Pipta

Identificação do medicamento

Pipta Pó liofilizado para solução injetável 2,25g Pó liofilizado para solução injetável 4,5g

MODELO DE BULA COM INFORMAÇÕES AO PACIENTE Pipta piperacilina sódica tazobactam sódico

Apresentações

Pó liofilizado para solução injetável 2,25g Embalagem contendo 10 frascos-ampola.

Pó liofilizado para solução injetável 4,5g Embalagem contendo 10 frascos-ampola.

EXCLUSIVAMENTE PARA VIA INTRAVENOSA USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 2 ANOS (vide Indicações)

Composição

Cada frasco-ampola de 2,25g contém: piperacilina sódica (equivalente a 2g de piperacili na)................................................ .....2,0846g tazobactam sódico (equivalente a 0,25g de tazobacta m)...............................................0, 26825g Excipiente: bicarbonato de sódio.

Cada frasco-ampola de 4,5g contém: piperacilina sódica (equivalente a 4g de piperacili na)................................................ .....4,1692g tazobactam sódico (equivalente a 0,5g de tazobactam ).................................................. .0,5365g Excipiente: bicarbonato de sódio.

Para que este medicamento é indicado?

Pipta (piperacilina sódica + tazobactam sódico) é indicado para o tratamento das seguintes infecções bacterianas:

Adultos 1.Infecções do aparelho respiratório inferior (pneu monias).

2.Infecções das vias urinárias.

3.Infecções intra-abdominais.

4.Infecções da pele e tecidos moles.

5.Infecção generalizada bacteriana (sepse).

6.Infecções ginecológicas, incluindo infecção da pa rede interna do útero no pós-parto e doença inflamatória do aparelho reprodutor feminino.

7.Infecções neutropênicas febris. É recomendado o t ratamento em associação a um antibiótico aminoglicosídeo.

8.Infecções dos ossos e articulações.

9.Infecções polimicrobianas (mais de um microrganis mo causador).

Crianças acima de 2 anos de idade 1.Infecções febris em pacientes pediátricos, que ap resentem baixa quantidade de células sanguíneas responsáveis pela defesa do organismo (n eutrófilos). É recomendado o tratamento em associação a um aminoglicosídeo (classe de antib iótico como amicacina).

2.Infecções intra-abdominais.

Pipta é indicado para garantir ampla cobertura e mantê-l o eficaz em debelar as infecções causadas pelas bactérias sensíveis a este medicamen to.

Converse com o seu médico e se oriente para que tip o de infecção você está recebendo esse medicamento.

Como este medicamento funciona?

Pipta é uma associação antibacteriana injetável que consi ste de um antibiótico, a piperacilina sódica, utilizada contra as principais bactérias se nsíveis a este antibiótico causadoras de infecção, e um ácido, tazobactam sódico, que age in ibindo a resistência que algumas bactérias adquirem ao antibiótico piperacilina. A sua ação fa rmacológica inicia-se imediatamente após a sua entrada no sangue.

Quando não devo usar este medicamento?

Este medicamento não deve ser usado em pacientes al érgicos ao antibiótico ou a um dos componentes do produto. Informe seu médico caso ten ha tido alguma reação alérgica ou pouco comum a algum medicamento antibiótico, como penicil inas e cefalosporinas.

Não utilizar o antibiótico sem antes conversar com o seu médico, se for diabético, se estiver em dieta com restrição de sal ou se estiver tomando ou tros medicamentos.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Antes do início do tratamento com Pipta , seu médico deve questioná-lo se você já teve algu ma vez qualquer tipo de reação alérgica a algum medica mento, pois reações alérgicas podem acontecer e essas reações são mais comuns em pessoa s com história de alergia a vários tipos de alérgenos, incluindo medicamentos.

Ocorreram hemorragias (sangramento) em alguns pacie ntes tratados com antibióticos β-lactâmicos (classe de medicamento do Pipta ). Essas reações são, às vezes, associadas a anormalidades nos testes de coagulação (capacidade do organismo de parar um sangramento).

Se essas reações ocorrerem, o médico deve ser infor mado.

Foram observados casos raros de linfohistiocitose h emofagocítica (ativação imune patológica que leva à inflamação sistêmica excessiva e pode se r fatal) após terapia (>10 dias) com piperacilina/tazobactam, frequentemente como uma co mplicação de DRESS (reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos). O diagnóstico precoce e o início rápido da terapia imunossupressora são essenciais. Os sina is e sintomas característicos incluem febre, hepatoesplenomegalia (aumento do fígado e do baço), citopenias (condição em que os níveis das células do sangue estão anormalmente baixos), h iperferritinemia (aumento da ferritina no sangue), hipertrigliceridemia (aumento dos triglice rídeos no sangue), hipofibrinogenemia (diminuição da concentração de fibrinogênio no sang ue) e hemofagocitose (macrófagos ativados que destroem outras células sanguíneas). S e houver suspeita de piperacilina/tazobactam como possível gatilho, o tr atamento deve ser interrompido.

Foi relatada rabdomiólise (quando algumas enzimas d os músculos aumentam seu nível no sangue) com o uso de piperacilina/tazobactam. Se fo rem observados sinais ou sintomas de rabdomiólise (por exemplo dor muscular e alteração da cor da urina), piperacilina/tazobactam deve ser descontinuado e iniciada terapia apropriad a.

Leucopenia (redução de células de defesa no sangue) e neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos) podem oco rrer, principalmente durante tratamento prolongado. Converse com seu médico sobre essas sit uações.

Como em qualquer outro tratamento com penicilina (t ipo de antibiótico como o Pipta ), complicações neurológicas na forma de convulsões (c rises convulsivas) podem ocorrer quando altas doses são administradas, especialmente em pac ientes com insuficiência renal.

Como qualquer outro antibiótico, o uso dessa droga pode resultar em um aumento do crescimento de organismos não suscetíveis, incluind o fungos. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento. Se ocorrer superinfecção, medidas apropriadas devem ser tomadas.

É importante utilizar este medicamento durante todo o tempo prescrito pelo profissional de saúde habilitado, mesmo que os sinais e sintomas da infecção tenham desaparecido, pois isso não significa a cura. A interrupção do tr atamento pode contribuir para o aparecimento de infecções mais graves.

Embora Pipta possua características de baixa toxicidade do grupo das penicilinas, recomenda-se fazer exames periódicos para a avaliação das fun ções orgânicas dos rins, fígado e medula óssea quando o medicamento for usado por tempo prol ongado.

Este medicamento pode causar danos ao fígado. Por i sso, seu uso requer acompanhamento médico estrito e exames laboratoriai s periódicos para controle.

Como com outras penicilinas semissintéticas, o trat amento com piperacilina tem sido associado com um aumento na incidência de febre e vermelhidão em pacientes com fibrose cística.

Este produto pode aumentar a quantidade total de só dio do paciente, portanto, isto deve ser considerado caso o paciente necessite de restrição de sal em sua dieta (como em pacientes hipertensos, por exemplo).

Pipta 2,25g contém 131,02mg de sódio/frasco-ampola.

Pipta 4,5g contém 262,02 mg de sódio/frasco-ampola.

Se você faz dieta de restrição de sal (sódio) ou to ma medicamento para controlar a pressão arterial, consulte o médico antes de usar este medi camento.

Também pode ocorrer diminuição de potássio em pacie ntes com baixas reservas de potássio ou que recebem medicamentos concomitantes que podem di minuir os níveis de potássio; recomenda-se a determinação periódica de eletrólito s nesses pacientes.

O uso de antibióticos em altas doses por curto perí odo de tempo para tratar gonorreia pode mascarar ou atrasar os sintomas iniciais da sífilis . Portanto, antes do tratamento, os pacientes com gonorreia também devem ser avaliados para sífil is. Converse com seu médico em caso de qualquer lesão suspeita de alguma dessas doenças.

O uso de Pipta pode causar reações cutâneas graves, tais como sínd rome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, reações adversas a med icamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos e pustulose exantemática aguda generaliz ada. Se você desenvolver erupções cutâneas, o médico deverá ser informado.

Antes de iniciar o tratamento com Pipta você deve informar ao seu médico se tiver ou estive r em uma das seguintes condições: insuficiência renal , gravidez e lactação.

O uso combinado de Pipta e vancomicina pode estar associado a um aumento da incidência de lesão renal aguda.

Não foram realizados estudos que avaliam os efeitos do medicamento sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Gravidez – Pipta atravessa a placenta. Mulheres grávidas devem ser t ratadas apenas se os benefícios previstos superarem os possíveis riscos à mulher e ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulhere s grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação – Pipta é excretado em baixas concentrações no leite matern o. As mulheres lactantes devem ser tratadas apenas se os benefícios previsto s superarem os possíveis riscos à mulher e à criança.

O uso deste medicamento no período da lactação depe nde da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Interações Medicamentosas Informe ao seu médico se estiver utilizando outros medicamentos concomitantemente com o Pipta .

Interações com Testes Laboratoriais Pipta pode interferir com resultados de alguns exames lab oratoriais, inclusive detecção de açúcar na urina. Converse com o seu médico sobre es sa situação.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Antes da reconstituição, armazenar em temperatura a mbiente (de

15ºc a 30ºc). proteger do calor e da umidade.

Após preparo (reconstituição/diluição), manter em t emperatura ambiente (De 15ºC a 30ºC) por 3 horas ou manter sob refrigeração (De 2ºC a 8ºC) p or 24 horas, exceto para a diluição em Ringer Lactato e Solução de Hartmanns que devem se r usadas imediatamente.

Se a solução não for usada imediatamente, o tempo e as condições de armazenagem antes da administração serão responsabilidades do usuário. A s soluções não utilizadas deverão ser descartadas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vi de embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido . Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento: Pó branco ou quase branco. Após reconstituição, so lução límpida, incolor a levemente amarelada e isenta de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Ca so ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance d as crianças.

Como devo usar este medicamento?

Pipta é um pó liofilizado injetável que deve ser reconsti tuído antes de sua aplicação.

Pipta é para ser usado injetável, por via intravenosa. De ve ser utilizado em ambiente apropriado, manipulado por pessoal da área de saúde e sob recomendação do médico prescritor.

Instruções para reconstituição e diluição para uso intravenoso.

Pipta deve ser administrado em infusão intravenosa lenta (p.ex., de 20-30 minutos).

Duração do Tratamento A duração do tratamento deve ser definida com base na gravidade da infecção e nos progressos clínico e bacteriológico do paciente.

RECONSTITUIÇÃO Reconstituir cada frasco-ampola conforme o quadro a baixo, usando um dos diluentes compatíveis para reconstituição. Agitar até dissolv er. Quando agitado constantemente, a reconstituição geralmente ocorre dentro de 5 a 10 m inutos.

Frasco-ampola (Pipta) Volume do diluente a ser adicionado ao frasco-ampola 2,25g (2g/0,25g) 10 mL 4,50g (4g/0,5g) 20 mL As soluções sabidamente compatíveis com Pipta para reconstituição são:

-solução de cloreto de sódio a 0,9% (solução fisiol ógica) -água estéril para injeção -solução glicosada a 5% (solução de dextrose a 5%) -solução fisiológica bacteriostática/parabenos -água bacteriostática/parabenos -solução fisiológica bacteriostática/álcool benzíli co -água bacteriostática/álcool benzílico Infusão intravenosa Cada frasco-ampola de Pipta 2,25g deverá ser reconstituído com 10mL de um dos d iluentes acima. Após a reconstituição, espera-se um volume f inal aproximado de 11,5mL de solução dentro do frasco.

Cada frasco-ampola de Pipta 4,5g deverá ser reconstituído com 20mL de um dos di luentes acima. Após a reconstituição, espera-se um volume f inal aproximado de 23mL de solução dentro do frasco.

A solução reconstituída deve ser retirada do frasco -ampola com seringa. Quando reconstituído como recomendado, o conteúdo do frasco-ampola retir ado com a seringa fornecerá a quantidade prevista de piperacilina e tazobactam.

A solução de Pipta reconstituída pode ainda ser diluída ao volume dese jado (p. ex., de 50mL a 150mL) com um dos solventes compatíveis para uso intravenoso mencionados a seguir:

-solução de cloreto de sódio a 0,9% (solução fisiol ógica) -água estéril para injeção* -solução glicosada a 5% (solução de dextrose a 5%) -injeção de Ringer Lactato -solução de Hartmanns -acetato de Ringer *Volume máximo recomendado de água estéril para inj eção por dose é 50mL.

Antes de utilizar Pipta , deve-se ler com atenção o item 4. O que devo sabe r antes de usar este medicamento? Converse com o seu médico a respeito d esses itens.

POSOLOGIA Adultos e crianças acima de 12 anos de idade Em geral, a dose diária total recomendada é de 12g de piperacilina/1,5g de tazobactam divididos em doses a cada 6 ou 8 horas. Podem ser usadas dose s tão elevadas quanto 18g de piperacilina/2,25g de tazobactam por dia em doses d ivididas em caso de infecções graves.

Neutropenia febril em pacientes pediátricos Em crianças com função renal normal e menos de 50 k g, a dose deve ser ajustada para 80mg de piperacilina/10mg de tazobactam por quilograma d o peso corporal a cada 6 horas e utilizada em associação à dose adequada de um aminoglicosídeo .

Em crianças com mais de 50 kg, seguir a posologia p ara adultos e utilizar em associação à dose adequada de um aminoglicosídeo.

Infecções intra-abdominais pediátricas Para crianças entre 2 e 12 anos, com até 40 kg e fu nção renal normal, a dose recomendada é de 112,5mg/kg a cada 8 horas (100mg de piperacilina/12 ,5mg de tazobactam).

Para crianças entre 2 e 12 anos, com mais de 40 kg e função renal normal, seguir a orientação posológica para adultos. Recomenda-se tratamento mí nimo de 5 dias e máximo de 14 dias, considerando que a administração da dose continue p or, no mínimo, 48 horas após a resolução dos sinais clínicos e sintomas.

Uso em pacientes idosos Pipta pode ser administrado nas mesmas dosagens usadas em adultos, à exceção dos casos de insuficiência renal (ver abaixo).

Uso em pacientes com insuficiência renal Em pacientes com insuficiência renal ou em hemodiál ise, as doses intravenosas e os intervalos entre as doses devem ser ajustados para o grau de i nsuficiência renal como a seguir:

Clearance de Creatinina *(mL/min) piperacilina/tazobactam** (dose recomendada) > 40 Nenhum ajuste de dose é necessário 20 – 40 12g/1,5g/dia em doses divididas 4g/500mg a cada 8 horas < 20 8g/1g/dia em doses divididas 4g/500mg a cada 12 horas *Exame para medir a função renal ** Pipta Para pacientes em hemodiálise, a dose diária máxima é 8g/1g de Pipta . Além disso, uma vez que a hemodiálise remove 30% - 50% de piperacilina em 4 horas, uma dose adicional de 2g/250mg de Pipta deve ser administrado após cada sessão de diálise. Para pacientes com insuficiência renal e hepática (insuficiência da fu nção do fígado), medidas dos níveis séricos (sanguíneos) de Pipta , quando disponíveis, poderão fornecer informações adicionais para o ajuste de dose.

Insuficiência renal em crianças pesando menos que 5 0kg Para crianças pesando menos de 50 kg, com insuficiê ncia renal, a dosagem endovenosa deverá ser ajustada até o grau da insuficiência renal conf orme indicado a seguir:

Clearance de Creatinina* (mL/min) Dose Recomendada de piperacilina/tazobactam** 40 – 80 90mg/kg (80mg piperacilina/10mg tazobactam) a cada 6 horas.

20 – 40 90mg/kg (80mg piperacilina/10mg tazobactam) a cada 8 horas. menor que 20 90mg/kg (80mg piperacilina/10mg tazoba ctam) a cada 12 horas.

*Exame para medir a função renal ** Pipta Para crianças pesando menos de 50 kg, submetidas à hemodiálise, a dose recomendada é de 45mg/kg a cada 8 horas.

Uso em pacientes com insuficiência hepática Não é necessário ajustar a dose em pacientes com do ença hepática.

Administração concomitante de Pipta com aminoglicosídeos Devido à inativação in vitro (fora do corpo humano) do aminoglicosídeo pelos antibióticos β-lactâmicos (classe de antibiótico do Pipta ), recomenda-se que Pipta e o aminoglicosídeo sejam administrados separadamente. O Pipta e o aminoglicosídeo devem ser reconstituídos e diluídos separadamente quando a terapia concomitant e com os aminoglicosídeos é indicada (vide item Incompatibilidades Farmacêuticas).

Nas circunstâncias em que houver preferência da adm inistração concomitante, a formulação de Pipta fornecido em frascos-ampolas é compatível para admi nistração concomitante simultânea via infusão por equipo em Y, apenas com os seguinte s aminoglicosídeos e nas seguintes condições: aminoglicosídeo Dose de Pipta (g) Volume do Diluente da Dose de Pipta (mL) Intervalo de Concentração do aminoglicosídeo (mg/mL) Diluentes Aceitáveis amicacina 2,25; 4,5 50, 150 1,75 - 7,5 cloreto de sódio 0,9% ou dextrose 5% gentamicina 2,25; 4,5 50, 150 0,7 - 3,32 cloreto de sódio 0,9% ou dextrose 5% A dose do aminoglicosídeo deve se basear no peso do paciente, no status da infecção (séria ou potencialmente fatal) e na função renal (depuração de creatinina).

A compatibilidade do Pipta com outros aminoglicosídeos não foi estabelecida. A penas a concentração e os diluentes da amicacina e da genta micina com as doses de Pipta apresentadas na tabela acima foram estabelecidas como compatívei s para administração concomitante por infusão em equipo em Y. A administração concomitant e simultânea via equipo infusão em Y de qualquer maneira diferente da mencionada acima p ode resultar em inativação do aminoglicosídeo pelo Pipta .

Incompatibilidades farmacêuticas Sempre que Pipta for utilizado concomitantemente a outro antibiótico (p. ex., aminoglicosídeos, que não amicacina e gentamicina n as especificações recomendadas), os medicamentos devem ser administrados separadamente. A mistura de Pipta com um aminoglicosídeo in vitro pode inativar consideravel mente o aminoglicosídeo (vide Posologia).

Pipta não deve ser misturado com outros medicamentos na m esma seringa ou no mesmo frasco de infusão, pois ainda não foi estabelecida a compa tibilidade.

Devido à instabilidade química, Pipta não deve ser usado em soluções que contenham soment e bicarbonato de sódio.

Pipta não deve ser adicionado a sangue e derivados ou a h idrolisados de albumina.

Se a solução não for usada imediatamente, o tempo e as condições de armazenagem antes da administração serão responsabilidades do usuário. A s soluções não usadas deverão ser descartadas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhe cimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar e ste medicamento?

Se você esquecer de utilizar Pipta no horário estabelecido pelo seu médico, utilize-o assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de utilizar a próxima dose, pule a dose esquecida e utilize a próxima, continuando normalme nte o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não utilize o medicamento e m dobro para compensar doses esquecidas.

O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêut ico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me caus ar?

Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia.

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção por Candida*, trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas), anemia* (diminuição da quantidade de cé lulas vermelhas no sangue: hemácias), insônia, cefaleia (dor de cabeça), dor abdominal, v ômitos, constipação (prisão de ventre), náusea (enjoo), dispepsia (má digestão), erupções ( lesões) cutâneas, prurido (coceira), pirexia (febre), reação no local da injeção, aumento da ala nina aminotransferase (ALT ou TGP: enzima do fígado), aumento da aspartato aminotransferase ( AST ou TGO: enzima do fígado), diminuição da proteína total, redução da albumina s anguínea, teste de Coombs direto positivo, aumento da creatinina sanguínea (substância elimina da pela urina cujo aumento no sangue indica que há algum problema no funcionamento dos r ins), aumento da fosfatase alcanina sanguínea, aumento da ureia sanguínea, prolongament o do tempo de tromboplastina parcial ativada (resultado de exame que indica diminuição n a velocidade de coagulação do sangue).

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): leucopenia (redução das células de defesa no sangue ), hipocalemia (potássio sanguíneo baixo), crises convulsivas (movimentos involuntários como e spasmos musculares), hipotensão (pressão baixa), flebite (inflamação da veia), trom boflebite (inflamação da veia com formação de coágulos), rubor (vermelhidão na pele), eritema multiforme* (manchas vermelhas, bolhas e ulcerações em todo o corpo), urticária (alergia da pele), erupção maculopapular* (pequenas lesões vermelhas arredondadas e/ou manchas vermelha s na pele), artralgia (dor nas articulações), mialgia (dor muscular), calafrios, d iminuição da glicose sanguínea, aumento da bilirrubina sanguínea (substância resultante da des truição e metabolização da célula sanguínea), prolongamento do tempo de protrombina (resultado de exame que indica diminuição no tempo de coagulação do sangue).

Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utili zam este medicamento): colite pseudomembranosa (infecção do intestino por bactéri a da espécie C. dificille), agranulocitose (ausência de células de defesa: neutrófilos, basófi los e eosinófilos), epistaxe (sangramento nasal), estomatite (inflamação da mucosa da boca), necrólise epidérmica tóxica* (descamação grave da camada superior da pele).

Reações com frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): pancitopenia* (diminuição de todas as células do sangue), neutropenia (diminuição de um tipo de célula de defesa no sangu e: neutrófilos), anemia hemolítica* (diminuição do número de glóbulos vermelhos por des truição dos mesmos), trombocitose* (aumento da quantidade de plaquetas – célula de coa gulação – no sangue acima do normal), eosinofilia* (aumento do número de um tipo de célul a de defesa do sangue chamado eosinófilo), choque anafilactoide*, choque anafilático*, reação anafilactoide* (reação alérgica grave), reação anafilática* (reação alérgica grave), hipers ensibilidade*, síndrome de Kounis* ,**, delirium, pneumonia eosinofílica (acúmulo de glóbul o branco no pulmão), hepatite* (inflamação do fígado), icterícia (coloração amarel ada da pele e mucosas por acúmulo de pigmentos biliares), Síndrome de Stevens-Johnson* ( reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas), reações adversas a medicamentos com eos inofilia e sintomas sistêmicos (Síndrome DRESS)*, pustulose exantemática generalizada aguda* , dermatite esfoliativa* (inflamação da pele com descamação, vermelhidão e coceira), dermat ite bolhosa (inflamação da pele com presença de bolhas), doença da IgA linear (doença b olhosa autoimune subepidérmica rara, caracterizada pelo depósito linear de IgA na zona d a membrana basal da epiderme), púrpura (cor vermelha ou arroxeada na pele), rabdomiólise ( degradação do tecido muscular que libera uma proteína prejudicial no sangue, a mioglobina, q ue pode afetar os rins), insuficiência renal (diminuição da função renal), nefrite tubulointerst icial* (tipo de inflamação nos rins), aumento do tempo de sangramento, aumento da gama-glutamil t ransferase (tipo de enzima principalmente do fígado).

*Reações adversas identificadas no período pós-come rcialização.

**Síndrome coronariana aguda associada a uma reação alérgica O tratamento com piperacilina está associado ao aum ento da incidência de febre e erupções cutâneas em pacientes com fibrose cística (doença g enética que afeta principalmente o sistema respiratório).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmac êutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe també m à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Os pacientes podem apresentar excitabilidade neurom uscular (espécie de tremores) ou convulsões se forem administradas doses acima das r ecomendadas por via intravenosa (particularmente na presença de insuficiência renal ).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, s e possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro n o 1.0370.0788 Farm. Resp.: Andreia Cavalcante Silva CRF-GO n o 2.659 Registrado e produzido por:

Laboratório teuto

Brasileiro s/a.

CNPJ – 17.159.229/0001 -76 VP 7-D Módulo 11 Qd. 13 – DAIA CEP 75132-140 – Anápolis – GO

VENDA SOB PRESCRIÇÃO COM RETENÇÃO DA RECEITA H I ST Ó RI CO DE AL TE RA ÇÕ E S DE B UL A Da d o s d a su b m is sã o e le t r ôn i c a Da d o s da pe t iç ã o /n o t i f ic a ç ã o q u e a l t e r a b u la Da d o s da s a lt e r a ç õ e s d e b u la s Da t a do e x pe d ie nt e N° . d o e x p e d ie n t e A ssu n t o Da t a d o e x p e di e n t e N°. d o e x p e di e nt e Assu n t o D a t a d e a p r o v a ç ão It e n s d e b u l a V e r sõ e s ( VP /VP S ) Ap r e se n t a ç õ e s r e la c i on a d a s 1 1/ 0 3 /20 2 4 0 2 9 48 09 / 24-4 1 0 4 57 – S I M I LA R – I n c lu sã o I n ic i a l d e T e x to d e B ul a -R DC – 6 0 / 12 1 1/ 0 3 /20 2 4 0 29 48 0 9 /24 -4 1 0 457 – S I M I LA R – I n c l u sã o I n i c ia l d e Te x t o d e B u la -R DC – 6 0/ 1 2 1 1 /0 3 / 20 2 4 Ve r sã o in i c ia l V P -2 g + 0, 25 g p o li o f so l in j c x 1 0 f a v d t r a n s ( e mb ho sp ) -4 g + 0 ,5 g p o liof so l in j c x 1 0 f a v d t r a n s ( e mb ho sp ) 1 1/ 0 7 /20 2 4 0 9 4 96 57 / 24-7 1 0 4 50 -S I M I LA R – N o tif ic a ç ã o d e Alt e r a ç ã o d e T e x to d e Bu la – R DC 6 0 /1 2 1 1/ 0 7 /20 2 4 0 94 96 5 7 /24 -7 1 04 50 -SI M I L AR – No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to de Bu l a – R DC 6 0 /1 2 1 1 /0 7 / 20 2 4 8 .

Q u a is o s m a l e s q u e e s te m e d ic a m e nt o p o d e m e c a u sa r ?

V P -2 g + 0, 25 g p o li o f so l in j c x 1 0 f a v d t r a n s ( e mb ho sp ) -4 g + 0 ,5 g p o liof so l in j c x 1 0 f a v d t r a n s ( e mb ho sp ) 0 4/ 1 0 /20 2 4 -1 0 4 50 -S I M I LA R – N o tif ic a ç ã o d e Alt e r a ç ã o d e T e x to d e Bu la – R DC 6 0 /1 2 0 4/ 1 0 /20 2 4 -1 04 50 -SI M I L AR – No ti f ic a ç ã o d e Al te r a ç ã o d e T e x to de Bu l a – R DC 6 0 /1 2 0 4 /1 0 / 20 2 4 4 .

O q u e d e vo sa b e r a nt e s d e u sa r e st e m e d i c a m e n to ?

V P -2 g + 0, 25 g p o li o f so l in j c x 1 0 f a v d t r a n s ( e mb ho sp ) -4 g + 0 ,5 g p o liof so l in j c x 1 0 f a v d t r a n s ( e mb ho sp )

Identificação do medicamento

Pipta Pó liofilizado para solução injetável 2,25g Pó liofilizado para solução injetável 4,5g

Modelo de bula com informações técnicas aos

PROFISSIONAIS DE SAÚDE Pipta piperacilina sódica tazobactam sódico

Apresentações

Pó liofilizado para solução injetável 2,25g Embalagem contendo 10 frascos-ampola.

Pó liofilizado para solução injetável 4,5g Embalagem contendo 10 frascos-ampola.

EXCLUSIVAMENTE PARA VIA INTRAVENOSA USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 2 ANOS (vide Indicações)

Composição

Cada frasco-ampola de 2,25g contém: piperacilina sódica (equivalente a 2g de piperacili na)................................................ .....2,0846g tazobactam sódico (equivalente a 0,25g de tazobacta m)...............................................0, 26825g Excipiente: bicarbonato de sódio.

Cada frasco-ampola de 4,5g contém: piperacilina sódica (equivalente a 4g de piperacili na)................................................ .....4,1692g tazobactam sódico (equivalente a 0,5g de tazobactam ).................................................. .0,5365g Excipiente: bicarbonato de sódio.

Indicações

Pipta (piperacilina sódica e tazobactam sódico) é indica do para o tratamento das seguintes infecções bacterianas sistêmicas e/ou locais causad as por microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos aeróbios e anaeróbios sensíveis à pi peracilina/tazobactam ou à piperacilina:

Pacientes adultos 1.Infecções do trato respiratório inferior.

2.Infecções do trato urinário.

3.Infecções intra-abdominais.

4.Infecções da pele e tecidos moles.

5.Sepse bacteriana.

6.Infecções ginecológicas, incluindo endometrite pó s-parto e doença inflamatória pélvica

(DIP).

7.Infecções neutropênicas febris. É recomendado o t ratamento em associação a um aminoglicosídeo.

8.Infecções osteoarticulares.

9.Infecções polimicrobianas (microrganismos Gram-po sitivos/Gram-negativos aeróbios e anaeróbios).

Crianças (acima de 2 anos de idade) 1.Infecções neutropênicas febris em pacientes pediá tricos. É recomendado o tratamento em associação a um aminoglicosídeo.

2.Infecções intra-abdominais.

Tratamento empírico de infecções graves com Pipta pode ser iniciado antes que os resultados dos testes de sensibilidade estejam disponíveis.

Enquanto Pipta está indicado somente para as condições listadas ac ima, as infecções causadas por organismos sensíveis à piperacilina também são sensíveis ao tratamento com Pipta devido à presença de piperacilina.

Portanto, o tratamento de infecções mistas causadas por organismos sensíveis à piperacilina e organismos produtores de β-lactamase sensíveis à Pipta não necessitam da adição de outro antibiótico.

Testes apropriados de cultura e sensibilidade devem ser realizados antes do tratamento para identificar os organismos causadores das infecções e para determinar sua sensibilidade ao Pipta . Devido a seu amplo espectro de ação contra organi smos Gram-negativos e Gram-positivos anaeróbios e aeróbios, como mencionado ac ima, Pipta é particularmente útil no tratamento de infecções mistas e no tratamento empí rico antes da disponibilidade dos resultados dos testes de sensibilidade. O tratamento com Pipta pode, contudo, ser iniciado antes dos resultados dos testes serem conhecidos. Modificação no tratamento pode ser necessária após conhecimento destes resultados, ou se não houver re sposta clínica.

O Pipta atua sinergicamente com aminoglicosídeos contra cer tas cepas de Pseudomonas aeruginosa. Esta terapia combinada tem tido sucesso, especial mente em pacientes com comprometimento imunológico. Ambas as drogas devem ser utilizadas em doses terapêuticas completas.

Assim que os resultados de cultura e testes de sens ibilidade estejam disponíveis, a terapia antimicrobiana deve ser ajustada.

No tratamento de pacientes neutropênicos, doses ter apêuticas completas de Pipta e um aminoglicosídeo devem ser utilizadas. Deve-se levar em conta a possibilidade de hipocalemia em pacientes com baixa reserva de potássio, e perió dicas determinações eletrolíticas devem ser feitas nestes pacientes.

Resultados de eficácia

A cura ou a melhora clínica foi atingida em 85% a 9 4% dos pacientes com infecções do trato respiratório inferior comunitárias tratadas com vár ias doses da associação piperacilina/tazobactam. Na dose de 3/0,375g a cada 6 horas, piperacilina/tazobactam foi significativamente mais eficaz que ticarcilina/ácid o clavulânico 3/0,1g, 4x/dia, em pacientes com pneumonia comunitária. As avaliações finais do estudo (geralmente 10 a 14 dias após a descontinuação do tratamento) mostraram respostas c línicas favoráveis em 84% e 64% dos que receberam piperacilina/tazobactam e ticarcilina/áci do clavulânico, respectivamente (p menor que 0,01). A associação piperacilina/tazobactam tam bém atingiu uma taxa de erradicação bacteriana significativamente mais elevada do que t icarcilina/ácido clavulânico ao final do tratamento (91% vs. 68%; p < 0,01) e 10 a 14 dias d epois (91% vs. 83%; p = 0,02).

Em pacientes com pneumonia nosocomial associada à v entilação mecânica na unidade de terapia intensiva, a piperacilina/tazobactam 4/0,5g , 4x/dia, + amicacina 7,5mg/kg, 2x/dia, foi no mínimo tão eficaz quanto ceftazidima 1g, 4x/dia, mais amicacina 7,5mg, 2x/dia, com resultados clínicos e bacteriológicos bem-sucedidos documentados em 51% e 36% dos pacientes tratados com piperacilina/tazobactam e do s tratados com ceftazidima, 6 a 8 dias após o final do tratamento. A eficácia da piperacilina/t azobactam foi semelhante à de imipenem/cilastatina em pacientes com pneumonia nos ocomial. Em pacientes com bronquite purulenta aguda adquirida no hospital ou pneumonia bacteriana aguda, piperacilina/tazobactam 3/0,375g a cada 4 horas (+ tobramicina ou amicacina ) foi significativamente mais eficaz que ceftazidima 2g a cada 8 horas (+ tobramicina ou ami cacina); a resposta clínica na avaliação final do estudo foi alcançada por 75% e 50% dos pac ientes (p < 0,01).

As taxas de erradicação bacteriana variaram de 76% a 100% em pacientes com infecções intra-abdominais tratados com piperacilina/tazobactam. A eficácia clínica da piperacilina/tazobactam foi semelhante à da clindamicina + gentamicina e em 1 estudo foi significativamente melhor que a de imipenem/cilastatina 0,5g, a cada 8 horas (uma dose mais baixa que a recomendada em países fora da Escandinávia). A associação piper acilina/tazobactam (80/10mg/kg, cada 8 horas) também foi benéfica no tratamento de criança s com apendicite ou peritonite, com cura ou melhora de 91% dos pacientes.

Foram relatadas taxas de sucesso clínico de 41% a 8 3% em pacientes com neutropenia febril ou granulocitopenia, que receberam tratamento empír ico com piperacilina/tazobactam 12-16/1,5-2g/dia (em doses divididas) em associação a um aminoglicosídeo. Após 72 horas do início do tratamento, as taxas de resposta clínica foram significativamente mais elevadas em pacientes tratados com piperacilina/tazobactam + am icacina do que nos tratados com ceftazidima + amicacina (61% vs. 45% ou 54%; p ≤ a 0,05). Em pacientes semelhantes, a piperacilina/tazobactam em associação à gentamicina foi significativamente mais eficaz que a piperacilina/gentamicina; as taxas de resposta clín ica de 83% e 48% (p < 0,001) foram relatadas em 72 horas.

A eficácia da piperacilina/tazobactam em monoterapi a foi semelhante à da ceftazidima + amicacina em pacientes com neutropenia febril com 8 1% e 83% de episódios febris que desapareceram em pacientes tratados com piperacilin a/tazobactam e ceftazidima mais amicacina; o tempo mediano para redução da febre ta mbém foi semelhante nos 2 grupos de tratamento (3,3 vs. 2,9 dias).

A associação piperacilina/tazobactam também demonst rou boa eficácia clínica e bacteriológica em pacientes com bacteremia e em pacientes com infe cções de pele e tecidos moles, ginecológicas ou ósseas e articulares. A associação piperacilina/tazobactam também foi um tratamento eficaz para pacientes com infecções do t rato urinário com complicações e atingiu a cura ou melhora em 88% e 90,4% dos pacientes, 5 a 9 dias após o final do tratamento e em 80% ou mais dos pacientes, após 4 a 6 semanas de seguim ento. As taxas de erradicação bacteriana após o mesmo período de seguimento foram de 79,6% e 73%; E. coli, K. pneumoniae e P. aeruginosa foram identificados como patógenos persistentes com uns.

Referência Perry, C.M. and Markham A. piperacillin/tazobactam. An update Review of its Use in the Treatment of Bacterial Infections. Drugs 1999;57 (5 ): 805-843.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico Antibacteriano de uso sistêmico, combinações de pen icilina incluindo inibidores de β-lactamase.

Mecanismo de Ação O produto não contém conservantes. A sua ação farma cológica inicia-se imediatamente após a sua entrada no sangue.

O Pipta (piperacilina sódica + tazobactam sódico estéril) é uma associação de antibacterianos injetáveis que consiste no antibiótico semissintéti co piperacilina sódica e o inibidor da -lactamase tazobactam sódico para administração intr avenosa. Assim, piperacilina/tazobactam combina as propriedades de um antibiótico de amplo espectro e um inibidor da -lactamase.

A piperacilina sódica exerce sua atividade bacteric ida pela inibição da formação do septo e da síntese da parede celular. A piperacilina e outros antibióticos -lactâmicos bloqueiam a etapa de transpeptidação terminal da biossíntese do pepti doglicano da parede celular em bactérias suscetíveis ao interagir com as proteínas de ligaçã o às penicilinas (PBPs), as enzimas bacterianas responsáveis por essa reação. A piperac ilina é ativa in vitro contra várias bactérias aeróbicas gram-positivas e gram-negativas e bactéri as anaeróbicas.

A piperacilina apresenta atividade reduzida contra bactérias que dispõem de -lactamases que inativam quimicamente a piperacilina e outros antib ióticos -lactâmicos. O tazobactam sódico, que tem muito pouca atividade antimicrobiana intrín seca, devido à sua pequena afinidade com as PBPs, pode restaurar ou potencializar a atividad e da piperacilina contra muitos desses organismos resistentes. O tazobactam é um inibidor potente de muitas -lactamases classe A (penicilinases, cefalosporinases e enzimas com espe ctro estendido), apresentando atividade variável contra carbapenemases classe A e -lactama ses classe D. O tazobactam não é ativo contra a maior parte das cefalosporinases classe C e é inativo contra metalo--lactamases classe B.

Duas características da piperacilina/tazobactam lev am a um aumento da atividade contra alguns organismos portadores de -lactamases que, quando t estadas como preparações enzimáticas, são menos inibidas pelo tazobactam e outros inibido res; o tazobactam não induz -lactamases mediadas por cromossomos nos níveis de tazobactam a lcançados com os esquemas de doses recomendados e a piperacilina é relativamente refra tária à ação de algumas -lactamases.

Como outros antibióticos -lactâmicos, a piperacili na, com ou sem tazobactam, demonstra atividade bactericida dependente de tempo contra or ganismos suscetíveis.

Mecanismo de resistência Existem três principais mecanismos de resistência a os antibióticos -lactâmicos: alterações nas PBPs-alvo resultando em redução da afinidade ao ant ibiótico, destruição do antibiótico pelas -lactamases bacterianas e baixos níveis intracelul ares de antibiótico devido à redução da captação ou efluxo ativo dos antibióticos.

Nas bactérias Gram-positivas, as mudanças nas PBPs são o mecanismo principal de resistência aos antibióticos -lactâmicos, incluindo piperacili na/tazobactam. Esse mecanismo é responsável pela resistência à meticilina em Staphylococci e pela resistência à penicilina em Streptococcus pneumoniae assim como Streptococci do grupo viridans e Enterococci. Também ocorre resistência causada por alterações nas PBPs em menor grau em espécies Gram-negativas fastidiosas como Haemophilus influenzae e Neisseria gonorrhoeae. A piperacilina/tazobactam não tem atividade contra cepas cuja resistência con tra antibióticos -lactâmicos é determinada por alterações das PBPs. Como indicado acima, exist em algumas -lactamases que não são inibidas pelo tazobactam.

Metodologia para Determinação da Susceptibilidade i n vitro das Bactérias a piperacilina/tazobactam Testes de susceptibilidade devem ser conduzidos usa ndo métodos laboratoriais padronizados, como os descritos pelo Instituto de Padrões Clínico s e Laboratoriais (Clinical and Laboratory Standards Institute - CLSI). Estes incluem métodos de diluição (determinação da concentração inibitória mínima, CIM) e métodos de suscetibilidad e a discos. Tanto o CLSI quanto o Comitê Europeu para Testagem da Suscetibilidade aos Antimi crobianos (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST) forn ecem critérios para interpretação da suscetibilidade em algumas espécies bacterianas com base nesses métodos. Deve-se observar que, para o método de difusão dos discos, o CLSI e o EUCAST usam discos com diferentes conteúdos de drogas de piperacilina e tazobactam.

Para obter informações específicas sobre os critéri os interpretativos do teste de suscetibilidade e métodos de teste associados e padrões de controle de qualidade reconhecidos pelo FDA para este medicamento, consulte: https://www.fda.gov/STI C.

Os critérios do CLSI para interpretação dos testes de suscetibilidade a piperacilina/tazobactam são listados na tabela a seguir:

Critérios do CLSI para interpretação dos testes de suscetibilidade a piperacilina/tazobactam Patógeno Concentração inibitória mínima (mg/L de piperacilina) a Zona inibitória na difusão do discob (Diâmetro mm)

S SDD I R S SDD I R Enterobacterales c ≤ 8 16 - ≥ 32 ≥ 25 21-24 - ≤ 20 Pseudomonas aeruginosa d ≤ 16 - 32 - 64 ≥ 128 ≥ 21 - 15 - 20 ≤ 14 Acinetobacter spp ≤ 16 - 32 - 64 ≥ 128 ≥ 21 - 18 - 20 ≤ 17 Alguns outros não-Enterobacterales e ≤ 16 - 32 - 64 ≥ 128 - - - -Haemophilus influenzae e Haemophilus parainfluenzae ≤ 1 - - ≥ 2 ≥ 21 - - -Anaeróbias f ≤ 16 - 32 - 64 ≥ 128 - - - -Fonte: Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. CLSI document M100:ED32 202 2. Este documento é atualizado anualmente e pode ser acessado em http://clsi-m100. com/.

S = suscetível. SDD = suscetível dependente da dose . I = intermediário. R = resistente. a As CIM são determinadas usando uma concentração fi xa de 4mg/L de tazobactam e variando a concentração de piperacilina. b As zonas de inibição do CLSI são baseados em discos contendo100 µg de piperacilina e 10µg de tazobactam. c Os pontos de corte para suscetíveis são baseados e m um regime de dosagem de 3,375-4,5g administrado a cada 6 h como uma infusão de 30 min. Os pontos de corte para SDD são baseados em um regime de dosagem de 4,5 g administr ados a cada 6 h como uma infusão de 3 h ou 4,5g administrados a cada 8 h como uma infus ão de 4 h. d Os pontos de corte são baseados em um regime de do sagem de pelo menos 3g de piperacilina administrados a cada 6 h. e Consulte a Tabela 2B-5 do Documento M100 do CLSI pa ra a lista dos organismos incluídos. f Com exceção do Bacteroides fragilis , as CIMs são determinadas apenas pelo método de diluição em ágar.

A suscetibilidade de Staphylococcus aureus à piperacilina/tazobactam é determinada pela suscetibilidade à oxacilina (Tabela 2C do documento CLSI M100. Staphylococcus spp.).

Os procedimentos padronizados dos testes de susceti bilidade requerem a utilização de microrganismos de controle de qualidade para contro lar os aspectos técnicos dos procedimentos do teste. Os microrganismos de controle de qualidad e são cepas específicas com propriedades biológicas intrínsecas relacionadas aos mecanismos de resistência e às expressões genéticas dos mesmos dentro do microrganismo; as cepas específica s usadas para controle de qualidade dos testes de suscetibilidade não são clinicamente sign ificativas.

Os organismos e as variações do controle de qualida de da piperacilina/tazobactam que devem ser utilizados com os critérios de interpretação do s testes de suscetibilidade e a metodologia do CLSI são listados na tabela a seguir:

Faixas de variação dos controles de qualidade de pi peracilina/tazobactam a serem usados juntamente com os critérios do CLSI para int erpretação dos testes de suscetibilidade Cepa para controle de qualidade Concentração inibitória mínima (mg/L de piperacilina) Diâmetro da zona inibitória da difusão do disco (Diâmetro mm) Escherichia coli

ATCC 25922 1 - 4 24 - 30 Pseudomonas aeruginosa

ATCC 27853 1 - 8 25 - 33 Staphylococcus aureus

ATCC 29213 0,25 - 2 -Staphylococcus aureus

ATCC 25923 -27 - 36 Enterococcus faecalis

ATCC 29212 1-4 -Escherichia coli

ATCC 35218 0,5 - 2 24 - 30 Klebsiella pneumoniae

ATCC 700603 8 - 32 -Haemophilus influenzae

ATCC 49247 0,06 – 0,5 33 - 38 Bacteroides fragilis

ATCC 25285 0,12 - 0,5 a -Bacteroides thetaiotaomicron

ATCC 29741 4 - 16 a -Clostridiodes (anteriormente Clostridium) difficile

ATCC 700057 4-16 a -Eggerthella lenta (anteriormente Eubacterium lentum)

ATCC 43055 4-16 a -Fonte: Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. CLSI document M100ED32. 202 2. a Esses intervalos são apenas para diluição em ágar.

EUCAST também estabeleceu pontos de corte clínicos para piperacilina/tazobactam contra alguns organismos. Como CLSI, os critérios de sensi bilidade EUCAST CIM baseiam-se em uma combinação fixa de 4mg/L de tazobactam. No enta nto, para a determinação da zona de inibição, os discos contêm 30 µg de piperacilina e 6 µg de tazobactam. As tabelas de ponto de corte EUCAST v. 12.0 2022 indicam que a dosagem pad rão na qual os pontos de corte são baseados é 4g de piperacilina + 0,5g de tazobactam iv 4 vezes ao dia ou 3 vezes por infusão prolongada de 4 horas, embora 3 vezes ao dia iv sej a adequado para algumas infecções, como ITU complicada, - infecções abdominais e infecções do pé diabético quando não causadas por isolados resistentes às cefalosporinas de terceira geração. Uma dosagem mais alta (4 vezes ao dia por infusão prolongada de 3 horas) pode ser ind icada em alguns casos.

Os pontos de corte definidos pelo EUCAST para piper acilina/tazobactam estão listados na tabela a seguir:

EUCAST critérios interpretativos e susceptíveis da piperacilina/tazobactam Concentração inibitória mínima (mg/L de piperacilina) a Zona inibitória da difusão do discob (Diâmetro mm) Patógenosc S R S R Enterobacterales (anteriormente Enterobacteriaceae) ≤ 8 > 8 ≥ 20 < 20 Espécies de Pseudomonas ≤ 0,001 1 > 16 ≥ 50 < 18 Espécies de Staphylococcus -2 - - -Espécies de Enterococcus -3 - - -Streptococcus dos Grupos A, B, C e G -4 - - -Streptococcus pneumoniae -5 - - -Estreptococos do grupo viridans -6 - - -Haemophilus influenzae ≤ 0.25 > 0.25 ≥ 27 7 < 27 Moraxella catarrhalis -8 - - -Bacteroides species (exceto B. thetaiotaomicron) ≤ 8 > 8 ≥ 20 < 20 Prevotella species ≤ 0,5 > 0,5 ≥ 26 < 26 Fusobacterium necrophorum ≤ 0,5 > 0,5 ≥ 32 < 32 Clostridium perfringens ≤ 0,5 > 0,5 ≥ 24 < 24 Cutibacterium acnes ≤ 0,25 > 0,25 ≥ 27 < 27 Espécies de Vibrio ≤ 1 > 1 ≥ 26 < 26 Achromobacter xylosoxidans ≤ 4 > 4 ≥ 26 < 26 Sem espécie relacionada

(PK-PD) ≤ 8 > 16 - -Fontes: EUCAST Clinical Breakpoint Table v.12.0, 1 January, 2022.

S = suscetível. R = resistente. a As CIMs são determinadas usando uma concentração fi xa de 4mg/L de tazobactam variando a concentração de piperacilina. b As zonas de inibição do EUCAST são baseados em disc os contendo 30µg de piperacilina e 6µg de tazobactam. c Para patógenos não especific ados, uso não relacionado à espécie (PK -PD).

1 Para vários agentes, o EUCAST introduziu pontos de corte que categorizam organismos do tipo selvagem (organismos sem mecanismos de resistê ncia adquiridos fenotipicamente detectáveis ao agente) como “Suscetíveis, exposição aumentada (I)” em vez de “Regime de dosagem padrão suscetível (S)”. Os pontos de corte suscetíveis para essas combinações de agentes do organismo são listados como pontos de co rte arbitrários “fora de escala” de S ≤ 0,001mg/L.

2 A maioria dos S. aureus são produtores de penicilinases e alguns são resis tentes à meticilina.

Qualquer mecanismo os torna resistentes à benzilpen icilina, fenoximetilpenicilina, ampicilina, amoxicilina, piperacilina e ticarcilina. Isolados q ue são suscetíveis a benzilpenicilina e cefoxitina podem ser relatados como suscetíveis a t odas as penicilinas. Isolados que são resistentes à benzilpenicilina, mas suscetíveis à c efoxitina, são suscetíveis às combinações de inibidores de β-lactamases, as isoxazolilpenicilinas (oxacilina, c loxacilina, dicloxacilina e flucloxacilina) e nafcilina. Para agentes administr ados por via oral, deve-se ter cuidado para obter exposição suficiente no local da infecção. Os isolados que apresentam resistência à cefoxitina são resistentes a todas as penicilinas. A maioria dos estafilococos são produtores de penicilinase e alguns são resistentes à meticilina. Qualquer mecanismo os torna resistentes à benzilpenicilina, fenoximetilpenicilina, ampicilina , amoxicilina, piperacilina e ticarcilina.

Nenhum método atualmente disponível pode detectar d e forma confiável a produção de penicilinase em todas as espécies de estafilococos, mas a resistência à meticilina pode ser detectada com cefoxitina conforme descrito. S. saprophyticus suscetível à ampicilina são mecA-negativos e suscetíveis à ampicilina, amoxicil ina e piperacilina (sem ou com um inibidor de beta-lactamase).

3 A suscetibilidade à ampicilina, amoxicilina e pipe racilina (com e sem inibidor de beta-lactamase) pode ser inferida a partir da ampicilina . A resistência à ampicilina é incomum em E. faecalis (confirme com MIC), mas comum em E. faecium.

4 A suscetibilidade dos estreptococos dos grupos A, B, C e G às penicilinas é inferida a partir da suscetibilidade à benzilpenicilina (outras indic ações além da meningite), com exceção da fenoximetilpenicilina e da isoxazolilpenicilina par a estreptococos do grupo B.

5 O teste de triagem de disco de oxacilina 1 µg ou um teste de CIM de benzilpenicilina deve ser usado para excluir mecanismos de resistência aos be ta-lactâmicos. Quando a triagem é negativa (zona de inibição de oxacilina ≥20mm, ou CIM de benzilpenicilina ≤0,06mg/L), todos os agentes beta-lactâmicos para os quais os pontos de corte clínicos estão disponíveis, incluindo aqueles com “Nota” podem ser relatados como suscetí veis sem testes adicionais, exceto para cefaclor, que se relatado, deve ser relatado como “ suscetível, exposição aumentada” (I). Quando a triagem for positiva (zona de inibição <20 mm ou CIM de benzilpenicilina >0,06mg/L). A adição de um inibidor de beta-lactamase não adicion a benefício clínico.

6 A benzilpenicilina (CIM ou disco difusão) pode ser usada para rastrear a resistência a beta-lactâmicos em estreptococos do grupo viridans. Os isolados categorizados como negativos na triagem podem ser relatados como suscetíveis a agen tes beta-lactâmicos para os quais os pontos de corte clínicos estão listados (incluindo aqueles com “Nota”). Isolados categorizados como positivos na triagem devem ser testados quanto à su scetibilidade a agentes individuais ou resistentes relatados. Para isolados negativos de r astreio de benzilpenicilina (zona de inibição ≥18mm ou MIC ≤0,25mg/L), a suscetibilidade pode ser inferida a pa rtir de benzilpenicilina ou ampicilina. Para isolados positivos de rastreio de benzilpenicilina (zona de inibição <18mm ou CIM >0,25mg/L), a suscetibilidade é inferida a part ir da ampicilina.

7 O teste de triagem de disco de 1 unidade de benzilp enicilina deve ser usado para excluir mecanismos de resistência a beta-lactâmicos. Quando a triagem é negativa (zona de inibição ≥12mm), todas as penicilinas para as quais os pontos de corte clínicos estão disponíveis, incluindo aquelas com “Nota”, podem ser relatadas c omo suscetíveis sem testes adicionais, exceto para amoxicilina oral e amoxicilina-ácido cl avulânico oral, que se relatado, deve ser relatado como “exposição suscetível e aumentada” (I ). Quando a triagem é positiva (zona de inibição <12mm). Leia a borda externa das zonas ond e uma zona de inibição clara contém uma área de crescimento ao redor do disco.

8 A suscetibilidade pode ser inferida pela amoxicilin a-ácido clavulânico.

As faixas de variação de controles de qualidade def inidos pelo EUCAST estão listadas na tabela abaixo:

Faixas de variação de controles de qualidade de pip eracilina/tazobactam a serem usados juntamente com os critérios EUCAST para inte rpretação dos testes de suscetibilidade Cepa para controle de qualidade Concentração inibitória mínima (mg/L de piperacilina) Diâmetro da zona inibitória do disco (mm diâmetro) Escherichia coli

ATCC 25922 1 - 4 21 – 27 Pseudomonas aeruginosa

ATCC 27853 1 - 8 23 - 29 Haemophilus influenzae

ATCC 49766 -1 32 - 40 Escherichia coli

ATCC 35218 0,5 - 2 21 - 27 Klebsiella pneumoniae

ATCC 700603 8 - 32 14 - 20 Fonte: O Comitê Europeu de Testes de Suscetibilidad e Antimicrobiana. A rotina e controle interno de qualidade estendido para determinação de CIM e difusão de disco, conforme recomendado pelo EUCAST. Versão 12.0, 2022. http:// www.eucast.org 1 Tanto E. coli ATCC 35218 quanto K. pneumoniae ATCC 700603 podem ser usados para verificar o componente inibidor (consulte Controle de qualidade de rotina para combinações de inibidores β-lactâmicos). Use E. coli ATCC 25922 para controlar o componente piperacilina (de acordo com a metodologia para E. coli).

• Dois tipos de colônia são normalmente observados p ara esta cepa e devem ser incluídos ao subcultivar e testar a cepa.

Espectro Antibacteriano (Agrupamentos de espécies r elevantes de acordo com a suscetibilidade de piperacilina / tazobactam) Espécies Comumente Suscetíveis Microrganismos Gram-positivos aeróbios:

Enterococcus faecalis (apenas isolados suscetíveis à ampicilina ou penici lina) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (apenas isolados suscetíveis à meticilina) Staphylococcus spp., coagulase-negativa (apenas isolados suscetíve is a meticilina) Streptococcus agalactiae (estreptococos do Grupo B) Streptococcus pyogenes (estreptococos do Grupo A) Microrganismos Gram-negativos aeróbios:

Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Microrganismos Gram-positivos anaeróbios:

Clostridium spp.

Eubacterium spp.

Cocos gram-positivos anaeróbicos Microrganismos Gram-negativos anaeróbios:

Grupo do Bacteroides fragilis Fusobacterium spp.

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

Espécies para as quais a resistência adquirida pode ser um problema Microrganismo Gram-positivos aeróbios:

Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae Estreptococos do grupo viridans Microrganismos Gram-negativos aeróbios:

Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter spp.

Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia spp.

Pseudomonas aeruginosa Serratia spp.

Organismos inerentemente resistentes Microrganismos Gram-positivos aeróbios:

Corynebacterium jeikeium Microrganismos Gram-negativos aeróbios:

Burkholderia cepacia Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia Outros microrganismos:

Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Estreptococos não são bactérias produtoras de β-lactamase; a resistência nesses organismos é devido a alterações nas proteínas de ligação à peni cilina (PBPs) e, portanto, os isolados suscetíveis à piperacilina / tazobactam são suscetí veis à piperacilina isoladamente. A resistência à penicilina não foi relatada em S. pyogenes.

Incluindo Anaerococcus, Finegoldia, Peptococcus, Peptoniphilu s e Peptostreptococcus spp.

(CLSI M100 Ed. 29, 2019).

Propriedades Farmacocinéticas Distribuição Tanto a piperacilina como o tazobactam apresentam t axa de ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 30%. Essa taxa ligação da piperacil ina ou do tazobactam não sofre alteração pela presença de outro composto. A taxa de ligação do metabólito do tazobactam é desprezível.

A associação piperacilina/tazobactam distribui-se a mplamente por tecidos e fluidos corporais, incluindo mucosa intestinal, vesícula biliar, pulmã o, bile e osso. As concentrações teciduais médias são normalmente 50% a 100% das observadas no plasma.

Metabolismo A piperacilina é transformada no metabólito desetil com atividade microbiológica pequena. O tazobactam é metabolizado em um único metabólito mi crobiologicamente inativo.

Eliminação A piperacilina e o tazobactam são eliminados pelos rins por filtração glomerular e secreção tubular.

A piperacilina é rapidamente excretada como fármaco inalterado, sendo 68% da dose administrada eliminada na urina. O tazobactam e seu metabólito são eliminados principalmente por excreção renal, 80% da dose como fármaco inalte rado e o restante como metabólito único.

A piperacilina, o tazobactam e a desetil piperacili na também são secretados na bile.

Após administração única ou múltipla da associação piperacilina/tazobactam a indivíduos saudáveis, a meia-vida plasmática da piperacilina e do tazobactam variou de 0,7 a 1,2 hora e não sofreu alteração com a dose nem com a duração d a infusão. As meias-vidas de eliminação de ambos, piperacilina e tazobactam, aumentaram com a diminuição da depuração renal.

Não houve alterações significantes na farmacocinéti ca da piperacilina devido ao tazobactam.

Aparentemente, a piperacilina reduz a taxa de elimi nação do tazobactam.

Populações Especiais A meia-vida da piperacilina e do tazobactam aumenta em cerca de 25% e 18%, respectivamente, em pacientes com cirrose hepática em comparação aos indivíduos saudáveis.

A meia-vida da piperacilina e do tazobactam aumenta com a diminuição da depuração de creatinina. Esse aumento é de duas e quatro vezes p ara piperacilina e tazobactam, respectivamente, com depuração de creatinina menor que 20 mL/min em comparação aos pacientes com função renal normal.

A hemodiálise remove 30% a 50% da associação pipera cilina/tazobactam e outros 5% da dose do tazobactam foram removidos como metabólito do ta zobactam. A diálise peritoneal remove aproximadamente 6% e 21% das doses da piperacilina e do tazobactam, respectivamente; até 18% da dose do tazobactam na forma do seu metabólit o.

Dados de Segurança Pré-clínicos Carcinogenicidade - Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade c om a piperacilina, o tazobactam ou a associação.

Mutagenicidade - Os resultados com a associação piperacilina/tazobac tam nos ensaios de mutagenicidade microbiana, no teste de síntese de D NA (UDS), no ensaio de mutação em mamíferos (células hipoxantina fosforibosiltransfer ase do ovário de hamster chinês - HPRT) e no ensaio de transformação em células de mamíferos (BALB/c-3T3) foram negativos. In vivo, a associação piperacilina/tazobactam não induziu ab errações cromossômicas em ratos tratados por via intravenosa.

Os resultados com a piperacilina foram negativos no s ensaios de mutagenicidade microbiana.

Não houve dano ao DNA de bactérias (ensaio Rec) exp ostas à piperacilina. Também apresentou resultado negativo no teste de síntese de DNA (UDS) . No ensaio de mutação em mamíferos (células de linfoma de camundongos) o resultado foi positivo. No ensaio de transformação de células (BALB/c-3T3) o resultado foi negativo. In v ivo, a piperacilina não induziu aberrações cromossômicas em camundongos tratados por via intra venosa.

Os resultados com o tazobactam foram negativos nos ensaios de mutagenicidade microbiana, no teste de síntese de DNA (UDS) e no ensaio de mut ação em mamíferos (células de ovário de hamster chinês - HPRT). Em outro ensaio de mutação em mamíferos (células de linfoma de camundongos) o resultado foi positivo. No ensaio de transformação de células (BALB/c-3T3) o resultado foi negativo. Em um ensaio citogenético in vitro (células de pulmão de hamster chinês), o resultado foi negativo. In vivo, o tazob actam não induziu aberrações cromossômicas em ratos tratados por via intravenosa.

Toxicidade Reprodutiva - Em estudos de desenvolvimento embriofetal não houve nenhuma evidência de teratogenicidade após administração in travenosa de tazobactam ou da associação; no entanto, nos ratos houve uma ligeira redução no peso corpóreo fetal em doses tóxicas maternas.

A administração intraperitonial de piperacilina/taz obactam foi associada a uma ligeira redução no tamanho da prole e um aumento da incidência de p equenas anomalias esqueléticas (atrasos na ossificação) em doses que produziram toxicidade materna. O desenvolvimento peri e pós-natal foi comprometido (peso reduzido dos filhotes, aumento ainda no nascimento, aumento na mortalidade dos filhotes) concomitante com toxicida de materna.

Prejuízo da Fertilidade - Os estudos de reprodução em ratos não revelaram nen huma evidência de comprometimento da fertilidade causado pelo tazobactam ou pela associação quando administrado intraperitonealmente.

Contraindicações

O uso de Pipta está contraindicado em pacientes com hipersensibili dade a qualquer β-lactâmico (incluindo penicilinas e cefalosporinas) ou inibidores da β-lactamase.

Advertências e precauções

Antes do início do tratamento com a associação pipe racilina/tazobactam os pacientes devem ser questionados detalhadamente sobre reações de hi persensibilidade anteriores a penicilinas, cefalosporinas ou outros alérgenos. Reações de hipe rsensibilidade (anafilática/anafilactoide incluindo choque) graves e ocasionalmente fatais fo ram relatadas em pacientes em tratamento com penicilinas, incluindo a associação piperacilin a/tazobactam. Essas reações são mais comuns em pessoas com história de sensibilidade a m últiplos alérgenos. Reações de hipersensibilidade graves exigem a descontinuação d o antibiótico e podem necessitar da administração de epinefrina e de outras condutas de emergência.

A associação piperacilina/tazobactam pode causar re ações cutâneas graves, tais como síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, reações adversas a med icamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e pustulo se exantemática aguda generalizada (vide Item 9. Reações Adversas). Se pacientes desenvolver em erupções cutâneas, eles devem ser monitorados cuidadosamente e Pipta deve ser descontinuado caso as lesões progridam.

Foram observados casos raros de linfohistiocitose h emofagocítica (LHH) após terapia (>10 dias) com piperacilina/tazobactam, frequentemente c omo uma complicação de DRESS. LHH é uma ativação imune patológica que leva à inflamação sistêmica excessiva e pode ser fatal. O diagnóstico precoce e o início rápido da terapia im unossupressora são essenciais. Os sinais e sintomas característicos incluem febre, hepatoesple nomegalia, citopenias, hiperferritinemia, hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia e hemofago citose. Se houver suspeita de piperacilina/tazobactam como possível gatilho, o tr atamento deve ser interrompido.

Foi relatada rabdomiólise com o uso de piperacilina /tazobactam. Se forem observados sinais ou sintomas de rabdomiólise, piperacilina/tazobacta m deve ser descontinuado e iniciada terapia apropriada.

A colite pseudomembranosa induzida por antibiótico pode se manifestar por diarreia grave e persistente, que pode ser potencialmente fatal. Os sintomas da colite pseudomembranosa podem começar durante ou após o tratamento antibacteriano .

Ocorreram manifestações hemorrágicas em alguns paci entes tratados com antibióticos β-lactâmicos. Essas reações são, às vezes, associadas a anormalidades nos testes de coagulação, como tempo de coagulação, agregação plaquetária e t empo de protrombina, e são mais frequentes em pacientes com insuficiência renal (vi de item 6. Interações Medicamentosas). Se essas reações ocorrerem, o antibiótico deve ser sus penso e um tratamento adequado deve ser instituído.

Pipta 2,25g contém 131,02mg de sódio/frasco-ampola, o que deve ser considerado quando utilizado por pacientes hipertensos ou em dieta de restrição de sódio.

Pipta 4,5g contém 262,02 mg de sódio/frasco-ampola, o que deve ser considerado quando utilizado por pacientes hipertensos ou em dieta de restrição de sódio.

Pode ocorrer hipocalemia em pacientes com baixas re servas de potássio ou que recebem medicamentos concomitantes que podem diminuir os ní veis de potássio; recomenda-se a determinação periódica de eletrólitos nesses pacien tes.

Leucopenia e neutropenia podem ocorrer, principalme nte durante tratamento prolongado.

Portanto deve-se avaliar periodicamente a função he matopoiética.

Como em qualquer outro tratamento com penicilina, c omplicações neurológicas na forma de convulsões (crises convulsivas) podem ocorrer quand o altas doses são administradas, especialmente em pacientes com insuficiência renal (vide item 9. Reações Adversas).

Como qualquer outro antibiótico, o uso dessa droga pode resultar em um aumento do crescimento de organismos não suscetíveis, incluind o fungos. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento. Se ocorrer superinfecção, medidas apropriadas devem ser tomadas.

Para prevenir o desenvolvimento de bactérias resist entes, este medicamento deverá ser usado somente para o tratamento ou prevenção de inf ecções causadas ou fortemente suspeitas de serem causadas por microrganismos sens íveis a este medicamento.

Embora a associação piperacilina/tazobactam possua características de baixa toxicidade do grupo das penicilinas, recomenda-se avaliação perió dica das funções orgânicas incluindo renal, hepática e hematopoiética durante tratamento prolon gado.

Este medicamento pode causar hepatotoxicidade. Por isso, requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado por control es periódicos da função hepática durante tratamento prolongado.

Como com outras penicilinas semissintéticas, o trat amento com piperacilina tem sido associado com um aumento na incidência de febre e eritema em pacientes com fibrose cística.

Pacientes com Insuficiência Hepática: (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Insuficiência Renal Devido a sua potencial nefrotoxicidade (vide item 9 . Reações Adversas), a associação piperacilina/tazobactam deve ser utilizada com caut ela em pacientes com insuficiência renal ou em pacientes em hemodiálise. Doses intravenosas e i ntervalos de administração devem ser ajustados ao grau de comprometimento da função rena l (vide item 8. Posologia e Modo de Usar

• Uso em Pacientes com Insuficiência Renal para aju ste de dose).

Em uma análise secundária utilizando dados de um gr ande estudo multicêntrico, randomizado controlado quando a taxa de filtração glomerular (T FG) foi examinada após a administração de antibióticos utilizados com frequência em pacientes criticamente doentes, o uso da associação piperacilina/tazobactam foi associado com uma menor taxa de melhoria de TFG reversível em comparação com os outros antibióticos. Esta análise secundária concluiu que a associação piperacilina/tazobactam foi uma causa de recuperaçã o retardada renal nesses pacientes.

O uso combinado de piperacilina/tazobactam e vancom icina pode estar associado a um aumento da incidência de lesão renal aguda (vide item 6. In terações Medicamentosas).

Fertilidade, Gravidez e Lactação Estudos em animais não demonstraram teratogenicidad e com associação piperacilina/tazobactam quando administrada intrave nosamente, mas demonstraram toxicidade reprodutiva em ratos em doses tóxicas maternas quan do administrada intravenosamente ou intraperitonealmente. Não existem estudos adequados e bem-controlados com a associação piperacilina/tazobactam ou com a piperacilina ou o tazobactam em monoterapia em mulheres grávidas. A piperacilina e o tazobactam atravessam a placenta. Mulheres grávidas devem ser tratadas apenas se os benefícios previstos superare m os possíveis riscos à mulher e ao feto.

Pipta é um medicamento classificado na categoria B de ris co de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grá vidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A piperacilina é excretada em baixas concentrações no leite materno; as concentrações de tazobactam no leite materno ainda não foram determi nadas.

O uso deste medicamento no período da lactação depe nde da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

As mulheres lactantes devem ser tratadas apenas se os benefícios previstos superarem os possíveis riscos à mulher e a criança.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máqu inas Não foram realizados estudos que avaliam os efeitos do medicamento sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Interações medicamentosas

Relaxantes musculares não despolarizantes A piperacilina quando utilizada concomitantemente à vecurônio têm sido relacionada ao prolongamento do bloqueio neuromuscular do vecurôni o. Devido à semelhança entre os mecanismos de ação, espera-se que haja prolongament o do bloqueio neuromuscular provocado por qualquer relaxante muscular não despolarizante na presença de piperacilina.

Anticoagulantes Durante a administração simultânea de heparina, ant icoagulantes orais e outros medicamentos com potencial para alterar o sistema de coagulação sanguínea, incluindo a função trombocítica, testes adequados de coagulação deverão ser realizad os com maior frequência e monitorizados regularmente (vide item 5. Advertências e Precauçõe s).

Metotrexato A piperacilina pode reduzir a excreção do metotrexa to, portanto os níveis séricos de metotrexato devem ser monitorizados para evitar toxicidade do m edicamento.

Probenecida Como ocorre com outras penicilinas, a administração concomitante de probenecida e a associação piperacilina/tazobactam prolonga a meia- vida e diminui a depuração renal da piperacilina e do tazobactam, entretanto não há alt eração da concentração plasmática máxima de cada droga.

Aminoglicosídeos A piperacilina em monoterapia ou em associação ao t azobactam não altera significantemente a farmacocinética da tobramicina em pacientes com fun ção renal normal e com insuficiência renal leve ou moderada. A farmacocinética da pipera cilina, do tazobactam e do metabólito M1 não sofreu alteração significante com a administraç ão da tobramicina.

Vancomicina Estudos têm detectado um aumento da incidência de l esão renal aguda em pacientes com administração concomitante de piperacilina/tazobact am e vancomicina, em comparação com vancomicina isoladamente (vide item 5. Advertências e Precauções). Alguns destes estudos têm relatado que a interação é vancomicina dose-depende nte. As diretrizes de especialistas recomendam a administração intensiva de vancomicina e a manutenção de níveis mínimos entre 15mg/L e 20mg/L, o que é um aumento das recomendaçõ es previamente publicadas de concentrações mínimas alvo de 5-10mg/L. A obtenção destas concentrações mínimas frequentemente requer que os médicos prescrevam dos es de vancomicina que excedam as recomendações dos fabricantes. Portanto, é possível que, além do risco aumentado de nefrotoxicidade induzida pela vancomicina relatada com adesão a essas diretrizes, o risco de nefrotoxicidade também possa aumentar devido à inte ração com piperacilina/tazobactam.

Não foram observadas interações farmacocinéticas en tre a associação piperacilina/tazobactam e vancomicina.

Interações com Exames Laboratoriais Como ocorre com outras penicilinas, a administração da associação piperacilina/tazobactam pode provocar resultado falso-positivo de glicose n a urina pelo método de redução de cobre.

Assim, recomenda-se o uso de testes de glicose à ba se de reações enzimáticas da glicose-oxidase.

Há relatos de resultados positivos quando se utiliz a o teste para Aspergillus pelo ensaio imunoenzimático (EIA) –Platelia da Bio-Rad Laborato ries em pacientes recebendo a associação piperacilina/tazobactam sem que estejam com Aspergillus. Têm-se relatado reações cruzadas entre polissacarídeos não Aspergillus e po lifuranoses no teste da Bio-Rad Laboratories (Platelia Aspergillus EIA).

Assim, resultados positivos para o teste em pacient es recebendo a associação piperacilina/tazobactam devem ser cuidadosamente in terpretados e confirmados por outros métodos diagnósticos.

Cuidados de armazenamento do medicamento antes da reconstituição, armazenar em temperatura a mbiente (de 15ºc a 30ºc). proteger do calor e da umidade.

Este medicamento tem prazo de validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Após preparo (reconstituição/diluição), manter em t emperatura ambiente (De 15ºC a 30ºC) por 3 horas ou manter sob refrigeração (De 2ºC a 8ºC) p or 24 horas, exceto para a diluição em Ringer Lactato e Solução de Hartmanns que devem se r usadas imediatamente.

Se a solução não for usada imediatamente, o tempo e as condições de armazenagem antes da administração serão responsabilidades do usuário. A s soluções não utilizadas deverão ser descartadas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vi de embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido . Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas: Pó branco ou quase branco. Após reconstituição, solução límpida, incolor a levemente amarelada e is enta de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance d as crianças.

Posologia e modo de usar

Pipta é para uso intravenoso somente. Quando utilizado de outra forma que não a recomendada nesta bula, não há garantia de sua efetividade nem da sua segurança.

Pipta deve ser administrado em infusão intravenosa lenta (p. ex., de 20-30 minutos).

Duração do Tratamento A duração do tratamento deve ser definida com base na gravidade da infecção e nos progressos clínico e bacteriológico do paciente.

Instruções para reconstituição e diluição para uso intravenoso Injeção intravenosa Reconstituir cada frasco-ampola conforme o quadro a baixo, usando um dos diluentes compatíveis para reconstituição. Agitar até dissolv er. Quando agitado constantemente, a reconstituição geralmente ocorre dentro de 5 a 10 m inutos.

Frasco-ampola (Pipta) Volume do diluente a ser adicionado ao frasco-ampola 2,25g (2g/0,25g) 10mL 4,50g (4g/0,5g) 20mL As soluções sabidamente compatíveis com Pipta para reconstituição são:

-solução de cloreto de sódio a 0,9% (solução fisiol ógica) -água estéril para injeção -solução glicosada a 5% (solução de dextrose a 5%) -solução fisiológica bacteriostática/parabenos -água bacteriostática/parabenos -solução fisiológica bacteriostática/álcool benzíli co -água bacteriostática/álcool benzílico Infusão intravenosa Cada frasco-ampola de Pipta 2,25g deverá ser reconstituído com 10mL de um dos d iluentes acima. Após a reconstituição, espera-se um volume f inal aproximado de 11,5mL de solução dentro do frasco.

Cada frasco-ampola de Pipta 4,5g deverá ser reconstituído com 20mL de um dos di luentes acima. Após a reconstituição, espera-se um volume f inal aproximado de 23mL de solução dentro do frasco.

A solução reconstituída deve ser retirada do frasco -ampola com seringa. Quando reconstituído como recomendado, o conteúdo do frasco-ampola retir ado com a seringa fornecerá a quantidade prevista de piperacilina e tazobactam.

A solução reconstituída de Pipta pode ainda ser diluída ao volume desejado (p.ex., d e 50mL a 150mL) com um dos solventes compatíveis para uso in travenoso mencionados a seguir:

-solução de cloreto de sódio a 0,9% (solução fisiol ógica) -água estéril para injeção* -solução glicosada a 5% (solução de dextrose a 5%) -injeção de Ringer Lactato -solução de Hartmanns -acetato de Ringer *Volume máximo recomendado de água estéril para inj eção por dose é 50mL.

Incompatibilidades farmacêuticas Sempre que Pipta for utilizado concomitantemente a outro antibiótico (p.ex., aminoglicosídeos, que não amicacina e gentamicina n as especificações recomendadas), os medicamentos devem ser administrados separadamente. A mistura de Pipta com um aminoglicosídeo in vitro pode inativar consideravelmente o aminoglicosídeo.

Pipta não deve ser misturado com outros medicamentos na m esma seringa ou no mesmo frasco de infusão, pois ainda não foi estabelecida a compa tibilidade.

Devido à instabilidade química, Pipta não deve ser usado em soluções que contenham soment e bicarbonato de sódio.

Pipta não deve ser adicionado a sangue e derivados ou a h idrolisados de albumina.

POSOLOGIA Adultos e crianças acima de 12 anos de idade Em geral, a dose diária total recomendada é de 12g de piperacilina/1,5g de tazobactam divididos em doses a cada 6 ou 8 horas. Doses tão elevadas qu anto 18g de piperacilina/2,25g de tazobactam por dia em doses divididas podem ser uti lizadas em caso de infecções graves.

Neutropenia pediátrica Pacientes com neutropenia febril em combinação com um aminoglicosídeo:

Em crianças com função renal normal e menos de 50kg , a dose deve ser ajustada para 80mg de piperacilina/10mg de tazobactam por quilograma de p eso corporal a cada 6 horas e utilizada em associação à dose adequada de um aminoglicosídeo .

Em crianças com mais de 50kg, seguir a posologia pa ra adultos e utilizar em associação à dose adequada de um aminoglicosídeo.

Infecções intra-abdominais pediátricas Para crianças entre 2 e 12 anos, com até 40kg e fun ção renal normal, a dose recomendada é de 112,5mg/kg a cada 8 horas (100mg de piperacilina/12 ,5mg de tazobactam).

Para crianças entre 2 e 12 anos, com mais de 40kg e função renal normal, seguir a orientação posológica para adultos. Recomenda-se tratamento mí nimo de 5 dias e máximo de 14 dias, considerando que a administração da dose continue p or, no mínimo, 48 horas após a resolução dos sinais clínicos e sintomas.

Uso em pacientes idosos Pipta pode ser administrado nas mesmas dosagens usadas em adultos, à exceção dos casos de insuficiência renal (ver abaixo).

Uso em pacientes com insuficiência renal Em pacientes com insuficiência renal ou em hemodiál ise, as doses intravenosas e os intervalos entre as doses devem ser ajustados para o grau de i nsuficiência renal como a seguir:

Clearance de Creatinina (mL/min) piperacilina/tazobactam (dose recomendada) > 40 Nenhum ajuste de dose é necessário 20 – 40 12g/1,5g/dia em doses divididas 4g/500mg a cada 8 horas < 20 8g/1g/dia em doses divididas 4g/500mg a cada 12 horas Para pacientes em hemodiálise, a dose diária máxima é 8g/1g de Pipta . Além disso, uma vez que a hemodiálise remove 30% - 50% de piperacilina em 4 horas, uma dose adicional de 2g/250mg de Pipta deve ser administrada após cada sessão de diálise. Para pacientes com insuficiência renal e hepática, medidas dos níveis séricos de Pipta , quando disponíveis, poderão fornecer informações adicionais para o ajus te de dose.

Insuficiência renal em crianças pesando menos que 5 0kg Para crianças pesando menos de 50kg, com insuficiên cia renal, a dosagem endovenosa deverá ser ajustada até o grau da insuficiência renal conf orme indicado a seguir:

Clearance de Creatinina (mL/min) Dose Recomendada de piperacilina/tazobactam 40 – 80 90mg/kg (80mg piperacilina/10mg tazobactam) a cada 6 horas.

20 – 40 90mg/kg (80mg piperacilina/10mg tazobactam) a cada 8 horas. menor que 20 90mg/kg (80mg piperacilina/10mg tazoba ctam) a cada 12 horas.

Para crianças pesando menos de 50kg, submetidas à h emodiálise, a dose recomendada é de 45mg/kg a cada 8 horas.

Uso em pacientes com insuficiência hepática Não é necessário ajustar a dose em pacientes com in suficiência hepática.

Administração concomitante de Pipta com aminoglicosídeos Devido à inativação in vitro do aminoglicosídeo pel os antibióticos β-lactâmicos, recomenda-se que o Pipta e o aminoglicosídeo sejam administrados separadamen te. O Pipta e o aminoglicosídeo devem ser reconstituídos e diluídos separadamente quando a te rapia concomitante com os aminoglicosídeos for indicada ( vide item Incompatibilidades Farmacêuticas).

Nas circunstâncias em que houver preferência da adm inistração concomitante, a formulação de Pipta fornecida em frascos-ampolas é compatível para admi nistração concomitante simultânea via infusão por equipo em Y, apenas com os seguinte s aminoglicosídeos e nas seguintes condições: aminoglicosídeo Dose de Pipta (g) Volume do Diluente da Dose de Pipta (mL) Intervalo de Concentração do aminoglicosídeo (mg/mL) Diluentes Aceitáveis amicacina 2,25; 4,5 50, 150 1,75 - 7,5 cloreto de sódio 0,9% ou dextrose 5% gentamicina 2,25; 4,5 50, 150 0,7 - 3,32 cloreto de sódio 0,9% ou dextrose 5% A dose do aminoglicosídeo deve se basear no peso do paciente, no status da infecção (séria ou potencialmente fatal) e na função renal (depuração de creatinina).

A compatibilidade do Pipta com outros aminoglicosídeos não foi estabelecida. A penas a concentração e os diluentes da amicacina e da genta micina com as doses de Pipta apresentadas na tabela acima foram estabelecidas como compatívei s para administração concomitante por infusão em equipo em Y. A administração concomitant e simultânea via infusão por equipo em Y de qualquer maneira diferente da mencionada acima pode resultar em inativação do aminoglicosídeo pelo Pipta .

Reações adversas

A suspeita de efeitos indesejáveis é baseada nos es tudos clínicos e/ou taxas de relatos espontâneos de pós-comercialização.

Reações Adversas por Sistema de Classe de Órgãos (S OC) e categorias de frequência do Conselho das Organizações Internacionais de Ciência s Médicas (CIOMS) listadas em ordem decrescente de gravidade médica ou importânci a clínica dentro de cada categoria de frequência e SOC.

Classe de Sistema de Órgãos Muito Comum ≥ 1/10 Comum ≥ 1/100 a < 1/10 Incomum ≥ 1/1.000 a <1/100 Raro ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) Infecções e Infestações candidíase* colite pseudo membranosa Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo trombocitopenia, anemia* leucopenia agranulocitose pancitopenia*, neutropenia, anemia hemolítica*, trombocitose*, eosinofilia*, Distúrbios do sistema imunológico choque anafilactoide*, choque anafilático*, reação anafilactoide*, reação anafilática*, hipersensibilidade*, síndrome de Kounis* ,** Distúrbios do metabolismo e nutrição hipocalemia Distúrbios Psiquiátricos insônia delirium Distúrbios do sistema nervoso cefaleia crises convulsivas* Distúrbios vasculares hipotensão, flebite, tromboflebite, rubor Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino epistaxe pneumonia eosinofílica Distúrbios gastrintestinais diarreia dor abdominal, vômitos, constipação, náusea, dispepsia estomatite Distúrbios hepatobiliares hepatite*, icterícia Distúrbios do tecido subcutâneo e pele erupções cutâneas, prurido eritema multiforme*, urticária, erupção maculopapular* necrólise epidérmica tóxica* síndrome de Stevens Johnson*, reações adversas a medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS)*, pustulose exantemática aguda generalizada (PEGA)*, dermatite esfoliativa*, dermatite bolhosa, doença da IgA linear*, púrpura Distúrbios do tecido conjuntivo e musculoesquelético artralgia, mialgia rabdomiólise* Distúrbios dos sistemas renal e urinário insuficiência renal, nefrite tubulointersticial* Distúrbios gerais e condições no local de administração pirexia, reação no local da injeção calafrios Investigações aumento da alanina aminotransferase, aumento do aspartato aminotransferase, diminuição da proteína total, diminuição da albumina sanguínea, teste de Coombs direto positivo, aumento da creatina sanguínea, aumento da fosfatase alcalina sanguínea, aumento da ureia sanguínea, prolongamento do tempo de tromboplastina parcial ativada diminuição da glicose sanguínea, aumento da bilirrubina sanguínea, prolongamento do tempo de protrombina aumento do tempo de sangramento, aumento da gamaglutamil-transferase

• Reações adversas ao medicamento (RAM) identificad as no período pós-comercialização.

** Síndrome coronariana aguda associada a uma reaçã o alérgica.

O tratamento com piperacilina está associado a aume nto da incidência de febre e erupções cutâneas em pacientes com fibrose cística.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistem a VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Sintomas Há relatos de superdose da associação piperacilina/ tazobactam na experiência pós-comercialização. A maioria desses eventos adversos, incluindo náuseas, vômitos e diarreia, também foi relatada nas doses usuais recomendadas. Os pacientes podem apresentar excitabilidade neuromuscular ou convulsões se forem administradas doses acima das recomendadas por via intravenosa (particularmente n a presença de insuficiência renal).

Tratamento de Intoxicação O tratamento deve ser de suporte e sintomático de a cordo com a manifestação clínica apresentada pelo paciente. Nenhum antídoto específi co é conhecido. Concentrações séricas excessivas de piperacilina ou tazobactam podem ser reduzidas por hemodiálise (vide item 3 Características Farmacológicas).

No caso de reações alérgicas graves (anafiláticas), medidas usualmente indicadas devem ser empregadas (anti-histamínicos, corticosteroides, dr ogas simpatomiméticas e, se necessário, oxigênio e respiração artificial).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro n o 1.0370.0788 Farm. Resp.: Andreia Cavalcante Silva CRF-GO n o 2.659 Registrado e produzido por:

Laboratório teuto

Brasileiro s/a.

CNPJ – 17.159.229/0001 -76 VP 7-D Módulo 11 Qd. 13 – DAIA CEP 75132-140 – Anápolis – GO

Venda sob prescrição com retenção da receita h i s t ó ri co de al te

RAÇÕ E S DE B UL A D a do s da subm is sã o e le t r ô nic a D a do s da pe t iç ã o /no t if ic a ç ã o que a lt e r a bula D a do s da s a lt e r a ç õ e s de bula s D a t a do e x pe die nt e N °. do e x pe die nt e A ssu nt o D a t a do e x pe die nt e N °. do e x pe die nt e A ssu nt o D a t a de a pr o v a ç ão It e ns de b ula V e r sõ e s ( V P /V P S) A pr e se nt a ç õ e s r e la c io na da s 1 1 /0 3 /20 2 4 0 2 9 48 0 9 /24 -4 1 0 4 57 – SI M I L A R – I n c lu sã o I n ic ia l d e T e x to d e Bu la -RD C – 6 0 /1 2 1 1 /0 3 /20 2 4 0 2 9 48 0 9 /24 -4 1 0 4 57 – SI M I L A R – I n c lu sã o I n ic ia l d e T e x to d e Bu la -RD C – 6 0 /1 2 1 1 /0 3 /20 2 4 V e r sã o in ic ia l V PS -2 g + 0 , 25 g p o lio f so l in j c x 1 0 f a v d tr a n s ( e mb ho sp ) -4 g + 0 ,5 g p o lio f so l in j c x 1 0 f a v d tr a n s ( e m b ho sp ) 1 1 /0 7 /20 2 4 0 9 4 96 5 7 /24 -7 1 0 4 50 -SI M I L A R – N o tif ic a ç ã o d e A lte r a ç ã o d e T e x to d e Bu la – RD C 6 0 /1 2 1 1 /0 7 /20 2 4 0 9 4 96 5 7 /24 -7 1 0 4 50 -SI M I L A R – N o tif ic a ç ã o d e A lte r a ç ã o d e T e x to d e Bu la – RD C 6 0 /1 2 1 1 /0 7 /20 2 4 9 .

Re a ç õ e s a d v e r sa s V PS -2 g + 0 , 25 g p o lio f so l in j c x 1 0 f a v d tr a n s ( e mb ho sp ) -4 g + 0 ,5 g p o lio f so l in j c x 1 0 f a v d tr a n s ( e m b ho sp ) 0 4 /1 0 /20 2 4 -1 0 4 50 -SI M I L A R – N o tif ic a ç ã o d e A lte r a ç ã o d e T e x to d e Bu la – RD C 6 0 /1 2 0 4 /1 0 /20 2 4 -1 0 4 50 -SI M I L A R – N o tif ic a ç ã o d e A lte r a ç ã o d e T e x to d e Bu la – RD C 6 0 /1 2 0 4 /1 0 /20 2 4 5 .

A d v e r tên c ia s e Pr e c a u ç õ e s V PS -2 g + 0 , 25 g p o lio f so l in j c x 1 0 f a v d tr a n s ( e mb ho sp ) -4 g + 0 ,5 g p o lio f so l in j c x 1 0 f a v d tr a n s ( e m b ho sp )