Atred

Identificação do medicamento

ATRED ® pemetrexede dissódico hemipentaidratado

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência

Apresentações

Pó Liofilizado para Solução Injetável contendo 100 mg de pemetrexede (base anidra) ou 500 mg de pemetrexede (base anidra). Embalagem contendo 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Frasco-ampola contendo 120,8 mg de pemetrexede dissódico hemipentaidratado (equivalente a 110,28 mg de pemetrexede dissódico ou 100 mg de pemetrexede base anidra).

Frasco-ampola contendo 604,1 mg de pemetrexede dissódico hemipentaidratado (equivalente a 551,42 mg de pemetrexede dissódico ou 500 mg de pemetrexede base anidra).

Excipiente: manitol. Podem ter sido adicionados ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio para ajuste de pH.

Para que este medicamento é indicado?

Atred ® pode ser utilizado para o tratamento dos seguintes tipos de câncer:

• Mesotelioma pleural maligno que não pode ser retirado por cirurgia; para o tratamento do mesotelioma, Atred ® deve ser utilizado em combinação com uma cisplatina.
• Câncer de pulmão (do tipo chamado de “câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas” localmente avançado ou metastático), como quimioterapia inicial; para tal tratamento, Atred ® deve ser utilizado em combinação com cisplatina.
• Câncer de pulmão (do tipo chamado de “câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas” localmente avançado ou metastático), cuja doença não progrediu após quatro ciclos de quimioterapia a base de platina; para tal tratamento, Atred ® deve ser utilizado como agente isolado.
• Câncer de pulmão (do tipo chamado de “câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas” localmente avançado ou metastático), após quimioterapia prévia; para tal tratamento, Atred ® deve ser utilizado como agente isolado.
• câncer de pulmão (do tipo chamado de “câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas” metastático), em pacientes não tratados previamente; para este tratamento, Atred ® deve ser usado em combinação com pembrolizumabe e quimioterapia à base de platina.

Como este medicamento funciona?

Atred® é um medicamento utilizado para tentar bloquear o crescimento das células do tumor, fazendo com que o tumor diminua ou pare de crescer.

Baseado em dados in vitro, espera-se o início de ação do medicamento dentro de horas após a aplicação; entretanto, a eficácia terapêutica é observada ao longo do tempo.

Quando não devo usar este medicamento?

Este medicamento não deve ser usado em pacientes alérgicos ao pemetrexede ou a qualquer um dos componentes da fórmula do medicamento.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Advertências e precauções Aplicar a dose de Atred® por um período maior que o recomendado na bula ou em intervalos menores que o recomendado na bula pode fazer com que ocorram mais efeitos. Antes de cada dose de Atred ®, deve-se avaliar se existe alteração do número das células do sangue, devido à possibilidade do tratamento com Atred ® causar a diminuição destas células.

Durante os estudos clínicos, quando o pemetrexede foi administrado com o uso concomitante de ácido fólico e vitamina B12, observou-se menor taxa de efeitos colaterais.

Antes de cada dose de Atred ®, deve-se também verificar, através do exame de sangue, se os rins e o fígado estão funcionando normalmente. Este medicamento pode causar danos ao fígado. Por isso, seu uso requer acompanhamento médico estrito e exames laboratoriais periódicos para controle.

Atred ® não é recomendado para crianças, pois a eficácia e a segurança do seu uso nesta população não foram estabelecidas.

Em pacientes com alteração grave da função do fígado e dos rins, o uso de Atred ® deve ser feito com cautela. Em idosos, a dose de Atred ® é a mesma utilizada para os demais pacientes adultos.

O uso de Atred ® deve ser evitado em mulheres grávidas, devido ao risco de causar alterações no bebê.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Em mulheres que estejam amamentando, recomenda-se que a amamentação seja interrompida caso a mãe tenha indicação de receber tratamento com Atred ®.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano: O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas: não foram realizados estudos para avaliar o efeito do pemetrexede na capacidade de dirigir e operar máquinas. Entretanto, foi reportado que pemetrexede pode causar cansaço. Portanto, pacientes que estiverem sob tratamento com Atred ® devem ter cuidado ao operar máquinas perigosas, incluindo automóveis.

Você não deve dirigir veículos ou operar máquinas durante todo o tratamento, pois sua habilidade e capacidade de reação podem estar prejudicadas.

Interações medicamentosas: deve-se ter cuidado ao se administrar AINES (anti-inflamatórios não esteroidais) concomitante ao tratamento com Atred ® em pacientes com alteração no funcionamento dos rins. Recomenda-se que estes pacientes não utilizem AINES a partir de dois dias antes da dose de Atred ® e até dois dias após. Não há dados/estudos disponíveis sobre a interação entre Atred ® e álcool, nicotina, exames laboratoriais e não laboratoriais.

Uma vez que Atred ® é administrado na veia, a interação com comida é improvável.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

O frasco-ampola de Atred® é estável até a data de validade indicada na embalagem.

Armazenar em temperatura ambiente (de 15°C a 30°C). Atred ® não é sensível à luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo com solução de cloreto de sódio 0,9%, armazenar as soluções (reconstituída e/ou diluída) em temperatura ambiente (de 15ºC a 30ºC) por até 24 horas.

Atred ® é um pó estéril liofilizado na forma de pastilha, de cor branca a amarelada. A solução reconstituída deve ser límpida, de cor levemente amarelada ou verde amarelada e livre de partículas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Atred ® deve ser administrado exclusivamente pela via intravenosa (aplicado na veia). O tratamento com Atred ® deve ser continuado até a progressão da doença de base.

Dosagem Mesotelioma Pleural Maligno Uso combinado com cisplatina: a dose recomendada de Atred ® é de 500 mg/m 2, administrada na veia em 10 minutos, a cada 21 dias. A dose recomendada de cisplatina é 75 mg/m 2, administrada na veia durante 2 horas, iniciando-se aproximadamente 30 minutos após o final da administração de Atred ®, a cada 21 dias.

Câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas Uso combinado com cisplatina: a dose recomendada de Atred ® é 500 mg/m 2, administrada na veia em 10 minutos, a cada 21 dias. A dose recomendada de cisplatina é 75 mg/m 2 administrada na veia, iniciando aproximadamente 30 minutos após o final da administração de Atred ® a cada 21 dias.

Uso combinado com pembrolizumabe e quimioterapia a base de platina: a dose recomendada de Atred ®, quando administrada com pembrolizumabe e quimioterapia a base de platina em pacientes com taxa de depuração de creatinina de 45 mL/min ou mais, é de 500 mg/m 2 administrada na veia em 10 minutos, depois de pembrolizumabe e antes da carboplatina ou cisplatina, a cada 21 dias por 4 ciclos. Após completar a terapia a base de platina, o tratamento com Atred ®, com ou sem pembrolizumabe, deve ser administrado até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Agente isolado: a dose recomendada de Atred ® é de 500 mg/m 2, administrada na veia durante 10 minutos, a cada 21 dias.

Regime pré-medicação Corticosteroides: o pré-tratamento com dexametasona (ou equivalente) reduz a incidência e intensidade das reações na pele.

Suplementação vitamínica: para reduzir a toxicidade, pacientes tratados com Atred ® devem tomar diariamente uma dose oral baixa de ácido fólico ou polivitamínico com ácido fólico. Os pacientes também devem receber uma injeção no músculo de vitamina B12 uma semana antes da primeira dose de Atred ® e, então, a cada três ciclos (ou a cada nove semanas).

Pacientes Idosos: nenhuma redução de dose, diferente daquelas recomendadas para todos os pacientes adultos, é especialmente recomendada para pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Considerações importantes: Atred ® deve ser administrado mediante a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso de medicamentos para o tratamento do câncer. O manuseio e preparação de Atred ® para infusão na veia devem ser feitos com precaução. O uso de luvas é recomendado. Se a solução de Atred ® entrar em contato com a pele, lavar o local imediatamente e completamente com água e sabão. Se Atred ® entrar em contato com as mucosas, enxaguá-las abundantemente com água.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

A aplicação de Atred ® deve ser efetuada exclusivamente por profissionais da área de saúde devidamente habilitados e em estabelecimentos de saúde.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

São conhecidos os seguintes efeitos colaterais decorrentes do tratamento com pemetrexede durante os estudos clínicos.

Em combinação com cisplatina no tratamento de mesotelioma pleural maligno Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações no número de células do sistema linfático (sistema de recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e do sangue (neutrófilos, leucócitos, hemoglobina e plaquetas), náusea (vontade de vomitar), vômito, estomatite (inflamação na boca)/faringite (inflamação da faringe), anorexia (falta de apetite), diarreia, constipação (prisão de ventre), fadiga (cansaço), neuropatia sensorial (alterações no sistema nervoso), elevação da creatinina (alteração na enzima dos rins), diminuição da eliminação de creatinina, erupção cutânea (lesões na pele) e alopecia (perda de cabelo).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): conjuntivite (inflamação da película que recobre os olhos), dispepsia (indigestão), desidratação, disgeusia (alteração do paladar), aumento da AST (TGO), ALT (TGP) e Gama GT (enzimas do fígado), infecção, neutropenia febril (febre na presença da diminuição dos neutrófilos sem infecção evidente), insuficiência renal (diminuição da capacidade de funcionar do rim), dor no peito, pirexia (febre) e urticária (erupção da pele com coceira).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): arritmia (alteração dos batimentos cardíacos) e neuropatia motora (alterações no sistema nervoso motor).

Em combinação com cisplatina no tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações no número de células do sistema linfático (sistema de recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e do sangue (hemoglobina, neutrófilos/granulócitos, leucócitos e plaquetas), náusea (vontade de vomitar), vômito, anorexia (falta de apetite), constipação (prisão de ventre), estomatite (inflamação na boca)/faringite (inflamação da faringe), diarreia sem colostomia, fadiga (cansaço), alterações dos níveis de creatinina (alteração na enzima dos rins) e alopecia (perda de cabelo).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dispepsia (indigestão)/azia, neuropatia sensitiva (alterações no sistema nervoso), disgeusia (alteração do paladar), erupção cutânea (lesões na pele)/descamação (descamação da pele), aumento da AST (TGO) e ALT (TGP) (enzimas do fígado), infecção, neutropenia febril (febre na presença da diminuição dos neutrófilos sem infecção evidente), insuficiência renal (diminuição da capacidade de funcionar do rim), pirexia (febre), desidratação, conjuntivite (inflamação da película que recobre os olhos) e diminuição da eliminação de creatinina.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): aumento de Gama GT (enzima do fígado), dor no peito, arritmia (alteração dos batimentos cardíacos) e neuropatia motora (alterações no sistema nervoso motor).

No tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático, cuja doença não progrediu após 4 ciclos de quimioterapia a base de platina Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações no número de células do sistema linfático (sistema de recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e do sangue (hemoglobina), náusea (vontade de vomitar), anorexia (falta de apetite), fadiga (cansaço) e erupção cutânea (lesões na pele)/descamação (descamação da pele).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações no número de células do sistema linfático (sistema de recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e do sangue (neutrófilos e leucócitos), vômito, estomatite (inflamação na boca)/mucosite (inflamação de mucosa), diarreia, alteração da AST (TGO) e ALT (TGP) (enzimas do fígado), infecção, neuropatia sensorial (alterações no sistema nervoso), diminuição das plaquetas (células do sangue), diminuição da eliminação de creatinina (alteração na enzima dos rins), constipação (prisão de ventre), edema (inchaço), alopecia (perda de cabelo), elevação da creatinina, prurido (coceira), febre (na ausência de neutropenia), lesão da superfície ocular [incluindo conjuntivite (inflamação da película que recobre os olhos)], aumento da lacrimação (lágrima) e diminuição da taxa do filtrado glomerular (diminuição da função dos rins).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): neutropenia febril (febre na presença da diminuição dos neutrófilos sem infecção evidente), reação alérgica/hipersensibilidade, neuropatia motora (alterações no sistema nervoso motor), eritema multiforme (manchas na pele de vários formatos de cor avermelhada), insuficiência renal (diminuição da capacidade de funcionar do rim) e arritmia supraventricular (alteração dos batimentos cardíacos).

Como agente isolado após quimioterapia prévia no tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações no número de células do sistema linfático (sistema de recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e do sangue (hemoglobina, leucócitos e neutrófilos/granulócitos), náusea (vontade de vomitar), anorexia (falta de apetite), vômito, estomatite (inflamação na boca)/faringite (inflamação da faringe), diarreia, fadiga (cansaço) e erupção cutânea (lesões na pele)/descamação (descamação da pele).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações no número de células do sistema linfático (sistema de recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e do sangue (plaquetas), constipação (prisão de ventre), febre, alteração da ALT (TGP) e AST (TGO) (enzimas do fígado), prurido (coceira), alopecia (perda de cabelo), neuropatia sensorial e motora (alterações no sistema nervoso e motor), dor abdominal, creatinina aumentada (alteração na enzima dos rins), neutropenia febril (febre na presença da diminuição dos neutrófilos sem infecção evidente), infecção sem neutropenia, reação alérgica/hipersensibilidade e eritema multiforme (manchas na pele de vários formatos de cor avermelhada).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): arritmias supraventriculares (alteração dos batimentos cardíacos).

Como agente isolado após quimioterapia prévia no tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático (incluindo a terapia contínua com pemetrexede) Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações no número de células do sistema linfático (sistema de recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e do sangue (hemoglobina), náusea (vontade de vomitar), anorexia (falta de apetite), fadiga (cansaço) e erupção cutânea (lesões na pele)/descamação (descamação da pele).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações no número de células do sistema linfático (sistema de recolhimento e filtração de determinados líquidos do organismo) e do sangue (leucócitos e neutrófilos), vômito, estomatite (inflamação na boca)/mucosite (inflamação de mucosa), dor, alteração da ALT (TGP) e AST (TGO) (enzimas do fígado), neuropatia sensorial (alterações no sistema nervoso), edema (inchaço), diarreia, infecção, diminuição das plaquetas (células do sangue), constipação (prisão de ventre), febre (sem neutropenia), elevação da creatinina (alteração na enzima dos rins), aumento da lacrimação (lágrima), alopecia (perda de cabelo), prurido (coceira), diminuição da eliminação de creatinina, diminuição da taxa do filtrado glomerular (diminuição da função dos rins), tontura, lesão da superfície ocular (incluindo conjuntivite) (inflamação da película que recobre os olhos), neutropenia febril (febre na presença da diminuição dos neutrófilos sem infecção evidente) e neuropatia motora (alterações no sistema nervoso motor).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): falência renal (diminuição da capacidade de funcionar do rim), reação alérgica/hipersensibilidade, eritema multiforme (manchas na pele de vários formatos de cor avermelhada), embolia pulmonar (entupimento de uma artéria no pulmão) e arritmias supraventriculares (alteração dos batimentos cardíacos).

Em combinação com pembrolizumabe e quimioterapia à base de platina no tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas metastático em pacientes não tratados previamente Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): náusea (vontade de vomitar), anemia (contagem baixa de células vermelhas no sangue), fadiga (cansaço), neutropenia (contagem baixa de células brancas no sangue), perda de apetite, diarreia e vômitos.

Dados adicionais de estudos clínicos Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): esofagite (inflamação do esôfago) e sepse (infecção grave generalizada), em alguns casos foi fatal.

Dados pós-comercialização Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): anemia hemolítica autoimune (destruição de células do sangue - eritrócitos), colite (inflamação no intestino), edema (inchaço), retorno de radiação em pacientes que receberam previamente radioterapia, pneumonite intersticial (inflamação no espaço entre as células do pulmão) e condições bolhosas [incluindo Síndrome de Stevens-Johnson (doença com grave descamação generalizada da pele) e necrólise epidermal tóxica (descolamento da camada superficial da pele), sendo alguns casos fatais].

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Caso ocorra a administração de uma dose alta de Atred ®, medidas gerais de suporte dos sintomas devem ser instituídas, a critério médico. O tratamento deve levar em consideração o uso de leucovorin ou timidina.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.0033.0166 Farm. Resp.: Cintia Delphino de Andrade CRF-SP nº 25.125 Registrado por:

Libbs Farmacêutica Ltda.

Av. Marques de São Vicente, 2219, 2º Andar – São Paulo – SP

CNPJ: 61.230.314/0001-75 Produzido por:

Libbs Farmacêutica Ltda.

Indústria Brasileira www.libbs.com.br Uso restrito a estabelecimentos de saúde.

Venda sob prescrição.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 08/07/2024.

Identificação do medicamento

Atred ® (pemetrexede dissódico hemipentaidratado) Libbs Farmacêutica Ltda.

Pó liófilo injetável 100 e 500 mg

Atre_v.14-23 1

ATRED® pemetrexede dissódico hemipentaidratado

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência

Apresentações

Pó Liofilizado para Solução Injetável contendo 100 mg de pemetrexede (base anidra) ou 500 mg de pemetrexede (base anidra).

Embalagem contendo 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Frasco-ampola contendo 120,8 mg de pemetrexede dissódico hemipentaidratado (equivalente a 110,28 mg de pemetrexede dissódico ou 100 mg de pemetrexede base anidra).

Frasco-ampola contendo 604,1 mg de pemetrexede dissódico hemipentaidratado (equivalente a 551,42 mg de pemetrexede dissódico ou 500 mg de pemetrexede base anidra).

Excipiente: manitol. Podem ter sido adicionados ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio para ajuste de pH.

Indicações

Atred®, em combinação com a cisplatina, é indicado para o tratamento de pacientes com mesotelioma pleural maligno irressecável ou não passível de cirurgia curativa.

Atred®, em combinação com cisplatina, como quimioterapia inicial, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático.

Atred®, como agente isolado, é indicado para o tratamento de manutenção em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático, cuja doença não progrediu após quatro ciclos de quimioterapia a base de platina.

Atred®, como agente isolado, após quimioterapia prévia, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático.

Atred®, em combinação com pembrolizumabe e quimioterapia a base de platina, é indicado para o tratamento de primeira linha em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas não escamoso, metastático e que não possuam mutação EGFR sensibilizante ou translocação ALK.

Resultados de eficácia

Tratamento de mesotelioma pleural maligno: a segurança e eficácia do pemetrexede dissódico, em combinação com a cisplatina, foram avaliadas em pacientes com Mesotelioma Pleural Maligno (MPM) que não receberam quimioterapia prévia.

Estudo randomizado: um estudo multicêntrico, randomizado, simples-cego, em 448 pacientes com MPM que não receberam quimioterapia prévia, comparou a sobrevida de pacientes tratados com pemetrexede dissódico em combinação à cisplatina com a sobrevida de pacientes recebendo cisplatina isolada. O pemetrexede dissódico foi administrado por via intravenosa em até dez minutos na dose de 500 mg/m2 e a cisplatina foi administrada por via intravenosa em até duas horas na dose de 75 mg/m2, iniciando-se aproximadamente 30 minutos após o término da administração do pemetrexede dissódico. Ambas as drogas foram dadas no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. Após tratamento de 117 pacientes, a toxicidade das células brancas e gastrintestinais (GI) conduziu a uma alteração no protocolo, a fim de se fazer a suplementação de ácido fólico e vitamina B12 a todos os pacientes.

A análise primária desse estudo foi realizada na população de todos os pacientes aleatoriamente designados para um dos tratamentos do estudo (randomizados e tratados). Uma análise também foi realizada nos pacientes que receberam suplementação de ácido fólico e vitamina B12, conforme é recomendado para o tratamento com pemetrexede dissódico (ver item “8. Posologia e Modo de usar”). Os resultados de eficácia foram semelhantes entre o grupo total de pacientes e o grupo que recebeu suplementação durante todo o tratamento. Os dados demográficos são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1: Resumo das características dos pacientes do estudo com mesotelioma pleural maligno Características dos pacientes Pacientes Randomizados e Tratados Pacientes Suplementados durante todo o tratamento pemetrexede + cisplatina (N=226) cisplatina (N=222) pemetrexede + cisplatina (N=168) cisplatina (N=163) Idade (anos) Mediana (intervalo) 61 (29 – 85) 60 (19 – 84) 60 (29 – 85) 60 (19 – 82) Sexo (%) Homem 184 (81,4) 181 (81,5) 136 (81,0) 134 (82,2) Mulher 42 (18,6) 41 (18,5) 32 (19,0) 29 (17,8) Origem (%) Caucasiano 204 (90,3) 206 (92,8) 150 (89,3) 153 (93,9) Hispânico 11 (4,9) 12 (5,4) 10 (6,0) 7 (4,3) Asiático 10 (4,4) 4 (1,9) 7 (4,2) 3 (1,8) Descendente de africano 1 (0,4) 0 1 (0,6) 0 Estadio à admissão (%)

ATRE_V.14-23 2 I 16 (7,1) 14 (6,3) 15 (8,9) 12 (7,4) II 35 (15,6) 33 (15,0) 27 (16,2) 27 (16,8)

III 73 (32,4) 68 (30,6) 51 (30,5) 49 (30,4) IV 101 (44,9) 105 (47,2) 74 (44,3) 73 (45,3) Não especificado 1 (0,4) 2 (0,9) 1 (0,6) 2 (1,2) Diagnóstico/Histologia a (%) Epitelial 154 (68,1) 152 (68,5) 117 (69,6) 113 (69,3) Misto 37 (16,4) 36 (16,2) 25 (14,9) 25 (15,3) Sarcomatoide 18 (8,0) 25 (11,3) 14 (8,3) 17 (10,4) Outro 17 (7,5) 9 (4,1) 12 (7,1) 8 (4,9)

KPS b basal (%) 70 – 80 109 (48,2) 97 (43,7) 83 (49,4) 69 (42,3) 90 - 100 117 (51,8) 125 (56,3) 85 (50,6) 94 (57,7) a Apenas 67% dos pacientes tiveram diagnóstico histológico de mesotelioma maligno confirmado por revisão independente. b Escala de performance status de Karnofsky.

A Tabela 2 resume os resultados de sobrevida de todos os pacientes tratados e randomizados, independentemente da suplementação com vitaminas e aqueles pacientes que receberam a suplementação desde a admissão no estudo.

Tabela 2: Eficácia do pemetrexede mais cisplatina vs. cisplatina para mesotelioma pleural maligno Parâmetro de eficácia Pacientes Randomizados e Tratados Pacientes Suplementados durante todo o tratamento pemetrexede + cisplatina (N=226) cisplatina (N=222) pemetrexede + cisplatina (N=168) cisplatina (N=163) Sobrevida global mediana (95 % IC) 12,1 meses (10,0 – 14,4) 9,3 meses (7,8 – 10,7) 13,3 meses (11,4 – 14,9) 10,0 meses (8,4 – 11,9) Coeficiente de risco 0,77 0,75 Valor de p Log rank* 0,020 0,051

• Valor de p refere-se à comparação entre os braços.

Resultados semelhantes foram vistos na análise dos pacientes (N=303) com diagnóstico histológico confirmado de MPM. As análises demográficas exploratórias não apresentaram diferença aparente no que se refere à faixa etária. O pequeno número de pacientes não brancos não permitiu a avaliação de diferenças étnicas. O efeito em mulheres (sobrevida mediana de 15,7 meses com a combinação versus 7,5 meses com cisplatina isolada), entretanto, foi maior do que o efeito em homens (sobrevida mediana de 11 versus 9,4; respectivamente). Como em qualquer análise exploratória, não está claro se essa diferença é real ou se é um achado ao acaso.

A resposta tumoral objetiva do MPM é difícil de ser mensurada pelos exames convencionais de imagem e os critérios de resposta não são um consenso universal. Entretanto, baseada nos critérios prospectivamente definidos, a taxa de resposta tumoral objetiva com pemetrexede dissódico mais cisplatina foi maior do que a taxa obtida com a cisplatina isolada. Houve também melhora da função pulmonar no grupo de pemetrexede dissódico mais cisplatina comparado ao grupo controle.

Os pacientes que receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12 durante todo o estudo receberam em média seis e quatro ciclos de tratamento com pemetrexede + cisplatina (N=168) e cisplatina (N=163), respectivamente. Os pacientes que nunca receberam ácido fólico e vitamina B12 receberam em média dois ciclos em ambos os grupos de tratamento (N=32 e N=38 para os grupos de pemetrexede/cisplatina e cisplatina, respectivamente). Pacientes recebendo pemetrexede dissódico no grupo suplementado durante todo o estudo receberam uma intensidade de dose relativa de 93% da especificada no protocolo; pacientes tratados com cisplatina (no mesmo braço de pemetrexede dissódico) receberam 94% da intensidade da dose planejada. Pacientes tratados com cisplatina isolada receberam intensidade de dose de 96%.

Tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático em combinação com cisplatina: a segurança e a eficácia do pemetrexede dissódico, em combinação com cisplatina, foram avaliadas em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático (estadios IIIb e IV), como quimioterapia inicial.

Estudo randomizado: um estudo multicêntrico, randomizado, aberto, em 1.725 pacientes que não receberam quimioterapia prévia com estadio IIIb/IV de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (CPCNP) foi conduzido para comparar a sobrevida global de pacientes tratados com pemetrexede dissódico em combinação com cisplatina (PC) versus gencitabina + cisplatina (GC). O pemetrexede dissódico foi administrado por via intravenosa em até dez minutos na dose de 500 mg/m2 e a cisplatina foi administrada por via intravenosa na dose de 75 mg/m2 após a administração de pemetrexede dissódico no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. A gencitabina foi administrada na dose de 1.250 mg/m2 no Dia 1 e Dia 8 e a cisplatina foi administrada por via intravenosa na dose de 75 mg/m2 após administração de gencitabina, no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. O tratamento foi administrado por um total de até seis ciclos e os pacientes em ambos os grupos de tratamento receberam ácido fólico, vitamina B12 e dexametasona.

As características demográficas dos pacientes da população intenção de tratamento (ITT) estão na Tabela 3. As características demográficas e das doenças foram bem equilibradas.

ATRE_V.14-23 3 Tabela 3: Resumo das características dos pacientes do estudo de CPCNP – combinação com cisplatina Característica do paciente pemetrexede + cisplatina (PC) (N=862) gencitabina + cisplatina (GC) (N=863) Idade (anos) Mediana (intervalo) 61,1 (28,8 – 83,2) 61,0 (26,4 – 79,4) Sexo Homem/Mulher 70,2% / 29,8% 70,1% / 29,9% Origem Caucasiano 669 (77,6%) 680 (78,8%) Hispânico 27 (3,1%) 23 (2,7%) Asiático 146 (16,9%) 141 (16,3%) Descendente de africano 18 (2,1%) 18 (2,1%) Estadio à admissão IIIb/IV 23,8% / 76,2% 24,3% / 75,7% Histologia CPCNP não escamosas a 618 (71,7%) 634 (73,5%) Adenocarcinoma 436 (50,6%) 411 (47,6%) Células grandes 76 (8,8%) 77 (8,9%) Outro b 106 (12,3%) 146 (16,9%) Escamosas 244 (28,3%) 229 (26,5%)

ECOG PS c,d 0/1 35,4% / 64,6% 35,6 % / 64,3% Histórico de tabagismo e Sempre/nunca foi fumante 83,1% / 16,9% 83,9 % / 16,1% a Inclui adenocarcinoma, células grandes e outras histologias, exceto as com tipo células escamosas. b O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas ou carcinoma de células grandes. c Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS). d Não foi reportado ECOG PS para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=861 para o braço de pemetrexede + cisplatina e N=861 para o braço de gencitabina + cisplatina. e O histórico de tabagismo foi coletado de 88% dos pacientes randomizados (N=757 para o braço de pemetrexede + cisplatina e N=759 para o braço de gencitabina + cisplatina).

Os pacientes receberam uma mediana de cinco ciclos de tratamento em ambos os grupos de estudo. Os pacientes tratados com pemetrexede + cisplatina receberam 94,8% da intensidade da dose relativa de pemetrexede dissódico especificada no protocolo e 95% da intensidade da dose relativa de cisplatina especificada no protocolo. Pacientes tratados com gencitabina + cisplatina receberam 85,8% da intensidade da dose relativa de gencitabina especificada no protocolo e 93,5% da intensidade da dose relativa de cisplatina especificada no protocolo.

O desfecho primário desse estudo foi a sobrevida global. A sobrevida mediana foi de 10,3 meses no grupo de pemetrexede + cisplatina e de 10,3 meses no grupo da gencitabina + cisplatina, com coeficiente de risco ajustado de 0,94.

Tabela 4: Eficácia de pemetrexede + cisplatina vs. gencitabina + cisplatina no Tratamento de Primeira Linha para CPCNP – População ITT pemetrexede + cisplatina (N=862) gencitabina + cisplatina (N=863) Sobrevida global mediana (95% IC) 10,3 meses (9,8 – 11,2) 10,3 meses (9,6 – 10,9) Coeficiente de risco ajustado (HR) a,b (95% IC) 0,94 (0,84 – 1,05) Sobrevida mediana livre de progressão (95% IC) 4,8 meses (4,6 – 5,3) 5,1 meses (4,6 – 5,5) Coeficiente de risco ajustado (HR) a,b (95% IC) 1,04 (0,94 – 1,15) Taxa de resposta global (95% IC) 27,1 % (24,2 – 30,1) 24,7% (21,8 – 27,6) a Ajustado para sexo, estadio, base de diagnóstico e Performance Status. b Um HR menor que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço pemetrexede + cisplatina (PC) do que no braço gencitabina + cisplatina (GC). Em contrapartida, um HR maior que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço GC do que no braço PC.

Uma análise pré-determinada do impacto da histologia do CPCNP na sobrevida global foi realizada. Foram observadas diferenças clinicamente relevantes na sobrevida com base na histologia, conforme demonstrado na Tabela 5. No tratamento com pemetrexede dissódico, agente isolado para segunda linha e estudo de manutenção, estas diferenças nos efeitos com base na histologia também foram observadas.

Tabela 5: Sobrevida global com pemetrexede + cisplatina versus gencitabina + cisplatina para CPCNP – Subgrupos histológicos Subgrupo histológico Sobrevida global mediana em meses (95% IC) Coeficiente de risco não ajustado (HR) a,b (95% IC) Coeficiente de risco ajustado (HR) a,b,c (95% IC) pemetrexede + cisplatina gencitabina + cisplatina CPCNP não escamosas d (N = 1.252) 11,0 (10,1 – 12,5) N=618 10,1 (9,3 – 10,9) N=634 0,84 (0,74 – 0,96) 0,84 (0,74 – 0,96)

ATRE_V.14-23 4 Adenocarcinoma (N = 847) 12,6 (10,7 – 13,6) N=436 10,9 (10,2 – 11,9) N=411 0,84 (0,71 – 0,98) 0,84 (0,71 – 0,99) Células grandes (N= 153) 10,4 (8,6 – 14,1) N=76 6,7 (5,5 – 9,0) N=77 0,68 (0,48 – 0,97) 0,67 (0,48 – 0,96) Outro e (N=252) 8,6 (6,8 – 10,2) N=106 9,2 (8,1 – 10,6) N=146 1,12 (0,84 – 1,49) 1,08 (0,81 – 1,45) Células escamosas (N=473) 9,4 (8,4 – 10,2) N=244 10,8 (9,5 – 12,1) N=229 1,22 (0,99 – 1,50) 1,23 (1,00 – 1,51) a Um HR menor que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço pemetrexede + cisplatina (PC) do que no braço gencitabina + cisplatina (GC). Em contrapartida, um HR maior que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço GC em relação ao braço PC. b Não ajustado para múltiplas comparações. c HRs ajustados por ECOG PS, sexo, estadio da doença e base para diagnóstico patológico (histopatológico/citopatológico). d Inclui adenocarcinoma, células grandes e outras histologias, exceto as com o tipo células escamosas. e O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas ou carcinoma de células grandes.

Tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático, cuja doença não progrediu após quatro ciclos de quimioterapia à base de platina: a segurança e a eficácia de pemetrexede dissódico foram avaliadas em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas estadio IIIb/IV em que não houve progressão da doença após quatro ciclos de quimioterapia à base de platina.

Estudo randomizado: um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, placebo controlado foi conduzido com 663 pacientes com CPCNP estadio IIIb/IV em que não houve progressão da doença após quatro ciclos de quimioterapia à base de platina. Pacientes cuja doença não progrediu foram randomizados na forma 2:1 para receber pemetrexede dissódico ou placebo imediatamente após a quimioterapia à base de platina. O pemetrexede dissódico foi administrado por via intravenosa em dez minutos na dose de 500 mg/m2 no Dia 1 em cada ciclo de 21 dias até a progressão da doença. Os pacientes em ambos os braços do estudo receberam ácido fólico, vitamina B12 e dexametasona.

O estudo foi desenhado para demonstrar a superioridade da sobrevida livre de progressão (SLP) e da sobrevida global de pemetrexede dissódico em relação ao placebo. A SLP foi avaliada em uma revisão independente. As características dos pacientes da população intenção de tratar são apresentadas na Tabela 6. As características demográficas e da doença no momento em que os pacientes entraram no estudo foram bem balanceadas entre os braços do estudo.

Tabela 6: Tratamento de manutenção – Resumo das características dos pacientes no estudo CPCNP Característica do paciente pemetrexede (N=441) placebo (N=222) Idade (anos) Mediana (intervalo) 60,6 (25,6 – 82,6) 60,4 (35,4 – 78,5) Sexo Homem/Mulher 73,0% / 27,0% 72,5% / 27,5% Origem Étnica Caucasiano 279 (63,3%) 149 (67,1%) Asiático oriental 104 (23,6%) 50 (22,5%) Outros 58 (13,2%) 23 (10,4%) Estadio à admissão a IIIb/IV 18,0% / 82,0% 21,2% / 78,8% Histologia (%) CPCNP não escamosas b 325 (73,7%) 156 (70,3%) Adenocarcinoma 222 (50,3%) 106 (47,7%) Células grandes 10 (2,3%) 10 (4,5%) Outro c 93 (21,1%) 40 (18,0%) Células escamosas 116 (26,3%) 66 (29,7%)

ECOG PS d 0/1 40,1% / 59,9% 38,3% / 61,7% Histórico de tabagismo e Sempre/nunca foi fumante 74,1% / 25,9% 71,5% / 28,5% Tempo entre o início da introdução do tratamento e a randomização do estudo (meses) Mediana (intervalo) 3,25 (1,6 – 4,8) 3,29 (2,7 – 5,1) a O estadio à admissão não foi relatado para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=440 para o braço pemetrexede e N=222 para o braço placebo. b Inclui pacientes com adenocarcinoma, células grandes e outros diagnósticos de histologias. c O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células grandes ou carcinoma de células escamosas. d Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) não foi reportado para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=439 para o braço de pemetrexede e N=222 para o braço placebo. e O histórico de tabagismo não foi relatado para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas de um N=437 para o braço de pemetrexede e N=221 para o braço placebo.

Os pacientes receberam uma mediana de 5 ciclos de pemetrexede dissódico e 3,5 ciclos de placebo. Os pacientes tratados com pemetrexede dissódico receberam 95,7% da intensidade da dose relativa de pemetrexede dissódico. Um total de 213 pacientes (48,3%)

ATRE_V.14-23 5 completaram seis ou mais ciclos e um total de 98 pacientes (22,6%) completaram dez ou mais ciclos do tratamento com pemetrexede dissódico.

Na população global do estudo, o pemetrexede dissódico foi estatisticamente superior ao placebo em termos de sobrevida global (SG) [mediana de 13,4 meses versus 10,6 meses, HR = 0,79 (IC 95%: 0,65-0,95), valor de p= 0,012] e SLP [mediana de 4,0 meses versus 2,0 meses, HR= 0,60 (IC 95%: 0,49-0,73), valor de p < 0,00001]. Foi observada uma diferença nos resultados dos tratamentos de acordo com a classificação histológica. Para a população de pacientes com CPCNP não escamosas, o pemetrexede dissódico foi superior ao placebo para SG [mediana de 15,5 meses versus 10,3 meses, HR=0,70 (IC 95%: 0,56-0,88)] e SLP [mediana de 4,4 meses versus 1,8 meses, HR=0,47 (IC 95%: 0,37-0,60)]. Para a população de pacientes com CPCNP escamosas, o pemetrexede dissódico não melhorou a SG em comparação com o placebo [mediana 9,9 meses versus 10,8 meses, HR= 1,07 (IC 95%: 0,77-1,50)] ou SLP [mediana de 2,4 meses versus 2,5 meses, HR=1,03 (IC 95%: 0,71-1,49)]. Esta diferença no efeito do tratamento para pemetrexede dissódico baseado na histologia demonstrando falta de benefício em histologia de células escamosas foi também observada nos estudos de primeira e segunda linha.

Os resultados de eficácia para a população global de pacientes estão apresentados na Tabela 7 e os resultados de eficácia pelos subgrupos histológicos pré-especificados sestão apresentados na Tabela 8.

Tabela 7: Tratamento de manutenção – Eficácia de pemetrexede versus placebo em CPCNP – População ITT Parâmetro de eficácia a,b pemetrexede (N=441) Placebo (N=222) Sobrevida global mediana c (95% IC) 13,4 meses (11,9 – 15,9) 10,6 meses (8,7 – 12,0) Coeficiente de risco c (HR) (95% IC) 0,79 (0,65 – 0,95) Valor de p p = 0,012 Sobrevida mediana livre de progressão (95% IC) 4,0 meses (3,1 – 4,4) 2,0 meses (1,5 – 2,8) Coeficiente de risco (HR) c (95% IC) 0,60 (0,49 – 0,73) Valor de p p < 0,00001 a SLP e SG foram calculadas no período de randomização, após ter sido completado os quatro ciclos de quimioterapia à base de platina. b Os valores fornecidos para SLP, foram baseados em revisão independente (pemetrexede N=387, placebo N=194). c São fornecidos os coeficientes de risco (HR) não ajustados: um HR < 1,0 indica que o resultado é melhor no braço do pemetrexede do que no braço placebo do estudo.

Tabela 8: Tratamento de manutenção – Eficácia em CPCNP por subgrupos histológicosa Subgrupo histológico Sobrevida global Sobrevida livre de progressão b pemetrexede Mediana (meses) placebo Mediana (meses) pemetrexede Mediana (meses) placebo Mediana (meses) HR c (IC 95%) HR c (IC 95%) CPCNP não escamosas d 15,5 10,3 4,4 1,8 N=481 0,70 (0,56 – 0,88) 0,47 (0,37 – 0,60) Adenocarcinoma 16,8 11,5 4,6 2,7 N=328 0,73 (0,56 – 0,96) 0,51 (0,38 – 0,68) Carcinoma de células grandes 8,4 7,9 4,5 1,5 N=20 0,98 (0,36 – 2,65) 0,40 (0,12 – 1,29) Outro e 11,3 7,7 4,1 1,6 N=133 0,61 (0,40 – 0,94) 0,44 (0,28 – 0,68) Células escamosas 9,9 10,8 2,4 2,5 N=182 1,07 (0,77 – 1,50) 1,03 (0,71 – 1,49) a SLP e SG foram calculadas no período de randomização, após ter sido completado os quatro ciclos de quimioterapia à base de platina. Todos os resultados não foram ajustados para múltiplas comparações. b Os valores fornecidos para SLP foram baseados em revisão independente (pemetrexede N=387, placebo N=194). c São fornecidos os coeficientes de risco (HR) não ajustados. Um HR < 1,0 indica que o resultado é melhor no braço do pemetrexede do que no braço placebo do estudo. Um HR > 1,0 indica que o resultado é melhor no braço placebo do que no braço pemetrexede do estudo. d Inclui pacientes com adenocarcinoma, carcinoma de células grandes e outras histologias. e O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células grandes ou carcinoma de células escamosas.

Tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático, como agente isolado após quimioterapia prévia: a segurança e a eficácia de pemetrexede dissódico como agente isolado foram avaliadas em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático (estadios III ou IV), após um esquema de quimioterapia prévia.

Estudo randomizado: um estudo de Fase 3 multicêntrico, randomizado, aberto, foi conduzido para comparar a sobrevida global de pemetrexede dissódico versus docetaxel. O pemetrexede dissódico foi administrado por via intravenosa em dez minutos na dose de 500 mg/m2 e o docetaxel foi administrado por via intravenosa em uma hora, na dose de 75 mg/m2. Ambas as drogas foram dadas no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias. Todos os pacientes tratados com pemetrexede dissódico receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12. O estudo foi desenhado para demonstrar a sobrevida global superior ou não inferioridade do pemetrexede dissódico em comparação ao docetaxel. As características demográficas dos pacientes da população intenção de tratamento (ITT) estão na Tabela 9.

Tabela 9: Resumo das características dos pacientes do estudo de CPCNP Características dos pacientes pemetrexede (N=283) docetaxel (N=288) Idade (anos)

ATRE_V.14-23 6 Mediana (intervalo) 59 (22 – 81) 57 (28 – 87) Sexo (%) Homem/Mulher 68,6 / 31,4 75,3 / 24,7 Estadio à admissão (%)

III/IV 25,1 / 74,9 25,3 / 74,7 Diagnóstico/Histologia (%) Adenocarcinoma 154 (54,4) 142 (49,3) Células escamosas 78 (27,6) 94 (32,6) Broncoalveolar 4 (1,4) 1 (0,3) Outro 47 (16,6) 51 (17,7) Performance Status (%) a 0 - 1 234 (88,6) 240 (87,6) 2 30 (11,4) 34 (12,4) a Não foi reportado o Performance Status para todos os pacientes randomizados. As porcentagens são representativas para N=264 para o braço de pemetrexede e N=274 para o braço de docetaxel.

O desfecho primário desse estudo foi a sobrevida global. A sobrevida mediana foi de 8,3 meses no braço de pemetrexede e de 7,9 meses no braço de docetaxel, com coeficiente de risco de 0,99 (vide Tabela 10). O estudo não mostrou superioridade da sobrevida global com pemetrexede dissódico.

Tabela 10: Eficácia de pemetrexede versus docetaxel para CPCNP – População ITT pemetrexede (N=283) docetaxel (N=288) Sobrevida global mediana (95% IC) 8,3 meses (7,0 – 9,4) 7,9 meses (6,3 – 9,2) Coeficiente de risco (HR) (95% IC) 0,99 (0,82 – 1,20) Sobrevida mediana livre de progressão (95% IC) 2,9 meses (2,4 – 3,1) 2,9 meses (2,7 – 3,4) Coeficiente de risco (HR) (95% IC) 0,97 (0,82 – 1,16) Taxa de resposta global (95% IC) 8,5 % (5,2 – 11,7) 8,3% (5,1 – 11,5) Uma análise retrospectiva do impacto da histologia do CPCNP na sobrevida global foi realizada. Foram observadas diferenças clinicamente relevantes na sobrevida com base na histologia, conforme demonstrado na Tabela 11. Essa diferença no efeito do tratamento com pemetrexede baseado na histologia, demonstra falta de eficácia na histologia de células escamosas, que também foi observado nos estudos de combinação de primeira linha e estudos de manutenção.

Tabela 11: Sobrevida global para o pemetrexede versus docetaxel em CPCNP - Subgrupos histológicos, população ITT Subgrupo histológico Sobrevida global mediana em meses (95% IC) Coeficiente de risco não ajustado (HR) a,b (95% IC) Coeficiente de risco ajustado (HR) a,b,c (95% IC) pemetrexede docetaxel CPCNP não escamosas d N=399 9,3 (7,8 – 9,7) N=205 8,0 (6,3 – 9,3) N=194 0,89 (0,71 – 1,13) 0,78 (0,61 – 1,00) Adenocarcinoma N=301 9,0 (7,6 – 9,6) N=158 9,2 (7,5 – 11,3) N=143 1,09 (0,83 – 1,44) 0,92 (0,69 – 1,22) Células grandes N=47 12,8 (5,8 – 14,0) N=18 4,5 (2,3 – 9,1) N=29 0,38 (0,18 – 0,78) 0,27 (0,11 – 0,63) Outro e N=51 9,4 (6,0 – 10,1) N=29 7,9 (4,0 – 8,9) N=22 0,62 (0,32 – 1,23) 0,57 (0,27 – 1,20) Células escamosas N=172 6,2 (4,9 – 8,0) N=78 7,4 (5,6 – 9,5) N=94 1,32 (0,93 – 1,86) 1,56 (1,08 – 2,26) a Um HR menor que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço pemetrexede do que no braço docetaxel. Em contrapartida, um HR maior que 1,0 indica que a sobrevida é melhor no braço docetaxel do que no braço pemetrexede. b Não ajustado para múltiplas comparações. c HRs ajustados por Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS), tempo desde a primeira quimioterapia, estadio da doença e sexo. d Inclui adenocarcinoma, células grandes e outras histologias, exceto as com o tipo células escamosas. e O subgrupo “outro” representa pacientes com diagnóstico primário de CPCNP nos quais a doença não foi claramente qualificada como adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas ou carcinoma de células grandes.

Tratamento de CPCNP não escamoso, metastático em pacientes não tratados previamente em combinação com pembrolizumabe e quimioterapia à base de platina: a eficácia de pembrolizumabe em combinação com pemetrexede dissódico e quimioterapia com platina foi investigada em um estudo multicêntrico, randomizado, controlado e duplo cego – KEYNOTE-189. O critério de elegibilidade chave era o câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) não escamoso, metastático sem tratamento sistêmico prévio para CPCNP metastático e sem aberrações gênomicas tumorais EGFR e ALK. Pacientes com doença autoimune que necessitaram de terapia sistêmica dentro de dois anos de tratamento, condição médica que necessitasse de imunossupressão, ou que receberam mais do que 30Gy de radiação no tórax dentro de 26 semanas eram inelegíveis. Os pacientes foram randomizados (2:1) para receber um dos seguintes regimes de tratamento:

Atre_v.14-23 7

• pembrolizumabe 200 mg com pemetrexede dissódico 500 mg/m² e a escolha do investigador de cisplatina 75 mg/m² ou carboplatina AUC 5 mg/mL/min intravenosa a cada 3 semanas para 4 ciclos seguidos de pembrolizumabe 200 mg e pemetrexede dissódico 500 mg/m² intravenoso a cada 3 semanas.
• Placebo com pemetrexede dissódico 500 mg/m² e a escolha do investigador de cisplatina 75 mg/m² ou carboplatina AUC 5 mg/mL/min intravenosa a cada 3 semanas para 4 ciclos seguidos de placebo e pemetrexede dissódico 500 mg/m² intravenoso a cada 3 semanas.

O tratamento com pembrolizumabe continuou até a progressão da doença definida no RECIST 1.1 conforme determinado pelo investigador, toxicidade inaceitável, ou máximo de 24 meses. A administração de pembrolizumabe foi permitida além da progressão da doença definida no RECIST pelo BICR ou além da descontinuação do pemetrexede se o paciente estivesse clinicamente estável e obtendo benefício clínico conforme determinado pelo investigador. Para os pacientes que completaram 24 meses de terapia ou resposta completa, o tratamento com pembrolizumabe poderia ser reiniciado na progressão da doença e administrado por até um ano adicional.

A avaliação do status do tumor era realizada na Semana 6 e Semana 12 e, na sequência, a cada nove semanas. O pembrolizumabe em monoterapia foi oferecido aos pacientes recebendo placebo mais quimioterapia que tiveram progressão da doença independentemente verificada.

Entre os 616 pacientes no KEYNOTE-189 (410 pacientes no braço da combinação com pembrolizumabe e 206 no braço placebo mais quimioterapia), as características basais eram: idade mediana 64 anos (49% com 65 anos ou mais); 59% homens, 94% brancos e 3% asiáticos; 43% e 56% ECOG Performance Status de 0 e 1, respectivamente: 31% com PD-L1 PPT <1; e 18% com metástase cerebral tratada ou não tratada na linha de base. Um total de 67 pacientes no braço placebo mais quimioterapia fizeram o cross over para receber pembrolizumabe em monoterapia no momento da progressão da doença e 18 pacientes adicionais receberam um inibidor de checkpoint como terapia subsequente. As medidas de desfecho primárias de eficácia foram SG e SLP (conforme avaliado pelo BICR utilizando RECIST 1.1). As medidas de desfecho secundárias de eficácia foram TRO e duração da resposta, conforme avaliado pelo BICR utilizando RECIST 1.1. A mediana de tempo de acompanhamento foi 10,5 meses (faixa: 0,2 – 20,4 meses). A Tabela 12 resume as medidas-chave de eficácia.

Tabela 12: Resposta à pembrolizumabe, pemetrexede dissódico e quimioterapia à base de platina em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) não escamoso no KEYNOTE-189 Desfecho pembrolizumabe + pemetrexede dissódico + quimioterapia com platina n=410 placebo + pemetrexede dissódico + quimioterapia com platina n=206 SG Número (%) de pacientes com evento 127 (31%) 108 (52%) Razão de riscoa (95% IC) 0,49 (0,38; 0,64) Valor de pb < 0,00001 Mediana em meses (95% IC) Não alcançado (ND, ND) 11,3 (8,7; 15,1)

SLP Número (%) de pacientes com evento 244 (60%) 166 (81%) Razão de riscoa (95% IC) 0,52 (0,43; 0,64) Valor de pb < 0,00001 Mediana em meses (95% IC) 8,8 (7,6; 9,2) 4,9 (4,7; 5,5) Taxa de Resposta Objetiva ORRc % (95% IC) 48% (43; 53) 19% (14; 25) % Resposta Completa 0,5% 0,5% % Resposta Parcial 47% 18% Valor de pd < 0,0001 Duração da Resposta Mediana em meses (faixa) 11.2 (1,1+; 18,0+) 7.8 (2,1+; 16,4+) % com duração ≥ 6 mesese 81% 63% % com duração ≥ 9 mesese 60% 44% a Baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado b Baseado no teste log-rank estratificado c Baseado nos pacientes com a melhor resposta geral confirmada completa ou parcial d Baseado no método de Miettinen e Nuriminen estratificado por status de PD-L1, quimioterapia com platina e status de tabagismo e Baseado na estimativa de Kaplan-Meier ND = Não disponível

ATRE_V.14-23 8 Figura 1: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global por braço de tratamento no estudo KEYNOTE-189 (população intenção de tratar) Número em risco Tempo em meses pembrolizumabe: 410 377 347 278 163 71 18 0 Controle: 206 183 149 104 59 25 8 0

ATRE_V.14-23 9 Figura 2: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão por braço de tratamento no estudo KEYNOTE-189 (população intenção de tratar) Número em risco Tempo em meses pembrolizumabe: 410 322 256 149 60 17 5 0 Controle: 206 141 80 40 16 3 1 0 Os desfechos reportados pelos pacientes eram avaliados utilizando o EORTC QLQ-C30 e EORTC QLQ-LC13. Análises exploratórias dos pacientes recebendo a terapia de combinação com pembrolizumabe demonstraram status de saúde global estável pelo EORTC QLQ-C30 na Semana 12 e Semana 21 versus declínio nos pacientes recebendo placebo mais quimioterapia. Houve uma tendência no tempo prolongado para deterioração no EORTC QLQ-LC13/QLQ C30 desfecho de tosse, dispneia ou dores no peito observado em pacientes recebendo terapia combinada com pembrolizumabe.

Características farmacológicas

Atred® é um agente antineoplásico antifolato que exerce sua ação através do rompimento de processos metabólicos folato-dependentes, essenciais para a replicação da célula. O pemetrexede dissódico hemipentaidratado tem a denominação química de sal dissódico de N-[4-[2-(2-amino-4,7-diidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-il)etil]benzoil]-L-ácido glutâmico hemipentaidratado. É um sólido branco a quase branco, com fórmula molecular C20H19N5Na2O6•2,5H2O e peso molecular de 516,41.

Propriedades farmacodinâmicas: estudos in vitro demonstraram que pemetrexede atua como um antifolato de múltiplos alvos, através da inibição da timidilato sintetase (TS), da diidrofolato redutase (DHFR) e da ribonucleotídeo glicinamida formiltransferase (GARFT), que são enzimas-chave folato-dependentes para a biossíntese de novo dos nucleotídeos de timidina e purina. Após a administração intravenosa, o pemetrexede é transportado para dentro das células por ambos os sistemas de transporte de folato, ligado às proteínas de membrana e por carreadores de folato reduzidos. Uma vez na célula, pemetrexede é convertido nas formas de poliglutamato pela enzima folil poliglutamato sintetase. Baseado em dados in vitro, a ação farmacológica é esperada iniciar dentro de horas após a aplicação, entretanto, a eficácia terapêutica é observada ao longo do tempo. As formas de poliglutamato são retidas nas células e são inibidoras ainda mais potentes de TS e GARFT. A poliglutamação é um processo dependente do tempo e da concentração e ocorre nas células tumorais e, em menor extensão, nos tecidos normais. Os metabólitos poliglutamatados têm maior meia-vida intracelular, resultando na ação prolongada da droga nas células malignas. Estudos com linhagem de células MSTO-211H de mesotelioma mostraram efeitos sinérgicos quando o pemetrexede foi combinado com a cisplatina.

Propriedades farmacocinéticas: o pemetrexede dissódico deve ser administrado somente por via intravenosa, tendo um volume de distribuição no estado de equilíbrio de 16,1 litros. Estudos in vitro indicam que pemetrexede está aproximadamente 81% ligado às proteínas plasmáticas. A ligação não é afetada pelo grau de insuficiência renal. O pemetrexede tem metabolismo hepático limitado, sendo eliminado primariamente na urina, com 70% a 90% da dose recuperada inalterada dentro das primeiras 24 horas após a administração. O clearance plasmático total de pemetrexede é de 92 mL/min e a meia-vida de eliminação no plasma é de 3,5 horas em pacientes com função renal normal (clearance de creatinina de 90 mL/min). A exposição sistêmica total de pemetrexede (ASC) e a concentração plasmática máxima (Cmáx) aumentam proporcionalmente com a dose. A farmacocinética do pemetrexede é consistente por múltiplos ciclos de tratamento.

ATRE_V.14-23 10 Farmacocinética em populações especiais:

Idade: não foi observado nenhum efeito da idade sobre a farmacocinética de pemetrexede no intervalo de 26 a 80 anos. Sexo: a farmacocinética de pemetrexede não foi diferente em homens e mulheres. Raça: A farmacocinética de pemetrexede foi semelhante em caucasianos e em descendentes de africanos. Não existem dados para comparar a farmacocinética com outros grupos étnicos.

Pediátrico: pacientes pediátricos não foram incluídos nos estudos clínicos. Insuficiência hepática: não foi observado nenhum efeito da elevação da transaminase oxaloacética (TGO/AST), da transaminase glutâmico-pirúvica (TGP/ALT) ou da bilirrubina total na farmacocinética de pemetrexede. Entretanto, estudos específicos em pacientes com insuficiência hepática não foram conduzidos.

Insuficiência renal: o clearance plasmático de pemetrexede na presença da cisplatina diminui, conforme a função renal diminui, com o aumento da exposição sistêmica. Pacientes com clearance de creatinina de 45, 50 e 80 mL/min tiveram aumentos de 65%, 54% e 13%, respectivamente, na exposição sistêmica total (ASC) de pemetrexede, comparado a pacientes com clearance de creatinina de 100 mL/min.

Contraindicações

Este medicamento é contraindicado para pacientes que tenham história de reação de hipersensibilidade grave ao pemetrexede ou a qualquer outro ingrediente usado na formulação.

Advertências e precauções

O pemetrexede dissódico pode suprimir a função da medula óssea, podendo ocorrer neutropenia, trombocitopenia e anemia (ou pancitopenia); a mielossupressão é normalmente a toxicidade dose-limitante.

No estudo de registro de Fase 3 em mesotelioma, foram relatadas menor toxicidade geral e reduções das toxicidades não hematológicas e hematológicas Graus 3 e 4, como neutropenia, neutropenia febril e neutropenia Graus 3 e 4 com infecção, quando o pré-tratamento com ácido fólico e vitamina B12 foi administrado. Portanto, os pacientes devem receber ácido fólico e vitamina B12 concomitantemente ao tratamento com pemetrexede dissódico como medida para reduzir a toxicidade relacionada ao tratamento (ver item “8. Posologia e Modo de Usar”).

O pemetrexede dissódico é eliminado primariamente sem alteração através da excreção renal. Há experiência clínica limitada em pacientes com clearance de creatinina abaixo de 45 mL/min. Portanto, pacientes cujo clearance de creatinina seja < 45 mL/min não devem receber pemetrexede dissódico.

O efeito da presença de líquido no terceiro espaço (como derrame pleural e ascite) com o uso de pemetrexede dissódico é desconhecido.

Um estudo Fase 2 com pemetrexede dissódico em 31 pacientes com tumor sólido e presença estável de líquido no terceiro espaço não demonstrou diferença no clearance ou nas concentrações plasmáticas normalizadas pela dose, comparado aos pacientes sem acúmulo de líquido no terceiro espaço. Portanto, a drenagem do líquido acumulado no terceiro espaço antes do tratamento com pemetrexede dissódico deve ser considerada, mas não deve ser imprescindível.

Hepatotoxicidade: A terapia com pemetrexede está associada a uma taxa baixa a moderada de elevações das enzimas séricas, mas estas são geralmente leves, transitórias e sem sintomas acompanhantes ou icterícia. Elevações séricas de ALT (TGP) ou AST (TGO) acima de 5 vezes do limite superior da normalidade ocorrem em ≥ 1% e ≤ 5% dos pacientes, mas geralmente são autolimitadas e raramente requerem modificação ou descontinuação da dose. Não foram relatados casos de lesão hepática aguda clinicamente aparente atribuída ao pemetrexede. Além disso, o pemetrexede não foi associado à síndrome de obstrução sinusoidal ou à reativação da hepatite B, mas raramente é utilizado em altas doses em doenças neoplásicas ou em regimes de condicionamento para transplante de medula óssea, situações em que outros agentes neoplásicos são comumente associados a estes complicações.

Este medicamento pode causar hepatotoxicidade. Por isso, requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado por controles periódicos da função hepática antes de cada dose.

Exames laboratoriais: hemograma completo, incluindo contagem de plaquetas e bioquímicos periódicos devem ser realizados em todos os pacientes recebendo pemetrexede dissódico. Os pacientes devem ser monitorados no nadir e na recuperação. Nos estudos clínicos, os exames foram feitos antes de cada dose e nos dias 8 e 15 de cada ciclo. Os pacientes não devem iniciar um novo ciclo de tratamento a menos que a CAN (Contagem Absoluta de Neutrófilos) seja ≥ 1.500 células/mm3, a contagem de plaquetas seja ≥ 100.000 células/mm3 e o clearance de creatinina seja ≥ 45 mL/min.

Carcinogênese, mutagênese e danos à fertilidade: não foram conduzidos estudos para avaliar o potencial carcinogênico do pemetrexede dissódico. O pemetrexede dissódico mostrou ser clastogênico no ensaio in vivo com micronúcleo em camundongo, mas não foi mutagênico em múltiplos testes in vitro (ensaio de aberração cromossômica nas células de ovário de hamster chinês, ensaio de AMES). A administração de pemetrexede dissódico em camundongos prenhes resultou na diminuição do peso fetal, ossificação incompleta de algumas estruturas esqueléticas e palato em fenda. A administração de pemetrexede dissódico intravenoso na dose ≥ 0,1 mg/kg/dia a camundongos machos (cerca de 1/1.666 da dose em mg/m2 recomendada para humanos) resultou na diminuição da fertilidade, hipoespermia e atrofia testicular.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas: não foram realizados estudos para avaliar o efeito do pemetrexede na capacidade de dirigir e operar máquinas. Entretanto, foi reportado que pemetrexede pode causar fadiga. Portanto, pacientes que estiverem sob tratamento com Atred® devem ter cuidado ao operar máquinas perigosas, incluindo automóveis.

Oriente seu paciente a não dirigir veículos ou operar máquinas durante todo o tratamento, pois sua habilidade e capacidade de reação podem estar prejudicadas.

Pacientes pediátricos: Atred® não é recomendado para uso em crianças, pois a segurança e a eficácia não foram estabelecidas para esse grupo de pacientes.

Uso durante a gravidez e lactação: Categoria de risco na gravidez: D. Deve ser evitado o uso do pemetrexede em mulheres grávidas devido ao risco potencial ao feto. Estudos experimentais em animais demonstraram toxicidade reprodutiva, tais como defeitos congênitos e outros efeitos sobre o desenvolvimento fetal, período de gestação ou desenvolvimento peri e pós-natal.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não é conhecido se o pemetrexede ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Devido a algumas drogas serem excretadas no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves de pemetrexede dissódico em lactentes, é recomendado que a amamentação seja descontinuada se a mãe estiver sendo tratada com pemetrexede dissódico.

ATRE_V.14-23 11 Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano: O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Interações medicamentosas

O pemetrexede é eliminado primariamente pelos rins na forma inalterada, como resultado da filtração glomerular e secreção tubular.

Estudos in vitro indicam que pemetrexede é ativamente secretado pela OAT3 (transportador de ânion orgânico 3). A administração concomitante de drogas e/ou substâncias nefrotóxicas secretadas pelos túbulos poderia resultar no retardo do clearance de pemetrexede.

Os resultados de estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos sugerem que o pemetrexede dissódico não causaria interações clinicamente significantes com drogas metabolizadas pelas isoenzimas CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 e CYP1A2.

A farmacocinética de pemetrexede não é influenciada pela suplementação de ácido fólico oral ou vitamina B12 intramuscular ou pela administração concomitante de cisplatina. O clearance total de platina não é afetado pela administração de pemetrexede dissódico.

Embora anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) em doses moderadas possam ser administrados concomitantemente com pemetrexede dissódico em pacientes com função renal normal (clearance de creatinina ≥ 80 mL/min), deve-se ter cuidado quando se administrar AINES concomitantemente com pemetrexede dissódico em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (clearance de creatinina de 45 a 79 mL/min). Recomenda-se que pacientes com insuficiência renal leve a moderada evitem tomar AINES com meia-vida de eliminação curta por um período de dois dias anteriores, no dia e dois dias seguintes à administração do pemetrexede dissódico.

Na ausência de dados sobre a potencial interação entre pemetrexede dissódico e AINES com meia-vida longa, em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, pacientes com este tipo de insuficiência e que estiverem sob tratamento com AINES, devem interromper a dose por pelo menos cinco dias anteriores ao tratamento, no dia, e dois dias após à administração do pemetrexede dissódico. Se a administração concomitante de AINES for necessária, os pacientes devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade, especialmente mielossupressão e toxicidade gastrintestinal.

O ácido acetilsalicílico administrado em doses baixas a moderadas (325 mg a cada seis horas) não afeta a farmacocinética do pemetrexede. O efeito de doses maiores de ácido acetilsalicílico sobre a farmacocinética do pemetrexede é desconhecido.

Não há dados/estudos disponíveis sobre a interação entre pemetrexede dissódico e álcool, nicotina, exames laboratoriais e não laboratoriais.

Uma vez que pemetrexede dissódico é de administração intravenosa, a interação com alimento é improvável.

Cuidados de armazenamento do medicamento

O frasco-ampola de Atred® é estável até a data de validade indicada na embalagem.

Armazenar em temperatura ambiente (de 15°C a 30°C). Atred® não é sensível à luz.

Este medicamento tem prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo com solução de cloreto de sódio 0,9%, armazenar as soluções (reconstituída e/ou diluída) em temperatura ambiente (de 15ºC a 30ºC) por até 24 horas.

Atred® é um pó estéril liofilizado na forma de pastilha, de cor branca a amarelada. A solução reconstituída deve ser límpida, de cor levemente amarelada ou verde amarelada e livre de partículas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar posologia

 Mesotelioma Pleural Maligno Uso combinado com cisplatina: a dose recomendada é de 500 mg/m2 de Atred®, administrada por infusão intravenosa em dez minutos, no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. A dose recomendada de cisplatina é de 75 mg/m2 por infusão intravenosa em duas horas, iniciando-se aproximadamente 30 minutos após o final da administração de Atred® no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. Os pacientes devem receber hidratação apropriada antes e/ou após receberem a cisplatina. O tratamento com Atred® deve ser continuado até a progressão da doença de base.

 Câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas Uso combinado com cisplatina: a dose recomendada de Atred® é de 500 mg/m2 administrada por infusão intravenosa em dez minutos, no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. A dose recomendada de cisplatina é de 75 mg/m2 por infusão intravenosa, iniciando aproximadamente 30 minutos após o final de administração de Atred® no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. Os pacientes devem receber hidratação apropriada antes e/ou após receberem a cisplatina. O tratamento de Atred® deve ser continuado até a progressão da doença de base.

Uso combinado com pembrolizumabe e quimioterapia à base de platina: a dose recomendada de Atred®, quando administrada com pembrolizumabe e quimioterapia à base de platina para o tratamento inicial de CPCNP não escamoso, metastático em pacientes com clearance de creatinina (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault) de 45 mL/min ou mais, é de 500 mg/m2 administrada por infusão intravenosa em dez minutos, depois de pembrolizumabe e antes da carboplatina ou cisplatina, no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias por 4 ciclos. Após completar a terapia à base de platina, o tratamento com Atred®, com ou sem pembrolizumabe, deve ser administrado até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Veja também as bulas de pembrolizumabe e da carboplatina ou cisplatina.

Agente isolado: a dose recomendada de Atred® é de 500 mg/m2 administrada por infusão intravenosa em dez minutos, no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. O tratamento com Atred® deve ser continuado até a progressão da doença de base.

ATRE_V.14-23 12  Regime pré-medicação Corticosteroides: erupção cutânea foi relatada em pacientes que não receberam corticosteroide previamente. O pré-tratamento com dexametasona (ou equivalente) reduz a incidência e intensidade das reações cutâneas. Nos estudos clínicos, 4 mg de dexametasona foram administrados por via oral, duas vezes ao dia (8 mg/dia), no dia anterior, no dia da administração e no dia seguinte à dose de pemetrexede dissódico.

Suplementação vitamínica: para reduzir a toxicidade, pacientes tratados com Atred® devem ser instruídos a tomar diariamente uma dose oral baixa de ácido fólico ou polivitamínico com ácido fólico. Pelo menos 5 doses de ácido fólico (uma dose ao dia por 5 dias) devem ter sido administradas durante o período de 7 dias antes da primeira dose de Atred®, e a dose de ácido fólico deve ser administrada diariamente durante todo o tratamento, devendo ser interrompida quando se completarem 21 dias após a última dose do tratamento com Atred®. Os pacientes também devem receber uma injeção intramuscular de vitamina B12 uma semana antes da primeira dose de Atred® e, então, a cada três ciclos (ou a cada nove semanas). As injeções subsequentes de vitamina B12 podem coincidir com o dia da administração de Atred®. Nos estudos clínicos, a dose de ácido fólico utilizada variou de 350 a 1.000 mcg (0,35 a 1 mg) e a dose de vitamina B12 foi de 1.000 mcg. A dose oral de ácido fólico mais comumente usada nos estudos clínicos foi de 400 mcg (0,4 mg).

 Monitoramento laboratorial e recomendações para a redução da dose Monitoramento: é recomendado que os pacientes sejam monitorados com hemograma completo, incluindo contagem diferencial e de plaquetas, antes de cada dose de Atred®. Os exames bioquímicos periódicos devem ser feitos para avaliar as funções hepática e renal.

A contagem absoluta de neutrófilos (CAN) deve ser ≥ 1.500 células/mm3 e de plaquetas ≥ 100.000 células/mm3 antes da administração de cada ciclo.

Recomendações para redução da dose: o ajuste da dose no início de cada ciclo subsequente ao primeiro deve ser baseado no nadir da contagem hematológica ou na toxicidade não hematológica máxima no ciclo anterior. O tratamento pode ser adiado para permitir a recuperação. Após a recuperação, os pacientes devem continuar o tratamento, usando as diretrizes das Tabelas 13 a 15 para o uso de Atred® como agente isolado ou em combinação com a cisplatina.

Tabela 13: Alteração da dose de Atred® (agente isolado ou em combinação) e cisplatina – Toxicidades hematológicas Nadir de CAN < 500/mm 3 e nadir de plaquetas ≥ 50.000/mm 3 75% da dose anterior (Atred ® e cisplatina) Nadir de plaquetas < 50.000/mm 3, sem sangramento independentemente da contagem de neutrófilos 75% da dose anterior (Atred ® e cisplatina) Nadir de plaquetas < 50.000/mm 3, com sangramento a, independentemente da contagem de neutrófilos 50% da dose anterior (Atred ® e cisplatina) a Estes critérios atendem a definição da versão 2.0 do CTC (NCI 1998) de sangramento igual ou superior Grau 2 do CTC.

Se os pacientes desenvolverem toxicidades não hematológicas (excluindo neurotoxicidade) Grau ≥ 3, o tratamento deve ser suspenso até a resolução da toxicidade ou até que se retorne ao valor basal do paciente, quando do início do tratamento. O tratamento deve ser retomado de acordo com as diretrizes da Tabela 14.

Tabela 14: Alteração da dose de Atred® (agente isolado ou em combinação) e cisplatina – Toxicidades não hematológicasa,b Dose de Atred ® (mg/m

• 2) Dose de cisplatina (mg/m 2) Quaisquer toxicidades Graus 3 ou 4, exceto mucosite 75% da dose anterior 75% da dose anterior Qualquer diarreia que requeira hospitalização (independente do Grau) ou diarreia Graus 3 ou 4 75% da dose anterior 75% da dose anterior Mucosite Graus 3 ou 4 50% da dose anterior 100% da dose anterior a Critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI). b Excluindo neurotoxicidade.

No caso de neurotoxicidade, o ajuste de dose recomendado para Atred® e cisplatina está descrito na Tabela 15. Os pacientes devem descontinuar a terapia se ocorrer neurotoxicidade Graus 3 ou 4.

Tabela 15: Modificação da dose de Atred® (agente isolado ou em combinação) e cisplatina – Neurotoxicidade Grau de toxicidade (CTC) Dose de Atred ® (mg/m

• 2) Dose de cisplatina (mg/m 2) 0 - 1 100% da dose anterior 100% da dose anterior 2 100% da dose anterior 50% da dose anterior A terapia com Atred® deve ser descontinuada se o paciente apresentar qualquer toxicidade hematológica ou não hematológica Graus 3 ou 4 após duas reduções de dose, ou imediatamente, caso ocorra neurotoxicidade Graus 3 ou 4.

 Pacientes geriátricos: nos estudos clínicos, não houve indícios de que pacientes com 65 anos de idade ou mais tivessem risco aumentado de eventos adversos quando comparados a pacientes mais jovens. Nenhuma redução de dose, diferente daquelas recomendadas para todos os pacientes adultos, é especialmente recomendada para essa população de pacientes.

 Pacientes com insuficiência renal: nos estudos clínicos, os pacientes com clearance de creatinina de pelo menos 45 mL/min não necessitaram de ajuste de dose diferente daqueles recomendados para todos os pacientes. Um número insuficiente de pacientes com clearance de creatinina abaixo de 45 mL/min foi tratado, dificultando a recomendação de dose para esse grupo de pacientes. Portanto, pacientes cujo clearance de creatinina seja < 45 mL/min não devem receber Atred® [usar a fórmula padrão de Cockcroft e Gault ou a taxa de filtração glomerular (TFG) medida pelo método de clearance sérico Tc99m – DPTA].

Homens: [140 – Idade em anos] x peso corporal (Kg) = mL/min 72 x creatinina sérica (mg/dL) Mulheres: clearance de creatinina estimada para os homens x 0,85

ATRE_V.14-23 13  Pacientes com insuficiência hepática: o pemetrexede dissódico não é amplamente metabolizado pelo fígado. Entretanto, pacientes com insuficiência hepática com bilirrubina > 1,5 vezes o limite superior da normalidade (LSN) ou aminotransferase > 3 vezes o LSN (sem metástase hepática) ou > 5 vezes o LSN (com metástases hepáticas) não foram especificamente estudados.

MODO DE USAR Considerações importantes:

Atred® deve ser administrado mediante a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso de agentes antineoplásicos. Como com outros agentes antineoplásicos potencialmente tóxicos, o manuseio e preparação das soluções para infusão de Atred® devem ser feitos com precaução, na capela de fluxo laminar. O uso de luvas é recomendado. Se a solução de Atred® entrar em contato com a pele, lavar o local imediatamente e completamente com água e sabão. Se Atred® entrar em contato com mucosas, enxaguá-las abundantemente com água. Várias diretrizes publicadas estão disponíveis sobre o manuseio e classificação de agentes antineoplásicos.

Não há um consenso se todos os procedimentos descritos nos diferentes guias são necessários ou recomendados.

Atred® não é vesicante. Não há um antídoto específico para o extravasamento de Atred®. Até o momento, houve alguns relatos de extravasamento de Atred®, que não foram avaliados como graves. O extravasamento de Atred® deve ser tratado conforme a prática padrão local para extravasamento de agentes não vesicantes.

Preparo para a administração da infusão intravenosa 1. Deve ser usada técnica asséptica durante a reconstituição e posterior diluição de Atred® para administração intravenosa.

2. Calcular a dose e o número de frascos necessários de Atred®. Cada frasco contém 100 mg ou 500 mg de pemetrexede, além de um excesso de Atred® para possibilitar a obtenção mais exata da quantidade declarada no rótulo.

3. Antes da administração, o frasco de Atred® 500 mg deve ser reconstituído com 20 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9% (sem conservante) resultando em uma solução contendo 25 mg/mL de pemetrexede. Antes da administração, o frasco de Atred® 100 mg deve ser reconstituído com 4,2 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9% (sem conservante) resultando em uma solução contendo 25 mg/mL de pemetrexede.

Recomendações de práticas seguras e adequadas para perfuração do frasco-ampola:

1. Inserir a agulha de injeção de, no máximo, 1,20x40 mm de calibre;

2. Encher a seringa com o diluente apropriado;

3. Apoiar o frasco-ampola firmemente na posição vertical;

4. Perfurar a tampa de borracha de Atred® dentro do círculo central demarcado, inserindo assepticamente a agulha a 45º com bisel voltado para cima e, ao longo da perfuração, posicioná-la a 90º (figura abaixo);

5. Evitar que as novas perfurações sejam no mesmo local;

6. É recomendado não perfurar mais de 3 vezes a área demarcada (círculo central);

7. A cada 3 perfurações com uma mesma agulha, substituí-la por uma nova.

Veja abaixo o procedimento:

 Cada frasco deve ser suavemente girado até a dissolução completa do pó: A solução resultante deve ser clara e pode ter coloração levemente amarelada ou verde amarelada (sem afetar a qualidade do medicamento). O pH da solução reconstituída de Atred® está entre 6,6 e 7,8. É NECESSÁRIA DILUIÇÃO POSTERIOR.

 O volume adequado da solução reconstituída de Atred® deve ser diluído posteriormente para 100 mL com solução de cloreto de sódio a 0,9% (sem conservante) e administrado como infusão intravenosa em dez minutos.

 O profissional da saúde deverá inspecionar cuidadosamente, antes de sua utilização, se a solução no interior do frasco-ampola está fluida, livre de fragmentos ou de alguma substância que possa comprometer a eficácia e a segurança do medicamento. Não é recomendada a utilização do produto ao verificar qualquer alteração que possa prejudicar a saúde do paciente.

Importante: A reconstituição e posterior diluição antes da infusão intravenosa somente são recomendadas com solução de cloreto de sódio a 0,9%, sem conservante. Atred® é fisicamente incompatível com diluentes que contenham cálcio, incluindo solução de Ringer Lactato e solução de Ringer, que não devem ser usados. A coadministração de Atred® com outros fármacos e com outros diluentes não foi estudada e, portanto, não é recomendada.

Estabilidade e condições de armazenamento: Atred®, bem como o diluente recomendado, não contém agentes conservantes. Por esse motivo, recomenda-se que as soluções reconstituídas e de infusão sejam utilizadas imediatamente após o preparo. A estabilidade

ATRE_V.14-23 14 química e física das soluções reconstituídas e de infusão de Atred® foi demonstrada por até 24 horas após a reconstituição inicial, quando armazenadas à luz e à temperatura ambiente (15°C a 30ºC). Qualquer porção não usada deve ser descartada.

Preparação para administração: como regra geral, antes de sua administração, as medicações para uso parenteral devem ser inspecionadas visualmente quanto à presença de partículas em suspensão e quanto à descoloração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Podem ser utilizadas seringas com ajuste “Luer-Lock” e de diâmetro interno largo, a fim de minimizar a pressão e a eventual formação de aerossol. A formação de aerossol pode ser diminuída pela utilização de agulha com respiro durante a preparação.

Reações adversas

Tratamento de mesotelioma pleural maligno em terapia combinada com cisplatina: a tabela abaixo fornece a frequência e intensidade dos efeitos indesejáveis que foram relatados em > 5% dos 168 pacientes com mesotelioma randomicamente designados para receber cisplatina + pemetrexede dissódico e 163 pacientes com mesotelioma randomicamente designados para receber cisplatina como agente isolado. Em ambos os braços de tratamento, estes pacientes virgens de quimioterapia receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12 durante todo o tratamento.

Classe do

Sistema

Orgânico

FREQUÊNCIA EVENTO* pemetrexede + cisplatina (N=168) cisplatina (N=163) Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade graus 3 e 4 (%) Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade graus 3 e 4 (%) Alterações dos sistemas sanguíneo e linfático Muito comum Neutrófilos Leucócitos Hemoglobina Plaquetas 56,0 53,0 26,2 23,2 23,2 14,9 4,2 5,4 13,5 16,6 10,4 8,6 3,1 0,6 0,0 0,0 Alterações oculares Comum Conjuntivite 5,4 0,0 0,6 0,0 Alterações gastrintestinais Muito comum Náusea Vômito Estomatite/faringite Anorexia Diarreia Constipação 82,1 56,5 23,2 20,2 16,7 11,9 11,9 10,7 3,0 1,2 3,6 0,6 76,7 49,7 6,1 14,1 8,0 7,4 5,5 4,3 0,0 0,6 0,0 0,6 Comum Dispepsia 5,4 0,6 0,6 0,0 Alterações gerais Muito comum Fadiga 47,6 10,1 42,3 9,2 Alterações de nutrição e metabolismo Comum Desidratação 6,5 4,2 0,6 0,6 Alterações do sistema nervoso Muito comum Neuropatia sensorial 10,1 0,0 9,8 0,6 Comum Disgeusia 7,7 0,0*** 6,1 0,0*** Alterações renais Muito comum Elevação da creatinina 10,7 0,6 9,8 1,2 Diminuição do clearance da creatinina** 16,1 0,6 17,8 1,8 Alterações da pele e tecidos subcutâneos Muito comum Erupção cutânea Alopecia 16,1 11,3 0,6 0,0*** 4,9 5,5 0,0 0,0*** *Referente aos critérios comuns de toxicidade (CTC) versão 2.0 do National Cancer Institute (NCI) para cada grau de toxicidade, exceto o termo de diminuição do clearance de creatinina.

**Derivado do termo “renal/geniturinário – outro” do CTC.

***Conforme os critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI), disgeusia e alopecia devem ser somente relatadas como Grau 1 ou 2.

Muito comum: ≥ 10%; comum > 5 % e < 10% (para o objetivo dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os eventos onde o relator considerou possível relação causal com pemetrexede dissódico e cisplatina).

A toxicidade clinicamente relevante relatada em ≥ 1% e ≤ 5% (comum) dos pacientes randomicamente designados para receber pemetrexede dissódico e cisplatina inclui: aumento da AST (TGO), ALT (TGP) e Gama GT, infecção, neutropenia febril, insuficiência renal, dor no peito, pirexia e urticária.

A toxicidade clinicamente relevante relatada em < 1% (incomum) dos pacientes randomicamente designados para receber pemetrexede dissódico e cisplatina inclui arritmia e neuropatia motora.

Tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático em combinação com cisplatina: a tabela abaixo fornece a frequência e intensidade dos efeitos indesejáveis considerados possivelmente relacionados à droga em estudo relatados em > 5% dos 839 pacientes com CPCNP randomizados para o estudo e que receberam cisplatina e pemetrexede, e 830 pacientes com CPCNP randomizados para o estudo e que receberam cisplatina e gencitabina.

Todos os pacientes receberam a terapia do estudo como tratamento inicial de câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático e pacientes de ambos os grupos de tratamento receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12 durante todo o tratamento.

Classe do

Sistema

Orgânico

FREQUÊNCIA EVENTO* pemetrexede + cisplatina N=839 gencitabina + cisplatina N=830 Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade graus 3 e 4 (%) Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade graus 3 e 4 (%)

ATRE_V.14-23 15 Alterações do sistema sanguíneo e linfático Muito comum Hemoglobina Neutrófilos/granulócitos Leucócitos Plaquetas 33,0 29,0 17,8 10,1 5,6 15,1 4,8 4,1 45,7 38,4 20,6 26,6 9,9 26,7 7,6 12,7 Alterações gastrintestinais Muito comum Náusea Vômito Anorexia Constipação Estomatite/faringite Diarreia sem colostomia 56,1 39,7 26,6 21,0 13,5 12,4 7,2 6,1 2,4 0,8 0,8 1,3 53,4 35,5 24,2 19,5 12,4 12,8 3,9 6,1 0,7 0,4 0,1 1,6 Comum Dispepsia/azia 5,2 0,1 5,9 0,0 Alterações gerais e condições do local de administração Muito comum Fadiga 42,7 6,7 44,9 4,9 Alterações do sistema nervoso Comum Neuropatia sensitiva Disgeusia 8,5 8,1 0,0 0,0** 12,4 8,9 0,6 0,0** Alterações do trato urinário e renal Muito comum Creatinina 10,1 0,8 6,9 0,5 Alterações da pele e tecidos subcutâneos Muito comum Alopecia 11,9 0** 21,4 0,5** Comum Erupção cutânea/descamação 6,6 0,1 8 0,5 *Referente aos critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI) para cada Grau de toxicidade (versão 2.0).

**Conforme os critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI), disgeusia e alopecia devem ser somente relatados como Grau 1 ou 2.

Muito comum: ≥ 10%; comum > 5 % e < 10% (para o objetivo dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os eventos onde o relator considerou possível relação com pemetrexede dissódico e cisplatina).

A toxicidade clinicamente relevante que foi relatada em ≥ 1% e ≤ 5% (comum) dos pacientes que foram randomicamente designados para receber cisplatina e pemetrexede inclui: aumento da AST (TGO), aumento da ALT (TGP), infecção, neutropenia febril, insuficiência renal, pirexia, desidratação, conjuntivite e diminuição do clearance de creatinina.

A toxicidade clinicamente relevante que foi relatada em < 1% (incomum) dos pacientes que foram randomicamente designados para receber cisplatina e pemetrexede inclui: aumento de Gama GT, dor no peito, arritmia e neuropatia motora.

Tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático, cuja doença não progrediu após quatro ciclos de quimioterapia à base de platina: a tabela a seguir fornece a frequência e intensidade dos efeitos indesejáveis considerados possivelmente relacionados ao fármaco em estudo relatados em > 5% dos 441 pacientes randomizados para receber apenas pemetrexede e 222 pacientes randomizados para receber placebo. Todos os pacientes foram diagnosticados com CPCNP estadio IIIb ou IV e receberam quimioterapia prévia à base de platina. Os pacientes de ambos os braços do estudo de tratamento receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12 durante todo o tratamento.

Classe do sistema

Orgânico

FREQUÊNCIA EVENTO* pemetrexede (N=441) placebo (N=222) Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade graus 3 e 4 (%) Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade graus 3 e 4 (%) Alterações dos sistemas sanguíneo e linfático Muito comum Hemoglobina 15,2 2,7 5,4 0,5 Comum Leucócitos Neutrófilos 6,1 5,9 1,6 2,9 1,4 0,0 0,5 0,0 Alterações gastrintestinais Muito comum Náusea Anorexia 18,8 18,6 0,9 1,8 5,4 5,0 0,5 0,0 Comum Vômito Mucosite/estomatite Diarreia 8,6 7,0 5,2 0,2 0,7 0,5 1,4 1,8 2,7 0,0 0,0 0,0 Alterações gerais Muito comum Fadiga 24,5 5,0 10,4 0,5 Alterações hepatobiliares Comum

Alt (tgp)

AST (TGO) 9,5 8,2 0,2 0,0 3,6 3,6 0,0 0,0 Infecções e infestações Comum Infecção 5,2 1,6 1,8 0,0 Alterações do sistema nervoso Comum Neuropatia sensorial 8,8 0,7 4,1 0,0 Alterações da pele e do tecido subcutâneo Muito comum Erupção cutânea/descamação 10,0 0,0 3,2 0,0 *Referente aos critérios CTCAE versão 3.0 do National Cancer Institute (NCI) para cada Grau de toxicidade.

Muito comum: ≥ 10%; comum > 5 % e < 10% (para o objetivo dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os eventos onde o relator considerou possível relação com pemetrexede dissódico).

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante de qualquer Grau relatada em ≥ 1% e ≤ 5% (comum) dos pacientes randomicamente designados para receber pemetrexede dissódico inclui: diminuição das plaquetas, diminuição do clearance de creatinina, constipação, edema, alopecia, aumento da creatinina, prurido/coceira, febre (na ausência de neutropenia), lesão da superfície ocular (incluindo conjuntivite), aumento da lacrimação e diminuição da taxa do filtrado glomerular.

ATRE_V.14-23 16 A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em < 1% (incomum) dos pacientes randomicamente designados para receber pemetrexede dissódico inclui: neutropenia febril, reação alérgica/hipersensibilidade, neuropatia motora, eritema multiforme, insuficiência renal e arritmia supraventricular.

Tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático como agente isolado após quimioterapia prévia: a tabela seguinte fornece a frequência e intensidade dos efeitos indesejáveis relatados em > 5% dos 265 pacientes randomicamente designados para receber pemetrexede dissódico como agente isolado, com suplementação de ácido fólico e vitamina B12 e dos 276 pacientes randomicamente designados para receber docetaxel como agente isolado. Todos os pacientes que foram diagnosticados com câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático haviam recebido um esquema prévio de tratamento.

Classe do sistema

Orgânico

FREQUÊNCIA EVENTO* pemetrexede N=265 docetaxel N=276 Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade graus 3 e 4 (%) Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade graus 3 e 4 (%) Alterações dos sistemas sanguíneo e linfático Muito comum Hemoglobina Leucócitos Neutrófilos/granulócitos 19,2 12,1 10,9 4,2 4,2 5,3 22,1 34,1 45,3 4,3 27,2 40,2 Comum Plaquetas 8,3 1,9 1,1 0,4 Alterações gastrintestinais Muito comum Náusea Anorexia Vômito Estomatite/faringite Diarreia 30,9 21,9 16,2 14,7 12,8 2,6 1,9 1,5 1,1 0,4 16,7 23,9 12,0 17,4 24,3 1,8 2,5 1,1 1,1 2,5 Comum Constipação 5,7 0,0 4,0 0,0 Alterações gerais Muito comum Fadiga 34,0 5,3 35,9 5,4 Comum Febre 8,3 0,0 7,6 0,0 Alterações hepatobiliares Comum

Alt (tgp)

AST (TGO) 7,9 6,8 1,9 1,1 1,4 0,7 0,0 0,0 Alterações da pele e tecidos subcutâneos Muito comum Erupção cutânea/descamação 14,0 0,0 6,2 0,0 Comum Prurido Alopecia 6,8 6,4 0,4 0,4** 1,8 37,7 0,0 2,2** *Referente aos critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI) para valores laboratoriais para cada Grau de toxicidade (versão 2.0).

** Conforme os critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI), alopecia deve ser somente relatada como Grau 1 ou 2.

Muito comum: ≥ 10%; comum > 5 % e < 10% (para o objetivo dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os eventos onde o relator considerou possível relação causal com o pemetrexede dissódico).

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em ≥ 1% e ≤ 5% (comum) dos pacientes randomicamente designados para o tratamento com pemetrexede dissódico inclui: neuropatia sensorial, neuropatia motora, dor abdominal, creatinina aumentada, neutropenia febril, infecção sem neutropenia, reação alérgica/hipersensibilidade e eritema multiforme.

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em < 1% (incomum) dos pacientes randomicamente designados para o tratamento com pemetrexede dissódico inclui arritmias supraventriculares.

As toxicidades laboratoriais Graus 3 e 4 clinicamente relevantes foram semelhantes entre os resultados integrados de três estudos de fase 2 com pemetrexede como agente isolado (N=164) e o estudo de fase 3 com pemetrexede como agente isolado, com exceção da neutropenia (12,8% versus 5,3%, respectivamente) e elevação da alanina aminotransferase (15,2% versus 1,9%, respectivamente).

Provavelmente, essas diferenças ocorreram por diferenças na população de pacientes, uma vez que os estudos de fase 2 incluíram pacientes que receberam múltiplos tratamentos para o câncer de mama e também pacientes com câncer de mama virgem de quimioterapia, as quais tinham metástase hepática e/ou testes de função hepática basal anormais.

Tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas localmente avançado ou metastático (incluindo terapia contínua com pemetrexede dissódico) como agente isolado após quimioterapia prévia: a tabela seguinte fornece a frequência e intensidade dos efeitos indesejáveis, considerando a possibilidade de estarem relacionados com a medicação em estudo foram relatados em > 5% dos 800 pacientes randomicamente designados para receber pemetrexede dissódico na manutenção como agente isolado e 402 pacientes randomicamente designados para receber placebo. Todos os pacientes que foram diagnosticados com câncer de pulmão de células não pequenas com histologia de células não escamosas em estadio IIIb ou IV receberam terapia de manutenção imediatamente após quatro ciclos de tratamento à base de platina. Os pacientes de ambos os braços do estudo de tratamento receberam suplementação com ácido fólico e vitamina B12 durante todo o tratamento.

Classe do sistema

Orgânico

FREQUÊNCIA EVENTO* pemetrexede N=800 placebo N=402 Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade graus 3 e 4 (%) Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade graus 3 e 4 (%) Alterações dos sistemas sanguíneo e linfático Muito comum Hemoglobina 14,6 3,5 4,7 0,5 Comum Leucócitos Neutrófilos 4,9 6,9 1,6 3,3 0,7 0,2 0,2 0,0 Alterações gastrintestinais Muito comum Náusea Anorexia 15,1 11,9 0,6 1,1 4,0 3,2 0,2 0,0

ATRE_V.14-23 17 Comum Vômito Mucosite/estomatite 7,4 6,0 0,1 0,5 1,5 1,7 0,0 0,0 Alterações gerais Muito comum Fadiga 20,8 4,6 10,4 0,5 Comum Dor 6,6 0,6 4,2 0,0 Alterações hepatobiliares Comum

Alt (tgp)

AST (TGO) 6,3 5,4 0,1 0,0 2,2 1,7 0,0 0,0 Alterações do sistema nervoso Comum Neuropatia sensorial 6,1 0,5 4,5 0,2 Alterações da pele e tecidos subcutâneos Muito comum Erupção cutânea/descamação 7,6 0,1 3,2 0,0 *Referente aos critérios comuns de toxicidade (CTC) do National Cancer Institute (NCI) para valores laboratoriais para cada Grau de toxicidade (versão 3.0).

**Integrada as tabelas de reações adversas combinando os resultados dos estudos de manutenção com pemetrexede dissódico (N=663) e os estudos de continuação e manutenção com pemetrexede dissódico (N=539).

***Nenhum dos efeitos indesejáveis acima foi Grau 5.

Muito comum: ≥ 10%; comum > 5 % e < 10% (para o objetivo dessa tabela foi usado o corte de 5% para a inclusão de todos os eventos onde o relator considerou possível relação para pemetrexede dissódico. A única exceção foram os leucócitos, que foi mantido um perfil hematológico mais completo).

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em ≥ 1% e ≤ 5% (comum) dos pacientes randomicamente designados para o tratamento com pemetrexede dissódico inclui: edema, diarreia, infecção, diminuição das plaquetas, constipação, febre (na ausência de neutropenia), creatinina aumentada, aumento da lacrimação, alopecia, prurido/coceira, diminuição do clearance de creatinina, redução da taxa de filtração glomerular, tontura, doença da superfície ocular (incluindo conjuntivite), neutropenia febril e neuropatia motora.

A toxicidade (CTC) clinicamente relevante relatada em < 1% (incomum) dos pacientes randomicamente designados para o tratamento com pemetrexede dissódico inclui: falência renal, reação alérgica/hipersensibilidade, eritema multiforme, embolismo pulmonar e arritmias supraventriculares.

Tratamento de CPCNP não escamoso metastático em pacientes não tratados previamente em combinação com pembrolizumabe e quimioterapia à base de platina: A segurança de pembrolizumabe em combinação com pemetrexede e quimioterapia à base de platina foi avaliada em 488 pacientes com CPCNP não escamoso recebendo 200 mg, 2 mg/kg ou 10 mg/kg de pembrolizumabe a cada três semanas em dois estudos clínicos. Nessa população de pacientes, as reações adversas mais frequentes foram náusea (47%), anemia (37%), fadiga (38%), neutropenia (22%), perda de apetite (21%), diarreia (20%) e vômitos (19%). As incidências de reações adversas de Grau 3-5 foram 47% para a terapia com pembrolizumabe em combinação e 37% para quimioterapia em monoterapia. A maioria dos eventos adversos reportados para a terapia em combinação foram de gravidade Grau 1 ou 2.

Dados adicionais de estudos clínicos:

Em estudos clínicos, ocorreu sepse em aproximadamente 1% dos pacientes e em alguns casos foi fatal. Nos estudos clínicos com pemetrexede dissódico foram relatados casos incomuns de esofagite.

Dados pós-comercialização Reações Raras (> 1/10.000 e < 1/1.000):

Sistemas sanguíneo e linfático: raros casos de anemia hemolítica autoimune têm sido relatados em pacientes tratados com pemetrexede dissódico.

Gastrintestinal: raros casos de colite têm sido relatados em pacientes tratados com pemetrexede dissódico.

Transtorno em geral e condições do local de administração: raros casos de edema foram relatados em pacientes tratados com pemetrexede dissódico.

Ferimento, envenenamento e complicações do procedimento: raros casos de retorno de radiação foram relatados em pacientes que receberam previamente radioterapia.

Respiratório: raros casos de pneumonite intersticial foram relatados em pacientes tratados com pemetrexede dissódico.

Pele: raros casos de condições bolhosas foram relatados, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidermal tóxica, sendo alguns casos fatais.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Sintomas: a toxicidade relacionada à superdose de pemetrexede dissódico inclui neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucosite e erupção cutânea. As complicações possíveis envolvem supressão da medula óssea, manifestada por neutropenia, trombocitopenia e anemia. Além disso, pode ocorrer infecção com ou sem febre, diarreia e mucosite.

Tratamento: caso ocorra a administração de superdose de Atred®, medidas gerais de suporte devem ser instituídas, a critério médico.

O tratamento deve levar em consideração o uso de leucovorin (esquemas de doses intravenosas: uma dose de 100 mg/m2 seguida por doses de 50 mg/m2 a cada seis horas por oito dias) ou timidina. A possibilidade de Atred® ser dialisado é desconhecida.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.0033.0166 Farm. Resp.: Cintia Delphino de Andrade CRF-SP nº 25.125

ATRE_V.14-23 18 Registrado por:

Libbs Farmacêutica Ltda.

Av. Marques de São Vicente, 2219, 2º Andar – São Paulo – SP

CNPJ: 61.230.314/0001-75 Produzido por:

Libbs Farmacêutica Ltda.

Indústria Brasileira www.libbs.com.br Uso restrito a estabelecimentos de saúde.

Venda sob prescrição.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 08/07/2024.