Pirfenidona

Identificação do medicamento

Egurinel ® (pirfenidona) Cápsula dura 267 mg Egurinel ® pirfenidona

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência

Apresentação

Cápsula dura.

Egurinel ® é apresentado em embalagem contendo 270 cápsulas duras.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada cápsula dura de Egurinel ® contém: pirfenidona ...........................................................................................................................................267 mg Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, azul brilhante, dióxido de titânio, gelatina e óxido de ferro amarelo.

Para que este medicamento é indicado?

Egurinel ® (pirfenidona) é utilizado para tratamento da fibrose pulmonar idiopática – FPI (doença que atinge os dois pulmões, caracterizada pelo aparecimento de fibrose, ou seja, tecido de cicatriz, que substitui o tecido pulmonar normal e provoca falta de ar).

Como este medicamento funciona?

Ainda não se sabe detalhadamente como a pirfenidona funciona. Mas já se sabe que ela tem propriedades anti-inflamatórias e antifibróticas e atua sobre os aspectos fibrótico crônico e inflamatório da fibrose pulmonar idiopática.

Egurinel ® (pirfenidona) reduz o acúmulo de células inflamatórias em resposta a vários estímulos. Também atenua a formação de fibroblastos (células de fibrose) e a produção de substâncias que promovem a inflamação.

Após a administração de uma única dose oral de 801 mg de Egurinel ® (pirfenidona), a máxima concentração no sangue foi alcançada entre 30 minutos e 4 horas (tempo mediano de 0,5 hora).

Quando não devo usar este medicamento?

Você não pode tomar Egurinel ® (pirfenidona) se tiver:

• Alergia à pirfenidona, que é o componente ativo de Egurinel ® (pirfenidona), ou a algum dos excipientes (outras substâncias contidas no medicamento ).
• Histórico de angioedema devido ao uso de pirfenidona.
• Doença do fígado grave ou terminal.
• Doença do rim grave ou terminal que requer diálise.
• Fazendo uso de fluvoxamina, que é um medicamento utilizado para o tratamento da depressão e do Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC).

Atenção: Contém o(s) corante(s) azul brilhante e óxido de ferro amarelo que pode(m), eventualmente, causar reações alérgicas.

Este medicamento pode aumentar o risco de sangramento em caso de dengue ou quando associado a outros medicamentos que aumentem o efeito hemorrágico.

Este medicamento pode aumentar o risco de infecções. Informe ao seu médico qualquer alteração no seu estado de saúde.

Algumas vacinas são contraindicadas para quem está tomando imunossupressor. Antes de tomar qualquer vacina, informe ao profissional de saúde que você está tomando medicamento imunossupressor.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Alguns pacientes apresentam alterações nos exames de sangue que detectam alterações no fígado quando tomam pirfenidona (aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase e bilirrubinas). Por isso, antes de começar a tomar pirfenidona, você terá que fazer exames de sangue para verificar a dosagem dessas substâncias. Depois de iniciado o tratamento, terá que refazer esses exames mensalmente nos 6 primeiros meses e depois a cada 3 meses. Se houver elevação significativa nesses exames, será preciso ajuste de dose de pirfenidona ou até a sua suspensão, a critério do seu médico. Se você apresentar sintomas de alteração no fígado tais como fadiga (cansaço), anorexia (falta de apetite), desconforto no lado superior direito do abdômen, urina escura ou icterícia (aspecto amarelado da pele, mucosas e/ou olhos por causa de níveis elevados de bilirrubina no sangue), informe ao seu médico imediatamente.

A exposição direta à luz do sol (ou mesmo bronzeamento artificial) deve ser evitada ou reduzida durante o tratamento com pirfenidona. Você deverá usar bloqueador solar eficaz diariamente, usar roupas que protejam contra a exposição solar e evitar outros medicamentos que também provoquem fotossensibilidade.

Se você apresentar sintomas de fotossensibilidade (queimadura solar) ou erupções na pele, informe ao seu médico imediatamente, porque pode ser necessário interromper a medicação.

Há relatos de casos de Síndrome de Stevens -Johnson (SSJ) e Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) associados ao tratamento com pirfenidona. Interrompa o uso de pirfenidona e procure atendimento médico imediatamente se notar qualquer um dos sintomas relacionados as reações cutâneas (na pele) graves: manchas avermelhadas sem elevação ou circulares no tronco, muitas vezes com bolhas centrais, descamação da pele, úlceras na boca, garganta, nariz, genitais e olhos. Essas erupções cutâneas (na pele) graves podem ser precedidas por febre e sintomas semelhantes aos da gripe. Esses sinais e sintomas podem indicar síndrome de Stevens- Johnson ou necrólise epidérmica tóxica.

Há relatos de angioedema (alguns sérios) tais como inchaço da face, lábios e / ou língua, que podem ser associados com dificuldade de respirar ou respiração ofegante em associação com o uso de pirfenidona.

Também foram recebidos relatos de reações anafiláticas com o uso de pirfenidona. Se você apresentar alguns desses sintomas, informe ao seu médico imediatamente, porque pode ser necessário interromper a medicação.

A pirfenidona pode causar tontura e cansaço, por isso, tenha cuidado se você precisar se envolver em atividades que requerem atenção e coordenação.

A pirfenidona pode causar perda de peso e por isso seu médico monitorará o seu peso enquanto estiver tomando esse medicamento.

Há relatos de hiponatremia (níveis baixos de sódio no sangue) associados ao tratamento com pirfenidona, que podem causar dor de cabeça, tontura, confusão, fadiga (cansaço), cãibra muscular ou náusea e vômito.

É possível que seu médico solicite exames laboratoriais para monitoramento devido a presença destes sintomas.

Distúrbios gastrointestinais como náusea, diarreia, dispepsia, vômito, refluxo e dor abdominal podem ocorrer com o uso de pirfenidona. Se você apresentar alguns desses sintomas, informe ao seu médico imediatamente, porque pode ser necessário modificar a dose do medicamento.

A pirfenidona pode provocar tontura e fadiga, o que poderia influenciar a capacidade de dirigir ou operar máquinas. Portanto, recomenda-se cuidado.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não existem dados sobre a utilização de pirfenidona por gestantes. Em animais, ocorre potencial para acúmulo da substância ativa (pirfenidona) ou seus metabólitos no líquido amniótico. Em doses altas administradas a ratas prenhas, ocorreu prolongamento da gestação e diminuição da viabilidade dos fetos.

Por isso, é preferível não utilizar pirfenidona se você estiver grávida.

Em estudos com animais não foi identificada redução da fertilidade.

Não se sabe se a pirfenidona é excretada no leite materno. Em animais, foi detectado potencial para acúmulo da substância ativa pirfenidona e de seus metabólitos no leite. Como não é possível afastar um possível risco para a criança que está sendo amamentada, é preciso optar entre tomar pirfenidona ou continuar com a amamentação.

A segurança e eficácia da pirfenidona não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Não é necessário ajuste da dose de pirfenidona se você tem 65 anos de idade ou mais.

A pirfenidona deve ser utilizada com cautela em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Este medicamento não foi estudado em pessoas com insuficiência renal grave ou terminal que necessitam de diálise. Por isso, pirfenidona não deve ser administrada a pessoas nessas condições.

Como os níveis deste medicamento podem aumentar em algumas pessoas com insuficiência hepática (comprometimento da função do fígado), é necessário monitorar por meio de exames de sangue. A pirfenidona não foi estudad a em pessoas com insuficiência hepática grave ou doença hepática terminal e não deve ser administrada a pessoas nessas condições.

Até o momento, não há informações de que a pirfenidona possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

A pirfenidona é transformada no fígado, por meio de algumas enzimas, para depois ser eliminada.

Substâncias que alteram essas enzimas podem modificar a concentração de pirfenidona no sangue e aumentar a chance de reações adversas ou diminuir o efeito do medicamento. A fluvoxamina inibe a principal enzima transformadora de pirfenidona. Por isso, há um acúmulo de 4x na concentração de pirfenidona. Dessa forma, é contraindicado tomar esses dois medicamentos concomitantemente. Para alguns outros medicamentos, o acúmulo não é tão grande, e o medicamento até pode ser administrado, mas a dose de pirfenidona tem que ser reduzida. É o caso do ciprofloxacino, um antibiótico usado para infecções urinárias e outras infecções.

Informe sempre ao seu médico se estiver tomando qualquer tipo de medicamento.

Você precisa parar de fumar antes do tratamento com pirfenidona. O fumo acelera a enzima que metaboliza a pirfenidona e reduz o efeito deste medicamento. O omeprazol (usado para problemas gástricos) e a rifampicina (antibiótico usado no tratamento de tuberculose) podem reduzir também os níveis de pirfenidona no sangue e, consequentemente, o seu efeito terapêutico. Por isso, o uso desses medicamentos deve ser interrompido sempre que possível.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Egurinel ® (pirfenidona) deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde -o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Características físicas e organolépticas:

As cápsulas de Egurinel ® (pirfenidona) são cápsulas duras de gelatina nº 0, de corpo amarelo opaco e tampa celeste opaca, contendo um granulado de cor branca a amarelo claro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Você deve tomar Egurinel ® (pirfenidona) com água, sem abrir, partir ou mastigar as cápsulas. O ideal é que seja ingerido junto com uma refeição, para reduzir a possibilidade de náuseas e tontura aparecerem.

Quando você for começar o tratamento, seu médico iniciará com uma dose baixa e o aumento será gradativo, até atingir a dose diária de nove cápsulas por dia.

Dias 1 a 7: uma cápsula, três vezes por dia (801 mg/dia) Dias 8 a 14: duas cápsulas, três vezes por dia (1602 mg/dia) Dias 15 em diante: três cápsulas, três vezes por dia (2403 mg/dia)

EGURINEL ® (pirfenidona)

• Esquema de dosagem Dias Manhã (café da manhã) Tarde (almoço) Noite (jantar) Total de cápsulas por dia Dias 1 a 7 1 1 1 3 Dias 8 a 14 2 2 2 6 Dias 15 em diante 3 3 3 9 A dose diária recomendada de Egurinel ® (pirfenidona) para pacientes com FPI (Fibrose Pulmonar Idiopática) é de três cápsulas de 267 mg três vezes por dia, administradas junto com alimentos, até o total de 2403 mg/dia.

Doses acima de 2403 mg/dia não são recomendadas para nenhum paciente (vide item 9. O QUE FAZER

Se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste

Medicamento?).

Ajustes de doses Se você tiver intolerância ao medicamento por causa de reações adversas gastrointestinais, você deve lembrar-se de tomar Egurinel ® (pirfenidona) junto com alimentos. Se os sintomas continuarem, o médico poderá reduzir a dose do medicamento e depois aumentar gradualmente conforme sua tolerância. Se mesmo assim você continuar com sintomas, pode ser necessário interromper o medicamento durante uma ou duas semanas até que os sintomas desapareçam.

Se você apresentar reação de fotossensibilidade leve a moderada, deve lembrar-se de usar o bloqueador solar diariamente e evitar a exposição ao sol. A dose de Egurinel ® (pirfenidona) poderá ser reduzida a critério médico. Se a erupção cutânea persistir depois de 7 dias, Egurinel ® (pirfenidona) deve ser interrompido durante 15 dias e depois ser introduzido gradualmente.

Se você apresentar reação de fotossensibilidade grave, deve suspender a medicação e procurar seu médico.

Depois de resolvida a erupção, o médico poderá reintroduzir o medicamento gradualmente.

Se você apresentar aumento significativo das enzimas hepáticas (substâncias dosadas no sangue para avaliar a função do fígado) pode ser necessário reduzir a dose, interromper a administração e verificar se você tomou algum outro medicamento que possa estar interferindo em seu tratamento. Seu médico saberá como ajustar Egurinel ® (pirfenidona) da melhor forma. Se o valor dessas enzimas for maior ou igual a 5 vezes o limite superior do normal, Egurinel ® (pirfenidona) deverá ser descontinuado definitivamente, e você não poderá mais receber este medicamento.

Informe ao seu médico se você apresentar sintoma de alteração no fígado tais como fadiga (cansaço), anorexia (falta de apetite), desconforto no lado superior direito do abdômen, urina escura ou icterícia (aspecto amarelado de pele, mucosas e/ou olhos por causa de níveis elevados de bilirrubina no sangue).

Informe ao seu médico se você estiver tomando outros medicamentos, como fluvoxamina e ciprofloxacino, pois seu médico poderá precisar ajustar a dose de Egurinel ® (pirfenidona).

Populações especiais Idosos Não é necessário ajuste de dose se você tiver 65 anos de idade ou mais.

Insuficiência hepática Não é necessário ajuste de dose se você apresenta alteração leve a moderada do fígado, mas é necessário observar com mais cuidado sinais de toxicidade, porque alguns pacientes apresentam níveis mais elevados da pirfenidona nessa situação. O Egurinel ® (pirfenidona) não foi estudado em insuficiência grave do fígado.

Por isso, você não poderá usar este medicamento se tiver insuficiência hepática grave. Durante o tratamento , devem ser feitos exames de sangue para verificar como está o funcionamento do fígado.

Insuficiência renal Se você tem alteração do funcionamento dos rins grau leve, poderá receber Egurinel ® (pirfenidona), em doses habituais. Egurinel ® (pirfenidona) deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Se você precisar de diálise ou tiver insuficiência renal grave, não poderá tomar Egurinel ® (pirfenidona), porque este medicamento não foi testado em pessoas nessa situação.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você esquecer de tomar uma dose de Egurinel ® (pirfenidona), tome a próxima dose assim que se lembrar.

Não tome duas doses ao mesmo tempo para compensar a dose esquecida.

Se você esquecer de tomar uma dose de Egurinel ® (pirfenidona) por 14 dias consecutivos ou mais, você deve reiniciar a terapia se submetendo ao esquema gradual da dose durante 2 semanas até a dose diária recomendada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião -dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

As informações sobre as reações adversas ao medicamento (RAM) são baseadas na experiência em pacientes tratados em estudos clínicos (623 pacientes) .

Infecções e infestações

• Muito comum: infecções de garganta ou vias respiratórias
• Comum: infecção urinária Distúrbios do metabolismo e da nutrição
• Muito comum: redução do apetite, redução de peso Distúrbios psiquiátricos
• Muito comum: insônia Distúrbios do sistema nervoso
• Muito comum: cefaleia, tontura
• Comum: disgeusia (alteração do paladar), sonolência, cansaço Distúrbios vasculares
• Comum: fogacho (ondas de calor) Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinos
• Muito comum: tosse, falta de ar
• Comum: tosse produtiva (com expectoração) Distúrbios gastrointestinais
• Muito comum: náuseas, diarreia, dispepsia (indigestão), vômitos, doença do refluxo gastroesofágico, constipação (intestino preso)
• Comum: desconforto estomacal, dor abdominal superior, distensão abdominal, dor abdominal, flatulência (gases), desconforto abdominal, gastrite Distúrbios Hepatobiliares
• Comum: gama glutamil transferase (GGT), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) aumentadas (substâncias dosadas em exame de sangue e que demonstram alteração das células do fígado) Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
• Muito comum: erupção cutânea
• Comum: reação de fotossensibilidade (excesso de sensibilidade à luz solar, geralmente com sintomas de queimadura), prurido (coceira), eritema (vermelhidão), pela seca, rash macular (múltiplas manchas de cor avermelhada), rash com prurido (vermelhidão com coceira), erupção cutânea eritematosa (erupção cutânea com vermelhidão) Distúrbios músculo-esqueléticos e do tecido conectivo
• Muito comum: artralgia (dor nas articulações)
• Comum: mialgia (dor muscular) Distúrbios gerais e condições do local de administração
• Muito comum: fadiga
• Comum: astenia (fraqueza), dor no peito Dano por envenenamento e complicações de procedimento
• Comum: queimadura de sol Pós-comercialização Além das reações adversas identificadas a partir de estudos clínicos, as seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de pirfenidona. Como essas reações podem ser reportadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar confiavelmente sua frequência.

Reações adversas identificadas durante a experiência pós -comercialização Classe de sistema de órgãos Incidência (%) Categoria de frequência Distúrbios do sangue e sistema linfático Agranulocitose (falta de produção de um tipo de glóbulo branco do sangue, os granulócitos, responsáveis principalmente pelo combate às bactérias).

0,5% 2 Incomum 2 Distúrbios de sistema imunológico Angioedema (edema de face e da garganta que pode levar à dificuldade para respirar) 0,5% 2 Incomum 2 Anafilaxia (reação grave, geralmente imediata, que inclui queda abrupta da pressão arterial e dificuldade respiratória).

N/A Desconhecida Distúrbios hepatobiliares Bilirrubina aumentada em combinação com ALT e AST aumentadas (substâncias dosadas em exame de sangue e que demonstram alteração das células do fígado).

0,2% 1 Incomum Lesão hepática induzida por medicação clinicamente relevante, incluindo relatos isolados com desfecho fatal 0,5% 2 Incomum Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição Hiponatremia (níveis baixos de sódio no sangue) 0,8% Incomum Distúrbios na pele e tecido subcutâneos Síndrome de Stevens- Johnson (SSJ) e Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) N/A Desconhecida 1 Maior incidência observada durante os estudos clínicos pivotais.

2 A categoria de frequência das RAMs observadas somente na pós-comercialização é definida como limite superior do intervalo de confiança de 95% calculado com base no total de pacientes expostos a pirfenidona nos estudos clínicos.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Ainda não se tem muita informação sobre o que ocorre em uma ingestão maior que a recomendada de Egurinel ® (pirfenidona). Alguns voluntários adultos receberam doses totais de até 4806 mg por dia (6 cápsulas, 3 vezes ao dia). As reações foram leves, passageiras e compatíveis com as reações adversas mais frequentes de Egurinel ® (pirfenidona).

Em caso de suspeita de overdose, assistência médica deve ser fornecida, incluindo o monitoramento dos sinais vitais e acompanhamento de perto do seu estado clínico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro n°: 1.2214.0114 Registrado e importado por:

Adium S.A.

Rodovia Vereador Abel Fabrício Dias, 3400 Pindamonhangaba - SP

Cnpj 55.980.684/0001-27

SAC: 0800 016 6575 www.adium.com.br Produzido por:

Asofarma S.A.I.Y.C.

Cidade Autônoma de Buenos Aires - Argentina

Venda sob prescrição.

Código interno: VP 0037/04

Identificação do medicamento

Egurinel ® (pirfenidona) Cápsula dura 267 mg

EGURINEL ® pirfenidona

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência

Apresentações

Cápsula dura Egurinel ® (pirfenidona) é apresentado em embalagem contendo 270 cápsulas.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada cápsula dura de Egurinel ® (pirfenidona) contém: pirfenidona .................................................................................................................................................................................... 267 mg Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, azul brilhante, dióxido de titânio, gelatina e óxido de ferro amarelo

Indicações

Egurinel ® (pirfenidona) está indicado para tratamento de fibrose pulmonar idiopática (FPI).

Resultados de eficácia

A eficácia clínica da pirfenidona foi estudada em três estudos multinacionais, Fase 3, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo em pacientes com FPI.

O PIPF-004 e o PIPF-006 compararam o tratamento de pirfenidona 2403 mg/dia com placebo. Os critérios de inclusão do estudo foram: capacidade predita de CVF ≥ 50%; capacidade predita de difusão de DLCO ≥ 35%; porcentagem da capacidade predita de CVF ou porcentagem da capacidade predita de difusão DLCO ≤ 90%; tempo desde o diagnóstico ≤ 48 meses; VEF1 /CVF ≥ 0,7 e teste de caminhada de 6 minutos (TC6) ≥ 150m e saturação do oxigênio ≥83% com suplementação de oxigênio ≤ 6 L/minuto durante o teste de caminhada de 6 minutos, no processo de titulação do oxigênio na triagem dos pacientes. Os estudos foram praticamente idênticos no desenho, com poucas exceções, incluindo um grupo com dose intermediária (1197 mg/dia) no PIPF-004.

Nos dois estudos, o tratamento foi administrado três vezes por dia durante 72 semanas, no mínimo. O desfecho primário nos dois estudos foi a alteração em percentual de Capacidade Vital Forçada (CVF) prev ista entre o período basal e a s emana 72.

No estudo PIPF -004, o declínio percentual previsto de CVF entre o período basal e a semana 72 de tratamento foi significativamente reduzido em pacientes que receberam pirfenidona (N = 174) em comparação com pacientes recebendo placebo (N = 174; p = 0,001, classificação ANCOVA). O tratamento com pirfenidona também reduziu significativamente o declínio percentual previsto de CVF entre o período basal e as semanas 24 (p = 0,014), 36 (p < 0,001), 48 (p < 0,001) e 60 (p < 0,001). Na semana 72, um declínio percentual previsto de CVF ≥ 10% a partir do valor basal (um limiar indicativo do risco de mortalidade em FPI) foi observado em 20% dos pacientes que receberam pirfenidona em comparação com 35% dos que receberam placebo (Tabela 1).

Tabela 1: Avaliação por Categorias de Alteração entre o valor Basal e a semana 72 em Percentual Previsto de CVF no Estudo PIPF -004 Embora não exista nenhuma diferença na alteração da distância caminhada durante um teste de caminhada de seis minutos (TC6) entre pacientes recebendo pirfenidona em comparação com placebo , entre o valor basal e a semana 72 pela classificação predeterminada de ANCOVA, em uma análise ad hoc , 37% dos pacientes recebendo pirfenidona apresentaram um declínio de ≥ 50 m em distância TC6 em comparação com 47% dos pacientes que receberam placebo no PIPF -004.

No estudo PIPF-006, o tratamento com pirfenidona (N = 171) não reduziu o declínio percentual previsto de CVF entre o período basal e a semana 72, em comparação com o placebo (N = 173; p = 0,501). No entanto, o tratamento com pirfenidona reduziu o declínio percentual previsto de CVF entre o valor basal e as semanas 24 (p < 0,001), 36 (p = 0,011) e 48 (p = 0,005). Na Semana 72, um declínio ≥ 10% de CVF foi observado em 23% dos pacientes que receberam pirfenidona e 27% dos que receberam placebo (Tabela 2).

Tabela 2: Avaliação por Categoria de Alteração entre o Valor Basal e a Semana 72 em Percentual Previsto de CVF no Estudo PIPF-006 O declínio na distância TC6 entre o valor basal e a semana 72 foi significativamente reduzido em comparação com o placebo no estudo PIPF-006 (p < 0,001, classificação ANCOVA). Além disso, em uma análise ad hoc, 33% dos pacientes que receberam pirfenidona apresentaram um declínio ≥ 50 m em distância TC6 em comparação com 47% dos pacientes recebendo placebo no PIPF-016.

Em uma análise agrupada de sobrevida no PIPF-004 e no PIPF-006, a taxa de mortalidade no grupo com pirfenidona 2403 mg/dia foi de 7,8% em comparação com 9,8% com placebo (HR 0,77 [IC 95%, 0,47-1,28]).

O estudo PIPF-016 comparou o tratamento com pirfenidona 2403 mg/dia com placebo. Os critérios de inclusão do estudo foram: porcentagem da capacidade predita de CVF ≥ 50% e ≤ 90%; porcentagem da capacidade predita de difusão DLCO ≥ 30% e ≤ 90%; tempo desde o diagnóstico ≥ 6 e ≤ 48 meses; VEF1 /CVF ≥ 0,8 e teste de caminhada de 6 minutos (TC6) ≥ 150 m. O tratamento foi administrado três vezes por dia diariamente durante 52 semanas. O desfecho primário foi a alteração em percentual previsto de CVF entre o valor basal e a Semana 52.

No estudo PIPF-016, o declínio em percentual previsto de CVF entre o valor basal e a semana 52 de tratamento foi significativamente reduzido em pacientes que receberam pirfenidona (N = 278) em comparação com pacientes que receberam placebo (N = 277; p < 0,000001, classificação ANCOVA). O tratamento com pirfenidona também reduziu significativamente o declínio em percentual previsto de CVF entre o valor basal e as s emanas 13 (p < 0,000001), 26 (p < 0,000001) e 39 (p = 0,000002). Na semana 52, foi observado declínio em relação ao valor basal em CVF percentual previsto ≥ 10% ou óbito em 17% dos pacientes que receberam pirfenidona em comparação com 32% dos que receberam placebo (Tabela 3).

Tabela 3: Avaliação por Categoria de Alteração entre o Valor Basal e a Semana 52 em Percentual Previsto de CVF no Estudo PIPF-016 O declínio em distância caminhada durante um TC6 entre o valor basal e a Semana 52 foi significativamente reduzido em pacient es que receberam pirfenidona em comparação com pacientes que receberam placebo no estudo PIPF -016 (p = 0,036, classificação ANCOVA); 26% dos pacientes que receberam pirfenidona apresentaram uma redução ≥ 50 m na distância TC6 em comparação com 36% dos pacientes recebendo placebo.

Em uma análise agrupada predeterminada dos estudos PIPF -016, PIPF-004 e PIPF-006 no Mês 12, a mortalidade por todas as causas foi significativamente menor no grupo pirfenidona 2403 mg/dia (3,5%, 22 de 623 pacientes) comparado ao placebo (6,7%, 42 de 624 pacientes), resultando em uma redução de 48% no risco de mortalidade por todas as causas dentro dos primeiros 12 meses (HR 0, 52 [IC 95%, 0,31-0,87], p = 0,0107, teste log-rank)

Referências bibliográficas

1. Clinical Study Report PIPF -016, A Randomized, Double -blind, Placebo-controlled, Phase 3 Study of the Efficacy and Safety of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. 22 May 2014.

2. Clinical Study Report PIPF -004: A randomized, double -blind, placebo-controlled, phase 3, three -arm study of the safety and efficacy of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Report No. 1065293, June 2009.

3. Clinical Study Report PIPF -006: A randomized, double -blind, placebo-controlled, phase 3 study of the safety and efficacy of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Report No. 1065296, June 2009.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de Ação O mecanismo de ação da pirfenidona não foi completamente estabelecido. No entanto, os dados existentes indicam que a pirfenidona exerce tanto propriedades antifibróticas quanto anti-inflamatórias em diversos sistemas in vitro e modelos animais de fibrose pulmonar (fibrose induzida por bleomicina e transplante).

A FPI é uma doença pulmonar fibrótica e inflamatória crônica afetada pela síntese e liberação de citocinas pró-inflamatórias incluindo fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e interleucina-1-beta (IL-1β) e pirfenidona demonstrou reduzir o acúmulo de células inflamatórias em resposta a diversos estímulos.

A pirfenidona atenua a proliferação de fibroblastos, produção de proteínas associadas à fibrose e citocinas e o aumento de biossíntese e acúmulo de matriz extracelular em reposta aos fatores de crescimento (citocinas), como fator de transformação de cresciment o beta (TGF-β) e fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF).

Propriedades Farmacocinéticas Absorção Após a administração de uma única dose oral de 801 mg de pirfenidona, a máxima concentração plasmática observada (C máx) foi alcançada entre 30 minutos e 4 horas (tempo mediano de 0,5 hora). Alimentos reduzem a taxa e extensão de absorção. O T máx mediano aumentou de 0,5 hora a 3 horas com alimento.

A administração de pirfenidona com alimentos resulta em grande redução na Cmáx (em 50%) e um menor efeito sobre ASC em comparação com a administração em jejum. Depois de administração oral de dose única de 801 mg a voluntários adultos saudáveis (50 – 66 anos de idade) no estado alimentado, a velocidade de absorção da pirfenidona é reduzida, enquanto ASC no estado alimentado foi de aproximadamente 80-85% da ASC observada no jejum. Uma incidência reduzida de eventos adversos (náuseas e tontura) foi observada em indivíduos que receberam o medicamento no estado alimentado em comparação com o grupo que tomou em jejum.

Portanto, recomenda-se que pirfenidona seja administrada com alimentos para reduzir a incidência de náuseas e tontura.

A biodisponibilidade absoluta da pirfenidona não foi determinada em humanos.

Distribuição A pirfenidona se liga às proteínas plasmáticas humanas, principalmente à albumina sérica. A ligação média geral variou de 50% a 58% em concentrações observadas em estudos clínicos (1 a 100 μg/mL). O volume médio aparente de distribuição oral no estado de equilíbrio é de aproximadamente 70 litros, indicando que a distribuição de pirfenidona para os tecidos é pequena.

Metabolismo Estudos de metabolismo in vitro com microssomos hepáticos indicam que pirfenidona é metabolizada principalmente através de CYP1A2 com menor contribuição de outras isoenzimas CYP, incluindo CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1. Estudos in vitro e in vivo até hoje não detectaram nenhuma atividade do principal metabólito (5-carboxi-pirfenidona), mesmo em concentrações ou doses muito acima das associadas com a atividade da pirfenidona.

Eliminação A depuração oral da pirfenidona parece ser discretamente saturável. Em um estudo de múltiplas doses, com pesquisa de dose em adultos idosos saudáveis que receberam doses variando de 267 mg a 1335 mg três vezes por dia, a média de depuração diminuiu em aproximadamente 25% acima da dose de 801 mg três vezes por dia. Depois de uma administração de dose única de pirfenidona em adultos idosos saudáveis, a meia -vida média de eliminação terminal aparente foi de aproximadamente 2,4 horas.

Aproximadamente 80% de uma dose administrada por via oral de pirfenidona é eliminada na urina em 24 horas após a administraçã o.

A maior parte da pirfenidona é excretada na forma do metabólito 5 -carboxi-pirfenidona (> 95% do que foi recuperado), com menos de 1% de pirfenidona excretada inalterada na urina.

Farmacocinética em Populações Especiais Insuficiência Hepática A farmacocinética da pirfenidona e do metabólito 5 -carboxi-pirfenidona foi comparada em indivíduos com insuficiência hepática moderada (Classe B de Child-Pugh) e indivíduos com função hepática normal. Os resultados mostraram que houve um aumento médio de 60% na exposição à pirfenidona após administração de dose única de 801 mg de pirfenidona (3 x cápsulas de 267 mg) em pacie ntes com insuficiência hepática moder ada. A pirfenidona deve ser utilizada com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada e os pacientes devem ser acompanhados de perto em relação a sinais de toxicidade, especialmente se estiverem recebendo concomitantemente um inibidor conhecido de CYP1A2 (vide itens “Posologia e Modo de Usar” e “Advertências e Precauções”).

Insuficiência Renal Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da pirfenidona em indivíduos com insuficiência ren al leve a grave em comparação com indivíduos com função renal normal. A droga original é metabolizada predominantemente para 5 carboxi-pirfenidona, A ASC 0-∞ da 5-carboxi-pirfenidona foi significativamente maior nos grupos com insuficiência renal moderada (p = 0,009) e grave (p < 0,0001) comparado ao grupo com função renal normal. A quantidade prevista de acúmulo de metabólitos no estado de equilíbrio não é importante farmacodinamicamente, porque a meia-vida de eliminação terminal é de apenas 1 a 2 horas nesses indivíduos. Análises de farmacocinética populacional de 4 estudos incluindo indivíduos saudáveis ou indivíduos com insuficiência renal e um estudo incluindo pacientes com FPI não mostraram nenhum efeito clinicamente relevante de idade, sexo ou tamanho corporal sobre a farmacocinética da pirfenidona.

Segurança Pré-Clínica Dados não clínicos não revelam nenhum risco especial para o ser humano com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade com doses repetidas, genotoxicidade e potencial carcinogênico.

Carcinogenicidade Em estudos de toxicidade com doses repetidas, foram observados aumentos no peso do fígado em camundongos, ratos e cães; isto foi frequentemente acompanhado de hipertrofia centrolobular hepática. Foi observada reversibilidade depois da descontinuação do tratamento. Observou-se aumento da incidência de tumores hepáticos em estudos de carcinogenicidade conduzidos em ratos e camundongos. Esses achados hepáticos são compatíveis com uma indução de enzimas microssomais hepáticas, um efeito que não foi observado em pacientes que estavam recebendo pirfenidona. Esses achados não são considerados relevantes para o ser humano.

Um aumento estatisticamente significativo de tumores uterinos foi observado em ratos fêmeas que receberam 1500 mg/kg/dia, 37 vezes a dose humana, de 2403 mg/dia. Os resultados de estudos mecanísticos indicam que a ocorrência de tumores uterinos está provavelmente relacionada com um desequilíbrio crônico de hormônios sexuais mediado por dopamina envolvendo um mecanismo endócrino espécie-específico no rato, que não está presente no ser humano.

Mutagenicidade Não foi demonstrada nenhuma indicação de atividade mutagênica nem genotóxica da pirfenidona em uma bateria padronizada de testes e, quando testada sob exposição UV, não foi mutagênica. A pirfenidona foi positiva em um ensaio fotoclastogênico em células de pulmão de hamster chinês, quando testada sob exposição UV.

Comprometimento da fertilidade Em animais, a transferência placentária de pirfenidona e/ou dos seus metabólitos ocorre com o potencial para acúmulo de pirfenidona e/ou seus metabólitos no líquido amniótico. Em doses elevadas (> 450 mg/kg/dia), os ratos apresentaram um prolongamento do ciclo estral e uma incidência elevada de ciclos irregulares. Em doses elevadas (> 1000 mg/kg/dia), os ratos apresentaram um prolongamento de gestação e redução da viabilidade fetal. Estudos em ratas em lactação indicam que a pirfenidona e/ou seus metabólitos são excretados no leite, com o potencial para acúmulo de pirfenidona e/ou seus metabólitos no leite.

Teratogenicidade Estudos de toxicologia reprodutiva não demonstraram eventos adversos em fertilidade masculina e feminina, nem sobre o desenvolvimento pós-natal de crias em ratos; não houve nenhuma evidência de teratogenicidade em ratos (1000 mg/kg/dia) ou coelhos (300 mg/kg/dia).

Outros Fototoxicidade e irritação foram observadas em cobaias depois da administração oral de pirfenidona e com a exposição à luz UVA/UVB. A gravidade das lesões fototóxicas foi reduzida pela aplicação de filtro solar.

Contraindicações

Egurinel ® (pirfenidona) está contraindicado nos casos de:

• Hipersensibilidade à substância ativa ou qualquer um de seus componentes.
• Histórico de angioedema devido ao uso de pirfenidona (vide item “Advertências e precauções”).
• Insuficiência hepática grave ou doença hepática terminal (vide itens “Posologia e modo de usar” e “Advertências e precauções”).
• Insuficiência renal grave (CrCl < 30mL/min) ou doença renal terminal com necessidade de diálise (vide itens “Posologia e modo de usar” e “Advertências e precauções”).

Atenção: Contém o(s) corante(s) azul brilhante e óxido de ferro amarelo que pode(m), eventualmente, causar reações alérgicas.

Em caso de suspeita de dengue, ou quando associado a outros medicamentos que aumentem o efeito hemorrágico, a prescrição deste medicamento ou a manutenção do tratamento com ele deve ser reavaliada, devido a seu potencial hemorrágico.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Esteja alerta quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Informe a seu paciente que, durante tratamento, o uso de vacinas exige avaliação do profissional de saúde.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O uso concomitante de fluvoxamina e Egurinel ® (pirfenidona) está contraindicado (vide item “Interações Medicamentosas”).

Advertências e precauções

Gerais Função Hepática Lesão hepática induzida por medicamento (DILI) na forma de elevação transitória e clinicamente silenciosa de transaminases tem sido comumente reportada em pacientes tratados com pirfenidona. Incomumente , estas elevações foram associadas com elevação concomitante da bilirrubina e consequências clínicas sérias, incluindo casos isolados com desfecho fatal reportados pós -comercialização. Provas de função hepática (ALT, AST e bilirrubinas) devem ser realizadas antes do início do tratamento com Egurinel ® (pirfenidona) e subsequentemente em intervalos mensais nos 6 primeiros meses e depois a cada 3 meses a partir de então.

Adicionalmente, provas de função hepática devem ser imediatamente realizadas em pacientes que reportem sintomas que possam indicar lesão hepática, incluindo fadiga, anorexia, desconforto no quadrante superior direito abdominal, urina escura ou icterícia, No caso de elevação significativa de aminotransferases hepáticas ou sinais clínicos e sintomas de lesão hepática, a dose de Egurinel ® (pirfenidona) deve ser ajustada ou o tratamento descontinuado de acordo com as orientações apresentadas no item “Posologia e Modo de Usar”. Para pacientes com elevações confirmadas de ALT, AST ou bilirrubinas durante o tratamento, podem ser necessários ajustes da dose (vide item “Posologia e Modo de Usar”).

Reação de hipersensibilidade e erupção cutânea A exposição direta à luz solar (incluindo bronzeamento artificial) deve ser evitada ou reduzida durante o tratamento com pirfenidona.

Os pacientes devem ser orientados a usar bloqueador solar eficaz diariamente, usar roupas que protejam contra a exposição solar e evitar outros medicamentos que reconhecidamente provoquem fotossensibilidade. Os pacientes devem ser orientados a reportar sintomas de fotossensibilidade ou erupção cutânea ao seu médico. Ajustes de dose ou descontinuação temporária de tratamento podem ser necessários no caso de reação de fotossensibilidade ou erupção (vide item “Posologia e Modo de Usar”).

Reações cutâneas graves Síndrome de Stevens - Johnson (SSJ) e Necrólise Epidérmica Tóxica (NET), que podem causar risco de vida ou serem fatais, foram relatadas na pós -comercialização do tratamento com pirfenidona. Se ocorrerem sinais e sintomas suspeitos dessas reações, o tratamento com pirfenidona deve ser interrompido imediatamente. Caso o paciente desenvolva SSJ ou NET pelo uso de pirfenidona, o tratamento não deve ser iniciado novamente e deverá ser descontinuado permanentemente.

Angioedema/anafilaxia Há relatos de angioedema (alguns sérios) tais como inchaço da face, lábios e / ou língua, que podem ser associados com dificu ldade para respirar ou respiração ofegante em associação com o uso de pirfenidona no período de pós -comercialização. Também foram recebidos relatos de reações anafiláticas. Assim, os pacientes que desenvolvam sinais ou sintomas de angioedema ou reação alérgica severa após a administração de pirfenidona devem interromper imediatamente o tratamento. Os pacientes com angioedema ou reação alérgica grave, devem ser manejados de acordo com padrão de tratamento. A pirfenidona não deve ser utilizada em pacientes com história de angioedema ou hipersensibilidade devido a pirfenidona (vide item “Contraindicações”).

Tontura Tonturas têm sido relatadas em pacientes tomando pirfenidona. Portanto, os pacientes devem saber como eles reagem a este medicamento antes de se envolver em atividades que exigem prontidão ou coordenação mentais (vide item “Advertências e precauç ões

• Capacidade para dirigir e operar máquinas”). Em estudos clínicos, a maioria dos pacientes que apresentaram tontura tinham um único evento, e a maioria dos eventos resolvidos, com uma duração média de 22 dias. Se a tontura não melhorar ou se agravar, pode ser necessário um ajuste da dose ou até mesmo a interrupção de pirfenidona.

Fadiga Fadiga tem sido relatada em pacientes tomando pirfenidona. Portanto, os pacientes devem saber como eles reagem a este medicamento antes de se envolver em atividades que exigem prontidão ou coordenação mental (vide item “Advertências e precauções - Capacidade para dirigir e operar máquinas”).

Perda de peso A perda de peso tem sido relatada em pacientes tratados com pirfenidona (vide item “Reações adversas”). Os médicos devem monitorar o peso dos pacientes, e, quando necessário, incentivar o desenvolvimento do consumo de calorias se a perda de peso for considerada de importância clínica.

Hiponatremia Hiponatremia tem sido relatada em pacientes tratados com pirfenidona (vide item “Reações adversas”). Como os sintomas de hiponatremia podem ser sutis e mascarados pela presença de morbidades concomitantes, recomenda -se o monitoramento regular dos parâmetros laboratoriais relevantes, especialmente na presença de sinais e si ntomas sugestivos como náusea, dor de cabeça ou tontura.

Distúrbios gastrointestinais Nos estudos clínicos, os eventos adversos gastrointestinais como náuseas, diarreia, dispepsia, vômitos, doença do refluxo gastresofágico e dor abdominal foram mais frequentemente relatados pelos pacientes nos grupos de tratamento com pirfenidona do que naqueles que receberam o placebo. Foi necessária a redução de dose ou interrupção por eventos gastrointestinais em 18,5% dos pacientes no grupo de 2.403 mg/dia, em comparação com 5,8% dos pacientes no grupo com placebo; 2,2% dos pacientes do grupo com pirfenidona 2.403 mg/dia descontinuaram o tratamento, devido a um evento gastrointestinal, em comparação com 1,0% no grupo do placebo. Os eventos gastrointestinais mais comuns (> 2%) que levaram à redução da dose ou interrupção foram náuseas, diarr eia, vômitos e dispepsia.

A incidência de eventos gastrointestinais foi mais elevada no início do curso do tratamento (com maior incidência ocorrendo d urante os primeiros 3 meses) e diminuiu ao longo do tempo. Modificações de dosagem podem ser necessárias em alguns casos de reações adversas do trato gastrointestinal.

Capacidade para dirigir e operar máquinas A pirfenidona pode provocar tonturas e fadiga, o que poderia influenciar na capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Uso em Populações Especiais Gravidez Categoria de risco na gravidez: C Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos Teratogênicos Não existem dados sobre uso de pirfenidona em gestantes.

Em animais, a transferência placentária de pirfenidona e/ou seus metabólitos ocorre com o potencial para acúmulo de pirfenidona e/ou seus metabólitos no líquido amniótico.

Em doses elevadas (> 1000 mg/kg/dia), ratas apresentaram prolongamento de gestação e redução de viabilidade fetal. Como medida de cautela, é preferível evitar o uso de pirfenidona durante a gravidez.

Fertilidade Não foram observados eventos adversos sobre a fertilidade em estudos pré -clínicos (vide “Segurança Pré -Clínica” do item “Características Farmacológicas”).

Lactação Não se sabe se a pirfenidona ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Dados farmacocinéticos em animais mostraram a excreção de pirfenidona e/ou seus metabólitos no leite, com potencial para acúmulo de pirfenidona e/ou seus metabólitos no le ite (vide “Segurança Pré-Clínica” do item “Características Farmacológicas”). Não se pode afastar o risco para a criança em aleitamento.

Deve-se optar entre descontinuar a amamentação ou descontinuar a terapia com pirfenidona, considerando o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia com pirfenidona para a mãe.

Uso em pediatria A segurança e eficácia de pirfenidona não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Uso em idosos Não é necessário ajuste da dose de acordo com a idade.

Insuficiência Renal A pirfenidona deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal leve a moderada.

A segurança, eficácia e farmacocinética de pirfenidona não foram estudadas em pacientes com insuficiência renal grave (CrCl < 30 mL/min) ou doença renal terminal com necessidade de diálise. Dessa forma, pirfenidona não deve ser usado nesses pacientes.

Insuficiência Hepática A pirfenidona deve ser utilizada com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. A segurança, eficácia e farmacocinética de pirfenidona não foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática grave ou doença hepática terminal, dessa forma, pirfenidona não deve ser administrada nesses pacientes.

Até o momento, não há informações de que a pirfenidona possa causar doping.

Interações medicamentosas

Interações com outros medicamentos e outras formas de interação A pirfenidona é metabolizada principalmente através de CYP1A2, com mínimas contribuições de outras isoenzimas CYP, incluindo CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1.

Fluvoxamina e inibidores da CYP1A2 Em um estudo Fase 1, a coadministração de pirfenidona e fluvoxamina (um potente inibidor de CYP1A2 com efeitos inibitórios sobre outras isoenzimas CYP [CYP2C9, 2C19 e 2D6]) resultou em um aumento de 4 vezes na exposição a pirfenidona em não fumantes.

Egurinel ® (pirfenidona) é contraindicado para pacientes em uso concomitante de fluvoxamina (vide item “Contraindicações”). A fluvoxamina deve ser descontinuada antes do início da terapia com Egurinel ® (pirfenidona) e evitada durante o tratamento, devido à depuração reduzida da pirfenidona.

Extrapolações in vitro e in vivo indicam que inibidores potentes e seletivos de CYP1A2 têm o potencial para aumentar a exposição a pirfenidona em aproximadamente 2 a 4 vezes. Se o uso concomitante de Egurinel ® (pirfenidona) com um inibidor potente e seletivo de CYP1A2 não puder ser evitado, a dose de Egurinel ® (pirfenidona) deve ser reduzida para 801 mg por dia (uma cápsula, três vezes por dia). Os pacientes devem ser monitorados com cuidado em relação à emergência de reações adversas associadas com a terapia de Egurinel ® (pirfenidona).

Descontinue Egurinel ® (pirfenidona), se necessário (vide itens “Posologia e Modo de Usar” e “Advertências e Precauções”).

A coadministração de Egurinel ® (pirfenidona) e ciprofloxacino 750 mg (inibidor moderado e seletivo de CYP1A2) aumentou a exposição a pirfenidona em 81%. Se o uso de ciprofloxacino 750 mg duas vezes por dia não puder ser evitado, a dose de Egurinel ® (pirfenidona) deve ser reduzida para 1602 mg por dia (duas cápsulas, três vezes por dia). Egurinel ® (pirfenidona) deve ser usado com cautela quando o ciprofloxacino for utilizado em dose de 250 mg ou 500 mg, uma ou duas vezes por dia.

Egurinel ® (pirfenidona) deve ser utilizado com cautela em pacientes tratados com outros inibidores moderados de CYP1A2.

Agentes ou combinações de agentes que sejam inibidores moderados ou potentes de CYP1A2 e também uma ou mais das outras isoenzimas CYP envolvidas no metabolismo da pirfenidona (CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1) devem ser evitados durante o tratamento com Egurinel ® (pirfenidona).

Uso de cigarro e indutores de CYP1A2 Um estudo Fase 1 de interação avaliou o efeito do cigarro (indutor CYP1A2) sobre a farmacocinética de pirfenidona. A exposição à pirfenidona em tabagistas foi 50% da observada em não fumantes. O tabagismo tem o potencial para induzir a produção de enzima s hepáticas e por isso aumenta a depuração e reduz a exposição ao Egurinel ® (pirfenidona) . O uso concomitante de indutores potentes de CYP1A2, incluindo o fumo, deve ser evitado durante a terapia com Egurinel ® (pirfenidona) com base na relação observada entr e o uso de cigarro e seu potencial para induzir CYP1A2. Os pacientes devem ser estimulados a descontinuar o uso de indutores po tentes de CYP1A2 e interromper o tabagismo antes e durante o tratamento com pirfenidona.

No caso de indutores moderados de CYP1A2 (p.ex., omeprazol), o uso concomitante pode teoricamente resultar em redução dos nív eis plasmáticos de pirfenidona.

A coadministração de medicamentos que atuem como indutores potenciais tanto de CYP1A2 quanto de outras isoenzimas CYP envolvidas no metabolismo da pirfenidona (p.ex., rifampicina) pode resultar em redução significativa dos níveis plasmáticos d e pirfenidona . Esses medicamentos devem ser evitados sempre que possível.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Egurinel ® (pirfenidona) apresenta prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação, devendo ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Características físicas e organolépticas Cápsulas duras de gelatina nº 0, de corpo amarelo opaco e tampa celeste opaca, contendo um granulado de cor branca a amarelo claro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Modo de Administração Egurinel ® (pirfenidona) deve ser administrado inteiro com água e com alimento para reduzir a possibilidade de náuseas e tontura (vide item “Reações Adversas” e “Propriedades Farmacocinéticas do item “Características Farmacológicas”).

Posologia Adultos Ao iniciar o tratamento, a dose deve ser escalonada em um período de 14 dias até a dose diária recomendada de nove cápsulas por dia, como se segue:

Dias 1 a 7: uma cápsula, três vezes por dia (801 mg/dia) Dias 8 a 14: duas cápsulas, três vezes por dia (1602 mg/dia) Dias 15 em diante: três cápsulas, três vezes por dia (2403 mg/dia) A dose diária recomendada de Egurinel ® (pirfenidona) para pacientes com FPI é de três cápsulas de 267 mg três vezes por dia com alimentos até um total de 2403 mg/dia.

Doses acima de 2403 mg/dia não são recomendadas para nenhum paciente (vide item “Superdose”).

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Conduta em caso de esquecimento Pacientes que perderem 14 dias consecutivos ou mais de tratamento com Egurinel ® (pirfenidona) devem reiniciar a terapia se submetendo ao esquema de escalonamento inicial de 2 semanas até a dose diária recomendada.

Para interrupção de tratamento de menos de 14 dias consecutivos, a dose pode ser reiniciada na dose diária recomendada previamente sem escalonamento.

Ajustes de dose e outras considerações Eventos gastrointestinais Em pacientes que apresentarem intolerância à terapia por efeitos colaterais gastrointestinais, eles devem ser orientados a ingerir o medicamento com alimentos. Se os sintomas persistirem, o tratamento com Egurinel ® (pirfenidona) pode ser reduzido para 1-2 cápsulas (267 mg – 534 mg), 2-3 vezes/dia com alimentos , com reescalonamento até a dose diár ia recomendada conforme a tolerância.

Se os sintomas persistirem, os pacientes podem ser orientados para interromper o tratamento durante 1 ou 2 semanas para permi tir que os sintomas sejam resolvidos.

Reação de Fotossensibilidade ou erupção cutânea Os pacientes que apresentarem reação de fotossensibilidade ou erupção cutânea leve a moderada devem ser orientados sobre a necessidade de usar bloqueador solar diariamente e evitar a exposição ao sol (vide item “Advertências e Precauções”). A dose de Egurinel ® (pirfenidona) pode ser reduzida para 3 cápsulas/dia (1 cápsula três vezes por dia). Se a erupção persistir depois de 7 dias, Egurinel ® (pirfenidona) deve ser descontinuado durante 15 dias, com reescalonamento até a dose diária recomendada da mesma forma que o período de escalonamento de dose.

Os pacientes que apresentarem reação de fotossensibilidade ou erupção graves devem ser orientados a interromper o tratamento e buscar atendimento médico (vide item “Advertências e Precauções”). Depois de resolvida a erupção, Egurinel ® (pirfenidona) pode ser reintroduzido e reescalonado até a dose diária recomendada, a critério do médico.

Função hepática Se um paciente apresentar uma elevação das aminotransferases > 3 a < 5 vezes o LSN sem elevação da bilirrubina depois de inic iar a terapia com Egurinel ® (pirfenidona), outras causas devem ser excluídas e o paciente monitorado com cuidado. Deve -se considerar a descontinuação de outros medicamentos associados a toxicidade hepática. Se for clinicamente adequado, a dose de Egurinel ® (pirfenidona) deve ser reduzido ou o tratamento interrompido. Depois que as provas de função hepática estiverem dentro dos limites normais, Egurinel ® (pirfenidona) pode ser reescalonado até a dose diária recomendada, se tolerada.

Se um paciente apresentar uma elevação de aminotransferase > 3 a < 5 vezes o LSN acompanhada de hiperbilirrubinemia ou sinais clínicos ou sintomas indicativos de lesão hepática, o tratamento com Egurinel ® (pirfenidona) deve ser descontinuado e o paciente não deve receber o medicamento novamente.

Se um paciente apresentar uma elevação de aminotransferase ≥5 vezes o LSN, Egurinel ® (pirfenidona) deve ser descontinuado e o paciente não deve receber o medicamento novamente.

Modificações de dose devido a interação com medicamentos

• Forte inibidor da CYP1A2 (por exemplo, fluvoxamina): reduzir a dose de Egurinel ® (pirfenidona) para 3 cápsulas/dia (1 cápsula três vezes ao dia).
• Moderado inibidor da CYP1A2 (por exemplo, ciprofloxacino): com o uso de ciprofloxacino na dose de 750 mg duas vezes ao dia, reduzir a dose de Egurinel ® (pirfenidona) para 6 cápsulas/dia (2 cápsulas três vezes por dia).

Populações Especiais Idosos Não é necessário ajuste em pacientes com 65 anos de idade ou mais (vide item “Características Farmacológicas”) Insuficiência Hepática Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Classe A e B de Child-Pugh). No entanto, como os níveis plasmáticos de pirfenidona podem aumentar em alguns indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada, deve-se ter cautela no tratamento com Egurinel ® (pirfenidona) nesta população. Os pacientes devem ser monitorados rigorosamente em relação a sinais de toxicidade, especialmente se estiverem recebendo concomitantemente um inibidor conhecido de CYP1A2 (vide item “Interações Medicamentosas” e “Características Farmacológicas”). A pirfenidona não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave ou com doença hepática terminal e não deve ser utilizado em pacientes com essas condições.

Recomenda-se monitorar a função hepática durante o tratamento, podendo ser necessários ajustes de dose em caso de elevações (vide item “Advertências e Precauções” e “Farmacocinética em Populações Especiais” do item “Características Farmacológicas”).

Insuficiência Renal Não é necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve. Egurinel ® (pirfenidona) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal moderada (CrCl 30 – 50 mL/min (vide item “Farmacocinética em Populações Especiais).

A terapia com Egurinel ® (pirfenidona) não deve ser usada em pacientes com insuficiência renal grave (CrCl < 30 ml/min) nem doença renal terminal com necessidade de diálise (vide “Farmacocinética em Populações Especiais” do item “Características Farmacológicas”).

Reações adversas

Estudos Clínicos A segurança da pirfenidona foi avaliada em 623 pacientes, a partir de três estudos clínicos Fase 3.

A Tabela 4 resume as reações adversas ao medicamento (RAM) que foram reportadas em associação com o uso de pirfenidona em estudos clínicos. As reações adversas ao medicamento estão listadas de acordo com a classe de sistema s de órgãos. As categorias de frequências são: Muito comum (≥1/10) e Comum (≥1/100 e <1/10).

Tabela 4: Reações adversas que ocorreram em pacientes tratados com pirfenidona em estudos clínicos RAM (MedDRA) Pirfenidona (n=623) Duração do Estudo 52-72 semanas Pós-Comercialização Além das reações adversas identificadas a partir de estudos clínicos, as seguintes reações adversas foram identificadas durante a utilização pós-aprovação de pirfenidona. Como essas reações podem ser reportadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar confiavelmente sua frequência.

Tabela 5: Reações adversas identificadas durante a experiência pós-comercialização Classe de sistema de órgãos Incidência (%) Categoria de frequência Distúrbios do sangue e sistema linfático Agranulocitose 0,5% 2 Incomum Distúrbios de sistema imunológico Angioedema 0,5% 2 Incomum Anafilaxia N/A Desconhecida Distúrbios hepatobiliares Bilirrubina aumentada em combinação com aumentos de ALT e AST 0,2% 1 Incomum Lesão hepática induzida por medicação clinicamente relevante, incluindo relatos isolados com desfecho fatal 0,5% 2 Incomum 1 Maior incidência observada durante os estudos clínicos pivotais.

2 A categoria de incidência e frequência das RAMs observadas somente na pós-comercialização é definida como limite superior do intervalo de confiança de 95% calculado com base no total de pacientes expostos a pirfenidona nos estudos clínicos.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

A experiência clínica com superdosagem é muito limitada. Múltiplas doses de Egurinel ® (pirfenidona) até uma dose total de 4806 mg/dia foram administradas na forma de seis cápsulas de 267 mg três vezes por dia a voluntários adultos saudáveis durante um período de escalonamento de dose de 12 dias. As reações adversas foram leves, transitórias e compatíveis com as reações adversas mais frequentemente reportadas para Egurinel ® (pirfenidona).

No caso de uma suspeita de superdosagem, devem ser fornecidos cuidados médicos de suporte de sinais vitais e observação cuidadosa da situação clínica do paciente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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