Alimta

Identificação do medicamento

ALIMTA ® Eli Lilly do Brasil Ltda.

Pó liofilizado para solução injetável 100 mg e 500 mg

Cds13mar18

ALIMTA® pemetrexede dissódico heptaidratado

Apresentações

ALIMTA é apresentado na forma de pó liofilizado para solução injetável, em frasco-ampola de vidro transparente, contendo pemetrexede dissódico heptaidratado, equivalente a 100 mg e a 500 mg de pemetrexede.

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Cada frasco de 100 mg contém:

140 mg de pemetrexede dissódico heptaidratado, equivalente a 100 mg de pemetrexede.

Excipientes: manitol. Ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio podem ter sido adicionados para ajuste de pH.

Cada frasco de 500 mg contém:

699 mg de pemetrexede dissódico heptaidratado, equivalente a 500 mg de pemetrexede.

Excipientes: manitol. Ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio podem ter sido adicionados para ajuste de pH.

Informações ao paciente

Para que este medicamento é indicado?

ALIMTA pode ser utilizado para o tratamento dos seguintes tipos de câncer:

• mesotelioma pleural maligno que não pode ser retirado por cirurgia; para o tratamento do mesotelioma, ALIMTA deve ser utilizado em combinação com uma cisplatina.
• câncer de pulmão (do tipo chamado de “Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas” localmente avançado ou metastático), como quimioterapia inicial; para tal tratamento, ALIMTA deve ser utilizado em combinação com cisplatina.
• câncer de pulmão (do tipo chamado de “Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas” localmente avançado ou metastático), cuja doença não progrediu após 4 ciclos de quimioterapia a base de platina; para tal tratamento, ALIMTA deve ser utilizado como agente isolado.
• câncer de pulmão (do tipo chamado de “Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas” localmente avançado ou metastático), após quimioterapia prévia; para tal tratamento, ALIMTA deve ser utilizado como agente isolado.
• câncer de pulmão (do tipo chamado de “Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas” metastático), em pacientes não tratados previamente; para este tratamento, ALIMTA deve ser usado em combinação com pembrolizumabe e quimioterapia à base de platina.

Como este medicamento funciona?

ALIMTA é um medicamento utilizado para tentar bloquear o crescimento das células do tumor, fazendo com que o tumor diminua ou pare de crescer.

Baseado em dados in vitro, espera-se o início de ação do medicamento dentro de horas após a aplicação; entretanto, a eficácia terapêutica é observada ao longo do tempo.

Quando não devo usar este medicamento?

ALIMTA não deve ser usado em pacientes alérgicos ao pemetrexede ou a qualquer um dos componentes da fórmula do medicamento.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Advertências e precauções Aplicar a dose de ALIMTA por um período maior que o recomendado na bula ou em intervalos menores que o recomendado na bula pode fazer com que ocorram mais efeitos. Antes de cada dose de ALIMTA, deve-se avaliar se existe alteração do número das células do sangue, devido a possibilidade do tratamento com ALIMTA causar a diminuição destas células. Durante os estudos clínicos, quando ALIMTA foi administrado com o uso concomitante de ácido fólico e vitamina B12, observou-se menor taxa de efeitos colaterais.

Antes de cada dose de ALIMTA, deve-se também verificar, através do exame de sangue, se os rins e o fígado estão funcionando normalmente.

ALIMTA não é recomendado para crianças, pois a eficácia e a segurança do seu uso nesta população não foram estabelecidas.

Em pacientes com alteração grave da função do fígado e dos rins, o uso de ALIMTA deve ser feito com cautela. Em idosos, a dose de ALIMTA é a mesma utilizada para os demais pacientes adultos.

O uso de ALIMTA deve ser evitado em mulheres grávidas, devido ao risco de causar alterações no bebê. Em mulheres que estejam amamentando, recomenda-se que a amamentação seja interrompida caso a mãe tenha indicação de receber tratamento com ALIMTA.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas: não foram realizados estudos para avaliar o efeito do pemetrexede na capacidade de dirigir e operar máquinas. Entretanto, foi reportado que pemetrexede pode causar cansaço. Portanto, pacientes que estiverem sob tratamento com ALIMTA devem ter cuidado ao operar máquinas perigosas, incluindo automóveis.

Interações medicamentosas Deve-se ter cuidado ao se administrar AINES (anti-inflamatórios não esteroidais) concomitante ao tratamento com ALIMTA em pacientes com alteração no funcionamento dos rins. Recomenda-se que estes pacientes não utilizem AINES a partir de 2 dias antes da dose de ALIMTA e até 2 dias após.

Não há dados/estudos disponíveis sobre a interação entre ALIMTA e álcool, nicotina, exames laboratoriais e não laboratoriais.

Uma vez que ALIMTA é administrado na veia, a interação com comida é improvável.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

ALIMTA deve ser armazenado a temperatura ambiente de 15°C a 30°C. ALIMTA não é sensível à luz.

A estabilidade química e física das soluções reconstituídas e de infusão de ALIMTA foi demonstrada por até 24 horas após a reconstituição inicial, quando armazenadas a temperatura entre 2°C a 8°C. Descartar qualquer porção não usada.

Após preparo, manter em temperatura refrigerada (2°C a 8°C) por até 24 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

ALIMTA é apresentado em frasco-ampola de vidro transparente, contendo pemetrexede dissódico heptaidratado, equivalente a 100 mg e a 500 mg de pemetrexede.

ALIMTA é um pó estéril liofilizado, de cor branca a amarelada clara ou verde-amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

ALIMTA deve ser administrado exclusivamente pela via intravenosa (aplicado na veia). O tratamento com ALIMTA deve ser continuado até a progressão da doença de base.

Dosagem Mesotelioma Pleural Maligno Uso combinado com cisplatina: a dose recomendada de ALIMTA é de 500 mg/m 2, administrada na veia em 10 minutos, a cada 21 dias. A dose recomendada de cisplatina é 75 mg/m 2, administrada na veia durante 2 horas, iniciando-se aproximadamente 30 minutos após o final da administração de ALIMTA, a cada 21 dias.

Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas Uso combinado com cisplatina: a dose recomendada de ALIMTA é 500 mg/m 2, administrada na veia em 10 minutos, a cada 21 dias. A dose recomendada de cisplatina é 75 mg/m 2 administrada na veia, iniciando aproximadamente 30 minutos após o final da administração de ALIMTA a cada 21 dias.

Uso combinado com pembrolizumabe e quimioterapia a base de platina: a dose recomendada de ALIMTA, quando administrada com pembrolizumabe e quimioterapia a base de platina em pacientes com taxa de depuração de creatinina de 45 mL/min ou mais, é de 500 mg/m 2 administrada na veia em 10 minutos, depois de pembrolizumabe e antes da carboplatina ou cisplatina, a cada 21 dias por 4 ciclos. Após completar a terapia a base de platina, o tratamento com ALIMTA, com ou sem pembrolizumabe, deve ser administrado até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Agente isolado: a dose recomendada de ALIMTA é de 500 mg/m 2, administrada na veia durante 10 minutos, a cada 21 dias.

Regime pré-medicação Corticosteroides: o pré-tratamento com dexametasona (ou equivalente) reduz a incidência e intensidade das reações na pele.

Suplementação vitamínica: para reduzir a toxicidade, pacientes tratados com ALIMTA devem tomar diariamente uma dose oral baixa de ácido fólico ou polivitamínico com ácido fólico. Os pacientes também devem receber uma injeção no músculo de vitamina B12 uma semana antes da primeira dose de ALIMTA e, então, a cada 3 ciclos (ou a cada 9 semanas).

Pacientes idosos: nenhuma redução de dose, diferente daquelas recomendadas para todos os pacientes adultos, é especialmente recomendada para pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Considerações importantes: ALIMTA deve ser administrado mediante a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso de medicamentos para o tratamento do câncer. O manuseio e preparação de ALIMTA para infusão na veia devem ser feitos com precaução. O uso de luvas é recomendado. Se a solução de ALIMTA entrar em contato com a pele, lavar o local imediatamente e completamente com água e sabão. Se ALIMTA entrar em contato com as mucosas, enxaguá-las abundantemente com água.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este

Medicamento?

A aplicação de ALIMTA deve ser efetuada exclusivamente por profissionais da área de saúde devidamente habilitados e em estabelecimentos de saúde.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

São conhecidos os seguintes efeitos colaterais decorrentes do tratamento com ALIMTA durante os estudos clínicos:

ALIMTA em combinação com cisplatina no tratamento de Mesotelioma Pleural Maligno Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações no número de células do sistema linfático (sistema de recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e do sangue (neutrófilos, leucócitos, hemoglobina e plaquetas), náusea (vontade de vomitar), vômito, estomatite (inflamação na boca)/faringite (inflamação da faringe), anorexia (falta de apetite), diarreia, constipação (prisão de ventre), fadiga (cansaço), neuropatia sensorial (alterações no sistema nervoso), elevação da creatinina (alteração na enzima dos rins), diminuição da eliminação de creatinina, erupção cutânea (lesões na pele) e alopecia (perda de cabelo).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): conjuntivite (inflamação da película que recobre os olhos), dispepsia (indigestão), desidratação, disgeusia (alteração do paladar), aumento da AST (TGO), ALT (TGP) e Gama GT (enzimas do fígado), infecção, neutropenia febril (febre na presença da diminuição dos neutrófilos sem infecção evidente), insuficiência renal (diminuição da capacidade de funcionar do rim), dor no peito, pirexia (febre) e urticária (erupção da pele com coceira).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): arritmia (alteração dos batimentos cardíacos) e neuropatia motora (alterações no sistema nervoso motor).

ALIMTA em combinação com cisplatina no tratamento do Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações no número de células do sistema linfático (sistema de recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e do sangue (hemoglobina, neutrófilos/granulócitos, leucócitos e plaquetas), náusea (vontade de vomitar), vômito, anorexia (falta de apetite), constipação (prisão de ventre), estomatite (inflamação na boca)/faringite (inflamação da faringe), diarreia sem colostomia, fadiga (cansaço), alterações dos níveis de creatinina (alteração na enzima dos rins) e alopecia (perda de cabelo).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dispepsia (indigestão)/azia, neuropatia sensitiva (alterações no sistema nervoso), disgeusia (alteração do paladar), erupção cutânea (lesões na pele)/descamação (descamação da pele), aumento da AST (TGO) e ALT (TGP) (enzimas do fígado), infecção, neutropenia febril (febre na presença da diminuição dos neutrófilos sem infecção evidente), insuficiência renal (diminuição da capacidade de funcionar do rim), pirexia (febre), desidratação, conjuntivite (inflamação da película que recobre os olhos) e diminuição da eliminação de creatinina.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): aumento de Gama GT (enzima do fígado), dor no peito, arritmia (alteração dos batimentos cardíacos) e neuropatia motora (alterações no sistema nervoso motor).

ALIMTA no tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático, cuja doença não progrediu após 4 ciclos de quimioterapia a base de platina Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações no número de células do sistema linfático (sistema de recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e do sangue (hemoglobina), náusea (vontade de vomitar), anorexia (falta de apetite), fadiga (cansaço) e erupção cutânea (lesões na pele)/descamação (descamação da pele).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações no número de células do sistema linfático (sistema de recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e do sangue (neutrófilos e leucócitos), vômito, estomatite (inflamação na boca)/mucosite (inflamação de mucosa), diarreia, alteração da AST (TGO) e ALT (TGP) (enzimas do fígado), infecção, neuropatia sensorial (alterações no sistema nervoso), diminuição das plaquetas (células do sangue), diminuição da eliminação de creatinina (alteração na enzima dos rins), constipação (prisão de ventre), edema (inchaço), alopecia (perda de cabelo), elevação da creatinina, prurido (coceira), febre (na ausência de neutropenia), lesão da superfície ocular [incluindo conjuntivite (inflamação da película que recobre os olhos)], aumento da lacrimação (lágrima) e diminuição da taxa do filtrado glomerular (diminuição da função dos rins).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): neutropenia febril (febre na presença da diminuição dos neutrófilos sem infecção evidente), reação alérgica/hipersensibilidade, neuropatia motora (alterações no sistema nervoso motor), eritema multiforme (manchas na pele de vários formatos de cor avermelhada), insuficiência renal (diminuição da capacidade de funcionar do rim) e arritmia supraventricular (alteração dos batimentos cardíacos).

ALIMTA como agente isolado após quimioterapia prévia no tratamento do Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações no número de células do sistema linfático (sistema de recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e do sangue (hemoglobina, leucócitos e neutrófilos/granulócitos), náusea (vontade de vomitar), anorexia (falta de apetite), vômito, estomatite (inflamação na boca)/faringite (inflamação da faringe), diarreia, fadiga (cansaço) e erupção cutânea (lesões na pele)/descamação (descamação da pele).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações no número de células do sistema linfático (sistema de recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e do sangue (plaquetas), constipação (prisão de ventre), febre, alteração da ALT (TGP) e AST (TGO) (enzimas do fígado), prurido (coceira), alopecia (perda de cabelo), neuropatia sensorial e motora (alterações no sistema nervoso e motor), dor abdominal, creatinina aumentada (alteração na enzima dos rins), neutropenia febril (febre na presença da diminuição dos neutrófilos sem infecção evidente), infecção sem neutropenia, reação alérgica/hipersensibilidade e eritema multiforme (manchas na pele de vários formatos de cor avermelhada).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): arritmias supraventriculares (alteração dos batimentos cardíacos).

ALIMTA como agente isolado após quimioterapia prévia no tratamento do Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático (incluindo a terapia contínua com ALIMTA) Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações no número de células do sistema linfático (sistema de recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e do sangue (hemoglobina), náusea (vontade de vomitar), anorexia (falta de apetite), fadiga (cansaço) e erupção cutânea (lesões na pele)/descamação (descamação da pele).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações no número de células do sistema linfático (sistema de recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e do sangue (leucócitos e neutrófilos), vômito, estomatite (inflamação na boca)/mucosite (inflamação de mucosa), dor, alteração da ALT (TGP) e AST (TGO) (enzimas do fígado), neuropatia sensorial (alterações no sistema nervoso), edema (inchaço), diarreia, infecção, diminuição das plaquetas (células do sangue), constipação (prisão de ventre), febre (sem neutropenia), elevação da creatinina (alteração na enzima dos rins), aumento da lacrimação (lágrima), alopecia (perda de cabelo), prurido (coceira), diminuição da eliminação de creatinina, diminuição da taxa do filtrado glomerular (diminuição da função dos rins), tontura, lesão da superfície ocular (incluindo conjuntivite) (inflamação da película que recobre os olhos), neutropenia febril (febre na presença da diminuição dos neutrófilos sem infecção evidente) e neuropatia motora (alterações no sistema nervoso motor).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): falência renal (diminuição da capacidade de funcionar do rim), reação alérgica/hipersensibilidade, eritema multiforme (manchas na pele de vários formatos de cor avermelhada), embolia pulmonar (entupimento de uma artéria no pulmão) e arritmias supraventriculares (alteração dos batimentos cardíacos).

ALIMTA em combinação com pembrolizumabe e quimioterapia à base de platina no tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas metastático em pacientes não tratados previamente Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): náusea (vontade de vomitar), anemia (contagem baixa de células vermelhas no sangue), fadiga (cansaço), neutropenia (contagem baixa de células brancas no sangue), perda de apetite, diarreia e vômitos.

Dados adicionais de estudos clínicos Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): esofagite (inflamação do esôfago) e sepse (infecção grave generalizada), em alguns casos foi fatal.

Dados pós-comercialização Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): anemia hemolítica auto-imune (destruição de células do sangue - eritrócitos), colite (inflamação no intestino), edema (inchaço), retorno de radiação em pacientes que receberam previamente radioterapia, pneumonite intersticial (inflamação no espaço entre as células do pulmão) e condições bolhosas [incluindo Síndrome de Stevens-Johnson (doença com grave descamação generalizada da pele) e necrólise epidermal tóxica (descolamento da camada superficial da pele), sendo alguns casos fatais].

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a

Indicada deste medicamento?

Caso ocorra a administração de uma dose alta de ALIMTA, medidas gerais de suporte dos sintomas devem ser instituídas, a critério médico. O tratamento deve levar em consideração o uso de leucovorin ou timidina.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Registro MS – 1.1260.0166 Farm. Resp.: Felipe B. Z. da Silva – CRF-SP nº 76.601 Fabricado por:

Vianex S.A. – Pallini Attiki – Grécia Embalado por:

Lilly France S.A.S. – Fegersheim – França Importado por:

Eli Lilly do Brasil Ltda.

Av. Morumbi, 8264 – São Paulo, SP

CNPJ 43.940.618/0001-44 Uso restrito a hospitais – Venda sob prescrição médica.

Lilly SAC 0800 701 0444 sac_brasil@lilly.com www.lilly.com.br Histórico de alteração de bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bula Data do expediente Nº do expediente Assunto Data do expediente Nº do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

(vp/vps)

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• APRESENTAÇÕES
• COMPOSIÇÃO
• PARA QUE ESTE

Medicamento é indicado?

• COMO ESTE MEDICAMENTO

Funciona?

• QUANDO NÃO DEVO USAR

Este medicamento?

• O QUE DEVO SABER ANTES

De usar este

Medicamento?

• ONDE, COMO E POR QUANTO

Tempo posso guardar

Este medicamento?

• COMO DEVO USAR ESTE

Medicamento?

• QUAIS OS MALES QUE ESTE

Medicamento pode me

Causar?

• DIZERES LEGAIS VP Pó liofilizado para solução injetável com 100 mg ou 500 mg de pemetrexede 01/11/2013 0920505/13-5 Medicamento Novo
• Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 01/11/2013 0920505/13-5 Medicamento Novo -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

01/11/2013 - o que devo saber antes

De usar este

Medicamento?

• COMO DEVO USAR ESTE

Medicamento?

• QUAIS OS MALES QUE ESTE

Medicamento pode me

Causar?

VP Pó liofilizado para solução injetável com 100 mg ou 500 mg de pemetrexede 24/06/2015 0555681/15-3 Medicamento Novo

• Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 04/10/2012 0808864/12-1 Medicamento Novo – Alteração nos Cuidados de Conservação (Cód.

1472)

18/02/2015 - onde, como e por quanto

Tempo posso guardar este

Medicamento?

VP Pó liofilizado para solução injetável com 100 mg ou 500 mg de pemetrexede 10/12/2015 1076781/15 -9 Medicamento Novo

• Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 1 04/10/2012 0808864/12 -1 Medicamento Novo – Alteração nos Cuidados de Conservação (Cód.

1472)

18/02/2015 - onde, como e por quanto

Tempo posso guardar este

Medicamento?

VP Pó liofilizado para solução injetável com 100 mg ou 500 mg de pemetrexede 28/04/2016 1635654/16 -3 Medicamento Novo

• Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 04/04/2016 NA Ofício nº 1405481167/2016,

Gerência de

Laboratórios

De saúde

Pública/anvisa

04/04/2016 - quais os males que este

Medicamento pode me

Causar?

VP Pó liofilizado para solução injetável com 100 mg ou 500 mg de pemetrexede 18/07/2019 0630979/19 -8 Medicamento Novo

• Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 18/07/2019 0630979/19 -8 Medicamento Novo -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

18/07/2019 - dizeres legais

• IDENTIFICAÇÃO DO

Medicamento

• APRESENTAÇÕES
• ONDE, COMO E POR QUANTO

Tempo posso guardar

Este medicamento?

VP Pó liofilizado para solução injetável com 100 mg ou 500 mg de pemetrexede 05/03/2020 0673800/20-1 Medicamento Novo

• Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 28/03/2019 0281493/19-5 Alteração de texto de bula por avaliação de dados clínicos -

Gesef

04/02/2020 - para que este

Medicamento é indicado?

• COMO DEVO USAR ESTE

Medicamento?

• QUAIS OS MALES QUE ESTE

Medicamento pode me

Causar?

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30/03/2022 - DIZERES LEGAIS VP Pó liofilizado para solução injetável com 100 mg ou 500 mg de pemetrexede 1 Processo ressubmetido, de acordo com a orientação da ANVISA recebida pela empresa em 11/11/2015 com número de protocolo 2015384545.

Identificação do medicamento

ALIMTA ® Eli Lilly do Brasil Ltda.

Pó liofilizado para solução injetável 100 mg e 500 mg

Cds13mar18

ALIMTA® pemetrexede dissódico heptaidratado

Apresentações

ALIMTA é apresentado na forma de pó liofilizado para solução injetável, em frasco-ampola de vidro transparente, contendo pemetrexede dissódico heptaidratado, equivalente a 100 mg e a 500 mg de pemetrexede.

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Cada frasco de 100 mg contém:

140 mg de pemetrexede dissódico heptaidratado, equivalente a 100 mg de pemetrexede.

Excipientes: manitol. Ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio podem ter sido adicionados para ajuste de pH.

Cada frasco de 500 mg contém:

699 mg de pemetrexede dissódico heptaidratado, equivalente a 500 mg de pemetrexede.

Excipientes: manitol. Ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio podem ter sido adicionados para ajuste de pH.

Informações técnicas aos profissionais de saúde

INDICAÇÕES ALIMTA, em combinação com a cisplatina, é indicado para o tratamento de pacientes com mesotelioma pleural maligno irressecável ou não passível de cirurgia curativa.

ALIMTA, em combinação com cisplatina, como quimioterapia inicial, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático.

ALIMTA, como agente isolado, é indicado para o tratamento de manutenção em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático, cuja doença não progrediu após 4 ciclos de quimioterapia à base de platina.

ALIMTA, como agente isolado, após quimioterapia prévia, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático.

ALIMTA, em combinação com pembrolizumabe e quimioterapia à base de platina, é indicado para o tratamento de primeira linha em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas não escamoso, metastático e que não possuam mutação EGFR sensibilizante ou translocação ALK.

RESULTADOS DE EFICÁCIA ALIMTA no tratamento de Mesotelioma Pleural Maligno: a segurança e eficácia de ALIMTA, em combinação com a cisplatina, foram avaliadas em pacientes com Mesotelioma Pleural Maligno (MPM) que não receberam quimioterapia prévia.

Estudo randomizado: um estudo multicêntrico, randomizado, simples-cego, em 448 pacientes com MPM que não receberam quimioterapia prévia, comparou a sobrevida de pacientes tratados com ALIMTA em combinação à cisplatina com a sobrevida de pacientes recebendo cisplatina isolada.

ALIMTA foi administrado por via intravenosa em até 10 minutos na dose de 500 mg/m 2 e a cisplatina foi administrada por via intravenosa em até 2 horas na dose de 75 mg/m 2, iniciando-se aproximadamente 30 minutos após o término da administração de ALIMTA. Ambas as drogas foram dadas no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. Após tratamento de 117 pacientes, a toxicidade de células brancas e gastrointestinal (GI) conduziu a uma alteração no protocolo, a fim de se fazer a suplementação de ácido fólico e vitamina B12 a todos os pacientes.

A análise primária desse estudo foi realizada na população de todos os pacientes aleatoriamente designados para um dos tratamentos do estudo (randomizados e tratados). Uma análise também foi realizada nos pacientes que receberam suplementação de ácido fólico e vitamina B12, conforme é recomendado para o tratamento com ALIMTA (ver POSOLOGIA E MODO DE USAR). Os resultados de eficácia foram semelhantes entre o grupo total de pacientes e o grupo que recebeu suplementação durante todo o tratamento. Os dados demográficos são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1: Resumo das Características dos Pacientes do estudo com Mesotelioma Pleural Maligno Características dos pacientes Pacientes Randomizados e Tratados Pacientes Suplementados durante todo o tratamento ALIMTA/cisplatina (N=226) cisplatina (N=222) ALIMTA/cisplatina (N=168) cisplatina (N=163) Idade (anos) Mediana (intervalo) 61 (29-85) 60 (19-84) 60 (29-85) 60 (19-82) Sexo (%) Homem 184 (81,4) 181 (81,5) 136 (81,0) 134 (82,2) Mulher 42 (18,6) 41 (18,5) 32 (19,0) 29 (17,8) Origem (%) Caucasiano 204 (90,3) 206 (92,8) 150 (89,3) 153 (93,9) Hispânico 11 (4,9) 12 (5,4) 10 (6,0) 7 (4,3) Asiático 10 (4,4) 4 (1,9) 7 (4,2) 3 (1,8) Descendente de africano 1 (0,4) 0 1 (0,6) 0 Estadio à Admissão (%) I 16 (7,1) 14 (6,3) 15 (8,9) 12 (7,4) II 35 (15,6) 33 (15,0) 27 (16,2) 27 (16,8)

III 73 (32,4) 68 (30,6) 51 (30,5) 49 (30,4) IV 101 (44,9) 105 (47,2) 74 (44,3) 73 (45,3) Não especificado 1 (0,4) 2 (0,9) 1 (0,6) 2 (1,2) Diagnóstico/Histologia a (%) Epitelial 154 (68,1) 152 (68,5) 117 (69,6) 113 (69,3) Misto 37 (16,4) 36 (16,2) 25 (14,9) 25 (15,3) Sarcomatoide 18 (8,0) 25 (11,3) 14 (8,3) 17 (10,4) Outro 17 (7,5) 9 (4,1) 12 (7,1) 8 (4,9) KPSb Basal (%) 70 - 80 109 (48,2) 97 (43,7) 83 (49,4) 69 (42,3) 90 - 100 117 (51,8) 125 (56,3) 85 (50,6) 94 (57,7) a Apenas 67% dos pacientes tiveram diagnóstico histológico de mesotelioma maligno confirmado por revisão independente. b Escala de Performance Status de Karnofsky.

A Tabela 2 resume os resultados de sobrevida de todos os pacientes tratados e randomizados, independentemente da suplementação com vitaminas e aqueles pacientes que receberam a suplementação desde a admissão no estudo.

Tabela 2: Eficácia de ALIMTA mais cisplatina vs. cisplatina para Mesotelioma Pleural Maligno Parâmetro de eficácia Pacientes Randomizados e Tratados Pacientes Suplementados durante todo o tratamento ALIMTA/cisplatina (N=226) cisplatina (N=222) ALIMTA/cisplatina (N=168) cisplatina (N=163) Sobrevida Global Mediana 12,1 meses 9,3 meses 13,3 meses 10,0 meses (95% IC) (10,0-14,4) (7,8-10,7) (11,4-14,9) (8,4-11,9) Coeficiente de risco 0,77 0,75 Valor de p Log rank* 0,020 0,051

• Valor de p refere-se à comparação entre os braços.

Resultados semelhantes foram vistos na análise dos pacientes (N=303) com diagnóstico histológico confirmado de MPM. As análises demográficas exploratórias não apresentaram diferença aparente no que se refere à faixa etária. O pequeno número de pacientes não brancos não permitiu a avaliação de diferenças étnicas. O efeito em mulheres (sobrevida mediana de 15,7 meses com a combinação versus 7,5 meses com cisplatina isolada), entretanto, foi maior do que o efeito em homens (sobrevida mediana de 11 versus 9,4; respectivamente). Como em qualquer análise exploratória, não está claro se essa diferença é real ou se é um achado ao acaso.

A resposta tumoral objetiva do MPM é difícil de ser mensurada pelos exames convencionais de imagem e os critérios de resposta não são um consenso universal. Entretanto, baseada nos critérios prospectivamente definidos, a taxa de resposta tumoral objetiva com ALIMTA mais cisplatina foi maior do que a taxa obtida com a cisplatina isolada. Houve também melhora da função pulmonar no grupo de ALIMTA mais cisplatina comparado ao grupo controle.

Os pacientes que receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12 durante todo o estudo receberam em média 6 e 4 ciclos de tratamento com ALIMTA/cisplatina (N=168) e cisplatina (N=163), respectivamente. Os pacientes que nunca receberam ácido fólico e vitamina B12 receberam em média 2 ciclos em ambos os grupos de tratamento (N=32 e N=38 para os grupos de ALIMTA/cisplatina e cisplatina, respectivamente). Pacientes recebendo ALIMTA no grupo suplementado durante todo o estudo receberam uma intensidade de dose relativa de 93% da especificada no protocolo; pacientes tratados com cisplatina (no mesmo braço de ALIMTA) receberam 94% da intensidade da dose planejada. Pacientes tratados com cisplatina isolada receberam intensidade de dose de 96%.

ALIMTA em combinação com cisplatina no tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático: a segurança e a eficácia de ALIMTA, em combinação com cisplatina, foram avaliadas em pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático (estadios IIIb e IV), como quimioterapia inicial.

Estudo randomizado: um estudo multicêntrico, randomizado, aberto, em 1.725 pacientes que não receberam quimioterapia prévia com estadio IIIb/IV de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (CPCNP) foi conduzido para comparar a sobrevida global de pacientes tratados com ALIMTA em combinação com cisplatina (AC) versus gencitabina mais cisplatina (GC). ALIMTA foi administrado por via intravenosa em até 10 minutos na dose de 500 mg/m 2 e a cisplatina foi administrada por via intravenosa na dose de 75 mg/m 2 após a administração de ALIMTA no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias.

A gencitabina foi administrada na dose de 1.250 mg/m 2 no Dia 1 e Dia 8 e a cisplatina foi administrada por via intravenosa na dose de 75 mg/m 2 após administração de gencitabina, no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. O tratamento foi administrado por um total de até 6 ciclos e os pacientes em ambos os grupos de tratamento receberam ácido fólico, vitamina B12 e dexametasona.

As características demográficas dos pacientes da população intenção de tratamento (ITT) estão na Tabela 3. As características demográficas e das doenças foram bem equilibradas.

Tabela 3: Resumo das Características dos Pacientes do Estudo de CPCNP – Combinação com cisplatina Característica do Paciente ALIMTA mais cisplatina (AC) (N=862) Gencitabina mais cisplatina (GC) (N=863) Idade (anos) Mediana (intervalo) 61,1 (28,8-83,2) 61,0 (26,4-79,4) Sexo Homem/Mulher 70,2%/29,8% 70,1%/29,9% Origem Caucasiano 669 (77,6%) 680 (78,8%) Hispânico 27 (3,1%) 23 (2,7%) Asiático 146 (16,9%) 141 (16,3%) Descendente de africano 18 (2,1%) 18 (2,1%) Estadio à admissão IIIb/IV 23,8%/76,2% 24,3%/75,7% Histologia CPCNP não escamosasa 618 (71,7%) 634 (73,5%) Adenocarcinoma 436 (50,6%) 411 (47,6%) Células grandes 76 (8,8%) 77 (8,9%) Outrob 106 (12,3%) 146 (16,9%) Escamosas 244 (28,3%) 229 (26,5%) ECOG PSc, d 0/1 35,4%/64,6% 35,6%/64,3% Histórico de Tabagismoe Sempre/nunca foi fumante 83,1%/16,9% 83,9%/16,1% a Inclui adenocarcinoma, células grandes e outras histologias exceto as com tipo células escamosas. b O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas ou carcinoma de células grandes. c Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS). d Não foi reportado ECOG PS para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=861 para o braço de ALIMTA mais cisplatina e N=861 para o braço de gencitabina mais cisplatina. e O histórico de tabagismo foi coletado de 88% dos pacientes randomizados (N=757 para o braço de ALIMTA mais cisplatina e N=759 para o braço de gencitabina mais cisplatina).

Os pacientes receberam uma mediana de 5 ciclos de tratamento em ambos os grupos de estudo. Os pacientes tratados com ALIMTA mais cisplatina receberam 94,8% da intensidade da dose relativa de ALIMTA especificada no protocolo e 95% da intensidade da dose relativa de cisplatina especificada no protocolo. Pacientes tratados com gencitabina mais cisplatina receberam 85,8% da intensidade da dose relativa de gencitabina especificada no protocolo e 93,5% da intensidade da dose relativa de cisplatina especificada no protocolo.

O desfecho primário desse estudo foi a sobrevida global. A sobrevida mediana foi de 10,3 meses no grupo de ALIMTA mais cisplatina e de 10,3 meses no grupo da gencitabina mais cisplatina, com coeficiente de risco ajustado de 0,94.

Tabela 4: Eficácia de ALIMTA mais cisplatina vs. gencitabina mais cisplatina no Tratamento de Primeira Linha para CPCNP – População ITT ALIMTA mais cisplatina (N=862) Gencitabina mais cisplatina (N=863) Sobrevida Global Mediana (95% IC) 10,3 meses (9,8-11,2) 10,3 meses (9,6-10,9) Coeficiente de Risco Ajustado (HR)a, b (95% IC) 0,94 (0,84-1,05) Sobrevida Mediana Livre de Progressão (95% IC) 4,8 meses (4,6-5,3) 5,1 meses (4,6-5,5) Coeficiente de Risco Ajustado (HR)a, b (95% IC) 1,04 (0,94-1,15) Taxa de Resposta Global (95% IC) 27,1% (24,2-30,1) 24,7% (21,8-27,6) a Ajustado para sexo, estadio, base de diagnóstico e Performance Status. b Um HR menor que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço ALIMTA mais cisplatina (AC) do que no braço gencitabina mais cisplatina (GC). Em contrapartida, um HR maior que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço GC do que no braço AC.

Uma análise pré-determinada do impacto da histologia do CPCNP na sobrevida global foi realizada.

Foram observadas diferenças clinicamente relevantes na sobrevida com base na histologia, conforme demonstrado na Tabela 5. No tratamento com ALIMTA, agente isolado para segunda linha e estudo de manutenção, estas diferenças nos efeitos com base na histologia também foram observadas.

Tabela 5: Sobrevida Global com ALIMTA mais cisplatina vs. gencitabina mais cisplatina para CPCNP – Subgrupos Histológicos Subgrupo Histológico Sobrevida Global Mediana em Meses (95% IC) Coeficiente de risco não ajustado (HR)a,b (95% IC) Coeficiente de risco ajustado (HR)a,b,c (95% IC) ALIMTA mais Cisplatina Gencitabina mais Cisplatina CPCNP não escamosasd (N=1.252) 11,0 (10,1-12,5) N=618 10,1 (9,3-10,9) N=634 0,84 (0,74-0,96) 0,84 (0,74-0,96) Adenocarcinoma (N=847) 12,6 (10,7-13,6) N=436 10,9 (10,2-11,9) N=411 0,84 (0,71-0,98) 0,84 (0,71-0,99) Células Grandes (N=153) 10,4 (8,6-14,1) N=76 6,7 (5,5-9,0) N=77 0,68 (0,48-0,97) 0,67 (0,48-0,96) Outroe (N=252) 8,6 (6,8-10,2) N=106 9,2 (8,1-10,6) N=146 1,12 (0,84-1,49) 1,08 (0,81-1,45) Células Escamosas (N=473) 9,4 (8,4-10,2) N=244 10,8 (9,5-12,1) N=229 1,22 (0,99-1,50) 1,23 (1,00-1,51) a Um HR menor que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço ALIMTA mais cisplatina (AC) do que no braço gencitabina mais cisplatina (GC). Em contrapartida, um HR maior que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço GC do que no braço AC. b Não ajustado para múltiplas comparações. c HRs ajustados por ECOG PS, sexo, estadio da doença e base para diagnóstico patológico (histopatológico/citopatológico). d Inclui adenocarcinoma, células grandes e outras histologias exceto as com o tipo células escamosas. e O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas ou carcinoma de células grandes.

ALIMTA no tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático, cuja doença não progrediu após 4 ciclos de quimioterapia à base de platina: a segurança e a eficácia de ALIMTA foram avaliadas em pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas estadio IIIb/IV em que não houve progressão da doença após 4 ciclos de quimioterapia à base de platina.

Estudo randomizado: um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado foi conduzido com 663 pacientes com CPCNP estadio IIIb/IV em que não houve progressão da doença após 4 ciclos de quimioterapia à base de platina. Pacientes cuja doença não progrediu foram randomizados na forma 2:1 para receber ALIMTA ou placebo imediatamente após a quimioterapia à base de platina.

ALIMTA foi administrado por via intravenosa em 10 minutos na dose de 500 mg/m 2 no Dia 1 em cada ciclo de 21 dias até a progressão da doença. Os pacientes em ambos os braços do estudo receberam ácido fólico, vitamina B12 e dexametasona.

O estudo foi desenhado para demonstrar a superioridade da sobrevida livre de progressão (SLP) e da sobrevida global de ALIMTA em relação ao placebo. A SLP foi avaliada em uma revisão independente.

As características dos pacientes da população intenção de tratar são apresentadas na Tabela 6. As características demográficas e da doença no momento em que os pacientes entraram no estudo foram bem balanceadas entre os braços do estudo.

Tabela 6: Tratamento de Manutenção – Resumo das Características dos Pacientes no estudo de CPCNP Característica do Paciente

ALIMTA (N=441) Placebo (N=222) Idade (anos) Mediana (intervalo) 60,6 (25,6-82,6) 60,4 (35,4-78,5) Sexo Homem/Mulher 73,0%/27,0% 72,5%/27,5% Origem Étnica Caucasiano 279 (63,3%) 149 (67,1%) Asiático Oriental 104 (23,6%) 50 (22,5%) Outros 58 (13,2%) 23 (10,4%) Estadio à admissão a IIIb/IV 18,0%/82,0% 21,2%/78,8% Histologia (%) CPCNP não escamosasb 325 (73,7%) 156 (70,3%) Adenocarcinoma 222 (50,3%) 106 (47,7%) Células grandes 10 (2,3%) 10 (4,5%) Outroc 93 (21,1%) 40 (18,0%) Células escamosas 116 (26,3%) 66 (29,7%) ECOG PS d 0/1 40,1%/59,9% 38,3%/61,7% Histórico de Tabagismo e Sempre/nunca foi fumante 74,1%/25,9% 71,5%/28,5% Tempo entre o início da introdução do tratamento e a randomização do estudo (meses) Mediana (intervalo) 3,25 (1,6-4,8) 3,29 (2,7-5,1) a O estadio à admissão não foi relatado para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=440 para o braço ALIMTA e N=222 para o braço placebo. b Inclui pacientes com adenocarcinoma, células grandes e outros diagnósticos de histologias. c O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células grandes ou carcinoma de células escamosas. d Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) não foi reportado para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=439 para o braço de ALIMTA e N=222 para o braço placebo. e O histórico de tabagismo não foi relatado para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=437 para o braço ALIMTA e N=221 para o braço placebo.

Os pacientes receberam uma mediana de 5 ciclos de ALIMTA e 3,5 ciclos de placebo. Os pacientes tratados com ALIMTA receberam 95,7% da intensidade da dose relativa de ALIMTA. Um total de 213 pacientes (48,3%) completaram ≥ 6 ciclos e um total de 98 pacientes (22,6%) completaram ≥ 10 ciclos do tratamento com ALIMTA.

Na população global do estudo, ALIMTA foi estatisticamente superior ao placebo em termos de sobrevida global (SG) [mediana de 13,4 meses versus 10,6 meses, HR=0,79 (IC 95%: 0,65-0,95), valor de p=0,012] e SLP [mediana de 4,0 meses versus 2,0 meses, HR=0,60 (IC 95%: 0,49-0,73), valor de p < 0,00001]. Foi observada uma diferença nos resultados dos tratamentos de acordo com a classificação histológica. Para a população de pacientes com CPCNP não escamosas ALIMTA foi superior ao placebo para SG [mediana de 15,5 meses versus 10,3 meses, HR=0,70 (IC 95%: 0,56-0,88)] e SLP [mediana de 4,4 meses versus 1,8 meses, HR=0,47 (IC 95%: 0,37-0,60)]. Para a população de pacientes com CPCNP escamosas, ALIMTA não melhorou a SG em comparação com o placebo [mediana 9,9 meses versus 10,8 meses, HR=1,07 (IC 95%: 0,77-1,50)] ou SLP [mediana de 2,4 meses versus 2,5 meses, HR=1,03 (IC 95%: 0,71-1,49)]. Esta diferença no efeito do tratamento para ALIMTA baseado na histologia demonstrando falta de benefício em histologia de células escamosas foi também observada nos estudos de primeira e segunda linha.

Os resultados de eficácia para a população global de pacientes são apresentados na Tabela 7 e os resultados de eficácia pelos subgrupos histológicos pré-especificados são apresentados na Tabela 8.

Tabela 7: Tratamento de Manutenção – Eficácia de ALIMTA vs. Placebo em CPCNP – População ITT Parâmetro de Eficáciaa,b

ALIMTA (N=441) Placebo (N=222) Sobrevida Global Medianac (95% IC) 13,4 meses (11,9-15,9) 10,6 meses (8,7-12,0) Coeficiente de Riscoc (HR) (95% IC) 0,79 (0,65-0,95) Valor de p p=0,012 Sobrevida Mediana Livre de Progressão (95% IC) 4,0 meses (3,1-4,4) 2,0 meses (1,5-2,8) Coeficiente de Risco (HR)c (95% IC) 0,60 (0,49-0,73) Valor de p p < 0,00001 a SLP e SG foram calculadas no período de randomização, após ter sido completado os 4 ciclos de quimioterapia à base de platina. b Os valores fornecidos para SLP, baseados em revisão independente (ALIMTA N=387, Placebo N=194). c São fornecidos os coeficientes de risco (HR) não ajustados: um HR < 1,0 indica que o resultado é melhor no braço ALIMTA do que no braço placebo do estudo.

Tabela 8: Tratamento de Manutenção – Eficácia em CPCNP por Subgrupos Histológicosa Subgrupo Histológico Sobrevida Global Sobrevida Livre de Progressão b

ALIMTA Mediana (meses) Placebo Mediana (meses)

ALIMTA Mediana (meses) Placebo Mediana (meses) HRc (IC 95%) HRc (IC 95%) CPCNP não escamosasd N=481 15,5 10,3 4,4 1,8 0,70 (0,56-0,88) 0,47 (0,37-0,60) Adenocarcinoma N=328 16,8 11,5 4,6 2,7 0,73 (0,56-0,96) 0,51 (0,38-0,68) Carcinoma de Células Grandes N=20 8,4 7,9 4,5 1,5 0,98 (0,36-2,65) 0,40 (0,12-1,29) Outroe N=133 11,3 7,7 4,1 1,6 0,61 (0,40-0,94) 0,44 (0,28-0,68) Células Escamosas N=182 9,9 10,8 2,4 2,5 1,07 (0,77-1,50) 1,03 (0,71-1,49) a SLP e SG foram calculadas no período de randomização, após ter sido completado os 4 ciclos de quimioterapia a base de platina. Todos os resultados não ajustados para múltiplas comparações. b Os valores fornecidos para SLP, baseados em revisão independente (ALIMTA N=387, Placebo N=194). c São fornecidos coeficientes de risco (HR) não ajustados. Um HR < 1,0 indica que o resultado é melhor no braço ALIMTA do que no braço placebo do estudo. Um HR > 1,0 indica que o resultado é melhor no braço placebo do que no braço ALIMTA do estudo. d Inclui pacientes com adenocarcinoma, carcinoma de células grandes e outras histologias. e O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células grandes ou carcinoma de células escamosas.

ALIMTA como agente isolado após quimioterapia prévia no tratamento para Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático: a segurança e a eficácia de ALIMTA como agente isolado foram avaliadas em pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático (estadios III ou IV), após um esquema de quimioterapia prévia.

Estudo randomizado: um estudo de Fase 3 multicêntrico, randomizado, aberto, foi conduzido para comparar a sobrevida global de ALIMTA versus docetaxel. ALIMTA foi administrado por via intravenosa em 10 minutos na dose de 500 mg/m 2 e docetaxel foi administrado por via intravenosa em 1 hora, na dose de 75 mg/m 2. Ambas as drogas foram dadas no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. Todos os pacientes tratados com ALIMTA receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12. O estudo foi desenhado para demonstrar sobrevida global superior ou não inferioridade de ALIMTA em comparação ao docetaxel. As características demográficas dos pacientes da população intenção de tratamento (ITT) estão na Tabela 9.

Tabela 9: Resumo das Características dos Pacientes do Estudo de CPCNP Características dos pacientes ALIMTA (N=283) docetaxel (N=288) Idade (anos) Mediana (intervalo) 59 (22-81) 57 (28-87) Sexo (%) Homem/Mulher 68,6/31,4 75,3/24,7 Estadio à Admissão (%)

III/IV 25,1/74,9 25,3/74,7 Diagnóstico/Histologia (%) Adenocarcinoma 154 (54,4) 142 (49,3) Células Escamosas 78 (27,6) 94 (32,6) Broncoalveolar 4 (1,4) 1 (0,3) Outro 47 (16,6) 51 (17,7) Performance Status (%) a 0 – 1 234 (88,6) 240 (87,6) 2 30 (11,4) 34 (12,4) a Não foi reportado o Performance Status para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=264 para o braço de ALIMTA e N=274 para o braço de docetaxel.

O desfecho primário desse estudo foi a sobrevida global. A sobrevida mediana foi de 8,3 meses no braço de ALIMTA e de 7,9 meses no braço de docetaxel, com coeficiente de risco de 0,99 (ver Tabela 10). O estudo não mostrou superioridade da sobrevida global com ALIMTA.

Tabela 10: Eficácia de ALIMTA vs. docetaxel para CPCNP – População ITT ALIMTA (N=283) docetaxel (N=288) Sobrevida Global Mediana (95% IC) 8,3 meses (7,0-9,4) 7,9 meses (6,3-9,2) Coeficiente de Risco (HR) (95% IC) 0,99 (0,82-1,20) Sobrevida Mediana Livre de Progressão (95% IC) 2,9 meses (2,4-3,1) 2,9 meses (2,7-3,4) Coeficiente de Risco (HR) (95% IC) 0,97 (0,82-1,16) Taxa de Resposta Global (95% IC) 8,5% (5,2-11,7) 8,3% (5,1-11,5) Uma análise retrospectiva do impacto da histologia do CPCNP na sobrevida global foi realizada. Foram observadas diferenças clinicamente relevantes na sobrevida com base na histologia, conforme demonstrado na Tabela 11. Essa diferença no efeito do tratamento com pemetrexede baseado na histologia, demonstra falta de eficácia na histologia de células escamosas, que também foi observado nos estudos de combinação de primeira linha e estudos de manutenção.

Tabela 11: Sobrevida Global para ALIMTA vs. docetaxel em CPCNP – Subgrupos Histológicos, População ITT Subgrupo Histológico Sobrevida Global Mediana em Meses (95% IC) ALIMTA docetaxel Coeficiente de risco não ajustado (HR)a,b (95% IC) Coeficiente de risco ajustado (HR)a,b,c (95% IC) CPCNP não escamosasd (N=399) 9,3 (7,8-9,7) N=205 8,0 (6,3-9,3) N=194 0,89 (0,71-1,13) 0,78 (0,61-1,00) Adenocarcinoma (N=301) 9,0 (7,6-9,6) N=158 9,2 (7,5-11,3) N=143 1,09 (0,83-1,44) 0,92 (0,69-1,22) Células Grandes (N=47) 12,8 (5,8-14,0) N=18 4,5 (2,3-9,1) N=29 0,38 (0,18-0,78) 0,27 (0,11-0,63) Outroe (N=51) 9,4 (6,0-10,1) N=29 7,9 (4,0-8,9) N=22 0,62 (0,32-1,23) 0,57 (0,27-1,20) Células Escamosas (N=172) 6,2 (4,9-8,0) N=78 7,4 (5,6-9,5) N=94 1,32 (0,93-1,86) 1,56 (1,08-2,26) a Um HR menor que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço ALIMTA do que no braço docetaxel. Em contrapartida, um HR maior que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço docetaxel do que no braço ALIMTA. b Não ajustado para múltiplas comparações. c HRs ajustados por Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS), tempo desde a primeira quimioterapia, estadio da doença e sexo. d Inclui adenocarcinoma, células grandes e outras histologias exceto as com o tipo células escamosas. e O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas ou carcinoma de células grandes.

ALIMTA em combinação com pembrolizumabe e quimioterapia à base de platina no tratamento de CPCNP não escamoso metastático em pacientes não tratados previamente: A eficácia de pembrolizumabe em combinação com ALIMTA e quimioterapia com platina foi investigada em um estudo multicêntrico, randomizado, controlado e duplo cego – KEYNOTE-189. O critério de elegibilidade chave era o câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) não escamoso, metastático sem tratamento sistêmico prévio para CPCNP metastático e sem aberrações gênomicas tumorais EGFR e ALK. Pacientes com doença auto-imune que necessitaram de terapia sistêmica dentro de dois anos de tratamento, condição médica que necessitasse de imunossupressão, ou que receberam mais do que 30Gy de radiação no tórax dentro de 26 semanas eram inelegíveis. Os pacientes foram randomizados (2:1) para receber um dos seguintes regimes de tratamento:

• Pembrolizumabe 200 mg com ALIMTA 500 mg/m² e a escolha do investigador de cisplatina 75 mg/m² ou carboplatina AUC 5 mg/mL/min intravenosa a cada 3 semanas para 4 ciclos seguidos de pembrolizumabe 200 mg e ALIMTA 500 mg/m² intravenoso a cada 3 semanas.
• Placebo com ALIMTA 500 mg/m² e a escolha do investigador de cisplatina 75 mg/m² ou carboplatina AUC 5 mg/mL/min intravenosa a cada 3 semanas para 4 ciclos seguidos de placebo e ALIMTA 500 mg/m² intravenoso a cada 3 semanas.

O tratamento com pembrolizumabe continuou até a progressão da doença definida no RECIST 1.1 conforme determinado pelo investigador, toxicidade inaceitável, ou máximo de 24 meses. A administração de pembrolizumabe foi permitida além da progressão da doença definida no RECIST pelo BICR ou além da descontinuação do pemetrexede se o paciente estivesse clinicamente estável e obtendo benefício clínico conforme determinado pelo investigador. Para os pacientes que completaram 24 meses de terapia ou resposta completa, o tratamento com pembrolizumabe poderia ser reiniciado na progressão da doença e administrado por até 1 ano adicional. A avaliação do status do tumor era realizada na semana 6 e semana 12 e, na sequencia, a cada 9 semanas. Pembrolizumabe em monoterapia foi oferecido aos pacientes recebendo placebo mais quimioterapia que tiveram progressão da doença independentemente verificada.

Entre os 616 pacientes no KEYNOTE-189 (410 pacientes no braço da combinação com pembrolizumabe e 206 no braço placebo mais quimioterapia), as características basais eram: idade mediana 64 anos (49% com 65 anos ou mais); 59% homens, 94% brancos e 3% asiáticos; 43% e 56% ECOG performance status de 0 e 1, respectivamente: 31% com PD-L1 PPT <1; e 18% com metástase cerebral tratada ou não tratada na linha de base. Um total de 67 pacientes no braço placebo mais quimioterapia fizeram o cross over para receber pembrolizumabe em monoterapia no momento da progressão da doença e 18 pacientes adicionais receberam um inibidor de checkpoint como terapia subsequente.

As medidas de desfecho primárias de eficácia foram SG e SLP (conforme avaliado pelo BICR utilizando RECIST 1.1). As medidas de desfecho secundárias de eficácia foram TRO e duração da resposta, conforme avaliado pelo BICR utilizando RECIST 1.1. A mediana de tempo de acompanhamento foi 10,5 meses (faixa: 0,2 – 20,4 meses). A tabela 12 resume as medidas chave de eficácia.

Tabela 12: Resposta à pembrolizumabe, ALIMTA e quimioterapia à base de platina em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) não escamoso no KEYNOTE-189 Desfecho Pembrolizumabe + ALIMTA + Quimioterapia com platina n=410 Placebo + ALIMTA + Quimioterapia com platina n=206 SG Número (%) de pacientes com evento 127 (31%) 108 (52%) Razão de riscoa (95% IC) 0,49 (0,38; 0,64) Valor de pb < 0,00001 Mediana em meses (95% IC) Não alcançado (ND, ND) 11,3 (8,7; 15,1)

SLP Número (%) de pacientes com evento 244 (60%) 166 (81%) Razão de riscoa (95% IC) 0,52 (0,43; 0,64) Valor de pb < 0,00001 Mediana em meses (95% IC) 8,8 (7,6; 9,2) 4,9 (4,7; 5,5) Taxa de Resposta Objetiva ORRc % (95% IC) 48% (43; 53) 19% (14; 25) % Resposta Completa 0,5% 0,5% % Resposta Parcial 47% 18% Valor de pd < 0,0001 Duração da Resposta Mediana em meses (faixa) 11.2 (1,1+; 18,0+) 7.8 (2,1+; 16,4+) % com duração ≥ duração ≥ 9 meses status de PD-L1, quimioterapia com platina e status de tabagismo e Baseado na estimativa de Kaplan-Meier ND = Não disponível Figura 1: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global por braço de tratamento no estudo KEYNOTE-189 (população intenção de tratar) Número em risco Tempo em meses pembrolizumabe: 410 377 347 278 163 71 18 0 Controle : 206 183 149 104 59 25 8 0 Figura 2: Curva de Kaplan -Meier para sobrevida livre de progressão por braço de tratamento no estudo KEYNOTE -189 (população intenção de tratar) Número em risco Tempo em meses pembrolizumabe : 410 322 256 149 60 17 5 0 Controle : 206 141 80 40 16 3 1 0 Os desfechos reportados pelos pacientes eram avaliados utilizando o EORTC QLQ-C30 e EORTC QLQ-LC13. Análises exploratórias dos pacientes recebendo a terapia de combinação com pembrolizumabe demonstraram status de saúde global estável pelo EORTC QLQ-C30 na semana 12 e semana 21 versus declínio nos pacientes recebendo placebo mais quimioterapia. Houve uma tendência no tempo prolongado para deterioração no EORTC QLQ-LC13/QLQ C30 desfecho de tosse, dispneia ou dores no peito observado em pacientes recebendo terapia combinada com pembrolizumabe.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Descrição: ALIMTA é um agente antineoplásico antifolato que exerce sua ação através do rompimento de processos metabólicos folato-dependentes, essenciais para a replicação da célula. O pemetrexede dissódico heptaidratado tem a denominação química de sal dissódico de N-[4-[2-(2-amino-4,7-diidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-il)etil]benzoil]-L-ácido glutâmico heptaidratado. É um sólido branco a quase branco, com fórmula molecular C20H19N5Na2O6•7H2O e peso molecular de 597,49.

Propriedades farmacodinâmicas: estudos in vitro demonstraram que pemetrexede atua como um antifolato de múltiplos alvos, através da inibição da timidilato sintetase (TS), da diidrofolato redutase (DHFR) e da ribonucleotídeo glicinamida formiltransferase (GARFT), que são enzimas-chave folato-dependentes para a biossíntese de novo dos nucleotídeos de timidina e purina. Após a administração intravenosa, pemetrexede é transportado para dentro das células por ambos os sistemas de transporte de folato, ligado às proteínas de membrana e de carreadores de folato reduzidos. Uma vez na célula, pemetrexede é convertido nas formas de poliglutamato pela enzima folil poliglutamato sintetase.

Baseado em dados in vitro, a ação farmacológica é esperada iniciar dentro de horas após a aplicação, entretanto a eficácia terapêutica é observada ao longo do tempo. As formas de poliglutamato são retidas nas células e são inibidoras ainda mais potentes de TS e GARFT. A poliglutamação é um processo dependente do tempo e da concentração e ocorre nas células tumorais e, em menor extensão, nos tecidos normais. Os metabólitos poliglutamatados têm maior meia-vida intracelular, resultando na ação prolongada da droga nas células malignas.

Estudos com linhagem de células MSTO-211H de mesotelioma mostraram efeitos sinérgicos quando pemetrexede foi combinado com a cisplatina.

Propriedades farmacocinéticas: ALIMTA deve ser administrado somente por via intravenosa, tendo um volume de distribuição no estado de equilíbrio de 16,1 litros. Estudos in vitro indicam que pemetrexede está aproximadamente 81% ligado às proteínas plasmáticas. A ligação não é afetada pelo grau de insuficiência renal. Pemetrexede tem metabolismo hepático limitado. Pemetrexede é eliminado primariamente na urina, com 70% a 90% da dose recuperada inalterada dentro das primeiras 24 horas após a administração. O clearance plasmático total de pemetrexede é de 92 mL/min e a meia-vida de eliminação no plasma é de 3,5 horas em pacientes com função renal normal (clearance de creatinina de 90 mL/min).

A exposição sistêmica total de pemetrexede (AUC) e a concentração plasmática máxima (Cmáx) aumentam proporcionalmente com a dose. A farmacocinética do pemetrexede é consistente por múltiplos ciclos de tratamento.

Farmacocinética em populações especiais Idade: não foi observado nenhum efeito da idade sobre a farmacocinética de pemetrexede no intervalo de 26 a 80 anos.

Sexo: a farmacocinética de pemetrexede não foi diferente em homens e mulheres.

Raça: a farmacocinética de pemetrexede foi semelhante em caucasianos e em descendentes de africanos.

Não existem dados para comparar a farmacocinética com outros grupos étnicos.

Pediátrico: pacientes pediátricos não foram incluídos nos estudos clínicos.

Insuficiência hepática: não foi observado nenhum efeito da elevação da transaminase oxaloacética (TGO/AST), da transaminase glutâmico-pirúvica (TGP/ALT) ou da bilirrubina total na farmacocinética de pemetrexede. Entretanto, estudos específicos em pacientes com insuficiência hepática não foram conduzidos.

Insuficiência renal: o clearance plasmático de pemetrexede na presença de cisplatina diminui, conforme a função renal diminui, com o aumento da exposição sistêmica. Pacientes com clearance de creatinina de 45, 50 e 80 mL/min tiveram aumentos de 65%, 54% e 13%, respectivamente, na exposição sistêmica total (AUC) de pemetrexede, comparado a pacientes com clearance de creatinina de 100 mL/min.

CONTRAINDICAÇÕES ALIMTA é contraindicado para pacientes que tenham história de reação de hipersensibilidade grave ao pemetrexede ou a qualquer outro ingrediente usado na formulação.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ALIMTA pode suprimir a função da medula óssea, podendo ocorrer neutropenia, trombocitopenia e anemia (ou pancitopenia); a mielossupressão é normalmente a toxicidade dose-limitante.

No estudo de registro de Fase 3 em mesotelioma, foram relatadas menor toxicidade geral e reduções das toxicidades não hematológicas e hematológicas Graus 3 e 4, como neutropenia, neutropenia febril e neutropenia Graus 3 e 4 com infecção, quando o pré-tratamento com ácido fólico e vitamina B12 foi administrado. Portanto, os pacientes devem receber ácido fólico e vitamina B12 concomitantemente ao tratamento com ALIMTA como medida para reduzir a toxicidade relacionada ao tratamento (ver

Posologia e modo de usar).

ALIMTA é eliminado primariamente sem alteração através da excreção renal. Há experiência clínica limitada em pacientes com clearance de creatinina abaixo de 45 mL/min. Portanto, pacientes cujo clearance de creatinina seja < 45 mL/min não devem receber ALIMTA.

O efeito da presença de líquido no terceiro espaço (como derrame pleural e ascite) com o uso de ALIMTA é desconhecido. Um estudo Fase 2 de ALIMTA em 31 pacientes com tumor sólido e presença estável de líquido no terceiro espaço não demonstrou diferença no clearance ou nas concentrações plasmáticas normalizadas pela dose, comparado aos pacientes sem acúmulo de líquido no terceiro espaço. Portanto, a drenagem do líquido acumulado no terceiro espaço antes do tratamento com ALIMTA deve ser considerada, mas não deve ser imprescindível.

Exames laboratoriais: hemograma completo, incluindo contagem de plaquetas e bioquímicos periódicos devem ser realizados em todos os pacientes recebendo ALIMTA. Os pacientes devem ser monitorados no nadir e na recuperação; nos estudos clínicos, os exames foram feitos antes de cada dose e nos dias 8 e 15 de cada ciclo. Os pacientes não devem iniciar um novo ciclo de tratamento a menos que a CAN (Contagem Absoluta de Neutrófilos) seja ≥ 1.500 células/mm 3, a contagem de plaquetas seja ≥ 100.000 células/mm 3 e o clearance de creatinina seja ≥ 45 mL/min.

Carcinogênese, mutagênese e danos à fertilidade: não foram conduzidos estudos para avaliar o potencial carcinogênico de ALIMTA. ALIMTA mostrou ser clastogênico no ensaio in vivo com micronúcleo em camundongo, mas não foi mutagênico em múltiplos testes in vitro (ensaio de aberração cromossômica nas células de ovário de hamster chinês, ensaio de ames).

A administração de ALIMTA a camundongos prenhes resultou na diminuição do peso fetal, ossificação incompleta de algumas estruturas esqueléticas e palato em fenda. A administração de ALIMTA intravenoso na dose ≥ 0,1 mg/Kg/dia a camundongos machos (cerca de 1/1.666 da dose em mg/m 2 recomendada para humanos) resultou na diminuição da fertilidade, hipoespermia e atrofia testicular.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas: não foram realizados estudos para avaliar o efeito do pemetrexede na capacidade de dirigir e operar máquinas. Entretanto, foi reportado que pemetrexede pode causar fadiga. Portanto, pacientes que estiverem sob tratamento com ALIMTA devem ter cuidado ao operar máquinas perigosas, incluindo automóveis.

Pacientes pediátricos: ALIMTA não é recomendado para uso em crianças, pois a segurança e a eficácia não foram estabelecidas para esse grupo de pacientes.

Uso durante a gravidez e amamentação: gravidez categoria D – o uso de ALIMTA deve ser evitado em mulheres grávidas devido ao risco potencial ao feto. Estudos experimentais em animais demonstraram toxicidade reprodutiva, tais como defeitos congênitos e outros efeitos sobre o desenvolvimento fetal, período de gestação ou desenvolvimento peri e pós-natal.

Não é conhecido se ALIMTA ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Devido a algumas drogas serem excretadas no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves de ALIMTA em lactentes, é recomendado que a amamentação seja descontinuada se a mãe estiver sendo tratada com

Alimta.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ALIMTA é eliminado primariamente pelos rins na forma inalterada, como resultado da filtração glomerular e secreção tubular. Estudos in vitro indicam que pemetrexede é ativamente secretado pela OAT3 (transportador de ânion orgânico 3). A administração concomitante de drogas e/ou substâncias nefrotóxicas secretadas pelos túbulos poderia resultar no retardo do clearance de pemetrexede.

Os resultados de estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos sugerem que ALIMTA não causaria interações clinicamente significantes com drogas metabolizadas pelas isoenzimas CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 e CYP1A2.

A farmacocinética de pemetrexede não é influenciada pela suplementação de ácido fólico oral ou vitamina B12 intramuscular ou pela administração concomitante de cisplatina. O clearance total de platina não é afetado pela administração de ALIMTA.

Embora anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) em doses moderadas possam ser administrados concomitantemente com ALIMTA em pacientes com função renal normal (clearance de creatinina ≥ 80 mL/min), deve-se ter cuidado quando se administrar AINES concomitantemente com ALIMTA em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (clearance de creatinina de 45 a 79 mL/min).

Recomenda-se que pacientes com insuficiência renal leve a moderada evitem tomar AINES com meia-vida de eliminação curta por um período de 2 dias anteriores, no dia e 2 dias seguintes à administração de ALIMTA.

Na ausência de dados sobre a potencial interação entre ALIMTA e AINES com meia-vida longa, em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, pacientes com este tipo de insuficiência e que estiverem sob tratamento com AINES, devem interromper a dose por pelo menos 5 dias anteriores ao tratamento, no dia, e 2 dias após a administração de ALIMTA. Se a administração concomitante de AINES for necessária, os pacientes devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade, especialmente mielossupressão e toxicidade gastrointestinal.

Aspirina ® administrada em doses baixas a moderadas (325 mg a cada 6 horas) não afeta a farmacocinética de pemetrexede. O efeito de doses maiores de Aspirina ® sobre a farmacocinética de pemetrexede é desconhecido.

Não há dados/estudos disponíveis sobre a interação entre ALIMTA e álcool, nicotina, exames laboratoriais e não laboratoriais.

Uma vez que ALIMTA é de administração intravenosa, a interação com alimento é improvável.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO ALIMTA deve ser armazenado a temperatura ambiente de 15°C a 30°C. ALIMTA não é sensível à luz.

O prazo de validade de ALIMTA 100 mg e ALIMTA 500 mg nessas condições de armazenagem é de 36 meses.

Após preparo, manter em temperatura refrigerada (2°C a 8°C) por até 24 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

ALIMTA é apresentado em frasco-ampola de vidro transparente, contendo pemetrexede dissódico heptaidratado, equivalente a 100 mg e a 500 mg de pemetrexede.

ALIMTA é um pó estéril liofilizado, de cor branca a amarelada clara ou verde-amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

POSOLOGIA Mesotelioma Pleural Maligno Uso combinado com cisplatina: a dose recomendada de ALIMTA é de 500 mg/m 2, administrada por infusão intravenosa em 10 minutos, no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. A dose recomendada de cisplatina é 75 mg/m 2 por infusão intravenosa em 2 horas, iniciando-se aproximadamente 30 minutos após o final da administração de ALIMTA no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. Os pacientes devem receber hidratação apropriada antes e/ou após receberem cisplatina. O tratamento com ALIMTA deve ser continuado até a progressão da doença de base.

Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas Uso combinado com cisplatina: a dose recomendada de ALIMTA é de 500 mg/m 2, administrada por infusão intravenosa em 10 minutos, no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. A dose recomendada de cisplatina é 75 mg/m 2 por infusão intravenosa, iniciando aproximadamente 30 minutos após o final de administração de ALIMTA no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. Pacientes devem receber hidratação apropriada antes e/ou após receberem cisplatina. O tratamento com ALIMTA deve ser continuado até a progressão da doença de base.

Uso combinado com pembrolizumabe e quimioterapia à base de platina: a dose recomendada de ALIMTA, quando administrada com pembrolizumabe e quimioterapia à base de platina para o tratamento inicial de CPCNP não escamoso, metastático em pacientes com clearance de creatinina (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault) de 45 mL/min ou mais, é de 500 mg/m 2 administrada por infusão intravenosa em 10 minutos, depois de pembrolizumabe e antes da carboplatina ou cisplatina, no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias por 4 ciclos. Após completar a terapia à base de platina, o tratamento com ALIMTA, com ou sem pembrolizumabe, deve ser administrado até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Veja também as bulas de pembrolizumabe e da carboplatina ou cisplatina.

Agente isolado: a dose recomendada de ALIMTA é de 500 mg/m 2, administrada por infusão intravenosa em 10 minutos, no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. O tratamento com ALIMTA deve ser continuado até a progressão da doença de base.

Regime pré-medicação Corticosteroides: erupção cutânea foi relatada em pacientes que não receberam corticosteroide previamente. O pré-tratamento com dexametasona (ou equivalente) reduz a incidência e intensidade das reações cutâneas. Nos estudos clínicos, 4 mg de dexametasona foram administrados por via oral, duas vezes ao dia (8 mg ao dia), no dia anterior, no dia da administração e no dia seguinte à dose de ALIMTA.

Suplementação vitamínica: para reduzir a toxicidade, pacientes tratados com ALIMTA devem ser instruídos a tomar diariamente uma dose oral baixa de ácido fólico ou polivitamínico com ácido fólico.

Pelo menos 5 doses de ácido fólico (uma dose ao dia por 5 dias) devem ter sido administradas durante o período de 7 dias antes da primeira dose de ALIMTA, e a dose de ácido fólico deve ser administrada diariamente durante todo o tratamento, devendo ser interrompida quando se completarem 21 dias após a última dose do tratamento com ALIMTA. Os pacientes também devem receber uma injeção intramuscular de vitamina B12 uma semana antes da primeira dose de ALIMTA e, então, a cada 3 ciclos (ou a cada 9 semanas). As injeções subsequentes de vitamina B12 podem coincidir com o dia da administração de ALIMTA. Nos estudos clínicos, a dose de ácido fólico utilizada variou de 350 a 1.000 mcg (0,35 a 1 mg) e a dose de vitamina B12 foi de 1.000 mcg. A dose oral de ácido fólico mais comumente usada nos estudos clínicos foi de 400 mcg (0,4 mg).

Monitoramento laboratorial e recomendações para a redução da dose Monitoramento: é recomendado que os pacientes sejam monitorados com hemograma completo, incluindo contagem diferencial e de plaquetas, antes de cada dose de ALIMTA. Os exames bioquímicos periódicos devem ser feitos para avaliar as funções hepática e renal.

A contagem absoluta de neutrófilos (CAN) deve ser ≥ 1.500 células/mm 3 e de plaquetas ≥ 100.000 células/mm 3 antes da administração de cada ciclo.

Recomendações para redução da dose: o ajuste da dose no início de cada ciclo subsequente ao primeiro deve ser baseado no nadir da contagem hematológica ou na toxicidade não hematológica máxima no ciclo anterior. O tratamento pode ser adiado para permitir a recuperação. À recuperação, os pacientes devem continuar o tratamento, usando as diretrizes das Tabelas 13 a 15 para o uso de ALIMTA como agente isolado ou em combinação com a cisplatina.

Tabela 13: Alteração da dose de ALIMTA (agente isolado ou em combinação) e cisplatina – Toxicidades Hematológicas Nadir de CAN < 500/mm3 e nadir de plaquetas ≥ 50.000/mm3 75% da dose anterior (ALIMTA e cisplatina) Nadir de plaquetas < 50.000/mm3 sem sangramento independentemente da contagem de neutrófilos 75% da dose anterior (ALIMTA e cisplatina) Nadir de plaquetas < 50.000/mm3 com sangramentoa, independentemente da contagem de neutrófilos 50% da dose anterior (ALIMTA e cisplatina) a Estes critérios atendem a definição da versão 2.0 do CTC (NCI 1998) do ≥ sangramento Grau 2 do CTC.

Se os pacientes desenvolverem toxicidades não hematológicas (excluindo neurotoxicidade) Grau ≥ 3, o tratamento deve ser suspenso até a resolução da toxicidade ou até que se retorne ao valor basal do paciente, quando do início do tratamento. O tratamento deve ser retomado de acordo com as diretrizes da Tabela 14.

Tabela 14: Alteração da dose de ALIMTA (agente isolado ou em combinação) e cisplatina – Toxicidades Não Hematológicas a,b Dose de ALIMTA (mg/m2) Dose de cisplatina (mg/m2) Quaisquer toxicidades Graus 3 ou 4, exceto mucosite 75% da dose anterior 75% da dose anterior Qualquer diarreia que requeira hospitalização (independente do Grau) ou diarreia Graus 3 ou 4 75% da dose anterior 75% da dose anterior Mucosite Graus 3 ou 4 50% da dose anterior 100% da dose anterior a Critérios Comuns de Toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI). b Excluindo neurotoxicidade.

No caso de neurotoxicidade, o ajuste de dose recomendado para ALIMTA e cisplatina está descrito na Tabela 15. Os pacientes devem descontinuar a terapia se ocorrer neurotoxicidade Graus 3 ou 4.

Tabela 15: Modificação da dose de ALIMTA (agente isolado ou em combinação) e cisplatina – Neurotoxicidade Grau de toxicidade (CTC) Dose de ALIMTA (mg/m2) Dose de cisplatina (mg/m2) 0 - 1 100% da dose anterior 100% da dose anterior 2 100% da dose anterior 50% da dose anterior A terapia com ALIMTA deve ser descontinuada se o paciente apresentar qualquer toxicidade hematológica ou não hematológica Graus 3 ou 4 após 2 reduções de dose ou imediatamente, caso ocorra neurotoxicidade Graus 3 ou 4.

Pacientes geriátricos: nos estudos clínicos, não houve indícios de que pacientes com 65 anos de idade ou mais tivessem risco aumentado de eventos adversos quando comparados a pacientes mais jovens.

Nenhuma redução de dose, diferente daquelas recomendadas para todos os pacientes adultos, é especialmente recomendada para essa população de pacientes.

Pacientes com insuficiência renal: nos estudos clínicos, os pacientes com clearance de creatinina de pelo menos 45 mL/min não necessitaram de ajuste de dose diferente daqueles recomendados para todos os pacientes. Um número insuficiente de pacientes com clearance de creatinina abaixo de 45 mL/min foi tratado, dificultando a recomendação de dose para esse grupo de pacientes. Portanto, pacientes cujo clearance de creatinina seja < 45 mL/min não devem receber ALIMTA [usar a fórmula padrão de Cockcroft e Gault ou a taxa de filtração glomerular (TFG) medida pelo método de clearance sérico Tc99m – DPTA].

Homens: [140 – Idade em anos] x Peso corporal (Kg) = mL/min 72 x creatinina sérica (mg/dL) Mulheres: Clearance de creatinina estimada para homens x 0,85 Pacientes com insuficiência hepática: ALIMTA não é amplamente metabolizado pelo fígado.

Entretanto, pacientes com insuficiência hepática com bilirrubina > 1,5 vezes o limite superior da normalidade (LSN) ou aminotransferase > 3 vezes o LSN (sem metástase hepática) ou > 5 vezes o LSN (com metástases hepáticas) não foram especificamente estudados.

MODO DE USAR Considerações importantes: ALIMTA deve ser administrado mediante a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso de agentes antineoplásicos. Como com outros agentes antineoplásicos potencialmente tóxicos, o manuseio e preparação das soluções para infusão de ALIMTA devem ser feitos com precaução, na capela de fluxo laminar. O uso de luvas é recomendado. Se a solução de ALIMTA entrar em contato com a pele, lavar o local imediatamente e completamente com água e sabão.

Se ALIMTA entrar em contato com mucosas, enxaguá-las abundantemente com água. Várias diretrizes publicadas estão disponíveis sobre o manuseio e classificação de agentes antineoplásicos. Não há um consenso se todos os procedimentos descritos nos diferentes guias são necessários ou recomendados.

ALIMTA não é vesicante. Não há um antídoto específico para o extravasamento de ALIMTA. Até o momento, houve alguns relatos de extravasamento de ALIMTA, que não foram avaliados como graves.

O extravasamento de ALIMTA deve ser tratado conforme a prática padrão local para extravasamento de agentes não vesicantes.

Preparo para a administração da infusão intravenosa 1. Usar técnica asséptica durante a reconstituição e posterior diluição de ALIMTA para administração intravenosa.

2. Calcular a dose e o número de frascos necessários de ALIMTA. Cada frasco contém 100 mg ou 500 mg de ALIMTA, além de um excesso de ALIMTA para possibilitar a obtenção mais exata da quantidade declarada no rótulo.

3. Antes da administração, reconstituir o frasco de 500 mg de ALIMTA com 20 mL de cloreto de sódio injetável a 0,9% (sem conservante), o que resulta numa solução contendo 25 mg/mL de ALIMTA.

Reconstituir cada frasco de 100 mg com 4,2 mL de cloreto de sódio injetável a 0,9% (sem conservante), o que resulta numa solução contendo 25 mg/mL de ALIMTA. Girar suavemente cada frasco até que o pó esteja completamente dissolvido. A solução resultante é clara e pode ter coloração amarelada ou verde-amarelada sem afetar a qualidade do produto. O pH da solução reconstituída de ALIMTA está entre 6,6 e 7,8.

É necessária diluição posterior.

4. O volume adequado da solução reconstituída de ALIMTA deve ser diluído posteriormente para 100 mL com cloreto de sódio injetável a 0,9% (sem conservante) e administrado como infusão intravenosa em 10 minutos.

5. Produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração. Se forem observadas partículas, não administrar.

6. ALIMTA, bem como o diluente recomendado, não contêm agentes antimicrobianos. Por esse motivo, recomenda-se que as soluções reconstituídas e de infusão sejam utilizadas imediatamente após o preparo. A estabilidade química e física das soluções reconstituídas e de infusão de ALIMTA foi demonstrada por até 24 horas após a reconstituição inicial, quando armazenadas à temperatura entre 2°C e 8°C. Descartar qualquer porção não usada.

A reconstituição e posterior diluição antes da infusão intravenosa somente é recomendada com cloreto de sódio injetável a 0,9% (sem conservante). ALIMTA é fisicamente incompatível com diluentes que contenham cálcio, incluindo Ringer Lactato e Ringer, que não devem ser, portanto, usados. A coadministração de ALIMTA com outras drogas e diluentes não foi estudada e, portanto, não é recomendada.

REAÇÕES ADVERSAS ALIMTA em combinação com cisplatina no tratamento de Mesotelioma Pleural Maligno A tabela abaixo fornece a frequência e intensidade dos efeitos indesejáveis que foram relatados em > 5% dos 168 pacientes com mesotelioma randomicamente designados para receber cisplatina e ALIMTA e 163 pacientes com mesotelioma randomicamente designados para receber cisplatina como agente isolado. Em ambos os braços de tratamento, estes pacientes virgens de quimioterapia receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12 durante todo o tratamento.

Classe do

Sistema

Orgânico

Frequênci a

Evento*

Alimta/cisplatina (n=168)

CISPLATINA (N=163) Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade graus 3 e 4 (%) Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade graus 3 e 4 (%) Alterações dos Sistemas Sanguíneo e Linfático Muito comum Neutrófilos 56,0 23,2 13,5 3,1 Leucócitos 53,0 14,9 16,6 0,6 Hemoglobina 26,2 4,2 10,4 0,0 Plaquetas 23,2 5,4 8,6 0,0 Alterações Oculares Comum Conjuntivite 5,4 0,0 0,6 0,0 Alterações Gastrointestinais Muito comum Náusea 82,1 11,9 76,7 5,5 Vômito 56,5 10,7 49,7 4,3 Estomatite/ Faringite 23,2 3,0 6,1 0,0 Anorexia 20,2 1,2 14,1 0,6 Diarreia 16,7 3,6 8,0 0,0 Constipação 11,9 0,6 7,4 0,6 Comum Dispepsia 5,4 0,6 0,6 0,0 Alterações Gerais Muito comum Fadiga 47,6 10,1 42,3 9,2 Alterações de Nutrição e Metabolismo Comum Desidratação 6,5 4,2 0,6 0,6 Alterações do Sistema Nervoso Muito comum Neuropatia Sensorial 10,1 0,0 9,8 0,6 Comum Disgeusia 7,7 0,0*** 6,1 0,0*** Alterações Renais Muito comum Elevação da Creatinina 10,7 0,6 9,8 1,2 Diminuição do Clearance de Creatinina** 16,1 0,6 17,8 1,8 Alterações da Pele e Tecidos Subcutâneos Muito comum Erupção Cutânea 16,1 0,6 4,9 0,0 Alopecia 11,3 0,0*** 5,5 0,0***

• Referente aos critérios comuns de toxicidade (CTC) versão 2.0, do National Cancer Institute (NCI) para cada Grau de toxicidade, exceto o termo diminuição do clearance de creatinina.

** Derivado do termo “renal/geniturinário – outro” do CTC.

*** Conforme os critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI), disgeusia e alopecia devem ser somente relatadas como Grau 1 ou 2.

Muito comum: ≥ 10%; comum > 5% e < 10% (para o objetivo dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os eventos onde o relator considerou possível relação causal com ALIMTA e cisplatina).

A toxicidade clinicamente relevante relatada em ≥ 1% e ≤ 5% (comum) dos pacientes randomicamente designados para receber ALIMTA e cisplatina inclui: aumento da AST (TGO), ALT (TGP) e Gama GT, infecção, neutropenia febril, insuficiência renal, dor no peito, pirexia e urticária.

A toxicidade clinicamente relevante relatada em < 1% (incomum) dos pacientes randomicamente designados para receber ALIMTA e cisplatina inclui arritmia e neuropatia motora.

ALIMTA em combinação com cisplatina no tratamento do Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático A tabela abaixo fornece a frequência e intensidade dos efeitos indesejáveis considerados possivelmente relacionados à droga em estudo relatados em > 5% dos 839 pacientes com CPCNP randomizados para o estudo e que receberam cisplatina e pemetrexede, e 830 pacientes com CPCNP randomizados para o estudo e que receberam cisplatina e gencitabina. Todos os pacientes receberam a terapia do estudo como tratamento inicial de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático e pacientes de ambos os grupos de tratamento receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12 durante todo o tratamento.

Classe do

Sistema

Orgânico

Frequência evento*

Alimta/cisplatina (n=839)

Gencitabina/cisplati

NA (N=830) Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade graus 3 e 4 (%) Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade graus 3 e 4 (%) Alterações dos Sistemas Sanguíneo e Linfático Muito comum Hemoglobin a 33,0 5,6 45,7 9,9 Neutrófilos/ Granulócitos 29,0 15,1 38,4 26,7 Leucócitos 17,8 4,8 20,6 7,6 Plaquetas 10,1 4,1 26,6 12,7 Alterações Gastrointestinais Muito comum Náusea 56,1 7,2 53,4 3,9 Vômito 39,7 6,1 35,5 6,1 Anorexia 26,6 2,4 24,2 0,7 Constipação 21,0 0,8 19,5 0,4 Estomatite/ Faringite 13,5 0,8 12,4 0,1 Diarreia sem Colostomia 12,4 1,3 12,8 1,6 Alterações Gerais e Condições do Local de Administração Comum Dispepsia/A zia 5,2 0,1 5,9 0,0 Muito comum Fadiga 42,7 6,7 44,9 4,9 Alterações do Sistema Nervoso Comum Neuropatia Sensitiva 8,5 0,0 12,4 0,6 Disgeusia 8,1 0,0** 8,9 0,0** Alterações do Trato Urinário e Renal Muito comum Creatinina 10,1 0,8 6,9 0,5 Alterações da Pele e Tecidos Subcutâneos Muito comum Alopecia 11,9 0** 21,4 0,5** Comum Erupção Cutânea/ Descamação 6,6 0,1 8 0,5

• Referente aos critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI) para cada Grau de toxicidade (versão 2.0).

** Conforme os critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI), disgeusia e alopecia devem ser somente relatados como Grau 1 ou 2.

Muito comum: ≥ 10%; comum > 5% e < 10% (para o objetivo dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os eventos onde o relator considerou possível relação com ALIMTA e cisplatina).

A toxicidade clinicamente relevante que foi relatada em ≥ 1% e ≤ 5% (comum) dos pacientes que foram randomicamente designados para receber cisplatina e pemetrexede inclui: aumento da AST (TGO), aumento da ALT (TGP), infecção, neutropenia febril, insuficiência renal, pirexia, desidratação, conjuntivite e diminuição do clearance de creatinina.

A toxicidade clinicamente relevante que foi relatada em < 1% (incomum) dos pacientes que foram randomicamente designados para receber cisplatina e pemetrexede inclui: aumento de Gama GT, dor no peito, arritmia e neuropatia motora.

ALIMTA no tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático, cuja doença não progrediu após 4 ciclos de quimioterapia à base de platina A tabela a seguir fornece a frequência e intensidade dos efeitos indesejáveis considerados possivelmente relacionados à droga em estudo relatados em > 5% dos 441 pacientes randomizados para receber apenas pemetrexede e 222 pacientes randomizados para receber placebo. Todos os pacientes foram diagnosticados com CPCNP estadio IIIb ou IV e receberam quimioterapia prévia à base de platina. Os pacientes de ambos os braços do estudo de tratamento receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12 durante todo o tratamento.

Classe do

Sistema

Orgânico

Frequência evento*

Alimta (n=441)

PLACEBO (N=222) Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade graus 3 e 4 (%) Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade graus 3 e 4 (%) Alterações dos Sistemas Sanguíneo e Linfático Muito comum Hemoglobi na 15,2 2,7 5,4 0,5 Comum Leucócitos 6,1 1,6 1,4 0,5 Neutrófilos 5,9 2,9 0,0 0,0 Alterações Gastrointestinais Muito comum Náusea 18,8 0,9 5,4 0,5 Anorexia 18,6 1,8 5,0 0,0 Comum Vômito 8,6 0,2 1,4 0,0 Mucosite/ Estomatite 7,0 0,7 1,8 0,0 Diarreia 5,2 0,5 2,7 0,0 Alterações Gerais Muito comum Fadiga 24,5 5,0 10,4 0,5 Alterações Hepatobiliares Comum

Alt (tgp) 9,5 0,2 3,6 0,0

AST (TGO) 8,2 0,0 3,6 0,0 Infecções e Infestações Comum Infecção 5,2 1,6 1,8 0,0 Alterações do Sistema Nervoso Comum Neuropatia Sensorial 8,8 0,7 4,1 0,0 Alterações da Pele e do Tecido Subcutâneo Muito comum Erupção Cutânea/ Descamaçã o 10,0 0,0 3,2 0,0

• Referente aos critérios CTCAE versão 3.0 do National Cancer Institute (NCI) para cada Grau de toxicidade.

Muito comum: ≥ 10%; comum > 5% e < 10% (para o objetivo dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os eventos onde o relator considerou possível relação com ALIMTA).

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante de qualquer Grau relatada em ≥ 1% e ≤ 5% (comum) dos pacientes randomicamente designados para receber ALIMTA inclui: diminuição das plaquetas, diminuição do clearance de creatinina, constipação, edema, alopecia, aumento da creatinina, prurido/coceira, febre (na ausência de neutropenia), lesão da superfície ocular (incluindo conjuntivite), aumento da lacrimação e diminuição da taxa do filtrado glomerular.

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em < 1% (incomum) dos pacientes randomicamente designados para receber ALIMTA inclui: neutropenia febril, reação alérgica/hipersensibilidade, neuropatia motora, eritema multiforme, insuficiência renal e arritmia supraventricular.

ALIMTA como agente isolado após quimioterapia prévia no tratamento do Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático A tabela seguinte fornece a frequência e intensidade dos efeitos indesejáveis relatados em > 5% dos 265 pacientes randomicamente designados para receber ALIMTA como agente isolado, com suplementação de ácido fólico e vitamina B12 e dos 276 pacientes randomicamente designados para receber docetaxel como agente isolado. Todos os pacientes que foram diagnosticados com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático haviam recebido um esquema prévio de tratamento.

Classe do

Sistema

Orgânico

Frequência evento*

Alimta (n=265)

DOCETAXEL (N=276) Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade graus 3 e 4 (%) Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade graus 3 e 4 (%) Alterações dos Sistemas Sanguíneo e Linfático Muito comum Hemoglobina 19,2 4,2 22,1 4,3 Leucócitos 12,1 4,2 34,1 27,2 Neutrófilos/ Granulócitos 10,9 5,3 45,3 40,2 Comum Plaquetas 8,3 1,9 1,1 0,4 Alterações Gastrointestinai s Muito comum Náusea 30,9 2,6 16,7 1,8 Anorexia 21,9 1,9 23,9 2,5 Vômito 16,2 1,5 12,0 1,1 Estomatite/ Faringite 14,7 1,1 17,4 1,1 Diarreia 12,8 0,4 24,3 2,5 Comum Constipação 5,7 0,0 4,0 0,0 Alterações Gerais Muito comum Fadiga 34,0 5,3 35,9 5,4 Comum Febre 8,3 0,0 7,6 0,0 Alterações Hepatobiliares Comum ALT (TGP) 7,9 1,9 1,4 0,0

AST (TGO) 6,8 1,1 0,7 0,0 Alterações da Pele e Tecidos Subcutâneos Muito comum Erupção Cutânea/ Descamação 14,0 0,0 6,2 0,0 Comum Prurido 6,8 0,4 1,8 0,0 Alopecia 6,4 0,4** 37,7 2,2**

• Referente aos critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI) para valores laboratoriais para cada Grau de toxicidade (versão 2.0).

** Conforme os critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI), alopecia deve ser somente relatada como Grau 1 ou 2.

Muito comum: ≥ 10%; comum > 5% e < 10% (para o objetivo dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os eventos onde o relator considerou possível relação causal com ALIMTA).

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em ≥ 1% e ≤ 5% (comum) dos pacientes randomicamente designados para o tratamento com ALIMTA inclui: neuropatia sensorial, neuropatia motora, dor abdominal, creatinina aumentada, neutropenia febril, infecção sem neutropenia, reação alérgica/hipersensibilidade e eritema multiforme.

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em < 1% (incomum) dos pacientes randomicamente designados para o tratamento com ALIMTA inclui arritmias supraventriculares.

As toxicidades laboratoriais Graus 3 e 4 clinicamente relevantes foram semelhantes entre os resultados integrados de três estudos de fase 2 com ALIMTA como agente isolado (N=164) e o estudo de fase 3 com ALIMTA como agente isolado, com exceção da neutropenia (12,8% versus 5,3%, respectivamente) e elevação da alanina aminotransferase (15,2% versus 1,9%, respectivamente). Provavelmente, essas diferenças ocorreram por diferenças na população de pacientes, uma vez que os estudos de fase 2 incluíram pacientes que receberam múltiplos tratamentos para o câncer de mama e também pacientes com câncer de mama virgem de quimioterapia, as quais tinham metástase hepática e/ou testes de função hepática basal anormais.

ALIMTA como agente isolado após quimioterapia prévia no tratamento do Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas localmente avançado ou metastático (incluindo a terapia contínua com ALIMTA) A tabela seguinte fornece a frequência e intensidade dos efeitos indesejáveis, considerando a possibilidade de estarem relacionados com a medicação em estudo foram relatados em > 5% dos 800 pacientes randomicamente designados para receber ALIMTA na manutenção como agente isolado e 402 pacientes randomicamente designados para receber placebo. Todos os pacientes que foram diagnosticados com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Histologia de Células Não Escamosas em estadio IIIB ou IV, receberam terapia de manutenção imediatamente após 4 ciclos de tratamento à base de platina. Os pacientes de ambos os braços do estudo de tratamento receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12 durante todo o tratamento.

Classe do

Sistema

Orgânico

Frequência evento*

Alimta (n=800)

PLACEBO (N=402) Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade graus 3 e 4 (%) Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade graus 3 e 4 (%) Alterações dos Sistemas Sanguíneo e Linfático Muito comum Hemoglobin a 14,6 3,5 4,7 0,5 Comum Leucócitos 4,9 1,6 0,7 0,2 Neutrófilos 6,9 3,3 0,2 0,0 Alterações Gastrointestinais Muito comum Náusea 15,1 0,6 4,0 0,2 Anorexia 11,9 1,1 3,2 0,0 Comum Vômito 7,4 0,1 1,5 0,0 Mucosite/ Estomatite 6,0 0,5 1,7 0,0 Alterações Gerais Muito comum Fadiga 20,8 4,6 10,4 0,5 Comum Dor 6,6 0,6 4,2 0,0 Alterações Hepatobiliares Comum ALT (TGP) 6,3 0,1 2,2 0,0

AST (TGO) 5,4 0,0 1,7 0,0 Alterações do Sistema Nervoso Comum Neuropatia sensorial 6,1 0,5 4,5 0,2 Alterações da Pele e Tecidos Subcutâneos Muito comum Erupção Cutânea/ Descamação 7,6 0,1 3,2 0,0

• Referente aos critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI) para valores laboratoriais para cada Grau de toxicidade (versão 3.0).

** Integrada as tabelas de reações adversas combinando os resultados dos estudos de manutenção com ALIMTA (N=663) e os estudos de continuação e manutenção com ALIMTA (N=539).

*** Nenhum dos efeitos indesejáveis acima foi grau 5.

Muito comum: ≥ 10%; comum > 5% e < 10% (para o objetivo dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os eventos onde o relator considerou possível relação para ALIMTA. A única exceção foram os leucócitos, que foi mantido um perfil hematológico mais completo).

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em ≥ 1% e ≤ 5% (comum) dos pacientes randomicamente designados para o tratamento com ALIMTA inclui: edema, diarreia, infecção, diminuição das plaquetas, constipação, febre (na ausência de neutropenia), creatinina aumentada, aumento da lacrimação, alopecia, prurido/coceira, diminuição do clearance de creatinina, redução da taxa de filtração glomerular, tontura, doença da superfície ocular (incluindo conjuntivite), neutropenia febril e neuropatia motora.

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em < 1% (incomum) dos pacientes randomicamente designados para o tratamento com ALIMTA inclui: falência renal, reação alérgica/hipersensibilidade, eritema multiforme, embolismo pulmonar e arritmias supraventriculares.

ALIMTA em combinação com pembrolizumabe e quimioterapia à base de platina no tratamento de CPCNP não escamoso metastático em pacientes não tratados previamente:

A segurança de pembrolizumabe em combinação com pemetrexede e quimioterapia à base de platina foi avaliada em 488 pacientes com CPCNP não-escamoso recebendo 200 mg, 2 mg/kg ou 10 mg/kg de pembrolizumabe a cada 3 semanas em dois estudos clínicos. Nessa população de pacientes, as reações adversas mais frequentes foram náusea (47%), anemia (37%), fadiga (38%), neutropenia (22%), perda de apetite (21%), diarreia (20%) e vômitos (19%). As incidências de reações adversas de grau 3-5 foram 47% para a terapia com pembrolizumabe em combinação e 37% para quimioterapia em monoterapia. A maioria dos eventos adversos reportados para a terapia em combinação foram de gravidade grau 1 ou 2.

Dados adicionais de estudos clínicos Em estudos clínicos, ocorreu sepse em aproximadamente 1% dos pacientes e em alguns casos foi fatal.

Nos estudos clínicos com ALIMTA foram relatados casos incomuns de esofagite.

Dados pós-comercialização Reações raras (> 1/10.000 e <1/1.000) Sistemas sanguíneo e linfático: raros casos de anemia hemolítica auto-imune têm sido relatados em pacientes tratados com ALIMTA.

Gastrointestinal: raros casos de colite têm sido relatados em pacientes tratados com ALIMTA.

Transtorno em geral e condições do local de administração: raros casos de edema foram relatados em pacientes tratados com ALIMTA.

Ferimento, envenenamento e complicações do procedimento: raros casos de retorno de radiação foram relatados em pacientes que receberam previamente radioterapia.

Respiratório: raros casos de pneumonite intersticial foram relatados em pacientes tratados com

Alimta.

Pele: raros casos de condições bolhosas foram relatados, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidermal tóxica, sendo alguns casos fatais.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE Sintomas: a toxicidade relacionada à superdose de ALIMTA inclui neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucosite e erupção cutânea. As complicações possíveis envolvem supressão da medula óssea, manifestada por neutropenia, trombocitopenia e anemia. Além disso, pode ocorrer infecção com ou sem febre, diarreia e mucosite.

Tratamento: caso ocorra a administração de superdose de ALIMTA, medidas gerais de suporte devem ser instituídas, a critério médico. O tratamento deve levar em consideração o uso de leucovorin (esquemas de doses intravenosas: uma dose de 100 mg/m 2 seguida por doses de 50 mg/m 2 a cada 6 horas por 8 dias) ou timidina. A possibilidade de ALIMTA ser dialisado é desconhecida.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Registro MS – 1.1260.0166 Farm. Resp.: Felipe B. Z. da Silva – CRF-SP nº 76.601 Fabricado por:

Vianex S.A. – Pallini Attiki – Grécia Embalado por:

Lilly France S.A.S. – Fegersheim – França Importado por:

Eli Lilly do Brasil Ltda.

Av. Morumbi, 8264 – São Paulo, SP

CNPJ 43.940.618/0001-44 Uso restrito a hospitais – Venda sob prescrição médica.

Lilly SAC 0800 701 0444 sac_brasil@lilly.com www.lilly.com.br Histórico de alteração de bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bula Data do expediente Nº do expediente Assunto Data do expediente Nº do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

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• COMPOSIÇÃO
• RESULTADOS DE EFICÁCIA
• CARACTERÍSTICAS

Farmacológicas

• CONTRAINDICAÇÕES
• ADVERTÊNCIAS E

Precauções

• INTERAÇÕES

Medicamentosas

• CUIDADOS DE

Armazenamento do

Medicamento

• POSOLOGIA E MODO DE

Usar

• REAÇÕES ADVERSAS
• DIZERES LEGAIS VPS Pó liofilizado para solução injetável com 100 mg ou 500 mg de pemetrexede 01/11/2013 0920505/13-5 Medicamento Novo
• Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 01/11/2013 0920505/13-5 Medicamento Novo -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 01/11/2013

Advertências e

Precauções

• POSOLOGIA E MODO DE

Usar

• REAÇÕES ADVERSAS VPS Pó liofilizado para solução injetável com 100 mg ou 500 mg de pemetrexede 24/06/2015 0555681/15-3 Medicamento Novo
• Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 04/10/2012 0808864/12-1 Medicamento Novo – Alteração nos Cuidados de Conservação (Cód.

1472) 18/02/2015

• CUIDADOS DE

Armazenamento do

Medicamento

• MODO DE USAR VPS Pó liofilizado para solução injetável com 100 mg ou 500 mg de pemetrexede 10/12/2015 1076781/15-9 Medicamento Novo
• Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/121 04/10/2012 0808864/12-1 Medicamento Novo – Alteração nos Cuidados de Conservação (Cód.

1472) 18/02/2015

• CUIDADOS DE

Armazenamento do

Medicamento

• MODO DE USAR

VPS Pó liofilizado para solução injetável com 100 mg ou 500 mg de pemetrexede 28/04/2016 1635654/16-3 Medicamento Novo

• Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 04/04/2016 NA Ofício nº 1405481167/2016,

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• POSOLOGIA E MODO DE

Usar

• REAÇÕES ADVERSAS VPS Pó liofilizado para solução injetável com 100 mg ou 500 mg de pemetrexede 29/10/2020 3779465/20-5 Medicamento Novo
• Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 23/12/2019 3556001/19-1 Medicamento Novo – Inclusão de Local de Fabricação do Medicamento Estéril

13/07/2020 - reações adversas

• DIZERES LEGAIS VPS Pó liofilizado para solução injetável com 100 mg ou 500 mg de pemetrexede 11/03/2021 0958253/21-3 Medicamento Novo
• Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12

23/12/2019 3556003/19-7 RDC 73/2016 -NOVO - Ampliação do prazo de validade do medicamento

13/07/2020 - cuidados de

Armazenamento do

MEDICAMENTO VPS Pó liofilizado para solução injetável com 100 mg ou 500 mg de pemetrexede 30/03/2022 - Medicamento Novo

• Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 30/03/2022 - Medicamento Novo
• Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 30/03/2022 - DIZERES LEGAIS VPS Pó liofilizado para solução injetável com 100 mg ou 500 mg de pemetrexede 1 Processo ressubmetido, de acordo com a orientação da ANVISA recebida pela empresa em 11/11/2015 com número de protocolo 2015384545.