Vivencia Patch

Identificação do medicamento

VIVENCIA PATCH (rivastigmina) Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.

Adesivos transdérmicos 5 cm², 10 cm² e 15 cm²

BULA PARA PACIENTE Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009

VIVENCIA PATCH rivastigmina

Apresentações

Vivencia Patch adesivos transdérmicos de 5 cm², 10 cm² e 15 cm²: embalagens contendo 7 ou 30 adesivos.

Uso transdérmico

Uso adulto

Composição

Cada adesivo transdérmico de 5 cm² de Vivencia Patch contém 9 mg de rivastigmina, cujo percentual de liberação é de 4,6 mg/24 h.

Cada adesivo transdérmico de 10 cm² de Vivencia Patch contém 18 mg de rivastigmina, cujo percentual de liberação é de 9,5 mg/24 h.

Cada adesivo transdérmico de 15 cm² de Vivencia Patch contém 27 mg de rivastigmina, cujo percentual de liberação é de 13,3 mg/24 h.

Excipientes: acrilato de etil-hexila, acrilato de metila, ácido acrílico, metacrilato de butila, metacrilato de metila e sílica metilada trimetilada.

Para que este medicamento é indicado?

Vivencia Patch é usado no tratamento de distúrbios de memória e demência em pacientes com doença de Alzheimer ou doença de Parkinson.

Como este medicamento funciona?

Vivencia Patch pertence a uma classe de substâncias denominada inibidores da colinesterase. Este medicamento tem como substância ativa a rivastigmina que age aumentando a quantidade de acetilcolina no cérebro, substância que é necessária para um bom funcionamento cognitivo, como por exemplo, o aprendizado, a memória, a compreensão e a orientação, bem como a habilidade do paciente de lidar com situações do cotidiano. Agindo dessa maneira, este medicamento ajuda a diminuir o declínio mental que ocorre em pacientes com a doença de Alzheimer ou com a doença de Parkinson.

Após a primeira dose, concentrações detectáveis no plasma são observadas após um intervalo de tempo de 0,5 – 1 hora.

Quando não devo usar este medicamento?

• Se você souber que é alérgico (hipersensível) a rivastigmina (a substância ativa deste medicamento, ou a qualquer outro componente da fórmula listado na bula);
• Se você já teve uma reação alérgica a algum medicamento similar a este (derivado do carbamato);
• Se você já teve uma reação de pele que se espalhou para além do tamanho do adesivo, se houve uma reação local mais intensa (como bolhas, aumentando a inflamação da pele, inchaço) e se não melhorou dentro de 48 horas após a remoção do adesivo transdérmico.

Se isto se aplica a você, informe ao seu médico e não aplique esse medicamento.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Tenha cuidado especial com este medicamento, caso:

• você já tenha tido reações gastrintestinais como náusea (enjoo), vômito e diarreia. Você poderá ficar desidratado (perder muito líquido), se os vômitos ou diarreia forem prolongados;
• você tenha ou já tenha tido batimentos cardíacos irregulares (palpitação ou bradicardia), insuficiência cardíaca descompensada, infarto do miocárdio recente, baixo nível de potássio ou magnésio no sangue, histórico pessoal ou familiar de prolongamento do intervalo QT;
• você tenha ou já tenha tido úlcera gástrica;
• você tenha ou já tenha tido obstrução urinária (dificuldade para urinar);
• você tenha ou já tenha tido convulsões;
• você tenha ou já tenha tido asma ou doença respiratória grave;
• você sofra de tremor;
• você tenha baixo peso corporal (menos que 50 kg);
• você tenha disfunção hepática (problemas no funcionamento do fígado).

Se um destes casos se aplicar a você, seu médico pode precisar monitorá-lo mais cuidadosamente durante o uso deste medicamento.

Converse com seu médico imediatamente se você tiver uma inflamação da pele, bolhas ou inchaço da pele se estiverem aumentando e se espalhando.

Se você não estiver utilizando Vivencia Patch por mais do que três dias, não faça a próxima aplicação sem antes consultar o seu médico.

Pessoas idosas (com idade de 65 anos ou mais) Este medicamento pode ser usado por pacientes com idade acima de 65 anos.

Crianças e adolescentes O uso de rivastigmina adesivos transdérmicos em crianças e adolescentes não é recomendado.

Dirigir veículos e operar máquinas Seu médico irá informá-lo se a sua doença permite que você dirija veículos e opere máquinas com segurança. Este medicamento pode causar tontura e sonolência, principalmente no início do tratamento e quando há aumento de dose. Portanto, você deve aguardar e certificar-se sobre os efeitos que o medicamento pode lhe causar, antes de se arriscar em tais atividades.

Gravidez e lactação Informe ao seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término, ou se planeja engravidar. Informe ao seu médico se está amamentando. Durante a gravidez, os benefícios de rivastigmina adesivos transdérmicos devem ser avaliados contra os possíveis efeitos ao feto. Os adesivos transdérmicos de rivastigmina não devem ser usados durante a amamentação. Peça orientações ao seu médico, antes de tomar qualquer medicamento durante a gravidez ou amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Ingestão concomitante com outras substâncias Informe ao seu médico ou farmacêutico sobre qualquer medicamento que esteja utilizando ou utilizou recentemente, incluindo aqueles comprados sem prescrição médica.

Este medicamento não deve ser utilizado junto a outros medicamentos com efeitos similares (agentes colinomiméticos) ou com medicamentos anticolinérgicos (tais como medicamentos utilizados para aliviar cólicas ou espasmos do estômago ou para evitar o enjoo em viagem).

Rivastigmina adesivos transdérmicos não deve ser administrada concomitantemente com metoclopramida (um medicamento usado para aliviar ou prevenir náuseas e vômitos). Podem ocorrer efeitos aditivos, tais como rigidez dos membros e mãos trêmulas.

Se você tiver que se submeter a uma cirurgia durante o tratamento com rivastigmina adesivos transdérmicos, informe ao seu médico antes de receber qualquer anestesia, pois a rivastigmina pode exacerbar os efeitos de alguns relaxantes musculares durante a anestesia.

Cuidado quando rivastigmina é administrada concomitantemente com betabloqueadores (medicamentos, tais como atenolol usado para tratar a hipertensão, angina e outros problemas cardíacos). Podem ocorrer efeitos aditivos como bradicardia (diminuição do ritmo do coração), que pode resultar em síncope (desmaio, perda de consciência).

Deve-se ter precaução quando Vivencia Patch é usado juntamente com medicamentos conhecidos por induzir o prolongamento do intervalo QT e/ou torsade de pointes (incluindo, entre outros, a quinidina (medicamento usado para tratar batimentos cardíacos irregulares), amiodarona (medicamento usado para tratar batimentos cardíacos irregulares graves/fatais), pimozida (medicamento atua no sistema nervoso central), halofantrina (medicamento antimalárico), cisaprida (medicamento usado para tratar sintomas de refluxo gastroesofágico), citalopram (medicamento usado para tratar depressão), mizolastina (medicamento anti-histamínico) e medicamentos usados para tratar infecções bacterianas como moxifloxacino e eritromicina). Se algum destes casos se aplicar a você, seu médico pode precisar monitorá-lo com mais proximidade durante o uso de Vivencia Patch.

Alimentos ou bebidas não afetam a ação deste medicamento, porque a rivastigmina atinge o sistema sanguíneo através da pele.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

É necessário manter o produto protegido da luz a partir da retirada da embalagem original, durante todo o período de utilização. A região do corpo na qual o produto estiver aplicado não deve ser exposta à luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

Vivencia Patch 9 mg (4,6 mg/24h): adesivo de dupla camada, película de suporte em forma de círculo, branco e translúcido com 5 cm² de área e filme de forro retangular com gravação em relevo.

Vivencia Patch 18 mg (9,5 mg/24h): adesivo de dupla camada, película de suporte em forma de círculo, branco e translúcido com 10 cm² de área e filme de forro retangular com gravação em relevo.

Vivencia Patch 27 mg (13,3 mg/24h): adesivo de dupla camada, película de suporte em forma de círculo, branco e translúcido com 15 cm² de área e filme de forro retangular com gravação em relevo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Cuidados de administração Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Este medicamento não deve ser usado por crianças.

Não utilize este medicamento se ele estiver danificado ou mostrar sinais de adulteração.

Quantos adesivos de rivastigmina devem ser aplicados?

IMPORTANTE: somente um adesivo deve ser aplicado por vez. Você deve remover o adesivo do dia anterior antes de aplicar o próximo. Não corte o adesivo em pedaços.

Como iniciar o tratamento?

Seu médico irá recomendar qual concentração de rivastigmina adesivos transdérmicos é mais indicada para o seu caso. O tratamento geralmente inicia-se com a rivastigmina de 9 mg (4,6 mg/24 h). E a dose diária habitual é a de 18 mg (9,5 mg/24 h). Se bem tolerado, seu médico pode aumentar a dose para 27 mg (13,3 mg/24 h).

Apenas um adesivo transdérmico deve ser utilizado por aplicação e deve ser trocado por um novo após 24 horas.

Durante o tratamento, seu médico irá ajustar a dose de acordo com as suas necessidades individuais.

Se você estiver sem usar este medicamento por mais do que três dias, não utilize o próximo adesivo antes de conversar com o seu médico.

Onde aplicar o adesivo de rivastigmina?

Antes de aplicar o adesivo de rivastigmina, certifique-se de que sua pele esteja:

• Limpa, seca e sem pelos;
• Sem nenhum pó, óleo, hidratante ou loção que possa interferir na aderência apropriada do adesivo à sua pele;
• Sem cortes, erupções e/ou irritações.

A cada 24 horas remova com cuidado qualquer adesivo de rivastigmina existente antes de colocar um novo. Ter vários adesivos em seu corpo poderia expô-lo a uma quantidade excessiva deste medicamento, o que pode ser potencialmente perigoso.

Aplicar APENAS UM adesivo por dia em APENAS UM dos seguintes locais (mostrados nas figuras abaixo):

• parte superior do braço, esquerdo ou direito, ou
• peito, lado esquerdo ou direito, ou
• parte superior das costas, lado esquerdo ou direito ou
• parte inferior das costas, lado esquerdo ou direito.

Evite lugares onde o adesivo pode ser deslocado por roupa apertada.

Ao trocar o adesivo, você deve remover o adesivo do dia anterior antes de aplicar o novo adesivo em uma parte diferente da pele (por exemplo, aplique um dia no lado direito do seu corpo e no dia seguinte, no lado esquerdo). Não utilize um novo adesivo exatamente no mesmo local da pele no prazo de 14 dias, a fim de minimizar o potencial de irritação cutânea.

Como aplicar o adesivo de rivastigmina?

O adesivo consiste em um plástico opaco e fino que deve ser colado na pele. Cada adesivo é lacrado em um sachê que o protege até o momento da aplicação. Só abra o sachê ou retire o adesivo desta proteção no momento em que for utilizá-lo.

A cada 24 horas remova com cuidado qualquer adesivo de rivastigmina existente antes de colocar um novo.

Ter vários adesivos em seu corpo pode expô-lo a uma quantidade excessiva deste medicamento, o que pode ser potencialmente perigoso.

• Cada adesivo é lacrado em um sachê protetor. Você deve abrir o sachê somente quando estiver pronto para aplicar o adesivo;
• Rasgue ou corte o sachê na marcação e retire o adesivo;
• Um forro protetor cobre o lado aderente do adesivo;
• Remova um dos lados deste forro e não toque na parte colante do adesivo com os dedos;
• Coloque o lado aderente do adesivo sobre a parte superior ou inferior das costas, parte superior do braço ou peito, e depois, remova o segundo lado do forro de proteção;
• Aperte o adesivo firmemente no local por pelo menos 30 segundos utilizando a palma da mão para garantir a perfeita aderência do adesivo;
• Se te ajudar, você pode escrever (por exemplo, o dia da sema na) sobre o adesivo de rivastigmina com uma caneta esferográfica fina.

Este medicamento deve ser utilizado continuamente até o momento de trocá- lo pelo próxi mo adesivo.

Você pode utilizar este medicamento em diferentes locais do corpo a cada aplicação, a fim de encontrar o melhor e o mais confortável local para você, onde a vestimenta não re mova o adesivo através do atrito.

Como remover o adesivo de rivastigmina?

Puxe gentilmente uma borda do adesivo para removê-lo completamente da pele.

Caso sobre resíduo de adesivo na sua pele, cuidadosamente molhe a área com água morna e sabão ou use óleo de bebê para removê-lo. Álcool ou outros líquidos dissolventes (removedor de esmalte de unha ou outros solventes) não devem ser usados.

Como descartar o adesivo de rivastigmina?

Após remover o adesivo de rivastigmina, dobre-o na metade com a parte aderente para dentro e pressione.

Retorne o adesivo usado ao sachê original e descarte de forma segura, fora do alcance das crianças. Lave suas mãos com sabão e água após remoção do adesivo. Em caso de contato com os olhos ou se os olhos ficarem vermelhos após manusear o adesivo, lave-os imediatamente com água abundante e consulte um médico se os sintomas não desaparecerem.

O adesivo pode ser utilizado no banho, na piscina ou no sol?

• O banho, a piscina ou o sol não devem afetar o adesivo transdérmico de rivastigmina. Ao nadar, você pode usar o adesivo sob seus trajes de banho. Certifique-se de que o adesivo não foi perdido durante estas atividades;
• O adesivo não deve ser exposto a qualquer fonte externa de aquecimento (luz solar excessiva, saunas, solário) por longos períodos.

O que fazer se o adesivo de rivastigmina descolar?

Se o adesivo descolar, um novo deve ser aplicado para o resto deste dia, e depois, troque pelo novo no próximo dia no mesmo horário do esquema habitual.

Quando e por quanto tempo aplicar este medicamento?

Para ter os benefícios do medicamento, você deve aplicar um novo adesivo todo dia.

Usar este medicamento no mesmo horário todos os dias o ajudará a lembrar quando usar o medicamento.

Usar apenas um adesivo de rivastigmina por vez e substituir o adesivo por um novo após 24 horas.

Informe ao seu cuidador que você está aplicando este medicamento. Informe também ao seu cuidador se você não estiver aplicando este medicamento por mais do que três dias.

A prescrição deste medicamento precisa de aconselhamento especializado antes do seu início e uma avaliação periódica dos benefícios terapêuticos. Seu médico também irá monitorar seu peso enquanto estiver utilizando este medicamento.

Se você tiver dúvidas sobre quanto tempo deve usar este medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Interrupção do tratamento: não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Não pare de usar rivastigmina adesivos transdérmicos ou altere a dose sem falar com seu médico.

Se você não vem utilizando rivastigmina adesivos transdérmicos por mais do que três dias, não faça a próxima aplicação sem antes consultar o seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser cortado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Ao descobrir que esqueceu de aplicar o adesivo de rivastigmina, coloque um novo adesivo imediatamente. No próximo dia, você deve aplicar um novo adesivo no horário do seu esquema habitual.

Nunca use dois adesivos de rivastigmina para sobrepor a aplicação esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, os pacientes que usam este medicamento podem experimentar efeitos secundários, embora nem todas as pessoas os apresentem. Não fique impressionado com essa lista de possíveis efeitos adversos. Você pode não apresentar nenhum deles. Esses efeitos tendem a ser mais frequentes quando o paciente inicia a medicação ou passa para uma dosagem maior, e na maioria dos casos desaparecem aos poucos, muito provavelmente porque seu corpo se acostuma com o medicamento.

As reações adversas podem ocorrer com determinadas frequências, que são definidas como segue:

Muito comum afeta mais de 1 em 10 pacientes Comum afeta entre 1 e 10 a cada 100 pacientes Incomum afeta entre 1 e 10 a cada 1.000 pacientes Rara afeta entre 1 e 10 a cada 10.000 pacientes Muito rara afeta menos de 1 a cada 10.000 pacientes Desconhecida frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis Reações adversas muito comuns e comuns Muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): se sentir enjoado (reações gastrintestinais tais como náusea).

Comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): perda do apetite, ansiedade, dificuldade de dormir, tontura, dor de cabeça, vômitos, diarreia, desconforto estomacal após refeições, dor no estômago, incapacidade de reter adequadamente a urina (incontinência urinária), vermelhidão, coceira, irritação, inchaço no local da aplicação (reações na pele no local da aplicação), cansaço, fraqueza, perda de peso e infecção envolvendo a parte do corpo que é produtora de urina (infecção do trato urinário).

Algumas reações podem se tornar sérias Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): depressão.

Incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): perda de muito líquido (desidratação), confusão grave, ver, sentir ou ouvir situações que não existam (alucinações), perda de coordenação, dificuldade de falar ou respirar e sinais de transtornos cerebrais (derrame), desmaio, batimento irregular, rápido ou lento do coração (problemas com ritmo cardíaco), sangue nas fezes ou no vômito (úlcera gástrica e hemorragia gastrintestinal).

Muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor grave na parte superior do estômago, geralmente com náusea e vômito (inflamação do pâncreas), ataques ou convulsões.

Frequência desconhecida: pele amarela, amarelamento do branco dos olhos, escurecimento anormal da urina ou náuseas sem explicação, vômitos, cansaço e perda de apetite (distúrbios hepáticos), inflamação da pele, bolhas ou inchaço da pele que estão aumentando e se espalhando, membros rígidos, mãos trêmulas (sintomas extrapiramidais).

Se você apresentar qualquer uma destas reações, remova o adesivo de rivastigmina e procure um médico imediatamente.

Outras reações adversas Incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): agitação, agressividade, sonolência (comum em pacientes chineses), agitação incomum, inquietação (hiperatividade), sudorese, sensação geral de mal-estar.

Raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): pressão arterial elevada, prurido e coceira ou vermelhidão na pele em contato com o adesivo (muito comum em pacientes japoneses), coceira, erupção cutânea, vermelhidão cutânea, bolhas, inflamação da pele com erupção, queda.

Muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): rigidez muscular, dificuldade na realização de movimentos (piora dos sintomas da doença de Parkinson).

Frequência desconhecida: inquietação, alterações nos resultados de função do fígado, tremor, pesadelos.

Informações adicionais para pacientes com doença de Parkinson Algumas reações adversas são menos frequentes em pacientes com demência associada à doença de Parkinson: queda (muito comum); agitação, agressividade, alucinação, sonolência, rigidez muscular, pressão arterial elevada e perda de muito líquido (desidratação) (comum).

Algumas reações adversas adicionais ou mais frequentes observadas com o uso de rivastigmina adesivos transdérmicos em pacientes com demência associada à doença de Parksinson são: tremores, desenvolvimento de sintomas similares a piora da doença de Parkinson (diminuição anormal dos movimentos musculares, movimentos lentos anormais, movimentos incontroláveis da boca, língua e membros) e anormalidades no modo de caminhar (comum).

Se você apresentar qualquer uma destas reações, informe ao seu médico.

Reações adversas adicionais que foram relatadas com rivastigmina cápsulas e solução oral Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): confusão.

Raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor no peito, dor muito forte no peito (ataque cardíaco), úlcera no intestino.

Muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): vômitos graves que podem levar a uma ruptura do esôfago.

Uma reação adversa adicional observada com o uso de rivastigmina cápsulas ou solução oral em pacientes com demência associada à doença de Parkinson é a salivação excessiva (comum).

Além disso, você deve informar ao seu médico se tiver qualquer outra reação adversa não mencionada nesta bula.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Se você aplicar acidentalmente mais que um adesivo de rivastigmina, remova todos os adesivos da sua pele e então informe seu médico que você aplicou acidentalmente mais que um adesivo de rivastigmina.

Você pode precisar de cuidados médicos.

Algumas pessoas que usaram acidentalmente muita rivastigmina adesivos transdérmicos tiveram náusea (enjoo), vômito, diarreia, pressão alta e alucinações. Batimento cardíaco lento e desmaios também podem ocorrer.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS - 1.0573.0780 Farmacêutica Responsável: Gabriela Mallmann - CRF-SP n° 30.138 Importado por:

Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.

Av. Brigadeiro Faria Lima, 201 - 20º andar São Paulo – SP

CNPJ 60.659.463/0029-92 Fabricado por:

SK Chemicals Co., Ltd.

Cheongju – Coreia do Sul

Venda sob prescrição médica

Só pode ser vendido com retenção da receita

Identificação do medicamento

VIVENCIA PATCH (rivastigmina) Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.

Adesivos transdérmicos 5 cm², 10 cm² e 15 cm²

BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009

VIVENCIA PATCH rivastigmina

Apresentações

Vivencia Patch adesivos transdérmicos de 5 cm²,10 cm² e 15 cm²: embalagens contendo 7 ou 30 adesivos.

Uso transdérmico

Uso adulto

Composição

Cada adesivo transdérmico de 5 cm² de Vivencia Patch contém 9 mg de rivastigmina, cujo percentual de liberação é de 4,6 mg/24 h.

Cada adesivo transdérmico de 10 cm² de Vivencia Patch contém 18 mg de rivastigmina, cujo percentual de liberação é de 9,5 mg/24 h.

Cada adesivo transdérmico de 15 cm² de Vivencia Patch contém 27 mg de rivastigmina, cujo percentual de liberação é de 13,3 mg/24 h.

Excipientes: acrilato de etil-hexila, acrilato de metila, ácido acrílico, metacrilato de butila, metacrilato de metila e sílica metilada trimetilada.

Indicações

Tratamento de pacientes com demência leve a moderadamente grave do tipo Alzheimer, também conhecida como doença de Alzheimer provável ou doença de Alzheimer.

Tratamento de pacientes com demência leve a moderadamente grave associada à doença de Parkinson.

Resultados de eficácia

Estudos clínicos na doença de Alzheimer A eficácia da rivastigmina adesivos transdérmicos 10 e 15 cm 2 em pacientes com demência leve a moderadamente grave do tipo Alzheimer foi demonstrada em um estudo duplo-cego, placebo controlado de 24 semanas e na sua fase aberta de extensão e um estudo comparativo, duplo-cego, ativo de 48 semanas.

Demência leve a moderada de Alzheimer Estudos controlados de 24 semanas Os pacientes envolvidos em um estudo placebo controlado tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10 - 20. A eficácia foi estabelecida através do uso de instrumentos independentes de avaliação e de domínio específico, os quais foram aplicados a intervalos regulares durante o período de 24 semanas de tratamento. Isso inclui o ADAS-Cog (uma medida de cognição baseada no desempenho), o ADCS-CGIC (uma avaliação global compreensiva do paciente pelo médico envolvendo os dados do cuidador) e o ADCS-ADL (uma avaliação medida pelo cuidador sobre as atividades do cotidiano incluindo higiene pessoal, alimentação, vestir-se, tarefas domésticas tais como compras, retenção da habilidade para se orientar no ambiente tão bem quanto o envolvimento em atividades relacionadas a finanças). Os resultados de 24 semanas para os três instrumentos de avaliação estão resumidos na Tabela 1 1,2,3.

Tabela 1: Resultados de 24 semanas para as três ferramentas de avaliação em pacientes com demência por doença de Alzheimer leve a moderada População ITT-LOCF Rivastigmina 10 cm² n=251 Rivastigmina 20 cm² n=264 Rivastigmina cápsula 12 mg/dia n=256 Placebo n=282 ADAS – Cog Linha de base ± DP (n=248) 27,0 ± 10,3 (n=262) 27,4 ± 9,7 (n=253) 27,9 ± 9,4 (n=281) 28,6 ± 9,9 Alteração média na semana 24 ± DP -0,6 ± 6,4 -1,6 ± 6,5 -0,6 ± 6,2 1,0 ± 6,8 Valor p vs placebo 0,005*¹ <0,001*¹ 0,003*¹

ADCS – CGIC (n=248) (n=260) (n=253) (n=278) População média ± DP 3,9 ± 1,20 4,0 ± 1,27 3,9 ± 1,25 4,2 ± 1,26 Valor p vs placebo 0,010*² 0,054*² 0,009*²

ADCS – ADL (n=247) (n=263) (n=254) (n=281) Linha de base ± DP 50,1 ± 16,3 47,6 ± 15,7 49,3 ± 15,8 49,2 ± 16,0 Alteração média na semana 24 ± DP -0,1 ± 9,1 0,0 ± 11,6 -0,5 ± 9,5 -2,3 ± 9,4 Valor p vs placebo 0,013*¹ 0,017*¹ 0,039*¹

• p ≤ 0,05 vs placebo ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward.

¹ Baseado em ANCOVA com o tratamento e o país como fatores e o valor de linha de base como uma covariante. As alterações negativas do ADAS-Cog indicam melhora. As alterações positivas do ADCS-ADL indicam melhora.

² Baseado no teste CMH (teste van Elteren) por país. As pontuações ADCS-CGIC < 4 indicam melhora.

Os resultados para respostas clinicamente relevantes do estudo de 24 semanas são apresentados na Tabela 2. Evoluções clinicamente relevantes foram definidas a priori como: melhora de pelo menos 4 pontos no ADAS-Cog, ausência de piora no ADCS-CGIC e ausência de piora no ADCS-ADL 1,2.

Tabela 2: Resultados para respostas clinicamente relevantes do estudo placebo controlado de 24 semanas em pacientes com demência por doença de Alzheimer leve a moderada Pacientes com respostas clinicamente significantes (%) Rivastigmina 10 cm² Rivastigmina 20 cm² Rivastigmina cápsula 12 mg/dia Placebo Melhora de pelo menos 4 pontos no ADAS-Cog com ausência de piora no ADCS-CGIC e no ADCS-ADL 17,4 * 20,2 ** 19,0** 10,5

• p < 0,05, ** p < 0,01 vs placebo Resultados similares foram observados com rivastigmina adesivos transdérmicos 10 cm² em estudos controlados realizados separadamente em pacientes chineses e japoneses, com demência de Alzheimer leve a moderadamente grave.

Estudo comparativo ativo controlado de 48 semanas 4 Pacientes envolvidos no estudo comparativo ativo controlado, tinham uma linha de base inicial de pontuação MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10-24. O estudo foi desenhado para comparar a eficácia de rivastigmina adesivos transdérmicos 15 cm² vs rivastigmina adesivos transdérmicos 10 cm² durante uma fase de tratamento duplo-cego de 48 semanas em pacientes com demência por doença de Alzheimer, que demonstrou declínio funcional e cognitivo após as 24-48 iniciais do tratamento de fase aberta, enquanto manteve a dose de rivastigmina adesivos transdérmicos 10 cm². O declínio funcional foi avaliado pelo investigador e o declínio cognitivo foi definido como uma diminuição na pontuação no MEEM > 2 pontos em relação à visita anterior ou um decréscimo ≥ 3 pontos da linha de base. A eficácia foi estabelecida pelo uso independente, ferramentas de domínio específico de avaliação que foram aplicadas em intervalos regulares durante o período de tratamento de 48 semanas. Estas incluem a ADAS-Cog (uma medida de desempenho baseada em cognição) e a ADCS-ADL instrumental (uma subescala das atividades ADCS-ADL de escala da vida diária que avalia as atividades instrumentais que são pensadas para envolver as mais complexas atividades cognitivas que representam clinicamente significativas atividades funcionais da vida diária, que incluem manutenção financeira, preparação de refeições, compras, capacidade de orientar-se ao ambiente, capacidade de serem deixados sozinhos, etc) 4. Os resultados de 48 semanas para as duas ferramentas de avaliação estão resumidos na Tabela 3.

Tabela 3: Alteração média nas pontuações de ADAS-Cog e ADCS-IADL da linha de base duplo-cego ao longo do tempo em pacientes com demência por doença de Alzheimer leve a moderada.

População visitada rivastigmina adesivos transdérmicos 15 cm² N=265 rivastigmina adesivos transdérmicos 10 cm² N=271 rivastigmina adesivos transdérmicos 15 cm²

• rivastigmina adesivos transdérmicos 10 cm² ADAS Cog Média Média DLSM 95% CI Valor – p

LOCF Linha de base (n=264) (n=268) 34,4 34,9 Duplo-cego semana 24 Valor Variação 35,4 1,0 37,1 2,2 -1,3 (-2,5, -0,2) 0,027* Duplo-cego semana 48 Valor Variação 38,5 4,1 39,7 4,9 -0,8 (-2,1, 0,5) 0,227 ADCS-IADL (n=265) (n=271)

LOCF Linha de base 27,5 25,8 Semana 24 Valor Variação 26,0 22,9 -1,5 -2,8 1,7 (0,5, 2,9) 0,005* Semana 48 Valor Variação 23,1 19,6 -4,4 -6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002* ANCOVA - análise de covariância, IC - intervalo de confiança, DB - duplo-cego.

DLSM - diferença nos valores mínimos, LOCF - última observação levada adiante.

Pontuações ADAS-Cog: A diferença negativa em DLSM indica uma maior melhoria com rivastigmina adesivos transdérmicos 15 cm 2 em comparação com rivastigmina adesivos transdérmicos 10 cm 2.

Pontuações ADCS-IADL: A diferença positiva na DLSM indica uma maior melhoria com rivastigmina adesivos transdérmicos 15 cm 2 em comparação com rivastigmina adesivos transdérmicos 10 cm 2. n é o número de pacientes com uma avaliação no início do estudo e a visita correspondente.

A DLSM, IC 95%, e valor de p são baseados em um modelo de ANCOVA ajustado para o país e de base.

• p < 0,05.

Demência associada à doença de Parkinson A eficácia e segurança da rivastigmina em pacientes portadores de demência associada à doença de Parkinson têm sido demonstradas com rivastigmina cápsulas, porém não foram conduzidos estudos com rivastigmina adesivos transdérmicos.

Dados farmacocinéticos modelados de um estudo conduzido com os adesivos transdérmicos de rivastigmina, em pacientes com a doença de Alzheimer, demonstrou que a exposição diária total (AUC) de rivastigmina adesivos transdérmicos 10 cm² é aproximadamente equivalente à exposição obtida com a cápsula de 6 mg duas vezes ao dia. A dose de rivastigmina cápsulas 6 mg duas vezes ao dia é a maior dose usada em pacientes portadores de demência associada à doença de Parkinson. A dose média diária de manutenção com cápsulas que oferece eficácia superior comparada ao placebo em ADAS-Cog e ADCS-CGIC foi de 8,7 mg de rivastigmina. Esta evidência suporta o uso de rivastigmina adesivos transdérmicos em pacientes portadores de demência associada à doença de Parkinson.

Referências Bibliográficas 1. [Zechner S, Bernhard G] A 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group evaluation of the efficacy, safety and tolerability of the once-daily Exelon ® patch formulation in patients with probable Alzheimer’s disease (MMSE 10-20), Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 19 Jun 06.

2. [Tekin S, Nagel J, Quarg P] Clinical Overview in Alzheimer’s Disease and Dementia associated with Parkinson’s Disease patch.

08 Aug 06.

3. Exelon /Prometax (rivastigmine). 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Addition of new clinical data from Study D2344 (China), Study D1301 (Japan) and Study DUS44 extension – sections Clinical and ADR. Novartis. 6-May-2014.

4. Exelon/Prometax (rivastigmine). 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Exelon Patch 15 in patients with Alzheimer’s dementia. Novartis. 8-Nov-2011.

5. Exelon/Prometax (rivastigmine). 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Exelon capsule and patch in dementia associated with Parkinson’s disease. Novartis Pharma AG, 31-Mar-2011.

6. [Kuhl DE, Minoshima S, Fessler JÁ et. al. (1996)] In vivo mapping of cholinergic terminals in normal aging, Alzheimer’s disease, and Parkinson’s disease. Ann Neurol;40:399-410.

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Características farmacológicas

Mecanismo de ação/farmacodinâmica Classe farmacoterapêutica: inibidor seletivo da colinesterase cerebral. Código ATC: N06DA03.

As alterações patológicas na doença de Alzheimer envolvem as vias neuronais colinérgicas que se projetam da base do cérebro anterior até o córtex cerebral e o hipocampo. Essas vias estão envolvidas na atenção, no aprendizado, na memória e em outros processos cognitivos. Acredita-se que a rivastigmina, um inibidor seletivo da acetil e butirilcolinesterase cerebral do tipo carbamato, facilita a neurotransmissão colinérgica pela diminuição da degradação da acetilcolina liberada por neurônios colinérgicos funcionalmente intactos. Dados de estudos com animais indicam que a rivastigmina aumenta seletivamente a disponibilidade de acetilcolina no córtex e no hipocampo. Dessa forma, a rivastigmina pode apresentar um benefício nos déficits cognitivos mediados pelo sistema colinérgico, associados à doença de Alzheimer e à doença de Parkinson. Além disso, existem evidências de que a inibição da colinesterase poderia diminuir a formação de fragmentos da proteína amiloidogênica precursora de beta-amiloide (PAP) e, dessa forma, das placas amiloides, que são uma das principais características patológicas da doença de Alzheimer.

A rivastigmina interage com suas enzimas-alvo pela formação de uma ligação covalente que inativa temporariamente as enzimas.

Em homens jovens e saudáveis, uma dose oral de 3,0 mg diminui a atividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido cefalorraquidiano em aproximadamente 40% dentro da primeira 1,5 hora após a administração. A atividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após ter sido atingido o efeito inibitório máximo. A atividade da butirilcolinesterase (BuChE) no líquido cefalorraquidiano foi transitoriamente inibida e não foi muito diferente do valor basal após 3,6 horas em voluntários jovens e saudáveis. Em pacientes com a doença de Alzheimer, a inibição da acetilcolinesterase no líquido cefalorraquidiano pela rivastigmina se mostrou dose-dependente até 6 mg administrados duas vezes ao dia, a maior dose testada. A inibição da atividade de BuChE no líquido cefalorraquidiano de pacientes com a doença de Alzheimer pela rivastigmina, foi similar àquela da AChE, com uma mudança, em relação ao valor basal de mais de 60% após a administração de 6 mg duas vezes ao dia. O efeito da rivastigmina na atividade da AChE e BuChE no líquido cefalorraquidiano foi mantido após 12 meses de administração, o mais longo período estudado. Foram encontradas correlações estatisticamente significantes entre o grau de inibição pela rivastigmina da AChE e BuChE no líquido cefalorraquidiano e alterações em uma medida composta do desempenho cognitivo em pacientes com doença de Alzheimer; entretanto, somente a inibição da BuChE no líquido cefalorraquidiano se correlacionou significativa e consistentemente com melhoras nos subtestes relacionados com a velocidade, atenção e memória.

Farmacocinética

• Absorção A absorção de rivastigmina adesivos transdérmicos é lenta. Após a primeira dose, concentrações detectáveis no plasma são observadas após um intervalo de tempo de 0,5 – 1 hora. As concentrações, então, aumentam lentamente e tipicamente, após 8 horas, atingem níveis próximos ao máximo, apesar dos valores máximos (Cmáx) serem com frequência atingidos mais tarde (10 – 16 horas).

Após o pico, as concentrações no plasma diminuem lentamente pelo tempo restante do período de aplicação de 24 horas. Com a dose múltipla (tal como no estado de equilíbrio), após o adesivo anterior ter sido trocado pelo novo, as concentrações plasmáticas no início decrescem lentamente por aproximadamente 40 minutos em média, até a absorção da nova aplicação tornar-se mais rápida que a eliminação, e os níveis plasmáticos começarem a aumentar novamente e alcançar um novo pico em aproximadamente 8 horas.

No estado de equilíbrio, níveis de depressão são aproximadamente 50% dos níveis de pico, ao contrário da dose oral, cujas concentrações caem para virtualmente zero entre as doses (vide as Figuras a seguir). Estes tempos das concentrações plasmáticas são observados com todas as concentrações (tamanhos) dos adesivos investigados, desde o adesivo de 5 cm² ao adesivo de 20 cm².

Embora menos pronunciada que a formulação oral, a exposição à rivastigmina (Cmáx e AUC) aumentou proporcionalmente com o aumento de doses do adesivo. O aumento na AUC de rivastigmina em relação à menor dose da rivastigmina adesivos transdérmicos de 5 cm² foi de 2,6; 4,9 e 7,8 vezes, para a rivastigmina adesivos transdérmicos de 10 cm², 15 cm² e 20 cm², respectivamente. O índice de flutuação (IF), isto é, uma medida da diferença relativa entre concentrações de pico e de depressão [(Cmáx – Cmín)/Cavg], estava na faixa de 0,57 a 0,77 para o adesivo, demonstrando assim uma flutuação muito menor entre as concentrações de pico e de depressão do que a formulação oral (IF = 3,96 a 6,24). Conforme determinado pela modelagem compartimental, a rivastigmina adesivos transdérmicos de 20 cm² exibiu exposição (AUC24h) em um paciente típico equivalente àquela que seria proporcionada por uma dose oral de cerca de 9 a 10 mg duas vezes ao dia (isto é, 18 a 20 mg/dia), enquanto que a rivastigmina adesivos transdérmicos de 10 cm² exibiu uma exposição equivalente àquela proporcionada por uma dose oral de cerca de 6 mg duas vezes ao dia (isto é, 12 mg/dia).

Figura 1: Concentrações plasmáticas de rivastigmina seguidas de 24 horas de aplicação do adesivo transdérmico Figura 2: Concentrações plasmáticas de rivastigmina cápsulas, via oral, duas vezes ao dia rivastigmina adesivos transdérmicos 20 cm² rivastigmina adesivos transdérmicos 15 cm² rivastigmina adesivos transdérmicos 10 cm² rivastigmina adesivos transdérmicos 5 cm² Em um estudo de dose simples que compara diretamente os adesivos com a forma oral, a variabilidade interindivíduos nos parâmetros farmacocinéticos da rivastigmina (ajustada para a dose/kg de peso corpóreo) foi de 43% (C máx ) e 49% (AUC 0-24h ) após o adesivo, versus 74% e 103%, respectivamente, após a cápsula oral. Similarmente, a variabilidade interindivíduos nos parâmetros farmacocinéticos de rivastigmina foi menor após o adesivo do que após a cápsula oral no estudo em estado de equilíbrio em pacientes portadores da doença de Alzheimer que receberam doses repetidas. A variabilidade interpacientes foi no máximo 45% (Cmáx) e 43% (AUC0-24h) após o adesivo, enquanto que para a forma oral foi de 71% e 73%, respectivamente.

A relação entre a exposição do medicamento no estado de equilíbrio (rivastigmina e metabólito NAP226-90) e o peso corporal foi observada nos pacientes com a doença de Alzheimer. Em comparação aos pacientes com peso corporal de 65 kg, as concentrações da rivastigmina no estado de equilíbrio em pacientes com peso corporal de 35 kg seria aproximadamente o dobro, enquanto que para os pacientes com peso corporal de 100 kg, as concentrações seriam aproximadamente a metade. O efeito do peso corporal na exposição ao medicamento sugere especial atenção durante o aumento na titulação em pacientes com peso corporal muito baixo (veja “8. Posologia e modo de usar”).

A rivastigmina foi bem liberada do sistema transdérmico durante as 24 horas de aplicação com aproximadamente 50% da dose do medicamento liberada.

A área sob a curva (AUC ∞ ) da rivastigmina (e metabólito NAP226-90) foi maior quando o adesivo foi aplicado na parte superior das costas, no peito ou no braço. Se nenhuma destas partes estiver disponível, pode-se aplicar no abdômen ou coxa, no entanto, o profissional deve ter em mente que a exposição plasmática de rivastigmina associada a estas partes é aproximadamente 20 - 30% mais baixa.

Não há acúmulo relevante de rivastigmina ou metabólito NAP226-90 no plasma em pacientes com a doença de Alzheimer, exceto no tratamento com adesivo, no qual os níveis plasmáticos no segundo dia foram maiores do que no primeiro.

O perfil farmacocinético dos adesivos transdérmicos de rivastigmina foi comparável em pacientes com doença de Alzheimer e em pacientes com demência associada à doença de Parkinson.

• Distribuição A rivastigmina apresenta uma fraca ligação às proteínas plasmáticas (aproximadamente 40%). Ela atravessa facilmente a barreira hematoencefálica e apresenta um volume aparente de distribuição na faixa de 1,8 - 2,7 L/kg.
• Metabolismo A rivastigmina é rápida e extensivamente metabolizada com uma meia-vida de eliminação aparente no plasma de aproximadamente 3,4 horas após remoção do sistema transdérmico. A eliminação foi limitada pela absorção (cinética flip-flop), que explica o t 1/2 mais longo após administração transdérmica (3,4 h) versus oral ou i.v. (1,4 a 1,7 h). O metabolismo é principalmente via hidrólise mediada pela colinesterase para o metabólito descarbamilado. In vitro, esse metabólito apresenta uma inibição mínima da acetilcolinesterase (<10%). Com base em estudos in vitro, não são esperadas interações medicamentosas farmacocinéticas com fármacos metabolizados pelas seguintes isoenzimas do citocromo: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Com base em evidência de estudos com animais, as isoenzimas principais do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da rivastigmina. A depuração plasmática total de rivastigmina foi de aproximadamente 130 litros/h após 0,2 mg de dose intravenosa e diminuiu para 70 litros/h após 2,7 mg de dose intravenosa, a qual é consistente com a farmacocinética não linear e proporcional da rivastigmina causada pela saturação da sua eliminação.

A taxa de AUC ∞ do metabólito ao precursor foi em torno de 0,7 após aplicação transdérmica versus 3,5 após administração oral, indicando que muito menos metabolismo ocorreu após o tratamento transdérmico. Menos NAP226- 90 é formado após a aplicação do adesivo, presumivelmente por causa da ausência do metabolismo pré-sistêmico (passagem hepática inicial).

• Eliminação A rivastigmina inalterada é encontrada em pequenas quantidades na urina; a excreção renal dos metabólitos é a principal via de eliminação. Após a administração de 14 C-rivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa (> 90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes.
• Pacientes idosos A idade não tem impacto na exposição à rivastigmina em pacientes portadores da doença de Alzheimer tratados com rivastigmina adesivos transdérmicos.
• Pacientes com disfunção hepática Nenhum estudo foi conduzido com rivastigmina adesivos transdérmicos em pacientes com disfunção hepática. Após administração oral, a C máx de rivastigmina foi de aproximadamente 60% maior e a AUC de rivastigmina foi mais que duas vezes maiores em pacientes com disfunção hepática leve à moderada do que em pacientes saudáveis. Após uma única dose oral de 3 mg ou doses múltiplas orais de 6 mg duas vezes ao dia, o clearance (depuração) oral médio da rivastigmina foi de aproximadamente 60-65% mais baixo em pacientes (n = 10, biópsia comprovada) com insuficiência hepática leve (n = 7, Child-Pugh 5-6) e moderada (n = 3, Child-Pugh 7-9) do que em indivíduos saudáveis (n = 10). Estas alterações farmacocinéticas não tiveram efeito sobre a incidência ou gravidade das reações adversas (vide “8. Posologia e modo de usar” e “5. Advertências e precauções”).
• Pacientes com disfunção renal Nenhum estudo foi conduzido com rivastigmina adesivos transdérmicos em pacientes com disfunção renal. Com base na análise da população, o clearance (depuração) da creatinina não apresentou qualquer efeito claro sobre as concentrações da rivastigmina ou de seu metabólito no estado de equilíbrio. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal (vide “8. Posologia e modo de usar”).

Dados de segurança pré-clínicos

• Toxicidade aguda Os valores de DL 50 oral estimados em camundongos foram de 5,6 mg/kg (machos) e de 13,8 mg/kg (fêmeas). Os valores de DL 50 oral em ratos foram de 8,1 mg/kg (machos) e de 13,8 mg/kg (fêmeas).
• Toxicidade de dose múltipla Estudos de toxicidade de dose múltipla oral e tópica em camundongos, ratos, coelhos, cães e porcos mostraram apenas efeitos associados com uma exagerada ação farmacológica. Não foi observada toxicidade em órgão-alvo. Dose oral e tópica em estudos com animais foi limitada devido à sensibilidade dos modelos animais utilizados.
• Mutagenicidade A rivastigmina não se apresentou mutagênica em testes de mutação genética, testes de dano de DNA primário nem em alterações cromossômicas in vivo. Em testes de alterações cromossômicas in vitro, um pequeno aumento no número de células portadoras de aberrações cromossômicas ocorreu com concentrações muito elevadas. Entretanto, como não há evidência de atividade clastogênica nos testes in vivo de aberração cromossômica mais relevante, é mais provável que os resultados in vitro tenham configurado observações falso-positivas. Além disso, o principal metabólito NAP226-90 não induziu aberrações cromossômicas estruturais em um estudo in vitro, indicando que o composto não tem potencial genotóxico .
• Carcinogenicidade Não foi observada evidência de carcinogenicidade em estudos com administração oral e tópica em camundongos e estudo de administração oral em ratos com a dose máxima tolerada. A exposição da rivastigmina e seus metabólitos foi aproximadamente equivalente à exposição em humanos com as maiores doses de rivastigmina de cápsulas e adesivos.
• Toxicidade reprodutiva Estudos de administração oral em ratas e coelhas prenhas com níveis de dose de até 2,3 mg/kg/dia não demonstraram indicações de potencial teratogênico relacionados à rivastigmina. Da mesma forma, não foi demonstrada evidência de efeitos adversos da rivastigmina na fertilidade, função reprodutiva ou crescimento intraútero ou pós-natal em ratos que receberam níveis de dose de até 1,1 mg/kg/dia (vide “Mulheres com potencial para engravidar, gravidez, lactação e fertilidade”). Estudos específicos com sistemas transdérmicos em animais prenhas não foram conduzidos.
• Tolerância local Os adesivos de rivastigmina não foram fototóxicos e considerados como sendo não sensibilizador. Em alguns outros estudos de toxicidade dérmica, um leve efeito de irritação na pele dos animais de laboratório, incluindo controles, foi observado. Isso pode indicar um potencial da rivastigmina adesivos transdérmicos em induzir leve eritema nos pacientes. Uma potencial irritação leve da rivastigmina nos olhos/mucosa foi identificada em um estudo em coelhos (vide “8. Posologia e modo de usar -Importantes instruções de administração (pacientes e cuidadores devem ser instruídos)”.

Contraindicações

O uso de rivastigmina adesivos transdérmicos é contraindicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade à rivastigmina, a outros derivados do carbamato ou a qualquer excipiente da fórmula (vide “Composição - Excipientes”).

História prévia de reações no local de aplicação de dermatite alérgica de contato com rivastigmina através do sistema transdérmico (vide “5. Advertências e precauções).

Advertências e precauções

Uso incorreto do medicamento e erros de dosagem resultando em superdose O uso incorreto do medicamento e erros de dosagem com rivastigmina adesivos transdérmicos resultaram em reações adversas graves. Em alguns casos foi necessária a hospitalização, e raramente conduziram à morte (vide “10. Superdose”). A maioria dos casos de uso incorreto do medicamento e erros de dosagem envolveu a não remoção do adesivo antigo, quando colocado um novo e o uso de múltiplos adesivos de uma vez. Os pacientes e seus cuidadores devem ser orientados sobre as importantes instruções de administração para rivastigmina adesivos transdérmicos (vide “8. Posologia e modo de usar”).

Doenças gastrintestinais A incidência e gravidade das reações adversas geralmente aumentam com o aumento de doses, particularmente na troca de dose. Se o tratamento for interrompido por três dias, o tratamento deve ser reiniciado com rivastigmina adesivos transdérmicos 5 cm².

Transtornos gastrintestinais tais como náusea, vômito e diarreia podem ocorrer no início do tratamento e/ou no aumento de dose.

Eles podem ser amenizados com a redução da dose. Em alguns casos, o uso de rivastigmina adesivos transdérmicos foi descontinuado. Pacientes que apresentam sinais ou sintomas de desidratação resultante de vômitos ou diarreia prolongada podem ser controlados com hidratação i.v. e redução da dose ou descontinuação, se reconhecidos e tratados prontamente. A desidratação pode estar associada a resultados graves (vide “9. Reações adversas”).

Perda de peso Pacientes portadores da doença de Alzheimer podem perder peso durante o tratamento com inibidores da colinesterase, incluindo a rivastigmina. O peso dos pacientes deve ser monitorado durante a terapia com rivastigmina adesivos transdérmicos.

Outras reações adversas do aumento da atividade colinérgica Assim como outras substâncias colinérgicas, deve-se ter cuidado ao utilizar rivastigmina adesivos transdérmicos:

• Em pacientes com doença do nódulo sinusal ou defeitos na condução (bloqueio sinoatrial, bloqueio atrioventricular) (vide “9. Reações adversas”);
• Em pacientes com úlceras gástrica ou duodenal ativas ou pacientes pré-dispostos a estas condições, pois a secreção ácido-gástrica pode ser aumentada;
• Em pacientes pré-dispostos a obstrução urinária e convulsões, pois os agentes colinomiméticos podem induzir ou exacerbar estas patologias;
• Em pacientes com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Como com outros colinomiméticos, a rivastigmina pode induzir ou exacerbar sintomas extrapiramidais. Em pacientes com demência associada à doença de Parkinson que estavam sendo tratados com rivastigmina cápsulas, foi observada piora dos sintomas parkinsonianos, particularmente o tremor. Tais reações adversas podem também ocorrer com rivastigmina adesivos transdérmicos, particularmente com rivastigmina adesivos transdérmicos 15 cm² e rivastigmina adesivos transdérmicos 20 cm² que proporcionam maior exposição (AUC) que aquela atingida pela administração de rivastigmina cápsulas de 6 mg, duas vezes ao dia.

Prolongamento do intervalo QT e torsade de pointes O prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma pode ocorrer em pacientes tratados com certos produtos inibidores da colinesterase, incluindo rivastigmina. A rivastigmina pode causar bradicardia que constitui um fator de risco na ocorrência de torsade de pointes, predominantemente em pacientes com fatores de risco. Aconselha-se cautela em pacientes com maior risco de desenvolver torsade de pointes; por exemplo, aqueles com insuficiência cardíaca descompensada, infarto do miocárdio recente, bradiarritmias, hipocalemia ou hipomagnesemia, história pessoal ou familiar de prolongamento do intervalo QT ou uso concomitante de medicamentos conhecidos por induzir o prolongamento do intervalo QT e/ou torsade de pointes, (incluindo, entre outros, quinidina, amiodarona, pimozida, halofantrina, cisaprida, citalopram, mizolastina, moxifloxacino e eritromicina). Pode também ser necessária monitorização clínica.

Reações no local de aplicação e reações cutâneas Reações cutâneas no local da aplicação podem ocorrer com rivastigmina adesivos transdérmicos e são geralmente de intensidade leve ou moderada (vide “9. Reações adversas”). Estas reações não são em si uma indicação de sensibilização. Entretanto, o uso de rivastigmina patch pode levar a dermatite de contato alérgica.

Deve-se suspeitar de dermatite de contato alérgica se as reações no local de aplicação se espalharam além do tamanho do adesivo, se houver evidência de uma reação mais intensa no local (por exemplo, eritema aumentando, edema, pápulas, vesículas) e se os sintomas não melhoram significativamente dentro de 48 horas após a remoção do patch. Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado (vide “4. Contraindicações”).

Em pacientes que desenvolvem reações no local de aplicação sugestivas de dermatite de contato alérgica a rivastigmina adesivos transdérmicos e que continuam precisando de rivastigmina, o tratamento deve ser transferido para a rivastigmina oral somente após testes de alergia negativa e sob rigorosa supervisão médica. É possível que alguns pacientes sensibilizados à rivastigmina por exposição ao adesivo não consigam utilizar a rivastigmina em qualquer forma.

Houve relatos de pós-comercialização isolados de pacientes com dermatites alérgicas (disseminada) quando a rivastigmina foi administrada, independentemente da via de administração (oral, transdérmica). Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado (vide “4. Contraindicações”). Pacientes e cuidadores devem ser instruídos.

Populações especiais

• Pacientes com peso corporal abaixo de 50 kg podem apresentar mais reações adversas e podem ser mais propícios a descontinuar o tratamento por causa destas reações adversas. Cuidadosamente titular e monitorar estes pacientes para as reações adversas (por exemplo, náusea ou vômito excessivo) e considerar a redução da dose se as reações adversas ocorrerem (vide “8. Posologia e modo de usar”);
• Disfunção hepática: pacientes com disfunção hepática clinicamente significativa podem apresentar mais reações adversas.

Deve-se seguir rigorosamente as recomendações de posologia na titulação, de acordo com a tolerabilidade individual.

Pacientes com insuficiência hepática grave não foram estudados. Deve-se ter cuidado especial na titulação destes pacientes (vide “8. Posologia e modo de usar” e “3. Características farmacológicas – Farmacocinética”).

Mulheres com potencial para engravidar, gravidez, lactação e fertilidade

• Mulheres com potencial para engravidar Não há informações disponíveis sobre os efeitos da rivastigmina em mulheres em idade fértil.
• Gravidez Em animais prenhas, a rivastigmina e/ou seus metabólitos atravessaram a placenta. Não se sabe se isto ocorre em seres humanos.

Em estudos com animais, a rivastigmina não se mostrou teratogênica. Entretanto, a segurança de rivastigmina na gravidez humana não foi estabelecida e o mesmo deve ser utilizado em mulheres grávidas apenas se o benefício potencial for superior ao possível risco ao feto.

Este medicamento pertence à categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

• Lactação Em animais, a rivastigmina e/ou seus metabólitos foram excretados no leite materno. Não se sabe se rivastigmina é excretada no leite materno humano e, portanto, pacientes que utilizam rivastigmina não devem amamentar.
• Fertilidade Em ratos machos e fêmeas, não foram observadas reações adversas da rivastigmina na fertilidade ou desempenho reprodutivo na geração dos pais ou nos filhos (vide “Dados de segurança pré-clínicos”). Não há informações disponíveis sobre os efeitos da rivastigmina na fertilidade humana.

Condução de veículos e operação de máquinas A demência associada à doença de Alzheimer e de Parkinson pode causar comprometimento gradual sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas. A rivastigmina pode induzir tontura e sonolência, principalmente no início do tratamento ou no aumento de dose. Portanto, em pacientes com demência tratados com rivastigmina, a habilidade de continuar a dirigir veículos e/ou operar máquinas complexas deve ser rotineiramente avaliada pelo médico.

Interações medicamentosas

Estudos específicos com rivastigmina adesivos transdérmicos não foram realizados.

A rivastigmina é metabolizada principalmente pela hidrólise por esterases. Um metabolismo mínimo ocorre através da maioria das isoenzimas do citocromo P450. Dessa forma, não são previstas interações farmacocinéticas com outros fármacos metabolizados por essas enzimas.

Interações antecipadas, resultando em uso concomitante não recomendado

• metoclopramida Considerando a possibilidade de um efeito extrapiramidal aditivo não é recomendado o uso concomitante de metoclopramida e rivastigmina.
• Medicamentos que agem no sistema colinérgico Tendo em vista seus efeitos farmacodinâmicos, a rivastigmina não deve ser administrada concomitantemente com outros medicamentos colinomiméticos devido ao possível efeito aditivo. A rivastigmina também pode interferir com a atividade de medicamentos anticolinérgicos (por exemplo, a oxibutinina, tolterodina).
• Relaxantes musculares do tipo succinilcolina Como um inibidor de colinesterase, a rivastigmina pode potencializar os efeitos relaxantes musculares do tipo succinilcolina durante a anestesia.

Interações antecipadas decorrentes do uso concomitante com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT - Vide item 5. Advertências e precauções.

Interações observadas a serem consideradas

• Betabloqueadores Efeitos aditivos que levam à bradicardia (que pode resultar em síncope) foram relatados com o uso combinado de vários betabloqueadores (incluindo atenolol) e rivastigmina. Espera-se que os betabloqueadores cardioseletivos sejam associados ao maior risco, mas relatos também foram recebidos em pacientes com outros betabloqueadores.

Interação com a nicotina A análise farmacocinética da população mostrou que o uso de nicotina aumenta o clearance (depuração) oral da rivastigmina em 23% em pacientes com demência de Alzheimer (n = 75 fumantes e 549 não fumantes), após doses orais de até 12 mg/dia de cápsulas de rivastigmina.

Interações com medicamentos geralmente usados concomitantemente Não foram observadas interações farmacocinéticas entre a rivastigmina e digoxina, varfarina, diazepam ou fluoxetina em estudos com voluntários sadios. O aumento no tempo de protrombina induzido pela varfarina não é afetado pela administração de rivastigmina. Não foram observados efeitos desfavoráveis na condução cardíaca após a administração concomitante de digoxina e rivastigmina.

A administração concomitante de rivastigmina com medicamentos prescritos comumente, tais como antiácidos, antieméticos, antidiabéticos, anti-hipertensivos de ação central, bloqueadores de canal de cálcio, drogas inotrópicas, antianginosos, anti-inflamatórios não esteroidais, estrógenos, analgésicos, benzodiazepínicos e anti-histamínicos, não foi associada às alterações na cinética de rivastigmina nem ao aumento do risco de efeitos desfavoráveis clinicamente relevantes.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

É necessário manter o produto protegido da luz a partir da retirada da embalagem original, durante todo o período de utilização. A região do corpo na qual o produto estiver aplicado não deve ser exposta à luz.

Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24 meses a contar da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

Vivencia Patch 9 mg (4,6 mg/24h): adesivo de dupla camada, película de suporte em forma de círculo, branco e translúcido com 5 cm² de área e filme de forro retangular com gravação em relevo.

Vivencia Patch 18 mg (9,5 mg/24h): adesivo de dupla camada, película de suporte em forma de círculo, branco e translúcido com 10 cm² de área e filme de forro retangular com gravação em relevo.

Vivencia Patch 27 mg (13,3 mg/24h): adesivo de dupla camada, película de suporte em forma de círculo, branco e translúcido com 15 cm² de área e filme de forro retangular com gravação em relevo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Método de administração Os adesivos transdérmicos devem ser aplicados uma vez ao dia sobre a pele limpa, seca, sem pelos, intacta, nas partes superior ou inferior das costas, no braço ou peito, em lugares que não sofrerão atritos com roupas apertadas. O adesivo deve ser substituído por um novo após 24 horas.

Importantes instruções de administração (pacientes e cuidadores devem ser instruídos)

• O adesivo do dia anterior deve ser removido antes de se aplicar um novo;
• O adesivo deve ser substituído por um novo após 24 horas. Somente um adesivo deve ser usado de cada vez (vide “Advertências e precauções” e “Superdose”);
• O adesivo não deve ser aplicado em locais da pele que estejam vermelhos, irritados ou cortados. Recomenda-se alterar o local de aplicação diariamente para evitar uma potencial irritação cutânea, embora adesivos consecutivos possam ser aplicados no mesmo local anatômico (por exemplo, em outro ponto na parte superior das costas). Não utilize um novo adesivo exatamente no mesmo local da pele no prazo de 14 dias, a fim de minimizar o potencial de irritação cutânea;
• O adesivo deve ser pressionado firmemente por pelo menos 30 segundos usando a palma da mão até que esteja bem colado;
• Se o adesivo cair, um novo deve ser aplicado durante o resto do dia, então ele deve ser substituído no horário habitual do dia seguinte;
• O adesivo pode ser usado em situações do dia a dia, inclusive no banho e nos dias de calor;
• O adesivo não deve ser exposto a qualquer fonte de calor externo (por exemplo luz solar excessiva, saunas) por longos períodos de tempo;
• O adesivo não deve ser cortado em pedaços;
• Após a remoção do adesivo de rivastigmina, este deve ser dobrado na metade com a parte aderente para dentro e deve ser pressionado. O adesivo usado deve ser retornado ao sachê original e descartado de forma segura, fora do alcance das crianças.

Devem ser lavadas as mãos com água e sabão após a remoção do adesivo. Em caso de contato com os olhos ou se os olhos se tornarem vermelhos depois de manusear o adesivo, estes devem ser lavados imediata e abundantemente com água abundante e deve ser procurado um médico se os sintomas não forem resolvidos.

Posologia Adesivos Dose de rivastigmina base Taxa de liberação in vivo em 24 h de rivastigmina base Vivencia Patch 5 cm² 9 mg 4,6 mg Vivencia Patch 10 cm² 18 mg 9,5 mg Vivencia Patch 15 cm² 27 mg 13,3 mg Dose inicial O tratamento é iniciado com rivastigmina adesivos transdérmicos 5 cm², uma vez ao dia.

Após no mínimo quatro semanas de tratamento, se bem tolerado, esta dose deve ser aumentada para rivastigmina adesivos transdérmicos 10 cm², que é a dose efetiva recomendada.

Dose de manutenção Rivastigmina adesivos transdérmicos 10 cm² é recomendado como dose diária de manutenção, a qual pode ser continuada enquanto os efeitos benéficos estiverem presentes.

Respostas individuais à rivastigmina podem variar e alguns pacientes podem ter efeitos benéficos adicionais com doses mais altas.

Aumentos subsequentes para rivastigmina adesivos transdérmicos 15 cm² devem ser sempre baseados na boa tolerabilidade da dose atual, e devem ser considerados somente após um mínimo de quatro semanas de tratamento com cada nível de dose.

Interrupção do tratamento

• O tratamento deve ser temporariamente interrompido, se reações adversas gastrintestinais e/ou piora dos sintomas extrapiramidais existentes (por ex.: tremor) forem observadas, até que estas reações sejam solucionadas. O tratamento com adesivo pode ser reiniciado com a mesma dose, se este não estiver sido interrompido por mais do que três dias. Caso contrário, o tratamento deve ser reiniciado com rivastigmina adesivos transdérmicos 5 cm²;
• Se os efeitos adversos persistirem na retomada da terapia, a dose deve ser temporariamente reduzida para a anterior melhor tolerada pelo paciente.

Transferência de pacientes em tratamento com cápsulas ou solução oral para o tratamento com adesivos Pacientes tratados com rivastigmina cápsulas ou solução oral podem ser transferidos para rivastigmina adesivos transdérmicos, conforme segue:

• Um paciente que está recebendo uma dose < 6 mg/dia de rivastigmina via oral, pode ser transferido para rivastigmina adesivos transdérmicos 5 cm²;
• Um paciente que está recebendo uma dose de 6 a 12 mg/dia de rivastigmina via oral, pode ser diretamente transferido para rivastigmina adesivos transdérmicos 10 cm².

É recomendado que a aplicação do primeiro adesivo seja feita um dia após a última dose oral.

População especial:

• Pacientes pesando menos de 50 kg Deve-se ter cautela na titulação destes pacientes uma vez que eles podem apresentar mais reações adversas. Cuidadosamente titular e monitorar esses pacientes para as reações adversas (por exemplo, náusea ou vômito excessivo) e considerar a redução da dose se as reações adversas ocorrerem (vide “Advertências e precauções”).
• Insuficiência hepática Devido ao aumento da exposição na insuficiência hepática leve a moderada, como observado com a formulação oral, devem ser seguidas rigorosamente as recomendações de posologia na titulação, de acordo com a tolerabilidade individual. Pacientes com insuficiência hepática clinicamente significativa podem apresentar mais reações adversas dose-dependentes. Pacientes com insuficiência hepática grave não foram estudados. Cuidado especial deve ser tomado na titulação destes pacientes (vide “Advertências e precauções” e “Características farmacológicas – Farmacocinética”).
• Pacientes idosos A idade não tem impacto na exposição da rivastigmina em pacientes portadores da doença de Alzheimer tratados com rivastigmina adesivos transdérmicos.
• Insuficiência renal Não é necessário ajuste de dose em pacientes com disfunção renal (vide “Características farmacológicas – Farmacocinética”).

Pacientes pediátricos Crianças e adolescentes (abaixo de 18 anos): o uso de rivastigmina não é recomendado em crianças.

Este medicamento não deve ser cortado.

Reações adversas

As incidências em geral das reações adversas em pacientes tratados com rivastigmina adesivos transdérmicos 10 cm² foram mais baixas do que em pacientes que receberam tratamento com rivastigmina cápsulas. Náusea e vômito foram os eventos adversos mais comuns em pacientes que receberam tratamento ativo, e ocorreram em taxas similares tanto no grupo de rivastigmina adesivos transdérmicos 20 cm² quanto no grupo de cápsulas. Entretanto, as porcentagens destes dois eventos foram substancialmente mais baixas com o grupo de rivastigmina adesivos transdérmicos 10 cm².

As reações adversas relatadas mais comumente são gastrintestinais incluindo náuseas e vômitos, especialmente durante a titulação.

As reações adversas nas Tabelas 4 e 5 estão classificadas segundo seus títulos de frequência, da mais para a menos frequente, utilizando o seguinte critério: Muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100, < 1/10); incomum (≥ 1/1.000, < 1/100); raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito raro (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.

Tabela 4: Reações adversas relatadas em 2.687 pacientes portadores da doença de Alzheimer tratados em estudos clínicos de 24 semanas a 48 semanas, randomizado controlado, com rivastigmina adesivos transdérmicos de todas as doses (rivastigmina adesivos transdérmicos 5 cm² à rivastigmina adesivos transdérmicos 20 cm²).

Distúrbios do metabolismo e nutricionais Comum Anorexia e diminuição do apetite.

Incomum: Desidratação.

Distúrbios psiquiátricos Comum Ansiedade, depressão e insônia.

Incomum: Agitação, delírio, alucinações e agressividade.

Distúrbios do sistema nervoso Comum Tontura e dor de cabeça Incomum: Acidente cerebrovascular, síncope, sonolência* e hiperatividade psicomotora.

Distúrbios cardíacos Incomum Arritmia cardíaca (por ex.: bradicardia e extrassístole supraventricular).

Distúrbios gastrintestinais Muito comum: Náusea.

Comum: Vômito, diarreia, dispepsia e dor abdominal.

Incomum: Úlcera gástrica, hemorragia gastrintestinal (por ex.: duodenite hemorrágica) Muito rara: Hemorragia gastrintestinal, pancreatite leve e vômito grave associado à ruptura esofágica.

Distúrbios renais e urinários Comum Incontinência urinária Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos Incomum Hiperidrose Distúrbios gerais e condições no local de administração Reações no local de aplicação, eritema no local de administração**, prurido no local de administração**, edema no local de administração**, fadiga e astenia.

Comum Incomum Dermatite de contato ** e mal-estar.

Rara Queda Laboratoriais Comum Perda de peso Infecções e infestações Comum Infecção do trato urinário

• Em um estudo controlado de 24 semanas em pacientes chineses, sonolência foi relatado como "comum".

** Em um estudo controlado de 24 semanas em pacientes japoneses, eritema no local de administração, prurido no local da administração, edema no local da administração e dermatite de contato foram reportados como "muito comum".

Tabela 5: Reações adversas relatadas em estudo clínico aberto de 24 semanas conduzido com rivastigmina adesivos transdérmicos em pacientes com demência associada com a doença de Parkinson.

Reações adversas Rivastigmina adesivos transdérmicos n (%) Total de pacientes estudados 288 (100) Distúrbios psiquiátricos Comum: Insônia 18 (6,3) Comum: Depressão 16 (5,6) Comum: Ansiedade 15 (5,2) Comum: Agitação 8 (2,8) Distúrbios do sistema nervoso Comum: Tremor 21 (7,3) Comum: Tontura 16 (5,6) Comum: Sonolência 12 (4,2) Comum: Hipocinesia 11 (3,8) Comum: Bradicinesia 10 (3,5) Comum: Rigidez em roda dentada 8 (2,8) Comum: Discinesia 7 (2,4) Distúrbios gastrintestinais Comum: Dor abdominal 6 (2,1) Distúrbios vasculares Comum: Hipertensão 9 (3,1) Distúrbios gerais e condições no local da administração Muito comum: Quedas 34 (11,8) Muito comum: Eritema no local da administração 31 (10,8) Comum: Irritação no local da administração, prurido, erupção cutânea (rash) 9 (3,1); 13 (4,5); 7 (2,4) Comum: Fadiga 10 (3,5) Comum: Astenia 6 (2,1) Comum: Distúrbio no modo de andar 11 (3,8) Reações adversas adicionais observadas durante um estudo aberto prospectivo de 76 semanas, em pacientes com demência associada a doença de Parkinson tratados com rivastigmina adesivo transdérmico: desidratação, perda de peso, agressividade, alucinação visual (comum).

Em pacientes com demência associada a doença de Parkinson, as seguintes reações adversas foram observadas somente nos estudos clínicos conduzidos com rivastigmina cápsulas: náusea, vômito (muito comum); diminuição de apetite, agitação, agravamento da doença de Parkinson, bradicardia, diarreia, dispepsia, hipersecreção salivar, aumento de sudorese (comum); distonia, fibrilação atrial, bloqueio atrioventricular (incomum).

Reações adversas ao medicamento de relatos espontâneos pós-comercialização As seguintes reações adversas adicionais foram identificadas com base em relatos espontâneos pós-comercialização. Como estas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho não definido, nem sempre é possível estimar confiavelmente sua frequência.

Relatados raramente: hipertensão, hipersensibilidade no local da aplicação, prurido, erupção cutânea (rash), eritema, urticária, formação de bolhas e dermatite alérgica.

Relatados muito raramente: taquicardia, bloqueio atrioventricular, fibrilação atrial, pancreatite, convulsão. Observou-se agravamento de sintomas da doença de Parkinson em pacientes que utilizaram rivastigmina adesivos transdérmicos Frequência desconhecida: hepatite, agitação, síndrome do nódulo sinusal, exames anormais da função do fígado, dermatite alérgica (disseminada), sintomas extrapiramidais em pacientes com demência de Alzheimer, tremor, pesadelos.

Reações adversas adicionais ao medicamento que foram relatadas com o uso de rivastigmina cápsulas/solução oral Muito raras: vômito grave associado com ruptura esofágica.

Raras: angina pectoris, infarto do miocárdio e úlceras duodenais.

Comuns: confusão.

Informação obtida em estudos clínicos em pacientes com demência de Alzheimer tratados com rivastigmina adesivos transdérmicos.

As seguintes reações adversas foram relatadas em pacientes com demência associada à doença de Alzheimer tratados com rivastigmina adesivos transdérmicos.

Tabela 6: Reações adversas (≥ 2% em todos os grupos de rivastigmina adesivos transdérmicos) do estudo clínico, duplo-cego, placebo controlado de 24 semanas conduzidos com rivastigmina adesivos transdérmicos em pacientes com demência por doença de Alzheimer leve a moderada.

Grupo rivastigmina adesivos transdérmicos 10 cm² Grupo rivastigmina adesivos transdérmicos 20 cm² Rivastigmina cápsulas 12mg/dia Placebo Todos os grupos de rivastigmina adesivos transdérmicos n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Total de pacientes estudados 291 303 294 302 594 Total de pacientes com reações adversas 147 (50,5) 200 (66,0) 186 (63,3) 139 (46,0) 347 (58,4) Náusea 21 (7,2) 64 (21,1) 68 (23,1) 15 (5,0) 85 (14,3) Vômito 18 (6,2) 57 (18,8) 50 (17,0) 10 (3,3) 75 (12,6) Diarreia 18 (6,2) 31 (10,2) 16 (5,4) 10 (3,3) 49 (8,2) Perda de peso 8 (2,7) 23 (7,6) 16 (5,4) 4 (1,3) 31 (5,2) Tontura 7 (2,4) 21 (6,9) 22 (7,5) 7 (2,3) 28 (4,7) Diminuição do apetite 2 (0,7) 15 (5,0) 12 (4,1) 3 (1,0) 17 (2,9) Dor de cabeça 10 (3,4) 13 (4,3) 18 (6,1) 5 (1,7) 23 (3,9) Anorexia 7 (2,4) 12 (4,0) 14 (4,8) 3 (1,0) 19 (3,2) Depressão 11 (3,8) 12 (4,0) 13 (4,4) 4 (1,3) 23 (3,9) Insônia 4 (1,4) 12 (4,0) 6 (2,0) 6 (2,0) 16 (2,7) Dor abdominal 7 (2,4) 11 (3,6) 4 (1,4) 2 (0,7) 18 (3,0) Astenia 5 (1,7) 9 (3,0) 17 (5,8) 3 (1,0) 14 (2,4) Ansiedade 9 (3,1) 8 (2,6) 5 (1,7) 4 (1,3) 17 (2,9) Fadiga 5 (1,7) 7 (2,3) 2 (0,7) 4 (1,3) 12 (2,0) Reações no local de aplicação (irritação da pele) Em estudos clínicos controlados, duplo-cego, as reações no local de aplicação foram geralmente leves a moderadas em gravidade. A incidência de reações cutâneas no local de aplicação que levaram à interrupção foi observada em ≤ 2,3% dos pacientes que utilizaram rivastigmina adesivos transdérmicos. Esse número foi de 4,9% e de 8,4% na população chinesa e na população japonesa, respectivamente.

Casos de irritação da pele foram identificados separadamente por um investigador neutro, utilizando uma escala de irritação da pele.

Quando observada, foi de gravidade muito leve ou leve e foi classificada como grave em ≤ 2,2% dos pacientes tratados com rivastigmina adesivos transdérmicos,em um estudo controlado, duplo-cego e em ≤ 3,7% dos pacientes tratados com rivastigmina adesivos transdérmicos em um estudo controlado duplo-cego em pacientes japoneses.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Sintomas: a maioria dos casos de superdose acidental não tem sido associada a nenhum sinal ou sintoma clínico e quase todos os pacientes envolvidos continuaram o tratamento com rivastigmina. Nos casos em que ocorreram sintomas, estes incluíram náuseas, vômitos, diarreia, dor abdominal, tontura, tremor, dor de cabeça, sonolência, bradicardia, estado de confusão, hiperidrose, hipertensão, alucinações e mal-estar. A superdose com inibidores da colinesterase pode resultar em crise colinérgica caracterizada por náusea severa, vômito, salivação, sudorese, bradicardia, hipotensão, depressão respiratória e convulsões. A fraqueza muscular é uma possibilidade e pode resultar em morte se os músculos respiratórios estiverem envolvidos. Devido ao conhecido efeito vagotônico dos inibidores de colinesterase sobre o coração, bradicardia e/ou síncope podem também ocorrer.

Superdose com rivastigmina adesivos transdérmicos resultante de mau uso ou erro na medicação (aplicação de múltiplos adesivos ao mesmo tempo) foi relatado na pós-comercialização e raramente em estudos clínicos. Desfecho fatal foi raramente relatado com superdose de rivastigmina e a relação com a rivastigmina não ficou clara. Os sintomas de superdose e os resultados variam de paciente para paciente, e a gravidade do resultado não é previsivelmente relacionada com a quantidade da superdose.

Tratamento: uma vez que a rivastigmina apresenta meia-vida plasmática de cerca de 3,4 horas e duração da inibição da acetilcolinesterase de cerca de 9 horas, é recomendado que, em casos de superdose assintomática, todos os adesivos de rivastigmina adesivos transdérmicos sejam removidos imediatamente e nenhum adesivo deve ser utilizado pelas próximas 24 horas. Nos casos de superdose acompanhada por vômito e náusea grave, o uso de antieméticos deve ser considerado. Tratamento sintomático para outros eventos adversos deve ser realizado, se necessário.

Na superdose grave, a atropina pode ser utilizada. Recomenda-se uma dose inicial de 0,03 mg/kg i.v. de sulfato de atropina, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica. Não é recomendado o uso da escopolamina como antídoto.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS - 1.0573.0780 Farmacêutica Responsável: Gabriela Mallmann - CRF-SP n° 30.138 Importado por:

Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.

Av. Brigadeiro Faria Lima, 201 - 20º andar São Paulo – SP

CNPJ 60.659.463/0029-92 Fabricado por:

SK Chemicals Co., Ltd.

Cheongju – Coreia do Sul

Venda sob prescrição médica

Só pode ser vendido com retenção da receita