Polissacarídeo capsular de streptococcus pneumoniae sorotipo 1 + polissacarídeo capsular de streptococcus pneumoniae sorotipo 3 + polissacarídeo capsular de streptococcus pneumoniae sorotipo 4 + polissacarídeo capsular de streptococcus pneumoniae sorotipo 5 + polissacarídeo capsular de streptococcus pneumoniae sorotipo 6a + polissacarídeo capsular de streptococcus pneumoniae soro

Identificação do medicamento

VAXNEUVANCE ® vacina adsorvida pneumocócica 15-valente (conjugada, polissacarídica)

Apresentações

VAXNEUVANCE ® é uma suspensão injetável apresentada em cartucho com 1 ou 10 seringas preenchidas de dose única com 0,5 mL.

Uso intramuscular

Uso adulto e pediátrico (acima de 6 semanas de idade)

Composição

Ingredientes ativos: cada dose de 0,5 mL da vacina contém 32 mcg de polissacarídeos pneumocócicos totais (2,0 mcg cada dos sorotipos polissacarídeos 1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F, e 33F, e 4,0 mcg de sorotipo polissacarídeo 6B) conjugado com 30 mcg de proteína carreadora CRM197.

Excipientes: cloreto de sódio, L-histidina, polissorbato 20, água para injetáveis e alumínio (como adjuvante fosfato de alumínio).

A vacina não contém conservantes.

Para que este medicamento é indicado?

O seu profissional de saúde recomendou ou administrou VAXNEUVANCE ® para ajudar a proteger você ou seu filho contra a doença pneumocócica causada por 15 tipos de bactérias chamadas Streptococcus pneumoniae ou pneumococos. A vacina pode ser administrada a crianças de 6 semanas a 17 anos de idade e a adultos de 18 anos de idade ou mais.

VAXNEUVANCE ® pode não proteger contra doenças causadas por tipos de pneumococos que não estão cobertos pela vacina.

Como este medicamento funciona?

VAXNEUVANCE ® é utilizado para ajudar a proteger contra a doença pneumocócica, que se refere a qualquer doença causada por pneumococos. Estas bactérias podem causar muitos tipos de doenças, incluindo infecção pulmonar (pneumonia), inflamação das membranas que revestem o cérebro e a medula espinhal (meningite) e uma infecção grave no sangue (bacteremia). Essas enfermidades são mais prováveis de ocorrer em crianças mais jovens, idosos e pessoas com determinadas doenças ou comportamentos como fumar cigarros. Em crianças, o pneumococos também é uma das causas mais comuns de infecções de ouvido.

VAXNEUVANCE ® contém como ingrediente ativo açúcares bacterianos de 15 tipos de pneumococos, cada um deles ligados a uma proteína (CRM197). Os açúcares dessas bactérias e a proteína não estão vivos e não causam doença.

O alumínio, como adjuvante de fosfato de alumínio, está incluído para ajudar a vacina a funcionar melhor.

Quando não devo usar este medicamento?

Não administre VAXNEUVANCE ® se você ou seu filho forem alérgicos a qualquer um dos ingredientes de VAXNEUVANCE ® ou a qualquer vacina que contenha toxoide diftérico.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Informe seu profissional de saúde sobre quaisquer condições clínicas que você ou seu filho tenham ou tiveram e sobre quaisquer alergias.

Informe seu profissional de saúde se você ou seu filho apresentarem um sistema imune fraco (o que significa que o corpo de vocês está menos capaz de combater infecções) ou se vocês estiverem tomando determinados medicamentos que podem enfraquecer seu sistema imune (por exemplo, imunossupressores ou esteroides).

Informe ao seu médico se você tomou ou está tomando medicamentos imunossupressores, pois esses medicamentos podem alterar o efeito da vacina.

Se seu filho for um bebê, também informe seu profissional de saúde se seu filho nasceu prematuramente (muito cedo).

Assim como outras vacinas, VAXNEUVANCE ® pode não proteger completamente a todos aqueles que tomaram a vacina.

Você pode obter informações adicionais com seu profissional de saúde, que tem informações mais detalhadas.

Gravidez e amamentação Gravidez Informe seu profissional de saúde se você ou sua filha estiverem grávidas ou planejarem engravidar. Ele lhe dirá se vocês devem receber VAXNEUVANCE ®.

Amamentação Informe seu profissional de saúde se você ou sua filha estão amamentando ou pretendem amamentar. Ele lhe dirá se vocês devem receber VAXNEUVANCE ®.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano: O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso em crianças Não foi estabelecido se VAXNEUVANCE ® pode ser usado em crianças com menos de 6 semanas de idade.

Posso tomar VAXNEUVANCE ® com outras vacinas e medicamentos?

Seu filho pode receber VAXNEUVANCE ® ao mesmo tempo que outras vacinas pediátricas de rotina.

Em adultos, VAXNEUVANCE ® pode ser administrado ao mesmo tempo que a vacina contra gripe (vacina influenza inativada).

Informe seu profissional de saúde se você ou seu filho estiverem tomando, tiverem tomado recentemente ou se vierem a tomar qualquer outra vacina ou medicamento (por exemplo, imunossupressores ou esteroides que podem enfraquecer seu sistema imune), incluindo aqueles que você pode comprar sem receita.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas Espera-se que VAXNEUVANCE ® tenha influência nula ou insignificante sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Armazenar em geladeira (2°C a 8°C). Não congelar.

Manter nesta embalagem até o final do uso.

Manter na embalagem original para proteger da luz.

VAXNEUVANCE ® deve ser administrada o mais rápido possível após ser retirada do refrigerador.

Na eventual excursão de temperatura temporária, dados de estabilidade indicam que VAXNEUVANCE ® é estável em temperatura de até 25ºC por 48 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aparência: VAXNEUVANCE ® é uma suspensão opalescente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Esta vacina é administrada através de uma injeção no músculo (preferencialmente na parte superior do braço ou na coxa para crianças e na parte superior do braço para adultos).

Os bebês podem receber até 3 doses da vacina até 6 meses de idade com base em recomendações oficiais.

Uma dose adicional é administrada a crianças entre 11 a 15 meses de idade. Seu profissional de saúde lhe informará quando seu filho deve receber sua próxima dose.

Se seu filho não recebeu todas as doses de acordo com as recomendações oficiais, seu profissional de saúde pode recomendar doses para ajudá-lo na recuperação.

Adultos precisam de uma dose da vacina.

Pessoas com certas condições médicas podem precisar de mais de uma dose de VAXNEUVANCE ®. Seu profissional de saúde lhe dirá quantas doses você ou seu filho devem receber.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Seu profissional de saúde decidirá quando administrar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Assim como qualquer vacina, esta vacina pode apresentar efeitos colaterais, também conhecidos como reações adversas, apesar de nem todo mundo apresentá-los.

As seguintes reações adversas podem ser observadas após o uso de VAXNEUVANCE ® em bebês e crianças de 6 semanas a menores de 2 anos de idade:

Muito comum (podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas):

− Irritabilidade − Febre (temperatura de 38°C ou superior) − Sonolência − Dor, vermelhidão, inchaço ou rigidez no local da injeção − Diminuição do apetite Comum (podem afetar até 1 em 10 pessoas):

− Urticária Incomum (podem afetar até 1 em 100 pessoas):

− Febre (temperatura de 40°C ou superior) − Urticária no local da injeção As seguintes reações adversas podem ser observadas após o uso de VAXNEUVANCE ® em crianças e adolescentes de 2 a menores de 18 anos de idade:

Muito comum (podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas):

− Dor, vermelhidão ou inchaço no local da injeção − Dores musculares − Sensação de cansaço − Dor de cabeça Comum (podem afetar até 1 em 10 pessoas):

− Rigidez no local da injeção − Febre (temperatura de 38°C ou superior) − Irritabilidade − Sonolência − Diminuição do apetite − Urticária As seguintes reações adversas podem ser observadas com VAXNEUVANCE ® em adultos com 18 anos de idade ou mais:

Muito comum (podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas):

− Dor, inchaço ou vermelhidão no local da injeção − Sensação de cansaço − Dores musculares − Dor de cabeça − Dor nas articulações (em pessoas de 18 a 49 anos de idade) Comum (podem afetar até 1 em 10 pessoas):

− Coceira no local da injeção − Febre − Dor nas articulações (em pessoas de 50 anos de idade ou mais) Estas reações são geralmente leves e duram pouco tempo.

Informe seu profissional de saúde sobre estas reações ou qualquer outro sintoma incomum que desenvolver depois que você ou seu filho receberem esta vacina. Obtenha cuidados médicos imediatamente se você ou seu filho apresentarem sintomas de uma reação alérgica, que podem incluir:

− Respiração ofegante ou problemas para respirar − Inchaço da face, lábios ou língua − Urticária − Erupção na pele Pode haver reações que não estão listadas aqui. Pergunte mais informações ao seu profissional de saúde.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não há dados disponíveis sobre superdosagem.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.0171.0235 Importado e Registrado por:

Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Av. Dr. Chucri Zaidan, 296 - São Paulo/SP CNPJ: 03.560.974/0001-18 - Brasil

CONECTA MSD 0800-0122232 e-mail: online@merck.com Site: msd.com.br Produzido por:

MSD International GmbH T/A MSD Ireland Carlow, Irlanda Venda sob prescrição

VAXNEUVANCE_BU05_072022_VP Copyright © 2023-2024 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, EUA, e suas afiliadas.

Todos os direitos reservados.

Identificação do medicamento

VAXNEUVANCE ® vacina adsorvida pneumocócica 15-valente (conjugada, polissacarídica)

Apresentações

VAXNEUVANCE ® é uma suspensão injetável apresentada em cartucho com 1 ou 10 seringas preenchidas de dose única com 0,5 mL.

Uso intramuscular

Uso adulto e pediátrico (acima de 6 semanas de idade)

Composição

Ingredientes ativos: cada dose de 0,5 mL da vacina contém 32 mcg de polissacarídeos pneumocócicos totais (2,0 mcg cada dos sorotipos polissacarídeos 1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F, e 33F e 4,0 mcg de sorotipo polissacarídeo 6B) conjugado com 30 mcg de proteína carreadora CRM197.

Excipientes: cloreto de sódio, L-histidina, polissorbato 20, água para injetáveis e alumínio (como adjuvante fosfato de alumínio).

A vacina não contém conservantes.

Indicações vaxneuvance

® é uma vacina indicada para bebês, crianças e adolescentes de 6 semanas a 17 anos de idade (anterior ao 18º aniversário) para imunização ativa para a prevenção de doença invasiva, pneumonia e otite média aguda causadas pelos sorotipos de Streptococcus pneumoniae 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F e 33F.

VAXNEUVANCE ® é indicado para adultos com 18 anos de idade ou mais para imunização ativa para a prevenção de doença invasiva e pneumonia causada pelos sorotipos de Streptococcus pneumoniae 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F e 33F.

VAXNEUVANCE ® pode não prevenir doença causada por sorotipos de S. pneumoniae que não estão contidos na vacina.

Resultados de eficácia

Carga da doença A doença pneumocócica está associada a morbidade e a mortalidade significativas tanto em crianças como em adultos no mundo todo. Embora todos os grupos etários possam ser afetados pela doença pneumocócica, as taxas mais altas da doença ocorrem em crianças pequenas com menos de 5 anos de idade e em adultos com 65 anos de idade ou mais. Entre crianças, a incidência de doença pneumocócica invasiva (DPI) e mortalidade associada com DPI é maior entre bebês com menos de 1 ano de idade. Adicionalmente, as taxas de mortalidade são elevadas em adultos mais velhos, adultos com condições comórbidas (por exemplo, diabetes mellitus, doença pulmonar crônica e doença hepática crônica) e especialmente em indivíduos imunocomprometidos (por exemplo, infecção por HIV, câncer, transplante e terapias imunossupressoras). Adultos com duas ou mais condições comórbidas podem ter um risco de doença pneumocócica que é comparável ao de indivíduos imunocomprometidos.

Síndromes clínicas incluem doença pneumocócica invasiva (isto é, sepse, meningite e pneumonia bacterêmica) e doença não invasiva (por exemplo, pneumonia não bacterêmica e otite média aguda). Pneumonia pneumocócica bacterêmica representa aproximadamente 80-90% de casos de DPI em adultos. Pneumonia adquirida na comunidade (PAC) permanece uma das mais importantes causas de óbito por infecção em muitos países, sendo S. pneumoniae um dos patógenos bacterianos mais comumente identificados. Otite média aguda, uma infecção do ouvido médio frequentemente causada por S. pneumoniae, é uma das doenças infecciosas mais comuns na infância e é uma das maiores causas de morbidade e uso de antibióticos.

Estudos clínicos Experiência em estudos clínicos em crianças de 6 semanas a 17 anos de idade Seis estudos clínicos duplo-cegos (Protocolo 008, Protocolo 024, Protocolo 025, Protocolo 026, Protocolo 027 e Protocolo 029) conduzidos nas Américas, Europa e Ásia-Pacífico avaliaram a imunogenicidade de VAXNEUVANCE ® em bebês, crianças e adolescentes saudáveis. Em cada estudo, a imunogenicidade foi avaliada pelas taxas de resposta de imunoglobulina G (IgG) específica ao sorotipo (a proporção de participantes que atende ao valor limite de IgG específica ao sorotipo de ≥0,35 mcg/mL) e pelas concentrações médias geométricas (CMGs) de IgG 30 dias após a série primária e/ou após a dose de reforço. Em um subgrupo de participantes, os títulos médios geométricos (TMGs) da atividade opsonofagocítica (AOP) também foram medidos 30 dias após a série primária e/ou após a dose de reforço.

Bebês e crianças que recebem esquema de vacinação de rotina Esquema de 3 doses Em um estudo pivotal, duplo-cego e controlado com comparador ativo (Protocolo 025), 1.184 participantes foram randomizados para receber VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13 ® (vacina pneumocócica 13-valente [conjugada]) como um esquema de 3 doses. A série primária foi administrada a bebês de 2 e 4 meses de idade e a dose de reforço foi administrada dos 11 aos 15 meses de idade.

Os participantes também receberam outras vacinas pediátricas concomitantemente, incluindo Rotarix ® (vacina rotavírus humano G1 P[8] [atenuada]) com a série primária para bebês e Infanrix ® Hexa (vacina adsorvida difteria, tétano, pertussis [acelular], hepatite B [recombinante], poliomielite 1, 2 e 3 [inativada] e Haemophilus influenzae b [conjugada]) com todas as 3 doses no esquema completo (veja Vacinação concomitante).

VAXNEUVANCE ® induz respostas imunes, conforme avaliado pelas taxas de resposta de IgG, CMGs de IgG e TMGs de AOP, para todos os 15 sorotipos contidos na vacina. Trinta dias após a série primária, as taxas de resposta de IgG específica ao sorotipo e CMGs de IgG foram geralmente comparáveis para os 13 sorotipos compartilhados e superiores para os 2 sorotipos exclusivos (22F e 33F) nos que receberam VAXNEUVANCE ® em comparação com aqueles que receberam Prevenar 13 ®. Aos 30 dias após a dose de reforço, VAXNEUVANCE ® foi não inferior a Prevenar 13 ® para os 13 sorotipos compartilhados e superior para os 2 sorotipos exclusivos, conforme avaliado pela proporção de participantes que atenderam ao valor limite de IgG específica ao sorotipo de ≥0,35 mcg/mL (taxa de resposta) (Tabela 1). A CMGs de IgG específica ao sorotipo foram não inferiores a Prevenar 13 ® para os 13 sorotipos compartilhados e superiores a Prevenar 13 ® para os 2 sorotipos exclusivos 30 dias após a dose de reforço (Tabela 2).

Tabela 1: Proporções de participantes com taxas de resposta de IgG de ≥0,35 mcg/mL em crianças após dose de reforço com administração de um esquema de 3 doses (Protocolo 025) Sorotipo pneumocócico VAXNEUVANCE ® (N=588) Prevenar 13 ® (N=591) Diferença de pontos percentuais*

(VAXNEUVANCE ® - Prevenar 13 ®) (IC de 95%)* Porcentagem de resposta observada (m/n) Porcentagem de resposta observada (m/n) 13 sorotipos compartilhados † 1 96,7 (521/539) 99,4 (534/537) -2,8 (-4,7, -1,3) 3 92,0 (496/539) 83,8 (450/537) 8,2 (4,4, 12,2) 4 95,7 (516/539) 97,9 (524/535) -2,2 (-4,5, -0,1) 5 99,1 (534/539) 100,0 (535/535) -0,9 (-2,2, -0,2) 6A 98,5 (531/539) 98,9 (529/535) -0,4 (-1,9, 1,1) 6B 97,4 (525/539) 99,1 (530/535) -1,7 (-3,5, -0,1) 7F 99,8 (538/539) 99,8 (535/536) 0,0 (-0,9, 0,9) 9V 98,9 (533/539) 100,0 (537/537) -1,1 (-2,4, -0,4) 14 99,8 (538/539) 100,0 (537/537) -0,2 (-1,0, 0,5) 18C 98,9 (533/539) 99,3 (532/536) -0,4 (-1,8, 0,9) 19A 99,1 (534/539) 100,0 (535/535) -0,9 (-2,2, -0,2) 19F 99,6 (537/539) 100,0 (537/537) -0,4 (-1,3, 0,3) 23F 96,8 (521/538) 97,4 (521/535) -0,5 (-2,7, 1,5) 2 sorotipos exclusivos a VAXNEUVANCE ®‡ 22F 99,6 (537/539) 5,8 (31/535) 93,8 (91,5, 95,6) 33F 99,1 (534/539) 4,2 (22/530) 94,9 (92,7, 96,5)

• A diferença estimada e o IC são baseados no método de Miettinen & Nurminen † Uma conclusão de não inferioridade para os 13 sorotipos compartilhados é baseada no limite inferior do IC de 95% para a diferença nas porcentagens (VAXNEUVANCE ® – Prevenar 13 ®) sendo >-10 pontos percentuais.

‡ Uma conclusão de superioridade para os 2 sorotipos exclusivos é baseada no limite inferior do IC de 95% para a diferença nas porcentagens (VAXNEUVANCE ® – Prevenar 13 ®) sendo >10 pontos percentuais.

N=número de participantes randomizados e vacinados; n=número de participantes que contribuíram para a análise; m=número de participantes com a resposta indicada.

IC=intervalo de confiança; IgG=imunoglobulina G.

Tabela 2: CMGs de IgG específica ao sorotipo em crianças após dose de reforço com administração de um esquema de 3 doses (Protocolo 025) Sorotipo pneumocócico VAXNEUVANCE ® (N=588) Prevenar 13 ® (N=591) Razão de CMG*

(VAXNEUVANCE ®/Prevenar 13 ®) (IC de 95%)* n CMG n CMG 13 sorotipos compartilhados † 1 539 1,29 537 2,08 0,62 (0,57, 0,68) 3 539 0,84 537 0,66 1,28 (1,17, 1,39) 4 539 1,29 535 1,73 0,75 (0,68, 0,82) 5 539 1,97 535 3,06 0,64 (0,59, 0,70) 6A 539 3,10 535 4,57 0,68 (0,61, 0,76) 6B 539 4,17 535 4,37 0,95 (0,85, 1,07) 7F 539 3,09 536 3,93 0,79 (0,72, 0,85) 9V 539 2,14 537 2,99 0,72 (0,66, 0,78) 14 539 5,26 537 7,04 0,75 (0,67, 0,83) 18C 539 1,94 536 2,22 0,88 (0,80, 0,95) 19A 539 4,68 535 5,65 0,83 (0,75, 0,91) 19F 539 4,09 537 4,63 0,88 (0,80, 0,97) 23F 538 1,52 535 1,75 0,87 (0,79, 0,97) 2 sorotipos exclusivos a VAXNEUVANCE ®‡ 22F 539 5,98 535 0,08 71,19 (65,16, 79,10) 33F 539 3,41 530 0,07 46,58 (42,19, 51,42)

• A razão CMG e o IC são calculados usando a distribuição-t com a variância estimada de um modelo linear específico ao sorotipo utilizando as concentrações de anticorpo transformadas pelo log natural como a resposta e um termo único para o grupo de vacinação.

† Uma conclusão de não inferioridade para os 13 sorotipos compartilhados é baseada no limite inferior do IC de 95% bicaudal para a razão de CMG (VAXNEUVANCE ®/Prevenar 13 ®) sendo >0,5.

‡ Uma conclusão de superioridade para os 2 sorotipos exclusivos é baseada no limite inferior do IC de 95% bicaudal para a para a razão de CMG (VAXNEUVANCE ®/Prevenar 13 ®) sendo >2,0 N=número de participantes randomizados e vacinados; n=número de participantes que contribuíram para a análise.

IC=intervalo de confiança; CMG=concentração média geométrica (mcg/mL); IgG=imunoglobulina G.

Além disso, VAXNEUVANCE ® induz anticorpos funcionais, conforme avaliado pelos TMGs de AOP específicas aos sorotipos 30 dias após a dose de reforço, que são geralmente comparáveis a Prevenar 13 ® para os 13 sorotipos compartilhados. Os TMGs de AOP para 22F e 33F foram mais altas nos receptores de VAXNEUVANCE ® em comparação com os receptores de Prevenar 13 ®.

Em outro estudo duplo-cego, controlado por comparador ativo (Protocolo 026), 1.191 participantes foram randomizados para receber VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13 ® como um regime de 3 doses. A série primária foi administrada a bebês aos 3 e 5 meses de idade, seguida pela dose de reforço aos 12 meses de idade. Os participantes também receberam outras vacinas pediátricas concomitantemente, incluindo VAXELIS* (vacina conjugada contra difteria, tétano, coqueluche [acelular, componente], hepatite B, poliovírus [inativado] e Haemophilus tipo b) com todas as 3 doses, e M-M-R ® II (vacina sarampo, caxumba, rubéola [atenuada]) e a

VARIVAX ® (vacina varicela [atenuada]) com a dose de reforço (veja Vacinação concomitante).

VAXNEUVANCE ® provoca respostas imunes, avaliadas pelas taxas de resposta de IgG, CMGs de IgG e TMGs de AOP, para todos os 15 sorotipos contidos na vacina. Aos 30 dias após a dose de reforço, VAXNEUVANCE ® não é inferior a Prevenar 13 ® para os 13 sorotipos compartilhados (o limite inferior do IC de 95% bicaudal para a diferença nas taxas de resposta IgG específica do sorotipo

[VAXNEUVANCE ®- Prevenar 13 ®] foi maior que -10 pontos percentuais). VAXNEUVANCE ® é superior a Prevenar 13 ® para os 2 sorotipos únicos, 22F e 33F (o limite inferior do IC 95% bicaudal para a diferença nas taxas de resposta IgG específicas do sorotipo

[VAXNEUVANCE ® - Prevenar 13 ®] foi superior a 10 pontos percentuais). Da mesma forma, VAXNEUVANCE ® é não inferior a Prevenar 13 ® para os 13 sorotipos compartilhados (o limite inferior do IC 95% bicaudal para a razão CMGs de IgG específica do sorotipo [VAXNEUVANCE ®/Prevenar 13 ®] foi maior que 0,5). VAXNEUVANCE ® é superior a Prevenar 13 ® para os 2 sorotipos únicos (o limite inferior do IC 95% bilateral para a razão CMGs de IgG específica ao sorotipo [VAXNEUVANCE ®/Prevenar 13 ®] foi maior que 2,0).

Além disso, VAXNEUVANCE ® induz anticorpos funcionais, conforme avaliado pelos TMGs de AOP específicos aos sorotipos em 30 dias após a dose de reforço, que são geralmente comparáveis a Prevenar 13 ® para os 13 sorotipos compartilhados e mais elevados para os dois sorotipos únicos (22F e 33F).

*O produto VAXELIS não é registrado no Brasil.

Esquema de 4 doses Em um estudo duplo-cego controlado com comparador ativo (Protocolo 008), 1.051 participantes foram randomizados em uma proporção de 1:1:1 para receber um de dois lotes de VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13 ® em um esquema de 4 doses. A série primária foi administrada a bebês com 2, 4 e 6 meses de idade e a dose de reforço foi administrada dos 12 a 15 meses de idade.

VAXNEUVANCE ® atendeu aos critérios de não inferioridade (o limite inferior do IC de 95% bicaudal das diferenças nas taxas de resposta [VAXNEUVANCE ® - Prevenar 13 ®] foi maior do que -15 pontos percentuais) para os 13 sorotipos compartilhados, conforme avaliado pelas taxas de resposta de IgG específica ao sorotipo 30 dias após a série primária. As CMGs de IgG específicas ao sorotipo 30 dias após a série primária e 30 dias após a dose de reforço foram geralmente comparáveis em ambos os lotes de

VAXNEUVANCE ® e Prevenar 13 ® para os 13 sorotipos compartilhados e superiores em VAXNEUVANCE ® para os 2 sorotipos exclusivos (22F e 33F).

Em um estudo pivotal, duplo-cego, controlado com comparador ativo (Protocolo 029), 1.720 participantes foram randomizados para receber VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13 ® em um esquema de 4 doses. A série primária foi administrada a bebês com 2, 4 e 6 meses de idade e a dose de reforço foi administrada dos 12 a 15 meses de idade. Os participantes também receberam outras vacinas pediátricas concomitantemente, incluindo RECOMBIVAX ® HB (vacina hepatite B [recombinante]), RotaTeq ® (vacina rotavírus humano/bovino G1, G2, G3, G4 e P1A[8] [atenuada]) e uma vacina de combinação pentavalente, Pentacel* (vacina toxoides diftérico e tetânico e pertussis acelular adsorvida, poliovírus inativado e Haemophilus b conjugado [toxoide tetânico conjugado]) ou Pentaxim ® (vacina conjugada [adsorvida] contra difteria, tétano, coqueluche [acelular, componente], poliomielite [inativada] e Haemophilus influenzae tipo b) na série primária para bebês. HIBERIX* (vacina Haemophilus b conjugado [toxoide tetânico conjugado]), M-M-R ® II (vacina sarampo, caxumba, rubéola [atenuada]), VARIVAX ® (vacina varicela [atenuada]) e VAQTA ® (vacina adsorvida hepatite A [inativada]) foram administradas concomitantemente com a dose de reforço (veja Vacinação concomitante). VAXNEUVANCE ® induz respostas imunes, conforme avaliado pelas taxas de resposta de IgG, CMGs de IgG e TMGs de AOP para todos os 15 sorotipos contidos na vacina. Trinta dias após a série primária, VAXNEUVANCE ® foi não inferior a Prevenar 13 ® para os 13 sorotipos compartilhados, conforme avaliado pelas taxas de resposta de IgG (Tabela 3).

VAXNEUVANCE ® foi não inferior para os 2 sorotipos exclusivos, conforme avaliado pelas taxas de resposta de IgG para os sorotipos 22F e 33F naqueles que receberam VAXNEUVANCE ® em comparação com a taxa de resposta para o sorotipo 23F naqueles que receberam Prevenar 13 ® (a menor taxa de resposta para qualquer um dos sorotipos compartilhados, excluindo o sorotipo 3), com diferenças de pontos percentuais de 6,7% (IC de 95%: 4,6, 9,2) e de -4,5% (IC de 95%: -7,8, -1,3), respectivamente.

Além disso, VAXNEUVANCE ® foi superior a Prevenar 13 ® para os 2 sorotipos exclusivos e para o sorotipo 3 compartilhado, conforme avaliado pelas taxas de resposta de IgG 30 dias após a série primária (Tabela 3).

*Os produtos Pentacel e HIBERIX não são registrados no Brasil.

Tabela 3: Proporções de participantes com taxas de resposta de IgG de ≥ 0,35 mcg/mL em bebês com administração de série primária de 3 doses (Protocolo 029) Sorotipo pneumocócico VAXNEUVANCE ® (N=858) Prevenar 13 ® (N=856) Diferença de pontos percentuais*

(VAXNEUVANCE ® – Prevenar 13 ®) (IC de 95%)* Porcentagem de resposta observada (m/n) Porcentagem de resposta observada (m/n) 13 sorotipos compartilhados † 1 95,7 (672/702) 99,1 (659/665) -3,4 (-5,2, -1,8) 3 ‡ 94,7 (662/699) 79,2 (524/662) 15,6 (12,1, 19,2) 4 96,4 (674/699) 98,6 (654/663) -2,2 (-4,0, -0,6) 5 95,3 (669/702) 97,4 (647/664) -2,1 (-4,2, -0,2) 6A 93,7 (658/702) 98,6 (654/663) -4,9 (-7,1, -3,0) 6B 88,6 (619/699) 92,0 (609/662) -3,4 (-6,6, -0,3) 7F 99,0 (694/701) 99,8 (664/665) -0,8 (-1,9, -0,1) 9V 97,1 (680/700) 98,2 (649/661) -1,0 (-2,8, 0,6) 14 97,9 (685/700) 97,9 (647/661) -0,0 (-1,6, 1,6) 18C 97,4 (682/700) 98,3 (651/662) -0,9 (-2,6, 0,7) 19A 97,9 (687/702) 99,7 (663/665) -1,8 (-3,2, -0,8) 19F 99,0 (693/700) 100,0 (663/663) -1,0 (-2,1, -0,4) 23F 91,5 (639/698) 91,8 (607/661) -0,3 (-3,2, 2,7) 2 sorotipos exclusivos a VAXNEUVANCE ®§ 22F 98,6 (691/701) 3,5 (23/660) 95,1 (93,1, 96,5) 33F 87,3 (613/702) 2,1 (14/664) 85,2 (82,3, 87,7)

• A diferença estimada e o IC são baseados no método de Miettinen & Nurminen.

† Uma conclusão de não inferioridade é baseada no limite inferior do IC de 95% bicaudal para a diferença nas porcentagens

(VAXNEUVANCE ® – Prevenar 13 ®) sendo >-10 pontos percentuais.

‡ Uma conclusão de superioridade para o sorotipo 3 é baseada no limite inferior do IC de 95% bicaudal para a diferença nas porcentagens (VAXNEUVANCE ® – Prevenar 13 ®) sendo >0 pontos percentuais.

§ Uma conclusão de superioridade para os 2 sorotipos exclusivos é baseada no limite inferior do IC de 95% bicaudal para a diferença nas porcentagens (VAXNEUVANCE ® – Prevenar 13 ®) sendo >10 pontos percentuais.

N=número de participantes randomizados e vacinados; n=número de participantes que contribuíram para a análise; m=Número de participantes com resposta indicada.

IC=intervalo de confiança; IgG=imunoglobulina G.

Trinta dias após a série primária, as CMGs de IgG específicas ao sorotipo foram não inferiores a Prevenar 13 ® para 12 dos 13 sorotipos compartilhados. A resposta de IgG ao sorotipo 6A falhou por pouco o critério de não inferioridade pré-especificado por uma pequena margem (o limite inferior do IC de 95% bicaudal para a relação de CMG [VAXNEUVANCE ®/Prevenar 13 ®] sendo 0,48 versus >0,5) (Tabela 4). VAXNEUVANCE ® foi não inferior a Prevenar 13 ® para os 2 sorotipos exclusivos, conforme avaliado pelas CMGs de IgG específicas ao sorotipo para os sorotipos 22F e 33F naqueles que receberam VAXNEUVANCE ® em comparação com CMGs de IgG para o sorotipo 4 naqueles que receberam Prevenar 13 ® (CMGs de IgG mais baixas para qualquer um dos sorotipos compartilhados, excluindo o sorotipo 3) com uma razão de CMG de 3,64 (IC de 95%: 3,33, 3,98) e 1,24 (IC de 95%: 1,10, 1,39), respectivamente.

VAXNEUVANCE ® também foi superior a Prevenar 13 ® para os 2 sorotipos exclusivos e para o sorotipo compartilhado 3, conforme avaliado pelas CMGs de IgG 30 dias após a série primária (Tabela 4).

Tabela 4: CMGs de IgG específica ao sorotipo em bebês com administração de um esquema de 3 doses (Protocolo 029) Sorotipo pneumocócico VAXNEUVANCE ® (N=858) Prevenar 13 ® (N=856) Razão de CMG*

(VAXNEUVANCE ®/Prevenar 13 ®) (IC de 95%)* n CMG n CMG 13 sorotipos compartilhados † 1 702 1,21 665 1,89 0,64 (0,59, 0,69) 3 ‡ 699 1,08 662 0,62 1,73 (1,61, 1,87) 4 699 1,29 663 1,35 0,95 (0,88, 1,03) 5 702 1,63 664 2,25 0,72 (0,66, 0,80) 6A 702 1,55 663 2,95 0,52 (0,48, 0,58) 6B 699 1,60 662 1,97 0,81 (0,71, 0,93) 7F 701 2,48 665 3,23 0,77 (0,71, 0,83) 9V 700 1,73 661 1,89 0,91 (0,84, 1,00) 14 700 4,78 661 6,80 0,70 (0,63, 0,78) 18C 700 1,53 662 2,00 0,76 (0,70, 0,83) 19A 702 1,63 665 2,29 0,71 (0,65, 0,77) 19F 700 2,01 663 2,72 0,74 (0,69, 0,79) 23F 698 1,31 661 1,47 0,89 (0,80, 0,99) 2 sorotipos exclusivos a VAXNEUVANCE ®§ 22F 701 4,91 660 0,05 92,03 (83,47, 101,47) 33F 702 1,67 664 0,06 29,50 (26,16, 33,26)

• A razão CMG e o IC são calculados usando a distribuição-t com a variância estimada de um modelo linear específico ao sorotipo utilizando as concentrações de anticorpo transformadas pelo log natural como a resposta e um termo único para o grupo de vacinação.

† Uma conclusão de não inferioridade é baseada no limite inferior do IC de 95% bicaudal para a razão de CMG

(VAXNEUVANCE ®/Prevenar 13 ®) sendo >0,5.

‡ Uma conclusão de superioridade para o sorotipo 3 é baseada no limite inferior do IC de 95% bicaudal para a razão de CMG

(VAXNEUVANCE ® – Prevenar 13 ®) sendo >1,2.

§ Uma conclusão de superioridade para os 2 sorotipos exclusivos é baseada no limite inferior do IC de 95% bicaudal para a para a razão de CMG (VAXNEUVANCE ®/Prevenar 13 ®) sendo >2,0.

N=número de participantes randomizados e vacinados; n=número de participantes que contribuíram para a análise.

IC=intervalo de confiança; CMG=concentração média geométrica (mcg/mL); IgG=imunoglobulina G.

Trinta dias após a dose de reforço, as CMGs de IgG específicas para VAXNEUVANCE ® foram não inferiores a Prevenar 13 ® para todos os 13 sorotipos compartilhados e para os 2 sorotipos exclusivos, conforme avaliado pelas CMGs de IgG para os sorotipos 22F e 33F naqueles que receberam VAXNEUVANCE ® em comparação com as CMGs de IgG para o sorotipo 4 naqueles que receberam Prevenar 13 ® (as CMGs de IgG mais baixas para qualquer um dos sorotipos compartilhados, excluindo o sorotipo 3) com uma razão de CMG de 4,69 (IC de 95%: 4,30, 5,11) e 2,59 (IC de 95%: 2,36, 2,83), respectivamente (Tabela 5).

VAXNEUVANCE ® foi superior a Prevenar 13 ® para os 2 sorotipos exclusivos e para o sorotipo compartilhado 3, conforme avaliado pelas CMGs de IgG 30 dias após a dose de reforço (Tabela 5).

Tabela 5: CMGs de IgG específica ao sorotipo em crianças após dose de reforço com administração de um esquema de 4 doses (Protocolo 029) Sorotipo pneumocócico VAXNEUVANCE ® (N=858) Prevenar 13 ® (N=856) Razão de CMG*

(VAXNEUVANCE ®/Prevenar 13 ®) (IC de 95%)* n CMG n CMG 13 sorotipos compartilhados † 1 715 1,35 685 2,03 0,66 (0,62, 0,72) 3 ‡ 712 0,96 686 0,71 1,35 (1,25, 1,46) 4 713 1,23 682 1,60 0,77 (0,71, 0,84) 5 713 2,49 682 3,95 0,63 (0,58, 0,69) 6A 713 3,70 682 6,21 0,60 (0,54, 0,65) 6B 712 4,76 682 6,43 0,74 (0,67, 0,81) 7F 714 3,42 686 4,85 0,70 (0,65, 0,77) 9V 716 2,40 686 3,29 0,73 (0,67, 0,80) 14 716 5,61 685 6,95 0,81 (0,73, 0,89) 18C 713 2,62 684 3,08 0,85 (0,78, 0,93) 19A 715 4,10 685 5,53 0,74 (0,68, 0,80) 19F 715 3,55 685 4,47 0,79 (0,74, 0,86) 23F 713 2,04 683 3,32 0,61 (0,56, 0,68) 2 sorotipos exclusivos a VAXNEUVANCE ®§ 22F 714 7,52 682 0,11 68,80 (63,10, 75,02) 33F 714 4,15 677 0,09 44,91 (41,04, 49,14)

• A razão CMG e o IC são calculados usando a distribuição-t com a variância estimada de um modelo linear específico ao sorotipo utilizando as concentrações de anticorpo transformadas pelo log natural como a resposta e um termo único para o grupo de vacinação.

† Uma conclusão de não inferioridade é baseada no limite inferior do IC de 95% bicaudal para a razão de CMG

(VAXNEUVANCE ®/Prevenar 13 ®) sendo >0,5.

‡ Uma conclusão de superioridade para o sorotipo 3 é baseada no limite inferior do IC de 95% bicaudal para a razão de CMG

(VAXNEUVANCE ® – Prevenar 13 ®) sendo >1,2.

§ Uma conclusão de superioridade para os 2 sorotipos exclusivos é baseada no limite inferior do IC de 95% bicaudal para a para a razão de CMG (VAXNEUVANCE ®/Prevenar 13 ®) sendo >2,0.

N=número de participantes randomizados e vacinados; n=número de participantes que contribuíram para a análise.

IC=intervalo de confiança; CMG=concentração média geométrica (mcg/mL); IgG=imunoglobulina G.

VAXNEUVANCE ® induz anticorpos funcionais, conforme avaliado pelos TMGs de AOP específica ao sorotipo 30 dias após a série primária e após a dose de reforço, que são geralmente comparáveis às de Prevenar 13 ® para os 13 sorotipos compartilhados e superiores para VAXNEUVANCE ® para os 2 sorotipos exclusivos.

Bebês e crianças que recebem um esquema de dose mista de diferentes vacinas pneumocócicas conjugadas Em um estudo descritivo, duplo-cego, controlado com comparador ativo (Protocolo 027), 900 participantes foram randomizados em uma proporção de 1:1:1:1:1 para um dos cinco grupos de vacinação para receber um esquema de dose completa ou mista de vacinas pneumocócicas conjugadas. Em dois grupos de vacinação, os participantes receberam um esquema de 4 doses de

VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13 ®. Nos outros três grupos de vacinação, a série de vacinação foi iniciada com Prevenar 13 ® e alterada para VAXNEUVANCE ® na Dose 2, Dose 3 ou Dose 4. Os participantes também receberam outras vacinas pediátricas concomitantemente, incluindo RECOMBIVAX ® HB (vacina hepatite B [recombinante]), e RotaTeq ® (vacina rotavírus humano/bovino G1, G2, G3, G4 e P1A[8] [atenuada]) (veja Vacinação concomitante). As CMGs de IgG específicas ao sorotipo 30 dias após a dose de reforço foram geralmente comparáveis para os participantes que receberam esquemas mistos de

VAXNEUVANCE ® e Prevenar 13 ® e para os participantes que receberam esquema de dose completo de Prevenar 13 ® para os 13 sorotipos compartilhados, conforme avaliado pelas razões de CMG de IgG.

Bebês, crianças e adolescentes que recebem um esquema de vacinação de recuperação (catch-up) Em um estudo descritivo, duplo-cego, controlado com comparador ativo (Protocolo 024), 606 participantes foram randomizados para receber 1 a 3 doses de VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13 ®, dependendo da idade no momento da inclusão. Crianças sem vacinação pneumocócica anterior ou não totalmente vacinadas ou que completaram um esquema de dose com vacinas pneumocócicas conjugadas de menor valência foram randomizadas em três coortes etárias diferentes (7 a 11 meses de idade, 12 a 23 meses de idade e 2 a 17 anos de idade), para receber 3, 2 ou 1 dose de VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13 ®, respectivamente, de acordo com um esquema apropriado para a idade (veja item 8. POSOLOGIA E MODO DE USO, Uso pediátrico).

VAXNEUVANCE ® induziu respostas imunes específicas ao sorotipo, conforme avaliado pelas CMGs de IgG 30 dias após a última dose da vacina em cada coorte etária, para todos os 15 sorotipos contidos na vacina. A vacinação de recuperação (catch-up) com

VAXNEUVANCE ® induziu respostas imunes em crianças de 7 meses a 17 anos de idade que são comparáveis a Prevenar 13 ® para os sorotipos compartilhados e superiores a Prevenar 13 ® para os sorotipos exclusivos 22F e 33F. Dentro de cada coorte etária, as CMGs de IgG específicas ao sorotipo 30 dias após a última dose da vacina foram geralmente comparáveis entre os grupos de vacinação para os 13 sorotipos compartilhados e superiores em VAXNEUVANCE ® para os 2 sorotipos exclusivos.

Experiência em estudos clínicos em adultos de 18 anos de idade ou mais Seis estudos clínicos duplo-cegos (Protocolo 007, Protocolo 016, Protocolo 017, Protocolo 019, Protocolo 020 e Protocolo 021) conduzidos nas Américas, na Europa e na Ásia-Pacífico avaliaram a imunogenicidade de VAXNEUVANCE ® em adultos saudáveis e imunocompetentes em diferentes grupos etários, incluindo indivíduos com ou sem vacinação pneumocócica anterior. Os estudos clínicos incluíam adultos com condições clínicas subjacentes estáveis (por exemplo, diabetes mellitus, distúrbios renais, doença cardíaca crônica, doença hepática crônica e doença pulmonar crônica, incluindo asma) e/ou fatores de risco comportamentais (por exemplo, tabagismo e uso de álcool aumentado) que são conhecidos por aumentar o risco de doença pneumocócica.

Em cada estudo, a imunogenicidade foi avaliada pela atividade opsonofagocítica (AOP) e pelas respostas de imunoglobulina G (IgG) específicas ao sorotipo 30 dias após a vacinação. Os desfechos dos estudos incluíam os títulos médios geométricos (TMGs) de AOP e a concentração média geométrica (CMGs) de IgG. O estudo pivotal (Protocolo 019) foi desenhado para demonstrar a não inferioridade de TMGs de AOP comparado a Prevenar 13 ® para os 13 sorotipos compartilhados (em comum entre

VAXNEUVANCE ® e Prevenar 13 ®) e a superioridade para os 2 sorotipos exclusivos a VAXNEUVANCE ® (22F e 33F) e para o sorotipo 3 compartilhado. A avaliação de superioridade foi baseada em comparações entre grupos de TMGs de AOP e proporções de participantes com um aumento de ≥ 4 vezes nos títulos de AOP específica ao sorotipo desde a pré-vacinação até 30 dias após a vacinação.

Estudos clínicos conduzidos em adultos sem vacina pneumocócica No estudo pivotal, duplo-cego, controlado com comparador ativo (Protocolo 019), 1.205 adultos sem vacina pneumocócica com 50 anos de idade ou mais foram randomizados para receber VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13 ®. O estudo demonstrou que

VAXNEUVANCE ® é não inferior a Prevenar 13 ® para os 13 sorotipos compartilhados e superior para os 2 sorotipos exclusivos e para o sorotipo 3 compartilhado. A Tabela 6 resume os TMGs de AOP 30 dias após a vacinação. As CMGs de IgG foram geralmente compatíveis com os resultados observados dos TMGs de AOP.

Tabela 6: TMGs de AOP específicas ao sorotipo em adultos sem vacina pneumocócica com ≥ 50 anos de idade (Protocolo 019) Sorotipo pneumocócico VAXNEUVANCE ® (N=602) Prevenar 13 ® (N=600) Razão TMG*

(VAXNEUVANCE ® /Prevenar 13 ®) (IC de 95%)* n TMG* n TMG* 13 sorotipos compartilhados † 1 598 256,3 598 322,6 0,79 (0,66, 0,96) 3 ‡ 598 216,2 598 135,1 1,60 (1,38, 1,85) 4 598 1125,6 598 1661,6 0,68 (0,57, 0,80) 5 598 447,3 598 563,5 0,79 (0,64, 0,98) 6A 596 5407,2 598 5424,5 1,00 (0,84, 1,19) 6B 598 4011,7 598 3258,2 1,23 (1,02, 1,48) 7F 597 4617,3 598 5880,6 0,79 (0,68, 0,90) 9V 598 1817,3 597 2232,9 0,81 (0,70, 0,94) 14 598 1999,3 598 2656,7 0,75 (0,64, 0,89) 18C 598 2757,7 598 2583,7 1,07 (0,91, 1,26) 19A 598 3194,3 598 3979,8 0,80 (0,70, 0,93) 19F 598 1695,1 598 1917,8 0,88 (0,76, 1,02) 23F 598 2045,4 598 1740,4 1,18 (0,96, 1,44) 2 sorotipos exclusivos a VAXNEUVANCE ® § 22F 594 2375,2 586 74,6 31,83 (25,35, 39,97) 33F 598 7994,7 597 1124,9 7,11 (6,07, 8,32) *Os TMGs, a razão de TMG e o IC de 95% são estimados por um modelo ADLr.

† A conclusão de não inferioridade para 13 sorotipos compartilhados é baseada no limite inferior do IC de 95% para a razão de TMG estimada (VAXNEUVANCE ®/Prevenar 13 ®) sendo >0,5.

‡ Uma conclusão de superioridade para o sorotipo 3 é baseada no limite inferior do IC de 95% para a razão de TMG estimada

(VAXNEUVANCE ®/Prevenar 13 ®) sendo >1,2.

§ A conclusão de superioridade para 2 sorotipos exclusivos é baseada no limite inferior do IC de 95% para a razão de TMG estimada

(VAXNEUVANCE ®/Prevenar 13 ®) sendo >2,0.

N=número de participantes randomizados e vacinados; n=número de participantes que contribuíram para a análise IC=intervalo de confiança; ADLr = análise de dados longitudinais restrita; TMG=título médio geométrico (1/dil); AOP=atividade opsonofagocítica.

Em um estudo de consistência de lotes duplo-cego (Protocolo 020), 2.340 adultos sem vacina pneumocócica com 50 anos de idade ou mais foram randomizados em uma proporção de 3:3:3:1 para receber 1 de 3 lotes de VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13 ®. O estudo demonstrou que todos os 3 lotes são equivalentes, uma vez que os limites superiores e inferiores do IC de 95% das razões de TMG de AOP específicas ao sorotipo entre 2 lotes quaisquer estavam dentro da margem de equivalência (0,5 a 2,0) para todos os 15 sorotipos. As respostas imunes após a vacinação com VAXNEUVANCE ® foram comparáveis a Prevenar 13 ® para os sorotipos compartilhados.

Em um estudo descritivo duplo-cego (Protocolo 017), 1.515 adultos imunocompetentes de 18 a 49 anos de idade com ou sem fatores de risco para doença pneumocócica foram randomizados 3:1 para receber VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13 ®, seguida de

PNEUMOVAX ® 23 seis meses depois. VAXNEUVANCE ® induziu respostas imunes para todos os 15 sorotipos, conforme avaliado por TMGs de AOP (Tabela 7) e CMGs de IgG. Os TMGs de AOP e as CMGs de IgG foram geralmente comparáveis entre os dois grupos de vacinação para os 13 sorotipos compartilhados e maior em VAXNEUVANCE ® para os 2 sorotipos exclusivos. Após a vacinação com PNEUMOVAX ® 23, os TMGs de AOP e as CMGs de IgG foram geralmente comparáveis entre os dois grupos de vacinação para os 15 sorotipos em VAXNEUVANCE ®.

As respostas imunes em adultos sem fatores de risco (n=285; 25,2%) que receberam VAXNEUVANCE ® foram geralmente compatíveis com as observadas em toda a população do estudo.

Tabela 7: TMGs de AOP específicas ao sorotipo em adultos sem vacina pneumocócica com 18-49 anos de idade com ou sem fatores de risco para doença pneumocócica (Protocolo 017) Sorotipo pneumocócico

VAXNEUVANCE ® (N=1.133) Prevenar 13 ® (N=379) n TMG observada IC de 95%* n TMG observada IC de 95%* 13 sorotipos compartilhados 1 1019 268,6 (243,7, 296,0) 341 267,2 (220,4, 323,9) 3 1004 199,3 (184,6, 215,2) 340 150,6 (130,6, 173,8) 4 1016 1416,0 (1308,9, 1531,8) 342 2576,1 (2278,0, 2913,2) 5 1018 564,8 (512,7, 622,2) 343 731,1 (613,6, 871,0) 6A 1006 12928,8 (11923,4, 14019,0) 335 11282,4 (9718,8, 13097,5) 6B 1014 10336,9 (9649,4, 11073,4) 342 6995,7 (6024,7, 8123,2) 7F 1019 5756,4 (5410,4, 6124,6) 342 7588,9 (6775,3, 8500,2) 9V 1015 3355,1 (3135,4, 3590,1) 343 3983,7 (3557,8, 4460,7) 14 1016 5228,9 (4847,6, 5640,2) 343 5889,8 (5218,2, 6647,8) 18C 1014 5709,0 (5331,1, 6113,6) 343 3063,2 (2699,8, 3475,5) 19A 1015 5369,9 (5017,7, 5746,8) 343 5888,0 (5228,2, 6631,0) 19F 1018 3266,3 (3064,4, 3481,4) 343 3272,7 (2948,2, 3632,9) 23F 1016 4853,5 (4469,8, 5270,2) 340 3887,3 (3335,8, 4530,0) 2 sorotipos exclusivos a VAXNEUVANCE ® 22F 1005 3926,5 (3645,9, 4228,7) 320 291,6 (221,8, 383,6) 33F 1014 11627,8 (10824,6, 12490,7) 338 2180,6 (1828,7, 2600,2)

• Os ICs de 95% dentro do grupo são obtidos por exponenciação dos ICs da média de valores de log natural com base na distribuição-t.

N=número de participantes randomizados e vacinados; n=número de participantes que contribuíram para a análise.

IC=intervalo de confiança; TMG=título médio geométrico (1/dil); AOP=atividade opsonofagocítica.

Administração sequencial de vacinas pneumocócicas em adultos Em um estudo duplo-cego, controlado com comparador ativo (Protocolo 016), 652 adultos sem vacina pneumocócica com 50 anos de idade ou mais foram randomizados para receber VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13 ®, seguida de PNEUMOVAX ® 23 um ano depois. Após a vacinação com PNEUMOVAX ® 23, os TMGs de AOP e as CMGs de IgG foram comparáveis entre os dois grupos de vacinação para todos os 15 sorotipos de VAXNEUVANCE ®.

As respostas imunes induzidas por VAXNEUVANCE ® persistiram por até 12 meses após a vacinação, conforme avaliado pelos TMGs de AOP e pelas CMGs de IgG. As respostas imunes 30 dias e 12 meses após a vacinação foram comparáveis entre os dois grupos de vacinação para os 13 sorotipos e maiores em VAXNEUVANCE ® para os 2 sorotipos exclusivos.

A administração sequencial de VAXNEUVANCE ® seguida de PNEUMOVAX ® 23 foi avaliada em um intervalo de 2 meses em indivíduos imunocomprometidos (Protocolo 018) e em um intervalo de 6 meses em indivíduos imunocompetentes com ou sem fatores de risco para doença pneumocócica (Protocolo 017) (veja Estudos clínicos conduzidos em população especial).

Estudos clínicos conduzidos em adultos com vacinação pneumocócica anterior Em um estudo descritivo duplo-cego (Protocolo 007), 253 adultos com 65 anos de idade ou mais que foram vacinados anteriormente com PNEUMOVAX ® 23 pelo menos um ano antes de entrar no estudo foram randomizados para receber VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13 ®. As CMGs de IgG e os TMGs de AOP foram geralmente comparáveis entre os grupos de vacinação para os 13 sorotipos compartilhados e maiores em VAXNEUVANCE ® para os 2 sorotipos exclusivos.

Estudos clínicos conduzidos em população especial Indivíduos com risco aumentado de doença pneumocócica Bebês nascidos prematuramente A imunogenicidade de VAXNEUVANCE ® foram avaliadas em bebês prematuros (<37 semanas de gestação ao nascimento) incluídos em 4 estudos duplo-cegos controlados com comparador ativo (Protocolo 025, Protocolo 027 [grupos recebendo um esquema completo de 4 doses de VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13 ®], Protocolo 029 e Protocolo 031). Nestes estudos, 354 participantes foram randomizados para receber VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13 ® como um esquema de 4 doses, com a primeira dose administrada aos 2 meses de idade, seguida de 2 doses adicionais com pelo menos 4 semanas de intervalo e uma quarta dose (de reforço) aos 11 a 15 meses de idade. As respostas de IgG e de AOP específicas ao sorotipo 30 dias após a série primária, antes da dose de reforço e 30 dias após foram geralmente comparáveis entre os grupos de vacinação para os 13 sorotipos compartilhados e superiores em VAXNEUVANCE ® para os dois sorotipos exclusivos (22F e 33F). As respostas imunes em bebês prematuros recebendo 4 doses de VAXNEUVANCE ® foram geralmente compatíveis com os observados na população geral de bebês saudáveis nesses estudos (incluindo bebês prematuros e a termo).

Crianças com doença falciforme Em um estudo duplo-cego descritivo (Protocolo 023), 104 crianças de 5 a 17 anos de idade com doença falciforme foram randomizados 2:1 para receber uma dose única de VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13

®. VAXNEUVANCE ® foi imunogênica, conforme avaliado pelas CMGs de IgG e pelos TMGs de AOP específicas ao sorotipo 30 dias após a vacinação para todos os 15 sorotipos contidos em VAXNEUVANCE ®. As CMGs de IgG e os TMGs de AOP específicas ao sorotipo foram geralmente comparáveis entre os dois grupos de vacinação para os 13 sorotipos compartilhados e superiores em VAXNEUVANCE ® para os dois sorotipos exclusivos (22F e 33F).

Crianças que vivem com HIV Em um estudo duplo-cego descritivo (Protocolo 030), 407 crianças de 6 a 17 anos de idade que vivem com HIV com número de células-T CD4+ ≥200 células por microlitro e valores de RNA de HIV plasmático <50.000 cópias/mL, foram randomizadas para receber uma dose única de VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13 ®, seguida de PNEUMOVAX ® 23 (vacina pneumocócica 23-valente [polissacarídica]) dois meses depois. VAXNEUVANCE ® foi imunogênica, conforme avaliado pelas CMGs de IgG e pelos TMGs de AOP específicas ao sorotipo 30 dias após a vacinação para todos os 15 sorotipos contidos em VAXNEUVANCE ®. As CMGs de IgG e os TMGs de AOP específicas ao sorotipo foram geralmente comparáveis para os 13 sorotipos compartilhados e superiores para os 2 sorotipos exclusivos (22F e 33F). Após a administração sequencial de PNEUMOVAX ® 23, as CMGs de IgG e os TMGs de AOP foram geralmente comparáveis 30 dias após a vacinação entre os dois grupos de vacinação para todos os 15 sorotipos contidos em VAXNEUVANCE ®.

Adultos que vivem com HIV Em um estudo duplo-cego descritivo (Protocolo 018), a segurança e a imunogenicidade de VAXNEUVANCE ® foram avaliadas em adultos sem vacina pneumocócica com ≥18 anos de idade que vivem com HIV, com número de células-T CD4+ ≥ 50 células por microlitro e valores de RNA de HIV plasmático <50.000 cópias/mL. Neste estudo, 302 participantes foram randomizados para receber VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13 ®, seguida de PNEUMOVAX ® 23 dois meses depois. VAXNEUVANCE ® foi imunogênica, conforme avaliado pelos TMGs de AOP e pelas CMGs de IgG 30 dias após a vacinação para todos os 15 sorotipos contidos em VAXNEUVANCE ®. Após administração sequencial de PNEUMOVAX ® 23, os TMGs de AOP e as CMGs de IgG foram geralmente comparáveis 30 dias após a vacinação entre os dois grupos de vacinação para todos os 15 sorotipos contidos em

Vaxneuvance ®.

Indivíduos com Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas Em um estudo descritivo duplo-cego (Protocolo 022), a segurança e a imunogenicidade de VAXNEUVANCE ® foram avaliadas em crianças (≥3 anos de idade) e adultos que receberam transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênico (alo-TCTH) 3 a 6 meses antes da entrada no estudo. Todos os participantes tinham histórico de enxerto estável e nenhum tinha doença enxerto versus hospedeiro não controlada. Neste estudo, 277 participantes foram randomizados para receber 3 doses de VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13 ®, administradas com um mês de intervalo. Doze meses após o alo-TCTH, os participantes sem doença crônica do enxerto versus hospedeiro (cDEVH) receberam uma única dose de PNEUMOVAX ® 23 e aqueles com cDEVH receberam uma quarta dose de VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13

®. VAXNEUVANCE ® foi imunogênico em receptores de alo-TCTH, conforme avaliado por CMGs de IgG e TMGs de AOP 30 dias após a terceira dose de VAXNEUVANCE ® para todos os 15 sorotipos contidos na vacina. CMGs de IgG e TMGs de AOP específicos ao sorotipo foram geralmente comparáveis entre os dois grupos de vacinação para os 13 sorotipos compartilhados e mais elevados em VAXNEUVANCE ® para seus dois sorotipos únicos (22F e 33F). Da mesma forma, em participantes que receberam VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13 ® doze meses após alo-TCTH, CMGs de IgG e TMGs de AOP 30 dias após a vacinação foram geralmente comparáveis entre os dois grupos de vacinação para os 13 sorotipos compartilhados e mais elevados em VAXNEUVANCE ® para seus dois sorotipos únicos (22F e 33F). Nos participantes que receberam PNEUMOVAX ® 23 doze meses após o alo-TCTH, CMGs de IgG e TMGs de AOP 30 dias após a vacinação foram geralmente comparáveis entre os dois grupos de vacinação para todos os 15 sorotipos contidos em VAXNEUVANCE ®. O perfil de segurança de VAXNEUVANCE ® em receptores de alo-TCTH foi geralmente consistente com o perfil de segurança conhecido de

Vaxneuvance ®.

Indivíduos de 18 a 49 anos de idade com condições crônicas e outros fatores de risco Em um estudo duplo-cego descritivo (Protocolo 017), a segurança e a imunogenicidade de VAXNEUVANCE ® foram avaliadas em adultos imunocompetentes de 18 a 49 anos de idade, incluindo indivíduos com um ou mais dos seguintes fatores de risco para doença pneumocócica: diabetes mellitus, doença cardíaca crônica, incluindo insuficiência cardíaca, doença hepática crônica com cirrose compensada, doença pulmonar crônica, incluindo asma persistente e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), tabagismo atual e consumo de álcool aumentado. Os participantes foram randomizados 3:1 para receber VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13 ®, seguido de PNEUMOVAX ® 23 seis meses depois. Dos que receberam VAXNEUVANCE ®, 54,7% (n=620) possuíam 1 fator de risco e 20,1% (n=228) possuíam 2 ou mais fatores de risco. Em ambos os subgrupos de fator de risco, VAXNEUVANCE ® induziu respostas imunes contra todos os 15 sorotipos contidos na vacina, conforme avaliado pelos TMGs de AOP e pelas CMGs de IgG 30 dias após a vacinação, que foram geralmente compatíveis com as observadas na população geral do estudo (veja item 2.

RESULTADOS DE EFICÁCIA). A administração sequencial de VAXNEUVANCE ® seguida de PNEUMOVAX ® 23 também foi imunogênica contra todos os 15 sorotipos.

Vacinação concomitante Bebês e crianças A imunogenicidade das vacinas pediátricas de rotina administradas concomitantemente com VAXNEUVANCE ® foi avaliada em 4 estudos duplo-cegos controlados com comparador ativo (Protocolo 025, Protocolo 026, Protocolo 029 e Protocolo 027). No Protocolo 025, aproximadamente 1.200 participantes receberam Rotarix ® concomitantemente com as séries primárias para bebês e Infanrix ® Hexa concomitantemente com as séries primárias para bebês e dose de reforço de VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13 ®.

As respostas imunes contra Rotarix ® administrada concomitantemente com VAXNEUVANCE ® atenderam aos critérios de não inferioridade, conforme avaliado pelas CMGs de imunoglobulina A antirrotavírus 30 dias após a conclusão da série primária. De forma semelhante, as respostas imunes contra Infanrix ® Hexa administrada concomitantemente com VAXNEUVANCE ® atenderam aos critérios de não inferioridade, conforme avaliado pela taxa de resposta específica ao antígeno para cada antígeno de Infanrix ® Hexa, 30 dias após a dose de reforço.

No Protocolo 026, aproximadamente 1.100 participantes receberam VAXELIS* administrada concomitantemente com todas as 3 doses de VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13 ®. Aos 30 dias após a dose de reforço, as respostas imunes aos antígenos específicos da vacina para VAXELIS* atenderam aos critérios de não inferioridade quando administrados concomitantemente com

Vaxneuvance ®.

*O produto VAXELIS não é registrado no Brasil.

No Protocolo 029, aproximadamente 1.700 participantes receberam vacinas de combinação pentavalente (Pentacel* n=1.199 ou Pentaxim ® n=515) administradas concomitantemente com as séries primárias para bebês de VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13 ®.

Aproximadamente 1.500 participantes receberam VAQTA

®, HIBERIX*, M-M-R ® II e VARIVAX ® (vacina varicela [atenuada]), administradas concomitantemente com a dose de reforço de VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13 ®. Trinta dias após a conclusão da série primária, as respostas imunes contra os antígenos contidos em Pentacel* e Pentaxim ® atenderam aos critérios de não inferioridade quando administrada concomitantemente com VAXNEUVANCE ®. Aos 30 dias após a dose de reforço, as respostas imunológicas aos antígenos específicos das vacinas VAQTA

®, HIBERIX*, M-M-R ® II e VARIVAX ® (vacina varicela [atenuada]) atenderam aos critérios de não inferioridade quando administradas concomitantemente com VAXNEUVANCE ®.

No Protocolo 027, aproximadamente 900 participantes receberam RECOMBIVAX ® HB e RotaTeq ® concomitantemente com

VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13 ® nas séries primárias para bebês. Trinta dias após a conclusão da série primária, as respostas imunes contra os antígenos específicos das vacinas RECOMBIVAX ® HB e RotaTeq ® atenderam aos critérios de não inferioridade quando administradas concomitantemente com VAXNEUVANCE ®.

Esses estudos dão suporte à administração concomitante de VAXNEUVANCE ® com qualquer um dos seguintes antígenos vacinais: difteria, tétano, coqueluche, poliomielite (sorotipos 1, 2 e 3), hepatite A, hepatite B, Haemophilus influenzae tipo b, sarampo, caxumba, rubéola, varicela e rotavírus, em vacinas monovalentes ou combinadas.

*Os produtos Pentacel e HIBERIX não são registrados no Brasil.

Adultos Em um estudo duplo-cego randomizado (Protocolo 021), 1.200 adultos com 50 anos de idade ou mais, com ou sem uma história de vacinação anterior com PNEUMOVAX ® 23, foram randomizados para receber VAXNEUVANCE ® concomitantemente ou não concomitantemente com a vacina influenza tetravalente inativada sazonal (QIV). Um grupo de vacinação recebeu

VAXNEUVANCE ® e QIV concomitantemente, seguidas de placebo 30 dias depois. Um segundo grupo de vacinação recebeu QIV e placebo concomitantemente, seguidas de VAXNEUVANCE ® 30 dias depois.

VAXNEUVANCE ® administrado concomitantemente com QIV é não inferior a

VAXNEUVANCE ® administrado não concomitantemente com QIV (com base em uma margem de não inferioridade de 2 vezes), conforme avaliado pelos TMGs de AOP pneumocócica 30 dias após a vacinação com VAXNEUVANCE ® para todos os 15 sorotipos contidos na vacina. Os TMGs de AOP foram discretamente inferiores para alguns sorotipos quando VAXNEUVANCE ® foi administrado concomitantemente com QIV, comparado a VAXNEUVANCE ® administrado sozinho. QIV administrado concomitantemente com VAXNEUVANCE ® é não inferior a QIV administrado não concomitantemente (com base em uma margem de não inferioridade de 2 vezes), conforme avaliado pelos TMGs de inibição de hemaglutinação (IHA) específica à cepa de influenza 30 dias após a vacinação com QIV para todas as 4 cepas de influenza.

Referências bibliográficas 1. Peterson JT, Stacey HL, MacNair JE, Li J, Hartzel JS, Sterling TM, Benner P, Tamms GM, Musey LK. Safety and immunogenicity of 15-valent pneumococcal conjugate vaccine compared to 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in adults ≥65 years of age previously vaccinated with 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine. Hum Vaccin Immunother. 2019;15(3):540-548.

2. Song JY, Chang C, Andrews C, Diez-Domingo J, Oh M, Dagan R, Hartzel J, Pedley A, Li J, Sterling T, Tamms G, Chiarappa JA, Lutkiewicz J, Musey L, Tu Y, Buchwald UK. Safety, tolerability, and immunogenicity of V114, a 15-valent pneumococcal conjugate vaccine, followed by sequential PPSV23 vaccination in healthy adults aged ≥50 years: A randomized phase III trial (PNEU-PATH). Vaccine. 2021 Oct 15;39(43):6422-6436.

3. Hammitt LL, Quinn D, Janczewska E, Pasquel FJ, Tytus R, Reddy KR, Abarca K, Khaertynova IM, Dagan R, McCauley J, Cheon K, Pedley A, Sterling T, Tamms G, Musey L, Buchwald UK. Immunogenicity, Safety, and Tolerability of V114, a 15-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine, in Immunocompetent Adults Aged 18-49 Years With or Without Risk Factors for Pneumococcal Disease: A Randomized Phase 3 Trial (PNEU-DAY). Open Forum Infect Dis. 2021 Dec 18;9(3):ofab605.

4. Mohapi L, Pinedo Y, Osiyemi O, Supparatpinyo K, Ratanasuwan W, Molina J, Dagan R, Tamms G, Sterling T, Zhang Y, Pedley A, Hartzel J, Kan Y, Hurtado K, Musey L, Simon JK, Buchwald UK. Safety and immunogenicity of V114, a 15-valent pneumococcal conjugate vaccine, in adults living with HIV. AIDS. 2022 Mar 1;36(3):373-382.

5. Platt HL, Cardona JF, Haranaka M, Schwartz HI, Narejos Perez S, Dowell A, Chang CJ, Dagan R, Tamms GM, Sterling T, Morgan L, Shi Y, Pedley A, Musey LK, Buchwald UK. A phase 3 trial of safety, tolerability, and immunogenicity of V114, 15-valent pneumococcal conjugate vaccine, compared with 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in adults 50 years of age and older (PNEU-AGE). Vaccine. 2022 Jan 3;40(1):162-172.

6. Simon JK, Staerke NB, Hemming-Harlo M, Layle S, Dagan R, Shekar T, Pedley A, Jumes P, Tamms G, Sterling T, Musey L, Buchwald UK. Lot-to-lot consistency, safety, tolerability, and immunogenicity of V114, a 15-valent pneumococcal conjugate vaccine, in healthy adults aged ≥50 years: A randomized phase 3 trial (PNEU-TRUE).

Vaccine. 2022 Feb 23;40(9):1342-1351.

7. Severance R, Schwartz H, Dagan R, Connor L, Li J, Pedley A, Hartzel, Sterling TM, Nolan KM, Tamms GM, Musey LK, Buchwald UK. Safety, tolerability, and immunogenicity of V114, a 15-valent pneumococcal conjugate vaccine, administered concomitantly with influenza vaccine in healthy adults aged ≥50 years: a randomized phase 3 trial (PNEU-FLU). Hum Vaccin Immunother. 2021 Nov 2;1-14.

8. Platt HL, Greenberg D, Tapiero B, Clifford RA, Klein NP, Hurley DC, Shekar T, Li J, Hurtado K, Su SC, Nolan KM, Acosta CJ, McFetridge RD, Bickham K, Musey LK. A Phase II Trial of Safety, Tolerability and Immunogenicity of V114, a 15-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine, Compared With 13-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Healthy Infants. Pediatr Infect Dis J. 2020 Aug;39(8):763-770.

Características farmacológicas

Classe terapêutica

VAXNEUVANCE ® é uma vacina polissacarídica conjugada que protege contra doença invasiva, pneumonia e otite média aguda causadas por Streptococcus pneumoniae.

Mecanismo de ação

VAXNEUVANCE ® contém polissacarídeos pneumocócicos capsulares específicos ao sorotipo, cada um deles conjugado a uma proteína carreadora (CRM 197), e induz anticorpos que aumentam a opsonização, a fagocitose e a morte de pneumococos para proteger contra a doença pneumocócica. VAXNEUVANCE ® induz uma resposta imune dependente de células T. As células T auxiliares específicas da proteína carreadora apoiam a especificidade, a funcionalidade e a maturação de células B específicas ao sorotipo.

As respostas imunes após a exposição natural ao S. pneumoniae ou após a vacinação podem ser determinadas através de medições da AOP e de respostas de IgG. A AOP representa anticorpos funcionais capazes de opsonizar polissacarídeos pneumocócicos capsulares para apresentação a células fagocitárias para engolfamento e morte subsequente e é considerada uma medida imunológica substituta importante de proteção contra a doença pneumocócica em adultos. Os títulos de AOP são expressos como o recíproco da diluição sérica mais alta que reduz a sobrevida dos pneumococos em pelo menos 50%. Respostas imunes específicas ao sorotipo (AOP e IgG) para os 15 sorotipos contidos em VAXNEUVANCE ® foram medidas usando um ensaio opsonofagocítico multiplexo validado (AOPM) e um ensaio eletroquimioluminescente pneumocócico (Pn ECL) validado, conectado ao ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) padrão da OMS. Em crianças, um nível de anticorpos IgG específicos ao sorotipo que corresponde a ≥0,35 mcg/mL usando o ELISA da OMS tem sido utilizado como o valor limite para avaliação clínica de vacinas pneumocócicas conjugadas.

Toxicologia em animais Toxicidade de dose repetida e tolerância local Estudos de toxicidade de dose repetida em ratos com doses até 17 vezes a dose humana para bebês e até 200 vezes a dose humana para adultos em uma base de mcg/kg, que incluíam uma avaliação de toxicidade de dose única e tolerância local, não revelaram perigo a humanos.

Carcinogênese

VAXNEUVANCE ® não foi avaliada quanto ao potencial de causar carcinogenicidade.

Mutagênese

VAXNEUVANCE ® não foi avaliada quanto ao potencial de causar genotoxicidade.

Reprodução

VAXNEUVANCE ® administrada a ratas fêmeas em uma dose de aproximadamente 200 vezes a dose humana para adultos em uma base de mcg/kg não teve efeitos sobre o desempenho do acasalamento, a fertilidade ou a sobrevida embrionária/fetal.

Desenvolvimento

VAXNEUVANCE ® administrada a ratos fêmeas em uma dose de aproximadamente 200 vezes a dose humana para adultos em uma base de mcg/kg não teve efeitos adversos sobre o desenvolvimento pré-desmame. Foram detectados na prole anticorpos contra todos os 15 sorotipos contidos em VAXNEUVANCE ®, atributáveis à aquisição de anticorpos maternos via transferência placentária durante a gestação e, possivelmente, via lactação.

Contraindicações vaxneuvance

® é contraindicado em indivíduos com uma história de reação alérgica grave (por exemplo, anafilaxia) a qualquer componente da vacina ou a qualquer vacina contendo toxoide diftérico (veja item COMPOSIÇÃO).

Advertências e precauções

Indivíduos com imunocompetência alterada, incluindo aqueles que recebem terapia imunossupressora, podem ter uma resposta imune reduzida contra VAXNEUVANCE ® (veja item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, Uso com terapias imunossupressoras e item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA, Estudos clínicos conduzidos em população especial).

A resposta imunológica à vacina pode ser alterada se o paciente estiver sob tratamento imunossupressor.

O potencial risco de apneia deve ser considerado ao administrar qualquer vacina intramuscular a bebês nascidos prematuramente.

Como o benefício da vacinação é alto neste grupo de bebês, a vacinação geralmente não deve suspensa ou postergada.

Assim como com qualquer vacina, VAXNEUVANCE ® pode não proteger todos os receptores da vacina.

Gravidez e lactação Gravidez Categoria de risco: B Dados em animais Estudos de toxicidade no desenvolvimento e reprodutiva têm sido realizados em ratas fêmeas com uma dose de aproximadamente 200 vezes a dose de humanos adultos em uma base de mcg/kg. Nestes estudos, as ratas fêmeas receberam VAXNEUVANCE ® (32 mcg/rato/dose) por injeção intramuscular 28 dias e 7 dias antes do acasalamento, no dia de gestação 6 e no dia de lactação 7. Não houve evidência de letalidade embriofetal ou malformações e variações fetais e não foram observados efeitos adversos sobre o desenvolvimento pré-desmame. Foram detectados na prole anticorpos contra todos os 15 sorotipos contidos em

VAXNEUVANCE ®, atributáveis à aquisição de anticorpos maternos via transferência placentária durante a gestação e, possivelmente, via lactação.

Dados em humanos Não há estudos adequados e bem controlados de VAXNEUVANCE ® em mulheres grávidas e os dados em humanos disponíveis a partir dos estudos clínicos com VAXNEUVANCE ® não estabeleceram a presença ou ausência de risco associado à vacina durante a gravidez. A decisão de vacinar uma mulher que está grávida deve considerar o risco da doença pneumocócica à mulher;

VAXNEUVANCE ® deve ser administrado somente se claramente necessário.

Lactação Não se sabe se esta vacina é excretada no leite humano.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano: O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Uso pediátrico A segurança e efetividade de VAXNEUVANCE ® em crianças menores de 6 semanas de idade não foram estabelecidas.

Uso geriátrico Dos 4.344 indivíduos com 50 anos de idade ou mais que receberam VAXNEUVANCE ®, 2.470 (56,9%) tinham 65 anos de idade ou mais e 479 (11,0%) tinham 75 anos de idade ou mais (veja item 9. REAÇÕES ADVERSAS e item 2. RESULTADOS DE

Eficácia).

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas Espera-se que VAXNEUVANCE ® tenha influência nula ou insignificante sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Interações medicamentosas

Uso com outras vacinas Bebês e crianças com menos de 2 anos de idade

VAXNEUVANCE ® pode ser administrada concomitantemente com outras vacinas pediátricas de rotina (veja item 9. REAÇÕES ADVERSAS e item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA) Crianças e adolescentes de 2 a 17 anos de idade Não há dados sobre a administração concomitante de VAXNEUVANCE ® com outras vacinas.

Adultos

VAXNEUVANCE ® pode ser administrada concomitantemente com a vacina influenza inativada (veja item 9. REAÇÕES ADVERSAS e item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA). Não há dados sobre a administração concomitante de

VAXNEUVANCE ® com outras vacinas.

Uso com terapias imunossupressoras Terapias imunossupressoras, incluindo irradiação, antimetabólitos, agentes alquilantes, medicamentos citotóxicos, corticosteroides, proteínas terapêuticas e imunomoduladores direcionados, podem reduzir a resposta imune contra vacinas (veja item 5.

Advertências e precauções).

Cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenar em geladeira (2°C a 8°C). Não congelar.

Manter nesta embalagem até o final do uso.

Manter na embalagem original para proteger da luz.

VAXNEUVANCE ® deve ser administrado o mais rápido possível após ser retirada do refrigerador.

No evento de excursões de temperatura temporárias, os dados de estabilidade indicam que VAXNEUVANCE ® é estável em temperaturas de até 25ºC por 48 horas.

Prazo de validade: 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aparência: a vacina VAXNEUVANCE ® é uma suspensão injetável opalescente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Geral O esquema de vacinação de VAXNEUVANCE ® deve estar baseado em recomendações oficiais.

Dose Administrar uma dose de 0,5 mL de VAXNEUVANCE ® intramuscularmente.

Método de administração Somente para uso intramuscular. Não injetar intravascularmente.

O local para injeção preferido é o aspecto anterolateral da coxa em bebês ou o músculo deltoide da parte superior do braço em crianças e adultos. A vacina não deve ser injetada na área dos glúteos ou em áreas onde possa haver tronco nervoso e/ou vasos sanguíneos importantes.

Uso pediátrico Esquema de vacinação de rotina para bebês e crianças Esquema de 3 doses (duas séries de doses primárias seguidas de uma dose de reforço) O esquema de vacinação consiste em 3 doses de VAXNEUVANCE ®, sendo a primeira dose administrada logo às 6 semanas de idade, e uma segunda dose administrada 8 semanas depois. A terceira dose deve ser administrada aproximadamente aos 11 a 15 meses de idade.

Esquema de 4 doses (três séries de doses primárias seguidas de uma dose de reforço) O esquema de vacinação consiste em 4 doses de VAXNEUVANCE ®, sendo a primeira dose administrada logo às 6 a 12 semanas de idade, com um intervalo de 4 a 8 semanas entre as doses da série primária. A quarta dose deve ser administrada aproximadamente aos 11 a 15 meses de idade e pelo menos 2 meses após a terceira dose.

Bebês prematuros Os bebês prematuros (<37 semanas de gestação ao nascimento) devem receber um esquema de 4 doses (três séries de doses primárias seguidas de uma dose de reforço) de VAXNEUVANCE ®, sendo a primeira dose administrada logo às 6 a 12 semanas de idade, com um intervalo de 4 a 8 semanas entre as doses da série primária. A quarta dose deve ser administrada aproximadamente aos 11 a 15 meses de idade e pelo menos 2 meses após a terceira dose (veja item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA, Estudos clínicos conduzidos em população especial).

Vacinação anterior com outra vacina pneumocócica conjugada O esquema de vacinação pode ser concluído com VAXNEUVANCE ® se iniciado com outra vacina pneumocócica conjugada (veja item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).

Esquema de vacinação de recuperação (catch-up) para crianças de 7 meses a 17 anos de idade Para crianças de 7 meses a 17 anos de idade sem vacina pneumocócica, ou que não foram completamente vacinadas ou que concluíram um esquema de dose com vacinas pneumocócicas conjugadas de menor valência, deve ser considerado o seguinte esquema de recuperação (catch-up):

Bebês de 7 a 11 meses de idade Três doses, sendo as duas primeiras doses administradas em um intervalo de pelo menos 4 semanas. A terceira dose é administrada após 12 meses de idade, separada da segunda dose por pelo menos 2 meses.

Crianças de 12 a 23 meses de idade Duas doses, com um intervalo de 2 meses entre as doses.

Crianças e adolescentes de 2 a 17 anos de idade Uma dose única.

Se uma vacina pneumocócica conjugada anterior tiver sido administrada, devem se passar pelo menos 2 meses antes de receber

Vaxneuvance ®.

Uso adulto Uma dose única.

Populações Especiais O esquema posológico em populações especiais deve ser guiado pelas recomendações oficiais e pode incluir mais de uma dose de

VAXNEUVANCE ® (veja item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA, Estudos clínicos conduzidos em população especial).

Instruções de uso

VAXNEUVANCE ® não deve ser diluída ou misturada com outras vacinas. A dose completa recomendada da vacina deve ser usada.

Quando VAXNEUVANCE ® for administrada ao mesmo tempo que outra(s) vacina(s) injetável(eis), as vacinas devem sempre ser administradas em locais de injeção diferentes (veja item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, Uso com outras vacinas).

Uma vez que este produto é uma suspensão que contém um adjuvante, segure horizontalmente e agite vigorosamente imediatamente antes de usar para obter uma suspensão opalescente no recipiente da vacina. Não utilize a vacina se esta não puder ser ressuspensa.

Medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a materiais particulados e descoloração antes da administração. Este produto não deve ser usado se for encontrado material particulado ou descoloração.

A seringa preenchida é somente para uso único e não deve ser usada para mais de um indivíduo. Fixe uma agulha girando no sentido horário até que a agulha se encaixe na seringa de forma segura. Injete o conteúdo completo da seringa. Tenha cuidado para evitar danos causados por uma picada de agulha acidental.

Reações adversas

Experiência em estudos clínicos As reações adversas relatadas em estudos clínicos para todas as faixas etárias estão listadas nesta seção por classe de sistema de órgãos, em ordem decrescente de frequência e gravidade. A frequência é definida da seguinte forma:

• Muito comum (≥1/10)
• Comum (≥1/100 a <1/10)
• Incomum (≥1/1.000 a <1/100)
• Raro (≥1/10.000 a < 1/1.000)
• Muito raro (<1/10.000)
• Desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Resumo do perfil de segurança População pediátrica Bebês e crianças de 6 semanas a menos de 2 anos A segurança de VAXNEUVANCE ® em bebês saudáveis (a partir de 6 semanas de idade na primeira vacinação) e crianças (11 até 15 meses de idade) foi avaliada em 5 estudos clínicos com um total de 7.229 participantes.

Em 4 desses estudos, a segurança de VAXNEUVANCE ® foi avaliada quando administrado como um regime de 4 doses aos 2, 4, 6 e 12 a 15 meses de idade. Um quinto estudo avaliou a segurança do VAXNEUVANCE ® quando administrado como um regime de 3 doses administrado aos 2, 4 e 11 a 15 meses de idade.

Todos os 5 estudos avaliaram a segurança de VAXNEUVANCE ® quando administrado concomitantemente com outras vacinas pediátricas de rotina. Um desses estudos também avaliou a segurança de regimes mistos de 4 doses em participantes que completaram o regime com VAXNEUVANCE ® após receber uma ou mais doses de Prevenar 13 ®. Além disso, 4 desses estudos avaliaram a segurança em bebês prematuros (<37 semanas de gestação ao nascimento) (veja item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA, Estudos clínicos conduzidos em população especial). Em todos os 5 estudos, 4.286 participantes receberam um regime completo de VAXNEUVANCE ®, 2.405 participantes receberam um regime completo de Prevenar 13 ® e 538 participantes receberam um regime misto.

As reações adversas mais frequentemente relatadas após cada dose de VAXNEUVANCE ® foram irritabilidade, pirexia ≥38°C, sonolência, dor no local da injeção, eritema no local da injeção, diminuição do apetite, inchaço no local da injeção e endurecimento no local da injeção com base nos resultados de 3.589 participantes de 4 estudos clínicos (Tabela 8), excluindo os participantes que receberam regimes mistos de 4 doses. A maioria das reações adversas solicitadas foram leves a moderadas (com base na intensidade ou tamanho) e de curta duração (≤3 dias). Reações graves (definidas como extremamente angustiado ou incapaz de realizar atividades habituais ou tamanho > 7,6 cm) ocorreram em ≤ 1,3% dos bebês e crianças após cada dose, com exceção da irritabilidade que ocorreu em ≤ 5,2% dos participantes.

Lista tabulada de reações adversas As reações adversas locais e sistêmicas foram solicitadas diariamente após a vacinação até 14 dias. As reações adversas não solicitadas também foram relatadas por 14 dias após a vacinação.

Tabela 8: Lista tabulada de reações adversas em bebês e crianças de 6 semanas a menos de 2 anos de idade Classe de sistemas de órgãos Frequência Reações adversas Distúrbios do metabolismo e da nutrição Muito comum Apetite diminuído Distúrbios psiquiátricos Muito comum Irritabilidade Distúrbios do sistema nervoso Muito comum Sonolência Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Comum Urticária Distúrbios gerais e condições do local de administração Muito comum Pirexia ≥38 °C Dor no local da injeção Eritema no local da injeção Inchaço no local da injeção Endurecimento no local da injeção Incomum Pirexia ≥40 °C Urticária no local da injeção Informações adicionais para outros regimes de dosagem ou esquemas de vacinação Regime de dose mista de diferentes vacinas pneumocócicas conjugadas Os perfis de segurança dos regimes mistos de 4 doses de VAXNEUVANCE ® e Prevenar 13 ® foram geralmente comparáveis aos dos regimes completos de 4 doses de VAXNEUVANCE ® ou Prevenar 13 ®.

Esquema de vacinação de recuperação (catch-up) A segurança também foi avaliada como um esquema de vacinação de recuperação (catch-up) em 126 bebês e crianças saudáveis de 7 meses a menos de 2 anos de idade que receberam 2 ou 3 doses de VAXNEUVANCE ® com base na idade na inclusão. O perfil de segurança do esquema de vacinação de recuperação (catch-up) foi geralmente consistente com o perfil de segurança do esquema de vacinação de rotina iniciado de 6 a 12 semanas de idade.

Crianças e adolescentes de 2 a menos de 18 anos de idade A segurança de VAXNEUVANCE ® em crianças e adolescentes saudáveis foi avaliada em um estudo que incluiu 352 participantes de 2 a menos de 18 anos de idade, dos quais 177 receberam uma dose única de VAXNEUVANCE ®. Nesta coorte etária, 42,9% de todos os participantes tinham histórico de vacinação anterior com uma vacina pneumocócica conjugada de menor valência.

As reações adversas mais frequentemente relatadas foram dor no local da injeção, mialgia, inchaço no local da injeção, eritema no local da injeção, fadiga, cefaleia, endurecimento no local da injeção e pirexia ≥38 °C (Tabela 9). A maioria das reações adversas solicitadas foram leves a moderadas (com base na intensidade ou tamanho) e de curta duração (≤3 dias); reações graves (definidas como extremamente angustiado ou incapaz de realizar atividades habituais ou tamanho > 7,6 cm) ocorreram em ≤ 4,5% das crianças e adolescentes.

Lista tabulada de reações adversas As reações adversas locais e sistêmicas foram solicitadas diariamente após a vacinação até 14 dias. As reações adversas não solicitadas também foram relatadas por 14 dias após a vacinação.

Tabela 9: Lista tabulada de reações adversas em crianças e adolescentes de 2 a menos de 18 anos de idade Classe de sistemas de órgãos Frequência Reações adversas Distúrbios do metabolismo e da nutrição Comum Apetite diminuído Distúrbios psiquiátricos Comum Irritabilidade Distúrbios do sistema nervoso Muito comum Cefaleia Comum Sonolência Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Comum Urticária Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Muito comum Mialgia Distúrbios gerais e condições do local de administração Muito comum Dor no local da injeção Inchaço no local da injeção Eritema no local da injeção Fadiga Comum Endurecimento no local da injeção Pirexia ≥38 °C Diferentes eventos adversos sistêmicos foram solicitados para participantes de 2 a <3 anos de idade, do que para participantes ≥3 a menos de 18 anos de idade. Para participantes <3 anos de idade (VAXNEUVANCE ® N=32, Prevenar 13 ® N=28), diminuição do apetite, irritabilidade, sonolência e urticária foram solicitadas do Dia 1 ao Dia 14 após a vacinação. Para participantes ≥3 a menos de 18 anos de idade, fadiga, cefaleia, mialgia e urticária foram solicitadas do Dia 1 ao Dia 14 após a vacinação.

Informações adicionais em populações especiais Crianças que vivem com HIV A segurança também foi avaliada em 203 crianças e adolescentes de 6 a 18 anos que vivem com HIV que receberam uma dose única de VAXNEUVANCE ®. O perfil de segurança de VAXNEUVANCE ® em crianças que vivem com HIV foi geralmente consistente com o perfil de segurança em crianças saudáveis.

Crianças com doença falciforme A segurança também foi avaliada em 69 crianças e adolescentes de 5 a 18 anos de idade com doença falciforme que receberam uma dose única de VAXNEUVANCE ®. O perfil de segurança de VAXNEUVANCE ® em crianças com doença falciforme foi geralmente consistente com o perfil de segurança em crianças saudáveis.

Adultos com idade igual ou superior a 18 anos A segurança de VAXNEUVANCE ® em adultos saudáveis e imunocompetentes foi avaliada em 6 estudos clínicos em 7.136 adultos ≥ 18 anos de idade. VAXNEUVANCE ® foi administrado a 5.478 adultos; 1.134 tinham 18 a 49 anos de idade, 1.874 tinham 50 a 64 anos de idade e 2.470 tinham 65 anos de idade ou mais. Daqueles que receberam VAXNEUVANCE ®, 5.101 adultos nunca tinham recebido vacina pneumocócica e 377 adultos foram previamente vacinados com PNEUMOVAX ® 23 pelo menos 1 ano antes da inclusão.

As reações adversas relatadas com mais frequência após a vacinação com VAXNEUVANCE ® foram solicitadas e incluíram dor, eritema e inchaço no local da injeção, fadiga, cefaleia, artralgia e mialgia. A maioria das reações adversas solicitadas foram leves (com base na intensidade ou tamanho) e de curta duração (≤ 3 dias); reações graves (definidas como um evento que impede a atividade diária normal ou tamanho > 10 cm) ocorreram em ≤ 1,5% dos adultos.

No geral, as categorias de frequência foram consistentes em todas as faixas etárias, com exceção da artralgia que foi muito comum (≥ 1/10) em adultos de 18 a 49 anos e comum (≥ 1/100 a < 1/10) em todas as outras faixas etárias. Os adultos mais velhos relataram menos reações adversas do que os adultos mais jovens, independentemente do grupo de vacinação.

Lista tabulada de reações adversas As reações adversas locais e sistêmicas foram solicitadas diariamente após a vacinação por 5 e 14 dias, respectivamente. As reações adversas não solicitadas foram relatadas por 14 dias após a vacinação. A tabela apresentada abaixo é baseada em dados de segurança de 4 estudos clínicos em adultos sem vacinação pneumocócica anterior que receberam VAXNEUVANCE ®, dos quais 3.032 tinham ≥ 50 anos de idade e 1.134 tinham 18 a 49 anos de idade.

Tabela 10: Resumo tabulado das reações adversas após a administração de VAXNEUVANCE ® em estudos clínicos de adultos sem vacinação pneumocócica anterior Classe de sistema de órgãos Frequência Reações adversas Distúrbios do sistema nervoso Muito comum Cefaleia Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Muito comum Mialgia Comum Artralgia* Distúrbios gerais e condições do local de administração Muito comum Dor no local da injeção Inchaço no local da injeção Eritema no local da injeção Fadiga Comum Prurido no local da injeção Pirexia *Muito comum em adultos de 18 a 49 anos de idade As frequências de reações adversas em adultos previamente vacinados com PNEUMOVAX ® 23 foram geralmente consistentes com aquelas descritas na Tabela 10.

Uso concomitante com vacina contra influenza As frequências de reações adversas em adultos que receberam vacina inativada contra influenza concomitantemente com

VAXNEUVANCE ®, incluindo aqueles com vacinação anterior com PNEUMOVAX ® 23, foram geralmente consistentes com as descritas na Tabela 10.

Informações adicionais em populações especiais Adultos de 18 a 49 anos de idade com condições crônicas e outros fatores de risco As frequências de reações adversas em adultos de 18 a 49 anos de idade com 1 fator de risco ou 2 ou mais fatores de risco para doença pneumocócica foram geralmente consistentes com as descritas na Tabela 10.

Adultos que vivem com HIV As frequências de reações adversas em adultos que vivem com HIV foram geralmente consistentes com as descritas na Tabela 10.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Não há dados disponíveis sobre superdosagem.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.0171.0235 Importado e Registrado por:

Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Av. Dr. Chucri Zaidan, 296 - São Paulo/SP CNPJ: 03.560.974/0001-18 - Brasil

CONECTA MSD 0800-0122232 e-mail: online@merck.com Site: msd.com.br Produzido por:

MSD International GmbH T/A MSD Ireland Carlow, Irlanda Venda sob prescrição

VAXNEUVANCE_BU05_072022_VPS Copyright © 2023-2024 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, EUA, e suas afiliadas.

Todos os direitos reservados.