Naprix a

Identificação do medicamento

NAPRIX A ® ramipril + besilato de anlodipino

Apresentações

Cápsulas com 2,5 mg de ramipril base e 5 mg de besilato de anlodipino, 5 mg de ramipril base e 5 mg de besilato de anlodipino, 10 mg de ramipril base e 5 mg de besilato de anlodipino ou 10 mg de ramipril base e 10 mg de besilato de anlodipino. Embalagens com 30 cápsulas.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada cápsula contém 2,5 mg de ramipril base (na forma de microgrânulos) e 6,94 mg de besilato de anlodipino (na forma de microgrânulos) equivalentes a 5 mg de anlodipino base. Excipientes: carbonato de sódio, hipromelose, sacarose, amido, copovidona, povidona, macrogol, óxido férrico amarelo, dióxido de titânio e gelatina.

Cada cápsula contém 5 mg de ramipril base (na forma de microgrânulos) e 6,94 mg de besilato de anlodipino (na forma de microgrânulos) equivalentes a 5 mg de anlodipino base. Excipientes: carbonato de sódio, hipromelose, sacarose, amido, copovidona, povidona, macrogol, óxido férrico amarelo, dióxido de titânio e gelatina.

Cada cápsula contém 10 mg de ramipril base (na forma de microgrânulos) e 6,94 mg de besilato de anlodipino (na forma de microgrânulos) equivalentes a 5 mg de anlodipino base. Excipientes: carbonato de sódio, hipromelose, sacarose, amido, copovidona, povidona, macrogol, óxido férrico amarelo, dióxido de titânio e gelatina.

Cada cápsula contém 10 mg de ramipril base (na forma de microgrânulos) e 13,88 mg de besilato de anlodipino (na forma de microgrânulos) equivalentes a 10 mg de anlodipino base. Excipientes: carbonato de sódio, hipromelose, sacarose, amido, copovidona, povidona, macrogol, óxido férrico amarelo, dióxido de titânio e gelatina.

Para que este medicamento é indicado?

É indicado para o tratamento de hipertensão arterial (aumento da pressão arterial).

Como este medicamento funciona?

Naprix A ® contém duas substâncias ativas, o besilato de anlodipino e o ramipril, que agem na redução da pressão sanguínea. A hipertensão arterial aumenta a carga de trabalho do coração e das artérias. Se a pressão arterial persistir elevada por muito tempo, o coração e as artérias podem não funcionar adequadamente, levando a dano na parede dos vasos sanguíneos do cérebro, coração e rins, com risco de derrame cerebral, ataque cardíaco ou insuficiência renal. A hipertensão arterial pode aumentar o risco de infarto do coração. O risco de ocorrência desses problemas torna-se menor quando a pressão sanguínea é controlada.

O ramipril bloqueia uma enzima do organismo responsável pela ativação de uma substância que estimula a contração dos vasos sanguíneos, resultando no relaxamento e dilatação desses vasos e, dessa maneira, a pressão sanguínea diminui e aumenta o suprimento de sangue e oxigênio para o coração e todo o corpo. O ramipril também é usado em pacientes que tiveram um ataque cardíaco, pois o músculo do coração pode estar lesado e fraco, dificultando o bombeamento normal de sangue pelo coração. É indicado também para reduzir a chance de ataque cardíaco, derrame cerebral ou morte cardiovascular em pessoas com mais de 55 anos de idade, com diabetes ou doença cardiovascular estabelecida.

O anlodipino é um bloqueador de canal de cálcio utilizado para tratar a angina (dor no peito) e a pressão alta (hipertensão). O anlodipino age no movimento de cálcio dentro das células cardíacas e dos vasos sanguíneos, relaxando a musculatura e aumentando o suprimento de sangue e oxigênio ao coração e aos vasos, enquanto reduz a carga cardíaca. Sua ação proporciona efeitos aditivos aos do ramipril.

Quando não devo usar este medicamento?

Este medicamento é contraindicado para pacientes com reações alérgicas ao ramipril, ao anlodipino, a qualquer componente de sua formulação, a inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) e a di-hidropiridínicos.

Não deve ser administrado nas seguintes condições: história de edema (inchaço) de face, lábios, língua, glote e/ou laringe; doença renal severa ou diminuição importante da função renal e a pacientes em diálise.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

A presença de outros problemas médicos pode afetar os efeitos deste medicamento. Avise o médico caso você apresente algumas das condições a seguir: desidratação, diarreia ou problema cardíaco; hiponatremia (baixo nível de sódio no sangue); doença renal; doença hepática; insuficiência cardíaca congestiva; pressão sanguínea muito baixa (hipotensão arterial).

Seu médico deve saber se você tem hipertensão arterial grave, utiliza algum outro medicamento para controle da pressão ou sofre de alguma doença do coração. Avise seu médico se sentir dor abdominal intensa, acompanhada ou não de náusea ou vômito; se você tem lúpus, doença no fígado ou nos rins. Avise seu médico ou dentista que você utiliza ramipril, antes de se submeter a qualquer tipo de cirurgia ou antes de exames, antes de tratar alergias, ou se você faz diálise.

Este medicamento pode causar tontura devido à redução da pressão sanguínea; evite dirigir, operar máquinas ou qualquer tipo de tarefa perigosa ou que exija atenção, caso você não esteja se sentindo alerta.

Avise imediatamente o médico em caso de suspeita de infecção ou caso apresente febre ou dor de garganta, desidratação, transpiração excessiva, diarreias ou vômitos, pois poderá perder grande quantidade de líquido e sofrer queda acentuada da pressão sanguínea, podendo ocorrer tontura ou desmaio.

O tratamento com este medicamento necessita de supervisão médica regular; seu médico pode precisar avaliar algumas funções, como: medida regular da pressão sanguínea, principalmente no início do tratamento, após o aumento da dose ou quando da introdução ou aumento da dose de outros anti-hipertensivos; avaliação renal, especialmente nas primeiras semanas de tratamento e, principalmente, em pacientes com doenças ou alterações renais ou em transplantados; níveis de sódio, cálcio, potássio, ácido úrico e açúcar no sangue; níveis de potássio nos pacientes com doença renal ou que utilizam medicamentos poupadores de potássio; níveis de sódio em pacientes que utilizam diuréticos; exame de sangue inicial para controle dos glóbulos brancos; exame de sangue em caso de suspeita de infecção ou sinais de imunodeficiência (febre, amidalite, aumento de gânglios), ou sinais de lesões na pele e mucosas ou sangramento de gengiva. Em caso de inchaço no rosto ou na língua e dificuldade para engolir ou respirar, o médico deverá ser imediatamente avisado e o paciente deve suspender a próxima dose de Naprix A ®.

Como os pacientes idosos frequentemente apresentam problemas renais, e devido à alta probabilidade de ocorrência de efeitos adversos, pode ser necessário ajuste de dosagem.

Mulheres grávidas ou amamentando: Os inibidores da ECA não devem ser usados durante o segundo e o terceiro trimestres de gravidez, pois podem prejudicar o feto. Se ocorrer gravidez na vigência do tratamento, Naprix A ® deverá ser descontinuado e o médico, informado. O ramipril aparece no leite materno em quantidades mínimas. O besilato de anlodipino é excretado no leite materno. A proporção de dose recebida pelo bebê pode variar de 3% até 15%. O efeito do anlodipino na criança é desconhecido. Desse modo, a decisão por continuar ou interromper a medicação ou a amamentação deve considerar os benefícios para a mãe e os riscos para o bebê.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Cada cápsula de Naprix A ® (2,5 mg + 5 mg) contém 0,10 g de sacarose. Cada cápsula de Naprix A ® (5 mg + 5 mg) contém 0,13 g de sacarose. Cada cápsula de Naprix A ® (10 mg + 5 mg) contém 0,19 g de sacarose. Cada cápsula de Naprix A ® (10 mg + 10 mg) contém 0,24 g de sacarose.

Anti-inflamatórios não esteroidais: Raramente, o tratamento concomitante entre inibidores da ECA e anti-inflamatórios não esteroidais tem sido associado à insuficiência renal e ao aumento do nível sanguíneo de potássio.

Diuréticos: Particularmente naqueles pacientes em que a terapia com diuréticos foi recentemente instituída, pode ocorrer redução ocasional e excessiva da pressão sanguínea após o início da terapia com ramipril. A possibilidade dos efeitos hipotensores do ramipril pode ser reduzida ou minimizada pela interrupção temporária do diurético ou aumento da ingestão de líquido antes do início da terapia com ramipril. Caso não seja possível, deve-se iniciar a terapia com a menor dose possível de ramipril.

Suplementos com potássio e poupadores de potássio: O ramipril pode atenuar a perda de potássio causada pelos tiazídicos. Diuréticos poupadores de potássio (espironolactona, amilorida, triantereno, etc.) ou suplementos a base de potássio podem aumentar o risco de hipercalemia. No entanto, se estiver indicado o uso concomitante desses agentes, eles devem ser administrados com cautela, e os níveis sanguíneos de potássio do paciente monitorados periodicamente.

Lítio: Pode ocorrer aumento dos níveis sanguíneos do lítio e toxicidade. Esses medicamentos devem ser coadministrados com cautela, e os níveis de lítios devem ser periodicamente monitorados. Se for usado um diurético simultaneamente, o risco de toxicidade do lítio pode aumentar.

Indutores do CYP3A4: O uso concomitante de anlodipino e de indutores fortes da via CYP3A4 do citocromo P450 do fígado, como rifampicina, eritromicina, claritromicina e erva de São João (hypericum perforatum), está associado à variação da concentração do besilato de anlodipino no sangue. Desse modo, deve-se avaliar a pressão sanguínea, pois pode haver necessidade de ajuste da dose do besilato de anlodipino pelo médico, durante e após a utilização conjunta desses medicamentos.

A ingestão de bebidas alcoólicas durante o tratamento pode reduzir o nível de atenção, prejudicando tarefas como operar máquinas e dirigir veículos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Este medicamento deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da luz e da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

As cápsulas de Naprix A ® são transparentes e incolores, com conteúdo de coloração branca e amarela.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Naprix A ® deve ser tomado conforme as orientações do seu médico. As cápsulas devem ser ingeridas inteiras e sem mastigar com uma quantidade suficiente de líquido (aproximadamente meio copo de água).

Para controle da hipertensão: Complementando o tratamento com Naprix A ®, pode ser necessário controlar seu peso corpóreo e cuidados com a alimentação, especialmente com os alimentos com alto teor de sódio (sal). Seu médico deve orientá-lo sobre as possíveis modificações na sua dieta; muitos pacientes que têm pressão alta não apresentam nenhum sinal de problema. Muitos, de fato, não apresentam sintomas. É muito importante que você tome sua medicação exatamente conforme a orientação do seu médico, mesmo que se sinta bem; lembre-se que este medicamento não cura a pressão alta, mas irá auxiliar no seu controle. Pode ser que você tenha que tomar medicação para controle da pressão alta pelo resto da vida. Se a pressão alta não for tratada, poderá causar sérios problemas como infarto do miocárdio, doenças vasculares, derrame cerebral ou doença renal.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você se esquecer de tomar uma dose, procure tomá-la assim que possível. Se estiver próximo ao horário da dose seguinte, despreze a dose esquecida e volte ao seu esquema normal. Não tome duas doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Reações adversas conforme frequências reportadas em estudos clínicos placebo-controlados realizados com ramipril Reação comum (≥ 1% e < 10%): dor de cabeça, tontura, fadiga (astenia).

Reação incomum (≥ 0,1% e < 1%): tosse, disfunção erétil (impotência sexual).

Experiência pós-comercialização reportada com ramipril Reação incomum (≥ 0,1% e < 1%): Reações anafilatoides, hipotensão sintomática (pressão baixa), síncope (desmaio) e palpitações. Pancitopenia (diminuição global de glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas), anemia hemolítica (quebra anormal de hemácias nos vasos sanguíneos) e trombocitopenia (diminuição da quantidade de plaquetas no sangue).

Aumento transitório da ureia sanguínea e creatinina, insuficiência renal aguda. Edema angioneurótico; insuficiência hepática, hepatite, icterícia (coloração amarelada dos olhos e pele), pancreatite (inflamação no pâncreas), dor abdominal, anorexia (sensação de apetite diminuído), constipação (prisão de ventre), diarreia, boca seca, dispepsia (indigestão), disfagia (dificuldade de deglutição), gastrenterite (infecção no trato gastrintestinal), salivação aumentada e alteração do paladar. Reações de hipersensibilidade aparente (urticária- coceira, prurido com ou sem febre), fotossensibilidade, púrpura (tipo de hematoma), onicólise (descolamento da unha), pênfigo (aparecimento de bolhas nas mucosas), eritema multiforme (tipo de reação alérgica das mucosas e da pele), necrólise epidérmica tóxica (desprendimento da camada superior da pele), síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave, podendo ocorrer nos olhos, nariz, uretra, vagina, trato gastrintestinal e trato respiratório). Ansiedade, amnésia (perda de memória), convulsões, depressão, perda de audição, insônia, nervosismo, neuralgia (dor no nervo), neuropatia (doença no sistema nervoso na qual ocorre uma dor descrita como "picada de agulha" ou "sensação de choque”), parestesia (formigamento), sonolência, tinitus (zumbido no ouvido), tremor, vertigem, distúrbios da visão. Artralgia (dor na articulação), artrite (inflamação na articulação), dispneia (falta de ar), edema (inchaço), epistaxe (sangramento nasal), impotência sexual (disfunção erétil), sudorese aumentada, mal-estar e aumento de peso. Hipoglicemia (baixo nível de glicose no sangue).

Reações adversas conforme frequências reportadas em estudos clínicos placebo-controlados realizados com besilato de anlodipino Reação comum (≥ 1% e < 10%): Edema, tontura, flushing (rubor), palpitação, dor de cabeça, fadiga, náusea, dor abdominal, sonolência.

Reação incomum (≥ 0,1% e < 1%): Insuficiência cardíaca, pulso irregular, extrassistolia (alteração dos batimentos cardíacos), descoloração da pele, urticária (coceira), pele seca, alopecia, dermatite (inflamação na pele causada por alergia), fraqueza muscular, ataxia (falta de coordenação dos movimentos podendo afetar a força muscular e o equilíbrio), hipertonia (aumento da rigidez muscular), enxaqueca, apatia, agitação, amnésia, gastrite, apetite aumentado, tosse, rinite, disúria (dificuldade para urinar), poliúria (aumento do volume urinário), parosmia (sensação de cheiros que não existem ou cheiros desagradáveis), alteração do paladar, distúrbio de acomodação de imagem, xeroftalmia (olho seco).

O besilato de anlodipino pode provocar alterações sérias na pele, como erupção cutânea, urticária, bolhas, prurido (coceira), descamação e edema (inchaço), além de inflamação de mucosas (exemplo: na boca), síndrome de Stevens Johnson, necrose epidérmica tóxica, e outras formas de reações alérgicas. A frequência desse tipo de reação adversa é desconhecida.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS nº: 1.0033.0096 Farmacêutica Responsável: Cintia Delphino de Andrade – CRF-SP nº: 25.125 Registrado por:

Libbs Farmacêutica Ltda.

Rua Josef Kryss, 250 – São Paulo – SP

CNPJ 61.230.314/0001-75 Fabricado por:

Libbs Farmacêutica Ltda.

Rua Alberto Correia Francfort, 88 – Embu das Artes – SP Indústria Brasileira www.libbs.com.br Venda sob prescrição médica.

Esta bula foi aprovada em 15/08/2018.

Identificação do medicamento

NAPRIX A (ramipril + besilato de anlodipino) Libbs Farmacêutica Ltda.

2,5 mg + 5 mg/5 mg + 5 mg 10 mg + 5 mg/10 mg + 10 mg Cápsulas

NAPRIX A ® ramipril + besilato de anlodipino

Apresentações

Cápsulas com 2,5 mg de ramipril base e 5 mg de besilato de anlodipino, 5 mg de ramipril base e 5 mg de besilato de anlodipino, 10 mg de ramipril base e 5 mg de besilato de anlodipino ou 10 mg de ramipril base e 10 mg de besilato de anlodipino. Embalagens com 30 cápsulas.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada cápsula contém 2,5 mg de ramipril base (na forma de microgrânulos) e 6,94 mg de besilato de anlodipino (na forma de microgrânulos) equivalentes a 5 mg de anlodipino base. Excipientes: carbonato de sódio, hipromelose, sacarose, amido, copovidona, povidona, macrogol, óxido férrico amarelo, dióxido de titânio e gelatina.

Cada cápsula contém 5 mg de ramipril base (na forma de microgrânulos) e 6,94 mg de besilato de anlodipino (na forma de microgrânulos) equivalentes a 5 mg de anlodipino base. Excipientes: carbonato de sódio, hipromelose, sacarose, amido, copovidona, povidona, macrogol, óxido férrico amarelo, dióxido de titânio e gelatina.

Cada cápsula contém 10 mg de ramipril base (na forma de microgrânulos) e 6,94 mg de besilato de anlodipino (na forma de microgrânulos) equivalentes a 5 mg de anlodipino base. Excipientes: carbonato de sódio, hipromelose, sacarose, amido, copovidona, povidona, macrogol, óxido férrico amarelo, dióxido de titânio e gelatina.

Cada cápsula contém 10 mg de ramipril base (na forma de microgrânulos) e 13,88 mg de besilato de anlodipino (na forma de microgrânulos) equivalentes a 10 mg de anlodipino base. Excipientes: carbonato de sódio, hipromelose, sacarose, amido, copovidona, povidona, macrogol, óxido férrico amarelo, dióxido de titânio e gelatina.

Informações técnicas aos profissionais da saúde

Indicações

Tratamento da hipertensão arterial.

Resultados de eficácia

Dentro de suas classes, o anlodipino e o ramipril apresentam inúmeras vantagens, como eficácia comprovada e meia-vida prolongada que permite tomada única diária e melhor perfil de risco de reações adversas. O ramipril apresenta benefícios comprovados por grandes estudos clínicos no tratamento da hipertensão arterial sistêmica (HAS), insuficiência cardíaca, disfunção ventricular pós-infarto, nefropatia diabética (ou não) com proteinúria e em indivíduos de alto risco cardiovascular. O anlodipino demonstra ação anti-hipertensiva, anti-isquêmica, antianginosa e promove regressão da hipertrofia ventricular esquerda (HVE). Destaca-se em sua classe pela potência e baixo risco de reações adversas. Sua segurança está demonstrada em pacientes com insuficiência cardíaca, coronariopatia e insuficiência renal.

A terapia combinada ramipril + anlodipino apresenta benefícios indiscutíveis. Em Naprix A ®, os anti-hipertensivos estão representados por substâncias que figuram com destaque em suas classes. O ramipril e o anlodipino são fármacos com meias-vidas plasmáticas adequadas, mantendo seus efeitos por 24 horas. Ambos podem ser ingeridos junto com alimentos, facilitando ainda mais a posologia. Não apresentam efeito rebote em caso de interrupção do tratamento. Este medicamento, portanto, é eficaz em tomada única diária. Ambos os fármacos se destacam também pela baixa frequência de efeitos adversos, que se torna ainda menor com o uso combinado.

No estudo The Healing and Early Afterload Reducing Terapy Trial (HEART), observou-se que o ramipril, utilizado na fase aguda do infarto do miocárdio (IAM), melhorou a fração de ejeção do ventrículo esquerdo, minimizando a disfunção após nove meses de seguimento.

O ramipril, em pacientes com IAM e disfunção ventricular sintomática, de acordo com o estudo Acute Infarction Ramipril Efficacy Study (AIRE), reduziu a mortalidade geral em 27% após 15 meses de seguimento.

Já o estudo Acute Infartation Ramipril Efficacy Extension Study (AIREX), que analisou um subgrupo de 28% dos pacientes do estudo AIRE que eram hipertensos antes do IAM, demonstrou redução ainda maior da mortalidade geral após três anos de seguimento (36%).

O estudo The Angiotensin Converting Enzyme Post-Revascularization Study (APRES) demonstrou que pacientes revascularizados com fração de ejeção entre 0,30 e 0,50 que receberam ramipril por três anos, obtiveram redução de 58% no risco de morte cardíaca, IAM e insuficiência cardíaca (IC).

Pacientes com 55 anos ou mais, com doença cardiovascular estabelecida ou com diabetes e outro fator de risco (HAS, dislipidemia, tabagismo ou microalbuminúria) que receberam ramipril tiveram redução de 22% no risco de morte cardiovascular, IAM e acidente vascular cerebral (AVC) em quase cinco anos de seguimento, no estudo Heart Outcomes Prevention Evaluation Study (HOPE). O ramipril reduziu, ainda, em 15% o risco de revascularização; em 13% o risco de IC; em 16%, complicações do diabetes mellitus (DM), e em 31% o surgimento de novos casos de DM.

Em um subestudo do HOPE, o Heart Outcomes Prevention Evaluation Study (MICRO-HOPE), a análise de subgrupo de diabéticos confirmou os benefícios cardiovasculares nesses pacientes, além de redução do risco de nefropatia em 24%, pelo uso de ramipril.

Segundo o estudo Ramipril Efficacy in Nephropathy (REIN), pacientes com nefropatia não diabética, com proteinúria > 1 g/24h, que utilizaram ramipril por três anos, obtiveram redução na proteinúria e na velocidade de perda de filtração glomerular, com risco 56% menor de insuficiência renal terminal.

No estudo Clinical Altace Real – World Efficacy (CARE), foi demonstrado que 86% dos pacientes com hipertensão leve e moderada, tratados com ramipril por seis semanas, obtiveram controle pressório adequado.

O estudo Hipertrophic Cardiaque et Ramipril (HYCAR) comprovou que o ramipril reduziu a massa ventricular esquerda de pacientes hipertensos tratados por três meses.

Características farmacológicas

Naprix A ® é uma combinação do inibidor da ECA de ação prolongada ramipril com o antagonista dos canais de cálcio de ação prolongada besilato de anlodipino.

O ramipril é um pró-fármaco e seu metabólito ativo é o ramiprilato. Sua ação se dá pela inibição da ECA, que bloqueia a formação da angiotensina II, agente vasoconstritor, prevenindo a degradação da bradicinina, substância vasodilatadora. O ramiprilato inibe também a produção de aldosterona. O ramipril é denominado quimicamente como (2S, 3aS, 6aS) -1-carboxila-3 fenilpropilalanil octahidrociclopenta [b] pirrol-2- ácido carboxílico, 1 etil-éster; sua fórmula empírica é C23H32N2O5 e seu peso molecular, 416,5.

O besilato de anlodipino é um antagonista dos canais de cálcio pertencente à subclasse dos di-hidropiridínicos. Seu nome químico é 3-etil-5-metil (2aminoetoximetil)-4-(2-clorofenil)-1,4-diidro-6-metil-3,5-piridinedicarboxilato benzenesulfonato. Sua fórmula empírica é C20H25ClN2O5. C6H6O3S e seu peso molecular, 567,1.

A ação terapêutica anti-hipertensiva combinada de ramipril com anlodipino é efetiva em pacientes de todas as etnias. O efeito anti-hipertensivo é aditivo em comparação ao uso isolado dos fármacos componentes.

O ramipril é um potente inibidor da ECA de longa duração. O mecanismo da ação anti-hipertensiva parece estar relacionado à inibição competitiva da ECA, o que causa redução na taxa de conversão de angiotensina I para angiotensina II, que é um potente vasoconstritor. A diminuição da concentração de angiotensina II resulta em aumento secundário da atividade da renina plasmática, face à eliminação da retroalimentação negativa, da liberação de renina e na redução direta da secreção de aldosterona.

O anlodipino é um di-hidropiridínico antagonista do cálcio que inibe o influxo de íons cálcio através da membrana das células do músculo liso dos vasos e do músculo cardíaco. Essa inibição é seletiva e tem maior efeito na parede dos vasos e menor efeito no coração. A concentração sérica de cálcio não é afetada pelo anlodipino. O anlodipino é um vasodilatador arterial periférico que age diretamente no músculo liso vascular e causa redução da resistência vascular periférica e redução da pressão sanguínea.

Após a administração de doses isoladas ou múltiplas de ramipril, a inibição da atividade da ECA é da ordem de até 80%, mantendo-se por 24 horas. Nos pacientes hipertensos, ocorre redução da pressão arterial, tanto na posição supina como de pé, sem aumento da frequência cardíaca. No geral, não ocorre alteração da função renal. O efeito máximo é observado após três ou quatro semanas de uso contínuo. A suspensão abrupta do medicamento não produziu efeito rebote ou elevação significativa dos níveis de pressão arterial.

Após administração do anlodipino em pacientes com função ventricular preservada, pode ocorrer aumento discreto do índice cardíaco, sem influência significativa do dP/dT ou da pressão diastólica final do ventrículo esquerdo. Não foi observada evidência de efeito inotrópico negativo do fármaco no coração humano, mesmo quando coadministrado com betabloqueadores. O anlodipino não alterou a função do nó sinusal ou a condução atrioventricular (AV). O anlodipino diminui a resistência vascular renal e aumenta a filtração glomerular.

A média de absorção do ramipril e do anlodipino de Naprix A ® não apresenta diferença significativa em comparação à absorção individual de cada componente e não parece sofrer influência da presença de alimentos no trato gastrintestinal.

• ramipril: Após administração oral de Naprix A ®, o pico plasmático do ramipril é alcançado em 0,7 a duas horas; e do ramiprilato, em duas a quatro horas. Em pacientes com insuficiência cardíaca, em 1,4 a 2,5 horas, para o ramipril e o ramiprilato. Os níveis plasmáticos de ramipril e ramiprilato (respectivamente, 62 ng/mL e 41 ng/mL) se correlacionam com sua atividade inibitória da ECA. A biodisponibilidade do ramipril após administração por via oral é de 60%. Sua ligação às proteínas plasmáticas é de 73%. A concentração sérica do ramiprilato varia de 0,001 mcg/mL a 10 mcg/mL. O ramipril sofre extensa metabolização hepática. O ramiprilato exerce efeito inibidor da ECA seis vezes maior do que o ramipril. A meia-vida de eliminação do ramipril varia de 13 a 17 horas para doses entre 5 mg e 10 mg. Em pacientes com insuficiência renal, pode chegar a 40 horas. Em idosos, 23,5 horas. A meia-vida final pode ultrapassar 50 horas, o que provavelmente se deve à cinética de ligação/dissociação do ramiprilato/complexo ECA. Isso, no entanto, não contribui para o acúmulo do fármaco no organismo. Apenas 0,25% da dose administrada parece ser eliminada no leite materno. Entre 40% e 60% do fármaco é eliminado por via renal. O clearance de diálise do ramipril é de 20 mL/min a 30 mL/min. Menos de 2% do fármaco é recuperado na urina na forma de ramipril. Cerca de 40% do fármaco é eliminado nas fezes.
• besilato de anlodipino: Após administração oral de doses terapêuticas, o pico plasmático do anlodipino ocorre em seis a 12 horas e sua biodisponibilidade é de 64% a 90%. Cerca de 90% da dose de anlodipino é convertida a metabólitos inativos no fígado. O volume aparente de distribuição do anlodipino é cerca de 21 L/kg. A área sob a curva (ASC) do anlodipino varia entre 123 ng/mL/h e 238 ng/mL/h. O volume de distribuição é de 21 L/kg. Sua taxa de ligação às proteínas plasmáticas é de 93% a 98%. A meia-vida terminal do fármaco varia de 30 a 50 horas.

Níveis estáveis de anlodipino no plasma são alcançados após sete ou oito dias de uso contínuo. O anlodipino sofre extensa metabolização hepática. Cerca de 10% do fármaco e 60% de seus metabólitos são eliminados via renal.

Cerca de 20% a 25% do fármaco é eliminado nas fezes. A farmacocinética do anlodipino não parece sofrer influência da função renal. Pacientes idosos ou com insuficiência hepática apresentam redução do clearance do fármaco, o que resulta em aumento de 35% a 70% nos níveis plasmáticos de pico, aumento de 40% a 60% da área sob a curva (ASC) e aumento da meia-vida de eliminação do fármaco; pode ser necessário iniciar o tratamento com doses mais baixas de anlodipino.

Contraindicações

Pacientes com hipersensibilidade ao ramipril ou ao anlodipino; aos inibidores da ECA; aos di-hidropiridínicos.

Pacientes com antecedente de angioedema induzido por inibidores da ECA (pessoas de etnia negra têm risco maior de desenvolver essa complicação); com angioedema hereditário ou idiopático. Pacientes com estenose hemodinamicamente significativa de artéria renal (uni ou bilateral); com hipotensão arterial significativa ou hemodinamicamente instável. Pacientes com insuficiência renal grave; sob diálise com membranas de alto fluxo ou aférese com sulfato de dextrano e lipoproteínas de baixa densidade.

Advertências e precauções

Angioedema de face, extremidades, lábios, língua, glote e laringe foram relatadas em pacientes usuários de inibidores da ECA. No entanto, a ocorrência de angioedema induzido pelo ramipril foi inferior a 0,2% em relatos norte-americanos. Angioedema associado a edema de laringe pode ser fatal. Se ocorrer estridor de laringe ou edema de face, língua ou glote, o uso de todo e qualquer inibidor da ECA deve ser suspenso imediatamente.

Reação anafilactoide, embora rara, pode ocorrer pelo uso de inibidores da ECA.

Em raros casos, pode ocorrer IM em pacientes que iniciaram ou que tiverem as doses de antagonistas dos canais de cálcio incrementadas.

Hipotensão arterial pode ocorrer pelo uso deste medicamento, especialmente em pacientes desidratados, com dieta hipossódica, em programa de diálise ou com baixo nível sanguíneo de sódio.

Pacientes em uso atual de diuréticos, antes do início da terapia com algum inibidor da ECA, devem ter suspenso o diurético 24 a 48 horas antes e somente devem voltar a utilizá-lo 24 a 48 horas após o início do inibidor da ECA. Na impossibilidade de suspensão do diurético, o tratamento deve ser iniciado com dose bem baixa, à noite antes de dormir, e a dose deverá ser aumentada lentamente.

Pacientes submetidos à cirurgia/anestesia podem sofrer hipotensão excessiva, corrigível pela reposição de líquido.

Hipotensão arterial induzida pelo anlodipino é mais rara.

Insuficiência cardíaca: Esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados por causa do risco de hipotensão arterial e de indução ou agravamento de insuficiência renal. O aumento de dose também deve ser cuidadosamente monitorado. Na ocorrência de hipotensão arterial, o paciente deve ser mantido na posição supina e administrada infusão venosa de soro fisiológico, se necessário. O tratamento com Naprix A ® pode ser continuado normalmente após o controle da crise de hipotensão arterial.

Di-hidropiridínicos devem ser utilizados com cuidado em pacientes com insuficiência cardíaca.

Indução ou agravamento de angina do peito pode ocorrer durante a introdução ou o aumento da dose do anlodipino (ocorrência rara).

Estenose aórtica severa: Esses pacientes podem sofrer hipotensão arterial grave induzida pelo uso de vasodilatadores como o anlodipino.

Neutropenia e agranulocitose: Em raros casos, o uso de inibidores da ECA pode levar à ocorrência de agranulocitose ou depleção da medula óssea. Pacientes com insuficiência renal, no entanto, especialmente na presença de doença vascular colágeno-induzido, como lúpus eritematoso sistêmico e esclerodermia, apresentam risco significativamente aumentado.

Morbimortalidade fetal/neonatal: Inibidores da ECA podem causar graves complicações ou morte fetal quando administrados em mulheres grávidas. Na suspeita ou confirmação de gravidez, o tratamento deve ser suspenso. O anlodipino é excretado no leite materno. A proporção de dose recebida pelo infante está estimada entre 3% e 7%, podendo alcançar 15%. O efeito do anlodipino na criança é desconhecido. Desse modo, a decisão por continuar ou interromper a medicação ou a amamentação deve considerar os benefícios do anlodipino para a mãe e os riscos do anlodipino para o bebê. Informe seu médico se você está amamentando ou planeja amamentar.

Insuficiência hepática: Em raros casos, o uso de inibidores da ECA foi associado a síndrome de mecanismo desconhecido, começando com icterícia colestática e podendo levar à necrose hepática fulminante. Na ocorrência de icterícia ou elevação das enzimas hepáticas, o tratamento deve ser suspenso e deve ser realizada avaliação clínica específica.

Hipercalemia: Pode ocorrer elevação dos níveis séricos de potássio, especialmente em pacientes com diabetes, quando se utiliza suplementação de potássio ou diuréticos poupadores de potássio, e na insuficiência renal.

Agravamento de função renal: Pode ocorrer especialmente nas formas mais graves de insuficiência renal preexistente ou em pacientes com estenose de artéria renal.

Tosse: Pode ocorrer pela utilização de inibidores da ECA, devido à inibição da degradação da bradicinina endógena; normalmente, desaparece pela descontinuação do uso desses agentes farmacológicos.

Pacientes em tratamento com inibidores da ECA podem estar sujeitos a várias reações adversas, algumas sérias. Essas reações, usualmente, ocorrem após a primeira dose ou após poucas doses do medicamento, mas, algumas vezes, surgem somente após período mais prolongado de tratamento. Poderão ocorrer também reações anafilactoides em pacientes que estejam em tratamento de dessensibilização com Venoma hymenoptera. Também existem relatos de reações anafilactoides em pacientes que fazem diálise com membranas de alto fluxo e recebem concomitantemente inibidores da ECA. Em pacientes com insuficiência cardíaca, os inibidores da ECA devem ser administrados com cautela, e o paciente deve ser monitorado nos primeiros dias do tratamento.

Idosos com pequena compleição física ou fragilizados devem iniciar o tratamento com doses baixas de anlodipino (2,5 mg) quando da associação desse agente farmacológico com inibidores da ECA.

A combinação de inibidores da ECA e di-hidropiridínicos deve ser evitada ou feita com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min/1,73 m 2).

Nenhuma evidência de toxicidade fetal foi observada em ratos e coelhos após a utilização de doses de anlodipino oito a 23 vezes superiores às máximas recomendadas em humanos, durante o período de organogênese. Observou-se, em ratos, prolongamento do tempo de gestação e do trabalho de parto. Estudos de toxicidade reprodutiva foram realizados em ratos, coelhos e macacos e não evidenciaram teratogenicidade reprodutiva do ramipril, tanto em fêmeas quanto em machos. O ramipril não apresenta efeito imunotóxico nem propriedades mutagênicas ou genotóxicas.

• ramipril - Categoria de risco na gravidez: D
• besilato de anlodipino - Categoria de risco na gravidez: C Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Os inibidores da ECA podem causar lesão fetal ou neonatal se forem utilizados durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez. Anemia, hipotensão, hipoplasia de crânio, anúria, insuficiência renal e morte podem ocorrer no recém-nascido. Oligohidrâmnio pode provocar contratura muscular, deformidade craniofacial e hipoplasia pulmonar no feto.

Essas alterações não foram observadas durante o primeiro trimestre de gravidez. Todavia, em caso de gravidez ou amamentação, deve-se evitar ou suspender a utilização de inibidores da ECA. Não existem estudos que comprovem a segurança da utilização de anlodipino na gravidez.

Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Cada cápsula de Naprix A ® (2,5 mg + 5 mg) contém 0,10 g de sacarose. Cada cápsula de Naprix A ® (5 mg + 5 mg) contém 0,13 g de sacarose. Cada cápsula de Naprix A ® (10 mg + 5 mg) contém 0,19 g de sacarose. Cada cápsula de Naprix A ® (10 mg + 10 mg) contém 0,24 g de sacarose.

Interações medicamentosas

Diuréticos: Pacientes em uso de diuréticos podem experimentar hipotensão arterial e até choque se forem adicionados inibidores da ECA (vide “Advertências e precauções”). Esse efeito, no entanto, pode ser considerado transitório e tende a ocorrer mais comumente em pacientes hipovolêmicos ou hiponatrêmicos. A combinação com inibidores da ECA tende a minimizar os efeitos metabólicos adversos dos diuréticos sobre a homeostase do potássio e do magnésio.

Suplementação de potássio e diuréticos poupadores de potássio: A associação de inibidores da ECA com suplementação de potássio ou diuréticos poupadores de potássio (espironolactona, amilorida, triantereno, etc.) pode aumentar o risco de hipercalemia.

Diuréticos de alça e tiazídicos: Os inibidores da ECA minimizam a hipopotassemia induzida por esses diuréticos e podem dispensar a suplementação de potássio ou o uso de diuréticos poupadores de potássio quando forem utilizados em concomitância com esses agentes.

Lítio: Pacientes que utilizam inibidores da ECA associados ao lítio podem ter os níveis séricos desse elemento químico aumentados no sangue. É recomendada monitoração dos níveis sanguíneos de lítio.

Betabloqueadores: A combinação de betabloqueadores e anlodipino é muito útil no tratamento da hipertensão arterial e da angina do peito; pode, no entanto, induzir hipotensão arterial significativa ou insuficiência cardíaca, especialmente em pacientes com disfunção sistólica do ventrículo esquerdo.

Di-hidropiridínico: Podem aumentar a concentração sérica dos betabloqueadores, levando à hipotensão grave durante indução anestésica com fentanila.

Anti-inflamatórios não hormonais: Esses agentes farmacológicos podem reduzir a eficácia anti-hipertensiva dos inibidores da ECA e induzir bradicardia significativa secundária a hipercalemia.

Anticoagulantes orais: Alguns antagonistas de cálcio foram associados ao risco de hemorragia digestiva alta. É recomendada cautela quando desta associação. Inibidores da ECA podem ser administrados em associação com anticoagulantes orais, tiazídicos, betabloqueadores, antagonistas de cálcio, cimetidina, diuréticos de alça, digoxina, hidralazina e naproxeno, sem risco aparente de interações adversas significativas. O anlodipino foi administrado em estudos clínicos randomizados associado a tiazídicos, inibidores da ECA, nitratos de liberação programada, nitroglicerina sublingual, digoxina, anti-inflamatórios não hormonais, antibióticos e hipoglicemiantes orais, com bom perfil de segurança. Dados obtidos in vitro indicam que o anlodipino não altera a ligação às proteínas plasmáticas de fármacos como digoxina, fenitoína, varfarina e indometacina.

Indutores do CYP3A4: O uso concomitante de anlodipino e de indutores fortes da via CYP3A4 do citocromo P450, como rifampicina, eritromicina, claritromicina e erva de São João (hypericum perforatum), está associado à variação da concentração sérica de anlodipino. Desse modo, deve-se avaliar e monitorar os níveis de pressão arterial, bem como proceder ao ajuste de dose do anlodipino, durante e após a utilização conjunta desses agentes e classes farmacológicos.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Este medicamento deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da luz e da umidade.

Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

As cápsulas de Naprix A ® são transparentes e incolores, contendo pellets de coloração branca e amarela.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

O anlodipino e o ramipril são efetivos no tratamento da hipertensão arterial em doses diárias de 2,5 mg a 10 mg. A terapia combinada que utiliza doses de 2,5 mg a 10 mg de anlodipino tem o efeito proporcional à elevação da dose em todos os grupos de pacientes; o ramipril tem seu efeito proporcional às doses nos grupos de pacientes não negros. A dosagem deve ser conduzida mediante a resposta clínica. Pacientes idosos ou com insuficiência hepática devem ser monitorados cautelosamente, e a dose inicial deve ser mais baixa.

Naprix A ® deve ser ingerido inteiro, sem mastigar e com quantidade suficiente de líquido (aproximadamente meio copo de água). Pode ser ingerido antes, durante ou após as refeições.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações adversas

Efeitos cardiovasculares: Edema periférico, vermelhidão ou rubor na pele, taquicardia reflexa ou palpitações, angina.

Efeitos dermatológicos: Rubor, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, descoloração da pele, urticária, pele seca, alopecia, dermatite, fototoxicidade, psoríase, exacerbação da acne, hiperpigmentação. O anlodipino pode provocar alterações sérias na pele, manifestas como rash cutâneo, urticária, bolhas, prurido, descamação e edema, além de inflamação de membranas mucosas, síndrome de Stevens Johnson, necrose epidérmica tóxica e outras formas de reações alérgicas. A frequência desse tipo de reação adversa é desconhecida.

Efeitos endócrino-metabólicos: Ginecomastia, hipercalemia, hiperuricemia, hipoglicemia, hiponatremia.

Efeitos gastrintestinais: Dor abdominal, hiperplasia gengival induzida, náusea, alteração do paladar, anorexia, constipação, dispepsia, disfagia, diarreia, flatulência, vômito, gastrite, pancreatite, aumento do apetite, angioedema intestinal (raro).

Efeitos hematológicos: Agranulocitose, trombocitopenia, leucopenia, púrpura.

Efeitos hepáticos: Elevações transitórias da alaninaaminotransferase, aspartatoaminotransferase, fosfatase alcalina e bilirrubina sérica, icterícia colestática, icterícia, anorexia, colestase, insuficiência hepática aguda (raro).

Efeitos musculoesqueléticos: Dor muscular, artralgia, artrose, mialgia.

Efeitos neurológicos: Dor de cabeça, distúrbios do sono, depressão, ansiedade, tremores, reações extrapiramidais com sintomas parkinsonianos, isquemia cerebrovascular, parestesia, astenia, vertigem, insônia, nervosismo, apatia, amnésia, agitação.

Efeitos oftálmicos: Visão anormal, dor nos olhos, conjuntivite, diplopia, olhos secos, alterações de acomodação.

Efeitos otálgicos: Ototoxicidade, tinitus (zumbidos).

Efeitos renais: Nefrite intersticial, poliúria, noctúria, enurese, ginecomastia unilateral.

Efeitos reprodutivos: Disfunção sexual.

Efeitos respiratórios: Dispneia, tosse, edema pulmonar, epistaxe, edema de laringe.

Reações adversas reportadas na literatura para o ramipril Reação muito comum (≥ 10%): Angina.

Reação comum ou frequente (≥ 1% e < 10%): Psoríase, cefaleia, tontura, astenia (fadiga), hipotensão, náusea, vômito, hipercalemia.

Reação rara (≥ 0,01% e < 0,1%): Insuficiência hepática, icterícia colestática, angioedema de cabeça ou de pescoço.

Reações adversas reportadas na literatura para o besilato de anlodipino Reação muito comum (≥ 10%): Edema periférico; flushing, cefaleia; tontura.

Reação comum ou frequente (≥ 1% e < 10%): Rash eritematoso, rash maculopapular; dor abdominal, anorexia, náusea, constipação; dor, câimbra muscular; distúrbios do sono; sonolência; dispneia; tosse; fadiga.

Reação incomum ou infrequente (≥0,1% e < 1%): Isquemia periférica, piora da angina, síncope, hipotensão postural; taquicardia, bradicardia, dor no peito, isquemia periférica, síncope, tontura, hipotensão, insuficiência cardíaca, pulso irregular, extrassistolia; anorexia, dispepsia, disfagia, diarreia, flatulência, vômito, aumento do apetite, constipação; anemia, eosinofilia, leucopenia, trombocitose; hepatotoxicidade, elevação das enzimas hepáticas; hipoestesia, parestesia, tremor, vertigem, insônia, nervosismo, depressão, sonhos anormais, ansiedade, despersonalização, ataxia, apatia, amnésia, agitação; tontura; visão anormal, conjuntivite, diplopia, olhos secos, alterações de acomodação, edema periorbital; tinitus; poliuria, aumento da frequência urinária, nocturia, enurese noturna; disuria, rinite.

Reação rara (≥ 0,01% e < 0,1%): Palpitação; artralgia, artrose, câimbras, mialgia, fraqueza muscular, tremedeira (tique nervoso), hipotonia; enxaqueca; disfunção sexual feminina.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da ANVISA.

Superdose

Poucos casos de superdosagem com anlodipino foram relatados em humanos. Não foram relatados casos de superdosagem com a combinação de anlodipino e ramipril. O efeito mais esperado da superdosagem dessa combinação de fármacos é a vasodilatação excessiva, com hipotensão, taquicardia e ativação do sistema adrenérgico. A colocação do paciente em posição de Trendelenburg e a infusão de cristaloides podem ser suficientes para o controle da situação, mas podem ser necessários agentes pressores como norepinefrina ou dopamina em altas doses. A terapia de reposição de líquido poderá ser suficiente, mas, poderão ser necessários agentes pressores. O anlodipino não é dialisável. Há relatos de que a superdosagem com outros di-hidropiridínicos foi tratada com cloreto de cálcio e glucagon, mas, sem determinação da relação dose-resposta. Com o retorno abrupto do tônus vascular, houve relato de casos de edema pulmonar, e o paciente deve ser monitorado quanto a esse risco.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS nº: 1.0033.0096 Farmacêutica Responsável: Cintia Delphino de Andrade – CRF-SP nº: 25.125 Registrado por:

Libbs Farmacêutica Ltda.

Rua Josef Kryss, 250 – São Paulo – SP

CNPJ 61.230.314/0001-75 Fabricado por:

Libbs Farmacêutica Ltda.

Rua Alberto Correia Francfort, 88 – Embu das Artes – SP Indústria Brasileira www.libbs.com.br Venda sob prescrição médica.

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 06/04/2021.