Veklury®

Identificação do medicamento

Veklury ® (rendesivir) Gilead Sciences Farmacêutica do Brasil Ltda Pó liofilizado 100 mg

BULA AO PACIENTE Veklury ® rendesivir

Apresentação

Veklury ® é apresentado na forma farmacêutica de pó liofilizado para infusão intravenosa. Após a reconstituição, a concentração é de 5 mg/mL.

Uso intravenoso

Uso adulto e pediátrico com idade ≥ 28 dias e pesando ≥ 3 kg

Composição

Cada frasco contém 100 mg de rendesivir. Após reconstituição, cada frasco contém 5 mg/mL de solução de rendesivir.

Excipientes: éter sulfobutílico sódico betaciclodextrina, ácido clorídrico, hidróxido de sódio.

Cada frasco-ampola contém 3 g de éter sulfobutílico sódico betaciclodextrina.

Para que este medicamento é indicado?

Veklury ® é indicado para o tratamento da doença causada pelo coronavírus de 2019 (COVID-19):

• em adultos e crianças com idade ≥ 28 dias e pesando ≥ 3 kg com pneumonia que precisam de oxigênio extra para ajudá-los a respirar, mas que não estejam sob ventilação artificial (quando são usados meios mecânicos para auxiliar ou substituir a respiração espontânea no início do tratamento).
• adultos e crianças pesando ≥ 40 kg que não precisam de oxigênio extra para os ajudar a respirar e que apresentam risco aumentado de progredir para COVID 19 grave .

Como este medicamento funciona?

A substância ativa de Veklury ® é o rendesivir. É um medicamento antiviral utilizado para o tratamento de

Covid-19.

A COVID-19 é causada por um vírus chamado coronavírus (SARS-Cov-2). Veklury ® interrompe a multiplicação do vírus nas células, o que interrompe a multiplicação do vírus no corpo. Isto pode ajudar o seu corpo a combater a infeção viral e pode ajudá-lo a se recuperar mais depressa.

Quando não devo usar este medicamento?

Veklury ® não deve ser administrado em caso de alergia ao rendesivir ou a qualquer outro componente deste medicamento (vide composição).

Converse com o seu médico assim que for possível, caso estas situações se apliquem à você.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Leia atentamente esta bula antes de iniciar o uso deste medicamento, ela contém informações importantes para você.

• Mantenha esta bula com você. Você pode precisar lê-la novamente.
• Se você tiver dúvidas adicionais, consulte seu médico.
• Se você apresentar qualquer efeito colateral informe seu médico. Isso inclui qualquer efeito colateral não listado nesta bula (vide seção “8. Quais os males que esse medicamento pode me causar?”).

Advertências e precauções Fale com o seu médico antes de iniciar Veklury ®:

• se tiver problemas renais (nos rins).Seu médico poderá monitorar você, se você tiver problemas renais a fim de garantir sua segurança .
• se estiver imunocomprometido/a. O seu médico poderá monitorá-lo/a mais atentamente se o seu sistema imunológico não estiver funcionando devidamente para garantir que o tratamento está agindo.

Reações após a infusão Veklury ® pode causar reações alérgicas durante e após a infusão, incluindo reações anafiláticas (reações alérgicas súbitas potencialmente fatais). Foram observadas raramente reações alérgicas. No caso das reações anafiláticas, a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis. Os sintomas podem incluir:

• Alterações na pressão arterial ou nos batimentos cardíacos.
• Níveis de oxigênio baixos no sangue
• Temperatura alta
• Falta de ar, chiado no peito
• Inchaço na face, lábios, língua ou garganta (angioedema)
• Erupção na pele
• Sensação de mal-estar (náuseas)
• Enjoos (vômito)
• Transpiração excessiva
• Tremores.

➔ Informe o seu médico ou o enfermeiro imediatamente se notar algum destes eventos.

Exames de sangue antes e durante o tratamento Se Veklury ® foi prescrito para você, exames de sangue poderão ser solicitados antes do início do tratamento. Os pacientes tratados com Veklury ® podem realizar exames de sangue durante o tratamento, conforme determinado pelo seu profissional de saúde. Esses testes são para verificar se há problemas renais.Crianças e adolescentes Veklury ® não é para ser administrado em crianças com menos de 28 dias de idade e crianças que pesam menos de 3 kg. Não há dados suficientes sobre o uso de Veklury ® nestas crianças. Veklury ® somente poderá ser administrado em crianças com idade ≥ 28 dias, e pesando ≥ 3 kg, com pneumonia e que precisam de oxigênio extra para ajudá-los a respirar, mas que não estejam sob ventilação artificial; ou em crianças pesando ≥ 40 kg que não precisam de oxigênio extra para os ajudar a respirar e que apresentam risco aumentado de progredir para COVID 19 grave.

Interações com outros medicamentos Informe o seu médico sobre outros medicamentos que está tomando ou tenha tomado recentemente.

Não use cloroquina ou hidroxicloroquina ao mesmo tempo que Veklury ®.

➔ Informe o seu médico se está tomando algum destes medicamentos.

Veklury ® pode ser utilizado com dexametasona.

Ainda não se sabe se Veklury ® afeta outros medicamentos, nem se é afetado por outros medicamentos. Os profissionais de saúde que o acompanham vão monitorá -lo quanto aos sinais de possíveis interações com outros medicamentos.

Gravidez e amamentação Fale com o seu médico ou enfermeiro se estiver grávida ou puder estar. Não há informação suficiente para ter a certeza de que é seguro utilizar Veklury ® no primeiro trimestre da gravidez. Veklury ® apenas deve ser administrado se os potenciais benefícios do tratamento superarem os potenciais riscos para a mãe e para o feto.

Fale com o seu médico sobre a necessidade de utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Veklury ®.

Fale com o seu médico ou enfermeiro se estiver amamentando. Veklury ® passa para o leite materno em quantidades muito pequenas. Dado que a experiência com a utilização durante a amamentação é limitada, deve-se discutir cuidadosamente com o seu médico se deve continuar ou interromper a amamentação durante o tratamento com Veklury ®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Condução de veículos e utilização de máquinas Não se espera que Veklury ® tenha qualquer efeito sobre a sua capacidade para conduzir veículos ou operar máquinas.

Veklury ® contém uma ciclodextrina (tipo de carboidrato complexo) Veklury ® contém 212 mg de sódio. Se você faz dieta de restrição de sal (sódio) ou toma medicamento para controlar a pressão arterial, consulte o médico antes de usar este medicamento.

Este medicamento contém 3 g de éter sulfobutílico sódico betaciclodextrinaem cada dose de 100 mg de Veklury ® (6 g na dose inicial). Este componente é uma ciclodextrina emulsionante que ajuda o medicamento a dispersar-se pelo corpo.

Contém açúcar.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no rótulo e na embalagem exterior, após VAL.

O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Antes de usar, armazene Veklury ® em temperatura ambiente, entre 15°C e 30°C.

Uma vez reconstituído, Veklury ® deve ser diluído imediatamente.

Uma vez diluído, Veklury ® deve ser utilizado imediatamente. Se necessário, as bolsas contendo a solução diluída podem ser conservadas até 24 horas em temperatura ambiente (20°C a 25°C) ou até 48 horas no refrigerador (2°C a 8°C).

Veklury ® é um pó branco esbranquiçado a amarelo.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde -o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá -lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Veklury ® será administrado por um profissional da saúde, através de uma infusão intravenosa, durante 30 a 120 minutos, uma vez por dia. Você será atentamente monitorado durante o tratamento.

Dose recomendada para adultos e crianças Adultos e crianças (pesando ≥40 kg) Crianças ≥ 28 dias (pesando ≥ 3 kg mas <40 kg) Dia 1 (dose inicial única) 200 mg 5 mg por kg de peso corporal Dia 2 e seguintes (dose diária) 100 mg 2,5 mg por kg de peso corporal Duração do tratamento Adultos e crianças (pesando ≥40 kg) Crianças ≥ 28 dias (pesando ≥ 3 kg mas <40 kg) Pacientes que tem pneumonia e precisam de oxigênio extra para ajudá-los a respirar, mas que não estejam sob ventilação artificial (quando são usados meios mecânicos para auxiliar ou substituir a respiração espontânea no início do tratamento) Diariamente por pelo menos 5 dias.

Pode ser estendido por até um total de 10 dias.

Diariamente por pelo menos 5 dias.

Pode ser estendido por até um total de 10 dias.

Pacientes que não precisam de oxigênio extra e que apresentam risco aumentado de progredir para COVID 19 grave Diariamente por 3 dias, iniciando dentro de 7 dias após o aparecimento de sintomas de COVID 19.

Não aplicável.

Veklury ® 100 mg é um pó para solução concentrada , a ser reconstituído e depois diluída em solução de cloreto de sódio antes da administração por infusão intravenosa. É fornecido num frasco-ampolade vidro transparente de uso único.

Consulte a bula destinada aos profissionais de saúde para informações sobre populações especiais, o modo de preparo e administração da infusão de Veklury ®.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Uma vez que Veklury ® é administrado por um profissional de saúde, é pouco provável que você se esqueça de usar o medicamento. Se suspeitar que isso tenha ocorrido, informe o seu médico imediatamente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos indesejáveis, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Alguns efeitos indesejáveis podem ser ou podem tornar-se graves:

Reações adversas muito frequentes (podem afetar mais do que 1 em 10 pacientes)

• Exames de sangue poderão mostrar um aumento nas enzimas do fígado chamadas transaminases.
• Exames de sangue poderão mostrar que o sangue demora mais tempo para coagular.

Reações adversas frequentes (podem afetar até 1 em 10 pacientes)

• Dor de cabeça
• Sensação de mal-estar (náuseas)
• Erupção na pele Reações adversas raras (podem afetar até 1 em 1000 pacientes)
• Reações alérgicas após ou durante a infusão. Os sintomas podem incluir:
• Alterações na pressão arterial ou nos batimentos cardíacos
• Níveis de oxigênio baixos no sangue
• Temperatura alta
• Falta de ar, chiado no peito
• Inchaço na face, lábios, língua ou garganta (angioedema)
• Erupção na pele
• Sensação de mal-estar (náuseas)
• Enjoos (vômito)
• Transpiração excessiva
• Tremores Desconhecido (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)
• Reações anafiláticas , choque anafilático (reações alérgicas súbitas potencialmente fatais) Os sintomas são os mesmos das reações alérgicas, no entanto, a reação é mais grave e requer cuidados médicos imediatos.
• Bradicardia sinusal (o coração bate mais devagar do que o normal).

Informe o seu médico ou enfermeiro imediatamente se notar algum destes eventos.

Comunicação de efeitos indesejáveis Se tiver quaisquer reações adversas, incluindo possíveis efeitos indesejáveis não mencionados nesta bula, fale com o seu médico.

Ao reportar reações adversas você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Uma vez que Veklury ® é administrado por um profissional de saúde, é pouco provável que uma quantidade maior ou menor de Veklury ® seja administrada. Se lhe foi administrada uma dose extra, informe o seu médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.0929.0011 Produzido por:

Jubilant HollisterStier, LLC, Spokane, EUA ou Patheon Manufacturing Services LLC, Greenville, EUA ou Hospira, Inc., McPherson, EUA Importado e Registrado por:

Gilead Sciences Farmacêutica do Brasil Ltda .

Av. Dr. Chucri Zaidan, 1240, Vila São Francisco São Paulo - SP

CNPJ 15.670.288/0001-89 Serviço de Atendimento ao Consumidor: 0800 7710744 sac@gilead.com

Venda sob prescrição ou

Uso sob prescrição – venda proibida ao comércio.

USO RESTRITO A ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 03/07/2024.

BR-JUN24-CCDSv21

Identificação do medicamento

Veklury ® (rendesivir) Gilead Sciences Farmacêutica do Brasil Ltda Pó liofilizado 100 mg

BULA AO PROFISSIONAL DE SAÚDE Veklury ® rendesivir

Apresentação

Veklury ® é apresentado na forma farmacêutica de pó liofilizado para solução injetável. Após a reconstituição, a concentração é de 5 mg/mL.

Uso intravenoso

Uso adulto e pediátrico com idade ≥ 28 dias e pesando ≥ 3 kg

Composição

Cada frasco contém 100 mg de rendesivir. Após reconstituição, cada frasco contém 5 mg/mL de solução de rendesivir.

Excipientes: éter sulfobutílico sódico betaciclodextrina, ácido clorídrico, hidróxido de sódio.

Cada frasco-ampola contém 3 g de éter sulfobutílico sódico betaciclodextrina.

Ii - informações técnicas aos profissionais da saúde

Indicações

Veklury ® é indicado para o tratamento da doença causada pelo coronavírus de 2019 (COVID-19) em:

• pacientes adultos e pediátricos com idade ≥ 28 dias e pesando ≥ 3 kg com pneumonia que requerem administração suplementar de oxigênio (oxigênio de baixo ou alto fluxo, ou outra ventilação não invasiva no início do tratamento).
• pacientes adultos e pediátricos pesando ≥ 40 kg que não requerem administração suplementar de oxigênio e que apresentam risco aumentado de progredir para COVID-19 grave.

Para mais informações vide itens 2. Resultados de eficácia e 3. Características farmacológicas.

Resultados de eficácia

Estudos clínicos em pacientes com COVID-19 Estudo NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776) Um estudo clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo avaliou a administração de 200 mg de rendesivir uma vez por dia, no primeiro dia do tratamento, seguido de 100 mg de rendesivir, uma vez por dia, durante um período de até 9 dias (um total de até 10 dias de tratamento administrado por via intravenosa) em pacientes adultos hospitalizados com COVID-19 com evidência de comprometimento do trato respiratório inferior. O estudo incluiu 1.062 pacientes hospitalizados: 159 (15%) pacientes com doença leve/moderada (15% em ambos os grupos de tratamento) e 903 (85%) pacientes com doença grave (85% em ambos os grupos de tratamento). A doença leve/moderada foi definida como SpO2 > 94% e taxa respiratória < 24 incursões/minuto sem administração suplementar de oxigênio; doença grave foi definida como SpO2 ≤ 94% em ar ambiente, uma taxa respiratória ≥ 24 incursões/minuto, e uma necessidade de oxigenação, ou a necessidade de ventilação mecânica. Um total de 285 pacientes (26,8%) (n=131 recebendo rendesivir) estavam em ventilação mecânica ou oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Os pacientes foram randomizados numa proporção 1:1, estratificados por gravidade da doença no momento da inclusão, para receberem rendesivir (n=541) ou placebo (n=521), mais tratamento padrão.

A idade média no início do estudo era de 59 anos (36% dos pacientes com 65 anos ou mais); 64% dos pacientes eram do sexo masculino; 53% eram caucasianos; 21% eram negros e 13% eram asiáticos. As comorbidades mais frequentes foram hipertensão (51%), obesidade (45%), e diabetes mellitus tipo 2 (31%); a distribuição das comorbidades foi similar entre os dois grupos de tratamento.

Aproximadamente 38,4% (208/541) dos pacientes receberam um ciclo de tratamento de 10 dias com rendesivir.

O desfecho primário foi o tempo de recuperação até 29 dias após a randomização, definida como alta hospitalar (com ou sem limitações da atividade e com ou sem necessidade de oxigênio no domicílio) ou hospitalização, mas sem necessidade de administração suplementar de oxigênio e sem necessitar de assistência médica contínua. A mediana do tempo de recuperação foi de 10 dias no grupo de rendesivir comparativamente com 15 dias no grupo do placebo (razão de taxa de recuperação 1,29 [IC de 95%: 1,12–1,49]; p<0,001).

Não foi observada diferença no tempo de recuperação entre os pacientes com doença leve/moderada no momento da inclusão do estudo (n=159). A mediana do tempo de recuperação foi de 5 dias no grupo do rendesivir e 7 dias no grupo placebo (razão de taxa de recuperação 1,10 [IC de 95%: 0,8-1,53]); as chances de melhora na escala ordinal no grupo de rendesivir no dia 15, quando comparadas com o grupo placebo, foram as seguintes: razão de probabilidade 1,2; [IC de 95%, 0,7-2, 2, p= 0,562].

Entre os pacientes com doença grave no momento da inclusão do estudo (n=903), a mediana do tempo de recuperação foi de 12 dias no grupo de rendesivir e de 19 dias no grupo do placebo (razão de taxa de recuperação 1,34 [IC de 95%: 1,14–1,58]; p<0,001; Tabela 1); as chances de melhora na escala ordinal no grupo de rendesivir no Dia 15, quando comparadas com o grupo placebo, foram as seguintes: razão de probabilidade 1,6; [IC de 95%, 1,3-2,0].

No geral, as chances de melhora na escala ordinal foram maiores no grupo rendesivir no dia 15, quando comparadas com o grupo do placebo (razão de probabilidade, 1,6; [IC de 95%, 1,3-1,9], p <0,001).

A mortalidade no dia 29 na população em geral foi de 11,6% para o grupo de rendesivir e 15,4% para o grupo placebo (razão de risco, 0,73; [IC de 95% 0,52- 1,03; p = 0,07). Uma análise post-hoc da mortalidade no dia 29 pela escala ordinal é relatada na Tabela 1.

Tabela 1. Resultados de mortalidade no Dia 29 pela escala ordinal a no início do estudo do NIAID ACTT-1 Escala Ordinal no início do estudo 4 5 6 7 Sem oxigenação Requer oxigenação de baixo fluxo Requer oxigenação de alto fluxo ou ventilação mecânica não invasiva Requer ventilação mecânica ou ECMO rendesivir (N=75) Placebo (N=63) rendesivir (N=232) Placebo (N=203) rendesivir (N=95) Placebo (N=98) rendesivir (N=131) Placebo (N=154) Mortalidade Dia 29 4,1 4,8 4,1 12,8 21,8 20,6 21,9 19,3 Razão de risco b (IC de 95 %) 0,82 (0,17, 4,07) 0,30 (0,14, 0,64) 1,02 (0,54, 1,91) 1,13 (0,67, 1,89) a. Não é uma análise pré-especificada b. As taxas de risco para subgrupos de pontuação ordinal da linha de base são de modelos de risco proporcionais de Cox não estratificados.

Estudo GS-US-540-5773 em pacientes com COVID-19 grave Um ensaio clínico multicêntrico, aberto e randomizado (Estudo 5773) em pacientes com, pelo menos, 12 anos de idade com infecção por SARS-CoV-2 confirmada, saturação de oxigênio ≤ 94% em ar ambiente e evidência radiológica de pneumonia, comparou 200 pacientes que receberam rendesivir durante 5 dias com 197 pacientes que receberam rendesivir durante 10 dias. Todos os pacientes receberam 200 mg de rendesivir no dia 1 e 100 mg, uma vez por dia, nos dias consecutivos, além do tratamento padrão. O objetivo primário foi o estado clínico no dia 14 avaliado com uma escala ordinal de 7 pontos, a variar desde alta hospitalar a níveis crescentes de oxigênio e suporte ventilatório até à morte.

A probabilidade de melhoria no dia 14 para os pacientes randomizados para um tratamento de 10 dias com rendesivir, comparativamente com os pacientes randomizados para um tratamento de 5 dias, foi de 0,67 (razão de probabilidade); [IC de 95%: 0,46, 1,98]. Foram observados desequilíbrios estatisticamen te significativos no estado clínico basal neste estudo. Depois do ajuste das diferenças entre grupos no início do estudo, a probabilidade de melhoria no dia 14 foi de 0,75 (razão de probabilidade); [IC de 95%: 0,51, 1,12]. Além disso, não existiram diferenças estatisticamente significativas nas taxas de recuperação ou taxas de mortalidade nos grupos de 5 dias e de 10 dias, após o ajuste das diferenças entre grupos no início do estudo. A mortalidade aos 28 d ias por todas as causas foi de 12% vs.14% nos grupos de tratamento de 5 e de 10 dias, respetivamente.

Estudo GS US 540 9012 em pacientes com COVID-19 confirmada e risco aumentado de progressão da doença Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e multicêntrico para avaliar o tratamento com rendesivir em contexto de ambulatório em 562 pacientes incluindo 8 adolescentes (12 anos de idade ou mais e pesando ao menos 40 kg) com COVID-19 confirmada e, pelo menos, um fator de risco de progressão da doença para hospitalização. Os fatores de risco de progressão da doença foram: idade ≥ 60 anos, doença pulmonar crônica, hipertensão, doença cardiovascular ou cerebrovascular, diabetes mellitus, obesidade, estado imunocomprometido, doença renal crônica leve ou moderada, doença hepática crônica, câncer atual ou doença de células falciformes.

Os pacientes vacinados foram excluídos do estudo.

Os pacientes tratados com rendesivir receberam 200 mg no dia 1 e 100 mg uma vez por dia nos dias subsequentes durante um total de 3 dias de tratamento administrado por via intravenosa. Os pacientes foram randomizados de um modo 1:1, estratificados por residência em instalações de cuidados especializados (sim/não), idade (< 60 versus ≥ 60 anos) e região (EUA versus fora dos EUA), para receber rendesivir (n=279; 276 adultos e 3 adolescentes) ou placebo (n=283; 278 adultos e 5 adolescentes), além do tratamento padrão.

No início do estudo, a idade média era de 50 anos (com 30% dos pacientes com idade igual ou superior a 60);

52% eram do sexo masculino, 80% eram caucasianos, 8% eram negros, 2% eram asiáticos, 44% eram hispânicos ou latinos; o índice de massa corporal mediano era de 30,7 kg/m 2. As comorbidades mais frequentes eram diabetes mellitus (62%), obesidade (56%) e hipertensão (48%). A duração mediana (Q1, Q3) dos sintomas antes do tratamento era de 5 (3,6) dias; a carga viral mediana era de 6,3 log10 cópias/mL no início do estudo. As características demográficas e da doença no início do estudo estavam equilibradas entre os grupos de tratamento de rendesivir e de placebo. A análise exploratória post-hoc de amostras de biomarcadores opcionais mostrou que 14,8% dos pacientes eram sorologicamente positivos no início do estudo e 37,7% eram sorologicamente negativos (47,5% não consentiram com a coleta opcional de biomarcadores).

O objetivo primário foi a proporção de pacientes com hospitalização relacionada com a COVID-19 (definida como, pelo menos, 24 horas de cuidados agudos) ou mortalidade aos 28 dias por todas as causas. Ocorreram eventos (hospitalização relacionada com a COVID-19 ou mortalidade aos 28 dias por todas as causas) em 2 (0,7%) pacientes tratados com rendesivir, em comparação com 15 (5,3%) pacientes randomizados simultaneamente para o placebo, demonstrando uma redução de 87% na hospitalização relacionada com a COVID-19 ou mortalidade por todas as causas, em comparação com o placebo (razão de risco, 0,134 [IC de 95%: 0,031 a 0,586]; p = 0,0076).

A redução de risco absoluto foi de 4,6% (IC de 95%: 1,8% a 7,5%). Não foram observadas mortes ao dia 28 em ambos os grupos (grupos de tratamento de rendesivir e de placebo). Seis dos 17 eventos de hospitalização ocorreram em pacientes com status sorológico basal conhecido (sorológico positivo: n=0 no grupo rendesivir e n=2 no grupo placebo; sorológico negativo: n=2 no grupo rendesivir e n=2 no grupo placebo). Onze dos 17 eventos de hospitalização ocorreram em pa cientes com status sorológico inicial desconhecido no grupo placebo e nenhum no grupo rendesivir. Nenhuma conclusão pode ser feita sobre a eficácia nos subgrupos estratificados pelo status sorológico devido ao pequeno número de pacientes com a sorologia conhecida e baixas taxas gerais de eventos.

Estudo GS-US-540-5912 em pacientes com COVID-19 e insuficiência renal Um estudo clínico randomizado, duplo-cego, placebo-controlado (Estudo GS-US-540-5912) avaliou rendesivir 200 mg uma vez ao dia por 1 dia seguido de rendesivir 100 mg uma vez ao dia por 4 dias (por um total de até 5 dias de terapia administrada por via intravenosa) em 243 pacientes adultos hospitalizados com COVID-19 confirmado e insuficiência renal. O estudo incluiu 90 pacientes (37%) com LRA (definida como um aumento de 50% na creatinina sérica em um período de 48 horas que foi mantida por ≥ 6 horas apesar do tratamento de suporte), 64 pacientes (26%) com DRC (TFGe < 30 mL/minuto) e 89 pacientes (37%) com DRET (TFGe <15 mL/minuto) que necessitam de hemodiálise. Os pacientes foram randomizados de maneira 2:1, estratificados por insuficiência renal terminal, necessidade de oxigênio de alto fluxo e região (EUA vs ex-EUA) para receber rendesivir (n=163) ou placebo (n=80), mais padrão de tratamento.

No início do estudo, a idade média era de 69 anos (com 62% dos pacientes com 65 anos ou mais); 57% dos pacientes eram do sexo masculino, 67% eram brancos, 26% eram negros e 3% eram asiáticos. Os fatores de risco basais mais comuns foram hipertensão (89%), diabetes mellitus (79%) e doença cardiovascular ou cerebrovascular (51%); a distribuição dos fatores de risco foi semelhante entre os dois grupos de tratamento. Um total de 45 pacientes (19%) estavam em alto fluxo de oxigênio, 144 (59%) estavam em baixo fluxo de oxigênio e 54 (22%) estavam em ar ambiente no início do estudo; nenhum paciente estava em ventilação mecânica invasiva (VMI).

Um total de 182 pacientes (75%) não estava em terapia renal substitutiva e 31 pacientes (13%) haviam recebido uma vacina COVID-19.

O estudo foi encerrado prematuramente devido a questões de viabilidade e foi insuficiente para avaliar os desfechos de eficácia primários (morte por todas as causas ou IMV no dia 29) e secundários devido à inscrições abaixo do esperado.

Tabela 2. GS-US-540-9012: Análise da proporção de hospitalização relacionada ao COVID-19 ou mortalidade por todas as causas no dia 28 rendesivir IV por 3 dias (N=279) Placebo (N=283) Total de pacientes com hospitalização ou mortalidade por todas as causas relacionada ao COVID-19, n (%) 2 (0,7) 15 (5,3) Proporção de pacientes com hospitalização relacionada ao COVID-19 ou mortalidade por todas as causas da estimativa de Kaplan-Meier, % 0,7 5,4 Razão de risco b para o rendesivir versus placebo 0,134 95% IC a para razão de risco (0,031; 0,586) Valor P para taxa de risco 0,0076 a. IC = intervalo de confiança; IV = intravenoso. b. A razão de risco, IC 95% bilateral e valor P foram estimados usando a regressão de Cox com fatores de estratificação de linha de base como covariáveis. A razão de risco foi ajustada para fatores de estratificação da linha de base.

População pediátrica Estudo GS-US-540-5823 em pacientes pediátricos hospitalizados com COVID-19 Os objetivos primários e secundários deste estudo clínico aberto de fase 2/3 de braço único (Estudo GS-US-540-5823) foram avaliar a farmacocinética e segurança, e eficácia, respetivamente, por até 10 dias de tratamento com rendesivir em pacientes pediátricos. Um total de 53 pacientes pediátricos com pelo menos 28 dias de idade e pesando pelo menos 3 kg com infecção confirmada por SARS-CoV-2 e COVID-19 leve, moderada ou grave foi avaliada em cinco coortes: pacientes ≥ 12 anos e pesando ≥ 40 kg (n=12); pacientes < 12 anos e pesando ≥ 40 kg (n=5); pacientes ≥ 28 dias e pesando ≥ 20 a < 40 kg (n=12); pacientes ≥ 28 dias e pesando ≥ 12 a < 20 kg (n=12); e pacientes ≥ 28 dias e pesando ≥ 3 a < 12 kg (n=12). Pacientes pesando ≥ 40 kg receberam 200 mg de rendesivir no Dia 1, seguido de 100 mg de rendesivir uma vez ao dia nos dias subsequentes; pacientes com peso ≥ 3 kg a < 40 kg receberam rendesivir 5 mg/kg no Dia 1 seguido de rendesivir 2,5 mg/kg uma vez ao dia nos dias subsequentes. As avaliações ocorreram nos seguintes intervalos: Triagem; Dia 1 (início do estudo); Dias 2-10, ou até a alta, o que ocorrer primeiro; Acompanhamento no Dia 30 (±5). O tratamento com rendesivir foi interrompido em indivíduos que receberam alta do hospital antes da conclusão de 10 dias de tratamento.

No início do estudo, a idade mediana era de 7 anos (faixa:0.1 a 17 anos); 57% eram do sexo feminino, 70% eram brancos, 30% eram negros, e 44% eram hispânicos ou latinos; peso médio foi de 25 kg (variação: 4 a 192 kg). Os pacientes neste estudo não foram vacinados. Um total de 12 pacientes (23%) estava em ventilação mecânica invasiva, 18 (34%) em ventilação não invasiva ou oxigênio de alto fluxo; 10 (19%) estavam em baixo fluxo de oxigênio; e 13 (25%) estavam em ar ambiente, no início do estudo. A duração mediana geral (Q1, Q3) dos sintomas e da hospitalização antes da primeira dose de rendesivir foi de 5 (3, 7) dias e 1 (1, 3) dia, respetivamente.

As análises descritivas dos resultados mostraram que o tratamento com rendesivir por até 10 dias resultou em uma mudança geral mediana (Q1, Q3) da linha de base no estado clínico (avaliado em uma escala ordinal de 7 pontos variando de morte [escore de 1] a suporte ventilatório e diminuindo os níveis de oxigênio até a alta hospitalar [pontuação de 7]) de +2,0 (1,0; 4,0) pontos no Dia 10.

A recuperação (definida como uma melhora de uma pontuação do estado clínico inicial de 2 a 5 para uma pontuação de 6 ou 7, ou uma melhora de uma pontuação inicial de 6 para uma pontuação de 7) foi relatada para 62% dos pacientes no Dia 10; a mediana (Q1, Q3) do tempo de recuperação foi de 7 (5, 16) dias.

No geral, 60% dos pacientes receberam alta no Dia 10 e 83% dos pacientes receberam alta no Dia 30. Três pacientes (6%) morreram durante o estudo.

Ver itens 3. Características farmacológicas e 8. Posologia e modo de usar, para informação sobre uso na população pediátrica.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Antivirais para uso sistêmico, antivirais de ação direta, outros antivirais, código ATC:

J05AB16.

Mecanismo de ação O rendesivir é um pró-fármaco nucleotídeo que é metabolizado nas células hospedeiras para formar o metabólito nucleosídeo trifosfato farmacologicamente ativo. O trifosfato de rendesivir atua como análogo da adenosina trifosfato (ATP) e compete com o substrato natural de ATP pela incorporação nas cadeias de RNA nascentes pela RNA polimerase dependente do RNA do SARS-CoV-2, o que resulta na terminação prematura da cadeia durante a replicação do RNA viral.

Como mecanismo adicional, o trifosfato de rendesivir também pode inibir a síntese do RNA viral após a sua incorporação no molde de RNA viral, como resultado da continuação da leitura pela polimerase viral que pode ocorrer na presença de concentrações de nucleotídeos mais elevadas. Quando o nucleotídeo de rendesivir está presente no molde de RNA viral, a eficiência de incorporação do nucleotídeo natural complementar fica comprometida, inibindo assim a síntese de RNA viral.

Atividade antiviral O rendesivir exibiu atividade in vitro contra um isolado clínico de SARS-CoV-2 em células epiteliais primárias das vias respiratórias humanas com uma concentração eficaz de 50% (EC50) de 9,9 nM após 48 horas de tratamento. Rendesivir inibiu a replicação de SARS-CoV-2 nas linhas celulares epiteliais de pulmão humano contínuas Calu-3 e A549-hACE2 com valores de EC50 de 280 nM após 72 horas de tratamento e 115 nM após 48 horas de tratamento, respetivamente. Os valores de EC50 de rendesivir contra o SARS-CoV-2 em células Vero foi de 137 nM às 24 horas e de 750 nM às 48 horas pós-tratamento. A atividade antiviral de rendesivir foi antagonizada por fosfato de cloroquina de forma dose-dependente quando os dois medicamentos foram co-incubados em concentrações clinicamente relevantes em células HEp -2 infetadas com o vírus sincicial respiratório (respiratory syncytial virus , VSR). Foram observados valores de EC50 de rendesivir mais elevados com o aumento das concentrações de fosfato de cloroquina. O aumento das concentrações de fosfato de cloroquina diminuiu a formação de trifosfato de rendesivir em A549-hACE2, HEp-2 e células epiteliais brônquicas humanas normais.

Com base em testes in vitro, o rendesivir manteve atividade antiviral semelhante (valores de EC50 abaixo do limite de susceptibilidade in vitro 2,8) comparados a isolados clínicos de variantes de SARS-CoV-2 (linhagem A) isolado, incluindo as variantes Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Epsilon (B.1.429), Zeta (P.2), Iota (B.1.526), Kappa (B.1.617.1), Lambda (C.37) e variantes Omicron (incluindo B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, CH.1.1, EG.1.2, EG.5.1, FL.22, XBB, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.2.3.2 e XBF). Para essas variantes, os valores de EC50 ficaram entre 0,2 e 2,3 em comparação com um isolado de linhagem anterior de SARS-CoV-2 (linhagem A). Usando o sistema de replicon SARS-CoV-2, o rendesivir manteve atividade antiviral semelhante (valores de alteração EC50 abaixo do ponto de corte de alteração de suscetibilidade in vitro de 2,5 vezes) contra subvariantes Omicron BA.2.86 e XBB.1.9.2 em comparação com o replicon de referência de tipo selvagem (linhagem B).

Resistência Em cultura celular Foram selecionados isolados de SARS-CoV-2 com suscetibilidade reduzida ao rendesivir em cultura celular.

Numa seleção com GS-441524, o nucleosídeo precursor de rendesivir, surgiram pools de vírus expressando combinações de substituições de aminoácidos em V166A, N198S, S759A, V792I, C799F e C799R na RNA polimerase dependente de RNA viral, conferindo alterações da EC50 de 2,7 a 10,4 vezes. Quando introduzidas individualmente num vírus recombinante selvagem através de mutagênese direcionada no local, foi observada uma suscetibilidade 1,7 a 3,5 vezes menor ao rendesivir. Numa segunda seleção com rendesivir, utilizando um isolado de SARS-CoV-2 que contém a substituição P323L na polimerase viral, surgiu uma única substituição de aminoácido em V166L. Os vírus recombinantes com substituições em P323L apenas ou P323L+V166L em combinação exibiram alterações de 1,3 e 1,5 vezes na suscetibilidade ao rendesivir, respetivamente.

A determinação do perfil de resistência a rendesivir em culturas celulares utilizando o vírus responsável pela hepatite murina CoV de roedores identificou duas substituições (F476L e V553L) na RNA polimerase dependente de RNA viral em resíduos conservados em todos os CoVs que conferiram uma suscetibilidade 5,6 vezes menor ao rendesivir. A introdução das substituições correspondentes (F480L e V557L) no SARS-CoV resultou numa suscetibilidade 6 vezes menor ao rendesivir em culturas celulares e atenuou a patogênese do SARS-CoV num modelo de camundongo. Quando introduzidas individualmente num vírus recombinante de SARS-CoV-2, as substituições correspondentes em F480L e V557L conferiram, cada uma delas, uma suscetibilidade 2 vezes menor ao rendesivir.

Em Ensaios Clínicos No estudo NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776), entre 61 pacientes com dados de sequenciamento inicial e pós-início disponíveis, a taxa de substituições emergentes RNA-dependentes na RNA polimerase viral foi semelhante em pacientes tratados com rendesivir em comparação com placebo. Em 2 pacientes tratados com rendesivir, foram observadas substituições RNA-dependentes na RNA polimerase previamente identificadas em experiências de seleção de resistência (V792I ou C799F) e associadas a alterações de baixa frequência na suscetibilidade ao rendesivir (≤ 3,4 vezes). Nenhuma outra substituição de RNA-dependente de RNA polimerase observada em pacientes tratados com rendesivir foi associada à resistência ao rendesivir.

No Estudo GS-US-540-5773, entre 19 pacientes tratados com re ndesivir que tinham dados de sequenciamento inicial e pós-início disponíveis, foram observadas substituições RNA-dependentes na RNA polimerase viral (nsp12) em 4 pacientes. As substituições T76I, A526V, A554V e C697F não foram associadas à r esistência ao re ndesivir (alteração ≤ 1,45 vezes na suscetibilidade). O efeito da substituição E665K na suscetibilidade ao re ndesivir não pôde ser determinado devido à falta de replicação.

No estudo GS -US-540-9012, entre 244 pacientes com dados de sequenc iamento inicial e pós-início disponíveis, a taxa de substituições emergentes RNA-dependentes na RNA polimerase viral foi semelhante em pacientes tratados com rendesivir em comparação com placebo. Em um paciente tratado com re ndesivir, surgiu uma substituição na RNA polimerase dependente de RNA (A376V) e foi associada a uma diminuição na suscetibilidade ao re ndesivir in vitro (12,6 vezes). Nenhuma outra substituição RNA-dependentes na RNA polimerase ou outras proteínas do complexo de replicação-transcrição observada em pacientes tratados com re ndesivir foi associada à resistência ao re ndesivir.

No estudo GS-US-540-5912, entre 60 pacientes com dados de sequenciamento inicial e pós-início disponíveis, surgiram substituições RNA-dependentes na RNA pol imerase viral em 8 pacientes tratados com re ndesivir. Em 4 pacientes tratados com re ndesivir, surgiram substituições RNA-dependentes na RNA polimerase (M794I, C799F ou E136V) e foram associadas à suscetibilidade reduzida ao re ndesivir in vitro (≤ 3,5 vezes ). Nenhuma outra substituição RNA-dependentes na RNA polimerase detectada em pacientes tratados com re ndesivir foi associada à resistência ao rendesivir.

No estudo GS -US-540-5823, entre pacientes com dados de sequenciamento inicial e pós -início disponíveis, substituições RNA -dependentes na RNA polimerase viral (A656P e G670V) foram observadas em um de 23 pacientes tratados com rendesivir. As substituições o bservadas não foram associada à resistência ao rendesivir.

Efeitos no Eletrocardiograma Em um ensaio QT/QTc em 61 indivíduos saudáveis, foram administrados 600 mg de rendesivir em dose única e nenhum efeito foi observado no intervalo QTc.

Propriedades farmacocinéticas As propriedades farmacocinéticas de rendesivir foram estudadas em voluntários saudáveis e pacientes com

Covid-19.

Absorção As propriedades farmacocinéticas de rendesivir e do metabólito circulante predominante GS-441524 foram avaliadas em indivíduos adultos saudáveis. Após a administração intravenosa do regime posológico de rendesivir para adultos, foi observada uma concentração plasmática máxima no final da infusão intravenosa, independentemente do nível da dose, que diminuiu de maneira rápida posteriormente com uma meia-vida aproximada de 1 hora. Foram observadas concentrações plasmáticas máximas de GS -441524 entre 1,5 e 2,0 horas após o início de uma infusão intravenosa de 30 minutos.

Distribuição O rendesivir liga-se aproximadamente em 93% às proteínas plasmáticas humanas (dados ex-vivo) com a fração livre variando entre 6,4% e 7,4%. A ligação é independente da concentração do fármaco no intervalo de 1 a 10 μM, sem evidência de saturação da ligação de rendesivir. Após uma dose única de 150 mg de [ 14C]-rendesivir em indivíduos saudáveis, a razão da radioatividade de 14C entre o sangue e o plasma foi de aproximadamente 0,68 aos 15 minutos após o início da infusão intravenosa, tendo aumentado ao longo do tempo alcançando uma razão de 1,0 após 5 horas, indicando uma distribuição diferencial de rendesivir e dos respetivos metabólitos no plasma ou para componentes celulares do sangue.

Biotransformação O rendesivir é extensivamente metabolizado gerando o análogo nucleosídeo trifosfato farmacologicamente ativo GS-443902 (formado no interior das células). A via de ativação metabólica envolve hidrólise por esterases, que originam a formação do metabólito intermediário GS-704277. No fígado, carboxilesterase 1 e catepsina A são esterases responsáveis por 80% e 10% do metabolismo de rendesivir respectivamente. A clivagem do fosforamidato seguida de fosforilação forma o trifosfato ativo GS-443902. A desfosforilação de todos os metabólitos fosforilados pode resultar na formação do metabolito nucleosídeo GS-441524 que não é refosforilado de modo eficiente. Decianação do rendesivir e/ou seus metabólitos, seguido por subsequente conversão mediada por rodanese gera o ânion tiocianato. Os níveis de tiocianato detectados após administração de 100 mg e 200 mg de rendesivir foram observados como significativamente abaixo dos níveis endógenos no plasma humano.

Eliminação Após uma dose única IV de 150 mg de [ 14C] -rendesivir, a recuperação total média da dose foi de 92%, composta por aproximadamente 74% e 18% recuperada na urina e nas fezes, respetivamente. A maior parte da dose de rendesivir recuperada na urina foi na forma de GS-441524 (49%), enquanto 10% foi recuperado na forma de rendesivir. Estes dados indicam que a depuração renal é a principal via de eliminação de GS-441524. As meias-vidas terminais medianas de rendesivir e GS-441524 foram de aproximadamente 1 e 27 horas, respetivamente.

Farmacocinética de rendesivir e metabólitos em adultos com COVID-19 As exposições farmacocinéticas do rendesivir e seus metabólitos em adultos com COVID-19 são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3. Parâmetros farmacocinéticos de dose múltipla a de rendesivir e metabólitos (GS-441524 e GS-704277) após administração IV de rendesivir 100 mg a adultos com COVID-19 Parâmetros Média b (IC 95%) Rendesivir GS-441524 GS-704277 Cmax (ng/mL) 2700 (2440, 2990) 143 (135, 152) 198 (180, 218) AUCtau (ng•h/mL) 1710 (1480, 1980) 2410 (2250, 2580) 392 (348, 442) Ctau (ng/mL) ND 61.5 (56.5, 66.8) ND IC=Intervalo de confiança; ND=Não detectável (em 24 horas pós dose) a Estimativas PK da população para infusão IV de 30 minutos de rendesivir por 3 dias (Estudo GS-US-540-9012, n=147). b Estimativa média geométrica Farmacocinética em populações especiais Sexo, raça e idade Com base no gênero, raça e idade, as diferenças farmacocinéticas nas exposições de rendesivir foram avaliadas usando análise farmacocinética da população. Sexo e raça não afetaram a farmacocinética do rendesivir e seus metabólitos (GS-704277 e GS-441524). As exposições farmacocinéticas do metabólito GS-441524 aumentaram modestamente em pacientes hospitalizados com COVID 19 ≥ 60 anos de idade; no entanto, nenhum ajuste de dose é necessário nesses pacientes.

Gravidez No estudo CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032), a média das exposições de rendesivir (AUCtau, Cmax, and Ctau) e seus metabólitos (GS-441524 e GS-704277) foram comparados entre mulheres grávidas e não-grávidas com potencial de engravidar.

Pacientes pediátricos Modelos farmacocinéticos populacionais para o rendesivir e seus metabólitos circulantes (GS-704277 e GS-441524), desenvolvidos usando dados agrupados de estudos em indivíduos saudáveis e em pacientes adultos e pediátricos com COVID-19, foram usados para estimar exposições farmacocinéticas em pacientes pediátricos com idade ≥ 28 dias a < 18 anos e pesando ≥ 3 kg (Estudo GS-US-540-5823) (Tabela 4). A média geométrica das exposições estimadas (AUCtau, Cmax e Ctau) para esses pacientes nas doses administradas foram maiores para o rendesivir (44% a 147%), GS-441524 (-21% a 25%) e GS-704277 (7% a 91%) em comparação com pacientes adultos com COVID-19; entretanto, os aumentos não foram considerados clinicamente significativos.

Tabela 4. Estimativas dos parâmetros farmacocinéticos a de rendesivir plasmático em estado estacionário, GS-441524 e GS-704277 em pacientes pediátricos e adultos hospitalizados com COVID-19 Parâmetro Média b (95%IC) Pacientes Pediátricos Pacientes Adultos hospitalizados (N=277) Cohort 1 Cohort 8 Cohort 2 Cohort 3 Cohort 4 12 a <18 anos e pesando ≥40 kg (N=12) < 12 anos e pesando ≥40 kg (N=5) 28 dias a <18 anos e pesando 20 a <40 kg (N=12) 28 dias a <18 anos e pesando 12 a <20 kg (N=11) 28 dias a <18 anos e pesando 3 a <12 kg (N=10) rendesivir Cmax (ng/mL)) 3910 3920 5680 5530 4900 2650 AUCtau ((h•ng/mL) 2470 2280 3500 3910 2930 1590 GS-441524 Cmax (ng/mL) 197 162 181 158 202 170 AUCtau (h•ng/mL) 3460 2640 2870 2400 2770 3060 Ctau (ng/mL) 98,3 76,2 73,8 69,4 78,4 78,4 GS-704277 Cmax (ng/mL) 307 278 423 444 390 233 AUCtau (h•ng/mL) 815 537 754 734 691 501 . a Os parâmetros PK foram simulados usando modelagem PopPK com 0,5 hora de duração para infusões de rendesivir. b Estimativas Médias Geométricas Os pacientes pediátricos hospitalizados são do Estudo GS-US-540-5823; os pacientes receberam 200 mg no Dia 1 seguido de re ndesivir 100 mg uma vez ao dia nos dias subsequentes (Coorte 1 e 8), ou 5 mg/kg no Dia 1 seguido de re ndesivir 2,5 mg/kg uma vez ao dia nos dias subsequentes (Coorte 2-4) para uma duração total do tratamento de até 10 dias.

Pacientes adultos hospitalizados são do Estudo CO -US-540-5844 (um estudo randomizado de fase 3 para avaliar a segurança e a atividade antiviral do rendesivir em pacientes com COVID-19 grave); os pacientes receberam 200 mg no Dia 1, seguidos de re ndesivir 100 mg uma vez ao dia nos dias subsequentes (10 dias de duração total do tratamento).

Insuficiência renal A farmacocinética do rendesivir e seus metabólitos (GS-441524 e GS-704277) e do excipiente SBECD foram avaliados em indivíduos saudáveis, aqueles com insuficiência renal leve (TFGe 60-89 mL/minuto), moderada (TFGe 30-59 mL/minuto), grave (TFGe 15-29 mL/minuto), ou com DRET (TFGe <15 mL/minuto) em hemodiálise ou não em hemodiálise após uma dose única de até 100 mg de rendesivir (Tabela 5); e em um estudo de Fase 3 em pacientes com COVID-19 com função renal gravemente reduzida (TFGe <30 mL/minuto) recebendo 200 mg de rendesivir no Dia 1 seguido de 100 mg do Dia 2 ao Dia 5 (Tabela 6).

As exposições farmacocinéticas do rendesivir não foram afetadas pela função renal ou pelo tempo de administração do rendesivir próximo à diálise. As exposições de GS-704277, GS-441524 e SBECD foram até 2,8 vezes, 7,9 vezes e 26 vezes maiores, respectivamente, naqueles com insuficiência renal do que naqueles com função renal normal, que não é considerada clinicamente significativa com base em limitações dados de segurança disponíveis. Nenhum ajuste de dose de rendesivir é necessário para pacientes com insuficiência renal, incluindo aqueles em diálise.

Tabela 5. Comparação estatística de parâmetros farmacocinéticos de dose única de rendesivir a e metabólitos (GS-441524 e GS-704277) entre indivíduos adultos com função renal diminuída b (insuficiência renal leve, moderada e grave e DRET) e indivíduos adultos a com função renal normal

GLSM Ratio c (IC 90%) 60-89 mL por minuto N=10 30-59 mL por minuto N=10 15-29 mL por minuto N=10 <15 mL por minuto Pré-hemodiálise N=6 Pós-hemodiálise N=6 Sem diálise N=3 Rendesivir Cmax (ng/mL) 96.0 (70,5, 131) 120 (101, 142) 97.1 (83,3, 113) 89.1 (67,1, 118) 113 (79,4, 160) 93.9 (65,4, 135) AUCinf (h•ng/mL) 99.5 (75,3, 132) 122 (97,5, 152) 94 (83,0, 107) 79.6 (59,0, 108) 108 (71,5, 163) 88.9 (55,2, 143)

GLSM Ratio c (IC 90%) 60-89 mL por minuto N=10 30-59 mL por minuto N=10 15-29 mL por minuto N=10 <15 mL por minuto Pré-hemodiálise N=6 Pós-hemodiálise N=6 Sem diálise N=3 GS-441524 Cmax (ng/mL) 107 (90, 126) 144 (113, 185) 168 (128, 220) 227 (172, 299) 307 (221, 426) 300 (263, 342) AUCinf d (h•ng/mL) 119 (97, 147) 202 (157, 262) 326 (239, 446) 497 (365, 677) 622 (444, 871) 787 (649, 953) GS-704277 Cmax (ng/mL) 225 (120, 420) 183 (134, 249) 127 (96.1, 168) 143 (100, 205) 123 (83.6, 180) 176 (119, 261) AUCinf (h•ng/mL) 139 (113, 171) 201 (148, 273) 178 (127, 249) 218 (161, 295) 206 (142, 297) 281 (179, 443) IC=Intervalo de confiança; GLSM= média geométrica mínimo quadrado a As exposições foram estimadas usando análise não compartimental de um estudo dedicado de insuficiência renal de Fase 1 GS-US-540-9015; foram administradas doses únicas até 100 mg; cada indivíduo com insuficiência renal tinha um indivíduo adulto compatíve l inscrito com função renal normal (eGFR ≥90 mL/min/1,73m 2), mesmo sexo e índice de massa corporal semelhante (IMC (± 20%)) e idade (± 10 anos) b TGFe foi calculado usando a equação Modificação da Dieta na Doença Renal e relatado em mL/min/1,73 m 2 c Razão calculada para a comparação dos parâmetros PK do teste (indivíduos com função renal reduzida) para referência (indivíduos com função renal normal) d AUC0-72h para pacientes em hemodiálise Tabela 6. Parâmetros farmacocinéticos de rendesivir e metabólitos (GS -441524 e GS-704277) após administração IV de rendesivir (200 mg no dia 1 seguido de 100 mg diariamente nos dias 2-5) para adultos com COVID-19 e função renal gravemente reduzida (TFGe < 30 mL/min /1,73 m 2) Parâmetro Média b (percentil, 5 o, 95 o) rendesivir GS-441524 GS-704277 Cmax (ng/mL) 2090 (953, 4120) 349 (80,2, 811) 232 (61,9, 594) AUCtau (h•ng/mL) 1700 (1040, 2970) 7580 (1790, 18600) 919 (519, 1600) a Estimativas PK da população para infusão IV de 30 minutos de rendesivir por 5 dias (Estudo GS-US-540-5912, n = 90). b Estimativas médias geométricas.

Insuficiência hepática A farmacocinética de rendesivir e seus metabólitos (GS -441524 e GS-704277) foram avaliados em indivíduos saudáveis e naqueles com insuficiência hepática moderada ou grave (Child -Pugh Classe B ou C) após uma dose única de 100 mg de rendesivir. Em relação a pacientes com função hepática normal, as exposições médias (AUC inf, Cmax) de rendesivir e GS-704277 foram comparáveis na insuficiência hepática moderada e maiores na insuficiência hepática grave, no entanto, o aumento não foi considerado clinicamente significativo.

Hospitalização As exposições farmacocinéticas do rendesivir em pacientes hospitalizados com pneumonia grave por COVID-19 estiveram geralmente dentro da faixa de exposições em pacientes não hospitalizados. Os níveis dos metabólitos GS-704277 e GS-441524 aumentaram modestamente.

Interações O rendesivir inibiu CYP3A4 in vitro (ver item 6. Interações medicamentosas ). Em concentrações fisiologicamente relevantes (estado estacionário), rendesivir ou os seus metab ólitos GS-441524 e GS-704277 não inibiram CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2D6 in vitro. O rendesivir não é um inibidor tempo dependente das enzimas CYP450 in vitro.

O rendesivir induziu o CYP1A2 e potencialmente o CYP3A4, mas não o CYP2B6 in vitro (ver item 6. Interações medicamentosas).

Os dados in vitro não indicam qualquer inibição clinicamente relevante de UGT 1A3, 1A4, 1A6, 1A9 ou 2B7 pelo rendesivir ou os seus metabolitos GS-441524 e GS-704277. Rendesivir, mas não seus metabólitos, inibiram UGT1A1 in vitro.

Para GS-441524 e GS-704277, a única enzima cujo metabolismo pôde ser detectado foi a UGT1A3.

O rendesivir inibiu OAT3, MATE1, OCT1, OATP1B1 e OATP1B3 in vitro (ver item 6. Interações medicamentosas). Em concentrações fisiologicamente relevantes, o rendesivir e seus metabólitos não inibiram a P-gp e BCRP in vitro.

Dados de segurança pré-clínica Toxicologia Após a administração intravenosa (in bolus lento) de rendesivir em macacos-rhesus e ratos, ocorreu toxicidade renal grave após curtas durações de tratamento. Em macacos-rhesus macho, a administração em níveis posológicos de 5, 10 e 20 mg/kg/dia durante 7 dias resultou, em todos os níveis de dose, no aumento médio do nitrogênio ureico (uréia) e no aumento médio da creatinina, atrofia tubular renal, basofilia e cilindros, bem como uma morte não planejada de um animal ao nível de dose 20 mg/kg/dia. Em ratos, a administração a níveis posológicos >3 mg/kg/dia durante períodos até 4 semanas resultou em evidências indicativas de lesão e/ou disfunção renal.

As exposições sistémicas (AUC) ao metabolito de rendesivir circulante predominante (GS-441524) foram 0,1 vezes (macacos a 5 mg/kg/dia) e 0,3 vezes (ratos a 3 mg/kg/dia) a exposição em seres humanos após a administração intravenosa com a dose humana recomendada (DHR).

Carcinogênese Não foram realizados estudos em animais a longo prazo para avaliar o potencial carcinogênico de rendesivir.

Mutagênese O rendesivir não foi genotóxico numa bateria de ensaios, incluindo ensaios de mutagenicidade bacteriana, ensaios de aberração cromossômica utilizando linfócitos de sangue periférico humano e ensaios de micronúcleos em ratos in vivo.

Toxicidade reprodutiva Foram observadas diminuições nos corpos-lúteos, nos números de locais de implantação e nos embriões viáveis, quando o rendesivir foi administrado diariamente por via intravenosa a uma dose tóxica sistemicamente (10 mg/kg/dia) em ratos fêmea 14 dias antes do acasalamento e durante a concepção; as exposições ao metabólito circulante predominante (GS-441524) foram 1,3 vezes a exposição em seres humanos com a DHR. Não houve quaisquer efeitos sobre o desempenho reprodutor feminino (acasalamento, fertilidade e concepção) com este nível de dose.

Em ratos e coelhos fêmea, rendesivir não demonstrou efeitos adversos no desenvolvimento embrionário ou fetal quando administrado em animais durante a gravidez em exposições sistémicas (AUC) ao metabolito de rendesivir circulante predominante (GS-441524) que foram até 4 vezes a exposição em seres humanos com a DHR.

Em ratos fêmea, não ocorreram efeitos adversos no desenvolvimento pré e pós-natal em exposições sistêmicas (AUC) ao metabólito de rendesivir circulante predominante (GS-441524) que foram semelhantes à exposição em seres humanos com a DHR.

Contraindicações

Este medicamento é contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados no item Composição.

Advertências e precauções

Hipersensibilidade, incluindo reações relacionadas à infusão e reações anafiláticas Foram observadas reações de hipersensibilidade, incluindo reações relacionadas à infusão e reações anafiláticas, durante e após a administração de rendesivir. Os sinais e sintomas podem incluir hipotensão, hipertensão, taquicardia, bradicardia, hipoxia, febre, dispneia, chiado no peito, angioedema, erupção cutânea, náuseas, vômitos, sudorese e calafrios. Taxas de infusão mais lentas, mantendo um tempo máximo de infusão de até 120 minutos, podem ser consideradas para prevenir potencialmente esses sinais e sintomas. Monitore a ocorrência de reações de hipersensibilidade nos pacientes durante e após a administração do rendesivir conforme clinicamente apropriado. Os pacientes que recebem rendesivir em contexto de ambulatório devem ser monitorados após a administração de acordo com a prática médica local. Rendesivir só pode ser administrado em ambientes em que os profissionais de saúde tenham acesso imediato aos medicamentos para tratar uma reação grave ou reação de hipersensibilidade, como anafilaxia, e a capacidade de ativar o sistema médico de emergência , conforme necessário. Caso ocorram sinais e sintomas de uma reação de hipersensibilidade clinic amente significativa, descontinue imediatamente a administração de rendesivir e inicie o tratamento apropriado.

Insuficiência renal Conforme clinicamente apropriado, os pacientes devem ter TFGe determinado antes de iniciar o rendesivir e enquanto o recebem. Os dados de segurança de pacientes com insuficiência renal grave e DRET relatados durante o Estudo GS-US-540-5912 foram comparáveis ao perfil de segurança conhecido do rendesivir. No entanto, existem dados de segurança limitados nesta população de pacientes. Portanto, levando em consideração a exposição significativamente maior do metabólito GS-441524, os pacientes com insuficiência renal grave e DRET devem ser monitorados de perto quanto a eventos adversos durante o tratamento com rendesivir (ver a seção Propriedades Farmacocinéticas).

Pacientes imunocomprometidos Não é claro se a duração do tratamento de três dias é suficiente para eliminar o vírus em pacientes imunocomprometidos, nos quais ocorre uma produção viral prolongada. Existe um potencial risco de desenvolvimento de resistência. Estão disponíveis apenas dados limitados.

Excipientes Este medicamento contém 212 mg de sódio, o que deve ser considerado quando utilizado por pacientes hipertensos ou em dietade restrição de sódio.

Veklury ® contém uma ciclodextrina Este medicamento contém 3 g de éter sulfobutílico sódico betaciclodextrina em cada dose de 100 mg de Veklury ® (6 g na dose inicial). Este componente é uma ciclodextrina emulsionante que ajuda o medicamento a dispersar-se pelo corpo.

Contém açúcar.

Risco de redução da atividade antiviral quando coadministrado com cloroquina ou hidroxicloroquina Não é recomendada a coadministração de rendesivir e fosfato de cloroquina ou sulfato de hidroxicloroquina com base em dados in vitro que demonstram um efeito antagonista da cloroquina na ativação metabólica intracelular e na atividade antiviral de rendesivir (ver itens 3. Características farmacológicas e 6. Interações medicamentosas).

Uso em Populações Especiais Gravidez Dados sobre a utilização de rendesivir em mulheres grávidas são limitados (menos de 300 resultados de gravidez).

A maioria das exposições ocorreu no segundo, terceiro ou trimestre desconhecido e os dados disponíveis não indicam qualquer risco. Os estudos co m animais não indicam efeitos nocivos direta ou indiretamente em relação à toxicidade reprodutiva em exposições do principal metabólito do re ndesivir que estavam próximas das exposições terapêuticas humanas (ver item 3. Características farmacológicas ).

Devido à experiência clínica limitada, re ndesivir não deve ser usado durante o primeiro trimestre da gravidez a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento com o mesmo. A utilização pode ser considerada no segundo e terceiro trimestres da gravidez.

A utilização de métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento deve ser considerada em mulheres com potencial para engravidar.

Categoria B de risco na gravidez: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Amamentação O remdesivir e o seu principal metabolito são excretados no leite materno em quantidades muito pequenas após administração intravenosa. Não se prevê qualquer efeito clínico no lactente devido à baixa transferência para o leite materno e baixa biodisponibilidade por via oral.

Uma vez que a experiência clínica é limitada, deve ser tomada uma decisão sobre a amamentação durante o tratamento após uma avaliação atenta e individual do benefício-risco.

Fertilidade Não estão disponíveis dados em seres humanos sobre o efeito de rendesivir na fertilidade. Em ratos macho, não se observou qualquer efeito do tratamento com rendesivir no acasalamento ou na fertilidade. Contudo, em ratos fêmea observou-se um comprometimento na fertilidade (ver item 3. Características farmacológicas). Desconhece-se a relevância para os seres humanos.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Os efeitos de Veklury ®sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

Interações medicamentosas

Interações Farmacodinâmicas Devido ao antagonismo observado in vitro, a utilização concomitante de rendesivir com fosfato de cloroquina ou sulfato de hidroxicloroquina não é recomendada.

Interações Farmacocinéticas Efeitos de outros medicamentos no rendesivir In vitro, rendesivir é um substrato de esterases em plasma e tecido, enzima metabolizadora de fármacos CYP3A4, sendo também substrato dos transportadores polipeptídios de ânions orgânicos 1B1 (organic anion transporting polypeptides 1B1, OATP1B1) e dos transportadores da glicoproteína P (gp-P). GS-704277 (um metabólito do rendesivir) é um substrato para OATP1B1 e OATP1B3.

Um estudo de interação medicamentosa foi realizado com rendesivir. A Tabela 7 resume os efeitos farmacocinéticos dos medicamentos estudados no rendesivir e nos seus metabólitos GS-704277 e GS-441524.

Tabela 7: Efeito de outros medicamentos no rendesivir e seus metabólitos GS-704277 e GS-441524 Nota: Estudos de interação foram conduzidos em voluntários saudáveis.

Efeitos de rendesivir em outros medicamentos In vitro, rendesivir é um inibidor de CYP3A4, UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1, OATP1B1 e OATP1B3. Até que os respectivos dados clínicos estejam disponíveis, a coadministração de substratos sensíveis dessas enzimas e/ou transportadores deve ser considerada com cautela. O rendesivir induziu CYP1A2 e potencialmente CYP3A in vitro. A coadministração de rendesivir com substratos de CYP1A2 ou CYP3A4 com um índice terapêutico estreito pode levar à perda da sua eficácia.

Dose do medicamento co-administrado (mg) Interação Alteração na média geométrica (%) Recomendação em relação à co-administração ciclosporina 400 dose única rendesivir: Cmax ↑49% AUCinf ↑89% Nenhum ajuste de dose de rendesivir é necessário quando ele é coadministrado com inibidores de OATP1B1 e

Oatp1b3.

GS-704277: Cmax ↑151% AUCinf ↑197% GS-441524: Cmax ↑17% AUCinf ↔ Não são esperadas interações quando rendesivir é co -administrado com inibidores de OATP1B1/1B3 and/or P -gp. carbamazepina 300 duas vezes ao dia rendesivir: Cmax ↓13% AUCinf ↓8% Nenhum ajuste de dose de rendesivir é necessário quando ele é co-administrado com indutores potentes de CYP3A4 e/ou P-gp.

GS-704277: Cmax ↔ AUCinf ↔ GS-441524: Cmax ↔ AUCinf ↓17% Não são esperadas alterações quando rendesivir é co -administrado com indutores potentes do CYP3A4 ou inibidores do CYP3A4.

A dexametasona é um substrato de CYP3A4 e, embora rendesivir iniba CYP3A4, devido à rápida depuração de rendesivir após a administração IV, não é provável que rendesivir tenha um efeito significativo na exposição a dexametasona.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Veklury ® é um pó branco esbranquiçado a amarelo.

Armazenar em temperatura ambiente, entre 15°C e 30°C.

Solução reconstituída e diluída para infusão.

Após preparo, conservar a solução diluída para infusão de rendesivir por até 24 horas em temperatura ambiente (20°C a 25°C) ou até 48 horas sob refrigeração (2°C a 8°C).

Prazo de validade: 36 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Os pacientes devem ser monitorados durante o tratamento com rendesivir (ver item 5. Advertências e Precauções).

Os pacientes que recebem rendesivir em contexto de ambulatório devem ser monitorados de acordo com a prática médica local. Utilizar sob condições nas quais o tratamento de reações de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia, seja possível.

Realizar testes laboratoriais hepáticos e renais (TFGe) em todos os pacientes (incluindo pacientes ambulatoriais) antes ou ao iniciar o rendesivir, conforme clinicamente apropriado.

Determinar o tempo de protrombina em todos os pacientes (incluindo pacientes ambulatoriais) antes ou ao iniciar o rendesivir e monitorar enquanto estiver recebendo rendesivir, conforme clinicamente apropriado (ver seção 9.

Reações Adversas).

Posologia Tabela 8. Dose recomendada para pacientes adultos e pediátricos Administrado por infusão intravenosa Pacientes adultos e pediátricos (pesando ≥40 kg) Pacientes pediátricos ≥ 28 dias (pesando ≥ 3 kg mas <40 kg) Dia 1 (dose inicial única) 200 mg 5 mg/kg Dia 2 e seguintes (dose diária) 100 mg 2,5 mg/kg Tabela 9. Duração do tratamento Pacientes adultos e pediátricos (pesando ≥40 kg) Pacientes pediátricos ≥ 28 dias (pesando ≥ 3 kg mas <40 kg) Pacientes com pneumonia e que precisam de oxigênio suplementar (oxigênio de baixo ou alto fluxo, ou outra ventilação não invasiva no início do tratamento) a Diariamente por pelo menos 5 dias e não mais que 10 dias.

Diariamente por pelo menos 5 dias e não mais que 10 dias.

Pacientes que não precisam de oxigênio suplementar e que apresentam risco aumentado de progredir para COVID 19 grave Diariamente por 3 dias, iniciando o mais breve possível após o diagnóstico de COVID 19 e dentro de 7 dias após o aparecimento de sintomas.

Não aplicável. a. A duração recomendada do tratamento é de 5 dias. Se o paciente não demonstrar melhora clínica, o tratamento pode ser estendido por até 5 dias adicionais para uma duração total de tratamento de até 10 dias.

Populações especiais Idosos Não é necessário qualquer ajuste de dose de rendesivir em pacientes com mais de 65 anos (ver item 3.

Características farmacológicas).

Insuficiência renal Nenhum ajuste de dose de rendesivir é necessário em pacientes com insuficiência renal, incluindo aqueles em diálise. No entanto, os dados de segurança em pacientes com doença renal grave e doença renal em estágio terminal (DRET) são limitados (ver seção 5. Advertências e Precauções) e baseiam-se numa duração de tratamento de 5 dias. O momento da administração do rendesivir não leva em consideração a diálise (consulte a seção Propriedades Farmacocinéticas).

Insuficiência hepática Não é necessário ajuste de dose de rendesivir em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave (Child-Pugh Classe A, B, C) (ver seção 3. Características farmacológicas). No entanto, os dados de segurança em pacientes com insuficiência hepática grave são limitados e baseiam-se apenas na administração de uma dose única de 100 mg.

População pediátrica O uso em pacientes pediátricos é embasado pelos seguintes dados:

• estudos clínicos em adultos (ver item 2. Resultados de eficácia);
• um estudo aberto (Estudo 5823) em 53 pacientes pediátricos hospitalizados e um ensaio clínico (Estudo 9012) em contexto de ambulatório em 562 pacientes incluindo 8 adolescentes (12 anos de idade ou mais e pesando ao menos 40 kg) (ver itens 2. Resultados de eficácia, 3.Características farmacológicas e 9. Reações adversas).

A segurança e eficácia de rendesivir em crianças < 28 dias de idade ou pesando < 3 kg ainda não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

População imunocomprometida A segurança e eficácia de rendesivir em pacientes imunocomprometidos ainda não foram estabelecidas. Estão disponíveis apenas dados limitados (ver item 5. Advertências e Precauções).

Modo de administração Via intravenosa.

Veklury ® destina-se a administração por infusão intravenosa após reconstituição e diluição adicional.

Este medicamento não pode ser misturado ou administrado em simultâneo com outros medicamentos na mesma linha dedicada, exceto os mencionados nesta seção.

Não pode ser administrado pela via intramuscular (IM).

Prepare a solução para infusão sob condições assépticas e no mesmo dia da administração. Veklury ® deve ser inspecionado visualmente quanto à presença de partículas e descoloração antes da administração, sem pre que a solução e o recipiente o permitirem. Caso se observe alguma destas situações, a solução deve ser descartada e uma solução nova deve ser preparada.

Veklury ® deve ser reconstituído com 19 mL de água para injetáveis e diluído em solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) antes de ser administrado através de infusão intravenosa ao longo de 30 a 120 minutos.

Preparação da solução para infusão de rendesivir Reconstituição Retire do local de armazenamento o número necessário de frascos para utilização única. Para cada frasco:

• Reconstitua assepticamente rendesivir pó para infusão através da adição de 19 mL de água para injetáveis utilizando uma seringa e agulha de tamanho adequado, por cada frasco.
• Elimine o frasco se o vácuo não puxar a água para injetáveis para dentro do frasco.
• Utilize apenas água para injetáveis para reconstituir o pó de rendesivir.
• Agite imediatamente o frasco durante 30 segundos.
• Deixe o conteúdo do frasco descansar durante 2 a 3 minutos. O resultado deve ser uma solução transparente.
• Se o conteúdo do frasco não estiver completamente dissolvido, agite o frasco novamente durante 30 segundos e deixe o conteúdo descansar durante 2 a 3 minutos. Repita este procedimento conforme necessário até que o conteúdo do frasco esteja completamente dissolvido.
• Inspecione o frasco para garantir que o lacre do recipiente não tenha defeitos e que a solução não tem partículas.
• Dilua imediatamente após a reconstituição.

Diluição Deve-se ter cuidado para prevenir a contaminação microbiana inadvertida. Uma vez que não há qualquer agente bacteriostático ou conservante presente neste medicamento, tem de ser utilizada técnica asséptica na preparação da solução parenteral final. É recomendado administrar imediatamente após a sua preparação, quando possível.

Pacientes adultos e pediátricos (pesando ≥40 kg)

• Utilizando a Tabela 10, determine o volume de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) a ser retirado da bolsa de infusão.

Tabela 10: Instruções recomendadas para a diluição - rendesivir pó para solução para infusão reconstituído Dose de rendesivir Volume da bolsa de infusão de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) a ser utilizado Volume a ser retirado e eliminado da bolsa de infusão de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) Volume de rendesivir reconstituído necessário 200 mg (2 frascos) 250 mL 40 mL 2 × 20 mL 100 mL 40 mL 2 × 20 mL 100 mg (1 frasco) 250 mL 20 mL 20 mL 100 mL 20 mL 20 mL NOTA: Devem ser reservados 100 mL para pacientes com restrição de líquidos grave, p. ex., síndrome do desconforto respiratório agudo (acute respiratory distress syndrome, SDRA) ou insuficiência renal.

• Retire e elimine o volume necessário de cloreto de sódio a 9 mg/mL da bolsa conforme a Tabela 10 utilizando uma seringa e agulha de tamanho apropriado.
• Retire o volume necessário de rendesivir reconstituído utilizando uma seringa de tamanho apropriado conforme a Tabela 10.
• Descarte qualquer solução não utilizada restante no frasco de rendesivir.
• Transfira o volume necessário de rendesivir reconstituído para a bolsa de infusão selecionada.
• Inverta suavemente a bolsa 20 vezes para misturar a solução na bolsa. Não agite.
• A solução preparada é estável durante 24 horas à temperatura ambiente (20°C a 25°C) ou 48 horas sob refrigeração entre 2°C a 8 °C.

Pacientes pediátricos (≥28 dias de idade e pesando ≥3 kg mas < 40 kg)

• Dilua ainda mais o concentrado de rendesivir de 100 mg/20 mL (5 mg/mL) para uma concentração fixa de 1,25 mg/mL usando cloreto de sódio a 0,9%.
• O volume total de infusão necessário da solução para infusão de 1,25 mg/mL de rendesivir é calculado a partir dos regimes de dosagem pediátricos baseados no peso de 5 mg/kg para a dose de carregamento e 2,5 mg/kg para cada dose de manutenção.
• Pequenas bolsas de infusão de cloreto de sódio a 0,9% (por exemplo, 25, 50 ou 100 mL) ou uma seringa de tamanho apropriado devem ser usadas para dosagem pediátrica. A dose recomendada é administrada por infusão IV em um volume total dependente da dose para produzir a concentração alvo de rendesivir de 1,25 mg/mL.
• Uma seringa pode ser usada para administrar volumes <50 mL.

Depois da infusão estar concluída, lave com, pelo menos, 30 mL de solução de cloreto de sódio a 9 mg/mL.

Tabela 11:Taxa de infusão recomendada - para o rendesivir pó para solução para infusão reconstituído e diluído em pacientes adultos e pediátricos pesando ≥ 40 kg Volume da bolsa de infusão Tempo de infusão Taxa de infusão 250 mL 30 min 8,33 mL/min 60 min 4,17 mL/min 120 min 2,08 mL/min 100 mL 30 min 3,33 mL/min 60 min 1,67 mL/min 120 min 0,83 mL/min Tabela 12: Taxa de infusão recomendada – para o rendesivir pó para solução para infusão reconstituído e diluído em pacientes pediátricos com ≥28 dias de idade e pesando ≥ 3 kg até < 40 kg Volume da bolsa de infusão Tempo de infusão Taxa de infusão a 100 mL 30 min 3,33 mL/min 60 min 1,67 mL/min 120 min 0,83 mL/min 50 mL 30 min 1,67 mL/min 60 min 0,83 mL/min 120 min 0,42 mL/min 25 mL 30 min 0,83 mL/min 60 min 0,42 mL/min 120 min 0,21 mL/min a. A taxa de infusão pode ser ajustada com base no volume total a ser infundido.

Descarte Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados.

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança A reação adversa mais frequente em voluntários saudáveis é o aumento das transaminases (14%). A reação adversa mais frequente em pacientes com COVID-19 é a ocorrência de náuseas (4%).

Resumo das reações adversas As reações adversas na Tabela 13 estão listadas abaixo por classe de sistemas de órgãos e frequência. As frequências são definidas da seguinte forma: Muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 13: Lista de reações adversas Frequência Reação adversa Distúrbios do sistema imunológico Raro hipersensibilidade Desconhecido reação anafilática, choque anafilático Distúrbios do sistema nervoso Frequente cefaleia Distúrbios cardíacos Desconhecido bradicardia sinusal* Frequência Reação adversa Distúrbios gastrointestinais Frequente náuseas Distúrbios hepatobiliares Muito frequente aumento das transaminases Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos Frequente erupção cutânea Exames complementares de diagnóstico Muito frequente tempo de protrombina prolongado Complicações de intervenções relacionadas a lesões e intoxicações Raro reação relacionada com a infusão *Relatada no pós-comercialização, geralmente normalizada dentro de 4 dias após a última administração de rendesivir sem intervenção adicional.

Descrição de reações adversas selecionadas Aumento das transaminases Em estudos com voluntários saudáveis, aumentos nos níveis de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) ou ambos em indivíduos que receberam remdesivir foram 1,25 a 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN) (10%) ou 2,5 a 5 vezes o LSN (4%). Em estudos clínicos de pacientes com COVID-19, a incidência de aumento de transaminases foi semelhante em pacientes tratados com rendesivir em comparação com placebo ou tratamento padrão.

Aumento do tempo de protrombina No estudo clínico (NIAID ACTT-1) de pacientes com COVID-19, a incidência de tempo de protrombina prolongado ou Taxa Padrão Internacional (International Normalized Ratio – INR) (predominantemente menos de 2 vezes o LSN) foi maior em indivíduos que receberam rendesivir em comparação com o placebo, sem diferença observada na incidência de eventos hemorrágicos entre os dois grupos. No estudo GS-US-540-9012, a incidência de tempo de protrombina aumentado ou INR foi similar em pacientes tratados com rendesivir comparativamente ao placebo.

Pacientes com insuficiência renal No Estudo GS-US-540-5912, 163 pacientes hospitalizados com COVID-19 confirmado e lesão renal aguda, doença renal crônica ou DRET em hemodiálise receberam rendesivir por até 5 dias (ver as seções 5. Advertências e Precauções e Propriedades Farmacocinéticas). Os dados de segurança desses pacientes foram comparáveis ao perfil de segurança conhecido do rendesivir. Nesse mesmo estudo, a incidência de aumento do tempo de protrombina ou INR foi maior em pacientes tratados com rendesivir em comparação com placebo, sem diferença observada na incidência de eventos de sangramento entre os dois grupos (ver seção Propriedades Farmacodinâmicas).

População pediátrica O estudo GS-US-540-5823 foi um estudo clínico de fase 2/3, braço único, aberto em pacientes hospitalizados ≥ 28 dias de idade e pesando ≥ 3 kg com COVID-19 leve, moderada e grave tratados com rendesivir com base no peso corporal (n=53) por até 10 dias (ver item 2. Resultados de eficácia):

• Pacientes ≥12 anos e pesando ≥40 kg (n=12) e pacientes <12 anos e pesando ≥40 kg (n=5): Receberam 200 mg no Dia 1 e 100 mg uma vez ao dia nos dias subsequentes.
• Pacientes ≥28 dias e pesando ≥20 a <40 kg (n=12); pacientes ≥28 dias e pesando ≥12 a <20 kg (n=12); e pacientes ≥28 dias e pesando ≥3 a <12 kg (n=12): Receberam 5 mg/kg no Dia 1 e 2,5 mg/kg uma vez ao dia nos dias subsequentes.

As reações adversas observadas foram consistentes com aquelas observadas em ensaios clínicos de rendesivir em adultos. Reações adversas (todos os graus) foram relatadas em 8 (15%) pacientes. A reação adversa mais comum que ocorreu em pelo menos 5% dos pacientes foi o aumento da ALT (6%). Nenhum paciente apresentou reações adversas graves. Dois (4%) pacientes interromperam permanentemente o tratamento devido a reações adversas (ALT aumentada [n=1], ALT aumentada e AST aumentada e hiperbilirrubinemia [n=1]).

Anormalidades laboratoriais (Graus 3-4) ocorreram em pelo menos 3% dos pacientes com COVID-19 recebendo rendesivir no Estudo GS-US-540-5823 e que tiveram pelo menos um valor pós-início do estudo para o teste especificado foram diminuição da hemoglobina (18%, 9/51), TFGe diminuído (18%, 7/40), creatinina aumentada (10%, 5/52), bilirrubina direta aumentada (9%, 2/23), tempo de protrombina aumentado (7%, 3/ 46), TTPA (Tempo de tromboplastina parcialmente ativada) aumentado (7%, 3/45), linfócitos diminuídos (6%, 2/33), proteinúria (6%, 2/36), Leucócitos totais diminuído (4%, 2/51), ALT aumentada (4% , 2/51), glicose aumentada (4%, 2/52), glicosúria (4%, 2/46), potássio diminuído (4%, 2/52).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Em um estudo de farmacologia clínica, VEKLURY 600 mg em dose única durante 30 minutos, equivalente a 3 vezes a dose de ataque terapêutica de 200 mg, foi administrada a 60 participantes saudáveis. Náusea e/ou vômito (graus 1-2) foi relatado por 33 (55%) participantes. Um participante (2%) teve aumento da aspartato aminotransferase e alanina transaminase (Grau 4) sem elevação da bilirrubina.

O tratamento da superdosagem com rendesivir deve consistir em medidas gerais de suporte incluindo monitoramento dos sinais vitais e observação do estado clínico do paciente. Não existe qualquer antídoto específico para a sobredosagem com rendesivir.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.0929.0011 Produzido por:

Jubilant HollisterStier, LLC, Spokane, EUA ou Patheon Manufacturing Services LLC, Greenville, EUA ou Hospira, Inc., McPherson, EUA Importado e Registrado por:

Gilead Sciences Farmacêutica do Brasil Ltda.

Av. Dr. Chucri Zaidan, 1240, Vila São Francisco São Paulo - SP

CNPJ 15.670.288/0001-89 Serviço de Atendimento ao Consumidor: 0800 7710744 sac@gilead.com

Venda sob prescrição ou

Uso sob prescrição – venda proibida ao comércio.

USO RESTRITO A ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 01/07/2024.

BR-JUN24-CCDSv21