1 (96%) ou 2 (4%).

98% dos pacientes apresentavam doença metastática e 19% tinham recebido 1 ou 2 terapias sistêmicas anteriores (incluindo 6,3% de inibidores de quinase, 3,5% de quimioterapia, 2,8% de terapia anti-PD-1/PD-L1 e 1,4% de iodo radioativo). O status de mutação RET foi detectado em 80,4% dos pacientes utilizando NGS (74,8% das amostras de tumor; 5,6% das amostras de sangue), 12,6% utilizando PCR e 7% utilizando um teste desconhecido. As mutações utilizadas para identificar e recrutar pacientes estão descritas na Tabela 5.

Os resultados de eficácia para câncer de tireoide medular com mutação no gene RET sem tratamento prévio com cabozantinibe e vandetanibe estão resumidos na Tabela 5.

Tabela 5: Resultados de eficácia no LIBRETTO-001 (câncer de tireoide medular com mutação no gene RET sem tratamento prévio com cabozantinibe e vandetanibe)

RETSEVMO (n = 143) Taxa de Resposta Global 1 (IC 95%) 83% (75%, 88%) Resposta completa 24% Resposta parcial 59% Duração de Resposta Mediana em meses (IC 95%) NE (51,3, NE) % com ≥ 12 meses 2 91 1 Taxa de resposta global avaliada pelo BIRC.

2 Baseada na duração de resposta observada.

NE = não estimável Câncer de tireoide com fusão no gene RET A eficácia de RETSEVMO foi avaliada em pacientes com câncer de tireoide avançado com fusão no gene RET recrutados em um estudo clínico multicêntrico, aberto e multicoorte (LIBRETTO-001, NCT03157128). A eficácia foi avaliada em 65 pacientes com câncer de tireoide com fusão no gene RET que eram refratários a iodo radioativo (RAI, radioactive iodine) (se RAI fosse uma opção de tratamento apropriada) e sem terapia sistêmica prévia e pacientes com câncer de tireoide com fusão no gene RET que eram refratários a RAI e que receberam sorafenibe, lenvatinibe ou ambos, em coortes separadas.

A mediana de idade foi de 59 anos (faixa: 20 a 88); 49% eram homens; 65% eram brancos, 11% eram hispânicos/latinos, 20% eram asiáticos e 4,6% eram negros. O status de desempenho segundo a escala do ECOG foi de 0-1 (94%) ou 2 (6%). Todos (100%) pacientes apresentavam doença metastática com histologias de tumor primário, inclui ndo câncer de tireoide papilar (83%), câncer de tireoide pouco diferenciado ( 9%), câncer de tireoide anaplásico ( 6%) e câncer de tireoide de células de Hurthle ( 2%). Os pacientes receberam uma mediana de 2 terapias anteriores (faixa: 0 a 7). O status de fusão no gene RET foi detectado em 97% dos pacientes utilizando NGS (89% em amostras de tumor ; 8% utilizando amostras de sangue ou plasma), 1,5% utilizando FISH e 1,5% utilizando FDM.

Os resultados de eficácia para câncer de tireoide com fusão no gene RET estão resumidos na Tabela 6.

Tabela 6: Resultados de eficácia no LIBRETTO-001 (câncer de tireoide com fusão no gene

RET)

RETSEVMO Previamente Tratado (n = 41)

RETSEVMO Sem Terapia Sistêmica Prévia (n = 24) Taxa de Resposta Global 1 (IC 95%) 85% (71%, 94%) 96% (79%, 100%) Resposta completa 12% 21% Resposta parcial 73% 75% Duração de Resposta Mediana em meses (IC 95%) 26,7 (12,1, NE) NE (42,8, NE) % com ≥ 12 meses 2 54 65 1 Taxa de resposta global avaliada pelo BIRC.

2 Baseado na duração de resposta observada .

NE = não estimável Outros tumores sólidos com fusão no gene RET A eficácia de RETSEVMO foi avaliada em pacientes com tumores sólidos avançados ou metastáticos com fusão no gene RET recrutados em um estudo clínico multicêntrico, aberto e multicoorte (LIBRETTO-001, NCT03157128). A eficácia foi avaliada em 52 pacientes com tumores com fusão no gene RET, exceto NSCLC e câncer de tireoide, com progressão da doença durante ou após terapias sistêmicas prévias ou que não possuíam opções terapêuticas satisfatórias.

A idade mediana foi de 54 anos (faixa de 21 a 85); 51,9% eram mulheres; 67,3% eram brancos, 25,0% eram asiáticos e 5,8% eram negros. O status de desempenho segundo a escala do ECOG foi de 0-1 (92,3%) ou 2 (7,7%) e 96,2% dos pacientes tinham doença metastática. Quarenta e sete pacientes (90,4%) receberam terapia sistêmica prévia com uma mediana de 2 terapias sistêmicas anteriores (faixa de 0-9) e 28,8% receberam 3 ou mais terapias sistêmicas anteriores. Nenhum paciente tinha sido previamente tratado com um inibidor de RET seletivo. Os cânceres mais comuns foram: pancreático (25%), cólon (25%) e salivar (7,7%). O status de fusão no gene RET foi detectado em 98,1% dos pacientes utilizando NGS e 1,9% utilizando FISH. Os parceiros de fusão mais comuns foram NCOA4 (34,6%), CCDC6 (17,3%) e KIF5B (11,5%).

Os resultados de eficácia para tumores sólidos com fusão no gene RET, exceto NSCLC e câncer de tireoide, estão resumidos na Tabela 7 e na Tabela 8.

Tabela 7: Resultados de eficácia no LIBRETTO-001 (outros tumores sólidos com fusão no gene RET)

RETSEVMO (N = 52) Taxa de Resposta Global 1 (IC 95%) 44,2% (30,5%; 58,7%) Resposta completa n (%) 3 (5,8%) Resposta parcial n (%) 20 (38,5%) Duração de Resposta 2 Mediana em meses (IC 95%) 37,19 (13,3; NE) Taxa (%) de duração de resposta 6 meses (IC 95%) 84,7 (59,5; 94,8) 12 meses (IC 95%) 79 (53,1; 91,6) 1 Taxa de resposta global confirmada avaliada pelo BIRC.

2 A mediana da duração do acompanhamento foi de 28,55 meses (25º, 75º percentis: 11,2; 40,9).

NE = não estimável Tabela 8: Resultados de eficácia por tipo de tumor no LIBRETTO-001 (outros tumores sólidos com fusão no gene RET) Tipo de Tumor Pacientes (n = 52)

ORR 1 Faixa da DOR (meses) n (%) IC 95% Pancreático 13 7 (53,8) 25,13; 80,78 2,50; 52,14 Colorretal 13 4 (30,8) 9,1; 61,4 1,84+; 13,31 Salivar 4 2 (50,0) 6,8; 93,2 5,7; 37,2 Colangiocarcinoma 3 1 (33,3) 0,84; 90,57 14,82 Primário desconhecido 3 1 (33,3) 0,8; 90,6 9,2 Sarcoma 3 1 (33,3) 0,84; 90,57 31,44+ Mama 2 PR, CR NA 2,30+; 17,28 Xantogranuloma 2 NE, NE

2 NA NA Carcinoma de pele 2 NE, PR NA 14,82+ Carcinoide 1 PR NA 40,94+ Ovário 1 PR NA 28,55+ Carcinossarcoma pulmonar

1 NE NA NA Neuroendócrino retal

1 NE NA NA Intestino delgado 1 CR NA 24,5 Neuroendócrino 1 PR NA 3,54+ Câncer de pulmão de pequenas células

1 SD NA NA + denota resposta em andamento.

1 Taxa de resposta global confirmada avaliada pelo BIRC.

2 Um paciente com xantogranuloma tinha a doença que não pode ser avaliada pelo BIRC , pois a pele era o único local da doença. Baseado na avaliação do investigador, es te paciente teve uma CR.

IC = intervalo de confiança, CR = resposta completa, DOR = duração de resposta, NA = não aplicável, NE = não estimável, ORR = taxa de resposta global; PR = resposta parcial, SD = doença estável.

Devido à raridade do câncer com fusão no gene RET, os pacientes foram estudados em vários tipos de tumor com um número limitado de pacientes em alguns tipos de tumor, causando incerteza na estimativa de ORR por tipo de tumor. A ORR na população total pode não refletir a resposta esperada em um tipo de tumor específico.

Esse medicamento foi registrado conforme o Art. 27. da Resolução RDC nº 200, de 26 de dezembro de 2017, que prevê a apresentação de relatório de ensaios clínicos contendo estudos de fase II concluídos e estudos de fase III iniciados com vistas a requerer o registro de medicamento novo destinado à prevenção ou tratamento de doenças de grave ameaça à vida ou altamente debilitantes, desde que seja demonstrada para ambos os casos como necessidade médica não atendida. Dados complementares e provas adicionais podem ser submetidos à Anvisa após a concessão do registro do medicamento. A avaliação desses novos dados pela Anvisa poderá implicar a alteração das informações descritas nesta bula ou a revisão do registro do medicamento.

Informações adicionais podem ser consultadas no Parecer Público de Avaliação do Medicamento (PPAM), disponível na página eletrônica da Anvisa.

Características farmacológicas

Mecanismo de ação: RETSEVMO é um medicamento sintético, de liberação imediata, disponível por via oral, inibidor do receptor tirosina quinase rearranjado durante a transfecção (RET). Os rearranjos cromossômicos envolvendo fusões in-frame de RET com vários pares podem resultar em proteínas de fusão RET quiméricas constitutivamente ativadas que podem atuar como condutores oncogênicos, promovendo a proliferação e sobrevivência celular em linhagens de células tumorais. Mutações pontuais em RET também podem resultar em proteínas RET constitutivamente ativadas que podem promover crescimento e sobrevivência celular em linhagens de células tumorais.

Em ensaios enzimáticos de RET, RETSEVMO inibe a atividade da quinase de RET, RET-V804L, RET-V804M, RET-A883F, RET-S904F e RET-M918T com valores de IC50 de 0,20 nM a 2,21 nM. Em ensaios de triagem de quinase, RETSEVMO em uma concentração de 100 nM inibe apenas seis das 329 quinases não-RET em mais de 50% do controle. Entre estas, RETSEVMO inibe duas quinases com valores de IC50 dentro de 35 vezes de RET: FLT4 (0,7 vezes em um ensaio enzimático e 8 vezes em um ensaio celular); e FLT1 (1,6 vezes). RETSEVMO inibe PDGFRB com um valor de IC 50 de 2100 nM e JAK1, JAK2, JAK3, TRKA e TRKC com valores de IC50 superiores a 5000 nM em ensaios enzimáticos.

RETSEVMO demonstra inibição in vitro de linhagens celulares de câncer humano derivadas de vários tipos de tumores que abrigam fusão no gene RET e mutações de RET com valores de EC50 iguais a 10 nM ou menos. Em estudos in vivo em camundongos, RETSEVMO demonstra inibição do crescimento tumoral em linhagens celulares de câncer com fusão no gene RET e mutantes para RET, em modelos de xenoenxerto derivados de pacientes com fusão no gene RET e em um modelo de xenoenxerto derivado de paciente com fusão no gene RET que abriga uma mutação RET V804M. RETSEVMO também exibe atividade antitumoral intracraniana de tumores de xenoenxerto derivados de pacientes com fusão no gene RET implantados diretamente no cérebro de camundongos.

Em ensaios de ligação de radioligante adicionais, RETSEVMO inibe dois de 54 alvos não quinase a uma concentração de 1 µM: transportador 5-HT (70,2%) e receptor α2c (51,7%).

Propriedades farmacodinâmicas Exposição/resposta: as análises de resposta à exposição no LIBRETTO-001 apoiam a dose inicial de 160 mg duas vezes ao dia e reduções de dose conforme necessário para tolerância a uma dose tão baixa quanto 40 mg duas vezes ao dia.

Eletrofisiologia cardíaca: em um estudo completo do QT com controle positivo em 32 indivíduos saudáveis, nenhuma grande alteração (isto é, > 20 ms) do intervalo QTcF foi detectada em concentrações de selpercatinibe semelhantes às observadas com um esquema de dose terapêutica. Depois de uma dose única de 320 mg em indivíduos saudáveis, a mediana d a alteração do intervalo QTcF em relação ao período basal (ΔQTcF) observada atingiu o pico com um aumento de 8 ms (m ínimo a máximo: -12 a 28 ms) em 4 horas após a dose. Depois de uma dose única de 640 mg em indivíduos saudáveis, a mediana da ΔQTcF observada atingiu o pico com um aumento de 10 ms (mínimo a máximo: -18 a 34 ms) em 4 horas após a dose. Na população geral de segurança do estudo LIBRETTO-001, com a maioria na dose de 160 mg duas vezes ao dia (dose de 20 mg uma vez ao dia a 240 mg duas vezes ao dia) (data de corte 1 3-Jan-2023), a mediana do intervalo QTcF no período basal na população geral de segurança foi de 415,0 ms, enquanto a mediana do valor máximo de intervalo QTcF após o período basal foi de 457,3 ms, indicando um aumento mediano de 42,7 ms. O aumento mediano em ms entre o período basal e o máximo observado após o período basal no estudo LIBRETTO -001 é equivalente ao observado em indivíduos saudáveis.

Propriedades farmacocinéticas Absorção: Após uma dose oral de 160 mg, RETSEVMO foi rapidamente absorvido, com T máx de aproximadamente 2 horas. A média geométrica da biodisponibilidade oral absoluta foi 73,2% (intervalo: 60,2-81,5%).

Efeito de alimentos: após a administração oral de uma dose única de 160 mg com uma refeição rica em gorduras por indivíduos saudáveis , a AUC de selpercatinibe aumentou 9% e a C máx foi reduzida em 14%, em comparação com a AUC e C máx de selpercatinibe em jejum .

Distribuição: o volume de distribuição (Vss/F) médio (CV%) de selpercatinibe é de 203,1 (69%) L após a administração oral de RETSEVMO em pacientes adultos. Selpercatinibe liga-se 96% às proteínas plasmáticas humanas in vitro e a ligação é independente das concentrações do medicamento. A proporção da concentração de sangue para plasma é de 0,7.

Metabolismo: selpercatinibe é metabolizado predominantemente pela CYP3A4. Após a administração oral de uma dose única de 160 mg de selpercatinibe radiomarcada com [C 14] por indivíduos saudáveis, selpercatinibe inalterado constituiu 86% dos componentes do medicamento radioativo no plasma.

Eliminação: o clearance (CL/F) médio (CV%) de selpercatinibe é de 5,5 (45%) L/h e a meia-vida é de 26,5 horas após a administração oral de selpercatinibe em pacientes adultos. Após a administração oral de uma dose única de 160 mg de selpercatinibe radiomarcada com [C 14] por indivíduos saudáveis, 69% (14% inalterada) da radioatividade administrada foi recupe rada nas fezes e 24% (11,5% inalterada) foi recuperada na urina.

Farmacocinética em populações especiais Idade (faixa: 12 a 92 anos), sexo e peso corporal ( faixa: 26,8 kg a 179 kg): não tiveram efeito clinicamente significativo na farmacocinética de selpercatinibe.

Insuficiência hepática: selpercatinibe é metabolizado no fígado. Em adultos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C), a Cmáx não ligada aumentou 132% e a AUC0-∞ não ligada aumentou 228% para selpercatinibe não ligado no plasma. A dose recomendada para pacientes com insuficiência hepática grave é 80 mg por via oral, duas vezes ao dia (ver seção 8.

Posologia e modo de usar).

Insuficiência renal: nenhuma alteração clinicamente significativa foi observada em todo o espectro de insuficiência renal, conforme avaliado pela estimativa das taxas de filtração glomerular. Não há dados disponíveis para pacientes com doença renal em estágio terminal, independentemente de a diálise ser utilizada.

Contraindicações

RETSEVMO é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade grave conhecida a selpercatinibe ou a qualquer um de seus componentes.

Advertências e precauções

Doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite: doença pulmonar intersticial e/ou pneumonite, incluindo doença grave e com ameaça à vida, foi relatada em pacientes recebendo RETSEVMO (ver seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Monitorar os pacientes quanto a sintomas pulmonares indicativos de DPI/pneumonite e tratar conforme apropriado clinicamente. Com base na gravidade da DPI/ pneumonite, pode ser necessária a interrupção ou a descontinuação de RETSEVMO (ver seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Aumento da ALT/AST: aumento da ALT de Grau ≥ 3 e aumento da AST de Grau ≥ 3 foram relatados em pacientes que receberam RETSEVMO em estudos clínicos (ver seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Monitorar a ALT e AST antes do início da terapia com RETSEVMO, a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses de tratamento, mensalmente durante os próximos 3 meses de tratamento e de outra forma conforme clinicamente indicado. Com base no nível das elevações de ALT ou AST, pode ser necessário modificar a dose de RETSEVMO (ver seção 8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR ). Este medicamento pode causar hepatotoxicidade. Por isso requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado por controles periódicos da função hepática antes do início do tratamento, a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses de tratamento, mensalmente durante os próximos 3 meses de tratamento e de outra forma conforme clinicamente indicado.

Hipertensão: hipertensão foi relatada em pacientes recebendo RETSEVMO em estudos clínicos (ver seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). A pressão arterial do paciente deve ser controlada antes de iniciar o tratamento com RETSEVMO. Monitorar a pressão arterial durante o tratamento com RETSEVMO. Com base no nível de aumento da pressão arterial, pode ser necessário modificar a dose de RETSEVMO (ver seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Descontinuar RETSEVMO permanentemente se a hipertensão clinicamente significativa não puder ser controlada com terapia anti-hipertensiva.

Prolongamento do intervalo QT: o prolongamento do intervalo QT foi relatado em pacientes que receberam RETSEVMO em estudos clínicos (ver seção 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). Utilizar com cuidado em pacientes com doenças como síndrome do QT longo congênito ou síndrome do QT longo adquirido ou outras condições clínicas que predispõem a arritmias. Os pacientes devem ter um intervalo QTcF ≤ 470 ms e eletrólitos séricos dentro do intervalo normal antes de iniciar o tratamento com RETSEVMO. Monitorar eletrocardiogramas e eletrólitos séricos em todos os pacientes após 1 semana de tratamento com RETSEVMO, pelo menos mensalmente durante os primeiros 6 meses de tratamento com RETSEVMO e de outra forma conforme indicado clinicamente.

Pode ser necessário suspender ou ajustar a dose de RETSEVMO (ver seção 8. POSOLOGIA E

Modo de usar).

Este medicamento pode potencializar o prolongamento do intervalo QT, o que aumenta o risco de ataque de arritmias ventriculares graves do tipo "torsades de pointes", que é potencialmente fatal (morte súbita).

Hipotireoidismo: hipotireoidismo foi reportado em pacientes que receberam RETSEVMO em estudos clínicos (ver seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Monitorar os pacientes quanto a hipotireoidismo e tratar conforme apropriado clinicamente.

Eventos hemorrágicos: eventos hemorrágicos graves, incluindo fatal, foram relatados em pacientes recebendo RETSEVMO (ver seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Descontinuar RETSEVMO permanentemente em pacientes com hemorragia grave ou de ameaça à vida (ver seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Em caso de suspeita de dengue, ou quando associado a outros medicamentos que aumentem o efeito hemorrágico, a prescrição deste medicamento ou a manutenção do tratamento com ele deve ser reavaliada, devido a seu potencial hemorrágico.

Hipersensibilidade: hipersensibilidade foi relatada em pacientes recebendo RETSEVMO, sendo maioria dos eventos observados em pacientes com NSCLC previamente tratados com imunoterapia anti-PD-1/PD-L1. Os sinais e sintomas de hipersensibilidade incluíram febre, erupção cutânea e artralgias ou mialgias concomitantemente a plaquetas diminuídas ou aminotransferases aumentadas.

Suspender RETSEVMO caso ocorra hipersensibilidade e inicie o tratamento com esteroide. Com base no grau das reações de hipersensibilidade, o RETSEVMO pode necessitar de ajuste de dose (ver seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). O esteroide deve ser continuado até que o paciente atinja a dose final e, em seguida, reduzido gradualmente. Descontinuar permanentemente RETSEVMO em caso de hipersensibilidade recorrente.

Síndrome da lise tumoral (SLT): casos de SLT foram observados em pacientes tratados com RETSEVMO. Os fatores de risco para SLT incluem alta carga tumoral, insuficiência renal crônica pré-existente, oligúria, desidratação, hipotensão e urina ácida. Esses pacientes devem ser monitorados de perto e tratados conforme indicação clínica e, a profilaxia apropriada, incluindo hidratação, deve ser considerada.

Risco de cicatrização prejudicada das feridas: a cicatrização prejudicada das feridas pode ocorrer em pacientes que recebem medicamentos que inibem a via de sinalização do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Portanto, RETSEVMO tem o potencial de afetar adversamente a cicatrização de feridas.

Suspender RETSEVMO por pelo menos 7 dias antes da cirurgia eletiva. Não administrar por pelo menos 2 semanas após uma cirurgia de grande porte e até a cicatrização adequada da ferida. A segurança da retomada do RETSEVMO após a resolução das complicações da cicatrização de feridas não foi estabelecida.

Deslizamento da epífise da cabeça do fêmur/epifisiólise do fêmur em pacientes adolescentes: deslizamento da epífise da cabeça do fêmur/epifisiólise do fêmur foi relatado em pacientes adolescentes recebendo RETSEVMO (ver seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Monitorar os pacientes quanto a sintomas indicativos de deslizamento da epífise da cabeça do fêmur/epifisiólise do fêmur e trate conforme apropriado do ponto de vista médico e cirúrgico.

Indutores fortes da CYP3A4: o uso concomitante com indutores potentes de CYP3A4 deve ser evitado, devido ao risco de diminuição da eficácia de RETSEVMO (ver seção 6. INTERAÇÕES

Medicamentosas).

Toxicologia não-clínica Carcinogênese: em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos com RETSEVMO em ratos, foram observados tumores vaginais em algumas fêmeas com níveis de exposição plasmática semelhantes aos níveis observados em pacientes adultos tratados com a dose de 160 mg duas vezes ao dia. Não foram observadas alterações pré -neoplásicas no trato reprodutivo de ratas. A relevância clínica destes achados é desconhecida. RETSEVMO não foi carcinogênico em ratos machos neste estudo.

RETSEVMO não foi carcinogênico em camundongos machos e fêmeas em um estudo de 6 meses.

Mutagênese: RETSEVMO não foi mutagênico nos ensaios de mutação reversa bacteriana in vitro (Ames), com ou sem ativação metabólica, ou clastogênico no ensaio de micronúcleo in vitro em linfócitos periféricos humanos, com ou sem ativ ação metabólica. RETSEVMO foi positivo em altas doses no ensaio de micronúcleo in vivo em ratos, em aproximadamente 7 vezes acima da Cmáx humana na dose recomendada de 160 mg duas vezes ao dia.

Comprometimento da fertilidade: os resultados dos estudos de fertilidade conduzidos em ratos e os resultados de estudos de toxicologia geral em ratos e mini porcos indicaram lesão nos tecidos reprodutivos, sugerindo que RETSEVMO pode comprometer a fertilidade em machos e fêmeas.

Toxicidade juvenil: ratos jovens e adolescentes e mini porcos adolescentes com placas de crescimento abertas administrados com RETSEVMO exibiram alterações microscópicas de hipertrofia, hiperplasia e displasia da cartilagem da placa de crescimento (fise). No estudo com ratos jovens, essas alterações da placa de crescimento foram associadas com a diminuição do comprimento do fêmur e reduções na densidade mineral óssea. Monitorar as placas de crescimento em pacientes adolescentes com placas de crescimento abertas. Considerar interromper ou descontinuar a terapia com base na gravidade de quaisquer anomalias da placa de crescimento e com base em uma avaliação individual de risco-benefício.

Uso durante a gestação, lactação e em pessoas com potencial reprodutivo Uso em indivíduos com potencial reprodutivo: aconselhar as mulheres com potencial reprodutivo a utilizar contracepção altamente eficaz durante o tratamento e por pelo menos 2 semanas após a última dose de RETSEVMO. Aconselhar os homens com parceiras do sexo feminino com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante o tratamento e por pelo menos 2 semanas após a última dose de RETSEVMO. RETSEVMO pode prejudicar a fertilidade em homens e mulheres.

Uso durante a gravidez (categoria C): com base nos achados em animais e no seu mecanismo de ação, RETSEVMO pode causar danos fetais quando administrado a gestantes. Em um estudo de desenvolvimento embriofetal em ratos, RETSEVMO causou malformações e perda fetal em exposições maternas que foram aproximadamente 1,4 vezes a exposição da dose humana recomendada (AUC). Não há dados em humanos disponíveis para informar o risco associado ao medicamento. RETSEVMO só deve ser utilizado durante a gestação se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião -dentista.

Uso durante a lactação: não existem dados sobre a presença de RETSEVMO no leite humano, sobre os efeitos de RETSEVMO no lactente ou sobre os efeitos de RETSEVMO na produção de leite. Aconselhar às lactantes a descontinuar a amamentação durante o tratamento com RETSEVMO e por pelo menos 2 semanas após a última dose de RETSEVMO. O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista. Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não foram realizados estudos para determinar os efeitos de RETSEVMO na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

RETSEVMO 40 mg Atenção: Contém o corante óxido de ferro preto que pode, eventualmente, causar reações alérgicas.

RETSEVMO 80 mg Atenção: Contém os corantes azul brilhante e óxido de ferro preto que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

Interações medicamentosas

Potencial de RETSEVMO em afetar outros medicamentos Substratos da CYP2C8 sensíveis: a administração concomitante de RETSEVMO com substratos da CYP2C8 sensíveis pode aumentar as concentrações plasmáticas dos substratos da CYP2C8.

Substratos da CYP3A4 sensíveis: a administração concomitante de RETSEVMO com substratos da CYP3A4 sensíveis pode aumentar as concentrações plasmáticas dos substratos da CYP3A4.

Substratos da P-gp sensíveis: a administração concomitante de RETSEVMO com substratos da glicoproteína-P (P-gp) pode aumentar as concentrações plasmáticas dos substratos da P-gp.

Potencial de outros medicamentos em afetar RETSEVMO Inibidores da CYP3A4 potentes: RETSEVMO é metabolizado predominantemente pela CYP3A4. A administração concomitante de RETSEVMO com um inibidor da CYP3A4 potente pode aumentar as concentrações plasmáticas de RETSEVMO (ver seção 8. POSOLOGIA E

Modo de usar).

Indutores da CYP3A4 potentes: a administração concomitante de RETSEVMO com um indutor da CYP3A4 potente pode diminuir as concentrações plasmáticas de RETSEVMO (ver seção 8.

Posologia e modo de usar).

Medicamentos que afetam o pH gástrico RETSEVMO tem solubilidade dependente do pH, com diminuição da solubilidade em um pH mais alto (ver seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR ).

Transportadores RETSEVMO inibe o transportador renal proteína de extrusão de múltiplos fármacos e toxinas 1 (MATE1). Podem ocorrer interações in vivo de RETSEVMO com substratos clinicamente relevantes de MATE1, como creatinina.

RETSEVMO é um inibidor da P -gp e da proteína de resistência do câncer de mama (BCRP).

RETSEVMO é um substrato in vitro para a P-gp e BCRP.

Cuidados de armazenamento do medicamento

RETSEVMO deve ser armazenado em temperatura ambiente (de 15°C a 30°C). O prazo de validade do medicamento nestas condições de armazenagem é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico Cápsula dura de 40 mg: cápsula cinza, gravada com “Lilly 3977” e “40 mg” em tinta preta.

Cápsula dura de 80 mg: cápsula azul, gravada com “Lilly 2980” e “80 mg” em tinta preta.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Modo de usar: RETSEVMO é administrado por via oral, com ou sem alimento, duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas).

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia: a dose recomendada de RETSEVMO com base no peso corporal é de:

• Para pacientes abaixo de 50 kg: 120 mg, duas vezes ao dia.
• Para pacientes com 50 kg ou mais: 160 mg, duas vezes ao dia.

O tratamento deve ser continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Em caso de vômito ou esquecimento de uma dose de RETSEVMO, instruir os pacientes a administrarem a próxima dose no horário programado; uma dose adicional não deve ser administrada.

Ajustes de dose Insuficiência hepática: a dose inicial para pacientes com insuficiência hepática grave é de 80 mg, duas vezes ao dia.

Manejo de reações adversas : o manejo de algumas reações adversas pode requerer a suspensão e/ou redução da dose. Em geral, as reduções de dose devem ser em decréscimos de 40 mg , ver tabelas 9 e 10.

Tabela 9: Ajustes de dose de RETSEVMO recomendados com base no peso corporal para manejo de reações adversas Ajuste de dose Pacientes com 50 kg ou mais Pacientes abaixo de 50 kg Dose inicial 160 mg, duas vezes ao dia 120 mg, duas vezes ao dia Primeira redução de dose 120 mg, duas vezes ao dia 80 mg, duas vezes ao dia Segunda redução de dose 80 mg, duas vezes ao dia 40 mg, duas vezes ao dia Terceira redução de dose 40 mg, duas vezes ao dia Não aplicável Tabela 10: Ajustes de dose para reações adversas Reação Adversa Grau Ajuste de dose Doença pulmonar intersticial (DPI)/Pneumonite Grau 1 ou Grau 2

• Não é necessária modificação de dose.
• Para Grau 2 persistente ou recorrente apesar das medidas de suporte máximas e não retorn o ao valor basal ou Grau 1 em 7 dias, suspender a dose até que a toxicidade seja resoluta para o valor basal ou Grau 1. Retomar na próxima dose mais baixa.

Grau 3 e Grau 4

• Descontinuar selpercatinibe.

Aumento da ALT ou AST Grau 3 ou Grau 4

• Suspender a dose até que a toxicidade seja resolvida para o valor basal ou Grau 1 (ver se ções 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 9. REAÇÕES ADVERSAS).
• Retomar a uma dose reduzida em 2 níveis.
• Se após ao menos 2 semanas RETSEVMO for tolerado sem aumento recorrente da ALT ou AST, aumentar a dose em 1 nível.
• Se RETSEVMO for tolerado sem recorrência por ao menos 4 semanas, aumentar para a dose tomada antes da ocorrência do aumento da ALT ou AST de grau 3 ou 4.
• Descontinuar RETSEVMO permanentemente se o aumento da ALT ou AST de grau 3 ou 4 ocorrer novamente, apesar dos ajustes da dose.

Hipersensibilidade Todos os graus

• Suspender a dose até que a toxicidade seja resolvida e iniciar tratamento com esteroide (ver seção 9. REAÇÕES

Adversas).

• Retomar RETSEVMO na dose de 40 mg, duas vezes ao dia, enquanto continuar com o tratamento com esteroide.
• Se após ao menos 7 dias RETSEVMO for tolerado sem hipersensibilidade recorrente, aumentar gradualmente a dose de RETSEVMO em 1 nível de dose a cada semana, até que a dose tomada antes da ocorrência da hipersensibilidade seja alcançada.
• Reduzir gradualmente a dose de esteroide após RETSEVMO ter sido tolerado por ao menos 7 dias na dose final.

Prolongamento do intervalo QT Grau 3 - Suspender a dose para intervalos QTcF > 500 ms até que o QTcF retorne para < 470 ms (ver seção 5.

Advertências e precauções).

• Retomar o tratamento com RETSEVMO no próximo nível de dose mais baixa.

Grau 4 - Descontinuar RETSEVMO permanentemente se o prolongamento do QT permanecer descontrolado após duas reduções de dose ou se o paciente apresentar sinais ou sintomas de arritmia grave.

Hipertensão Grau 3 - Os valores basais da pressão arterial devem ser ≤ 140/90 mmHg antes de iniciar RETSEVMO (ver seções 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 9. REAÇÕES

Adversas).

• Suspender RETSEVMO temporariamente para hipertensão grave até que seja controlada com tratamento médico. Retomar a administração no próximo nível de dose mais baixa se clinicamente indicado.

Grau 4 - Descontinuar RETSEVMO permanentemente se a hipertensão clinicamente significativa não conseguir ser controlada.

Eventos hemorrágicos Grau 3 ou Grau 4

• Suspender RETSEVMO até recuperação ao estado basal.
• Descontinuar RETSEVMO para eventos hemorrágicos graves ou de ameaça à vida.

Outras reações adversas Grau 3 ou Grau 4

• Suspender RETSEVMO até recuperação ao estado basal.
• Descontinuar RETSEVMO para eventos graves ou de ameaça à vida.

Inibidores potentes de CYP: evitar o uso concomitante de inibidores potentes de CYP (ver seção 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Se a administração concomitante com um inibidor potente da CYP3A não puder ser evitada, reduzir a dose atual de RETSEVMO em 50%. Se o inibidor da CYP3A for descontinuado, aumentar a dose de RETSEVMO (após 3 a 5 meias-vidas do inibidor) para a dose que era utilizada antes de iniciar o inibidor.

Indutores potentes de CYP: evitar o uso concomitante de indutores potentes de CYP (ver seção

Interações medicamentosas ).

Inibidores de bomba de prótons: administrar RETSEVMO com alimento (acompanhado por uma refeição e não em jejum), quando usado concomitantemente a um inibidor de bomba de prótons (ver seção 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Antagonistas do receptor H2: administrar RETSEVMO 2 horas antes dos antagonistas do receptor H2 (ver seção 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Antiácidos de ação local: administrar RETSEVMO 2 horas antes ou 2 horas após antiácidos de ação local (ver seção 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Reações adversas

Pacientes com tumores sólidos avançados com alteração no gene RET - RETSEVMO como agente único (LIBRETTO-001) A Tabela 11 exibe a frequência e a gravidade das reações adversas ao medicamento relatadas em pacientes tratados com RETSEVMO em um estudo de fase 1/2 aberto, multicêntrico, de escalonamento de dose em pacientes com câncer de pulmão de não -pequenas células avançado com fusão no gene RET, câncer de tireoide avançado com fusão no gene RET, câncer de tireoide medular avançado com mutação no gene RET ou outros tumores com alteração no gene RET.

A mediana do tempo de tratamento para a população geral de segurança foi de 30,09 meses. A mediana de idade foi de 59 anos (variação: 15 a 92 anos) , 0,4% eram pacientes pediátricos entre 12 e 17 anos de idade, 24,5% tinham entre 65 e 74 anos de idade, 8,6% tinham entre 75 e 84 anos de idade e 1,0% tinha mais de 85 anos de idade.

No geral, nenhuma diferença foi observada na segurança ou eficácia de RETSEVMO entre pacientes que tinham pelo menos 65 anos de idade e pacientes mais novos. As reações adversas graves ocorreram em 26,76% dos pacientes. As mais comuns foram pneumonia (6,57%), hemorragia (3,23%) e dispneia (3,11%). A descontinuação permanente devido à reação adversa ocorreu em 4,18% dos pacientes que receberam RETSEVMO . As reações adversas comuns (dois ou mais pacientes) que resultaram em descontinuação permanente incluíram ALT aumentada (0,72%), fadiga (0,6%), AST aumentada (0,48%), pneumonia (0,36%), hemorragia (0,36%), dor abdominal (0,36%), hipersensibilidade (0,36%), quilotórax/ascite quilosa (0,36%), trombocitopenia (0,36%) e hipertensão (0,24%). Reações adversas fatais ocorreram em 1,43% dos pacientes (4 casos fatais de hemorra gia, nenhum avaliado pelo investigador como relacionado ao medicamento, 4 casos fatais de pneumonia e 3 casos fatais de dispneia).

Os grupos de frequência são definidos de acordo com a seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a <1/1.000); muito rara (< 1/10.000) e desconhecida (não pode ser estimada com os dados disponíveis).

Tabela 11: Reações adversas ao medicamento em pacientes que receberam RETSEVMO como agente único (LIBRETTO-001) Classe de Sistemas e Órgãos Reação Adversa

RETSEVMO (N=837) Toxicidade de Todos os Graus (%) Toxicidade Grau ≥ 3 (%) Distúrbios Endócrinos Muito Comum Hipotireoidismo a 16,2 0,0 Distúrbios Gastrointestinais Muito Comum Diarreia a 50,5 5,9 Muito Comum Boca seca a 43,7 0,0 Muito Comum Dor abdominal a 36,6 3,1 Muito Comum Constipação 35,2 0,8 Muito Comum Náusea 34,5 1,7 Muito Comum Vômito a 27,0 2,4 Muito Comum Estomatite a 17,4 0,4 Comum Ascite quilosa a 1,9 0,2 Distúrbios Gerais e Quadros Clínicos no Local de Administração Muito Comum Edema a 51,7 1,1 Muito Comum Fadiga a 48,6 3,9 Muito Comum Pirexia 18,9 0,2 Distúrbios do Sistema Imunitário Comum Hipersensibilidade a,b 5,7 1,9 Infecções e Infestações Muito Comum Infecção no trato urinário a 20,2 2,3 Muito Comum Pneumonia a 13,1 6,8 Distúrbios Cardíacos Muito Comum QT prolongado no eletrocardiograma a 21,1 4,9 Distúrbios Vasculares Muito Comum Hipertensão a 43,0 20,0 Distúrbios Metabólicos e Nutricionais Muito Comum Apetite diminuído 22,1 0,8 Distúrbios do Sistema Nervoso Muito Comum Cefaleia a 29,4 1,8 Muito Comum Tontura a 21,3 0,4 Distúrbios do Sistema Reprodutor e da Mama Muito Comum Disfunção erétil a,c 25,9 1,5 Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino Muito Comum Tosse d 27,1 0,0 Muito Comum Dispneia 26,5 3,9 Comum Doença pulmonar intersticial/Pneumonite a 2,6 0,5 Comum Quilotórax 2,2 0,6 Distúrbios dos Tecidos Cutâneos e Subcutâneos Muito Comum Erupção cutânea a 37,6 0,7 Investigações e Muito Comum AST aumentada 61,3 10,4 Muito Comum Cálcio diminuído 60,8 7,4 Muito Comum Albumina diminuída 59,7 3,5 Muito Comum ALT aumentada 56,7 12,2 Muito Comum Contagem de linfócitos diminuída 55,1 21,6 Muito Comum Creatinina sérica aumentada 51,0 3,6 Muito Comum Contagem de células brancas diminuída 50,7 2,9 Muito Comum Sódio diminuído 47,4 12,8 Muito Comum Fosfatase alcalina aumentada 42,6 4,3 Muito Comum Plaquetas diminuídas 40,3 3,8 Muito Comum Magnésio diminuído 36,1 0,6 Muito Comum Hemoglobina diminuída 33,8 4,0 Muito Comum Bilirrubina total aumentada 30,8 2,9 Muito Comum Contagem de neutrófilos diminuída 26,4 3,6 Muito Comum Potássio diminuído 21,7 2,5 Distúrbios dos Sistemas Hematológico e Linfático Muito comum Hemorragia a 24,3 3,5 a Termo consolidado. b As reações de hipersensibilidade foram caracterizadas por uma erupção maculopapular frequentemente precedida por uma febre associada com artralgias/mialgias durante o primeiro ciclo de tratamento do paciente (normalmente entre os Dias 7-21). c Com base em pacientes do sexo masculino com câncer de tireoide medular mutante RET, tratados com selpercatinibe (n=197). d Inclui tosse, tosse produtiva. e Com base em avaliações laboratoriais. A porcentagem é calculada com base no número de pacientes com avaliação no período basal e pelo menos uma avaliação após o período basal como o denominador, que foi 806 para contagem de linfócitos diminuída, 830 para magnésio diminuído, 814 para contagem de neutrófilos diminuída e 834 para os demais.

Pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células com fusão no gene RET – RETSEVMO como agente único (LIBRETTO-431) A Tabela 12 exibe a frequência e a gravidade das reações adversas ao medicamento relatadas em pacientes tratados com RETSEVMO em um estudo de fase 3 aberto, multicêntrico em pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células avançado ou metastático com fusão no gene RET.

Tabela 12: Reações adversas ao medicamento em pacientes que receberam RETSEVMO como agente único (LIBRETTO-431) Classe de Sistemas e Órgãos Reação Adversa

RETSEVMO (N=158) Toxicidade de Todos os Graus (%) Toxicidade Grau ≥ 3 (%) Distúrbios Endócrinos Muito Comum Hipotireoidismo a 12,7 0,0 Distúrbios Gastrointestinais Muito Comum Diarreia a 44,3 1,3 Muito Comum Boca seca a 39,2 0,0 Muito Comum Dor abdominal a 25,3 0,6 Muito Comum Constipação 21,5 0,0 Muito comum Estomatite a 17,7 0,0 Muito Comum Náusea 12,7 0,0 Muito Comum Vômito a 12,7 0,0 Comum Ascite quilosa a 1,3 1,3 Distúrbios Gerais e Quadros Clínicos no Local de Administração Muito Comum Edema a 41,1 2,5 Muito Comum Fadiga a 32,3 3,2 Muito Comum Pirexia 13,3 0,6 Distúrbios do Sistema Imunitário Comum Hipersensibilidade a,b 1,9 0,6 Infecções e Infestações Muito Comum Infecção do trato urinário a 12,0 0,6 Comum Pneumonia a 9,5 3,8 Distúrbios Cardíacos Muito Comum QT prolongado no eletrocardiograma a 20,3 8,9 Distúrbios Vasculares Muito Comum Hipertensão a 48,1 20,3 Distúrbios Metabólicos e Nutricionais Muito Comum Apetite diminuído 17,1 0,0 Distúrbios do Sistema Nervoso Muito Comum Cefaleia a 13,9 0,0 Comum Tontura a 8,2 0,6 Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino Comum Doença pulmonar intersticial/Pneumonite a 4,4 0,6 Incomum Quilotórax 0,6 0,0 Distúrbios dos Tecidos Cutâneos e Subcutâneos Muito Comum Erupção cutânea a 32,9 1,9 Investigações c Muito Comum ALT aumentada 80,9 21,0 Muito Comum AST aumentada 76,9 9,6 Muito Comum Contagem de células brancas diminuída 56,5 1,3 Muito Comum Contagem de linfócitos diminuída 53,2 8,4 Muito Comum Contagem de neutrófilos diminuída 53,2 1,9 Muito Comum Plaquetas diminuídas 52,6 3,2 Muito Comum Cálcio diminuído 52,6 1,9 Muito Comum Bilirrubina total aumentada 51,6 1,3 Muito Comum Fosfatase alcalina aumentada 35,0 1,3 Muito Comum Sódio diminuído 30,8 3,2 Muito Comum Albumina diminuída 24,8 0,0 Muito Comum Creatinina sérica aumentada 22,9 0,0 Muito Comum Hemoglobina diminuída 21,4 0,0 Muito Comum Potássio diminuído 17,4 1,3 Muito Comum Magnésio diminuído 16,0 0,6 a Termo consolidado. b As reações de hipersensibilidade foram caracterizadas por uma erupção maculopapular frequentemente precedida por uma febre associada com artralgias/mialgias durante o primeiro ciclo de tratamento do paciente (normalmente entre os Dias 7-21). c Com base em avaliações laboratoriais. A porcentagem é calculada com base no número de pacientes com avaliação no período basal e pelo menos uma avaliação após o período basal como o denominador.

Pacientes com câncer de tireoide medular avançado com mutação no gene RET – RETSEVMO como agente único (LIBRETTO-531) A Tabela 13 exibe a frequência e a gravidade das reações adversas ao medicamento relatadas em pacientes tratados com RETSEVMO em um estudo de fase 3 aberto, multicêntrico em pacientes com câncer de tireoide medular avançado ou metastático com mutação no gene RET.

Tabela 13: Reações adversas ao medicamento em pacientes que receberam RETSEVMO como agente único (LIBRETTO-531) Classe de Sistemas e Órgãos Reação Adversa

RETSEVMO (N=193) Toxicidade de Todos os Graus (%) Toxicidade Grau ≥ 3 (%) Distúrbios Endócrinos Muito Comum Hipotireoidismo a 11,4 0,0 Distúrbios Gastrointestinais Muito Comum Boca seca a 32,1 0,5 Muito Comum Diarreia 26,4 3,1 Muito Comum Dor abdominal a 18,1 0,5 Muito Comum Constipação 16,1 0,0 Muito comum Estomatite a 14,0 0,5 Muito Comum Náusea 10,4 1,0 Comum Vômito a 7,8 0,0 Incomum Ascite quilosa a 0,5 0,0 Distúrbios Gerais e Quadros Clínicos no Local de Administração Muito Comum Edema a 32,6 0,0 Muito Comum Fadiga a 28 4,1 Muito Comum Pirexia 11,9 1,0 Distúrbios do Sistema Imunitário Incomum Hipersensibilidade a,b 0,5 0,5 Infecções e Infestações Comum Infecção do trato urinário a 7,8 1,0 Comum Pneumonia a 1,6 1,0 Distúrbios Cardíacos Muito Comum QT prolongado no eletrocardiograma a 13,5 4,7 Distúrbios Vasculares Muito Comum Hipertensão a 43,0 19,2 Distúrbios Metabólicos e Nutricionais Muito Comum Apetite diminuído 11,9 0,5 Distúrbios do Sistema Nervoso Muito Comum Cefaleia a 22,8 0,5 Comum Tontura a 7,8 0,0 Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino Comum Doença pulmonar intersticial/Pneumonite a 2,0 0,0 Distúrbios dos Tecidos Cutâneos e Subcutâneos Muito Comum Erupção cutânea a 18,7 1,6 Investigações c Muito Comum Cálcio diminuído 55,1 5,4 Muito Comum ALT aumentada 53,0 16,4 Muito Comum AST aumentada 46,5 5,4 Muito Comum Contagem de linfócitos diminuída 41,1 18,4 Muito Comum Contagem de células brancas diminuída 39,3 2,1 Muito Comum Fosfatase alcalina aumentada 36,8 6,0 Muito Comum Contagem de neutrófilos diminuída 33,0 14,1 Muito Comum Bilirrubina total aumentada 31,9 1,1 Muito Comum Plaquetas diminuídas 28,0 1,1 Muito Comum Creatinina sérica aumentada 26,9 5,9 Muito Comum Sódio diminuído 19,9 3,2 Muito Comum Hemoglobina diminuída 17,8 2,1 Muito Comum Albumina diminuída 10,6 1,1 Comum Magnésio diminuído 9,2 3,3 Comum Potássio diminuído 7,6 0,0 a Termo consolidado. b As reações de hipersensibilidade foram caracterizadas por uma erupção maculopapular frequentemente precedida por uma febre associada com artralgias/mialgias durante o primeiro ciclo de tratamento do paciente (normalmente entre os Dias 7-21). c Com base em avaliações laboratoriais. A porcentagem é calculada com base no número de pacientes com avaliação no período basal e pelo menos uma avaliação após o período basal como o denominador.

Outras reações adversas Deslizamento da epífise da cabeça do fêmur/epifisiólise do fêmur tem sido comumente observado (6,4%) em pacientes pediátricos e adolescentes tratados com RETSEVMO (n=47).

Disfunção erétil tem sido muito comumente observada (15,1%) em pacientes do sexo masculino tratados com RETSEVMO no LIBRETTO-531 (n=139).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Em caso de superdosagem, utilizar terapia de suporte. Não há antídoto conhecido para a superdosagem de RETSEVMO.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.1260.0204 Produzido por:

Lilly del Caribe, Inc. – Carolina – Porto Rico Importado e Registrado por:

Eli Lilly do Brasil Ltda.

Av. Morumbi, 8264 – São Paulo, SP

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