Odevixibate sesqui-hidratado

Identificação do medicamento

BYLVAY ® odevixibate cápsulas duras

Bula para o paciente

BYLVAY ® odevixibate

Apresentações

Bylvay ® 200 microgramas cápsulas duras Bylvay ® 400 microgramas cápsulas duras Bylvay ® 600 microgramas cápsulas duras Bylvay ® 1200 microgramas cápsulas duras Bylvay ® é apresentado em um frasco de polietileno de alta densidade (PEAD) com uma tampa de polipropileno resistente a abertura por crianças e a prova de violação.

Cada frasco contém 30 cápsulas.

Uso oral

Uso adulto e pediátrico (vide indicações)

Composição

Bylvay® 200 mcg: cada cápsula dura contém odevixibate sesqui-hidratado equivalente a 200 microgramas de odevixibate.

Bylvay ® 400 mcg: cada cápsula dura contém odevixibate sesqui-hidratado equivalente a 400 microgramas de odevixibate.

Bylvay ® 600 mcg: cada cápsula dura contém odevixibate sesqui-hidratado equivalente a 600 microgramas de odevixibate.

Bylvay ® 1200 mcg: cada cápsula dura contém odevixibate sesqui-hidratado equivalente a 1200 microgramas de odevixibate.

Excipientes:

Conteúdo da cápsula: celulose microcristalina, hipromelose.

Bylvay ® 200 mcg e 600 mcg cápsulas duras

• hipromelose
• dióxido de titânio (E171)
• óxido de ferro amarelo (E172) Bylvay ® 400 mcg e 1200 mcg cápsulas duras
• hipromelose
• dióxido de titânio (E171)
• óxido de ferro amarelo (E172)
• óxido de ferro vermelho (E172) Tinta de impressão: goma-laca, propilenoglicol Farm. Eur., óxido de ferro preto (E172)

Para que este medicamento é indicado?

Bylvay ® contém a substância ativa odevixibate.

Bylvay ® é utilizado para tratar a colestase intra-hepática familiar progressiva (PFIC) em pacientes com 6 meses ou mais de idade. A PFIC é uma doença hepática causada pelo acúmulo de ácidos biliares (colestase) que se agrava com o tempo e é frequentemente acompanhada de uma coceira severa.

Bylvay ® também é utilizado para tratar a coceira colestática da síndrome de Alagille (ALGS) em pacientes com 12 meses ou mais. A ALGS é uma doença genética que tem como característica comum o acúmulo de ácidos biliares (colestase) apresentando uma coceira severa.

Como este medicamento funciona?

O odevixibate é um medicamento que aumenta a remoção de substâncias chamadas ácidos biliares do corpo. Os ácidos biliares são componentes do fluido digestivo chamado bílis, que é produzido pelo fígado e secretado para os intestinos. O odevixibate bloqueia o mecanismo que normalmente reabsorve os ácidos biliares dos intestinos depois de terem feito o seu trabalho. Isto permite-lhes passar para fora do corpo nas fezes.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não deve usar Bylvay ® Se você é alérgico ao odevixibate ou a qualquer outro ingrediente deste medicamento.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Advertências e Precauções Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Bylvay ®, se você:

− foi diagnosticado com ausência completa ou falta de função da proteína da bomba de exportação de sais biliares − tiver função hepática severamente reduzida − - tiver redução da motilidade do estômago ou intestino, ou redução da circulação dos ácidos biliares entre o fígado, a bile e o intestino delgado devido a medicamentos, procedimentos cirúrgicos ou doenças diferentes de PFIC e ALGS, uma vez que podem reduzir o efeito do odevixibate Fale com o seu médico se você desenvolver diarreia enquanto estiver tomando Bylvay ®. Recomenda-se beber líquido suficiente em pacientes com diarreia para prevenir a desidratação.

Níveis aumentados nos testes de função hepática podem ocorrer em alguns pacientes que recebem Bylvay ®. A avaliação da função hepática é recomendada para todos os pacientes antes do tratamento com Bylvay ®. O seu médico pode recomendar uma monitorização mais frequente se você tiver resultados elevados nos testes de função hepática.

O seu médico pode recomendar a avaliação dos níveis sanguíneos de vitamina A, D e E e o valor de coagulação do sangue chamado INR antes e durante o tratamento com Bylvay ®.

Crianças Bylvay ® não é recomendado para bebês com PFIC com menos de 6 meses e com ALGS com menos de 12 meses porque não se sabe se o medicamento é seguro e eficaz nesta faixa etária para as respectivas indicações.

Outros medicamentos e Bylvay ® Informe o seu médico ou farmacêutico se você estiver usando, tiver usado recentemente ou venha a usar quaisquer outros medicamentos. O tratamento com odevixibate pode afetar a absorção de vitaminas lipossolúveis como as vitaminas A, D e E, e alguns medicamentos, incluindo contraceptivos orais.

Gravidez e amamentação Se você está grávida ou amamentando, pensa que pode estar grávida ou está planejando ter um bebê, consulte seu médico antes de tomar este medicamento.

Bylvay ® não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam método contraceptivo. Recomenda-se o uso de um método contraceptivo de barreira, uma vez que a absorção de contraceptivos orais lipofílicos pode ser afetada pelo odevixibate.

Não se sabe se o odevixibate pode passar para o leite materno e afetar o bebê. O seu médico irá ajudá-la a decidir se deve parar a amamentação ou evitar o tratamento com Bylvay ®, considerando os benefícios da amamentação para o bebê e do Bylvay ® para a mãe.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou cirurgião-dentista.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Bylvay ® não tem qualquer influência ou tem uma influência insignificante na capacidade de dirigir ou de operar máquinas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Bylvay® deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Guarde na embalagem original para proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. A data de validade na embalagem e no frasco se refere ao último dia do mês.

Características físicas e organolépticas:

Cápsula dura Bylvay ® 200 mcg cápsulas duras:

− Cápsula tamanho 0 (21,7 mm × 7,64 mm) com tampa opaca marfim e corpo branco opaco; impresso "A200" com tinta preta.

Bylvay ® 400 mcg cápsulas duras:

− Cápsula tamanho 3 (15,9 mm × 5,82 mm) com tampa opaca laranja e corpo opaco branco; impresso "A400" com tinta preta.

Bylvay ® 600 mcg cápsulas duras:

− Cápsula tamanho 0 (21,7 mm × 7,64 mm) com tampa e corpo opacos em marfim; impresso "A600" com tinta preta.

Bylvay ® 1200 mcg cápsulas duras:

− Cápsula tamanho 3 (15,9 mm × 5,82 mm) com tampa e corpo opaco laranja; impresso "A1200" com tinta preta.

Mantenha em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Sempre tome este medicamento exatamente como o seu médico ou farmacêutico lhe orientou.

Consulte o seu médico ou farmacêutico se você não tiver certeza.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico experiente no manejo da doença hepática progressiva com fluxo biliar reduzido.

A dose de Bylvay ® é baseada no seu peso. O seu médico determinará o número certo e a dose certa de cápsulas para que você possa tomar.

Para PFIC a dose recomendada é − 40 microgramas de odevixibate por quilograma de peso corporal uma vez ao dia.

− Se o medicamento não estiver funcionando suficientemente bem após 3 meses, o seu médico pode aumentar a dose para 120 microgramas de odevixibate por quilograma de peso corporal (até um máximo de 7.200 microgramas uma vez ao dia).

Não são recomendadas diferenças de dose para adultos.

Para ALGS a dose recomendada é − 120 microgramas de odevixibate por quilograma de peso corporal uma vez ao dia, pela manhã.

− Se ocorrerem problemas de tolerabilidade, o seu médoco pode reduzir a dose para 40 microgramas de odevixibate por quilograma de peso corporal. Após estabilizados os problemas de tolerabilidade, seu médico pode retornar a dose para 120 microgramas de odevixibate por quilograma de peso corporal uma vez ao dia.

Método de uso Tomar as cápsulas uma vez por dia de manhã, com ou sem comida.

Todas as cápsulas podem ser engolidas inteiras com um copo de água ou abertas e polvilhadas em alimentos ou misturadas em líquidos.

As cápsulas maiores de 200 e 600 microgramas destinam-se a ser abertas e polvilhadas em alimentos, ou misturadas, mas podem ser engolidas inteiras.

As cápsulas menores de 400 microgramas e 1200 microgramas destinam-se a ser engolidas inteiras, mas podem ser abertas e polvilhadas em alimentos ou misturada em líquidos.

Instruções para abrir as cápsulas e polvilhar o conteúdo sobre os alimentos:

− Colocar uma pequena quantidade de alimentos moles numa tigela (2 colheres de sopa/30 mL de iogurte, purê de maçã, purê de banana ou cenoura, pudim de chocolate, arroz doce ou mingau de aveia). Os alimentos devem estar em temperatura ambiente ou mais baixa.

− Segure a cápsula horizontalmente em ambas as extremidades, rodar em sentidos opostos.

− Separe para esvaziar o conteúdo na tigela de alimentos moles.

− Bata suavemente na cápsula para garantir que todos os grãos saiam.

− Repita o passo anterior se a dose requerer mais do que uma cápsula.

− Misture suavemente o conteúdo da cápsula no alimento macio.

− Tome a dose inteira imediatamente após misturar. Não armazenar a mistura para utilização futura.

− Beba um copo de água após a dose.

− Descarte as cápsulas vazias.

Instruções para abrir as cápsulas e misturar o conteúdo em líquidos apropriados para a idade:

Não administrar por mamadeira ou copo de treinamento, pois os grãos não passam pela abertura.

Os grãos não se dissolvem em líquidos.

É necessário uma seringa oral adequada para a administração.

Etapa 1:

• Segure a cápsula horizontalmente em ambas as extremidades; rodar em sentidos opostos.
• Separe e esvazie o conteúdo da cápsula em uma xícara ou copo. Bata suavemente na cápsula para garantir que todos os grãos saiam. Repita o passo anterior se a dose precisar de mais do que uma cápsula.
• Adicione 1 colher de chá (5 mL) de um líquido apropriado para a idade (por exemplo: leite materno, fórmula infantil ou água)
• Deixe os grãos assentar no líquido por aproximadamente 5 minutos para permitir o umedecimento completo (os grãos não dissolvem) Etapa 2:
• Após 5 minutos, coloque a ponta da seringa oral completamente dentro do recipiente de mistura.
• Puxe o êmbolo da seringa lentamente para retirar a mistura de líquido/grãos para dentro da seringa. Empurre suavemente o êmbolo para baixo novamente para expelir a mistura de líquido/grãos de volta para o recipiente de mistura. Faça isso duas ou três vezes para garantir a mistura completa dos grãos no líquido.

Etapa 3:

• Retire todo o conteúdo para a seringa oral puxando o êmbolo na extremidade da seringa.

Etapa 4:

• Coloque a ponta da seringa na parte da frente da boca da criança, entre a língua e a lateral da boca e, em seguida, empurre suavemente o êmbolo para baixo para esguichar a mistura de líquido/grãos entre a língua e a lateral da boca da criança. Não esguiche a mistura de líquido/grãos na parte de trás da garganta da criança, pois isso pode causar engasgo ou asfixia.
• Se alguma mistura de grãos/líquido permanecer no recipiente de mistura, repita as etapas 3 e 4 até que toda a dose tenha sido administrada.
• Dê a dose inteira imediatamente após a mistura. Não guarde a mistura de grãos/líquido para uso futuro.
• Ofereça leite materno, fórmula infantil ou outro líquido apropriado para a idade após a dose.
• Descarte todas as cápsulas vazias.

Se o medicamento não melhorar o seu estado após 6 meses de tratamento diário contínuo, o seu médico deverá ser consultado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você esquecer de tomar Bylvay ®, não tome uma dose dupla para compensar a dose esquecida.

Tome a próxima dose na hora habitual.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas as apresentem.

Os efeitos colaterais podem ocorrer com a seguinte frequência:

Para PFIC:

Comum (pode afetar até 1 em cada 10 pessoas)

• diarreia, incluindo diarreia com fezes ensanguentadas, fezes moles
• dor abdominal (barriga)
• fígado aumentado Para ALGS:

Muito comum (pode afetar mais que 1 em cada 10 pessoas)

• diarreia Comum (pode afetar até 1 em cada 10 pessoas)
• dor abdominal (barriga), vômito
• aumento das enzimas hepáticas Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Informe o seu médico se você achar que tomou Bylvay ® em excesso.

Possíveis sintomas de superdose são diarreia, problemas estomacais e intestinais.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.6977.0005 Registrado e Importado por:

Beaufour Ipsen Farmacêutica Ltda.

Praça Professor José Lannes, 40 – cj 101 04571-100, São Paulo - SP

CNPJ 07.718.721/0001-80 Produzido por:

Patheon France 40 Boulevard de Champaret 38300 Bourgoin-Jallieu França Embalado por:

Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial State Portadown, Craigavon County Armagh

BT63 5UA Reino Unido (Irlanda do Norte) sac.brasil@ipsen.com

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 10/12/2024.

VP V02

Identificação do medicamento

BYLVAY ® odevixibate cápsulas duras

Bula para o profissional de saúde

BYLVAY® - VPS V02 CCDS v4.0 2

BYLVAY ® odevixibate

Apresentações

Bylvay ® 200 microgramas cápsulas duras Bylvay ® 400 microgramas cápsulas duras Bylvay ® 600 microgramas cápsulas duras Bylvay ® 1200 microgramas cápsulas duras Bylvay ® é apresentado em um frasco de polietileno de alta densidade (PEAD) com uma tampa de polipropileno resistente a abertura por crianças e à prova de violação.

Cada frasco contém 30 cápsulas.

Uso oral

Uso adulto e pediátrico (vide indicações)

Composição

Bylvay ® 200 mcg: cada cápsula dura contém odevixibate sesqui-hidratado equivalente a 200 microgramas de odevixibate Bylvay ® 400 mcg: cada cápsula dura contém odevixibate sesqui-hidratado equivalente a 400 microgramas de odevixibate Bylvay ® 600 mcg: cada cápsula dura contém odevixibate sesqui-hidratado equivalente a 600 microgramas de odevixibate Bylvay ® 1200 mcg: cada cápsula dura contém odevixibate sesqui-hidratado equivalente a 1200 microgramas de odevixibate Excipientes:

Conteúdo da cápsula: celulose microcristalina, hipromelose Bylvay ® 200 mcg e 600 mcg cápsulas duras

• hipromelose
• dióxido de titânio (E171)
• óxido de ferro amarelo (E172) Bylvay ® 400 mcg e 1200 mcg cápsulas duras
• hipromelose
• dióxido de titânio (E171)
• óxido de ferro amarelo (E172)
• óxido de ferro vermelho (E172) Tinta de impressão: goma-laca, propilenoglicol Farm. Eur., óxido de ferro preto (E172)

BYLVAY® - VPS V02 CCDS v4.0 3

Indicações

Bylvay ® é indicado para o tratamento da colestase intra-hepática familiar progressiva (PFIC) em pacientes com 6 meses ou mais.

Bylvay ® também é indicado para o tratamento de prurido colestático da síndrome de Alagille (ALGS) em pacientes com 12 meses ou mais.

Resultados de eficácia pfic

A eficácia do Bylvay ® em pacientes com PFIC foi avaliada em dois ensaios fase 3. O ensaio 1 (A4250-005) foi um ensaio de 24 semanas, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, realizado em 62 pacientes com um diagnóstico confirmado de PFIC Tipo 1 ou Tipo 2. Os pacientes foram randomizados 1:1:1 para placebo, ou 40 ou 120 mcg/kg/dia de odevixibate e estratificados por tipo de PFIC (1 ou 2) e idade (6 meses a 5 anos, 6 a 12 anos, e 13 a ≤ 18 anos). Foram excluídos os pacientes com variações patológicas do gene ABCB11 que predizem a ausência completa da proteína BSEP e aqueles com ALT > 10 × LSN (limite superior da normalidade) ou bilirrubina > 10 × LSN. 13% dos pacientes foram submetidos a cirurgia de desvio biliar prévia. Os pacientes que completaram o ensaio A4250-005 foram elegíveis para se inscreverem no ensaio 2 (A4250-008), um ensaio aberto de extensão de 72 semanas. O desfecho primário no ensaio A4250-005 foi a proporção de pacientes com pelo menos 70% de redução nos níveis de ácido biliar em jejum ou que atingiram um nível ≤ 70 µmol/L na semana 24.

A proporção de avaliações positivas de prurido no nível do paciente ao longo do período de tratamento de 24 semanas com base em um instrumento de resposta relatado pelo observador (ObsRO) foi um desfecho secundário. Uma avaliação positiva do prurido foi uma pontuação ≤ 1 ou pelo menos 1 ponto de melhora desde o início. As avaliações do prurido foram realizadas pela manhã e à noite usando uma escala de 5 pontos (0-4). Os desfechos secundários adicionais incluíram mudanças do início ao final do tratamento no crescimento, parâmetros do sono (por ObsRO) e ALT.

A idade mediana (faixa) dos pacientes no Ensaio 1 foi de 3,2 (0,5 a 15,9) anos; 50% eram do sexo masculino e 84% eram brancos. 27% dos pacientes tinham PFIC tipo 1 e 73% tinham PFIC tipo 2.

No início do estudo, 81% dos pacientes foram tratados com ácido ursodesoxicólico (UDCA), 66% com rifampicina e 89% com UDCA e/ou rifampicina. O comprometimento hepático basal de acordo com a classificação de Child-Pugh foi leve em 66% e moderado em 34% dos pacientes. A média (DP) da TFGe basal foi 164 (30,6) mL/min/1,73 m². A média (DP) dos níveis basais de ALT (TGO), AST (TGP) e bilirrubina foram 99 (116,8) U/L, 101 (69,8) U/L e 3,2 (3,57) mg/dL, respectivamente. A média (DP) do escore de prurido basal (intervalo: 0-4) e dos níveis séricos de ácidos biliares foram semelhantes em pacientes tratados com odevixibate (2,9 [0,089] e 252,1 [103,0] µmol/L, respectivamente) e pacientes tratados com placebo (3,0 [0,143] e 247,5 [101,1] µmol/L, respectivamente).

A Tabela 1 apresenta os resultados da comparação dos principais resultados de eficácia no ensaio A4250-005 entre odevixibate e placebo. Estes dados são exibidos graficamente ao longo do período de tratamento de 24 semanas na Figura 1 (ácidos biliares séricos) e Figura 2 (pontuação de prurido).

BYLVAY® - VPS V02 CCDS v4.0 4 Tabela 1: Comparação dos principais resultados de eficácia para odevixibate vs. placebo durante o período de tratamento de 24 semanas em pacientes com PFIC no ensaio 1 (A4250-005) Desfecho de eficácia Placebo (N = 20) Odevixibate 40 mcg/kg/dia (N = 23) 120 mcg/kg/dia (N = 19) Total (N = 42) Proporção de pacientes com redução dos ácidos biliares séricos no final do tratamento n (%) (IC 95%) 0 (0.00, 16.84) 10 (43.5) (23.19, 65.51) 4 (21.1) (6.05, 45.57) 14 (33.3) (19.57, 49.55) Diferença na proporção vs. placebo (IC 95%) 0.44 (0.22. 0.66) 0.21 (0.02, 0.46) 0.33 (0.09, 0.50) Valor de p unilateral a 0.0015 0.0174 0.0015 Proporção de avaliações positivas de prurido durante o período de tratamento Proporção 28.74 58.31 47.69 53.51 Diferença na proporção (EP) vs. placebo (IC 95%) b 28.23 (9.18) (9.83, 46.64) 21.71 (9.89) (1.87, 41.54) 24.97 (8.24) (8.45, 41.49) aCom base no teste Cochran Mantel Haenszel estratificado por tipo de PFIC. Os valores de p para os grupos de dose são ajustados para multiplicidade. bCom base nas médias dos mínimos quadrados de uma análise do modelo de covariância com pontuações de prurido basal diurno e noturno como covariáveis e grupo de tratamento e fatores de estratificação (tipo de PFIC e categoria de idade) como efeitos fixos.

Figura 1: Média (± EP) de mudança da avaliação basal na concentração sérica de ácidos biliares (µmol/L) ao longo do tempo Número de Pacientes Placebo 20 20 18 17 16 12 11 40 mcg/kg/dia 23 21 21 20 15 14 17 120 mcg/kg/dia 19 19 16 16 11 11 15 Todas as doses 42 40 37 36 26 25 32 Média (EP) de Mudança da Avaliação basal Semanas Placebo N=20 Odevixibate 40 mcg/kg/dia N=23 Odevixibate 120 mcg/kg/dia N=19 Odevixibate Todas as Doses N=42

BYLVAY® - VPS V02 CCDS v4.0 5 Figura 2: Média (± EP) de mudança da avaliação basal na pontuação de gravidade do prurido ao longo do tempo Número de Pacientes Placebo 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 18 18 17 17 17 16 15 15 15 15 13 12 40 mcg/kg/dia 23 23 23 23 23 23 23 22 22 23 23 23 23 19 19 19 19 20 19 18 19 19 19 19 17 120 mcg/kg/dia 19 19 19 19 19 19 19 19 19 18 18 18 18 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 15 14 Todas as doses 42 42 42 42 42 42 42 41 41 41 41 41 41 35 35 35 35 36 35 34 35 35 35 34 31 De acordo com os resultados de redução do prurido , o odevixibate reduziu a percentagem de dias em que o paciente necessitou de calmante, e os pacientes necessitaram menos frequentemente de ajuda para adormecer e tiveram menos dias com necessidade de um cuidador para dormir. O tratamento com odevixibate também levou a melhorias nos resultados dos testes de função hepática quando comparado à avaliação basal (Tabela 2). Também é apresentado o efeito de Bylvay ® nos parâmetros de crescimento ao longo de 24 semanas.

Tabela 2: Comparação dos resultados de eficácia para o crescimento e parâmetros bioquímicos hepáticos para odevixibate vs. placebo durante o período de tratamento de 24 semanas em pacientes com PFIC no ensaio 1 (A4250-005) Desfecho de eficácia Placebo (N=20) Odevixibate 40 mcg/kg/dia (N=23) 120 mcg/kg/dia (N=19) Total (N=42) Alanina aminotransferase (U/L) (média [EP]) Avaliação basal 76.9 (12.57) 127.7 (34.57) 89.1 (19.95) 110.2 (20.96) Mudança à Semana 24 3.7 (4.95) -27.9 (17.97) -25.3 (22.47) -26.7 (13.98) Média da diferença vs. placebo (IC 95%)a -14.8 (16.63) (-48.3, 18.7) -14.9 (17.25) (-49.6, 19.9) -14.8 (15.05) (-45.1, 15.4) Aspartato aminotransferase (U/L) (média [EP]) Avaliação basal 90.2 (11.59) 114.2 (17.24) 96.0 (16.13) 106.0 (11.87) Mudança à Semana 24 4.7 (5.84) -36.7 (12.21) -27.0 (19.42) -32.1 (11.02) Bilirrubina total (μmol/L) (média [EP]) Avaliação basal 53.3 (12.97) 52.2 (10.13) 57.0 (18.05) 54.4 (9.75) Mudança à Semana 24 -9.6 (15.16) -23.7 (9.23) -19.3 (13.62) -21.7 (7.92) Média (EP) de Mudança da avaliação basal Semanas Placebo N=20 Odevixibate 40 mcg/kg/dia N=23 Odevixibate 120 mcg/kg/dia N=19 Odevixibate Todas as Doses N=42

BYLVAY® - VPS V02 CCDS v4.0 6 Desfecho de eficácia Placebo (N=20) Odevixibate 40 mcg/kg/dia (N=23) 120 mcg/kg/dia (N=19) Total (N=42) Altura escore-z (média [EP]) Avaliação basal -2.26 (0.34) -1.45 (0.27) -2.09 (0.37) -1.74 (0.23) Mudança à Semana 24 -0.16 (0.10) 0.05 (0.11) 0.00 (0.16) 0.03 (0.09) Média da diferença vs. placebo (IC 95%) a 0.32 (0.16) (0.00, 0.65) 0.15 (0.17) (-0.18, 0.48) 0.24 (0.14) (-0.05, 0.53) Peso escore-z (média [EP]) Avaliação basal -1.52 (0.32) -0.74 (0.27) (-1.19, 0.35) -0.94 (0.21) Mudança à Semana 24 0.10 (0.10) 0.29 (0.11) 0.15 (0.12) 0.22 (0.08) Média da diferença vs. placebo (IC 95%) a 0.28 (0.14) (-0.01, 0.57) 0.08 (0.15) (-0.22, 0.37) 0.18 (0.13) (-0.08, 0.44) aCom base nas médias de mínimos quadrados de um modelo misto para medidas repetidas (MMRM) com valor basal como uma covariável e grupo de tratamento, visita, interação tratamento por visita, interação tratamento por linha de base e fatores de estratificação (tipo de PFIC e faixa etária) como efeitos fixos.

Foi efetuado um corte de dados interinos para o ensaio 2 (A4250-008), um ensaio aberto de extensão de 72 semanas em andamento em pacientes com PFIC tratados com Bylvay ® 120 mcg/kg/dia. Os 112 pacientes (PFIC1 [31%], PFIC2 [59%], PFIC3 [6%], PFIC4 [2%] ou PFIC6 [2%]) tratados com 120 mcg/kg/dia por até 72 semanas ou mais, experimentaram um efeito duradouro na redução dos ácidos biliares séricos, melhoria da pontuação do prurido, ALT, AST e bilirrubina total. As melhorias nos escores-z para altura e peso indicam uma maior velocidade de crescimento e o potencial de crescimento em crianças em crescimento ativo. Dos 112 pacientes, 68 tiveram avaliações em ou após 72 semanas de tratamento com odevixibate, incluindo 24, 37, 5, 0 e 2 pacientes com PFIC1, PFIC2, PFIC3, PFIC 4 e PFIC6, respectivamente; 8, 10, 4, 2 e 0 pacientes, respectivamente, não tinham atingido 72 semanas de tratamento e estavam em andamento no corte de dados. No total, 26 pacientes descontinuaram o tratamento com odevixibate antes das 72 semanas.

ALGS A eficácia do Bylvay ® em pacientes com ALGS foi avaliada em dois estudos fase 3. O Estudo 1 foi um estudo de 24 semanas, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, realizado em 52 pacientes com um diagnóstico confirmado de ALGS. Os pacientes foram randomizados 2:1 para 120 mcg/kg/dia de odevixibate ou placebo e estratificados por idade (<10 anos e ≥10 a <18 anos).

Foram excluídos pacientes com ALT > 10 x LSN (limite superior da normalidade) ou bilirrubina total > 15 x LSN na fase de seleção do estudo 1 para ALGS. Pacientes que completaram o estudo 1 foram elegíveis para serem incluídos no Estudo 2, um estudo aberto de extensão de 72 semanas.

O desfecho primário no estudo 1 foi a mudança na pontuação da gravidade do prurido desde a linha de base até o mês 6 (semanas 21 a 24) com base na pior pontuação de prurido, utilizando um instrumento de resposta relatado pelo observador (ObsRO). O prurido foi avaliado uma vez pela manhã e uma vez à noite usando uma escala de 5 pontos (0-4).

A alteração nos níveis séricos de ácidos biliares desde a linha de base até a média das semanas 20 e 24 foi o principal desfecho secundário. Os desfechos secundários adicionais incluíram a mudança da linha de base para o final do tratamento nos parâmetros do sono (avaliados usando uma escala de 5 pontos (0-4)), concentração de colesterol total e avaliação clínica de xantomas.

A idade média (intervalo) dos pacientes no Estudo 1 foi de 5,45 (0,5 a 15,5) anos; 51,9% eram do

BYLVAY® - VPS V02 CCDS v4.0 7 sexo masculino e 82,7% eram brancos. Do total de pacientes, 92,3% tinham a mutação JAG1 e 7,7% tinham a mutação NOTCH2. No início do estudo, 98,1% dos pacientes foram tratados com medicamentos antipruriginosos concomitantes, incluindo ácido ursodesoxicólico (UDCA) (88,5%). O comprometimento hepático basal, de acordo com a classificação de Child-Pugh, foi moderado em 51 (98,1%) dos 52 pacientes e grave em 1 paciente (1,9%) (grupo placebo). A média (DP) da TGFe basal foi 158,65 (51,437) mL/min/1,73 m 2. A média basal (DP) de ALT (TGO), AST (TGP) e bilirrubina total foi de 173,7 (84,48) U/L, 167,0 (83,22) U/L e 55,14 (47,911) µmol/L, respectivamente. A média basal (DP) de prurido (intervalo: 0-4) e os níveis séricos de ácidos biliares foram semelhantes nos pacientes tratados com odevixibate (2,80 [0,520] e 237,4 [114,88] µmol/L, respectivamente) e nos pacientes tratados com placebo (3,01 [0,636] e 246,1 [120,53] µmol/L, respectivamente).

A Tabela 3 apresenta os resultados da alteração da linha de base na pontuação média de prurido com base nas avaliações ObsRO até o mês 6 (Semanas 21 a 24) e os resultados da alteração da linha de base nos ácidos biliares séricos até a média das Semanas 20 e 24.

Tabela 3: Comparação dos principais resultados de eficácia para odevixibate vs. placebo durante o período de tratamento de 24 semanas em pacientes com ALGS no Estudo 1.

Placebo (N=17) Odevixibate 120 mcg/kg/dia (N=35) Alteração da linha de base na pontuação média de prurido até o mês 6 (semanas 21 a 24) do tratamento.

Média LS (EP) a -0.80 (0.233) -1.69 (0.174) Diferença da media LS em relação ao placebo (IC 95% ) a Valor p unilateral a -0.88 (-1.44, -0.33) 0.0012 Alteração da linha de base na concentração sérica de ácido biliar (µmol/L) para a média das semanas 20 e 24 de tratamento.

Média LS (EP) a 22.39 (28.463) -90.35 (21.336) Diferença da media LS em relação ao placebo (95% CI) a Valor p unilateral a -112.74 (-178.78, -46.69) 0.0006 Média LS = Média dos Mínimos Quadrados EP = Erro Padrão aAs análises baseiam-se em medidas repetidas de efeito de modelo misto (MMRM) com escore de prurido basal ou concentração de ácido biliar sérico basal (conforme aplicável para o desfecho) como covariável e estratificação de idade basal (< 10, ≥ 10 anos), bilirrubina direta basal (somente escore de prurido), grupo de tratamento, tempo (meses/visitas) e interação de tratamento por tempo como efeitos fixos.

As Figuras 3 e 4 exibem graficamente as alterações médias (EP) da linha de base dos escores médios de prurido dos pacientes em cada grupo de tratamento para cada semana e os níveis de ácido biliar sérico dos pacientes em cada grupo de tratamento para cada mês, respectivamente.

BYLVAY® - VPS V02 CCDS v4.0 8 Figura 3: Alteração média (± EP) da avaliação basal no escore de gravidade do prurido ao longo do tempo Numero de Pacientes Placebo 17 17 17 16 17 17 17 17 17 17 16 16 16 15 15 16 15 16 17 17 16 16 16 17 16 120 μg/kg/dia 35 34 35 34 34 35 35 33 34 34 34 34 34 34 33 33 34 35 35 35 33 34 35 33 31 Figura 4: Alteração média (± EP) da avaliação basal na concentração sérica de ácido biliar (µmol/L) ao longo do tempo O odevixibate levou a melhorias em vários parâmetros do sono, consistente com os resultados de melhora na gravidade do prurido. A Figura 5 exibe graficamente as alterações médias (EP) da avaliação basal para a melhoria em dois dos parâmetros do sono por grupo de tratamento para cada mês, incluindo a porcentagem de dias com ajuda para adormecer e o escore de cansaço diurno.

Resultados semelhantes foram observados ao longo do tempo para a porcentagem de dias em que a criança precisou ser acalmada para dormir e a porcentagem de dias em que a criança dormiu com o cuidador.

Numero de Pacientes Placebo 17 16 15 16 17 15 16 17 120 μg/kg/dia 35 34 35 35 35 35 33 35 -2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Média (EP) de mudança da avaliação basal Semanas Placebo N=17 Odevixibate 120 μg/kg/dia N=35 Média (EP) de mudança da avaliação basal Odevixibate 120 μg/kg/dia N= 35 Semanas

BYLVAY® - VPS V02 CCDS v4.0 9 Figura 5: Alteração média (± EP) da avaliação basal nos parâmetros do sono ao longo do tempo Porcentagem de dias com ajuda para adormecer Escore de cansaço Numero de Pacientes Placebo 17 17 17 16 15 17 16 120 μg/kg/dia 35 33 34 33 34 34 33 Numero de Pacientes Placebo 17 17 17 16 15 17 16 120 μg/kg/dia 35 34 34 34 33 35 34 O tratamento com odevixibate levou a uma melhora média do colesterol sérico em relação à avaliação basal na Semana 24.

As alterações da média dos mínimos quadrados (EP) em relação à avaliação basal nos níveis de colesterol foram -0,91 (0,551) mmol/L e +0,67 (0,761) mmol/L nos grupos odevixibate e placebo, respectivamente, com uma diferença média LS (IC 95%) de -1,59 (-3,43, 0,25). O tratamento com odevixibate melhorou os níveis de autotaxina ao longo do tempo, e alguma melhora também foi observada nos níveis de xantomas.

O Estudo 2 é um corte interino de dados de um estudo de extensão aberto, de braço único, de 72 semanas, em andamento em pacientes com ALGS tratados com odevixibate 120 mcg/kg/dia. Os pacientes que concluíram o Estudo 1 foram elegíveis para serem incluídos no Estudo 2. A continuação do tratamento com odevixibate no Estudo 2 levou a melhorias adicionais no escore de prurido e nos parâmetros do sono, e à redução dos ácidos biliares séricos, que foram mantidos por 48 semanas de tratamento. Foram observadas melhorias em relação à avaliação basal no colesterol e na autotaxina. No geral, nos Estudos 1 e 2, 10 dos 49 pacientes receberam tratamento com odevixibate por 48 semanas ou mais; 1 paciente interrompeu o tratamento com odevixibate antes de 48 semanas.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Terapia da bílis e do fígado, outros medicamentos para a terapia da bílis, código ATC: A05AX05.

Mecanismo de ação Odevixibate é um inibidor reversível, potente e seletivo do transportador de ácido biliar ileal

(ibat).

Efeitos farmacodinâmicos Odevixibate atua localmente no íleo distal para diminuir a recaptação de ácidos biliares e aumentar a liberação de ácidos biliares através do cólon, reduzindo a concentração de ácidos biliares no soro.

-60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 0 4 8 12 16 20 24 Média (EP) de Mudança da Avaliação basal Semanas Placebo N=17 Odevixibate 120 μg/kg/day N=35 -1.4 -1.2 -1 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0 0 4 8 12 16 20 24 Média (EP) de Mudança da Avaliação basal Semanas Placebo N=17 Odevixibate 120 μg/kg/dia N=35

BYLVAY® - VPS V02 CCDS v4.0 10 A extensão da redução dos ácidos biliares no soro não se correlaciona com a farmacocinética sistêmica.

Propriedades farmacocinéticas Absorção Odevixibate é minimamente absorvido após a administração oral; dados de biodisponibilidade absoluta em humanos não estão disponíveis, e a biodisponibilidade relativa estimada é < 1,5%. O pico da concentração plasmática de odevixibate (Cmax) é atingido dentro de 1 a 5 horas. As exposições observadas em pacientes pediátricos (idade entre 1,1 e 16 anos; peso corporal de 5,6 a 55,2 kg) estão limitadas aos valores mínimos; para a dose de 120 mcg/kg/dia, os valores mínimos estavam abaixo do limite de detecção em 88% das amostras em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) e em 43% das amostras em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B). As concentrações mínimas máximas observadas em Child-Pugh A e B foram de 0,455 e 3,38 ng/mL, respectivamente. Os valores simulados de Cmax em uma população pediátrica de pacientes com PFIC para as doses de 40 e 120 mcg/kg/dia são 0,211 ng/mL e 0,623 ng/mL, respectivamente, e os valores de AUC foram 2,26 ng × h/mL e 5,99 ng × h/mL, respectivamente. Os valores simulados de Cmax e AUC em uma população pediátrica com ALGS foi similar a PFIC para dose de 120 mcg/kg/dia. Há um acúmulo mínimo de odevixibate após uma dose única diária.

Efeito alimentar A exposição sistêmica de odevixibate não prediz a eficácia. Portanto, nenhum ajuste de dose para efeitos alimentares é considerado necessário. A administração concomitante de uma refeição rica em gordura (800 – 1.000 calorias com aproximadamente 50% do conteúdo calórico total da refeição de gordura) resultou em diminuições de aproximadamente 72% e 62% na Cmax e AUC0-24, respectivamente, em comparação com a administração sob condições de jejum. Quando odevixibate foi aspergido em purê de maçã, foram observadas diminuições de aproximadamente 39% e 36% na Cmax e AUC0-24, respectivamente, em comparação com a administração sob condições de jejum. Levando em consideração a falta de relação farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) e a necessidade de aspergir o conteúdo da cápsula de odevixibate em alimentos para crianças menores, odevixibate pode ser administrado com alimentos.

Distribuição Odevixibate está mais de 99% ligado a proteínas plasmáticas humanas. O peso corporal médio ajustado dos volumes aparentes de distribuição (V/F) em pacientes pediátricos com PFIC para os regimes de dose 40 e 120 mcg/kg/dia é de 40,3 e 43,7 L/kg, respectivamente. Estima-se que o volume de distribuição em um paciente típico de 70 kg é de 3338 L.

Biotransformação Odevixibate é minimamente metabolizado em humanos.

Eliminação Após a administração de uma dose oral única de 3.000 mcg de odevixibate radiomarcado em adultos saudáveis, a porcentagem média de recuperação da dose administrada foi de 82,9% nas fezes; menos de 0,002% foi recuperado na urina. Mais de 97% da radioatividade fecal foi determinada como sendo o odevixibate inalterado.

As depurações totais aparentes CL/F normalizadas pela média de peso corporal em pacientes pediátricos com PFIC para os regimes de dose de 40 e 120 mcg/kg/dia são 26,4 e 23,0 L/kg/h, respectivamente. Estima-se que a depuração aparente (CL/F) em um paciente típico de 70 kg é de 2970L/h e a meia-vida média é de aproximadamente 2,5 horas.

BYLVAY® - VPS V02 CCDS v4.0 11 Linearidade/não-linearidade A Cmax e AUC0-t aumentam com o aumento das doses de forma proporcional à dose; entretanto, devido à alta variabilidade interindividual de aproximadamente 40%, não é possível estimar com acurácia a proporcionalidade da dose.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica Não se observa nenhuma relação entre exposição sistêmica e efeitos clínicos consistente com o mecanismo e local de ação de odevixibate no trato gastrointestinal. Além disso, nenhuma relação dose-resposta pode ser estabelecida para a faixa de dose investigada 10-200 mcg/kg/dia e os parâmetros PD C4 e FGF19.

Estudos in vitro Em estudos in vitro, o odevixibate não inibiu os CYPs 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ou 2D6 em concentrações clinicamente relevantes, mas demonstrou ser um inibidor do CYP3A4/5.

O odevixibate não inibe os transportadores P-gp, proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), polipeptideo transportador de ânions orgânicos 1B1 e 1B3 (OATP1B1e OATP1B3), transportador de ânion orgânico (OAT)1, OAT3), transportador de cátions orgânicos (OCT2), transportador de extrusão de múltiplas drogas e toxinas (MATE1 ou MATE2-K).

O odevixibate é um substrato do transportador de efluxo gastrointestinal P-gp, mas não é um substrato de BCRP.

Populações especiais Sexo, Idade e Raça Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética de odevixibate com base na idade, sexo ou raça.

Insuficiência hepática A maioria dos pacientes com PFIC e todos os pacientes com ALGS apresenta algum grau de comprometimento hepático por causa da doença. O metabolismo hepático de odevixibate não é um componente importante para a eliminação do odevixibate. A análise dos dados de um estudo controlado por placebo em pacientes com PFIC tipos 1 e 2 não demonstrou um impacto clinicamente importante da função hepática ligeiramente comprometida (Child Pugh A) sobre a farmacocinética de odevixibate. Embora os valores de depuração aparente (CL/F) ajustados para o peso corporal fossem menores e os valores V/F ajustados para o peso corporal fossem maiores em pacientes pediátricos com PFIC com Child Pugh B em comparação com indivíduos saudáveis, o perfil de segurança era comparável entre os grupos de pacientes. Pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) não foram estudados.

Insuficiência renal Não há dados clínicos disponíveis para o uso de odevixibate em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave ou doença renal em estágio terminal (DRET) que necessitem de hemodiálise.

Espera-se que o impacto da insuficiência renal seja pequeno devido à baixa exposição sistêmica e ao fato de que odevixibate não é excretado na urina.

Dados de segurança pré-clínicos As reações adversas não observadas em ensaios clínicos, mas observadas em animais em níveis de exposição similares aos níveis de exposição clínica e com possível relevância para o uso clínico foram as seguintes:

BYLVAY® - VPS V02 CCDS v4.0 12 Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento Em coelhas brancas grávidas da Nova Zelândia, o parto precoce /aborto foi observado em duas coelhas recebendo odevixibate durante o período de organogênese fetal em um múltiplo de exposição de ≥ 2.3 da exposição clínica prevista (baseada na AUC0-24 de odevixibate plasmático total). Reduções no peso corporal materno e no consumo alimentar foram observados em todos os grupos de doses (transitórias na exposição múltipla 1,1 da dose antecipada).

A partir da exposição múltipla de 1,1 da exposição humana clínica (baseada na AUC0-24 de odevixibate plasmático total), 7 fetos (1,3% de todos os fetos das ninhadas expostas ao odevixibate) em todos os grupos de dose foram encontrados com defeitos cardiovasculares (ou seja, divertículo ventricular, ventrículo pequeno e arco aórtico dilatado). Nenhuma dessas malformações foi observada quando odevixibate foi administrado em ratas grávidas. Devido aos achados nos coelhos, um efeito de odevixibate no desenvolvimento cardiovascular não pode ser excluído.

Odevixibate não teve efeito sobre o desempenho reprodutivo, fertilidade, desenvolvimento embrionário ou estudos de desenvolvimento pré-natal/pós-natal em ratos na exposição múltipla de 133 da exposição clínica prevista (baseada na AUC0-24 de odevixibate plasmático total), incluindo jovens (exposição múltipla de 63 da exposição humana prevista).

Não há informações suficientes sobre a excreção de odevixibate no leite animal.

A presença de odevixibate no leite materno não foi medida em estudos com animais. A exposição foi demonstrada em filhotes de mães lactantes no estudo de toxicidade pré e pós-natal com ratos (3,2-52,1% da concentração plasmática de odevixibate das mães lactantes). Portanto, é possível que odevixibate esteja presente no leite materno.

Carcinogenicidade Em estudos de carcinogenicidade de 2 anos, odevixibate não foi tumorigênico em ratos ou camundongos em doses orais de até 100 mg/kg/dia. Exposição sistêmica a odevixibate (AUC) na dose máxima estudada em ratos.

Mutagenicidade Odevixibate foi negativo no teste in vitro de mutação reversa bacteriana (Ames), no teste in vitro de mutação gênica em células de linfoma de camundongo e no teste in vivo de micronúcleo em ratos.

Contraindicações

Bylvay ® está contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade a odevixibate ou a seus excipientes.

Advertências e precauções

O mecanismo de ação de odevixibate exige que a circulação êntero-hepática dos ácidos biliares e o transporte de sal biliar para o canalículo biliar esteja preservado. Condições, medicamentos ou procedimentos cirúrgicos que prejudicam a motilidade gastrointestinal ou a circulação êntero-hepática de ácidos biliares, incluindo o transporte de sal biliar para o canalículo biliar, têm o potencial de reduzir a eficácia de odevixibate. Por este motivo, por exemplo, pacientes com PFIC2 que têm uma ausência completa ou falta de função da proteína da Bomba de Exportação de Sais Biliares (BSEP) (ou seja, pacientes com subtipo BSEP3 de PFIC2) não responderão a odevixibate.

Há poucos ou nenhum dado clínico com odevixibate em subtipos de PFIC além de 1 e 2.

Pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) não foram estudados. Testes periódicos de função hepática devem ser considerados para pacientes com insuficiência hepática grave.

BYLVAY® - VPS V02 CCDS v4.0 13 Anormalidades nos testes hepáticos Em ensaios clínicos, foram observados níveis aumentados nos testes de função hepática em alguns pacientes que recebiam odevixibate. A avaliação dos testes de função hepática (por exemplo: alanina-aminotransferase, aspartato aminotransferase, gama-glutamil transferase, fosfatase alcalina e bilirrubina total) é recomendada para os pacientes antes de iniciar o Bylvay ®, com monitoramento por prática clínica padrão.

Para pacientes com elevação do teste de função hepática, deve ser considerado um monitoramento mais frequente.

Diarreia A diarreia tem sido relatada como uma reação adversa comum quando odevixibate é administrado.

A diarreia pode levar a desidratação. Os pacientes devem ser monitorados regularmente para assegurar uma hidratação adequada durante os episódios de diarreia.

Deficiência de vitaminas lipossolúveis A avaliação dos níveis de vitaminas lipossolúveis (vitaminas A, D, E) e relação normalizada internacional (INR) é recomendada para todos os pacientes antes de iniciar o Bylvay ®, com monitoramento por prática clínica padrão.

Medicamentos lipofílicos O tratamento com Bylvay ® pode ter impacto na absorção de medicamentos lipossolúveis.

Mulheres com potencial para engravidar As mulheres com potencial para engravidar devem usar um método eficaz de contracepção quando tratadas com Bylvay ®.

A prescrição deste medicamento para mulheres com potencial para engravidar deve ser acompanhada por métodos contraceptivos adequados, com orientação quanto aos riscos de seu uso e rigoroso acompanhamento médico.

Gravidez Não existem dados ou existem dados limitados do uso de odevixibate em mulheres grávidas.

Estudos com animais têm demonstrado toxicidade reprodutiva. Bylvay ® não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial de engravidar que não usam contracepção.

Categoria C de risco de gravidez Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou cirurgião-dentista.

Lactação Não há dados da presença de odevixibate no leite humano, os efeitos no lactente ou os efeitos sobre a produção de leite.

Um risco para recém-nascidos/bebês não pode ser excluído. Deve ser tomada a decisão de descontinuar a amamentação ou descontinuar / abster-se da terapia com Bylvay ®, levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mãe.

Fertilidade Não há dados de fertilidade disponíveis em humanos. Estudos com animais não indicam nenhum efeito direto ou indireto sobre a fertilidade ou reprodução.

BYLVAY® - VPS V02 CCDS v4.0 14 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Bylvay ® não tem nenhuma influência ou tem uma influência insignificante sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Interações medicamentosas

Interações mediadas por transportador Odevixibate é um substrato para o transportador de efluxo glicoproteína-P (P-gp). Em indivíduos adultos saudáveis, a coadministração do forte inibidor de P-gp itraconazol aumentou a exposição plasmática de uma única dose de odevixibate 7.200 mcg em aproximadamente 50-60%. Este aumento não é considerado clinicamente relevante.

Nenhuma outra interação potencialmente relevante mediada pelo transportador foi identificada in vitro.

Interações com medicamentos lipofílicos Em um estudo de interação conduzido em mulheres adultas saudáveis com contraceptivos orais lipofílicos contendo etinilestradiol (EE) (0,03 mg) e levonorgestrel (LVN) (0,15 mg), o uso concomitante de odevixibate não teve impacto na área sob a curva (AUC) do LVN e diminuiu a AUC do EE em 17%, o que não é considerado clinicamente relevante.

Interações mediadas pelo citocromo P450 In vitro, odevixibate não induziu as enzimas de CYP.

Em estudos in vitro, odevixibate não inibiu CYPs 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ou 2D6 em concentrações clinicamente relevantes, mas demonstrou ser um inibidor do CYP3A4/5.

Em indivíduos adultos saudáveis, o uso concomitante de Bylvay ® diminuiu a área sob a curva (AUC) de midazolam oral (um substrato de CYP3A4) em 30% e a exposição 1-OH-midazolam em menos de 20%, o que não é considerado clinicamente relevante.

Não foram realizados estudos de interação com ácido ursodesoxicólico (UDCA) e rifampicina.

Não foram realizados estudos de interação com contraceptivos hormonais orais ou outros medicamentos lipofílicos. Não se pode excluir que a absorção de contraceptivos orais seja afetada pelo uso concomitante de odevixibate.

Em ensaios clínicos, foram observados níveis reduzidos de vitaminas lipossolúveis em alguns pacientes que recebiam odevixibate. Os níveis de vitaminas lipossolúveis devem ser monitorados.

População pediátrica Não foram realizados estudos de interação em pacientes pediátricos. Não são esperadas diferenças entre a população adulta e pediátrica.

Condições de armazenamento

Bylvay® deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Armazenar na embalagem original, a fim de proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

BYLVAY® - VPS V02 CCDS v4.0 15 Características físicas e organolépticas:

Cápsula dura Bylvay ® 200 mcg cápsulas duras:

• Cápsula tamanho 0 (21,7 mm × 7,64 mm) com tampa opaca marfim e corpo branco opaco; impresso "A200" com tinta preta.

Bylvay ® 400 mcg cápsulas duras:

• Cápsula tamanho 3 (15,9 mm × 5,82 mm) com tampa opaca laranja e corpo opaco branco; impresso "A400" com tinta preta.

Bylvay ® 600 mcg cápsulas duras:

• Cápsula tamanho 0 (21,7 mm × 7,64 mm) com tampa e corpo opacos em marfim; impresso "A600" com tinta preta.

Bylvay ® 1200 mcg cápsulas duras:

• Cápsula tamanho 3 (15,9 mm × 5,82 mm) com tampa e corpo opaco laranja; impresso "A1200" com tinta preta.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por médicos experientes no manejo da PFIC.

Posologia para PFIC Para o tratamento de PFIC, a dose recomendada de odevixibate é de 40 mcg/kg administrada oralmente uma vez por dia pela manhã. Odevixibate pode ser tomado com ou sem alimentos.

A tabela 4 mostra a concentração e o número de cápsulas que devem ser administradas diariamente com base no peso corporal para uma dose aproximada de 40 mcg/kg/dia.

Tabela 4: Número de cápsulas de Bylvay ® necessárias para atingir a dose nominal de 40 mcg/kg/dia Peso corporal (kg) Número de cápsulas de 200 mcg Número de cápuslas de 400 mcg 4 a < 7,5 1 ou N/A 7,5 a < 12,5 2 ou 1 12,5 a < 17,5 3 ou N/A 17,5 a < 25,5 4 ou 2 25,5 a < 35,5 6 ou 3 35,5 a < 45,5 8 ou 4 45,5 a < 55,5 10 ou 5 ≥ 55,5 12 ou 6 Recomenda-se a concentração/número de cápsulas em negrito, com base na facilidade de administração prevista.

Escalonamento de dose A melhora do prurido e a redução dos níveis de ácido biliar sérico podem ocorrer gradualmente em alguns pacientes após o início da terapia com odevixibate. Se uma resposta clínica adequada não

BYLVAY® - VPS V02 CCDS v4.0 16 tiver sido alcançada após 3 meses de terapia contínua, a dose pode ser aumentada para 120 mcg/kg/dia.

A tabela 5 mostra a concentração e o número de cápsulas que devem ser administradas diariamente com base no peso corporal para uma dose aproximada de 120 mcg/kg/dia, com uma dose máxima diária de 7.200 mcg por dia.

Tabela 5: Número de cápsulas de Bylvay ® necessárias para atingir a dose nominal de 120 mcg/kg/dia Peso corporal (kg) Número de cápsulas de 600 mcg Número de cápuslas de 1200 mcg 4 a < 7,5 1 ou N/A 7,5 a < 12,5 2 ou 1 12,5 a < 17,5 3 ou N/A 17,5 a < 25,5 4 ou 2 25,5 a < 35,5 6 ou 3 35,5 a < 45,5 8 ou 4 45,5 a < 55,5 10 ou 5 ≥ 55,5 12 ou 6 Recomenda-se a concentração/número de cápsulas em negrito, com base na facilidade de administração prevista.

Posologia para ALGS Para o tratamento de ALGS, a dose recomendada de odevixibate é de 120 mcg/kg administrada oralmente uma vez por dia pela manhã. Odevixibate pode ser tomado com ou sem alimentos.

Redução de dose Em pacientes com ALGS, a redução da dose para 40 mcg/kg/dia pode ser considerada se ocorrerem problemas de tolerabilidade na ausência de outras causas. Quando os problemas de tolerabilidade se estabilizarem, aumente a dose para 120 mcg/kg/dia.

Todas as concentrações das cápsulas de odevixibate disponíveis são intercambiáveis e podem ser engolidas inteiras ou abertas e polvilhadas. A concentração escolhida para suportar a dose diária total deve se basear na facilidade de administração prevista para cada paciente, ou seja, número total de cápsulas, tamanho das cápsulas, capacidade de engolir cápsulas inteiras (Tabela 6).

Tabela 6: Dosagem recomendada Peso corporal (kg) Dose diária total (mcg) (para dose nominal de 40 mcg/kg/dia) Dose diária total (mcg) (para dose nominal de 120 mcg/kg/dia) 4 a 7.4 200 600 7.5 a 12.4 400 1200 12.5 a 17.4 600 1800 17.5 a 25.4 800 2400 25.5 a 35.4 1200 3600 35.5 a 45.4 1600 4800 45.5 a 55.4 2000 6000 ≥ 55.5 2400 7200

BYLVAY® - VPS V02 CCDS v4.0 17 O tratamento alternativo deve ser considerado em pacientes para os quais nenhum benefício de tratamento pode ser estabelecido após 6 meses de tratamento diário contínuo com odevixibate.

Dose perdida Se uma dose de odevixibate for perdida, o paciente deve tomar a dose esquecida o mais rápido possível, sem exceder uma dose por dia.

População especial Pacientes pediátricos A segurança e eficácia de odevixibate em crianças com PFIC com menos de 6 meses de idade ainda não foram estabelecidas.

A segurança e eficácia de odevixibate em crianças com ALGS com menos de 12 meses de idade ainda não foram estabelecidas.

Insuficiência renal Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.

Não há dados clínicos disponíveis para o uso de odevixibate em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave ou doença renal em estágio terminal (DRET) que necessitem de hemodiálise.

Insuficiência hepática Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada.

Não há dados disponíveis para pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C). O monitoramento adicional para reações adversas pode ser necessário nestes pacientes quando odevixibate é administrado.

Pacientes geriátricos A segurança e eficácia de Bylvay® em pacientes adultos, incluindo aqueles com 65 anos ou mais, não foram estabelecidas.

Método de Administração Bylvay ® é para uso oral. Para ser tomado com ou sem comida pela manhã.

As cápsulas maiores de 200 mcg e 600 mcg destinam-se a ser abertas e aspergidas sobre os alimentos ou misturadas em líquidos, mas podem ser engolidas inteiras.

As cápsulas menores de 400 mcg e 1.200 mcg destinam-se a ser engolidas inteiras, mas podem ser abertas e aspergidas sobre os alimentos ou misturadas em líquidos .

Se a cápsula for para ser engolida inteira, o paciente deve ser instruído a tomá-la com um copo de água pela manhã.

A administração do medicamento em líquidos requer o uso de seringa oral. Não administre por mamadeira ou copo de treinamento, pois os grãos não passam pela abertura.

Os grãos não se dissolvem em líquidos.

Para que as cápsulas sejam abertas e aplicadas em alimentos, o paciente ou cuidador deve ser instruído a fazê-lo:

1. Colocar uma pequena quantidade (30 mL/2 colheres de sopa) de alimentos macios (iogurte, purê de maçã, mingau de aveia, purê de banana, purê de cenoura, pudim de chocolate ou pudim

BYLVAY® - VPS V02 CCDS v4.0 18 de arroz) em uma tigela. Os alimentos devem estar em temperatura ambiente ou abaixo dela.

2. Segurar a cápsula horizontalmente em ambas as extremidades, torcer em sentidos opostos e puxar para esvaziar os grãos para dentro da tigela de alimentos macios. A cápsula deve ser suavemente batida para garantir que todos os grãos saiam.

3. Repetir a etapa anterior se a dose exigir mais de uma cápsula.

4. Misturar gentilmente os grãos com uma colher nos alimentos macios.

5. Administrar a dose inteira imediatamente após a mistura. Não armazenar a mistura para uso futuro.

6. Beber um copo de água após a dose.

7. Descartar todas as cápsulas vazias.

Para as cápsulas que sejam abertas, e misturadas em líquidos (necessita o uso de seringa oral), o paciente ou cuidador deve ser instruído a fazê-lo:

1. Segurar a cápsula horizontalmente em ambas as extremidades, torcer em sentidos opostos e puxar para esvaziar os grãos para dentro de um recipiente de mistura. A cápsula deve ser suavemente batida para garantir que todos os grãos saiam.

2. Repetir a etapa anterior se a dose exigir mais de uma cápsula.

3. Adicionar uma colher de chá (5 mL) de um líquido apropriado para a a idade (por exemplo, leite materno, fórmula infantil ou água).

4. Deixar os grãos assentados no líquido por aproximadamente 5 minutos para permitir o umedecimento completo.

5. Após 5 minutos, colocar a ponta da seringa oral completamente dentro do recipiente de mistura.

Puxar o êmbolo da seringa lentamente para retirar a mistura de líquido/grãos para dentro da seringa. Empurrar suavemente o êmbolo para baixo novamente para expelir a mistura de líquido/grãos de volta para o recipiente. Fazer isso duas ou três vezes para garantir a mistura completa dos grãos no líquido.

6. Retirar todo o conteúdo para a seringa oral puxando o êmbolo na extremidade da seringa.

7. Colocar a ponta da seringa na parte da frente da boca do paciente, entre a língua e a lateral da boca e, em seguida, empurrar suavemente o êmbolo para baixo para esguichar a mistura de líquido/grãos entre a língua e a lateral da boca da criança. Não esguichar a mistura de líquido/grãos na parte de trás da garganta da criança, pois isso pode causar engasgo ou asfixia.

8. Se alguma mistura de grãos/líquido permanecer no recipiente de mistura, repita as etapas 6 e 7 até que toda a dose tenha sido administrada. Não armazene a mistura para uso futuro.

9. Após a dose, ofereça leite materno, fórmula infantil ou outro líquido apropriado para a idade.

10. Descartar todas as cápsulas vazias.

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Reações adversas pfic

A reação adversa mais comumente referida foi a diarreia, relatada em 7% dos pacientes com PFIC.

As reações adversas são classificadas de acordo com a classe de sistemas e órgãos, utilizando a seguinte convenção:

• Muito comum (≥ 1/10)
• Comum (≥ 1/100 a < 1/10)
• Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100)
• Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)
• Muito rara (< 1/10.000)
• Desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis) Lista tabulada de reações adversas A tabela 7 lista as reações adversas identificadas em estudos clínicos em pacientes com PFIC entre 4 meses e 25 anos de idade (mediana de 3 anos e 7 meses).

Tabela 7: Frequência de reações adversas em pacientes com PFIC Classe de sistema e órgãos MEDRA Frequência Reação adversa Distúrbios gastrointestinais Comum diarreia, dor abdominal a, diarreia hemorrágica, fezes moles Distúrbios hepatobiliares Comum hepatomegalia a Inclui dor abdominal superior Descrição de reações adversas selecionadas Reações adversas gastrointestinais As reações adversas gastrointestinais ocorreram a uma frequência de 11% em pacientes com PFIC tratados com Bylvay ®. As reações adversas de diarreia, dor abdominal e fezes moles foram de curta duração com a maioria dos eventos ≤ 5 dias de duração; o tempo mediano para o primeiro início foi de 16 dias. Todos os relatos foram de gravidade leve a moderada e não sério. Dois pacientes tiveram uma reação adversa de diarreia clinicamente significativa definida como diarreia que persistiu por 21 dias ou mais sem qualquer outra etiologia, foi severa em intensidade, requereu hospitalização ou foi considerada um evento médico importante, ou apresentada com desidratação concomitante requerendo tratamento com reidratação oral ou intravenosa e/ou outra intervenção de tratamento. A interrupção do tratamento foi relatada para diarreia em 4% dos pacientes e a descontinuação de Bylvay ® devido a diarreia foi relatada em 1%.

Experiência pós-comercialização Na pós-comercialização, os distúrbios gastrointestinais e as investigações foram as reações adversas mais frequentemente relatadas. Os dados são insuficientes para fornecer uma estimativa da incidência na população de PFIC.

ALGS A reação adversa mais comumente referida foi a diarreia, relatada em 11,5% dos pacientes com

Algs.

Lista tabulada de reações adversas A tabela 8 lista as reações adversas identificadas em estudos clínicos em pacientes com ALGS de

BYLVAY® - VPS V02 CCDS v4.0 20 até 16 anos de idade (mediana de 5 anos e 8 meses).

Tabela 8: Frequência de reações adversas em pacientes com ALGS Classe de sistema e órgãos MEDRA Frequência Reação adversa Distúrbios gastrointestinais Muito comum diarreia Comum dor abdominal a, vômitos Distúrbios hepatobiliares Comum enzimas hepáticas aumentadas b a Inclui dor abdominal superior b Inclui aumento da enzima hepática, aumento da alanina aminotransferase, aumento da gama-glutamil transferase Descrição de reações adversas selecionadas Reações adversas gastrointestinais As reações adversas gastrointestinais ocorreram em uma frequência de 21% em pacientes com ALGS tratados com Bylvay ®. As reações adversas de diarreia foram, em sua maioria, de gravidade leve e não graves. Três pacientes apresentaram uma reação adversa de diarreia clinicamente significativa que persistiu por 3 ou mais dias sem qualquer outra etiologia. A interrupção do tratamento foi relatada devido à diarreia em 3,8% dos pacientes e não foi relatada nenhuma descontinuação de Bylvay ® devido à diarreia. As reações adversas de dor abdominal e vômito foram de gravidade leve a moderada e, na maioria dos casos, de duração limitada.

Reações adversas hepatobiliares As reações adversas hepatobiliares ocorreram em uma frequência de 11,5% em pacientes com ALGS tratados com Bylvay ®. As reações adversas de aumento da enzima hepática foram, em sua maioria, de gravidade leve a moderada e não graves.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Uma superdose pode resultar em sintomas resultantes de um exagero dos efeitos farmacodinâmicos conhecidos do medicamento, principalmente diarreia e efeitos gastrointestinais.

A dose máxima administrada a indivíduos saudáveis em ensaios clínicos foi 10.000 mcg de odevixibate como dose única, sem quaisquer consequências adversas.

No caso de uma superdose, o paciente deve ser tratado sintomaticamente e instituídas medidas de apoio, conforme necessário.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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Dizeres legais

Registro: 1.6977.0005 Registrado e Importado por:

Beaufour Ipsen Farmacêutica Ltda.

Praça Professor José Lannes, 40 – cj 101 04571-100, São Paulo- SP

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VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 10/12/2024.

Vps v02

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