Abraxane

Identificação do medicamento

Abraxane® Pó liofilizado para suspensão injetável 100 mg

United medical ltda.

Abraxane  paclitaxel (ligado à albumina)

Apresentação

Pó liofilizado para suspensão injetável.

Cada embalagem contém 1 frasco-ampola com 100 mg de paclitaxel ligado à albumina.

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Cada frasco-ampola contém 100 mg de paclitaxel e aproximadamente 900 mg de albumina humana.

Excipiente: albumina humana.

Informações ao paciente

1 para que este medicamento é indicado?

1.1 Adenocarcinoma de pâncreas Abraxane  [paclitaxel (ligado à albumina)], em combinação com gencitabina, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com adenocarcinoma de pâncreas metastático.

2 como este medicamento funciona?

Abraxane  contém como substância ativa, o paclitaxel, ligado à proteína albumina humana, na forma de pequenas partículas conhecidas por nanopartículas. O paclitaxel pertence a um grupo de medicamentos chamados taxanos, utilizados para o tratamento do câncer. O paclitaxel é a parte do medicamento que atinge o câncer, interferindo na multiplicação das células cancerosas. A albumina, por sua vez, auxilia o paclitaxel a alcançar as células cancerosas por meio da corrente sanguínea. Abraxane  também afeta as células não cancerosas, como as células sanguíneas ou nervosas, o que pode provocar reações indesejadas.

3 quando não devo usar este medicamento?

Você não deve utilizar Abraxane :

• se tiver uma contagem baixa de glóbulos brancos (contagens de neutrófilos na situação de referência < 1.500 células/mm 3 - o seu médico irá aconselhá-lo sobre essa situação);
• se tiver alergia ao paclitaxel ou à albumina humana;
• durante a lactação.

4 o que devo saber antes de usar este medicamento?

Não substitua abraxane

 por ou com outras formulações de paclitaxel.

Abraxane  é uma formulação de paclitaxel que pode ter propriedades funcionais diferentes em comparação com aquelas de formulações de paclitaxel em solução.

Fale com o seu médico antes de utilizar Abraxane :

• se tiver problemas nos rins;
• se tiver problemas graves de fígado;
• se tiver problemas cardíacos.

Fale com o seu médico se apresentar alguma destas situações enquanto estiver a ser tratado com Abraxane ; ele poderá interromper o tratamento ou reduzir a dose:

• se tiver, de forma anormal, manchas roxas pelo corpo, sangramentos ou sinais de infecção, como dores de garganta ou febre;
• se sentir dormência, formigamentos, sensação de picadas, sensibilidade ao toque ou fraqueza muscular;
• se tiver problemas em respirar, como falta de ar ou tosse seca.

Antes e durante o tratamento com Abraxane , o seu médico poderá solicitar exames de sangue regulares.

4.1 Gravidez e lactação Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Mulheres férteis devem realizar um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com Abraxane  e ser aconselhadas a evitar a gravidez enquanto estiverem recebendo tratamento com Abraxane  e por pelo menos seis meses após a última dose pois suspeita-se que ele cause defeitos congênitos sérios quando administrado durante a gravidez.

Pacientes do sexo masculino tratados com Abraxane  são aconselhados a usarem um método de contracepção efetivo e evitar engravidar sua parceira durante e até três meses após o tratamento 4.1.1 Uso na gravidez Se você estiver grávida ou engravidar enquanto estiver recebendo este medicamento, você será informada pelo seu médico do risco potencial ao feto.

4.1.2 Uso durante a amamentação Paclitaxel e/ou seus metabólitos foram excretados no leite de ratas prenhes. Devido ao potencial para causar reações indesejáveis e potencialmente sérias aos bebês, a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Abraxane .

4.2 Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Algumas pessoas podem sentir cansaço ou tonturas durante o tratamento com Abraxane . Se você apresentar algumas dessas reações, não dirija veículos e nem opere máquinas.

4.3 Interações medicamentosas Abraxane  pode afetar o modo como outros medicamentos funcionam. Também outros medicamentos podem afetar o modo como Abraxane  funciona. Dessa forma, informe o seu médico se for tomar ou tomou recentemente outros medicamentos, incluindo àqueles obtidos sem receita médica e à base de plantas, em particular:

• Medicamentos para tratar infecções (por exemplo, antibióticos como eritromicina e rifampicina) e infecções fúngicas (por exemplo cetoconazol e antifúngico imidazol).
• Medicamentos utilizadas para estabilizar o seu humor (antidepressivos como a fluoxetina).
• Medicamentos utilizados para tratar convulsões (epilepsia) (por exemplo, carbamazepina e fenitoína).
• Medicamentos utilizados para ajudar a baixar os níveis de gordura no sangue (por exemplo, genfibrozila).
• Medicamentos utilizados para tratar a azia ou úlceras de estômago (por exemplo, cimetidina).
• Medicamentos utilizados para tratar o HIV (por exemplo, ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, efavirenz, nevirapina).
• Medicamentos utilizados para evitar trombose (por exemplo, clopidogrel).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

5 onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Abraxane  deve ser conservado em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30⁰C). Manter o frasco-ampola dentro de sua embalagem original para protegê-lo da luz.

Abraxane ® deve ser preparado e administrado somente sob a supervisão de um profissional de saúde com experiência no uso de agentes quimioterápicos para o tratamento do câncer. O profissional de saúde saberá como armazenar a suspensão reconstituída no frasco-ampola e a suspensão reconstituída na bolsa de infusão.

Estabilidade da suspensão reconstituída no frasco-ampola Abraxane ® reconstituído deve ser usado imediatamente, mas pode ser armazenado por até 24 horas a 25ºC, se necessário. Se não usado imediatamente, cada frasco-ampola da suspensão reconstituída deve ser recolocado na embalagem original para protegê-lo da luz. Descartar qualquer porção não utilizada.

Estabilidade da suspensão reconstituída na bolsa de infusão A suspensão para infusão preparada em uma bolsa de infusão, conforme recomendado, deve ser usada imediatamente, mas pode ser armazenada por até 12 horas a 25ºC e em condições de luminosidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Abraxane ® apresenta-se sob a forma de pó liofilizado branco a amarelo e a suspensão reconstituída deve ser leitosa e homogênea sem partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

6 como devo usar este medicamento?

Abraxane ® deve ser administrado em uma clínica ou hospital, por enfermeiros e farmacêuticos treinados, e sob a supervisão de um médico com experiência no uso de agentes quimioterápicos para o tratamento do câncer.

O profissional da saúde saberá como preparar e administrar o medicamento.

A dose de Abraxane ® será recomendada pelo seu médico, bem como em que dias do seu ciclo de tratamento você deverá tomar o medicamento. O seu médico poderá também decidir ajustar a sua dose de Abraxane ®, com base nos resultados das suas análises de sangue e no seu estado geral.

A segurança e eficácia de Abraxane® em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

7 o que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Caso uma dose programada de Abraxane ® seja perdida, contate o seu médico imediatamente. Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de Abraxane ®.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

8 quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, Abraxane ® pode causar reações indesejadas, mas que não se manifestam em todas as pessoas, entre elas:

• Redução do número de células sanguíneas. Abraxane ® pode causar uma diminuição grave do número de glóbulos brancos que combatem as infecções bacterianas e plaquetas (importantes para a coagulação do sangue e para controlar sangramentos). O seu médico fará o controle do seu número de células sanguíneas durante e após a interrupção do tratamento com Abraxane ®.
• Dormência, formigamento, dor ou fraqueza nas mãos ou pés (neuropatia).
• Infecção grave (sepse). Se você receber Abraxane ® em combinação com gencitabina, as infecções podem ser graves e levar à morte. Informe o seu médico imediatamente se você tiver febre (temperatura acima de 38ºC) ou apresentar sinais de infecção.
• Dificuldade para respirar e problemas no pulmão. Se você receber Abraxane ® em combinação com gencitabina, essas reações podem ser graves e levar à morte. Informe o seu médico imediatamente se você começar a ter tosse seca repentina ou falta de ar.
• Reações alérgicas, as quais podem ser graves e levar à morte.

As reações indesejadas mais comuns de Abraxane ® incluem: perda de cabelo, dormência, formigamento, dor ou fraqueza nas mãos ou pés, batimento cardíaco desregulado, cansaço, dor nas juntas e músculos, alterações nos seus exames do fígado, inflamação da pele, anemia, enjoo e vômitos, infecções, diarreia, desidratação e inchaço nas mãos e nos pés.

Dados pós-comercialização indicaram a ocorrência da síndrome de lise tumoral (SLT). A SLT é causada pelo rompimento rápido das células cancerosas. A SLT pode causar insuficiência renal e necessidade de diálise, ritmo cardíaco anormal, convulsão e às vezes morte. Seu médico pode fazer exames de sangue para verificar se você tem

SLT.

Essas não são todas as reações indesejadas que Abraxane ® pode causar. Se você apresentar qualquer reação indesejada, descritas ou não nesta bula, informe imediatamente o seu médico ou entre em contato com o Serviço de Atendimento ao Cliente.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

9 o que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste

Medicamento?

Não há nenhum antídoto conhecido para superdose de Abraxane ®. As complicações primárias previstas de superdose consistiriam de supressão da medula óssea, neuropatia periférica e mucosite.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Uso restrito a estabelecimentos de saúde

VENDA SOB PRESCRIÇÃO Registro: 1.2576.0033 Produzido por:

Baxter Oncology GmbH, Halle/Westfalen, Alemanha ou Abraxis BioScience, LLC, Phoenix, Arizona, Estados Unidos Importado e Registrado por:

United Medical Ltda.

Av. dos Imarés, 401 São Paulo, SP CEP 04085-000

CNPJ: 68.949.239/0001-46 www.knighttx.com.br sac.brasil@knighttx.com

SAC 0800-770-5180 Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 05/07/2024

CCDS 18 Knight® e uma marca registrada de Knight Therapeutics Inc.

Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº expediente Assunto Data do expediente Nº expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

(vp/vps)

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• Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12
• - - -Uso na gravidez Gravidez, lactação e fertilidade

Dizeres legais

VP/VPS 100 mg

Identificação do medicamento

Abraxane® Pó liofilizado para suspensão injetável 100 mg

United medical ltda.

Abraxane  paclitaxel (ligado à albumina)

Apresentação

Pó liofilizado para suspensão injetável.

Cada embalagem contém 1 frasco-ampola com 100 mg de paclitaxel ligado à albumina.

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Cada frasco-ampola contém 100 mg de paclitaxel e aproximadamente 900 mg de albumina humana.

Excipiente: albumina humana.

Informações técnicas aos profissionais de saúde

1 INDICAÇÕES 1.1 Adenocarcinoma de pâncreas Abraxane  [paclitaxel (ligado à albumina)], em combinação com gencitabina, é indicado para o tratamento em primeira linha de pacientes com adenocarcinoma de pâncreas metastático.

2 RESULTADOS DE EFICÁCIA 2.1 Adenocarcinoma de pâncreas Estudo randomizado, comparativo Um estudo multicêntrico, multinacional, randomizado, aberto foi conduzido em 861 pacientes para comparar Abraxane /gencitabina versus monoterapia de gencitabina como tratamento de primeira linha em pacientes com adenocarcinoma de pâncreas metastático. Abraxane  foi administrado aos pacientes (N = 431) em infusão intravenosa durante 30 -40 minutos em uma dose de 125 mg/m 2 seguido por gencitabina em infusão intravenosa durante 30-40 minutos em uma dose de 1000 mg/m 2 administrada nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias.

No grupo de tratamento comparador, monoterapia de gencitabina foi administrada aos pacientes (N = 430) na dose de 1000 mg/m 2 administrado semanalmente durante 7 semanas seguido por um período de descanso de 1 semana no Ciclo 1 e, posteriormente, no Ciclo 2 foi administrado nos Dias 1, 8 e 15 em um ciclo de 28 dias (compatível com a dose e regime recomendados em bula). O tratamento foi administrado até a progressão da doença ou desenvolvimento de uma toxicidade inaceitável.

As características demográficas dos pacientes da população com intenção de tratamento são mostradas na Tabela 1: Resumo das características dos pacientes no estudo clínico randomizado de adenocarcinoma de pâncreas (população com intenção de tratamento) . As características demográficas e da doença estavam bem equilibradas entre os dois grupos de tratamento.

Tabela 1: Resumo das características dos pacientes no estudo clínico randomizado de adenocarcinoma de pâncreas (população com intenção de tratamento) Características do paciente Abraxane  (125 mg/m

• 2) e gencitabina (N = 431) Gencitabina (N = 430) Idade (anos) Mediana (faixa) 62 (27, 86) 63 (32, 88) < 65 anos, n (%) 254 (59%) 242 (56%) ≥ 65 anos, n (%) 177 (41%) 188 (44%) Gênero (%) Masculino/feminino 57%/43% 60%/40% Raça/etnia, n (%) Branca, não hispânica ou não latina 378 (88%) 375 (87%) Branca, hispânica ou latina 25 (6%) 26 (6%) Negra, de herança africana 16 (4%) 16 (4%) Asiática 8 (2%) 9 (2%) Outra 3 (1%) 4 (1%) Nativo do Havaí ou outra ilha do pacífico 1 (< 1%) 0 (%) Estágio na randomização, n (%) IV 431 (100%) 429 (> 99%) Status basal de desempenho Karnofsky, n (%) 100 69 (16%) 69 (16%) 90 179 (42%) 199 (46%) 80 149 (35%) 128 (30%) 70 30 (7%) 33 (8%) CA 19-9 basal, n (%) Dentro dos limites laboratoriais normais 60 (14%) 56 (13%) > LSN, mas < 59 x LSN 122 (28%) 120 (28%) ≥ 59 x LSN 197 (46%) 195 (45%) Número de local(is) metastático(s), n (%) 1 33 (8%) 21 (5%) 2 202 (47%) 206 (48%) 3 136 (32%) 140 (33%) > 3 60 (14%) 63 (15%) Local(is) metastático(s) atual(is), n (%) Fígado 365 (85%) 360 (84%) Pulmão/tórax 153 (35%) 184 (43%) Local primário pancreático, n (%) Cabeça 191 (44%) 180 (42%) Corpo 132 (31%) 136 (32%) Cauda 105 (24%) 110 (26%) Stent biliar, n (%) Presente no período basal 80 (19%) 68 (16%) Procedimento de Whipple, n (%) Realizado antes da entrada no estudo 32 (7%) 30 (7%) Os pacientes receberam tratamento com duração mediana de 3,9 meses no grupo de Abraxane /gencitabina e 2,8 meses no grupo de gencitabina. Cerca de um terço (32%) dos pacientes no grupo de Abraxane /gencitabina recebeu 6 ou mais meses de tratamento em comparação com 15% de pacientes no grupo de gencitabina.

Para a população tratada, a mediana de intensidade relativa de dose per protocolo para gencitabina foi 75% no grupo de Abraxane /gencitabina e 85% no grupo de gencitabina. A mediana de intensidade relativa de dose de Abraxane  foi 81%. Houve uma dose mediana cumulativa maior de gencitabina no grupo de Abraxane /gencitabina (11400 mg/m

• 2) quando comparada com o grupo de gencitabina (9000 mg/m 2).

O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida global (SG). Os desfechos secundários principais foram sobrevida livre de progressão (SLP) e taxa de resposta global (TRG), ambos avaliados por análise radiológica independente, central, cega, usando as diretrizes RECIST (Versão 1.0).

Os resultados para sobrevida global, sobrevida livre de progressão e taxa de resposta global são mostrados na Tabela 2: Resultados de eficácia do estudo randomizado em pacientes com adenocarcinoma de pâncreas (população ITT).

Tabela 2: Resultados de eficácia do estudo randomizado em pacientes com adenocarcinoma de pâncreas (população ITT) Abraxane  (125 mg/m

• 2) e gencitabina (N = 431) Gencitabina (N = 430) Sobrevida global Número de mortes, n (%) 333 (77) 359 (83) Sobrevida global mediana (meses) 8,5 6,7 IC de 95% 7,89; 9,53 6,01; 7,23 HRA+G/G (IC de 95%) a 0,72 (0,617; 0,835) Valor p b < 0,0001 Taxa de sobrevida % (IC de 95%) em 1 ano 35% (29,7; 39,5) 22% (18,1; 26,7) 2 anos 9% (6,2; 13,1) 4% (2,3; 7,2) 75º percentil de sobrevida global (meses) 14,8 11,4 Sobrevida livre de progressão c Morte ou progressão, n (%) 277 (64) 265 (62) Sobrevida livre de progressão mediana (meses) 5,5 3,7 IC de 95% 4,47; 5,95 3,61; 4,04 HRA+G/G (IC de 95%) a 0,69 (0,581; 0,821) Valor p b < 0,0001 Taxa de resposta global c Resposta global completa ou parcial confirmada, n (%) 99 (23) 31 (7) IC de 95% 19,1; 27,2 5,0; 10,1 pA+G/pG (IC de 95%) 3,19 (2,178; 4,662) Valor p d < 0,0001 IC = intervalo de confiança, HRA+G/G = hazard ratio de ABI-007/gencitabina/gencitabina, ITT (Intent to Treat) = população com intenção de tratamento. a O hazard ratio associado e IC de 95% são estimados pelo uso do modelo de risco proporcional Cox estratificado. b Valor p é baseado em um teste de classificação logarítmica estratificado pela região geográfica (América do Norte versus Outros), índice de desempenho Karnofsky (70 a 80 versus 90 a 100) e presença de metástase hepática (sim versus não). c Com base na avaliação do revisor radiológico independente. d O valor p é baseado no teste quiquadrado.

Houve uma melhora estatisticamente significativa na SG de pacientes tratados com Abraxane /gencitabina versus gencitabina em monoterapia, com 1,8 meses de aumento na SG mediana, 28% de redução global no risco de morte, 59% de melhora na sobrevida de 1 ano e 125% de melhora nas taxas de sobrevida de 2 anos.

Dos 431 pacientes no estudo randomizado que receberam Abraxane  e gencitabina, 41% tinham 65 anos ou mais e 10% tinham 75 anos ou mais.

Em pacientes com ≥ 75 anos de idade, o tratamento combinado de Abraxane  com gencitabina não demonstrou benefício clínico quando comparado com a gencitabina em monoterapia.

Embora dados limitados estejam disponíveis, não foi demonstrado um benefício claro em termos de prolongamento da sobrevida global em pacientes com adenocarcinoma do pâncreas com níveis basais de CA19 -9 normais antes do início do tratamento com Abraxane  e gencitabina.

A curva de Kaplan-Meier para sobrevida global por grupo de tratamento é apresentada na Figura 1: Curva de Kaplan-Meier da sobrevida global (população com intenção de tratamento).

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier da sobrevida global (população com intenção de tratamento) Houve uma melhora estatisticamente significativa na SLP de pacientes tratados com Abraxane /gencitabina versus gencitabina em monoterapia, com 1,8 meses de aumento na SLP mediana, 31% de redução global no risco de progressão ou morte, 76% de melhora no risco de progressão ou morte em 6 meses e 78% de melhora no risco de progressão ou morte em 12 meses.

A curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão pela análise radiológica independente é apresentada na Figura 2: Curva de Kaplan-Meier da sobrevida livre de progressão pela análise radiológica independente (população com intenção de tratamento).

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier da sobrevida livre de progressão pela análise radiológica independente (população com intenção de tratamento) Os fatores de estratificação para a randomização entre os dois braços de tratamento no Estudo CA046 estão indicados na Tabela 3. Embora a sobrevida global também tenha sido analisada nos subgrupos de idade, estágio no diagnóstico, número de locais metastáticos e nível de CA19-9, esses subgrupos não foram fatores de estratificação randomizáveis e não foram projetados para serem balanceados entre os braços de tratamento e, portanto, não foram incluídos na Tabela 3.

ABI-007 + Gencitabina P ro p o rç ã o d e s o b re v ida Gencitabina (PT sob risco)

Abi/gen:

GEN:

Tempo (meses) ABI-007 + Gencitabina P ro p o rç ã o d e s o b re v ida liv re d e p ro g re s s ã o Gencitabina (PT sob risco)

Abi/gen:

GEN:

Tempo (meses) Tabela 3: Sobrevida global dos subgrupos definidos pelos fatores de estratificação (população com intenção de tratamento) Subgrupo a Abraxane /gencitabina (N = 431) Gencitabina (N = 430) Hazard ratio HRA+G/G e IC de 95% n (%) SG mediana e IC de 95% (meses) n (%) SG mediana e IC de 95% (meses) Presença de metástases hepáticas Sim 365 (85) 8,3 (7,72; 9,26) 360 (84) 5,9 (5,32; 6,67) 0,69 (0,588; 0,814) Não 66 (15) 11,0 (8,15; 14,46) 70 (16) 10,7 (8,28; 13,54) 0,86 (0,556; 1,327) Região geográfica Austrália 61 (14) 9,2 (6,90; 11,01) 59 (14) 6,7 (5,29; 8,90) 0,67 (0,445; 1,009) Europa Oriental 64 (15) 7,7 (6,01; 9,26) 62 (14) 5,9 (4,67; 7,46) 0,84 (0,579; 1,226) Europa Ocidental 38 (9) NE 38 (9) 6,9 (5,09; NE) 0,72 (0,352; 1,467) América do Norte 268 (62) 8,7 (7,89; 9,86) 271 (63) 6,8 (6,01; 7,52) 0,68 (0,563; 0,823) Status de desempenho Karnofsky 100 69 (16) 9,7 (8,71; 10,91) 69 (16) 7,9 (6,97; 9,03) 0,75 (0,618; 0,921) 90 179 (42) 199 (46) 80 149 (35) 7,6 (6,44; 8,38) 128 (30) 4,3 (3,81; 5,72) 0,61 (0,481; 0,779) 70 30 (7) 33 (8) IC = intervalo de confiança; HRA+G/G = hazard ratio de Abraxane seguido por gencitabina/gencitabina isolad a; NE = não estimável; SG = sobrevida global. aCom base nos dados clínicos.

Observação: Análises do subgrupo apenas incluíram pacientes com dados basais correspondentes.

Observação: Hazard ratio e intervalo de confiança de 95% bicaudal foram estimados usando um modelo de risco proporcional de Cox estratificado.

2.2 Dados de segurança pré-clínica O potencial carcinogênico de paclitaxel não foi estudado. No entanto, com base na literatura publicada, paclitaxel é um agente potencialmente carcinogênico e genotóxico em doses clínicas, com base no seu mecanismo de ação farmacodinâmico. Paclitaxel mostrou ser clastogênico in vitro (aberrações cromossômicas em linfócitos humanos) e in vivo (teste de micronúcleo em camundongos). Paclitaxel mostrou ser genotóxico in vivo (teste de micronúcleo em camundongos), mas não induziu mutagenicidade no teste de Ames ou ensaio de mutação gênica de hipoxantina-guanina fosforibosil transferase em células de ovário de hamster chinês

(cho/hgprt).

A administração de paclitaxel antes e durante o acasalamento resultou em um prejuízo da fertilidade em ratos machos e fêmeas em doses iguais ou superiores a 1 mg/kg/dia (cerca de 0,04 da dose humana máxima diária recomendada numa base de mg/m 2).

A administração de Abraxane  em ratas nos dias 7 a 17 de gestação em doses de 6 mg/m 2 (aproximadamente 2% da dose humana máxima diária recomendada em uma base de mg/m

• 2) causou embrio e fetotoxicidade. A toxicidade materna em doses ≥ 12 mg/m 2 incluiu aumentos dependentes do tempo e da dose em observações clínicas adversas e lesões macroscópicas.

O paclitaxel e/ou os seus metabó litos foram excretados no leite de ratos lactantes. Após a administração intravenosa de paclitaxel radiomarcado a ratos nos dias 9 a 10 após o pa rto, as concentrações de radioa tividade no leite foram superiores às do plasma e diminuíram em paralelo com as concentrações plasmáticas.

O nível de dose sem efeito na fertilidade masculina foi de 12 mg/m 2; doses mais altas afetaram negativamente os pesos dos órgãos reprodutivos masculinos, o desempenho de acasalamento, a fertilidade e a produção de esperma. A atrofia/degeneração testicular foi observada em estudos de toxicologia de dose única em animais administrados com paclitaxel formulado como partículas ligadas à albumina em doses menores do que a dose humana recomendada; as doses foram 54 mg/m 2 em roedores e 175 mg/m 2 em cães. Foi observada uma degeneração testicular semelhante em macacos que receberam três doses semanais de paclitaxel 108 mg/m 2 formulado como partículas ligadas à albumina.

2.3 Referências bibliográficas

• Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med. 2013;369(18):1691-703.
• Tabernero J, Chiorean EG, Infante JR, et al. Prognostic factors of survival in a randomized phase III trial (MPACT) of weekly nab-paclitaxel plus gemcitabine versus gemcitabine alone in patients with metastatic pancreatic cancer. Oncologist. 2015;20(2):143-50.

3 CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS 3.1 Propriedades farmacodinâmicas 3.1.1 Mecanismo de ação Grupo farmacoterapêutico: agente antineoplásico (código ATC L01 CD01).

Paclitaxel é um agente antimicrotúbulo que promove a montagem dos microtúbulos a partir dos dímeros de tubulina e estabiliza os microtúbulos ao prevenir a despolimerização. Esta estabilidade resulta na inibição da reorganização dinâmica normal da rede de microtúbulos que é essencial para a interfase vital e funções celulares mitóticas. O paclitaxel induz arranjos anormais ou “feixes” de microtúbulos ao longo do ciclo celular e múltiplos ásteres de microtúbulos durante a mitose.

Nos modelos pré-clínicos, Abraxane  resultou em concentrações intra-tumorais maiores de paclitaxel em comparação ao paclitaxel em solução. Abraxane  contém nanopartículas de paclitaxel ligadas à albumina sérica humana, onde o paclitaxel está presente em um estado não cristalino e amorfo. A albumina é conhecida por mediar a transcitose endotelial dos constituintes plasmáticos e estudos in vitro demonstraram que Abraxane  aumentou o transporte de paclitaxel entre as células endoteliais em comparação com a injeção de paclitaxel.

Uma hipótese é que a distribuição intra-tumoral aumentada de paclitaxel com Abraxane  é devido a um aumento no transporte transendotelial que é mediado pelo receptor de albumina gp-60, e que há um aumento no acúmulo de paclitaxel na área do tumor devido à proteína de ligação à albumina SPARC (proteína ácida secretada rica em cisteína).

3.2 Propriedades farmacocinéticas 3.2.1 Absorção Após administração intravenosa de Abraxane , as concentrações plasmáticas de paclitaxel diminuíram em uma maneira bifásica, o declínio rápido inicial representando a distribuição ao compartimento periférico e a segunda fase mais lenta representando a eliminação da droga. A exposição à droga [área sob a curva (AUC – area under curve)] foi proporcional à dose acima de 80 a 300 mg/m 2 e a farmacocinética de paclitaxel para Abraxane  foi independente da duração da administração intravenosa.

3.2.2 Distribuição Após a administração de Abraxane  aos pacientes com tumores sólidos, paclitaxel é distribuído de maneira uniforme nas células sanguíneas e plasma e é altamente ligado às proteínas plasmáticas (94%). Em um estudo de comparação intra-pacientes, a fração de paclitaxel não ligado no plasma foi significativamente maior com Abraxane  (6,2%) do que com paclitaxel à base de solvente (2,3%). Isto contribui com a exposição significativamente maior ao paclitaxel não ligado com Abraxane  em comparação com paclitaxel à base de solvente, quando a exposição total é comparável.

Estudos in vitro de ligação às proteínas séricas humanas, usando paclitaxel em concentrações que variam de 0,1 a 50 μg/mL, indicam que a presença de cimetidina, ranitidina, dexametasona ou difenidramina não afetaram a ligação de paclitaxel à proteína.

Com base na análise farmacocinética da população, o volume total de distribuição é aproximadamente 1741 L; o grande volume de distribuição indica distribuição extravascular extensiva e/ou ligação tecidual de paclitaxel.

3.2.3 Metabolismo Estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos e cortes de tecido mostraram que paclitaxel foi metabolizado principalmente a 6α-hidroxipaclitaxel pelo CYP2C8; e a dois metabólitos menores, 3’-p-hidroxipaclitaxel e 6α, 3’-p-dihidroxipaclitaxel, por CYP3A4. In vitro, o metabolismo de paclitaxel a 6α-hidroxipaclitaxel foi inibido pelo número de agentes (cetoconazol, verapamil, diazepam, quinidina, dexametasona, ciclosporina, teniposídeo, etoposídeo e vincristina), mas as concentrações usadas excederam aquelas encontradas in vivo após doses terapêuticas normais. Testosterona, 17α-etinil estradiol, ácido retinoico e quercetina, um inibidor específico de CYP2C8, também inibiram a formação de 6α-hidroxipaclitaxel in vitro. A farmacocinética de paclitaxel também pode ser alterada in vivo como um resultado de interações com compostos que são substratos, indutores ou inibidores de CYP2C8 e/ou CYP3A4 (vide item “6 – INTERAÇÕES

Medicamentosas”).

Na faixa de dose clínica de 80 a 300 mg/m 2, a depuração média total de paclitaxel varia de 13 a 30 L/h/m 2 e a meia-vida terminal média varia de 13 a 27 horas.

3.2.4 Excreção Após uma infusão de 30 minutos de doses de 260 mg/m 2 de Abraxane , os valores médios para a recuperação urinária cumulativa da droga não metabolizada (4%) indicaram depuração não renal extensiva. Menos de 1% da dose total administrada foi excretada na urina como os metabólitos 6α-hidroxipaclitaxel e 3’-p-hidroxipaclitaxel.

Excreção fecal foi aproximadamente 20% da dose total administrada.

3.2.5 Farmacocinética em crianças Nenhum dado está disponível.

3.2.6 Farmacocinética em idosos A análise farmacocinética da população para Abraxane  incluiu pacientes com idades que variaram de 24 a 85 anos de idade e mostra que a idade não influencia significativamente a taxa de eliminação máxima e exposição sistêmica (AUC e Cmáx) de paclitaxel.

3.2.7 Farmacocinética no comprometimento renal A análise farmacocinética da população incluiu pacientes com função renal normal (n = 65) e comprometimento renal leve (n = 61), moderado (n = 23) ou grave (n = 1) (de acordo com os critérios de orientação preliminares do FDA de 2010). Comprometimento renal leve a moderado (depuração de creatinina ≥ 30 a < 90 mL/min) não apresenta efeito clinicamente importante na taxa de eliminação máxima e exposição sistêmica (AUC e Cmáx) de paclitaxel.

Dados farmacocinéticos são insuficientes para pacientes com comprometimento renal grave e não estão disponíveis para pacientes com nefropatia em estágio terminal.

3.2.8 Farmacocinética no comprometimento hepático O efeito do comprometimento hepático na farmacocinética da população de Abraxane  foi estudado em pacientes com tumores sólidos avançados. Esta análise incluiu pacientes com função hepática normal (n = 130), e comprometimento hepático pré-existente leve (n = 8), moderado (n = 7) ou grave (n = 5) (de acordo com os critérios do Grupo de Trabalho de Disfunção Orgânica do NCI – National Cancer Institute). Os resultados mostram que o comprometimento hepático leve [bilirrubina total > 1 a ≤ 1,5 x limite superior da normalidade (LSN)] não apresenta efeito clinicamente importante na farmacocinética de paclitaxel. Os pacientes com comprometimento hepático moderado (bilirrubina total > 1,5 a ≤ 3 x LSN) ou grave (bilirrubina total > 3 a ≤ 5 x LSN) apresentam uma diminuição de 22% a 26% na taxa de eliminação máxima de paclitaxel e aproximadamente 20% de aumento na AUC média de paclitaxel em comparação com pacientes com função hepática normal. Comprometimento hepático não possui efeito na Cmáx média de paclitaxel.

Eliminação de paclitaxel mostra uma correlação inversa com a bilirrubina total e uma correlação positiva com albumina sérica.

Modelagem farmacocinética/farmacodinâmica indica que não há correlação entre função hepática (conforme indicado pela albumina basal ou nível de bilirrubina total) e neutropenia após ajuste de exposição de Abraxane .

Dados farmacocinéticos não estão disponíveis para pacientes com bilirrubina total > 5 x LSN ou pacientes com adenocarcinoma de pâncreas metastático (vide item “8.6 – Uso em pacientes com função hepática comprometida” para recomendações de dose).

3.2.9 Outros fatores intrínsecos Análises farmacocinéticas da população para Abraxane  mostram que o peso corporal (40 a 143 kg), área de superfície corporal (1,3 a 2,4 m 2), gênero, raça (asiática versus branca) e tipos de tumores sólidos não apresentam um efeito clinicamente significativo na taxa de eliminação máxima e exposição sistêmica (AUC e Cmáx) de paclitaxel.

4 CONTRAINDICAÇÕES Abraxane  não deve ser usado em pacientes que apresentam contagens de neutrófilos basais de < 1.500 células/mm 3.

Abraxane  é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao paclitaxel ou à albumina humana.

Abraxane  é contraindicado durante a lactação.

5 advertências e precauções

Não substitua abraxane

 por ou com outras formulações de paclitaxel.

Abraxane  é uma formulação de paclitaxel que pode ter propriedades funcionais substancialmente diferentes em comparação com aquelas de formulações de paclitaxel em solução.

Supressão da medula óssea (principalmente neutropenia) é dose-dependente e uma toxicidade dose limitante.

Monitoramento frequente do hemograma deve ser instituído durante o tratamento com Abraxane . Os pacientes não devem ser tratados novamente com ciclos subsequentes de Abraxane  até que os neutrófilos retornem para um nível > 1.500 células/mm 3 e as plaquetas retornem para um nível > 100.000 células/mm 3.

Neuropatia periférica ocorre frequentemente com o uso de Abraxane . A ocorrência de neuropatia periférica de Grau 1 ou 2 geralmente não requer modificação de dose. Para uso de Abraxane  em combinação com gencitabina, se neuropatia periférica de Grau 3 ou superior for desenvolvida, suspender Abraxane ; continuar o tratamento com gencitabina na mesma dose. Retomar Abraxane  em dose reduzida quando a neuropatia periférica melhorar para Grau 0 ou 1 (vide item “8.2.1 – Adenocarcinoma de pâncreas”).

Pacientes com comprometimento hepático podem estar sob risco elevado de toxicidade, principalmente de mielossupressão; tais pacientes devem ser monitorados rigorosamente quanto ao desenvolvimento de mielossupressão grave. Abraxane  não é recomendado para pacientes que apresentam bilirrubina total > 5 x LSN ou AST > 10 x LSN. Além disso, Abraxane  não é recomendado para pacientes com adenocarcinoma de pâncreas metastático que apresentam comprometimento hepático moderado a grave (bilirrubina total > 1,5 x LSN e AST ≤ 10 x LSN) (vide item “8.6 – Uso em pacientes com função hepática comprometida”).

Foram relatadas ocorrências raras de reações graves de hipersensibilidade, incluindo eventos muito raros de reações anafiláticas com resultado fatal. Pacientes que apresentam uma reação de hipersensibilidade grave ao Abraxane  não devem ser re-expostos ao medicamento.

5.1 Advertências e precauções especiais específicas para Abraxane  em combinação com gencitabina Sepse foi relatada em uma taxa de 5% dos pacientes com ou sem neutropenia que receberam Abraxane  em combinação com gencitabina. Complicações devido ao câncer pancreático de base, especialmente obstrução biliar ou presença de stent biliar, foram identificadas como fatores contribuintes significativos. Se um paciente se tornar febril (independente da contagem de neutrófilos), iniciar tratamento com antibióticos de amplo espectro. Para neutropenia febril, suspender Abraxane  e gencitabina até que a febre seja resolvida e contagem absoluta de neutrófilos (ANC - absolut neutrophil count) ≥ 1.500 células/mm 3. Em seguida retomar o tratamento em níveis de dose reduzidos (vide item “8.2.1 – Adenocarcinoma de pâncreas”).

Pneumonite foi relatada em uma taxa de 4% com o uso de Abraxane  em combinação com gencitabina.

Monitorar os pacientes rigorosamente para sinais e sintomas de pneumonite. Após descartar a etiologia infecciosa e após fazer um diagnóstico de pneumonite, descontinuar permanentemente o tratamento com Abraxane  e gencitabina e iniciar imediatamente o tratamento adequado e medidas de suporte.

Avaliar cuidadosamente os pacientes com 75 anos ou mais quanto a capacidade de tolerar Abraxane  em combinação com gencitabina. Ter atenção especial com o status de desempenho, comorbidades e risco elevado de infecções.

5.2 Gravidez, lactação e fertilidade Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Devido à suspeita de que Abraxane  possa causar defeitos congênitos sérios quando administrado durante a gravidez, as mulheres que utilizam esse medicamento devem ser aconselhadas a usarem métodos contraceptivos altamente eficazes enquanto fazem o uso de Abraxane  e pelo menos durante seis meses após a última dose administrada desse medicamento.

Pacientes do sexo masculino tratados com Abraxane  são aconselhados a usarem um método de contracepção efetivo e evitar engravidar sua parceira durante e até três meses após o tratamento.

5.2.1 Uso na gravidez Não há estudos adequados e bem controlados em gestantes usando Abraxane . Mulheres com potencial de engravidar devem realizar um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com Abraxane .

Se este medicamento for usado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar enquanto estiver recebendo este medicamento, a mesma deve ser informada do risco potencial ao feto.

Suspeita-se que Abraxane  causa defeitos congênitos sérios quando administrado durante a gravidez.

Como outros citostáticos genotóxicos, Abraxane  pode ter efeitos genotóxicos.

5.2.2 Uso na lactação Paclitaxel e/ou seus metabólitos foram excretados no leite de ratas prenhes. Devido ao potencial para reações adversas sérias em lactentes, a lactação deve ser descontinuada durante o tratamento com Abraxane .

5.2.3 Fertilidade Abraxane  induziu infertilidade em ratos machos. Com base nos achados em animais, o paclitaxel pode comprometer a fertilidade em fêmeas.

5.3 Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Eventos adversos podem afetar a capacidade de dirigir e operar máquinas.

6 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 6.1 Interações medicamentosas O metabolismo de paclitaxel é catalisado, em parte, pelas isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4 do citocromo P450 (vide item “3.2 – Propriedades farmacocinéticas”). Portanto, deve-se ter cautela ao administrar Abraxane  concomitantemente com medicamentos conhecidos por inibir (por exemplo, cetoconazol, eritromicina, fluoxetina, antifúngico imidazol, genfibrozila, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir) ou induzir (por exemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, efavirenz, nevirapina) tanto a CYP2C8 ou CYP3A4.

Paclitaxel e gencitabina não compartilham uma via metabólica comum. A depuração do paclitaxel é principalmente determinada pelo metabolismo mediado pela 2C8 e 3A4 do citocromo P450 seguida pela excreção biliar, enquanto gencitabina é inativada pela citidina deaminase seguido pela excreção urinária. As interações farmacocinéticas entre Abraxane  e gencitabina não foram avaliadas em humanos.

6.2 Interações do medicamento/teste laboratorial Nenhuma conhecida.

6.3 Outras formas de interação Nenhuma conhecida.

7 CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Abraxane  deve ser conservado em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30⁰C). Manter o frasco-ampola dentro de sua embalagem original para protegê-lo da luz.

O congelamento e a refrigeração não afetam negativamente a estabilidade do produto.

Abraxane ® possui prazo de validade de 36 meses a partir da sua data de fabricação.

Estabilidade da suspensão reconstituída no frasco-ampola Abraxane ® reconstituído deve ser usado imediatamente, mas pode ser armazenado por até 24 horas a 25ºC, se necessário. Se não usado imediatamente, cada frasco-ampola da suspensão reconstituída deve ser recolocado na embalagem original para protegê-lo da luz. Descartar qualquer porção não utilizada.

Estabilidade da suspensão reconstituída na bolsa de infusão A suspensão para infusão preparada em uma bolsa de infusão, conforme recomendado, deve ser usada imediatamente, mas pode ser armazenada por até 12 horas a 25ºC e em condições de luminosidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Abraxane ® apresenta-se sob a forma de pó liofilizado branco a amarelo e a suspensão reconstituída deve ser leitosa e homogênea sem partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8 POSOLOGIA E MODO DE USAR Abraxane ® deve ser administrado sob a supervisão de um médico experiente no uso de agentes quimioterápicos para o tratamento do câncer.

8.1 Instruções especiais para uso e manipulação A suspensão reconstituída de Abraxane ® deve ser leitosa e homogênea sem partículas visíveis. Se partículas ou sedimentação são visíveis, o frasco-ampola deve ser invertido suavemente novamente para garantir a ressuspensão completa antes do uso.

Abraxane ® é medicamento anticâncer citotóxico e, como com outros compostos de paclitaxel potencialmente tóxicos, deve-se ter cautela ao manipular Abraxane ®. É recomendado o uso de luvas. Se Abraxane ® (pó liofilizado ou suspensão reconstituída) entrar em contato com a pele, lave -a imediatamente e abundantemente com sabão e água. Após a exposição tópica ao Abraxane ®, eventos podem incluir formigamento, ardor e vermelhidão. Se Abraxane ® entrar em contato com membranas mucosas, essas devem ser lavadas abundantemente com água.

Dada a possibilidade de extravasamento, é aconselhável monitorar rigorosamente o local de infusão para possível infiltração durante a administração do medicamento. Limitar a infusão de Abraxane ® em 30 minutos, conforme orientado, reduz a probabilidade de reações relacionadas à infusão.

8.1.1 Reconstituição do produto e administração Abraxane ® é fornecido como um pó estéril liofilizado para reconstituição antes do uso. Cada mL da formulação reconstituída contém 5 mg/mL de paclitaxel.

Usando uma seringa estéril, injetar lentamente 20 mL da solução de 9 mg/mL de cloreto de sódio para injeção em um frasco-ampola de Abraxane ®. Direcionar o fluxo da solução na superfície interna do frasco -ampola e levar pelo menos 1 minuto para a introdução. Não injetar a solução diretamente no liofilizado, já que isto resultaria em formação de espuma.

Assim que a adição estiver completa, deixar o frasco -ampola em repouso por no mínimo 5 minutos para garantir o umedecimento adequado da parte sólida. Em seguida, misturar e/ou inverter suavemente e lentamente o frasco-ampola por pelo menos 2 minutos até a completa dissolução de qualquer liofilizado. Evitar a formação de espuma.

Calcular o volume de administração total exato de 5 mg/mL de suspensão exigido para o paciente e retirar lentamente o volume da suspensão reconstituída de Abraxane ® do frasco-ampola em uma seringa. Injetar a quantidade adequada de Abraxane ® reconstituído em uma bolsa de infusão vazia e estéril [recipientes de cloreto de polivinila plastificado (PVC) e bolsas de infusão PVC ou do tipo não PVC]. O uso de recipientes de solução livre de DEHP [di(2-etilhexil) ftalato] especializados ou conjuntos de administração não são necessários para preparar ou administrar infusões de Abraxane ®. O uso de dispositivos médicos que contêm óleo de silicone como um lubrificante (ou seja, seringas e bolsas de infusão) para reconstituir e administrar Abraxane ® pode resultar na formação de filamentos proteicos.

Inspecionar visualmente a suspensão reconstituída de Abraxane ® na bolsa de infusão antes da administração. Se forem observados filamentos, administrar a suspensão reconstituída de Abraxane ® em um filtro de 15 μm. Não usar um filtro com um tamanho de poro menor do que 15 μm.

Medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente para material particulado e descoloração antes da administração, sempre que a solução e recipiente permitirem.

8.1.2 Incompatibilidades Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

8.2 Adultos 8.2.1 Adenocarcinoma de pâncreas A dose recomendada de Abraxane ® é 125 mg/m 2, administrada como uma infusão intravenosa durante 30-40 minutos nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias. A dose recomendada de gencitabina é 1000 mg/m 2, administrada como uma infusão intravenosa durante 30-40 minutos iniciando imediatamente após a conclusão da administração de Abraxane ® nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias.

Ajustes de dose durante o tratamento de adenocarcinoma de pâncreas Reduções do nível de dose para pacientes com adenocarcinoma de pâncreas são fornecidas na Tabela 4:

Reduções do nível de dose para pacientes com adenocarcinoma de pâncreas .

Recomendação e modificações de dose para neutropenia e trombocitopenia no início de um ciclo ou dentro de um ciclo para pacientes com adenocarcinoma de pâncreas são fornecidas na Tabela 5: Recomendação e modificações de dose para neutropenia e/ou trombocitopenia no início de um ciclo ou dentro de um ciclo para pacientes com adenocarcinoma de pâncreas.

Modificações de dose para outras reações adversas ao medicamento em pacientes com adenocarcinoma de pâncreas são fornecidas na Tabela 6: Modificações de dose para outras reações adversas ao medicamento em pacientes com adenocarcinoma de pâncreas.

Tabela 4: Reduções do nível de dose para pacientes com adenocarcinoma de pâncreas Nível de dose Dose de Abraxane ® (mg/m

• 2) Dose de gencitabina (mg/m 2) Dose completa 125 1000 1ª redução do nível de dose 100 800 2ª redução do nível de dose 75 600 Se redução adicional de dose for exigida Descontinuar o tratamento Descontinuar o tratamento Tabela 5: Recomendação e modificações de dose para neutropenia e/ou trombocitopenia no início de um ciclo ou dentro de um ciclo para pacientes com adenocarcinoma de pâncreas Dia do ciclo Contagem de

ANC (células/mm 3) Contagem de plaquetas (células/mm 3) Dose de Abraxane ® Dose de gencitabina Dia 1 ≥ 1500 E ≥ 100.000 Tratar a tempo em níveis de dose atuais < 1500 OU < 100.000 Adiamento das doses até recuperação Dia 8 ≥ 1000 E ≥ 75.000 Tratar a tempo em níveis de dose atuais ≥ 500, mas < 1000 OU ≥ 50.000, mas < 75.000 Reduzir as doses em 1 nível de dose < 500 OU < 50.000 Doses suspensas Dia 15: SE as doses do Dia 8 foram administradas sem modificação:

Dia 15 ≥ 1000 E ≥ 75.000 Tratar a tempo em níveis de dose atuais ≥ 500, mas < 1000 OU ≥ 50.000, mas < 75.000 Tratar com nível de dose do Dia 8 e seguir com os fatores de crescimento de leucócitos OU Reduzir as doses em 1 nível de dose a partir das doses do Dia 8 < 500 OU < 50.000 Suspender as doses Dia 15: SE as doses do Dia 8 foram reduzidas:

Dia 15 ≥ 1000 E ≥ 75.000 Retornar ao nível de dose do Dia 1 e seguir com os fatores de crescimento de leucócitos OU Tratar com as mesmas doses do Dia 8 ≥ 500, mas < 1000 OU ≥ 50.000, mas < 75.000 Tratar com nível de dose do Dia 8 e seguir com os fatores de crescimento de leucócitos OU Reduzir as doses em 1 nível de dose a partir das doses do Dia 8 < 500 OU < 50.000 Suspender as doses Dia 15: SE as doses do Dia 8 foram suspensas:

Dia 15 ≥ 1000 E ≥ 75.000 Retornar ao nível de dose do Dia 1 e seguir com os fatores de crescimento de leucócitos OU Reduzir as doses em 1 nível de dose a partir das doses do Dia 1 ≥ 500, mas < 1000 OU ≥ 50.000, mas < 75.000 Reduzir 1 nível de dose e seguir com os fatores de crescimento de leucócitos OU Reduzir as doses em 2 níveis de dose a partir das doses do Dia 1 < 500 OU < 50.000 Suspender as doses Tabela 6: Modificações de dose para outras reações adversas ao medicamento em pacientes com adenocarcinoma de pâncreas Reação adversa ao medicamento Dose de Abraxane ® Dose de gencitabina Neutropenia febril:

Grau 3 ou 4 Doses suspensas até que a resolução da febre e ANC ≥ 1500; retomar no nível de dose reduzido a Neuropatia periférica:

Grau 3 ou 4 Suspender a dose até que melhore para Grau ≤ 1;

Retomar no próximo nível de dose inferior a Tratar com a mesma dose Toxicidade cutânea:

Grau 2 ou 3 Reduzir para o próximo nível de dose inferior a; descontinuar o tratamento se a reação adversa ao medicamento persistir Toxicidade gastrintestinal:

Mucosite ou diarreia de Grau 3 Suspender as doses até que melhore para Grau ≤ 1;

Retomar no próximo nível de dose inferior a aVide Tabela 4: Reduções do nível de dose para pacientes com adenocarcinoma de pâncreas para reduções do nível de dose.

8.3 Pacientes pediátricos A segurança e eficácia de Abraxane ® em crianças (menores de 18 anos) não foram estabelecidas. Portanto, Abraxane ® não é recomendada para uso pediátrico.

8.4 Idosos Nenhuma recomendação adicional de dose, exceto aquelas recomendadas para todos os pacientes, é necessária para pacientes com 65 anos ou mais (vide item “8.2.1 – Adenocarcinoma de pâncreas”).

8.5 Uso em pacientes com função renal comprometida Ajuste da dose inicial de Abraxane ® não é exigido para pacientes com comprometimento renal leve a moderado (depuração de creatinina estimada ≥ 30 a < 90 mL/min). Há dados insuficientes para permitir recomendações de dose em pacientes com comprometimento renal grave ou nefropatia em estágio terminal (depuração de creatinina estimada < 30 mL/min) (vide item “3.2.7 – Farmacocinética no comprometimento renal”).

8.6 Uso em pacientes com função hepática comprometida Para pacientes com comprometimento hepático leve (bilirrubina total > 1 a ≤ 1,5 x LSN e aspartato aminotransferase ≤ 10 x LSN), nenhum ajuste de dose é exigido. Tratar com as mesmas doses indicadas para pacientes com função hepática normal.

Há dados insuficientes para permitir recomendações de dose para pacientes com adenocarcinoma de pâncreas metastático que apresentam comprometimento hepático grave.

Para pacientes com bilirrubina total > 5 x LSN ou aspartato aminotransferase > 10 x LSN, há dados insuficientes para permitir recomendações de dose (vide itens “5 – ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “3.2.8 – Farmacocinética no comprometimento hepático”).

9 REAÇÕES ADVERSAS As estimativas de frequência para reações adversas são definidas como: Muito comum (≥ 1/10); Comum (≥ 1/100 a < 1/10); Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); Muito rara (< 1/10.000) e Desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis – relatos espontâneos).

9.1 Dados de estudos clínicos 9.1.1 Adenocarcinoma de pâncreas Reações adversas foram avaliadas em 421 pacientes tratados com Abraxane ® e gencitabina e 402 pacientes tratados com monoterapia de gencitabina que receberam tratamento sistêmico de primeira linha para adenocarcinoma de pâncreas metastático em um estudo clínico multicêntrico, multinacional, randomizado, controlado e aberto.

A Tabela 7: Anormalidades hematológicas detectadas pelo laboratório no estudo clínico de adenocarcinoma de pâncreas fornece a frequência e gravidade das anormalidades hematológicas detectadas pelo laboratório para o grupo de Abraxane ®/gencitabina e grupo de gencitabina.

Tabela 7: Anormalidades hematológicas detectadas pelo laboratório no estudo clínico de adenocarcinoma de pâncreas Abraxane ® (125 mg/m 2)/ gencitabina Gencitabina Graus 1-4 (%) Graus 3-4 (%) Graus 1-4 (%) Graus 3-4 (%) Anemia a,b 97 13 96 12 Neutropenia a,b 73 38 58 27 Trombocitopenia b,c 74 13 70 9 a 405 pacientes avaliados no grupo tratado com Abraxane/gencitabina b 388 pacientes avaliados no grupo tratado com gencitabina c 404 pacientes avaliados no grupo tratado com Abraxane/gencitabina A Tabela 8: Reações adversas relatadas por ≥ 10% dos pacientes no estudo clínico de adenocarcinoma de pâncreas (por classe de sistema e órgãos e termo preferido do MedDRA - Medical Dictionary for Regulatory Activities) fornece a frequência e gravidade de reações adversas por classe de sistema e órgãos/termo preferido que foram relatadas por ≥ 10% dos pacientes com adenocarcinoma de pâncreas que receberam Abraxane ® e gencitabina ou monoterapia de gencitabina. Dentro de cada agrupamento de classe de sistema e órgãos, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de frequência.

Tabela 8: Reações adversas relatadas por ≥ 10% dos pacientes no estudo clínico de adenocarcinoma de pâncreas (por classe de sistema e órgãos e termo preferido do MedDRA - Medical Dictionary for Regulatory Activities) Classe de sistema e órgãos Frequência Termo preferido Abraxane ® (125 mg/m

• 2) e gencitabina (N = 421) Gencitabina (N = 402) Todos os graus Grau 3 ou maior Todos os graus Grau 3 ou maior Distúrbios gerais e condições do local de administração Muito comum Fadiga 248 (59%) 77 (18%) 183 (46%) 37 (9%) Edema periférico 194 (46%) 13 (3%) 122 (30%) 12 (3%) Pirexia 171 (41%) 12 (3%) 114 (28%) 4 (1%) Astenia 79 (19%) 29 (7%) 54 (13%) 17 (4%) Calafrios 49 (12%) 0 35 (9%) 0 Distúrbios gastrintestinais Muito comum Náusea 228 (54%) 27 (6%) 192 (48%) 14 (3%) Diarreia 184 (44%) 26 (6%) 95 (24%) 6 (1%) Vômito 151 (36%) 25 (6%) 113 (28%) 15 (4%) Constipação 126 (30%) 12 (3%) 111 (28%) 7 (2%) Dor abdominal 98 (23%) 27 (6%) 89 (22%) 32 (8%) Dor abdominal superior 43 (10%) 10 (2%) 28 (7%) 3 (1%) Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Muito comum Alopecia 212 (50%) 6 (1%) 21 (5%) 0 Erupção cutânea 117 (28%) 7 (2%) 39 (10%) 2 (< 1%) Distúrbios do sistema nervoso Muito comum Neuropatia periférica a 227 (54%) 70 (17%) 51 (13%) 3 (1%) Disgeusia 68 (16%) 0 33 (8%) 0 Dor de cabeça 60 (14%) 1 (< 1%) 38 (9%) 1 (< 1%) Tontura 48 (11%) 3 (1%) 34 (8%) 0 Distúrbios metabólicos e nutricionais Muito comum Apetite diminuído 152 (36%) 23 (5%) 104 (26%) 8 (2%) Desidratação 87 (21%) 31 (7%) 45 (11%) 10 (2%) Hipocalemia 52 (12%) 18 (4%) 28 (7%) 6 (1%) Distúrbios respiratórios, Muito comum Tosse 72 (17%) 0 30 (7%) 0 torácicos e mediastinais Dispneia 72 (17%) 12 (3%) 62 (15%) 11 (3%) Epistaxe 64 (15%) 1 (< 1%) 14 (3%) 1 (< 1%) Investigações Muito comum Peso diminuído 57 (14%) 1 (< 1%) 48 (12%) 2 (< 1%) Alanina aminotransferase aumentada 46 (11%) 13 (3%) 36 (9%) 15 (4%) Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Muito comum Dor na extremidade 48 (11%) 3 (1%) 24 (6%) 3 (1%) Artralgia 47 (11%) 3 (1%) 13 (3%) 1 (< 1%) Mialgia 44 (10%) 4 (1%) 15 (4%) 0 Transtornos psiquiátricos Muito comum Insônia 64 (15%) 0 46 (11%) 3 (1%) Depressão 51 (12%) 1 (< 1%) 24 (6%) 0 Comum Ansiedade 35 (8%) 1 (< 1%) 45 (11%) 7 (2%) aNeuropatia periférica avaliada usando a consulta ao MedDRA SMQ (Standardized MedDRA Query) v15.0 (amplo escopo). SMQ é um agrupamento de diversos termos preferidos do MedDRA para registrar um conceito médico.

Reações adversas adicionais clinicamente relevantes e que foram relatadas por < 10% dos pacientes com adenocarcinoma de pâncreas que receberam Abraxane ®/gencitabina incluíram:

Distúrbios gerais e condições do local da administração: reação no local da infusão (comum) Distúrbios gastrintestinais: estomatite, boca seca, obstrução intestinal, colite (comum) Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo: prurido, pele seca, alteração ungueal, rubor (comum) Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: pancitopenia (comum), púrpura trombocitopênica trombótica (incomum) Distúrbios do sistema nervoso: paralisia do nervo VII (incomum) Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: congestão nasal, pneumonite a,1 (comum), garganta seca, ressecamento nasal (incomum) Infecções e infestações: candidíase oral, pneumonia, sepse (comum) Investigações: aspartato aminotransferase aumentado, bilirrubina sérica aumentada, creatinina sérica aumentada (comum) Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: dor óssea, fraqueza muscular (comum) Distúrbios vasculares: hipotensão, hipertensão (comum) Distúrbios cardíacos: taquicardia, insuficiência cardíaca congestiva (comum) Distúrbios oftalmológicos: lacrimejamento aumentado (comum), edema macular cistoide (incomum) Distúrbios hepatobiliares: colangite (comum) Distúrbios renais e urinários: insuficiência renal aguda (comum), síndrome urêmica hemolítica (incomum) a Pneumonite é avaliada usando a consulta ao MedDRA SMQ v15.1 de pneumopatia intersticial. SMQ é um agrupamento de diversos termos preferidos do MedDRA para registrar um conceito médico.1 Neuropatia periférica Para Abraxane ® e gencitabina, o tempo mediano para a primeira ocorrência de neuropatia periférica de Grau 3 foi 140 dias, e o tempo mediano para a melhora da neuropatia periférica de Grau 3 a Grau 0 ou 1 foi 29 dias. Dos pacientes com o tratamento interrompido devido à neuropatia periférica, 44% (31/70 pacientes) foram capazes de retomar Abraxane ® em uma dose reduzida. Nenhum paciente tratado com Abraxane ®/gencitabina apresentou neuropatia periférica de Grau 4.

Sepse Sepse foi relatada em uma taxa de 5% em pacientes com ou sem neutropenia que receberam Abraxane ® em combinação com gencitabina. Complicações devido ao câncer pancreático de base, especialmente obstrução biliar ou presença de stent biliar, foram identificadas como fatores contribuintes significativos. Se um paciente se tornar febril (independente da contagem de neutrófilos), iniciar o tratamento com antibióticos de amplo espectro. Para neutropenia febril, suspender Abraxane ® e gencitabina até que a febre seja resolvida e ANC ≥ 1500, em seguida retomar o tratamento em níveis de dose reduzidos (vide item “8.2.1 – Adenocarcinoma de pâncreas”).

Pneumonite Pneumonite foi relatada em uma taxa de 4% com o uso de Abraxane ® em combinação com gencitabina. Das 17 reações adversas ao medicamento de pneumonite no braço de Abraxane ®/gencitabina, 2 tiveram um resultado fatal.

Monitorar os pacientes rigorosamente para sinais e sintomas de pneumonite. Após descartar a etiologia infecciosa e após fazer um diagnóstico de pneumonite, descontinuar permanentemente o tratamento com Abraxane ® e gencitabina e iniciar imediatamente o tratamento adequado e medidas de suporte.

Reações adversas resultando em morte dentro de 30 dias da última dose da droga em estudo foram relatadas por 4% dos pacientes no grupo de Abraxane ® e gencitabina e por 4% dos pacientes no grupo de gencitabina.

Dos 421 pacientes no estudo randomizado que receberam Abraxane ® e gencitabina, 41% tinham 65 anos ou mais e 10% tinham 75 anos ou mais. Diarreia, apetite diminuído, desidratação e epistaxe foram mais frequentes em pacientes com 65 anos ou mais em comparação com pacientes com menos de 65 anos de idade. Em pacientes com 75 anos ou mais que receberam Abraxane ® e gencitabina, houve uma incidência maior de reações adversas sérias e reações adversas que levaram à descontinuação do tratamento. Avaliar cuidadosamente os pacientes com 75 anos ou mais para a capacidade de tolerar Abraxane ® em combinação com gencitabina. Dar consideração especial ao status de desempenho, comorbidades e risco aumentado de infecções.

9.1.2 Câncer de mama metastático Embora Abraxane ® não seja indicado para o tratamento de câncer de mama metastático, eventos cardiovasculares graves, possivelmente relacionados com Abraxane ® em monoterapia sob uma dose de 260 mg/m 2 a cada 3 semanas, ocorreram em cerca de 3% dos pacientes em um estudo de fase 3. Esses eventos incluíam isquemia cardíaca/infarto, dor torácica, parada cardíaca, taquicardia supraventricular, edema, trombose, tromboembolismo pulmonar, embolia pulmonar e hipertensão. Foram reportados casos de ataques cerebrovasculares (acidente vascular cerebral ou derrame) e ataques isquêmicos transitórios.

9.2 Dados pós-comercialização Tabela 9: Reações adversas relatadas durante a pós-comercialização (por classe de sistema e órgãos e termo preferido do MedDRA em ordem alfabética) Classe de sistema e órgãos Termo preferido Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Pancitopenia Distúrbios cardíacos Bloqueio atrioventricular Distúrbios oftalmológicos Edema macular cistoide Distúrbios metabólicos Síndrome de lise tumoral Distúrbios do sistema nervoso Paralisias de nervo craniano, paresia da corda vocal Distúrbios cutâneos/subcutâneos Eritema, erupção cutânea máculo-papular, eritrodisestesia palmar-plantar em pacientes anteriormente expostos à capecitabina, reação de fotossensibilidade, esclerodermia, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica Lesão, intoxicação e complicações decorrentes de procedimentos Fenômeno de traços de radiação Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Pneumonite, pneumonite por radiação Distúrbios gerais e condições do local de administração Extravasamento Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade grave Edema macular cistoide Houve casos raros relatados (< 1/1000 pacientes) de acuidade visual reduzida devido ao edema macular cistoide durante o tratamento com Abraxane ®, bem como com outros taxanos. Espera-se que o edema macular cistoide possa ser resolvido após a cessação do tratamento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10 SUPERDOSE Não há nenhum antídoto conhecido para superdose de Abraxane ®. As complicações primárias previstas de superdose consistiriam de supressão da medula óssea, neuropatia periférica e mucosite.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Uso restrito a estabelecimentos de saúde

VENDA SOB PRESCRIÇÃO Registro: 1.2576.0033 Produzido por:

Baxter Oncology GmbH, Halle/Westfalen, Alemanha ou Abraxis BioScience, LLC, Phoenix, Arizona, Estados Unidos Importado e Registrado por:

United Medical Ltda.

Av. dos Imarés, 401 São Paulo, SP CEP 04085-000

CNPJ: 68.949.239/0001-46 www.knighttx.com.br sac.brasil@knighttx.com

SAC 0800-770-5180 Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 05/07/2024

CCDS 18 Knight® e uma marca registrada de Knight Therapeutics Inc.

Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº expediente Assunto Data do expediente Nº expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

(vp/vps)

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