Vectibix

Identificação do medicamento

VECTIBIX® (panitumumabe) Amgen Biotecnologia do Brasil Ltda.

Solução para Diluição para Infusão 20 mg/mL

Bula do paciente 1

VECTIBIX ® panitumumabe

Apresentações

Solução para Diluição para Infusão com 20 mg/mL em frasco-ampolas de 5 mL.

Via intravenosa

Uso adulto

Composição

Cada mL contém:

20 mg/mL panitumumabe................................................................................................................................... 20 mg Excipientes: cloreto de sódio, acetato de sódio triidratado, ácido acético glacial, água para injetáveis.………………….................................................................................................................... q.s.p.

Para que este medicamento é indicado?

VECTIBIX é indicado para o tratamento de câncer colorretal metastático (câncer intestinal) em pacientes adultos com um certo tipo de tumor conhecido como “Tumor RAS tipo selvagem”. VECTIBIX é indicado isolado ou em combinação com quimioterapia à base de irinotecano ou oxaliplatina.

Como este medicamento funciona?

VECTIBIX contém o princípio ativo panitumumabe, que pertence a um grupo de medicamentos chamado anticorpos monoclonais. Os anticorpos monoclonais são proteínas que reconhecem e se agregam (ligam-se) especificamente a outras proteínas específicas no corpo.

O panitumumabe reconhece e se liga especificamente a uma proteína conhecida como receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), encontrado na superfície de algumas células cancerígenas. Quando os fatores de crescimento (outras proteínas do corpo) se ligam ao EGFR, a célula cancerígena é estimulada a crescer e se dividir. O panitumumabe se liga ao EGFR e evita que as células cancerígenas recebam as mensagens que necessitam para crescer e se dividirem.

Quando não devo usar este medicamento?

Não utilize VECTIBIXse tiver apresentado uma reação alérgica grave ou de risco à vida (hipersensibilidade) a panitumumabe ou qualquer outro ingrediente de VECTIBIX;

 se teve anteriormente ou tiver evidência de pneumonite intersticial (inchaço dos pulmões que causa tosse e dificuldade respiratória) ou fibrose pulmonar (cicatrização ou espessamento do tecido pulmonar com dificuldade respiratória);

 em combinação com quimioterapia à base de oxaliplatina, se seus testes RAS demonstrarem que você possui tumor RAS mutado, ou se o status de seu tumor RAS for desconhecido. Consulte um médico se você não estiver certo sobre o status de seu tumor RAS.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos, devido à insuficiência de dados de segurança e eficácia.

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O que devo saber antes de usar este medicamento?

Antes de iniciar o tratamento com VECTIBIX, seu médico irá verificar seus níveis sanguíneos em relação a várias substâncias, como o magnésio e outros níveis de eletrólitos, como o cálcio e o potássio presentes em seu sangue. Se estes níveis estiverem muito baixos, o seu médico poderá prescrever suplementos apropriados. antes de iniciar o tratamento com Vectibix em combinação com sotorasibeCom base em sua idade (mais que 65 anos) ou em sua saúde geral, seu médico irá discutir com você sobre sua capacidade de tolerância ao VECTIBIX juntamente com sua quimioterapia.

Durante o tratamento com VECTIBIX:

Você pode apresentar reações na pele ou inchaço severo e dano tecidual, e se estas se agravarem ou se tornarem intoleráveis, informe seu médico ou enfermeiro imediatamente. Se você apresentar uma reação cutânea grave, seu médico poderá recomendar um ajuste na dose de VECTIBIX. Se você desenvolver infecção grave ou febre devido às reações cutâneas, seu médico poderá interromper o tratamento com VECTIBIX.

Recomenda-se que limite sua exposição ao sol durante o tratamento com VECTIBIX e se apresentar reações na pele, considerando que a luz solar pode agravá-las. Utilize protetor solar e um chapéu em caso de exposição ao sol. Seu médico poderá solicitar que utilize hidratante, protetor solar (FPS > 15), corticosteróide tópico, e/ou antibióticos orais que podem ajudar no manejo de toxicidades dermatológicas possivelmente associadas ao uso de VECTIBIX.

Seu médico verificará os níveis sanguíneos de magnésio e cálcio periodicamente durante o tratamento, e até 8 semanas após o término do tratamento. Se os níveis forem muito baixos, seu médico poderá prescrever suplementos adequados.

Se houver diarreia severa, informe o médico ou enfermeiro, pois você pode perder muita água corporal (ficar desidratado) e isso pode causar danos renais.

Informe seu médico se você faz uso de lentes de contato e/ou se possui histórico de problemas oculares como por exemplo secura severa nos olhos, inflamação da parte frontal do olho (córnea) ou ulcerações envolvendo a parte frontal do olho.

Se desenvolver vermelhidão e dor aguda nos olhos ou agravamento destas, aumento de lacrimejamento, visão turva e/ou sensibilidade à luz, informe seu médico ou enfermeiro imediatamente, pois poderá precisar de tratamento urgente (vide “QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”).

Uso durante a gravidez e amamentação – VECTIBIX não foi testado em mulheres grávidas. É importante informar o seu médico que está grávida, acha que pode estar grávida, ou está planejando engravidar.

VECTIBIX pode afetar seu feto ou sua capacidade de manter a gravidez.

Se for uma mulher em idade fértil, deve utilizar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com VECTIBIX e por 2 meses após a última dose.

Não amamente seu bebê durante o tratamento com VECTIBIX e por 2 meses após a última dose.

Categoria C para gravidez:

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano:

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Fertilidade - É desconhecido se VECTIBIX afeta a fertilidade humana.

3 Uso em crianças – Não há experiência em crianças.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos, devido à insuficiência de dados de segurança e eficácia.

Uso em idosos – O ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos. Em estudos clínicos, não foram observadas diferenças globais de segurança ou eficácia entre pacientes de ≥ 65 anos e pacientes mais jovens.

Condução e uso de máquinas – Você deve falar com seu médico antes de dirigir ou utilizar máquinas, pois alguns efeitos colaterais podem prejudicar sua capacidade de fazê-lo com segurança.

Informações importantes sobre alguns dos ingredientes do VECTIBIX - Esse medicamento contém 3,45 mg de sódio (o principal componente do sal de mesa/de cozinha) em cada unidade de ml. Isso é equivalente a 0,17% da ingestão diária máxima de sódio recomendada para um adulto.

VECTIBIX não deve ser administrado em combinação com quimioterapia contendo IFL [5-fluoruracila (500 mg/m

• 2) em bolus, leucovorina (20 mg/m
• 2) e irinotecano (125 mg/m 2)] ou quimioterapia contendo bevacizumabe. VECTIBIX não deve ser administrado em combinaçao com quimioterapia contendo oxaliplatina em pacientes com câncer colorretal metastático com tumores RAS mutados ou em pacientes cujo status do RAS seja desconhecido.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Armazenar em geladeira (2°C a 8°C). Não congelar. Manter na embalagem original para proteger da luz Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

VECTIBIX é um líquido incolor que pode conter partículas translúcidas a brancas visíveis.

Prazo de validade: 36 meses.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

VECTIBIX será administrado em uma unidade de saúde, sob a supervisão de um médico com experiência no uso de medicamentos contra o câncer.

A dose recomendada de VECTIBIX é de 6 mg/kg (miligramas por quilograma de peso corporal) administrada uma vez a cada duas semanas. O tratamento será geralmente administrado durante um período de aproximadamente 60 minutos.

4 Como utilizar VECTIBIX é destinado apenas para uso único. Antes da infusão, VECTIBIX deve ser diluído em cloreto de sódio a 0,9% por um profissional de saúde utilizando técnica asséptica. O frasco não seve ser sacudido ou agitado vigorosamente. VECTIBIX deve ser inspecionado visualmente antes da administração. A solução deve ser incolor e pode conter partículas proteináceas, amorfas, translúcidas a brancas visíveis (as quais serão removidas por filtração em linha). Não administrar VECTIBIX se sua aparência não estiver conforme descrição acima.

VECTIBIX deve ser administrado por via intravenosa (em uma veia) com uma bomba de infusão (um dispositivo que permite uma infusão lenta). É importante utilizar um filtro apropriado.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se perder uma dose, converse com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como qualquer medicamento, VECTIBIX pode causar efeitos colaterais, embora possam não ocorrer em todas as pessoas.

Os efeitos adversos principais e mais graves do VECTIBIX estão listados abaixo:

Reações infusionais Durante ou após o tratamento você poderá apresentar reação infusional. Estas reações poderão ser leves ou moderadas (probabilidade de ocorrer em aproximadamente 5 de cada 100 pacientes que usam VECTIBIX) ou severa (probabilidade de ocorrer em 1 a cada 100 pacientes que usam VECTIBIX). Os sintomas podem incluir dor de cabeça, erupções na pele, coceira ou urticária, rubor, inchaço (face, lábios, boca, ao redor dos olhos e área da garganta), batimento cardíaco rápido e irregular, pulso rápido, sudorese, naúsea, vômitos, tontura, dificuldade de respirar ou engolir, ou diminuição da pressão sanguínea, que pode ser severa ou com risco de vida e, muito raramente, pode levar à morte. Se você sentir qualquer um destes sintomas, você deve informar seu médico imediatamente. Seu médico pode decidir reduzir a taxa de infusão ou descontinuar o seu tratamento com VECTIBIX.

Reações alérgicas Muito raramente, reações alérgicas graves (hipersensibilidade) envolvendo sintomas semelhantes à reações infusionais (veja “Reações infusionais”) ocorreram mais de 24 horas depois do tratamento e resultaram em um desfecho fatal. Procure ajuda médica imediatamente se você sentir sintomas de reação alérgica ao VECTIBIX, incluindo mas não limitado à dificuldade de respirar, aperto no peito, sensação de asfixia, tontura, ou desmaios.

Reações na pele Reações relacionadas à pele são prováveis de ocorrer em aproximadamente 94 de cada 100 pacientes que usam o VECTIBIX e são geralmente leves a moderadas. A erupção da pele comumente se assemelha à acne e frequentemente envolve a face, peito e costas, mas pode afetar qualquer área do corpo. Algumas erupções foram associadas com vermelhidão, coceira e descamação da pele, que pode se tornar severa. Em alguns casos, pode causar feridas infectadas que requerem tratamento médico e/ou cirúgico, ou causar severas infecções na pele que, em raros casos, pode ser fatal. Em raros casos pacientes podem apresentar formação de bolhas na pele, boca, olhos e genitais, o que pode indicar uma reação severa da pele chamada de “síndrome de Stevens-Johnson” ou bolhas na pele, o que pode indicar uma reação severa da pele chamada “necrólise epidérmica tóxica”. Se tiver bolhas, você deve notificar o seu médico imediatamente. Prolongada exposição ao sol pode piorar a erupção. Além disso, pele seca, fissuras (rachaduras na pele) nos dedos das mãos ou dos pés, infecção na pele ao redor da unha do pé ou da mão (paroníquia), ou inflamação foram reportadas. Geralmente, uma vez 5 que o tratamento é interrompido ou descontinuado, as reações na pele serão resolvidas. O seu médico pode decidir tratar a erupção, ajustar a dose ou descontinuar o tratamento com o VECTIBIX.

Outros efeitos adversos incluem:

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

 baixo número de glóbulos vermelhos (anemia); baixos níveis de potássio no sangue (hipocalemia); baixos níveis de magnésio no sangue (hipomagnesemia);

 inflamação dos olhos (conjuntivite);

 erupção local ou generalizada que pode ser irregular (com ou sem manchas), causar coceira, vermelhidão ou ser escamosa;

 perda de cabelo (alopecia); úlcera na boca e feridas (estomatite); inflamação da boca (inflamação da mucosa);

 diarréias; náuseas; vômitos; dor abdominal; constipação; diminuição de apetite; diminuição do peso;

 cansaço extremo (fadiga); febre ou temperatura elevada (pirexia); falta ou perda de força (astenia); acúmulo de fluidos nas extremidades (edema periférico);

 dor nas costas;

 dificuldade para dormir (insônia);

 tosse; dispnéia (dificuldades para respirar).

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

 baixo número de glóbulos brancos (leucopenia); baixos níveis de cálcio no sangue (hipocalcemia); baixos níveis de fosfato no sangue (hipofosfatemia); alto nível de glicose no sangue (hiperglicemia);

 crescimento dos cílios; fluxo de lágrimas (aumento do lacrimejamento); vermelhidão dos olhos (hiperemia ocular); olhos secos; coceira nos olhos (prurido nos olhos); irritação nos olhos; inflamação das pálpebras (blefarite);

 úlceras na pele; crosta de ferida; excesso de crescimento de pêlos (hipertricose); vermelhidão e inchaço das palmas das mãos ou solas dos pés (síndrome mão-pé); excesso de suor (hiperidrose); reação na pele (dermatite);

 infecção disseminada abaixo da pele (celulite); inflamação do folículo piloso (foliculite); infecção localizada; erupção cutânea com bolhas cheias de pus (erupção pustular); infecção do trato urinário;

 doença das unhas; quebra das unhas (onicoclase);

 desidratação;

 boca seca; indigestão (dispepsia); sangramento retal (hemorragia retal); inflamação dos lábios (queilite); azia (refluxo gastroesofágico);

 dor no peito; dor; calafrios; dor nas extremidades; reação imune (hipersensibilidade); frequência cardíaca acelerada (taquicardia);

 coágulo de sangue no pulmão (embolia pulmonar) cujos sintomas podem ser início repentino de falta de ar ou dor no peito; sangramento do nariz (epistaxe); coágulo sanguíneo em veia profunda (trombose venosa profunda); pressão arterial elevada (hipertensão); rubor;

 dor de cabeça; vertigem; ansiedade.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

 coloração azulada da pele e membranas mucosas (cianose);

 inflamação da parte frontal do olho (córnea)(ceratite);

 irritação das pálpebras; lábios rachados e/ou lábios secos; infecção dos olhos; infecção das pálpebras; secura nasal; desprendimento das unhas (onicólise); unha encravada; crescimento piloso excessivo (hirsutismo).

 inflamação dos pulmões (doença intersticial pulmonar).

Desconhecidas: a frequência não pode ser estimada com os dados disponíveis  uma condição grave de ulceração da parte frontal do olho (córnea) que requer tratamento urgente (ceratite ulcerativa);

 uma condição grave de ulceração de espessura total da parte frontal do olho (pela córnea) que requer tratamento urgente (perfuração da córnea);

 morte de células da pele (necrose da pele);

 reação severa da pele com bolhas na pele, boca, olhos e genitais (síndrome de Stevens-Johnson);

6  reação severa da pele com bolhas na pele (necrólise epidérmica tóxica).

Informe seu médico se algum desses efeitos colaterais se agravarem, ou se perceber quaisquer efeitos colaterais não listados nesta bula.

Atenção: No caso de eventos adversos, notifique, por meio do Sistema VigiMed , disponível no portal da Anvisa.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Sintomas – Doses até 9 mg/kg foram testadas em estudos clínicos. Houve relatos de sobredose com doses até, aproximadamente, duas vezes da dose terapêutica recomendada (12 mg/kg). Os eventos adversos observados incluem toxicidade cutânea, diarréia, desidratação e fadiga (cansaço extremo) e foram consistentes com o perfil de segurança na dose recomendada.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Venda sob prescrição.

Registro: 1.0244.0002.

Importado e Registrado por:

Amgen Biotecnologia do Brasil Ltda.

CNPJ: 18.774.815/0001-93 Produzido por:

Amgen Manufacturing Limited LLC Juncos - Porto Rico ou Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company Dublin – Ireland

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Identificação do medicamento

VECTIBIX® (panitumumabe) Amgen Biotecnologia do Brasil Ltda.

Solução para Diluição para Infusão 20 mg/mL

Bula do profissional de saúde 1

VECTIBIX ® panitumumabe

Apresentações

Solução para Diluição para Infusão com 20 mg/mL em frasco-ampolas de 5 mL.

Via intravenosa

Uso adulto

Composição

Cada mL contém:

20 mg/mL panitumumabe........................................................................................................................................................................... 20 mg Excipientes: cloreto de sódio, acetato de sódio triidratado, ácido acético glacial, água para injetáveis.…………………..... q.s.p.

Indicações

VECTIBIX é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer colorretal metastático RAS tipo selvagem (CCRm):

 em primeira linha em combinação com oxaliplatina ou irinotecano com 5-fluoruracila (5-FU) e leucovorina (consulte “Eficácia clínica em combinação com quimioterapia”);

 em segunda linha em combinação com irinotecano, 5-fluoruracila (5-FU) e leucovorina para pacientes que receberam quimioterapia de primeira linha à base de fluoropirimidina (excluindo irinotecano);

 como monoterapia após falha com regimes de quimioterapia contendo fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano.

Resultados de eficácia

Eficácia clínica em monoterapia Estudou-se a eficácia de VECTIBIX como monoterapia em pacientes com CCRm com progressão da doença durante ou após a quimioterapia anterior, em estudos abertos com braço único (585 pacientes) e em dois estudos randomizados, controlados versus melhor terapia de suporte (463 pacientes) e versus cetuximabe (1.010 pacientes).

Foi conduzido um estudo multinacional, randomizado, controlado em 463 pacientes com carcinoma do cólon ou reto metastático com expressão de EGFR após falha confirmada de regimes contendo oxaliplatina e irinotecano. Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber VECTIBIX em dose de 6 mg/kg administrada uma vez a cada duas semanas, além da melhor terapia de suporte (BSC, Best Supportive Care) (não incluindo quimioterapia) ou BSC isolado. Os pacientes foram tratados até que ocorresse a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Na ocasião da progressão da doença, pacientes em BSC isolado eram elegíveis a um crossover para um estudo de acompanhamento e receberam VECTIBIX em dose de 6 mg/kg administrada uma vez a cada duas semanas.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (PFS, Progression-Free Survival). O estudo foi analisado de forma retrospectiva de acordo com o estado de KRAS (homólogo do oncogene viral 2 do sarcoma murino de Kirsten) (éxon 2) tipo selvagem em comparação com estado de KRAS (éxon 2) mutado. Foram analisadas amostras de tumor obtidas a partir de ressecção primária de câncer colorretal para a presença das sete mutações ativas mais frequentes nos códons 12 e 13 do gene KRAS. 427 (92%) pacientes foram avaliados para estado de KRAS, dos quais 184 apresentavam mutações. Os resultados de eficácia de uma análise de ajuste para possível viés de avaliação não prevista são mostrados na tabela abaixo. Não foi observada diferença na sobrevida global (OS, Overall Survival), em nenhum dos grupos.

População com KRAS (éxon 2) tipo selvagem População com KRAS (éxon 2) mutado VECTIBIX com BSC (n = 124)

BSC (n = 119) VECTIBIX com

BSC (n = 84)

BSC (n = 100) ORR n (%) 17% 0% 0% 0% Taxa de resposta (avaliação pelo investigador) a (IC 95%) 22% (14, 32) 0% (0, 4) Doença Estável 34% 12% 12% 8%

PFS Razão de risco (IC 95%) 0,49 (0,37, 0,65), p < 0,0001 1,07 (0,77, 1,48), p = 0,6880 Mediana (semanas) 16,0 8,0 8,0 8,0 ORR = Taxa de resposta objetiva IC = Intervalo de confiança a Em pacientes cruzados para VECTIBIX após progressão com BSC isolado (IC 95%).

Em uma análise exploratória de um banco de amostras tumorais deste estudo, 11 de 72 pacientes (15%) com tumores RAS selvagem recebendo VECTIBIX tiveram uma resposta objetiva em comparação com somente 1 de 95 dos pacientes (1%) com status de tumor RAS mutado. Além disso, o tratamento com VECTIBIX foi associado com melhora na PFS comparado ao BSC em pacientes com tumores RAS 2 selvagem (Razão de risco = 0,38 [IC 95%: 0,27, 0,56]), mas não em pacientes com tumores portadores de mutação RAS (Razão de risco = 0,98 [IC 95%: 0,73, 1,31]).

A eficácia do VECTIBIX foi também avaliada em um estudo aberto em pacientes com CCRm com KRAS (éxon 2) tipo selvagem. Um total de 1.010 pacientes refratários à quimioterapia foram randomizados 1:1 para receber VECTIBIX ou cetuximabe para testar se VECTIBIX é não inferior ao cetuximabe. O desfecho primário foi OS. Os desfechos secundários foram PFS e taxa de resposta objetiva (ORR, Objective Response Rate).

Os resultados de eficácia do estudo estão apresentados na tabela abaixo:

População com KRAS (éxon 2) tipo selvagem

VECTIBIX (n = 499) Cetuximabe (n = 500) OS Mediana (meses) (IC 95%) 10,4 (9,4, 11,6) 10,0 (9,3, 11,0) Razão de risco (IC 95%) 0,97 (0,84, 1,11)

PFS Medians (meses) (IC 95%) 4,1 (3,2, 4,8) 4,4 (3,2, 4,8) Razão de risco (IC 95%) 1,00 (0,88, 1,14)

ORR n (%) (IC 95%) 22% (18%, 26%) 20% (16%, 24%) Razão de chance (odds ratio) (IC 95%) 1,15 (0,83, 1,58) Em geral, o perfil de segurança do panitumumabe foi similar ao do cetuximabe, em particular em relação à toxicidade cutânea. No entanto, reações à infusão foram mais frequentes com cetuximabe (13% versus 3%) mas distúrbios eletrolíticos foram mais frequentes com panitumumabe, especialmente hipomagnesemia (29% versus 19%).

Eficácia clínica em combinação com quimioterapia Entre os pacientes com CRCm RAS tipo selvagem, PFS, OS e ORR foram melhorados para os pacientes que receberam panitumumabe mais quimioterapia com FOLOX (oxaliplatina, 5-fluoruracila (5-FU) e leucovorina) ou FOLFIRI (irinotecano, 5-fluoruracila (5-FU) e leucovorina) comparado aos pacientes que receberam apenas quimioterapia isolada. Pacientes com mutações de RAS adicionais além das KRAS (éxon 2) não se beneficiaram da adição de panitumumabe com FOLFIRI e no grupo que recebeu combinação com FOLFOX foi observado um efeito prejudicial com a adição de panitumumabe. Mutações BRAF no éxon 15 foram considerados prognóstico de pior evolução. Mutações BRAF não foram preditivas de resposta ao tratamento de panitumumabe em combinação com FOLFOX ou FOLFIRI.

Combinação de primeira linha com FOLFOX - A eficácia de VECTIBIX em combinação com oxaliplatina, 5-fluoruracila (5-FU) e leucovorina (FOLFOX) foi avaliada em um estudo randomizado controlado com 1.183 pacientes com CCRm, com o desfecho primário de PFS. Outros desfechos importantes incluíram a OS, ORR, tempo de resposta, tempo de progressão (TTP, Time To Progression) e duração da resposta. O estudo foi analisado prospectivamente para o estado do KRAS do tumor (éxon 2), o qual foi avaliável em 93% dos pacientes.

Uma análise retrospectiva de um subgrupo predefinido de 641 pacientes dos 656 pacientes com CCRm com KRAS tipo selvagem (éxon 2) foi realizada. O objetivo primário desta análise foi examinar o efeito do tratamento com panitumumabe em combinação com FOLFOX comparado com FOLFOX isolado em pacientes que eram do tipo selvagem para RAS (KRAS e NRAS (homólogo do oncogene viral RAS do Neuroblastoma) éxons 2, 3 e 4) ou do tipo selvagem para RAS e BRAF (KRAS e NRAS éxons 2, 3 e 4 e BRAF éxon 15). Nesta análise, amostras de tumores de pacientes com o estado de KRAS tipo selvagem éxon 2 (códons 12/13) foram testadas utilizando sequenciamento bidirecional Sanger e análise Surveyor

®/WAVE ® em paralelo para mutações RAS adicionais no KRAS éxon 3 (códon 61) e éxon 4 (códons 117/146) e NRAS éxon 2 (códons 12/13), éxon 3 (códon 61) e éxon 4 (códons 117/146) e BRAF éxon 15 (códon 600). Nas análises, a incidência destas mutações RAS adicionais na população KRAS tipo selvagem (éxon 2) foi aproximadamente de 16%.

Resultados em pacientes com CCRm com RAS tipo selvagem e CCRm com RAS mutado são apresentados na tabela abaixo.

VECTIBIX com

FOLFOX (meses) (IC 95%)

FOLFOX (meses) (IC 95%) Diferença (meses) Razão de risco (IC 95%) População com RAS tipo selvagem

PFS 10,1 (9,3, 12,0) 7,9 (7,2, 9,3) 2,2 0,72 (0,58, 0,90) OS 26,0 (21,7, 30,4) 20,2 (17,7, 23,1) 5,8 0,78 (0,62, 0,99) População com RAS mutado

PFS 7,3 (6,3, 7,9) 8,7 (7,6, 9,4) -1,4 1,31 (1,07, 1,60) OS 15,6 (13,4, 17,9) 19,2 (16,7, 21,8) -3,6 1,25 (1,02, 1,55) Após a análise predefinida, foram identificadas (n = 7) mutações adicionais em KRAS e NRAS no éxon 3 (códon 59). Em uma análise exploratória, acrescentando o códon 59 também se mostrou preditivo de resultados negativos para o tratamento com VECTIBIX.

3 Combinação com FOLFIRI - A eficácia de VECTIBIX em segunda linha em combinação com irinotecano, 5-fluoruracila (5-FU) e leucovorina (FOLFIRI) foi avaliada em um estudo randomizado controlado com 1.186 pacientes com CCRm, tendo como desfecho primário a OS e a PFS. Outros desfechos importantes incluíram a ORR, tempo de resposta, TTP e duração da resposta. O estudo foi analisado prospectivamente para o estado de tumor de KRAS, o qual foi avaliável em 91% dos pacientes.

Uma análise retrospectiva de um subgrupo predefinido de 586 pacientes de um total de 597 pacientes com CCRm com KRAS (éxon 2) tipo selvagem foi realizada, onde amostras de tumores destes pacientes foram testadas para mutações RAS e BRAF adicionais conforme previamente descrito. A determinação de RAS/BRAF foi de 85% (1.014 dos 1.186 pacientes randomizados). A incidencia destas mutações de RAS adicionais (KRAS éxons 3, 4 e NRAS éxons 2, 3 e 4) em população com KRAS (éxon 2) tipo selvagem foi de aproximadamente 19%. A incidência de BRAF com mutação no éxon 15 em população KRAS (éxon 2) tipo selvagem foi de aproximadamente 8%.

Resultados de eficácia em pacientes com CCRm com RAS tipo selvagem e CCRm RAS mutado estão demonstrados na tabela abaixo.

VECTIBIX com FOLFIRI (meses) Mediana (IC 95%)

FOLFIRI (meses) Mediana (IC 95%) Razão de risco (IC 95%) População com RAS tipo selvagem

PFS 6,4 (5,5, 7,4) 4,6 (3,7, 5,6) 0,70 (0,54, 0,91) OS 16,2 (14,5, 19,7) 13,9 (11,9, 16,0) 0,81 (0,63, 1,02) Populção com RAS mutado

PFS 4,8 (3,7, 5,5) 4,0 (3,6, 5,5) 0,86 (0,70, 1,05) OS 11,8 (10,4, 13,1) 11,1 (10,2, 12,4) 0,91 (0,76, 1,10) A eficácia de VECTIBIX em primeira linha em combinação com FOLFIRI foi avaliada em um estudo braço único de 154 pacientes com desfecho primário de ORR. Outros desfechos principais incluiram PFS, tempo de resposta, TTP e duração da resposta.

Uma análise retrospectiva de um subgrupo predefinido de 143 pacientes de um total de 154 pacientes com CCRm com KRAS (éxon 2) tipo selvagem foi realizada, onde amostras dos tumores destes pacientes foram testadas para mutações adicionais de RAS. A incidência destas mutações adicionais de RAS (KRAS éxons 3, 4 e NRAS éxons 2, 3 e 4) em população com KRAS (éxon 2) tipo selvagem foi de aproximadamente 10%.

Resultados de uma análise primária em pacientes com CCRm com RAS tipo selvagem e com CCRm com RAS mutado estão apresentados na tabela abaixo.

Panitumumabe + FOLFIRI RAS tipo selvagem (n = 69) RAS Mutado (n = 74)

ORR (%) (IC 95%) 59 (46, 71) 41 (30, 53) Mediana PFS (meses) (IC 95%) 11,2 (7,6, 14,8) 7,3 (5,8, 7,5) Duração Mediana de resposta (meses) (IC 95%) 13,0 (9,3, 15,7) 5,8 (3,9, 7,8) Mediana TTP (meses) (IC 95%) 13,2 (7,8, 17,0) 7,3 (6,1, 7,6) Combinação de primeira linha com quimioterapia à base de irinotecano ou oxaliplatina e bevacizumabe - Em um estudo randomizado, aberto e controlado, foi administrada quimioterapia (oxaliplatina ou irinotecano) e bevacizumabe com e sem VECTIBIX em tratamento de primeira linha de pacientes com CCRm (n = 1.053 [n = 823 coorte de oxaliplatina, n = 230 coorte de irinotecano]). O tratamento com VECTIBIX foi descontinuado devido a uma redução estatisticamente significativa da PFS em pacientes que receberam VECTIBIX observados em uma análise interina.

O objetivo principal do estudo foi a comparação entre a PFS na coorte de oxaliplatina. Na análise final, a razão de risco (RR) para a PFS foi 1,27 (IC 95%: 1,06, 1,52). A mediana da PFS foi de 10,0 (IC 95%: 8,9, 11,0) e 11,4 (IC 95%: 10,5, 11,9) meses no braço com VECTIBIX e sem VECTIBIX, respectivamente. Houve um aumento na mortalidade no braço com VECTIBIX. A RR da sobrevida global foi de 1,43 (IC 95%: 1,11, 1,83). A mediana da sobrevida global foi de 19,4 (IC 95%: 18,4, 20,8) e 24,5 (IC 95%: 20,4, 24,5) no braço com VECTIBIX e sem VECTIBIX.

Uma análise adicional dos dados de eficácia por estado de KRAS não identificou um subgrupo de indivíduos que se beneficiaram da combinação de VECTIBIX com quimioterapia à base de oxaliplatina ou irinotecano e bevacizumabe. Para o subgrupo com KRAS tipo selvagem da coorte de oxaliplatina, a RR para a PFS foi 1,36 com IC 95%: 1,04-1,77. Para o subgrupo de KRAS mutado, a RR para a PFS foi de 1,25 com IC 95%: 0,91-1,71. Foi observada uma tendência de OS favorável ao braço de controle no subgrupo de KRAS tipo selvagem na coorte de oxaliplatina (RR = 1,89, IC 95%: 1,30, 2,75). Foi observada também uma tendência para o decréscimo da sobrevida com o VECTIBIX na coorte de irinotecano independentemente do estado mutacional do KRAS. No todo, o tratamento com VECTIBIX combinado com quimioterapia e bevacizumabe está associado a um perfil risco-benefício desfavorável independentemente do estado mutacional do KRAS. anteriores 4 Dados de segurança pré-clínica As reações adversas observadas em animais sujeitos a níveis de exposição semelhantes a níveis clínicos e com possível relevância ao uso clínico foram as seguintes:

Erupção cutânea e diarréia foram as principais reações observadas em estudos de toxicidade de dose repetida até 26 semanas de duração em macacos cinomolgos. Estes achados foram observados em doses aproximadamente equivalentes à dose recomendada para humanos e foram reversíveis ao fim da administração de VECTIBIX. A erupção cutânea e a diarréia observadas nos macacos foram consideradas relacionadas com a ação farmacológica de VECTIBIX e são consistentes com as toxicidades observadas com outros inibidores anti-EGFR.

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial mutagênico e carcinogênico de VECTIBIX.

Os estudos realizados em animais são insuficientes em relação ao desenvolvimento embrio-fetal, uma vez que os níveis de exposição do feto a VECTIBIX não foram estudados. VECTIBIX demonstrou causar abortos fetais e/ou mortes fetais nos macacos cinomolgos quando administrado durante o período de organogênese com doses aproximadamente equivalentes à recomendada para humanos.

Não foram realizados estudos formais de fertilidade masculina; no entanto, a avaliação microscópica dos órgãos reprodutores masculinos de estudos de toxicidade de dose repetida em macacos cinomolgos em doses até aproximadamente 5 vezes da dose humana, numa base de mg/kg, não revelou nenhuma diferença em comparação com macacos machos de controle. Estudos de fertilidade realizados em macacos cinomolgos fêmeas demonstraram que VECTIBIX pode produzir ciclos menstruais prolongados e/ou amenorréia e reduzir a taxa de gravidez que ocorreu em todas as doses avaliadas.

Não foram conduzidos estudos de desenvolvimento pré-natal e pós-natal em animais com VECTIBIX. Todos os pacientes devem ser advertidos sobre o risco potencial de VECTIBIX no desenvolvimento pré-natal e pós-natal antes de iniciar a terapia com VECTIBIX.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico – Antineoplásicos, anticorpos monoclonais, código ATC: L01FE02 Mecanismo de ação – O panitumumabe é um anticorpo IgG2 monoclonal recombinante, totalmente humano, que se liga com uma alta afinidade e especificidade ao EGFR humano. O EGFR é uma glicoproteína transmembrânica que é membro de uma subfamília de receptores do tipo I das tirosina-quinases incluindo o EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3, e HER4. O EGFR promove o crescimento celular nos tecidos epiteliais normais, incluindo a pele e o folículo piloso e se expressa numa variedade de células tumorais.

O panitumumabe se liga ao domínio de ligação do ligante de EGFR humano e competitivamente inibe a auto-fosforilação do receptor induzida por todos os ligantes conhecidos de EGFR. A ligação do panitumumabe ao EGFR resulta numa internalização do receptor, inibição do crescimento celular, indução da apoptose e diminuição da produção de interleucina-8 e da produção do fator de crescimento endotelial vascular.

KRAS e NRAS são membros altamente relacionados da família oncogênica RAS. Os genes KRAS e NRAS codificam pequenas proteínas de ligação ao GTP que estão envolvidas na transdução do sinal. Uma variedade de estímulos, incluindo o do EGFR, ativam o KRAS e o NRAS, que por sua vez estimulam outras proteínas intracelulares a promoverem a proliferação celular, a sobrevida celular e a angiogênese.

As mutações do gene RAS são frequentemente ativas numa variedade de tumores humanos e estão relacionadas com a oncogênese e a progressão dos tumores.

Efeitos farmacodinâmicos – Ensaios in vitro e estudos in vivo em animais demonstraram que panitumumabe inibe o crescimento e a sobrevida das células tumorais que expressam EGFR. Não foram observados efeitos antitumorais de panitumumabe em xeno-enxertos tumorais humanos sem expressão de EGFR. A adição de panitumumabe a radiação, quimioterapia ou a outros agentes terapêuticos alvo, em estudos em animais, resultou em um aumento dos efeitos antitumorais em comparação com a radiação, quimioterapia ou agentes terapêuticos alvo isolados.

Reações dermatológicas (incluindo reações nas unhas), observadas em pacientes tratados com VECTIBIX ou outros inibidores de EGFR, são conhecidas por estarem associadas com os efeitos farmacológicos do tratamento (vide “REAÇÕES ADVERSAS”).

Imunogenicidade –Assim como com qualquer proteína terapêutica, há possibilidade de imunogenicidade. Foram avaliados dados sobre o desenvolvimento de anticorpos anti-panitumumabe utilizando dois imunoensaios diferentes para a detecção de anticorpos anti-panitumumabe (um ELISA que detecta anticorpos de alta afinidade e um imunoensaio Biossensor que detecta anticorpos de alta e baixa afinidade). Para os pacientes cujas amostras de soro foram positivas em qualquer imunoensaio de triagem, foi realizado um ensaio biológico in vitro a fim de detectar anticorpos neutralizantes.

Como monoterapia:

 A incidência de anticorpos ligadores (excluindo pacientes positivos pré-dose e transitórios) foi de < 1% conforme detectado pelo ELISA por dissociação de ácido e 3,8% conforme detectado por ensaio Biacore;

 A incidência de anticorpos neutralizantes (excluindo pacientes positivos pré-dose e transitórios) foi < 1%;

 Em comparação com pacientes que não desenvolveram anticorpos, não foi observada relação entre a presença de anticorpos anti-panitumumabe e a farmacocinética, eficácia e segurança.

Em combinação com quimioterapia à base de oxaliplatina ou irinotecano:

 A incidência de anticorpos ligadores (excluindo pacientes positivos pré-dose) foi de 1,0% conforme detectado pelo ELISA por dissociação de ácido e < 1% conforme detectado por ensaio Biacore;

 A incidência de anticorpos neutralizantes (excluindo pacientes positivos pré-dose) foi < 1%;

 Não foi observada evidência de perfil de segurança alterado em pacientes positivos para anticorpos contra VECTIBIX.

5 A detecção de formação de anticorpos depende da sensibilidade e especificidade do ensaio. A incidência observada de positividade de anticorpo num ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo a metodologia do ensaio, o manuseio da amostra, tempo da coleta da amostra, produtos medicinais concomitantes e doença subjacente, portanto, a comparação da incidência de anticorpos com outros produtos pode ser ilusória.

Propriedades farmacocinéticas VECTIBIX administrado como agente único ou em combinação com quimioterapia exibe uma farmacocinética não linear.

Após a administração de uma dose única de panitumumabe como infusão de 1 hora, a área sob a curva concentração-tempo (AUC = Area Under the Curve) aumentou de forma superior a um modo proporcional à dose, e a depuração (CL = clearance) do panitumumabe diminuiu de 30,6 para 4,6 mL/dia/kg conforme a dose aumentou de 0,75 para 9 mg/kg. No entanto, com doses acima de 2 mg/kg, a AUC de panitumumabe aumenta de uma forma aproximadamente proporcional à dose.

Após o regime de dose recomendado (6 mg/kg administrados uma vez a cada 2 semanas, como infusão de 1 hora), as concentrações de panitumumabe atingiram níveis de estado estacionário após a terceira infusão com concentrações máximas (± Desvio Padrão [DP]) e mínimas de 213 ± 59 e 39 ± 14 mcg/mL, respectivamente. A AUC0-tau e CL médias (± DP) foram de 1.306 ± 374 mcg•dia/mL e 4,9 ± 1,4 mL/kg/dia, respectivamente. A meia-vida de eliminação foi de aproximadamente 7,5 dias (intervalo: 3,6 a 10,9 dias).

Foi realizada uma análise farmacocinética da população para explorar os efeitos potenciais de co-variantes selecionadas na farmacocinética de panitumumabe. Os resultados sugerem que idade (21-88), gênero, etnia, função hepática, função renal, agentes quimioterapêuticos e intensidade de marcação da membrana das células tumorais para o EGFR (1+, 2+, 3+) não tiveram um impacto aparente na farmacocinética de panitumumabe.

Não foram realizados estudos clínicos sobre a farmacocinética de panitumumabe em pacientes com disfunção renal ou hepática.

Contraindicações

VECTIBIX é contraindicado em pacientes com história de reações de hipersensibilidade com risco de morte ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Pacientes com pneumonite intersticial ou fibrose pulmonar (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

A combinação de VECTIBIX com quimioterapia contendo oxaliplatina é contraindicada para pacientes com CCRm com RAS tipo mutado ou para pacientes com CCRm cujo estado de RAS seja desconhecido (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos, devido à insuficiência de dados de segurança e eficácia.

Advertências e precauções

Rastreabilidade Para melhorar a rastreabilidade de produtos biológicos medicinais, o nome e o número de lote do produto administrado devem ser claramente registrados.

Toxicidade dermatológica e dos tecidos moles – Reações dermatológicas, um efeito farmacológico observado com inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), são apresentadas por quase todos os pacientes (aproximadamente 94%) tratados com VECTIBIX. Reações severas na pele (NCI-CTC grau 3) foram reportadas em 23% e reações na pele com risco de vida (NCI-CTC grau 4) em < 1% dos pacientes que receberam VECTIBIX em monoterapia e em combinação com quimioterapia (n =2.224) (vide “REAÇÕES ADVERSAS”). Caso um paciente desenvolva reações dermatológicas de grau 3 (CTCAE v 4.0) ou maior, ou reações que sejam consideradas intoleráveis, consulte a recomendação para modificação de dose em “POSOLOGIA E MODO DE USAR”.

Em estudos clínicos, após o desenvolvimento de reações dermatológicas graves (incluindo estomatite), foram relatadas complicações infecciosas, incluindo sepse e fasceíte necrosante, em casos raros conduzindo à morte, e abscessos locais que exigiram incisão e drenagem.

Os pacientes com reações dermatológicas severas ou toxicidade de tecidos moles ou que desenvolvem agravamento das reações enquanto estão recebendo VECTIBIX devem ser monitorados para verificar se há desenvolvimento de sequelas inflamatórias ou infecciosas (incluindo celulite e fasceíte necrosante), e deve ser iniciado um tratamento apropriado imediatamente. Risco de vida e complicações infecciosas fatais incluindo fasceíte necrosante e septicemia têm sido observados em pacientes tratados com VECTIBIX. Raros casos de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica foram reportados em pacientes tratados com VECTIBIX no período pós-comercialização. Caso ocorra toxicidade dermatológica ou dos tecidos moles associados com risco de vida ou fatais complicações inflamatórias ou complicações infecciosas, o tratamento com VECTIBIX deve ser suspendido ou descontinuado.

O tratamento e o controle de reações dermatológicas deverá ser baseado na gravidade e pode incluir um hidratante, um protetor solar (SPF > 15 UVA e UVB) e creme esteroide tópico (não mais forte que 1% de hidrocortisona) aplicado às áreas afetadas e/ou antibióticos orais (por exemplo, doxiciclina). Também é recomendado que os pacientes que apresentem erupção/toxicidade dermatológica utilizem protetor solar e chapéus e limitem sua exposição ao sol, pois a luz solar pode exarcebar qualquer reação na pele que possa ocorrer.

Os pacientes podem ser aconselhados a aplicar hidratante e protetor solar no rosto, mãos, pés, pescoço costas e peito todas as manhãs durante o tratamento, e aplicar o corticosteróide tópico para o rosto, mãos, pés, pescoço, costas e peito todas as noites durante o tratamento.

Complicações pulmonares – Pacientes com história ou evidência de pneumonite intersticial ou fibrose pulmonar foram excluídos dos estudos clínicos. Casos de doença pulmonar intersticial (DPI), fatal e não fatal, foram reportados, principalmente pela população Japonesa.

Em caso de acesso agudo ou agravamento de sintomas pulmonares, o tratamento com VECTIBIX deve ser interrompido e deve ser realizada uma investigação destes sintomas. Se a DPI for diagnosticada, VECTIBIX deve ser descontinuado permanentemente e o paciente deve ser tratado conforme apropriado. Em pacientes com história de pneumonite intersticial ou fibrose pulmonar, os benefícios da terapia com VECTIBIX em comparação com o risco de complicações pulmonares devem ser cuidadosamente considerados.

6 Distúrbios eletrolíticos – Foram observados em alguns pacientes uma diminuição progressiva dos níveis séricos de magnésio levando a uma hipomagnesemia grave (grau 4). Os pacientes devem ser periodicamente monitorados para hipomagnesemia e hipocalcemia antes de iniciarem um tratamento com VECTIBIX, e depois periodicamente até 8 semanas após o término do tratamento (vide “REAÇÕES ADVERSAS”). Recomenda-se a reposição de magnésio, conforme apropriado.

Foram também observados outros distúrbios eletrolíticos, incluindo hipocalemia. Recomenda-se também a monitorização como descrito acima e reposição destes eletrólitos, conforme apropriado.

Reações relacionadas à infusão – Nos estudos clínicos em monoterapia ou terapia combinada para CCRm (n = 2.224), foram relatadas reações relacionadas à infusão (ocorrendo em até 24 horas após uma infusão) em pacientes tratados com VECTIBIX, incluindo reações graves relacionadas à infusão (NCI-CTC grau 3 e grau 4).

Na fase de pós-comercialização, foram relatadas reações graves relacionadas à infusão, incluindo raros relatos com um resultado fatal. Se ocorrer uma reação grave ou que coloque a vida em risco durante a infusão ou em qualquer momento após a infusão [por exemplo: presença de broncoespasmo, angioedema, hipotensão, necessidade de tratamento parenteral ou anafilaxia], VECTIBIX deve ser permanentemente descontinuado (vide “CONTRAINDICAÇÕES” e “REAÇÕES ADVERSAS”).

Em pacientes que apresentam reações leves a moderadas relacionadas à infusão (CTCAE v 4.0 graus 1 e 2) a taxa de infusão deve ser reduzida durante a tal infusão. Recomenda-se que esta taxa de infusão seja mantida mais reduzida em todas as infusões subsequentes.

Foram notificadas reações de hipersensibilidade que ocorreram depois de 24 horas da infusão, incluindo um caso fatal de angioedema que ocorreu depois de 24 horas da infusão. Os pacientes devem ser informados para a possibilidade de uma reação tardia e instruídos a informar seu médico caso ocorram sintomas de uma reação de hipersensibilidade.

Insuficiência renal aguda – Foi observada insuficiência renal aguda em pacientes que desenvolveram diarréia severa e desidratação.

Pacientes que sofrerem diarréia severa devem ser instruidos a consultar um profissional de saúde com urgência.

VECTIBIX em combinação com quimioterapia com irinotecano, 5-fluoruracila em bolus e leucovorina (IFL) – Pacientes que receberem VECTIBIX em combinação com o regime IFL [5-fluoruracila em bolus (500 mg/m 2), leucovorina (20 mg/m

• 2) e irinotecano (125 mg/m 2)] tiveram uma alta incidência de diarréia grave (vide “REAÇÕES ADVERSAS”). Portanto, deve-se evitar a administração de VECTIBIX em combinação com IFL (vide “INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).

O VECTIBIX em combinação com bevacizumabe e regimes de quimioterapia – Observou-se uma diminuição do tempo de sobrevida livre de progressão e um aumento das mortes em pacientes recebendo VECTIBIX em combinação com bevacizumabe e quimioterapia.

Observou-se também uma maior frequência de embolia pulmonar, infecções (predominantemente de origem dermatológica), diarréia, distúrbios eletrolíticos, náusea, vômitos e desidratação nos braços de tratamento que utilizaram VECTIBIX em combinação com bevacizumabe e quimioterapia. VECTIBIX não deve ser administrado em combinação com quimioterapia contendo bevacizumabe (vide “INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS” e “RESULTADOS DE EFICÁCIA”).

O VECTIBIX em combinação com quimioterapia baseada em oxaliplatina em pacientas com CRCm RAS mutante ou para quem o status do tumor RAS é desconhecido – A combinação de VECTIBIX com quimioterapia contendo oxaliplatina é contraindicada para pacientes com CRCm RAS mutante ou para quem o status de CRCm RAS é desconhecido (consulte “CONTRAINDICAÇÕES” e

“resultados de eficácia”).

Foi observada uma diminuição do tempo de PFS e de OS nos pacientes com tumores KRAS mutado (exon 2) e mutações adicionais de RAS (KRAS [exons 3 e 4] ou NRAS [exons 2, 3, 4]) que receberam VECTIBIX em combinação com 5 fluoruracila, leucovorina e oxaliplatina infusional (FOLFOX) versus FOLFOX isolado (consulte "Propriedades farmacodinâmicas").

O status mutacional de RAS deve ser determinado usando um método validado por um laboratório experiente (vide “POSOLOGIA E

Modo de usar”).

Toxicidades oculares – Casos graves de ceratite, ceratite ulcerativa e de perfuração da córnea foram relatados. Pacientes apresentando sinais e sintomas sugestivos de ceratite aguda ou piorada: inflamação ocular, lacrimação, sensibilidade à luz, visão turva, dor nos olhos e/ou olhos vermelhos, devem ser encaminhados imediatamente a um especialista em oftalmologia.

Se o diagnóstico de ceratite ulcerativa for confirmado, o tratamento com VECTIBIX deve ser interrompido ou descontinuado. Se a ceratite for diagnosticada, os riscos e benefícios de se continuar o tratamento devem ser cuidadosamente considerados.

VECTIBIX deve ser usado com precaução em pacientes com histórico de ceratite, ceratite ulcerativa ou secura severa do olho. Uso de lentes de contato também é um fator de risco para a ceratite e ulceração.

Pacientes com índice de capacidade funcional ECOG 2 tratados com VECTIBIX em combinação com quimioterapia – Para pacientes com índice de capacidade funcional ECOG 2, recomenda-se a avaliação de risco-benefício antes de iniciar VECTIBIX em combinação com quimioterapia para tratamento de CCRm. Não foi documentada uma relação risco-benefício positiva em pacientes com índice de capacidade funcional ECOG 2.

Pacientes idosos – Não foram observadas diferenças gerais de segurança e eficácia em pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) tratados com monoterapia de VECTIBIX. No entanto, foi relatado um número maior de reações adversas sérias em pacientes idosos tratados com VECTIBIX em combinação com quimioterapia com FOLFIRI ou FOLFOX em comparação com quimioterapia isolada (vide “REAÇÕES

Adversas”).

Avisos para excipientes – Este medicamento contém 3,45 mg de sódio por ml, equivalente a 0,17% da ingestão diária máxima recomendada de 2 g de sódio para um adulto recomendada pela OMS.

7 Gravidez – Não existem dados suficientes sobre o uso de VECTIBIX em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (vide “RESULTADOS DE EFICÁCIA”). O risco potencial para o ser humano é desconhecido. O EGFR foi implicado no controle do desenvolvimento pré-natal e pode ser essencial à organogênese, proliferação e diferenciação normais do embrião em desenvolvimento. Portanto, VECTIBIX pode ser prejudicial ao feto quando administrado em mulheres grávidas.

Sabe-se que a IgG humana atravessa a barreira placentária, portanto, VECTIBIX pode ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento. Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos adequados durante o tratamento com VECTIBIX e por 2 meses após a última dose. Se VECTIBIX for utilizado durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida enquanto estiver recebendo este medicamento, ela deverá ser alertada para o potencial risco de perda da gravidez ou dos possíveis riscos para o feto.

Categoria C para gravidez:

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação – Não se sabe se VECTIBIX é excretado no leite materno de seres humanos. Como a IgG humana é secretada para o leite materno, VECTIBIX poderá ser também. Desconhece-se o potencial de absorção e de danos para o bebê após a ingestão. Recomenda-se que as mulheres não amamentem durante o tratamento com VECTIBIX e até 2 meses após a última dose.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano:

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Fertilidade – Estudos em animais demonstraram efeitos reversíveis no ciclo menstrual e redução da fertilidade feminina em macacos (vide “RESULTADOS DE EFICÁCIA”). VECTIBIX pode ter impacto na capacidade de a mulher engravidar.

Uso pediátrico – Não há utilização relevante de VECTIBIX no tratamento de câncer colorretal na população pediátrica.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos, devido à insuficiência de dados de segurança e eficácia.

Populações especiais – A segurança e eficácia do VECTIBIX não foram estudadas em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Efeitos na capacidade de dirigir e usar máquinas - A influência do VECTIBIX é mínima na capacidade de dirigir e de usar máquinas.

Se os pacientes apresentarem sintomas relacionados ao tratamento que afetem sua visão e/ou capacidade de concentração e reação, recomenda-se que não dirijam veículos ou usem máquinas até o desaparecimento do efeito.

Interações medicamentosas

Dados de um estudo de interação com VECTIBIX e irinotecano em pacientes com CCRm indicaram que a farmacocinética de irinotecano e seu metabólito ativo, SN-38, não são alterados quando os medicamentos são co-administrados. Resultados de uma comparação de estudo cruzado indicaram que regimes contendo irinotecano (IFL ou FOLFIRI) não têm efeitos na farmacocinética de VECTIBIX.

VECTIBIX não deve ser administrado em combinação com quimioterapia IFL ou com quimioterapia contendo bevacizumabe. Foi observada uma alta incidência de diarréia quando VECTIBIX foi administrado em combinação com IFL (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”), e foi observada maior toxicidade e mortalidade quando VECTIBIX foi combinado com bevacizumabe e quimioterapia (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “RESULTADOS DE EFICÁCIA”).

A combinação de VECTIBIX com quimioterapia contendo oxaliplatina é contraindicada para pacientes com CCRm com RAS mutado ou para pacientes com CCRm cujo estado de RAS seja desconhecido. Foi observada uma diminuição do tempo de sobrevida livre de progressão e de sobrevida global em um estudo clínico com pacientes com tumores RAS mutado que receberam VECTIBIX e FOLFOX (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “RESULTADOS DE EFICÁCIA”).

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos que não aqueles mencionados na seção “POSOLOGIA E MODO

De usar”.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenar em geladeira (2C a 8C). Não congelar. Manter na embalagem original para proteger da luz.

VECTIBIX não contém nenhum conservante antimicrobiano ou agente bacteriostático. Deve ser utilizado imediatamente após a diluição. Se não for utilizado imediatamente, o tempo de armazenamento em uso e as condições antes da utilização são de responsabilidade do usuário e não devem ultrapassar 24 horas em geladeira (a uma temperatura entre 2C e 8C). A solução diluída não deve ser congelada.

Prazo de validade: 36 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O VECTIBIX é uma solução incolor de pH 5,6 a 6,0 que pode conter partículas proteináceas de panitumumabe visíveis, translúcidas a brancas e amorfas.

Antes de utilizar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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Posologia e modo de usar

O tratamento com VECTIBIX deve ser realizado sob a supervisão de um médico com experiência em tratamento contra o câncer.

Antes de iniciar o tratamento com VECTIBIX, é requerida evidência do status de RAS tipo selvagem (KRAS e NRAS). O status mutacional deve ser determinado por um laboratório experiente, utilizando um método validado para detecção de mutações de KRAS (éxons 2, 3 e 4) e NRAS (éxons 2, 3 e 4).

Posologia A dose recomendada de VECTIBIX é de 6 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada duas semanas.

Modificações da dose de VECTIBIX podem ser necessárias em casos de reações dermatológicas severas (≥ grau 3) como segue:como se se Ocorrência dos sintomas:

≥ grau 3 1 Administração de Vectibix Resultado Ajuste da dose Ocorrência inicial Parar 1 ou 2 doses Melhora (< grau 3) Continuar infusão a 100% da dose original Não recuperado Descontinuar Segunda ocorrência Parar 1 ou 2 doses Melhora (< grau 3) Continuar infusão a 80% da dose original Não recuperado Descontinuar Terceira ocorrência Parar 1 ou 2 doses Melhora (< grau 3) Continuar infusão a 60% da dose original Não recuperado Descontinuar Quarta ocorrência Descontinuar - -1 Maior ou igual ao grau 3 é definido como severo ou risco de vida.

Populações especiais – A segurança e eficácia do VECTIBIX não foram estudadas em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Não há dados clínicos para ajuste da dose em idosos.

População pediátrica - Não há experiência em crianças e VECTIBIX é contraindicado para pacientes menores de 18 anos.

Moda de usar O VECTIBIX deve ser administrado como uma infusão intravenosa por meio de uma bomba de infusão.

Antes da infusão, o VECTIBIX deverá ser diluído em solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para injeção em uma concentração que não deve exceder 10 mg/ml (consulte "Precauções especiais sobre diluição").

O VECTIBIX deve ser administrado utilizando um filtro em linha de 0,2 ou 0,22 micrômetros, com baixa capacidade de ligação às proteínas, através de um acesso periférico ou de um cateter de permanência.

O tempo de infusão recomendado é de, aproximadamente, 60 minutos. Se a primeira infusão for tolerada, infusões subsequentes podem ser administradas por 30 a 60 minutos. Doses superiores a 1.000 mg devem ser infundidas durante, aproximadamente, 90 minutos.

A linha de infusão deve ser irrigada com 0,9% de uma solução de cloreto de sódio antes e após a administração de VECTIBIX para evitar misturar com outros medicamentos ou soluções intravenosas.

Pode ser necessária uma redução na taxa de infusão de VECTIBIX em casos de reações relacionadas à infusão (vide “ADVERTÊNCIAS

E precauções”).

VECTIBIX não deve ser administrado por injeção intravenosa ou em bolus.

Precauções especiais sobre diluição VECTIBIX é destinado apenas para dose única. VECTIBIX deve ser diluído em cloreto de sódio a 0,9% por um profissional de saúde utilizando técnica asséptica. Não sacuda ou agite o frasco vigorosamente. VECTIBIX deve ser inspecionado visualmente antes da administração. A solução deve ser incolor e pode conter partículas proteináceas, amorfas, translúcidas a brancas visíveis (as quais serão removidas por filtração em linha). Não administrar VECTIBIX se sua aparência não estiver conforme descrição acima. Utilizar somente agulha hipodérmica com um diâmetro menor ou igual a 21 gauges. Retire a quantidade necessária de VECTIBIX para uma dose de 6 mg/kg. Não utilize dispositivos sem agulha (por exemplo: adaptadores de frasco) para retirar o conteúdo do frasco. Dilua em um volume total de 100 mL. A concentração final não deve exceder 10 mg/mL. Doses superiores a 1.000 mg devem ser diluídas em 150 mL de cloreto de sódio a 0,9%. A solução diluída deve ser misturada por inversão suave, não agite.

Não foram observadas incompatibilidades entre VECTIBIX e o cloreto de sódio a 0,9% para injeção em bolsas de cloreto de polivinila ou em bolsas de poliolefina.

O VECTIBIX não contém nenhum conservante antimicrobiano, nem agente bacteriostático. Deve ser utilizado imediatamente depois da diluição. Se não for utilizado imediatamente, o tempo de armazenamento em uso e as condições antes da utilização são de responsabilidade do usuário e não devem ultrapassar 24 horas a uma temperatura entre 2°C a 8°C. A solução diluída não deve ser congelada.

9 Descarte o frasco e qualquer líquido remanescente no frasco após o uso único.

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança Com base em uma análise de todos os pacientes com CCRm em estudos clínicos recebendo VECTIBIX em monoterapia e em combinação com quimioterapia (n = 2.224), as reações adversas mais frequentemente relatadas são reações cutâneas, ocorrendo em aproximadamente 94% dos pacientes. Estas reações estão relacionadas com os efeitos farmacológicos de VECTIBIX, e a maioria são de natureza leve a moderada, com 23% grave (NCI-CTC grau 3) e < 1% com risco à vida (NCI-CTC grau 4). Para gerenciamento clínico de reações cutâneas, incluindo recomendações de modificação de dose, vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”.

As reações adversas mais frequentemente relatadas, ocorrendo em ≥ 20% dos pacientes, foram distúrbios gastrointestinais [diarréia (46%), náusea (39%), vômito (26%), obstipação (23%) e dor abdominal (23%)]; distúrbios gerais [fadiga (35%), febre (21%)]; distúrbios metabólicos e de nutrição [diminuição do apetite (30%)]; infecções e infestações [paroníquia (20%)]; e distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo [exantema (47%), dermatite acneiforme (39%), prurido (36%), eritema (33%) e pele seca (21%)].

Lista tabulada de reações adversas Os dados na tabela abaixo descrevem as reações adversas relatadas em estudos clínicos com pacientes com CCRm que receberam VECTIBIX como agente único ou em combinação com quimioterapia (n = 2.224) e em notificações espontâneas. Dentre cada grupo de frequência, os efeitos adversos são apresentados em ordem decrescente de gravidade.

Sistema de órgãos segundo a base de dados MedDRA Reações adversas Muito comuns (≥ 1/10) Comuns (≥ 1/100 to < 1/10) Incomuns (≥ 1/1.000 para < 1/100) Não conhecidas (não podem ser estimadas com os dados disponíveis) Infecções e infestações Conjuntivite Paroníquia 1 Exantema pustuloso Celulite 1 Infecção do trato urinário Foliculite Infecção localizada Infecção dos olhos Infecção das pálpebras Distúrbios do sangue e sistema linfático Anemia Leucopenia Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade 1 Reação anafilática 2 Distúrbios metabólicos e de nutrição Hipocalemia Hipomagnesemia Diminuição do apetite Hipocalcemia Desidratação Hiperglicemia Hipofosfatemia Distúrbios psiquiátricos Insônia Ansiedade Distúrbios do sistema nervoso Dor de cabeça Vertigem Distúrbios dos olhos Blefarite Crescimento dos cílios Aumento do lacrimejamento Hiperemia ocular Olhos secos Prurido nos olhos Irritação nos olhos Ceratite 1 Irritação das pálpebras Ceratite ulcerativa1,4 Perfuração da córnea1,4,5 Distúrbios cardíacos Taquicardia Cianose Distúrbios vasculares Trombose venosa profunda Hipotensão Hipertensão Rubor Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Dispnéia Tosse Embolia pulmonar Epistaxe Doença pulmonar intersticial 3 Broncoespasmos Secura nasal Distúrbios gastrointestinais Diarréia 1 Náusea Vômito Dor abdominal Estomatite Obstipação Hemorragia retal Boca seca Dispepsia Úlcera aftosa Queilite Refluxo gastroesofágico Lábios rachados Lábios secos 10 Sistema de órgãos segundo a base de dados MedDRA Reações adversas Muito comuns (≥ 1/10) Comuns (≥ 1/100 to < 1/10) Incomuns (≥ 1/1.000 para < 1/100) Não conhecidas (não podem ser estimadas com os dados disponíveis) Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo 1 Dermatite acneiforme Exantema Eritema Prurido Pele seca Fissuras na pele Acne Alopecia Úlcera cutânea Esfoliação cutânea Exantema esfoliativo Dermatite Exantema papular Exantema pruriginoso Exantema eritematoso Exantema generalizado Exantema macular Exantema maculo-papular Lesão cutânea Toxicidade cutânea Crosta Hipertricose Onicoclase Distúrbio da unha Hiperidrose Síndrome mão-pé Angioedema 1 Hirsutismo Unha encravada Onicólise Necrólise epidérmica tóxica 1,4 Síndrome de Stevens-Johnson 1,4 Necrose cutânea 1,4 Distúrbios músculo-esqueléticos e tecido conjuntivo Dor nas costas Dor nas extremidades Distúrbios gerais e condições no local da administração Fadiga Febre Astenia Inflamação da mucosa Edema periférico Dor no peito Dor Calafrios Lesões, intoxicações e complicações do procedimento Reação relacionada à infusão 1 Investigações Perda de peso Baixos níveis de magnésio no sangue 1 Vide “Descrição das reações adversas selecionadas” abaixo.

2 Vide “Reações relacionadas à infusão”.

3 Vide “COMPLICAÇÕES PULMONARES”.

4 Perfuração da córnea, necrose cutânea, síndrome de Stevens-Johnson, a necrólise epidérmica tóxica e a ceratite ulcerativa são reações adversas de panitumumabe que foram reportadas no cenário pós-comercialização sem frequência conhecida.

5 A perfuração da córnea inclui ceratorrexe e perfuração da córnea O perfil de segurança de VECTIBIX em combinação com quimioterapia consistiu nas reações adversas relatadas de VECTIBIX (como monoterapia) e nas toxicidades do regime de quimioterapia de base. Não foram observadas novas toxicidades ou agravamento de toxicidades previamente reconhecidas além dos efeitos adicionais esperados. As reações cutâneas foram os efeitos adversos mais frequentemente relatados em pacientes que receberam VECTIBIX em combinação com quimioterapia. Outras toxicidades observadas com maior frequência, relacionadas à monoterapia, incluíram hipomagnesemia, diarréia e estomatite. Estas toxicidades raramente levaram à descontinuação de VECTIBIX ou quimioterapia.

Descrição das reações adversas selecionadas Distúrbios gastrointestinais – A diarréia, quando relatada, foi principalmente de gravidade leve ou moderada. Diarréia grave (NCI-CTC graus 3 e 4) foi relatada em 2% dos pacientes tratados com VECTIBIX como monoterapia e em 16% dos pacientes tratados com VECTIBIX em combinação com quimioterapia.

Houve relatos de insuficiência renal aguda em pacientes que desenvolveram diarréia e desidratação (vide “ADVERTÊNCIAS E

Precauções”).

Reações relacionadas à infusão - Em estudos clínicos de CRCm em monoterapia e em combinação (n = 2.224), reações relacionadas à infusão (ocorrendo 24 horas depois de qualquer infusão), o que pode incluir sintomas/sinais como calafrios, febre ou dispneia foram relatados em aproximadamente 5% dos pacientes tratados com VECTIBIX, das quais 1% foram graves (NCI-CTC grau 3 e grau 4).

Houve um caso de angioedema fatal em um paciente com carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço metastático e recorrente tratado com VECTIBIX em um estudo clínico. O evento fatal ocorreu após re-exposição seguido de um episódio anterior de angioedema; ambos os episódios ocorreram mais de 24 horas após a administração (vide “CONTRAINDICAÇÕES” e “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”). Foram também relatadas, na fase pós-comercialização, reações de hipersensibilidade que ocorreram mais de 24 horas após a infusão.

Para manejo clínico de reações relacionadas à infusão, vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”.

Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo - Exantema cutâneo ocorreu mais frequentemente no rosto, tórax superior e costas, mas com possibilidade de se estender às extremidades. Após o desenvolvimento de reações dermatológicas e subcutâneas graves foram relatadas complicações infecciosas, incluindo sepse, em casos raros conduzindo à morte, celulite e abscessos locais que exigiram incisão e 11 drenagem. O tempo mediano para o primeiro sintoma de reação dermatológica foi de 10 dias, e o tempo mediano para resolução após a última dose de VECTIBIX foi de 31 dias.

A inflamação paroniquial foi associada a edema das faces laterais das unhas das mãos e dos pés.

As reações dermatológicas (incluindo efeitos nas unhas) observadas em pacientes tratados com VECTIBIX ou outro inibidor de EGFR são conhecidas como associadas aos efeitos farmacológicos da terapia.

Em todos os estudos clínicos, as reações da pele ocorreram em aproximadamente 94% dos pacientes recebendo VECTIBIX como monoterapia ou em combinação com quimioterapia (n = 2.224). Estes eventos consistiram predominantemente em exantema e dermatite acneiforme e foram em sua maioria de gravidade leve a moderada. Reações cutâneas graves (NCI-CTC grau 3) foram relatadas em 23% e reações cutâneas de risco à vida (NCI-CTC grau 4) em < 1% dos pacientes. Risco de vida e complicações infeciosas fatais, incluindo a fasceíte necrosante e sepse, foram observadas em pacientes tratados com VECTIBIX (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Para manejo clínico de reações dermatológicas, incluindo recomendações de mudança de dose, vide “ADVERTÊNCIAS E

Precauções”.

Na fase pós-comercialização, raros casos de necrose da pele, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica foram relatados (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Toxicidades oculares - Casos graves de ceratite, ceratite ulcerativa e perfuração da córnea foram reportados (vide “ADVERTÊNCIAS E

Precauções”).

Outras populações especiais – Não foram observadas diferenças globais de segurança e eficácia em pacientes idosos (≥ 65 anos) tratados com VECTIBIX como monoterapia. No entanto, um número crescente de reações adversas graves foi reportado em pacientes idosos tratados com VECTIBIX em combinação com FOLFIRI (45% versus 32%) ou FOLFOX (52% versus 37%) comparada a quimioterapia isolada (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”). Os eventos adversos sérios que mais aumentaram incluíam diarréia em pacientes tratados com VECTIBIX em combinação com FOLFOX ou FOLFIRI, e desidratração e embolia pulmonar em pacientes tratados com VECTIBIX em combinação com FOLFIRI.

A segurança de VECTIBIX não foi estudada em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Atenção: No caso de eventos adversos, notifique, por meio do Sistema VigiMed, disponível no portal da Anvisa.

Superdose

Doses até 9 mg/kg foram testadas em estudos clínicos. Houve relatos de sobredose com doses até, aproximadamente, duas vezes da dose terapêutica recomendada (12 mg/kg). Os eventos adversos observados incluem toxicidade cutânea, diarréia, desidratação e fadiga e foram consistentes com o perfil de segurança na dose recomendada.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Venda sob prescrição.

Registro: 1.0244.0002.

Importado e Registrado por:

Amgen Biotecnologia do Brasil Ltda.

CNPJ: 18.774.815/0001-93 Produzido por:

Amgen Manufacturing Limited LLC Juncos - Porto Rico ou Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company Dublin – Irlanda

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