Gazyva

Identificação do medicamento

Gazyva ® (obinutuzumabe) Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Solução para diluição para infusão 1000 mg/ 40 mL (25 mg/ mL) Gazyva ® Roche obinutuzumabe Agente antineoplásico, anticorpo monoclonal

Apresentação

Solução para diluição para infusão.

Caixa com 1 frasco-ampola de dose única de 1000 mg em 40 mL (25 mg/mL).

Via intravenosa

Uso adulto

Composição

Cada frasco-ampola de dose única com 40 mL contém Princípio ativo: obinutuzumabe .................................................... 1000 mg (25 mg/mL) Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado, trealose di-hidratada, Poloxamer 188 e água para injetáveis.

Informações ao paciente

As informações disponíveis nessa bula aplicam-se exclusivamente a Gazyva ®.

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

Para que este medicamento é indicado?

Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) Gazyva ® está indicado, juntamente com outro medicamento chamado clorambucila, para tratar pacientes adultos portadores de leucemia linfocítica crônica, que não tenham recebido outro medicamento anteriormente e que apresentem comorbidades (ocorrência simultânea de dois ou mais problemas de saúde em um mesmo indivíduo), tornando-os não elegíveis ao tratamento baseado na dose plena do medicamento fludarabina.

Linfoma Folicular Gazyva ® está indicado para o tratamento de portadores de linfoma folicular que ainda não tenham sido tratados, juntamente com outros medicamentos e depois tomado sozinho em terapia de manutenção, em pacientes que respondem ao tratamento.

Gazyva ® está indicado, juntamente com outro medicamento chamado bendamustina e depois tomado sozinho, em terapia de manutenção, para tratamento de portadores de linfoma folicular que não tenham respond ido ou que tenham recaído durante ou depois do tratamento com rituximabe ou com um esquema de tratamento contendo rituximabe.

Como este medicamento funciona?

Gazyva ® é um anticorpo do tipo IgG1 fabricado por glicoengenharia. Ele se liga a um antígeno que fica na superfície de algumas células brancas do sangue chamadas de linfócitos B que podem ser não malignas ou malignas , mas não atinge as células-tronco do sistema formador de células do sangue nem outras células de tecidos normais. Por serem produzidos por glicoengenharia, esses anticorpos apresentam uma atividade mais potente.

Em estudos não clínicos, isto é, que não foram realizados em seres humanos, Gazyva ® provocou a morte direta das células e colaborou na toxicidade celular e fagocitose (englobamento de células pelo sistema de defesa) que dependem de anticorpos recrutando células imunoefetoras (células com atividade imunológica). Também atuou na toxicidade que depende do sistema complemento. Isso se traduz em uma redução maior das células do tipo B e maior eficácia antitumoral em animais.

Em um estudo clínico realizado com pacientes tratados com Gazyva ®, houve redução de células B (número de células B CD19+ < 0,07 x 10 9/L) no final do período de tratamento e o número continuou baixo durante o período de recuperação d os primeiros 6 meses. A recuperação de células B foi observada e ntre 12 a 18 meses de acompanhamento em 35% (14 de 40) pacientes sem doença progressiva e 13% (5 de 40) com doença progressiva.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não deve utilizar este medicamento se souber que tem alergia ao obinutuzumabe ou a qualquer um dos outros componentes de Gazyva ®.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Gerais Infusões de Gazyva ® não devem ser administradas em injeção direta ou em bolus.

Reações relacionadas à infusão (RRI) Gazyva ® pode causar reações infusionais graves e fatais (RRIs). Sessenta e cinco por cento dos pacientes com LLC apresentaram uma reação aos primeiros 1.000 mg de Gazyva ® infundidos. Trinta e sete por cento dos pacientes com LNH que não tenham respondido ou que tenham recaído e 60% dos pacientes com LNH não tratados previamente apresentaram uma reação no dia 1 da infusão de Gazyva ®. As RRIs ocorreram dentro de 24 horas após a administração de Gazyva ®. RRIs também podem ocorrer nas infusões subsequentes. Os sintomas podem incluir queda da pressão, aumento ou diminuição do ritmo cardíaco, dificuldade para respirar e sintomas respiratórios (por exemplo: broncoespasmo, irritação de laringe e garganta, chiado e inchaço na laringe). Os sintomas mais frequentemente relatados incluem náusea, cansaço, desconforto torácico, dificuldade para respirar, tontura, vômito, diarreia, alteração na textura do na cor da pele, aumento ou diminuição da pressão sanguínea, rubores, dor de cabeça, febre e calafrios (vide item “Quais os males que este medicamento pode me causar? ”).

Seu médico administrará a pré-medicação adequada e o monitorará durante toda a infusão. Será instituído tratamento médico (por exemplo: glicocorticoides, epinefrina, broncodilatadores e/ou oxigênio) para manejo das reações relacionadas à infusão, conforme necessário. Você deverá ser monitorado durante toda a infusão.

Em pacientes com leucemia linfocítica crônica que receberam as medidas para a prevenção de reações infusionais, as quais devem ser seguidas, observou-se uma menor ocorrência de rea ções infusionais de todos os graus . Notou-se, ainda, redução substancial da incidência e da intensidade dos sintomas relacionadas às infusões após os primeiros 1000 mg, sendo que a maioria dos pacientes não apresentou nenhuma reação durante as aplicações subsequentes de Gazyva ®.

Na maioria dos pacientes com leucemia linfocítica crônica ou linfoma folicular, as reações foram leves a moderadas e puderam ser controladas diminuindo a velocidade da primeira infusão ou suspendendo temporariamente, mas também foram descritas reações mais intensas, com necessidade de tratamento. Essas reações podem ser muito semelhantes às reações alérgicas tipo anafiláticas. Pacientes com carga tumoral elevada [isto é, número elevado de linfócitos no sangue na LLC (> 25 x 10 9/L)] podem ter um risco mais elevado de reações graves.

Se você apresentar uma reação, a infusão deve ser controlada de acordo com o grau da reação. O seu médico saberá como tratar as reações à infusão e também vai determinar se você poderá ou não continuar recebendo a medicação.

Caso você apresente sintomas respiratórios agudos e/ou reações infusionais graves Grau 4, ou ainda uma segunda ocorrência de reação infusional de Grau 3, o tratamento deve ser interrompido.

Se você apresentar problemas cardíacos ou pulmonares antes do tratamento, haverá necessidade de um acompanhamento mais rigoroso, durante e depois da infusão. Pode ocorrer hipotensão (queda da pressão arterial) durante a infusão. Por isso, às vezes é preciso suspender os tratamentos anti-hipertensivos para reduzir a pressão arterial durante 12 horas antes e durante toda a infusão de Gazyva ®. Esta suspensão deve ser mantida durante a primeira hora depois da infusão. Pacientes com risco de crise hipertensiva deverão ser avaliados quanto aos benefícios e riscos de suspensão da medicação anti-hipertensiva.

Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia e doença do soro As reações de hipersensibilidade (tipo alérgicas) com início imediato (por exemplo: anafilaxia, dificuldade para respirar, espasmos nos brônquios que impedem a passagem do ar até os pulmões, diminuição da pressão sanguínea, urticária e taquicardia e de início tardio (por exemplo: doença do soro , com sintomas q ue incluem dor no peito e artralgia difusa, conhecida como dor nas juntas e febre ) foram reportados em pacientes tratados com Gazyva ®. Se houver suspeita de uma reação de hipersensibilidade durante ou após a infusão (geralmente depois de uma exposição prévia e, muito raramente, na primeira infusão), a infusão deverá ser interrompida e o tratamento, definitivamente descontinuado. Pacientes com hipersensibilidade a Gazyva ® não devem ser tratados. A hipersensibilidade pode ser clinicamente difícil de distinguir de uma reação relacionada à infusão.

Síndrome de Lise Tumoral Esta síndrome foi relatada com Gazyva ®. Pacientes considerados de risco (p.ex., aqueles com elevada carga tumoral e/ou grande número de linfócitos no sangue e/ou insuficiência renal ) devem rec eber medidas de prevenção . Essas medidas consistem de hidratação adequada e admini stração de medicamentos uricostáticos ou uma alternativa adequada , como a urato oxidase, antes da infusão de Gazyva ®. Todos os pacientes considerados como de risco devem ser cuidadosamente monitorados durante os dias iniciais de tratamento, com especial foco para a função renal, valores de potássio e ácido úrico. Qualquer orientação adicional de acordo com a prática clínica deve ser seguida. Seu médico saberá como tratar essa síndrome caso você apresente os sintomas característicos.

Neutropenia Neutropenia (número baixo de um dos tipos de células brancas do sangue) grave e potencialmente fatal, incluindo neutropenia febril, foi relatada com Gazyva ®. Seu médico saberá como tratar esse problema, caso ele ocorra. É preciso estar atento ao aparecimento de infecções, porque as defesas do organismo ficam prejudicadas quando há neutropenia.

Neutropenia tardia (28 dias após o término do tratamento) ou prolongada também podem ocorrer.

Trombocitopenia Pode ocorrer redução grave e potencialmente fatal do número de plaquetas (ou trombócitos, elementos do sangue relacionados à coagulação) dentro de 24 horas após a infusão durante o tratamento com Gazyva ®. Seu médico saberá como tratar a trombocitopenia, caso venha a ocorrer. É importante que você informe ao seu médico todos os medicamentos que estiver tomando, porque alguns podem aumentar esse efeito de reduzir as plaquetas, principalmente no primeiro ciclo. Eventos hemorrágicos fatais também foram observados no Ciclo 1 em pacientes que receberam Gazyva ®. Uma relação clara entre trombocitopenia e eventos hemorrágicos não foi estabelecida.

Anormalidades de coagulação, incluindo coagulação intravascular disseminada (CID) Coagulação intravascular disseminada (CID) foi relatada em pacientes recebendo obinutuzumabe para tratamento de linfoma folicular e leucemia linfocítica crônica. Na maioria dos casos, os eventos envolveram alterações subclínicas (assintomáticas) nas plaquetas e parâmetros laboratoriais de coagulação após a primeira infusão, com resolução espontânea geralmente ocorrendo no dia 8. Em alguns casos, os eventos foram associados a RRIs (reações relacionadas à infusão) e/ou SLT (síndrome de lise tumoral). Nenhum fator de risco de linha de base específico para CID foi identificado (vide item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”).

Piora de Problemas Cardíacos Preexistentes Em pacientes portadores de problemas cardíacos prévios, ocorreram arritmias, dor no peito, problemas das artérias coronárias, infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca durante o tratamento com Gazyva ®. Esses eventos podem ocorrer como parte da reação à infusão e podem ser fatais. Portanto, se você tiver uma doença cardíaca conhecida, precisará de acompanhamento especial e a hidratação deve ser feita com cautela, para retenção de líquidos.

Infecções Infecções graves, bacterianas, fúngicas e virais, podem ocorrer durante e depois do tratamento com Gazyva ®.

Infecções fatais foram observadas.

Uma alta incidência de infecções foi observada em todas as fases dos estudos clínicos em linfoma folicular, incluindo a fase de acompanhamento, com maior incidência vista na manutenção. Durante a fase de acompanhamento, infeções grau 3-5 foram mais observadas em pacientes que receberam Gazyva ® + bendamustina na fase de indução.

Gazyva ® não deve ser administrado na presença de infecção ativa e deve-se ter cuidado com pacientes com história de infecções repetidas ou crônicas.

Reativação de Hepatite B A reativação do vírus da hepatite B (HBV), em alguns casos, resultando em hepatite fulminante, insuficiência hepática e óbito, pode ocorrer em pacientes tratados com medicamentos biológicos anti-CD20, incluindo Gazyva ®. Deve ser sempre realizado exame prévio para identificar infecção pelo vírus da hepatite B em todos os pacientes antes de iniciar o tratamento com Gazyva ®. Pacientes com doença ativa não devem receber Gazyva ®. Se a sua sorologia for positiva para hepatite B, será encaminhado a um especialista em doenças do fígado antes do início do tratamento. Seu médico saberá como orientar seu tratamento.

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP) Foram relatados casos desta doença durante tratamento com Gazyva ®. É uma doença neurológica. Os sintomas são manifestações neurológicas, mas são inespecíficos e dependem da área do cérebro que foi afetada. Podem aparecer fraqueza muscular, paralisia, distúrbio da sensibilidade, sintomas de desequilíbrio e alteração da visão. Também podem ocorrer incapacidade para falar e desorientação espacial. Se houver suspeita dessa doença, o paciente precisa ser encaminhado ao neurologista para investigação com exames (coleta de líquido cefalorraquidiano, exame de ressonância magnética etc.) e a terapia com Gazyva ® deverá ser suspensa. Caso o diagnóstico seja confirmado, a terapia será definitivamente interrompida.

Imunização A segurança da imunização com vacinas virais vivas ou atenuadas não foi estudada e não se recomenda o uso de vacinas com vírus vivo (como a tríplice viral ou a de febre amarela) durante o tratamento com Gazyva ® e até a recuperação dos linfócitos B.

Exposição no útero a Gazyva ® e vacinação de crianças com vacinas de vírus vivo:

Por causa da potencial diminuição das células B em crianças de mães que receberam Gazyva ® durante a gravidez, a segurança e o tempo de vacinação com vírus vivo deve ser discutido com o pediatra. A prorrogação da vacinação com vacinas de vírus vivo deve ser considerada para crianças nascidas de mães que receberam Gazyva ® durante a gravidez até o nível de células B da criança estar dentro da faixa de normalidade (vide item “Gravidez”).

Capacidade para Dirigir e Operar Máquinas Não foram feitos estudos sobre os efeitos de Gazyva ® sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas. Se você apresentar sintomas relacionados à infusão, deverá ser orientado a não dirigir nem operar máquinas até que os sintomas desapareçam.

Uso em Crianças A segurança e a eficácia de Gazyva ® não estão estabelecidas em crianças abaixo de 18 anos de idade.

Uso em Idosos Leucemia Linfocítica Crônica Em um dos estudos, 46% (156 de 336) dos pacientes com leucemia linfocítica crônica tratados com Gazyva ® mais clorambucila, tinham 75 anos de idade ou mais. Esses pacientes apresentaram mais eventos adversos e eventos adversos graves (até levando ao óbito) do que pacientes com menos de 75 anos. Não foram notadas diferenças na eficácia.

Linfoma Não-Hodgkin Nos estudos em Linfoma Não-Hodgkin, pacientes com 65 anos de idade ou mais apresentaram mais eventos adversos graves e eventos adversos que levaram a descontinuação ou óbito que pacientes < 65 . Não foi observada nenhuma diferença significativa clinicamente na eficácia.

Insuficiência Renal Leucemia Linfocítica Crônica Em um dos estudos, 27% (90 de 336) dos pacientes com leucemia linfocítica crônica tratados com Gazyva ® mais clorambucila, apresentavam grau moderado de insuficiência renal (ou seja, de mau funcionamento dos rins). Esses pacientes apresentaram mais eventos adversos graves e levando ao óbito do que pacientes sem insuficiência renal, mas não houve diferença na eficácia.

Linfoma Não-Hodgkin Nos estudos em pacientes portadores de linfoma Não-Hodgkin, 7,7% (14 de 204) e 5% (35 de 698) dos pacientes apresentavam insuficiência renal moderada. Eles apresentaram mais eventos adversos graves , de graus 3 a 5 e descontinuação do tratamento (apenas pacientes do estudo BO21223) do que os pacientes sem insuficiência renal. Não foram testados pacientes com insuficiência renal muito grave.

Insuficiência Hepática A segurança e a eficácia de Gazyva ® em pacientes com insuficiência hepática não foram estabelecidas.

Gravidez Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião -dentista.

Gazyva ® deve ser evitado durante a gravidez, a menos que o potencial bene fício para a mãe supere o risco para o feto.

Se você é mulher com possibilidade de gravidez, deve usar um contraceptivo eficaz enquanto estiver fazendo tratamento com Gazyva ® e durante 18 meses após o término do tratamento. A prorrogação da vacinação com v acinas de vírus vivo deve ser considerada para crianças nascidas de mães que receb eram Gazyva ® durante a gravidez até que os níveis de linfócitos B da criança estejam dentro da faixa de normalidade.

Não foram feitos estudos em gestantes. Um estudo em macac os não mostrou evidências de toxicidade embrionária ou fetal ou efeitos teratogênicos (de malformação fetal) , mas resultou em falta completa de linfócitos B (tipo de célula branca do sangue, ligada à defesa contra infecções) nos filhotes. O número dessas c élulas voltou ao normal e as defesas do organismo foram restauradas dentro de 6 meses após o parto. Não obstante, as concentrações séricas de Gazyva® nos filhotes foram similares àqueles nas mães no dia 28º dia pós -parto, enquanto as concentrações encontra das no leite no mesmo dia foram muito baixas, sugerindo que Gazyva® atravesse a placenta.

Lactação Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois é excretado n o leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião -dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

Como o tipo de anticorpo IgG (que é o mesmo do obinutuzumabe) é secretado no leite materno e não se conhece a possibilidade de absorção pela criança, se você estiver amamentando , será orientada a descontinuar o aleitamento durante a terapia com Gazyva ® e até 18 meses após a última dose. Estudos em animais de laboratório mostraram excreção de Gazyva ® no leite materno.

Interações com Outros Produtos Medicinais e Outras Formas de Interação Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa. Foram feitos estudos limitados com bendamustina, CHOP (associação de medicamentos quimio terápicos), FC (fludarabina e ciclofosfamida) e clorambucila . A administração de Gazyva ® não teve efeito sobre a ação desses medicamentos e estes também não tiveram efeito sobre a ação do Gazyva ®. O risco de interações com produtos medicinais usados ao mesmo tempo não pode ser afastado.

Até o momento, não há informações de que obinutuzumabe possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Antes de aberto, Gazyva ® deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8ºC). O produto deve ser mantido na embalagem original, de forma a protegê-lo da luz. Não congelar. Não agitar.

O profissional da saúde saberá como armazenar a solução para infusão contendo Gazyva ®.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Gazyva ® é um líquido límpido, incolor a levemente castanho, fornecido em dose única de 1000 mg em um frasco-ampola de vidro estéril, isento de conservantes, não pirogênico, contendo 40 mL de líquido concentrado (25 mg/mL).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Como devo usar este medicamento?

Gazyva ® deve ser administrado por infusão intravenosa por meio de um acesso venoso exclusivo, em um ambiente onde meios de reanimação estejam imediatamente disponíveis e sob a supervisão rigorosa de um médico experiente.

Infusões de Gazyva ® não devem ser administradas em injeção direta ou em bolus. Deve-se utilizar solução isotônica de cloreto de sódio 0,9% (soro fisiológico) como veículo de infusão.

Pré-medicação, consistindo de analgésico/antipirético, anti-histamínico e glicocorticoide, deverá ser sempre administrada antes de cada infusão de Gazyva ®.

O profissional da saúde saberá como preparar o medicamento.

Leucemia linfocítica crônica Dose de Gazyva ® em combinação com clorambucila A dose recomendada de Gazyva ® é de 1000 mg administrados nos dias 1-2 (100 mg + 900 mg), dia 8 e dia 15 do primeiro ciclo de tratamento de 28 dias, seguido por 1000 mg administrados apenas no dia 1 para cada ciclo de tratamento subsequente (ciclos 2 a 6).

Linfoma Folicular A dose recomendada de Gazyva ® é de 1000 mg administrados no dia 1, dia 8 e dia 15 do primeiro ciclo de tratamento de 28 dias ou 21 dias, seguidos por 1000 mg administrados apenas no dia 1 de cada ciclo de tratamento subsequente (Ciclos 2 a 6 ou 2 a 8).

Pacientes que responderem ao tratamento (resposta completa ou resposta parcial) ou apresentem doença estável devem continuar a receber Gazyva ® 1000 mg isoladamente como terapia de manutenção uma vez a cada 2 meses até a progressão da doença ou por até dois anos.

Duração do Tratamento Seis ou oito ciclos de tratamento, com duração de 28 ou 21 dias cada.

Modificações de dose durante o tratamento Não são recomendadas reduções de dose de Gazyva ®.

Orientações em caso de reações infusionais Para reações mais intensas (Grau 4), a infusão deverá ser interrompida ou até definitivamente encerrada. Se a reação for de Grau 3, a infusão deve ser interrompida temporariamente e deve-se administrar medicação adequada para tratamento dos sintomas. Se for de Graus 1 e 2, pode-se diminuir a velocidade da infusão e os sintomas tratados adequadamente. Quando os sintomas desaparecerem, a infusão poderá ser reiniciada, a não ser depois de uma reação Grau 4.

Ajustes de dose para populações especiais Crianças A segurança e a eficácia de Gazyva ® em crianças abaixo dos 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Idosos Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos.

Insuficiência Renal Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Gazyva ® não foi estudado em pacientes com depuração de creatinina (CrCl) < 30 mL/min.

Insuficiência Hepática A segurança e a eficácia de Gazyva ® em pacientes com insuficiência hepática não foram estabelecidas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Caso uma dose programada de Gazyva ® seja perdida, a mesma deve ser administrada assim que possível. Não omita e nem espere até a próxima dose planejada.

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de Gazyva ®.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Leucemia Linfocítica Crônica As reações que este medicamento pode provocar foram identificadas durante o tratamento e acompanhamento em estudos clínicos, em que Gazyva ® foi administrado juntamente com clorambucila e a comparação foi feita com o uso de clorambucila sem Gazyva ® (Estágio 1) ou rituximabe mais clorambucila (Estágio 2) . Oitenta e um por cento (81%) dos pacientes tratados com Gazyva ® com clorambucila receberam os 6 ciclos completos de tratamento, em comparação com 89% dos pacientes no braço do estudo que receberam rituximabe mais clorambucila e 67% dos pacientes no braço do estudo que receberam apenas clorambucila .

As Tabelas 1 e 2 resumem as reações adversas que ocorreram com maior frequência (diferença ≥ 2%) em pacientes que receberam Gazyva ® com clorambucila em comparação com clorambucila apenas ou rituximabe mais clorambucila , respectivamente .

Tabela 1. Reações adversas relatadas com maior incidência (diferença ≥ 2% comparado com clorambucila isolado[Estágio 1]) em pacientes recebendo Gazyva ® mais clorambucila.

RAM (MedDRA) Classe de Sistema Orgânico Todos os Graus (%) Graus 3-5 + (%) Gazyva ® + clorambucila n = 241 Lesões, envenenamentos e complicações de procedimentos Reações infusionais 68,9 21,2 Distúrbios do sangue e do Sistema Linfático Neutropenia 40,7 34,9 Trombocitopenia 15,4 11,2 Anemia 12,4 4,6 Leucopenia 7,1 5,4 Infecções e infestações Infecção do trato urinário 6,2 1,7 Herpes oral 3,7 0 Rinite‡ 2,1 0 Faringite 2,1 0 Distúrbios gerais e condições do local de administração Febre 10,4 < 1 Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Tosse 9,5 0 Distúrbios do metabolismo e da nutrição Síndrome de lise tumoral 4,1 1,7 Hiperuricemia (aumento do ácido úrico no sangue) 3,3 < 1 Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo Artralgia (dor articular) 4,6 < 1 Dorsalgia (dor lombar) 5,0 < 1 Dor torácica musculoesquelética 2,5 < 1 Distúrbios vasculares Hipertensão 3,7 1,7 Exames Número de leucócitos diminuído 2,1 2,1 Número de neutrófilos diminuído 2,1 2,1 Peso aumentado 2,1 0 Distúrbios cardíacos Fibrilação atrial 2,1 < 1 Neoplasmas benignos, malignos e inespecíficos (incluindo cistos e pólipos) Carcinoma de células escamosas da pele 2,1 1,2 Distúrbios gastrintestinais Diarreia‡ 10,4 2,5 Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Alopecia (queda de cabelo) 2,1 0 *Em todos os graus ou Graus 3-5 + Nenhuma reação adversa Grau 5 foi observada com uma diferença ≥ 2% entre os braços de tratamento.

‡ Com a atualização dos dados do Estágio 1 e Estágio 2, esse evento não foi mais reportado com uma diferença de ≥ 2% entre os braços de tratamento Tabela 2. Reações adversas reportadas com maior incidência (diferença ≥ 2% comparado com rituximabe mais clorambucila [Estágio 2]) em pacientes recebendo Gazyva ® mais clorambucila.

RAM (MedDRA) Classe de Sistema Orgânico Todos os Graus (%) Graus 3-5 + (%) Gazyva ® + clorambucila n = 336 Lesões, Envenenamentos e complicações de procedimentos Reações infusionais 65,8 19,9 Distúrbios do sangue e do Sistema Linfático Neutropenia 38,1 33,0 Trombocitopenia 14,3 10,4 Leucopenia 6,3 4,5 Distúrbios gastrintestinais Diarreia 10,1 2,1 Constipação 8,3 0 Infecções e infestações Nasofaringite 5,7 < 1 Infecção do trato urinário 5,4 1,5 Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo Dorsalgia (dor lombar) 4,8 < 1 Artralgia (dor articular) 4,8 < 1 Distúrbios do metabolismo e da nutrição Síndrome de lise tumoral 4,2 1,8

• Em todos os graus ou Graus 3-5 + Nenhuma reação adversa Grau 5 foi observada com uma diferença ≥ 2% entre os braços de tratamento Linfoma Não-Hodgkin Linfoma folicular em pacientes que não tenham respondido ou que tenham recaído A Tabela 3 apresenta reações adversas selecionadas do estudo GADOLIN. As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 20%) nos indivíduos que receberam Gazyva ® incluíram reações relacionadas a infusão, fadiga (cansaço), neutropenia (diminuição dos glóbulos brancos), tosse, infecções do trato respiratório superior e dor musculoesquelética.

Tabela 3. Reações adversas (incidência ≥ 10% e ≥ 2% maiores no braço com Gazyva ®) em pacientes com LNH recidivados ou refratários (GADOLIN).

Sistema orgânico Reações adversas a, b Gazyva ® + bendamustina seguido de terapia apenas com Gazyva ® n = 204 Bendamustina n = 203 Todos os Graus % Graus 3 a 5 % Todos os Graus % Graus 3 a 5 % Complicações de procedimento Reação relacionada à infusão c 67 11 63 5 Distúrbios gerais Fadiga (cansaço) 40 3 36 3 Pirexia (febre) 19 1 15 1 Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Neutropenia 37 35 d 29 27 Infecções e infestações Infecção do trato respiratório superior 36 3 23 1 Infecção do trato respiratório não especificada 14 1 8 0 Infecção do trato urinário 13 3 7 0 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse 31 < 1 21 0 Distúrbios musculoesqueléticos e de tecido conjuntivo Dor musculoesquelética (dor nos ossos e músculos) 28 1 20 0 Artralgia (dor nas articulações) 12 < 1 5 0 Distúrbios de pele e tecido subcutâneo Rash (erupção cutânea) 17 < 1 14 < 1 Prurido (coceira) 11 0 6 0 a Inclui reações adversas reportadas ao longo do tratamento e acompanhamento do estudo. b Inclui termos gerais/agrupados. c Com exceção de onde for mencionado, eventos individuais que atendem à definição de “reação relacionada à infusão” foram excluídos da Tabela 3 acima, pois estão incluídos no termo geral “reação relacionada à infusão”. d Inclui um evento fatal.

Reações relacionadas à infusão são definidas como qualquer reação adversa relatada que ocorreu durante ou após 24 horas da infusão.

Fadiga inclui fadiga, letargia, astenia.

Pirexia inclui pirexia, hipertermia, aumento da temperatura corporal.

Tosse inclui tosse, tosse produtiva, síndrome da tosse de vias aéreas superiores.

Neutropenia inclui neutropenia, agranulocitose, granulocitopenia, redução da contagem de neutrófilos.

Infecção respiratória do trato superior inclui congestão do trato respiratório superior, inflamação do trato respiratório superior, infecção fúngica do trato respiratório superior, infecção por rinovírus e todos os termos contendo: infecção do trato respiratório superior, laringite, nasofaringite, faringite, rinite, tonsilite e sinusite com exceção de sinusobronquite.

Infecção do trato respiratório não especificada inclui infecção do trato respiratório, infecção viral do trato respiratório, influenza, doença semelhante à influenza, sinusobronquite, infecção pelo vírus sincicial respiratório.

Infecção do trato urinário inclui todos os termos contendo: infecção do trato urinário, cistite, pielonefrite.

Dor musculoesquelética inclui dor no peito de origem não cardíaca, dor nos ossos, dor espinal, mialgia, dor nas costas, dor no pescoço, desconforto musculoesquelético, dor nas extremidades e todos os termos contendo “dor musculoesquelética”.

Rash inclui erupção relacionada ao medicamento, reação cutânea, todos os termos contendo “rash”, urticária e termos selecionados contendo “dermatite”.

Prurido inclui prurido, prurido generalizado.

Outras reações adversas clinicamente relevantes (Incidência < 10% e ≥ 2% maiores no braço de Gazyva ®) incluíram:

 Distúrbios linfáticos e do sangue: neutropenia febril (6%)  Infecção: sepse (7%).

Durante o período de terapia apenas com Gazyva ® (158 pacientes) as reações adversas em ≥ 10% dos pacientes incluíram reações do trato respiratório superior e inferior, tosse, neutropenia, dor musculoesquelética, fadiga, diarreia rash e infecção do trato urinário.

A tabela 4 apresenta anormalidades laboratoriais novas ou com piora selecionadas no estudo GADOLIN.

Tabela 4. Anormalidades laboratoriais novas ou com piora (incidência ≥ 10% e ≥ 2% maiores no braço com Gazyva ®a) em pacientes com LNH recidivados ou refratários (GADOLIN).

Anormalidades laboratoriais Gazyva ® + bendamustina seguido de terapia apenas com com Gazyva ® n = 204 Bendamustina n = 203 Todos os Graus % Graus 3 a 4 % Todos os Graus % Graus 3 a 4 % Hematologia (relacionada ao sangue) Linfopenia (diminuição na quantidade de linfócitos) 97 92 96 84 Leucopenia (diminuição da quantidade de leucócitos) 84 47 87 34 Neutropenia (redução da quantidade de neutrófilos) 76 53 75 42 Química Hipofosfatemia (diminuição na quantidade de fosfato) 41 8 38 7 Hipocalcemia (diminuição na quantidade de cálcio) 39 3 24 1 Aumento de ALT / TGP (aumento das enzimas do fígado) 36 2 31 3 Aumento de fosfatase alcalina 27 0 23 0 Hiperbilirrubinemia (doença que causa acúmulo de bilirrubina no sangue e deixa a pele amarelada) 21 2 17 2 Hipercalemia (aumento na quantidade de potássio) 20 3 18 0 a Dois por cento de diferença em qualquer grau ou anormalidades laboratoriais Graus 3 e 4.

ALT = alanina aminotransferase; TGP = transaminase glutâmico pirúvica;

Na fase de monoterapia do tratamento com Gazyva ®, anormalidades laboratoriais novas ou agravantes incluíram neutropenia em 25% dos pacientes (Grau 4, 10%) e linfopenia em 23% (Grau 4, 5%).

Linfoma folicular não tratado previamente Reações adversas sérias ocorreram em 50% dos pacientes do braço tratado com Gazyva ® e 43% dos pacientes do braço tratado com rituximabe. Reações adversas fatais foram relatadas durante o tratamento em 3% no braço com Gazyva ® e 2% no braço com rituximabe, mais frequentemente devido a infecções no braço com Gazyva ®. Tanto durante o tratamento quanto durante o acompanhamento, reações adversas fatais foram relatadas em 5% do braço com Gazyva ® e 4% do braço com rituxim abe, sendo infecções e malignidades as pricipais causas. No braço com Gazyva ®, infecções fatais ocorreram em 2% dos pacientes, em comparação a < 1% no braço com rituximabe.

Ao longo de todo o tratamento e do acompanhamento, as reações adversas mais comuns (incidência ≥ 20%) observadas pelo menos 2% a mais no braço com Gazyva ® incluíram reações relacionadas à infusão, neutropenia, infecções do trato respiratório superior, constipação e diarreia ( vide tabela 5). Neutropenia, reações relacionadas à infusão, neutropenia febril e trombocitopenia foram as reações adversas de Grau s 3 a 5 mais comuns (incidência ≥ 5%) observadas com mais frequência no braço com Gazyva ®.

Tabela 5. Reações adversas comuns ( incidência ≥ 10% e ≥ 2% maior es no braço com Gazyva ®) em pacientes com LNH não tratado previamente (GALLIUM).

Sistema orgânico Reações adversas a, b Gazyva ® + quimioterapia seguido de tratamento apenas com Gazyva ® n = 691 rituximabe + quimioterapia seguido de tratamento apenas com rituximabe n = 694 Todos os Graus % Graus 3 a 5 % Todos os Graus % Graus 3 a 5 % Lesão, intoxicação e complicações do procedimento Reação infusional c 72 12 60 8 Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Neutropenia (redução da quantidade de neutrófilos) d 53 49 47 41 Trombocitopenia (diminuição na quantidade de plaquetas) d 14 7 8 3 Infecções e infestações Infecção do trato respiratório superior 50 3 43 1 Infecção pelo vírus da herpes 18 3 14 1 Pneumonia 14 7 12 6 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse 35 < 1 28 < 1 Distúrbios gastrointestinais Constipação 32 < 1 29 < 1 Diarreia 30 3 26 2 Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia (dor de cabeça) 18 < 1 15 < 1 Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Artralgia (dor nas articulções) 16 0 14 < 1 Transtornos psiquiátricos Insônia 15 < 1 12 < 1 Distúrbios de metabolismo e nutricionais Redução do apetite 14 < 1 12 < 1 Distúrbios de pele e tecido subcutâneo Prurido 11 < 1 9 0 a Inclui reações adversas relatadas ao longo do tratamento e acompanhamento do estudo. b Inclui termos gerais/agrupados. c Com exceção de onde for mencionado, eventos individuais que atendem a definição de “reação relacionada à infusão” foram excluídos da tabela 5 acima, pois já estão incluídos no termo geral “reação relacionada à infusão”. Os termos individuais mais comuns dentro do termo geral “reação relacionada à infusão” em ordem decrescente de frequência são enjoo, calafrio, febre e vômito. d Inclui reações adversas relatadas como reações relacionadas à infusão.

Reações relacionadas à infusão são definidas como qualquer reação adversa relacionada que tenha ocorrido durante ou dentro de 24 horas após a infusão.

Neutropenia inclui neutropenia, agranulocitose, granulocitopenia e redução na contagem de neutrófilos, Neutropenia febril inclui neutropenia febril, infecção neutropênica, sepse neutropênica e aplasia de medula óssea febril.

Trombocitopenia inclui trombocitopenia e redução na contagem de plaquetas.

Infecção do trato respiratório superior inclui congestão do t rato respiratório superior, inflamação do trato respiratório superior, infecção do trato respiratório superior, infecção por rinovírus, todos os termos contendo: laringite, nasofaringite, faringite, rinite, amigdalite e sinusite com a exceção de sinusobron quite.

Infecção por vírus da herpes inclui todos os termos contendo “herpes” ou “varicela” .

Pneumonia inclui todos os termos contendo “pneumonia”, pneumonia bacteriana, pneumonia por haemophilus, pneumonia pneumocócica, pneumonia fúngica, infecção por pneumocystis jirovecii, infecção pulmonar e infiltração pulmonar.

Diarreia inclui diarreia, urgência para defecar, defecação frequente e todos os termos contendo “gastroenterite”.

Cefaleia inclui todos os termos contendo “cefaleia” e enxaqueca.

Insônia inclui todos os termos contendo “insônia” e distúrbio do sono.

Prurido inclui prurido e prurido generalizado.

Durante o período de tratamento apenas com Gazyva ®, as reações adversas comuns (incidência ≥ 10%) observadas pelo menos 2% a mais com Gazyva ® foram infecção do trato respiratório superior (40%), tosse (23%), dor musculoesquelética (20%), neutropenia (19%) e infecção pelo vírus da herpes (13%).

A tabela 6 resume as anormalidades laboratoriais observadas durante o tratamento e o acompanhamento. As anormalidades de Grau 3 a 4 relatadas em pelo menos 2% mais no braço com Gazyva ® foram linfopenia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e hiperuricemia. Os pacientes do braço com Gazyva ®, em comparação ao braço com rituximabe, apresentaram incidências mais altas de neutropenia de Grau 4 (38% vs 30%, respectivamente), linfopenia de Grau 4 (33% vs 22%) e leucopenia de Grau 4 (17% vs 12%).

Tabela 6. Anormalidades laboratoriais novas ou com piora (incidência de ≥ 10% e ≥ 2% maiores no braço com Gazyva ®) em pacientes com LNH não tratado previamente (GALLIUM).

Anormalidades laboratoriais a Gazyva ®+ quimioterapia seguido de tratamento apenas com Gazyva® n = 691 rituximabe + quimioterapia seguido de tratamento apenas com rituximabe n = 694 Todos os graus % Graus 3 a 4 % Todos os graus % Graus 3 a 4% Hematologia (relacionada ao sangue) Linfopenia (diminuição na quantidade de linfócitos) 97 83 95 67 Leucopenia (diminuição da quantidade de leucócitos) 92 49 89 39 Neutropenia (diminuição da quantidade de neutrófilos) 84 59 76 50 Trombocitopenia (diminuição na quantidade de plaquetas) 68 11 50 4 Química Aumento de ALT (aumento das enzimas do fígado) 50 3 43 2 Aumento de AST (aumento das enzimas do fígado) 44 1 41 1 Hipofosfatemia (diminuição na quantidade de fosfato) 36 5 33 5 Hipoalbuminemia (diminuição na quantidade de albumina) 33 1 25 1 Hipoproteinemia (dimunição na quantidade de proteínas) 32 0 30 0 Hipocalcemia (diminuição na quantidade de cálcio) 32 1 26 1 Hiperuricemia 28 28 22 22 Hiponatremia (diminuiç ão na quantidade de sódio) 26 4 20 3 Hipercalemia (aumento na quantidade de cálcio) 23 1 17 1 Hipernatremia (aumento na quantidade de sódio) 16 < 1 13 0 a Inclui anormalidades laboratoriais relatadas ao longo de todo o tratamento e acompanhamento, que e ram novas ou com piora, ou com piora em relação ao valor basal desconhecido.

ALT = alanina aminotransferase; AST = aspartato transaminase .

Na fase de tratamento apenas com Gazyva ®, foi relatado novo início de neutropenia de Grau 3 ou 4 em 21% dos pacientes do braço com Gazyva ® (Grau 4, 10%) e 17% dos pacientes do braço com rituximabe (Grau 4, 9%).

Reações relacionada s à infusão (RRIs):

Leucemia linfocítica crônica A incidência de reações infusionais foi de 65% com a infusão dos primeiros 1.000 mg de Gazyva ® (20% dos pacientes apresentaram reações infusionais de graus 3 – 4). No geral, 7% dos pacientes apresentaram uma reação infusional que levou à descontinuação do tratamento com Gazyva ®. A incidência de reações infusionais com infusões subsequentes foi de 3 % com a segunda dose de 1.000 mg e 1%, por conseguinte. Nenhuma reação infusional graus 3 – 5 foi reportada além dos primeiros 1.000 mg infusionais do ciclo 1.

Em pacientes que receberam as medidas recomendadas para a prevenção de reações infusionais, conforme descrito no item “Posologia e Modo de Usar”, observou-se redução da incidência de reações infusionais de todos os graus. As taxas de reações infusionais graus 3 – 4 (as quais foram baseadas em um número relativamente pequeno de pacientes) foram similares antes e depois que as medidas para minimizar as reações foram implementadas.

Linfoma Não-Hodgkin No geral, 67% dos pacientes do estudo GADOLIN apresentaram uma RRI (todos os graus) durante o tratamento com Gazyva ® em associação com bendamustina. A i ncidência de reações infusionais de Graus 3 a 4 foi de 11% no estudo GADOLIN. No Ciclo 1, a incidência de RRIs (todos os graus) foi de 5 3% em pacientes que receberam Gazyva ® em combinação com bendamustina sendo que 34 (9%) eram da gravidade dos Graus 3 a 4 . Em pacientes que receberam Gazyva ® em combinação com bendamustina, a incidência de RRIs foi mais alta no Dia 1 (3 7%) e diminuiu gradualmente nos Dias 2, 8 e 15 (2 3%, 6% e 4%, respectivamente). Durante o Ciclo 2, a incidência de RRIs foi de 24% em pacientes que receberam Gazyva ® em combinação com bendamustina e diminuiu com os ciclos subsequentes.

Durante o tratamento apenas com Gazyva ® no GADOLIN, RRIs (todos os graus) foram observadas em 8% dos pacientes. Foi reportada uma reação de Grau 3 e nenhuma reação de Grau 4 durante a monoterapia com Gazyva ®.

No geral, 2% dos pacientes do GADOLIN apresentaram uma RRI que levou à descontinuação do Gazyva ®.

No GALLIUM, 72% dos pacientes do braço tratado com Gazyva ® apresentaram uma RRI (todos os graus). A incidênc ia de RRIs de Graus 3 a 4 para esses pacientes foi de 12%. No Ciclo 1, a incidência de RRIs (todos os graus) foi de 62% no braço tratado com Gazyva ®, sendo que 10% se tratavam de RRIs de Graus 3 ou 4. A incidência de RRIs (todos os graus) foi mais alta no Dia 1 (60%), e diminuiu nos Dias 8 e 15 (9% e 6%, respectivamente).

Durante o Ciclo 2, a incidência de RRIs (todos os graus) no braço tratado com Gazyva ® foi de 13%, e diminuiu com os ciclos subsequentes.

Durante a monoterapia de Gazyva ® no estudo GALLIU M, RRIs (todos os graus) foram observadas em 9% dos pacientes.

No geral, 1% dos pacientes no GALLIUM apresentaram uma RRI que levou à descontinuação do Gazyva ®.

No estudo GAZELLE desenhado para avaliar o perfil de segurança da infusão de curta duração (ap roximadamente 90 minutos) de Gazyva ® após o Ciclo 1 em pacientes com linfoma folicular não tratado previamente, a incidência, gravidade e tipos de sintomas das RRIs foram semelhantes aos observados em pacientes recebendo infusões administradas com velocida de de infusão padrão.

Neutropenia:

Leucemia linfocítica crônica A incidência de neutropenia foi maior no braço tratado com Gazyva ® mais clorambucila, em comparação com o braço tratado com rituximabe mais clorambucila, com a resolução da neutropenia espontâ nea ou com o uso de fatores estimuladores de colônia de granulócitos. Casos de neutropenia prolongada (2% no braço tratado com Gazyva ® mais clorambucila e 4% no braço tratado com rituximabe mais clorambucila) e neutropenia de início tardio (16% no braço tratado com Gazyva ® mais clorambucila e 12% no braço tratado com rituximabe mais clorambucila) também foram reportados (vide item “Advertências e Precauções”).

Linfoma Não-Hodgkin A incidência de neutropenia no GADOLIN foi maior no braço com Gazyva ® mais bendamustina (37%), em comparação ao braço tratado com bendamustina isolada (30%). Casos de neutropenia prolongada (3%) e neutropenia de início tardio (8%) também foram relatados no braço com Gazyva ® mais bendamustina. A incidência de neutropenia foi mais alta durante o tratamento com Gazyva ® associado a bendamustina (30%), em comparação ao tratamento com Gazyva ® em monoterapia (13%).

A incidência de neutropenia no GALLIUM foi mais alta no braço tratado com Gazyva ® (53%), em comparação ao braço tratado com rituximabe (47%). Casos de neutropenia prolongada (1%) e neutropenia de início tardio (4%) também foram relatados no braço com Gazyva ® mais bendamustina. A incidência de neutropenia foi mais alta durante o tratamento com Gazyva ® associado à quimioterapia (45%), em comparação à fase de tratamento com Gazyva ® em monoterapia (20%).

Infecção:

Leucemia linfocítica crônica A incidência de infecção foi de 38% no braço tratado com Gazyva ® mais clorambucila e 37% no braço tratado com rituximabe mais clorambucila (com eventos de graus 3 – 5 reportados em 12% e 14%, respectivamente, e eventos fatais reportados em < 1% em ambos os braços de tratamento).

Linfoma Não-Hodgkin A incidência de infecção no GADOLIN foi de 68% no braço com Gazyva ® mais bendamustina e 59% no braço com bendamustina, com eventos de Grau 3 a 4 relatados em 20% e 16%, respectivamente. Eventos fatais foram relatados em 3% dos pacientes do braço com Gazyva ® mais bendamustina e 3% no braço com bendamustina.

A incidência de infecções no GALLIUM foi de 82% no braço tratado com Gazyva ® e 73% no braço tratado com rituximabe, com eventos de Grau 3 a 4 relatados em 21% e 17%, respectivamente. No braço com Gazyva ®, infecções fatais ocorreram em 2% dos pacientes, em comparação a <1% no braço com rituximabe.

A incidência de infecções de Grau 3 a 4 nos braços tratados com Gazyva ® e rituximabe foi mais baixa em pacientes que receberam profilaxia com com fatores estimuladores de colônias de granulócitos (GCSF) (14%; 16%), em comparação a pacientes que não receberam profilaxia com GCSF (24%; 18%). A incidência de infecções fatais em pacientes que receberam profilaxia nos braços tratados com Gazyva ® e rituximabe foi de 2% e 0%, respectivamente, e foi 2% e < 1% em pacientes que não receberam profilaxia com GCSF.

Trombocitopenia:

Leucemia linfocítica crônica A incidência de trombocitopenia foi maior no braço tratado com Gazyva ® mais clorambucil, em comparação com o braço tratado com rituximabe mais clorambucil, especialmente durante o primeiro ciclo do tratamento. Quatro por cento dos pacientes no braço tratado com Gazyva ® mais clorambucil apresentaram trombocitopenia aguda (que ocorreram dentro de 24 horas após a infusão de Gazyva ®) (vide item “Advertências e Precauções”). A incidência geral de eventos hemorrágicos foi similar no braço tratado com Gazyva ® e o braço tratado com rituximabe. O número de eventos hemorrágicos fatais foi equilibrado entre os braços de tratamento; no entanto, todos os eventos em pacientes tratados com Gazyva ® foram reportados no ciclo 1. Uma relação clara entre trombocitopenia e eventos hemorrágicos não foi estabelecida.

Linfoma Não-Hodgkin A incidência de trombocitopenia no GADOLIN foi mais baixa no braço com Gazyva ® mais bendamustina (15%), em comparação ao braço tratado com bendamustina isolado (25%). A incidência de eventos hemorrágicos nos pacientes tratados com Gazyva ® mais bendamustina em comparação a bendamustina foi de 12% e 11%, respectivamente.

Eventos hemorrágicos de Grau 3 a 4 foram semelhantes em ambos os braços de tratamento (4% no braço com Gazyva ® mais bendamustina e 2% no braço com bendamustina).

No GALLIUM, trombocitopenia foi relatada como reação adversa em 14% do braço tratado com Gazyva ® e 8% do braço tratado com rituximabe, com a incidência de eventos de Grau 3 a 4 sendo de 7% e 3%, respectivamente. A diferença de incidências entre os braços de tratamento é causada por eventos que ocorreram durante o primeiro ciclo.

A incidência de trombocitopenia (todos os graus) no primeiro ciclo foi de 9% no braço tratado com Gazyva ® e 3% no braço tratado com rituximabe, com os índices de Grau 3 a 4 sendo 5% e 1%, respectivamente. No GALLIUM, ambos os braços de tratamento apresentaram uma incidência geral de 12% de eventos hemorrágicos e uma incidência < 1% de eventos hemorrágicos fatais.

Síndrome de lise tumoral (SLT):

A incidência de síndrome de lise tumoral de Grau 3 ou 4 em pacientes tratados com Gazyva ® foi de 2% no CLL11, 0,5% no GADOLIN e 0,9% no GALLIUM.

Distúrbios musculoesqueléticos:

Leucemia linfocítica crônica Reações adversas relacionadas a distúrbios musculoesqueléticos (todos os eventos do sistema orgânico), inclusive dor, foram relatados no braço tratado com Gazyva ®, com incidência mais alta que no braço tratado com rituximabe (18% versus 15%).

Linfoma Não-Hodgkin No GADOLIN, reações adversas relacionadas a distúrbios musculoesqueléticos (todos os eventos do sistema orgânico), inclusive dor, foram relatados no braço tratado com Gazyva ® mais bendamustina com incidência mais alta que no braço tratado somente com bendamustina (44% versus 30%).

No GALLIUM, distúrbios musculoesqueléticos foram relatados em 54% dos pacientes do braço tratado com Gazyva ® e em 49% dos pacientes do braço tratado com rituximabe.

Elevações de enzimas hepáticas:

Elevações de enzimas hepáticas ocorreram em pacientes de LLC que receberam Gazyva ® nos estudos clínicos e apresentaram níveis normais de enzima hepática (AST, ALT e ALP) no período basal. Os eventos ocorreram com mais frequência dentro de 24-48 horas após a primeira infusão. Em alguns pacientes, as elevações de enzimas hepáticas foram observadas concomitantemente com as reações relacionadas à infusão ou síndrome de lise tumoral. No estudo CLL11, não houve nenhuma diferença clinicamente significativa nas reações adversas de hepatotoxicidade geral entre todos os braços (4% dos pacientes no braço tratado com Gazyva ®). Medicamentos comumente utilizados para prevenir reações relacionadas à infusão (por exemplo, acetaminofeno) podem também estar envolvidos nesses eventos.

Seus exames de função hepática devem ser monitorados durante o tratamento, especialmente durante o primeiro ciclo.

Considere interrupção ou descontinuação do tratamento por toxicidade do fígado.

Outras reações adversas relatadas observadas com o uso de Gazyva ® foram: dor nos linfonodos (2,1% no braço Gazyva ® + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com bendamustina), falência cardíaca (2,1% em todos os graus, sendo 1% de graus 3-5 no braço Gazyva ® + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com bendamustina), hiperemia ocular (2,1% no braço Gazyva ® + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com bendamustina), colite (2,1% em todos os graus, sendo 1% de graus 3-5 no braço Gazyva ® + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com bendamustina) e hemorróidas (2,1% no braço Gazyva ® + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com bendamustina).

Imunogenicidade Assim como em todas as proteínas terapêuticas, há potencial imunogênico.

Sete por cento (18/271) dos pacientes com LLC testados apresentaram resultado positivo para anticorpos anti-Gazyva ® em um ou mais pontos de análise no CLL11.

Pacientes no estudo pivotal em LLC, BO21004 / CLL11, foram testados em vários momentos para anticorpos antidrogas (ATA) contra Gazyva ®. Nos pacientes tratados com Gazyva ®, 8 de 140 na fase randomizada e 2 em 6 na fase de inclusão tiveram testes positivos para ATA em 12 meses de acompanhamento. Desses pacientes, nenhum apresentou reações anafiláticas ou de hipersensibilidade consideradas relacionadas aos ATA, tampouco a resposta clínica foi afetada.

Nenhum paciente desenvolveu HAHA (anticorpo humano anti-humano) durante ou depois do tratamento com Gazyva ® no GADOLIN, enquanto 1 paciente (1/565 paciente, 0,2%) desenvolveu HAHA no período pós -basal do GALLIUM. Embora a significância clínica de HAH A seja desconhecida, uma possível correlação entre HAHA e a evolução clínica não pode ser descartada.

Anormalidades de coagulação, incluindo coagulação intravascular disseminada ( CID) CID foi relatada em pacientes recebendo obinutuzumabe para o tratamento de linfoma folicular e leucemia linfocítica crônica. Em alguns casos, os eventos foram associados com RRIs e/ou SLT. Nenhum fator de risco de linha de base específico para CID foi identificado. Três pacientes foram relatados com CID (um grave, dois não graves) entre um total de 1.135 pacientes tratados com obinutuzumabe nos três maiores ensaios clínicos controlados patrocinados pela empresa em LF e LLC (CLL11 / BO21004, GALLIUM / BO21223, GADOLIN / GO01297 / GAO4753g). Todos os eventos ocorreram no grupo de tratamento com obinutuzumabe; nenhum caso foi relatado nos grupos comparadores.

Todos os eventos ocorreram em 1 -2 dias após a primeira infusão. Todos os pacientes continuaram o tratamento (vide item “O que devo saber antes de usar este medicamento?”).

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP):

LEMP foi reportada em pacientes tratados com Gazyva ® (vide item “O que devo saber antes de usar este medicamento? ” ).

Reativação do vírus da hepatite B:

Casos de reativação do vírus da hepatite B foram reportados em pacientes tratados com Gazyva ® (vide item “O que devo saber antes de usar este medicamento? ”).

Piora de condições cardíacas preexistentes:

Casos de eventos cardíacos fatais foram reportados em pacientes tratados com Gazyva ® (vide item “Advertências e Precauções”).

Perfuração gastrintestinal:

Casos de perfuração gastrintestinal foram reportados em pacientes que receberam Gazyva ®, principalmente em LNH.

Observou-se que uma maior proporção de pacientes no braço G-quimioterapia, em comparação com o braço R-quimioterapia experimentaram EAs de Grau 3-5 e EASs. Além disso, uma maior incidência de eventos adversos (EAs) (todos os graus e Graus 3-5) no braço G-chemo comparado com o braço de R-quimioterapia para os seguintes EAs de particular interesse: - IRRs, neutropenia, trombocitopenia, infecções, eventos cardíacos e malignidades secundárias.

Alterações laboratoriais:

Elevações transitórias das enzimas hepáticas (AST, ALT, ALP) foram observadas logo após a primeira infusão de Gazyva ®.

Para informações adicionais, vide itens anteriores “Informações adicionais de reações adversas selecionadas – Neutropenia e Trombocitopenia”.

Experiência pós comercialização As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso após aprovação de Gazyva ®.

Pelo fato dessas reações serem reportadas de forma voluntária por uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar sua frequência de forma confiável ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

 Reações imunes e autoimunes: doença do soro Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação em Vigilância Sanitária – NOTIVISA disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não existe nenhuma experiência com administração de dose excessiva (superdose) em estudos clínicos em seres humanos. Em estudos clínicos, foram administradas doses de Gazyva ® variando de 50 mg até 2000 mg por infusão. A frequência e a intensidade das reações adversas não parecem depender da dose.

Pacientes que apresentarem uma superdose devem ter sua infusão imediatamente interrompida ou reduzida e devem ser monitorados cuidadosamente. Deve-se considerar o monitoramento regular do número de linfócitos por meio de exames de sangue regulares e o risco aumentado de infecções pela redução das defesas naturais do organismo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapida mente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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• O que devo saber antes de usar este medicamento?
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06/02/2017 0203373/17-9 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 01/10/2015 0878665/15-8 Inclusão de Nova Indicação Terapêutica no País 06/02/2017 Bula do profissional de saúde:

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• Advertências e precauções
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• Para que este medicamento é indicado?
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• O que devo saber antes de usar este

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medicamento?

• Como devo usar este medicamento?
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14/03/2017 0402289/17-1 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 14/03/2017 0402289/17-1 Notificação de Alteração de Texto de Bula

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30/01/2018 0075191/18-0 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 31/10/2016 2450134/16-5 Inclusão de Nova Indicação Terapêutica no País 29/01/2018 Bula do profissional de saúde:

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10/12/2021 5252196/21-4 10456 –

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• Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10/12/2021 Bula do profissional de saúde:
• Advertências e precauções
• Reações adversas Bula do paciente:
• O que devo saber antes de usar este medicamento?
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31/03/2022 1467940/22-4 10456 –

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• Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário

RDC 60/12 31/03/2022 1467940/22-4 10456 –

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• Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 31/03/2022 Bula do profissional de saúde:
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07/06/2022 4266782/22-5 10456 –

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RDC 60/12 21/05/2020 1610588/20-5 11343 –

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• Alteração de texto de bula relacionada a dados clínicos 10/05/2022 Bula do profissional de saúde :
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16/10/2023 1100851/23-2 10456 –

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• Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário 26/05/2022 4213664/22-4 11966 -

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• 76.

Alteração de posologia 25/09/2023 Bula do profissional de saúde :

• Resultados de eficácia
• Advertências e precauções
• Posologia e modo de usar
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RDC 60/12 - Quais os males que este medicamento pode me causar?

03/12/2024 1653935/24-3 10456 –

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RDC 60/12 03/12/2024 1653935/24-3 10456 –

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20/12/2024 Não disponível 10456 –

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RDC 60/12 20/12/2024 Não disponível 10456 –

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000 mg sol dil infus iv ct fa vd trans x 40 ml

*VP = versão de bula do paciente / VPS = versão de bula do profissional da saúde

Identificação do medicamento

Gazyva ® (obinutuzumabe) Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Solução para diluição para infusão 1000 mg/ 40 mL (25 mg/ mL) Gazyva ® Roche obinutuzumabe Agente antineoplásico, anticorpo monoclonal

Apresentação

Solução para diluição para infusão.

Caixa com 1 frasco-ampola de dose única de 1.000 mg em 40 mL (25 mg/mL).

Via intravenosa

Uso adulto

Composição

Cada frasco-ampola de dose única com 40 mL contém Princípio ativo: obinutuzumabe .................................................... 1.000 mg (25 mg/mL) Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado, trealose di-hidratada, Poloxamer 188 e água para injetáveis.

Informações técnicas aos profissionais de saúde

As informações disponíveis nesta bula aplicam-se exclusivamente a Gazyva ®.

Indicações

Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) Gazyva ® em associação com clorambucila é indicado no tratamento de pacientes adultos com leucemia linfocítica crônica (LLC) não tratados previamente e com comorbidades, tornando -os não elegíveis ao tratamento baseado em fludarabina com dose completa.

Linfoma Folicular Gazyva ® em associação com quimioterapia, seguido por Gazyva ® em manutenção, em pacientes que respondem à terapia, é indicado no tratamento de pacientes com linfoma folicular (LF) não tratados previamente.

Gazyva ® em associação com bendamustina, seguido por Gazyva ® em manutenção, no tratamento de pacientes com linfoma folicular (LF) que não tenham respondido ou tenham recaído durante ou após tratamento com rituximabe ou com um esquema quimioterápico contendo rituximabe.

Resultados de eficácia

Leucemia linfocítica crônica 1 Estudo clínico fase III, internacional, multicêntrico, aberto, randomizado, realizado em dois estágios, com três braços (BO21004/CLL11) para investigar o perfil de segurança e eficácia de Gazyva ® mais clorambucila (G-Clb) em comparação com rituximabe mais clorambucila ou clorambucila (Clb) isolado foi conduzido e incluiu pacientes com leucemia linfocítica crônica não tratados previamente com comorbidades.

Antes da inclusão, os pacientes precisavam apresentar LLC, CD 20 positivo e uma ou ambas das seguintes medidas de condições clínicas coexistentes: escore de comorbidade (escala CIRS) maior que 6 ou função renal reduzida mensurada pela depuração de creatinina (CrCl) < 70 mL/min. Pacientes com função hepática [NCICTC grau 3 para testes de função hepática (AST, ALT > 5 x ULN por mais de 2 semanas; bilirrubina > 3 x ULN)] e função renal (CrCl < 30 mL/min) não adequadas foram excluídos.

Um total de 781 pacientes foi randomizado na proporção de 2:2:1 para receber Gazyva ® mais clorambucila, rituximabe mais clorambucila ou clorambucila isolado. O Estágio 1 comparou Gazyva ® mais clorambucila com clorambucila isolado em 356 pacientes e o Estágio 2 comparou Gazyva ® mais clorambucila com rituximabe mais clorambucila em 663 pacientes. Os resultados de eficácia estão resumidos na tabela 1, nas figuras 1, 2 e 3.

Na maioria dos pacientes, Gazyva ® foi administrado por via intravenosa na dose inicial de 1.000 mg nos Dias 1, 8 e 15 do primeiro ciclo de tratamento. Para reduzir a porcentagem de reações infusionais nos pacientes, 140 deles receberam a primeira dose de Gazyva ® administrada em dois dias [Dia 1 (100 mg) e o Dia 2 (900 mg)] (vide item “Posologia e Modo de Usar”). Para cada ciclo de tratamento subsequente (ciclos 2 a 6), os pacientes receberam 1.000 mg de Gazyva ® no Dia 1 apenas. Clorambucila foi administrado oralmente na dose de 0,5 mg/kg d e peso corporal nos dias 1 e 15 de todos os ciclos de tratamento (1 a 6).

Os dados demográficos e as características basais foram bem equilibrados entre os grupos de tratamento. A maioria dos pacientes incluídos era caucasiana (95%) e do sexo masculino (61 %). A mediana de idade foi de 73 anos, e 44% tinham 75 anos de idade ou mais. No período basal, 22% dos pacientes apresentavam estadio A de Binet, 42% apresentavam estadio B, e 36%, estadio C. O escore mediano de comorbidade foi 8, e 76% dos pacientes incl uídos apresentavam escore de comorbidade acima de 6. A mediana estimada de CrCl foi de 62 mL/min, e 66% de todos os pacientes apresentavam CrCl < 70 mL/min. Quarenta e dois por cento dos pacientes incluídos apresentavam tanto CrCl < 70 mL/min como um escore de comorbidade > 6. Trinta e quatro por cento dos pacientes foram incluídos no escore de comorbidade isolado e 23% com função renal comprometida somente.

As condições clínicas coexistentes mais frequentemente reportadas (usando um corte de 30% ou mais) n o sistema MedDRA são: distúrbios vasculares (73%), distúrbios cardíacos (46%), distúrbios gastrintestinais (38%), distúrbios do metabolismo e nutrição (40%), distúrbios renais e urinário (38%) e distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo (33%).

O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador (SLP-INV). Além disso, uma comissão de revisão independente (IRC) avaliou todos os pacientes com relação à progressão e avaliou a SLP

(slp-irc).

Os principais desfechos secundários de eficácia foram o percentual de resposta no final do tratamento, a remissão molecular no final do tratamento (doença residual mínima) e o tempo até desfechos (sobrevida livre de evento, nova terapia antileucêmica). A sobrevida global para o Estágio 1 é apresentada na Figura 2. A sobrevida global para o Estágio 2 continuará sendo acompanhada, e os dados são ainda imaturos.

Tabela 1. Resumo de eficácia do estudo BO21004 / CLL11.

Estágio 1 Estágio 2 clorambucila N = 118 Gazyva ® + clorambucila N = 238 rituximabe + clorambucila N = 330 Gazyva ® + clorambucila N = 333 Tempo de observação mediano de 22,8 meses Tempo de observação mediano de 18,7 meses SLP avaliada pelo investigador (SLP -INV)* Número (%) de pacientes com evento 96 (81,4%) 93 (39,1%) 199 (60,3%) 104 (31,2%) Tempo mediano para evento (meses) 11,1 26,7 15,2 26,7 Razão de risco (IC 95%) 0,18 [0,13; 024] 0,39 [0,31; 0,49] Valor p (teste log-rank estratificado†) < 0,0001 < 0,0001 SLP avaliada pelo IRC (SLP -IRC)* Número (%) de pacientes com evento 90 (76,3%) 89 (37,4%) 183 (55,5%) 103 (30,9%) Tempo mediano para evento (meses) 11,2 27,2 14,9 26,7 Razão de risco (IC 95%) 0,19 [0,14; 0,27] 0,42 [0,33; 0,54] Valor p (teste log-rank estratificado†) < 0,0001 < 0,0001 Taxa de resposta no final do tratamento Número de pacientes incluídos na análise 118 238 329 333 Responsivos (%) 37 (31,4%) 184 (77,3%) 214 (65,0%) 261 (78,4%) Não responsivos (%) 81 (68,6%) 54 (22,7%) 115 (35,0%) 72 (21,6%) Diferença em porcentagem de resposta (IC 95%) 45,95 [35,6; 56,3] 13,33 [6,4; 20,3] Valor p (Teste de Qui -Quadrado) < 0,0001 0,0001 Número de pacientes com resposta completa‡ (%) 0 (0,0%) 53 (22,3%) 23 (7,0%) 69 (20,7%) Remissão molecular no final do tratamento§ Número de pacientes incluídos na análise 90 168 244 239 DRM negativos¶ (%) 0 (0%) 45 (26,8%) 6 (2,5%) 61 (25,5%) DRM positivos⸗ (%) 90 (100%) 123 (73,2%) 238 (97,5%) 178 (74,5%) Diferença em porcentagem de DRM (IC 95%) 26,79 [19,5; 34,1] 23,06 [17,0; 29,1] Sobrevida livre de evento Número (%) de pacientes com evento 103 (87,3%) 104 (43,7%) 208 (63,0%) 118 (35,4%) Tempo mediano até o evento (meses) 10,8 26,1 14,3 26,1 Razão de risco (IC 95%) 0,19 [0,14; 0,25] 0,43 [0,34; 0,54] Valor p (teste log-rank estratificado†) < 0,0001 < 0,0001 Tempo até nova terapia antileucêmica Número (%) de pacientes com evento 65 (55,1%) 51 (21,4%) 86 (26,1%) 55 (16,5%) Tempo mediano para evento (meses) 14,8 ˗ 30,8 ˗ Razão de risco (IC 95%) 0,24 [0,16; 0,35] 0,59 [0,42; 0,82] Valor p (teste log-rank estratificado†) < 0,0001 0,0018 Sobrevida global Número (%) de pacientes com evento 24 (20,3%) 22 (9,2%) 41 (12,4%) 28 (8,4%) Tempo mediano até o evento (meses) NA NA NA** NA** Razão de risco (IC 95%) 0,41 [0,23; 0,74] 0,66 [0,41; 1,06]** Valor p (teste log-rank estratificado†) 0,0022 0,0849** IRC: Comitê de Revisão Independente; SLP: sobrevida livre de progressão; IC: intervalo de confiança; DRM: doença residual mínima.

• Definida como o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de progressão, recidiva ou óbito por qualquer causa, conforme avaliação do investigador.

† Estratificado por estágio Binet no período basal.

‡ Inclui 11 pacientes no braço G -Clb com resposta completa e recupe ração incompleta da medula.

§ Sangue e medula óssea combinados.

¶ Negatividade DRM definida como resultado abaixo de 0,0001.

⸗ Inclui pacientes DRM positivos e pacientes que progrediram ou morreram antes do final do tratamento.

NA = não alcançado ** Dado ainda imaturo.

Resultados da análise de SLP do subgrupo (sexo, idade, estágios de Binet, CrCl, escore CIRS, beta2 -microglobulina, estado mutacional do IgVH, anormalidades cromossômicas, contagem de linfócitos no período basal) foram compatíveis com os resultados observad os no total da população com intenção de tratamento (ITT). O risco de progressão da doença ou óbito (SLP) foi reduzido no braço Gazyva ® mais clorambucila (GClb), em comparação com o braço que recebeu rituximabe mais clorambucila (RClb) e clorambucila isolado (Clb) em todos os subgrupos. A razão de risco variou de 0,08 a 0,42 para GClb versus Clb e 0,28 a 0,71 para GClb versus RClb.

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão do Estágio 1 avaliada pelo investigador.

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier de Sobrevida Global do Estágio 1.

Figura 3. Curva de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão do Estágio 2 avaliada pelo investigador.

Resultados reportados pelos pacientes Nos questionários QLQC30 e QLQ-CLL-16, utilizados para mensurar a percepção de qualidade de vida de pacientes oncológicos, conduzidos durante o período de tratamento, não foi observada nenhuma diferença substancial em nenhuma das subescalas. Dados durante o acompanhamento, especialmente para o braço clorambucila isolado, são limitados. No entanto, nenhuma diferença notável foi identificada até o momento durante o acompanhamento do parâmetro qualidade de vida.

Avaliações de qualidade de vida relacionada à saúde, específicas para fadiga durante o período de tratamento, não mostram diferença estatisticamente significativa que sugere que a adição de Gazyva ® ao regime de tratamento com clorambucila não aumenta a sensação de fadiga para os pacientes.

Linfoma não Hodgkin (Linfoma folicular) 2,3 Linfoma folicular não tratado previamente 3 Em um estudo fase III, aberto, multicêntrico, randomizado (BO21223/GALLIUM), 1202 pacientes não tratados previamente com linfoma folicular (LF) de estágio II (Bulky)/ III/ IV foram avaliados. Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber Gazyva ® ou rituximabe em combinação com quimioterapia [CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona), CVP (ciclofosfamida, vincristina e prednisolona) ou bendamustina] seguido de manutenção com Gazyva ® ou rituximabe para os pacientes que alcançaram uma resposta completa ou parc ial.

Os dados demográficos e as características basais da população com linfoma folicular foram bem balanceados [idade mediana foi de 59 anos, a maioria dos pacientes era caucasiano (81%), e mulheres (53%)]. Setenta e nova porcento tinham score FLIPI ≥ 2 e 7% tinha a doença de Estágio II (bulky), 35% de Estágio III e 57% de Estágio IV. Cinquenta e sete porcento receberam a quimioterapia com bendamustina, 33% com CHOP e 10% com CVP. Quarenta e quatro porcento tinham doença bulky (> 7cm), 34% tinha pelo meno s um sintoma B no basal e 97% tinha um performance status ECOG de 0-1 no basal.

Gazyva® (1000 mg) foi administrado por via intravenosa (conforme descrito no item “Posologia e Modo de Usar”) antes da quimioterapia. A bendamustina foi administrada por via intravenosa nos Dias 1 e 2 para todos os ciclos de tratamento (Ciclos 1-6) na dose de 90 mg/m 2/dia quando administrada em associação com Gazyva ®. Dose padrão de CHOP e CVP foi administrada. Após os ciclos 6 -8, quando Gazyva ® era administrado em associação com quimioterapia, a terapia de manutenção com Gazyva ® foi administrada a cada 2 meses por 2 anos para pacientes que respondiam ou até a progressão da doença.

Os resultados de eficácia são resumidos na t abela 2. As curvas de Kaplan-Meier para SLP são mostradas na figura 4.

Tabela 2. Resumo da eficácia em pacientes com LF do estudo BO21223 (GALLIUM) .

Rituximabe + quimioterapia seguido por rituximabe manutenção N=601 Gazyva ® + quimioterapia seguido de Gazyva ® manutenção N=601 Tempo de observação mediano 34 meses Tempo de observação mediano 35 meses Desfecho primário SLP avaliada pelo investigador

§ (SLP-

INV) Número (%) de pacientes com evento 144 (24,0%) 101 (16,8%)

HR [IC 95%] 0,66 [0,51, 0,85] p-value (Teste Log-Rank, estratificado*) 0,0012 Estimativa de SLP de 2 anos [IC 95%] 80,9 [77,4, 84,0] 87,7 [84,6, 90,1] Estimativa de SLP de 3 anos [IC 95%] 73,3 [68,8, 77,2] 80,0 [75,9, 83,6] Desfecho secundário SLP avaliada pelo IRC

§ (SLP-IRC) Número (%) de pacientes com evento 125 (20,8%) 93 (15,5%)

HR [IC 95%] 0,71 [0,54, 0,93] p-value (Teste Log-Rank, estratificado*) 0,0138 Estimativa de SLP de 2 anos [IC 95%] 82,0 [78,5, 85,0] 87,2 [84,1, 89,7] Estimativa de SLP de 3 anos [IC 95%] 77,9 [73,8, 81,4] 81,9 [77,9, 85,2] Desfechos exploratórios Tempo para a próxima terapia anti -linfoma Número (%) de pacientes com evento 111 (18,5%) 80 (13,3%)

HR [IC 95%] 0,68 [0,51, 0,91] p-value (Teste Log-Rank, estratificado*) 0,0094 Sobrevida global Número (%) de pacientes com evento 46 (7,7%) 35 (5,8%) Rituximabe + quimioterapia seguido por rituximabe manutenção N=601 Gazyva ® + quimioterapia seguido de Gazyva ® manutenção N=601 Tempo de observação mediano 34 meses Tempo de observação mediano 35 meses

HR [IC 95%] 0,75 [0,49, 1,17] ¶ p-value (Teste Log-Rank, estratificado*) 0,21 ¶ Taxa de resposta global** no final da indução ‡ (Avaliada pelo INV, CT) Responsivos (%) (RC, RP) 522 (86,9%) 532 (88,5%) Diferença na taxa de resposta (%) [IC 95%] 1,7% [-2,1%, 5,5%] p-value (Teste de Cochran-Mantel-Haenszel) 0,33 Resposta Completa (RC) 143 (23,8%) 117 (19,5%) IC 95% Clopper-Pearson [20,4%, 27,4%] [16,4%, 22,9%] Resposta Parcial (RP) IC 95% Clopper-Pearson 379 (63,1%) [59,1%, 66,9%] 415 (69,1%) [65,2%, 72,7%] Taxa de conversão no final da indução Pacientes com RP no final da indução 222 271 Conversão de RP para RC 97 (43,7%) 134 (49,4%) Diferença na taxa (%) [95% IC] 5,7% [-3,1, 14,6%] Taxa de resposta global no final da manutenção Pacientes avaliados no final da manutenção 533 525 Responsivos (%) (RC, RP) 341 (64,0%) 371 (70,7%) Diferença na taxa de resposta (%) [IC 95%] 6,7% [1,0%, 12,4%] p-value (Teste de Cochran-Mantel-Haenszel) 0,0197 Resposta Completa (RC) 195 (36,6%) 205 (39,0%) IC 95% Clopper-Pearson [32,5%, 40,8%] [34,9%, 43,4%] Resposta parcial (RP) IC 95% Clopper-Pearson 146 (27,4%) [23,7%, 31,4%] 166 (31,6%) [27,7%, 35,8%] IRC: Comitê de Revisão Independente; SLP: sobrevida livre de progressão; HR: Hazard Ratio; IC:

Intervalo de Confiança, NR = Não atingido

• Fatores de estratificação foram regime de quimioterapia, grupo de risco FLIPI para LF, região geográfica ¶ Dado ainda imaturo. Mediana não foi alcançada no momento da análise.

‡ Fim da indução = fim da fase de indução, não inclui a manutenção em monoterapia **Avaliado pelo critério Cheson 2007 modificado § Nível de significância dessa análise de eficácia interina: 0,012 As taxas de resposta no final da indução avaliadas por tomografia de emissão de pósitrons (PET) estavam disponíveis para 297/601 pacientes do braço de Gazyva ® mais quimioterapia e para 298/601 pacientes do braço de rituximabe mais quimioterapia. As taxas de resposta completa no final da indução avaliadas por PET foram 62,3% no braço de Gazyva ® mais quimioterapia e 56,7% no braço de rituximabe mais quimioterapia. As taxas de resposta global foram similares nos dois braços do estudo com uma diferença de 4,3% a favor do braço de Gazyva ® mais quimioterapia (85,9% para G-quimio vs 81,5% para R-quimio).

Figura 4. Curva de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão avaliada pelo INV em pacientes com LF.

R-quimio: Rituximabe mais quimioterapia, G-Quimio: Gazyva ® mais quimioterapia, HR: hazard ratio, IC: intervalo de confiança.

Resultados da análise de subgrupo Com exceção do subgrupo FLIPI LOW RISK, os resultados da análise de subgrupo foram no geral, consistentes com os resultados vistos na população de LF, suportando a robustez dos resultados gerais. Embora outros subgrupos tenham sido avaliados (regime de quimioterapia, doença bulky, sintomas B no basal, estágio Ann Arbor e ECOG no basal) estes não permitem inferências por questões estatísticas, até o momento.

Linfoma folicular em pacientes recidivados / refratários 2 Em um estudo fase III, aberto, multicêntrico, randomizado (GAO4753g/GADOLIN), 396 pacientes com LNH indolente que não apresentaram resposta ou que haviam progredido durante ou até 6 meses depois do tratamento com rituximabe ou um esquema que continha rituximabe foram avaliados. Os pacientes foram randomizados na razão de 1:1 para receber bendamustina (B) apenas (n = 202) ou Gazyva ® em combinação com bendamustina (G + B) (n = 194) durante 6 ciclos, cada um com 28 dias de duração. Os pacientes no braço G + B que não apresentaram progressão de doença [isto é, pacientes com resposta completa (RC), resposta parcial (RP) ou doença estável (DE)] no final da indução continuaram recebendo manutenção com Gazyva ® até a progressão da doença ou até dois anos (o que ocorresse primeiro).Os dados demográficos e as características basais foram bem equilibrados [a mediana de idade foi de 63 anos, a maioria dos pacientes era branca (88%) e do sexo masculino (58%)]. O tempo mediano desde o diagnóstico inicial foi de três anos, e o número mediano de terapias prévias foi 2 (intervalo de 1 a 10); 44% dos pacientes haviam recebido 1 terapia prévia, e 34% dos pacientes haviam recebido 2 terapias prévias.

Gazyva ® foi administrado via intravenosa, na dose de 1.000 mg nos Dias 1, 8 e 15 do ciclo 1, no dia 1 dos ciclos 2 ˗ 6, em ciclos de 28 dias, e, em pacientes que não apresentaram progressão da doença, a cada dois meses durante até dois anos ou até a progressão da doença. Bendamustina foi administrada por via intravenosa nos dias 1 e 2 para todos os ciclos de tratamento (ciclos 1 ˗ 6) na dose de 90 mg/m 2/dia quando administrada em combinação com Gazyva ® ou 120 mg/m 2/dia quando administrada isoladamente.

A análise primária demonstrou redução estatisticamente significativa e clinicamente relevante de 45% no risco de progressão da doença (DP) ou óbito com base na avaliação IRC em pacientes com LNH indolente que recebiam G+B seguidos por manutenção com G em relação ao uso de B em monoterapia (valor de p no teste de log-rank estratificado = 0,0001). As taxas de resposta avaliadas pelo IRC no final do tratamento de indução e a melhor resposta total avaliada pelo IRC 12 meses depois do início do tratamento foram similares nos dois braços de tratamento.

A maioria dos pacientes apresentava linfoma folicular (LF) (81,1%). Os resultados de eficácia da análise primária na população de LF são mostrados na tabela 3 e figuras 5 e 6. Entre os outros pacientes, 11,6% apresentavam linfoma de zona marginal (LZM) e 7,1% apresentavam linfoma de pequenos linfócitos (LPL). Não se pôde concluir sobre a eficácia nas subpopulações LZM e LPL.

Na análise final, o tempo m ediano de observação foi de 45,9 meses (intervalo: 0 - 100,9 meses) para pacientes com LF no braço B e 57,3 meses (intervalo: 0,4 - 97,6 meses) para pacientes no braço G + B, representando um adicional de 25,6 meses e 35,2 meses do acompanhamento m ediano nos braços B e G+B, respectivamente, desde a análise primária.

Somente os parâmetros avaliados pelo investigador (INV) foram relatados na anális e final, pois as avaliações do comitê de revisão independente ( IRC) não continuaram. No geral, os resultados da eficácia foram consistentes com o que foi observado na análise primária. A sobrevida global (SG) em pacientes com LF foi estável com acompanhamento mais longo (vide figura 7); o HR para risco de morte foi de 0,71 (IC 95%: 0,51, 0,98).

Tabela 3. Resumo da eficácia da análise primária em pacientes com LF do estudo GAO4753 (GADOLIN) . bendamustina N = 166 G+B seguidos por manutenção com Gazyva ® N = 155 Tempo mediano de observação 20 meses Tempo mediano de observação 22 meses Desfecho primário na população LF SLP avaliada pelo IRC (SLP -IRC) Número (%) de pacientes com evento Duração mediana de SLP (meses)

HR [IC 95%] Valor de p (teste log-rank estratificado*) 90 (54,2%) 13,8 54 (34,8%) NR 0,48 [0,34, 0,68] < 0,0001 Desfechos secundários SLP avaliada pelo investigador (SLP -INV) Número (%) de pacientes com evento 102 (61,4%) 13,7 62 (40,0%) 29,2 Duração mediana de SLP (meses)

HR [IC 95%] 0,48 [0,35, 0,67] Valor de p (teste log-rank estratificado*) < 0,0001 Melhor Resposta Global (MRG) (avaliada pelo

IRC)§ Número de pacientes incluídos na análise 161 124 (77,0%) 153 122 (79,7%) Responsivos (%) (RC, RP) Diferença em taxa de resposta (%) [IC 95%] 2,72 [-6,74, 12,18] Valor de p (teste Cochran -Mantel-Haenszel) 0,6142¶ Duração da resposta (avaliada pelo IRC) Número de pacientes incluídos na análise 127 74 (58,3%) 11,9 122 36 (29,5%) NR Número (%) de pacientes com o evento Duração mediana de resposta (meses)

HR [IC 95%] 0,36 [0,24, 0,54) Sobrevida Global Número (%) de pacientes com evento 36 (21,7%) NR¶ 25 (16,1%) NR¶ Tempo mediano até o evento (meses)

HR [IC 95%] 0,71 [0,43, 1,19] ¶ Valor de p (teste log-rank estratificado*) 0,1976¶† Taxa de resposta global no final da indução ‡ (avaliada pelo IRC) Pacientes avaliados no final do tratamento 155 149 Responsivos (%) (RC, RP) 97 (62,6%) 105 (70,5%) Diferença em taxa de resposta (%) [IC 95%] 7,89 [-3,05, 18,83] Valor de p (teste de Cochran-Mantel-Haenszel) 0,1713 Resposta completa (RC) 21 (13,5%) 14 (9,4%) Resposta parcial (RP) 76 (49,0%) 91 (61,1%) Doença estável (DE) 15 (9,7%) 12 (8,1%) Doença progressiva (DP) 15 (9,7%) 15 (10,1%) Impossível avaliar (IA) 4 (2,6%) 3 (2,0%) Ausente (NA) 24 (15,5%) 14 (9,4%) IRC: Comitê de Revisão Independente; SLP: sobrevida livre de progressão; HR: Razão de Chances; IC : Intervalo de Confiança; NR = Não atingido

• Os fatores de estratificação foram subtipo de LNH indolente (folicular versus não folicular: não usados na análise dos pacientes com LF), tipo refratário (monoterapia rituximabe versus rituximabe + quimioterapia) e terapias prévias (< 2 versus > 2).

§ Melhor resposta dentro de 12 meses do início do tratamento.

¶ Dados ainda não maduros.

‡ Final da indução = final da fase de indução. Não inclui monoterapia de manutenção.

Figura 5. Curva de Kaplan -Meier de sobrevida livre de progressão avaliada pelo IRC em pacientes com LF .

Resultados de análises de subgrupo.

Os resultados de análises de subgrupo foram em geral coerentes com os resultados observados na população LF total, o que apoiav a a robustez do resultado total.

Figura 6. Plotagem de Forest de análises de subgrupo em pacientes com LF .

Figura 7. Curva de Kaplan-Meier da sobrevida global em pacientes com LF na análise final.

Resultados reportados pelos pacientes Linfoma folicular não tratado previamente 3 Com base no questionário FACT-Lym (utilizado para mensurar a qualidade de vida em pacientes) coletado durante o período de tratamento e de acompanhamento, ambos os braços apresentaram melhoras clinicamente significativas nos sintomas relacionados ao linfoma definido por um aumento ≥ 3 pontos do basal na sub -escala do linfoma, um aumento ≥ 6 pontos do basal no FACT -Lym TOI e ≥ 7 pontos no score total do FACT -Lym. Os escores de utilidade EQ -5D foram similares no basal, duran te o tratamento e período de acompanhamento. Nenhuma diferença significativa foi vista entre os braços nas medidas de HRQOL ou status de saúde.

Dessa forma, os resultados de qualidade de vida foram semelhantes entre os grupos de tratamento.

Linfoma folicular em pacientes recidivados / refratários 2 Com base no questionário FACT -Lym (utilizado para mensurar a qualidade de vida em paciente com linfoma) e na escala de indicador EQ-5D coletados durante os períodos de tratamento e acompanhamento, a qualida de de vida relacionada à saúde foi em geral mantida no estudo pivotal sem nenhuma diferença significante entre os braços. No entanto, a adição de Gazyva ® à bendamustina retardou o momento de piora de qualidade de vida, conforme medido pelo escore FACT -Lym TOI (HR = 0,83; IC 95%: 0,60, 1,13).

Estudo de infusão de curta duração (ICD) 4 A segurança da infusão de curta duração (aproximadamente 90 minutos) de Gazyva ® administrado em combinação com CHOP, CVP ou quimioterapia com bendamustina foi avaliada em um es tudo multicêntrico, aberto, de braço único em 113 pacientes com linfoma folicular avançado não tratado previamente (Estudo MO40597/GAZELLE). Os pacientes receberam o primeiro ciclo de Gazyva ® na velocidade de infusão padrão no Dia 1, 8 e 15 do ciclo 1. Os pacientes que não apresentaram nenhuma reação adversa relacionada à infusão (RRI) de Grau ≥ 3 durante o primeiro ciclo receberam ICD a partir do Ciclo 2.

O desfecho primário do estudo foi a proporção de pacientes que apresentaram uma RRI de Grau ≥ 3 associ ada a ICD durante o Ciclo 2, entre aqueles que haviam recebido anteriormente 3 administrações de Gazyva ® na velocidade de infusão padrão durante o Ciclo 1, sem apresentar uma RRI de Grau ≥ 3 .

Nenhuma RRI de Grau ≥ 3 foi observada entre os pacientes que re ceberam ICD no Ciclo 2. Após o Ciclo 2, apenas um paciente apresentou uma RRI de Grau 3 (hipertensão no Ciclo 5). Não foram observadas RRIs com risco de vida, fatais ou graves após infusões de 90 minutos.

Referências bibliográficas 1 Clinical Study Report – BO21004.

2 Clinical Study Report – GADOLIN (GAO4753g) 3 Clinical Study Report – GALLIUM (BO21223) 4 Clinical Study Report – GAZELLE (MO40597)

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de ação Gazyva ® é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante Tipo II anti-CD20 do isotipo IgG1 e produzido por glicoengenharia. É especificamente direcionado à alça extracelular do antígeno transmembrana CD20 na superfície de linfócitos pré-B e B maduros não malignos e malignos, mas não sobre células-tronco hematopoiéticas, células pró-B, plasmócitos normais ou outros tecidos normais. A glicoengenharia da porção Fc de Gazyva ® resulta em mais afinidade por receptores FcγRIII sobre células imunoefetoras, como células NK (Natural Killer) e macrófagos e monócitos, em comparação com anticorpos não produzidos por glicoengenharia.

Em estudos não clínicos, Gazyva ® induz morte celular direta e é mediador de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (CCDA) e fagocitose celular dependente de anticorpos (FCDA) por meio do recrutamento de células imunoefetoras positivas FcγRIII. Além disso, Gazyva ® apresenta baixo grau de citotoxicidade dependente do complemento (CDC). Em modelos animais, Gazyva ® induz depleção potente de células B com eficácia antitumoral. Em comparação com anticorpos CD20 Tipo I, Gazyva ®, um anticorpo Tipo II, é caracterizado por uma indução aumentada de morte celular direta com redução concomitante de CDC. Comparado a anticorpos anti-CD20 não produzidos por glicoengenharia, Gazyva ® caracteriza-se por aumento da citotoxicidade celular dependente de anticorpos (CCDA) e fagocitose celular dependente de anticorpo (FCDA) como consequência da glicoengenharia. Isso traduz-se em depleção de células B e eficácia antitumoral superiores em modelos animais.

Efeitos farmacodinâmicos No estudo clínico pivotal em pacientes com LLC, BO21004 / CLL11, 91% (40 em 44) dos pacientes passíveis de avaliação tratados com Gazyva ® apresentaram depleção de células B (definido como número de células B CD19+ < 0,07 x 10 9/L) no final do período de tratamento, que se manteve durante os primeiros seis meses de acompanhamento. A recuperação das células B foi observada dentro de 12 a 18 meses de acompanhamento em 35% (14 de 40) dos pacientes sem doença progressiva e 13% (5 de 40) com doença progressiva.

No estudo clínico pivotal em pacientes com LNH indolente (GAO4753/GADOLIN), 97% (171 de 176) dos pacientes passíveis de avaliação tratados com Gazyva ® tinham depleção de células B no final do período de tratamento e 97% (61 de 63) manteve depleção de células B por mais de 6 meses desde a última dose. A recuperação das células B foi observada dentro de 12-18 meses de acompanhamento em 11% (5 de 46) dos pacientes avaliados.

Propriedades farmacocinéticas Foi desenvolvido um modelo farmacocinético populacional para analisar dados farmacocinéticos em 469 pacientes com LNH indolente, 342 com LLC e 130 com linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) dos estudos Fase I, Fase II e Fase III que receberam Gazyva ®.

Absorção Gazyva ® é administrado por via intravenosa. Não foram realizados estudos clínicos com outras vias de administração. A partir do modelo farmacocinético populacional, após infusão do Dia 1 do ciclo 6 em pacientes com LLC, o valor mediano estimado de Cmáx foi 465,7 µg/mL e o valor de AUC(T) foi 8,961 µg.d/mL. Nos pacientes com LNH indolente, o valor mediano estimado de Cmáxfoi 539,3 µg/mL, e o valor de AUC(T) foi de 10,956 µg*d/mL.

Distribuição Depois da administração intravenosa, o volume de distribuição do compartimento central (2,72 L) aproxima-se ao volume do soro, o que indica que a distribuição é, em grande parte, restrita ao plasma e ao líquido intersticial.

Metabolismo O metabolismo de Gazyva ® não foi estudado diretamente. A maior parte dos anticorpos é eliminada por catabolismo.

Eliminação A depuração de Gazyva ® foi de, aproximadamente, 0,11 L/dia em pacientes com LLC e 0,08 L/dia em pacientes com LNH indolente, com uma t ½ de eliminação mediana de 26,4 dias em pacientes com LLC e 36,8 dias em pacientes com LNH indolente.

A depuração de Gazyva ® compreende duas vias paralelas que a descrevem: uma via de depuração linear e uma não linear que se altera em função do tempo. Durante o início do tratamento, a via de depuração não linear variável com o tempo é dominante e, consequentemente, é a principal via de depuração. À medida que o tratamento continua, o impacto dessa via diminui, e a via de depuração linear predomina. Esse é um indicativo de target mediated drug disposition (TMDD), em que a abundância inicial de células CD20 causa uma rápida remoção de Gazyva ® da circulação. No entanto, quando a maior parte das células CD20 fica ligada a Gazyva ®, o impacto de TMDD sobre a farmacocinética é minimizado.

Farmacocinética em populações especiais Na análise de farmacocinética populacional, o sexo revelou -se uma covariável que justifica algumas das variabilidades entre os pacientes, com depuração em estado de equilíbrio dinâmico (CLss) 18% maior e um volume de distribuição (V) 19% maior no sexo masculino. No entanto, os resultados da análise populacional m ostraram que as diferenças em exposição não são significativas (com uma mediana estimada de AUC e C máx em pacientes com LLC de 11.282 µg*d/mL e 578,9 µg/mL no sexo feminino e 8.451 µg*d/mL e 432,5 µg/mL no sexo masculino, respectivamente, no ciclo 6 e AUC e Cmáx em pacientes LNH indolente de 13.172 µg *d/mL e 635,7 µg/mL no sexo feminino e 9.769 µg*d/mL e 481,3 µg/mL no sexo masculino, respectivamente), indicando que não existe a necessidade de ajuste de dose baseado no sexo.

Pacientes idosos A análise farm acocinética populacional de Gazyva ® mostrou que a idade não afeta a sua farmacocinética. Nenhuma diferença significativa foi observada na farmacocinética de Gazyva ® entre pacientes < 65 anos (n = 454), pacientes entre 65 e 75 anos (n = 317) e pacientes > 75 anos (n = 190).

Pacientes pediátricos Não foram conduzidos estudos para investigar a farmacocinética de Gazyva ® em crianças.

Insuficiência renal A análise farmacocinética populacional de Gazyva ® mostrou que a depuração de creatinina (CrCl) não afeta a farmacocinética do produto. A farmacocinética de Gazyva ® em pacientes com depuração de creatinina levemente diminuída (CrCl 50 ˗ 89 mL/min, n = 464) ou moderadamente diminuída (CrCl 30 a 49 mL/min, n = 106) foi semelhante à de pacientes com função renal normal (CrCl ≥ 90 mL/min, n = 383). Dados farmacocinéticos em pacientes com insuficiência renal grave (CrCl 15 -˗ 29 mL/min) são limitados (n = 8), portanto, não é possível fazer nenhuma recomendação específica de dose.

Insuficiência hepática Não foram conduzidos estudos formais de farmacocinética, e nenhum dado de farmacocinética populacional foi coletado em pacientes com insuficiência hepática.

Segurança pré-clínica Carcinogenicidade Não foram realizados estudos de carcinogenicidade para estabelecer o potencial carcinogênico de Gazyva ®.

Mutagenicidade Não foram realizados estudos para estabelecer o potencial mutagênico de Gazyva ®.

Comprometimento da fertilidade Não foram realizados estudos específicos em animais para avaliar o efeito de Gazyva ® sobre a fertilidade. Nenhum evento adverso sobre órgãos reprodutores masculinos e femininos foi observado em estudos de toxicidade de dose repetida em macacos cynomolgus.

Teratogenicidade Um estudo de toxicidade sobre o desenvolvimento pré e pós -natal foi realizado em macacas cynomolgus prenhes. Os animais receberam doses intravenosas semanais de Gazyva ® [médias de AUC0-168h em estado de equilíbrio (no Dia 139 p.c.) foram de 125.000 e 250.000 (µg.h)/mL com 25 e 50 mg/kg, respectivamente; a C máxx média foi 1.220 e 2.470 µg/mL com 25 e 50 mg/kg, respectivamente] durante a gestação (período de organogênese; Dia 20 pós -coito até o parto).

Os filhotes expostos não aprese ntaram nenhum efeito teratogênico, mas as células B estavam completamente depletadas no dia 28 pós-parto. As exposições dos filhotes no dia 28 pós -parto sugerem que Gazyva ® pode atravessar a barreira hematoplacentária. As concentrações no soro do filhote n o dia 28 pós-parto estavam na faixa das concentrações do soro materno, enquanto que as concentrações no leite no mesmo dia eram muito baixas (menos que 0,5% dos níveis séricos maternos correspondentes), sugerindo que a exposição dos filhotes deve ter ocorr ido dentro do útero. O número de células B retornou a níveis normais, e a função imunológica foi restaurada dentro de seis meses a partir do parto.

Outros Em um estudo de 26 semanas com macacos cynomolgus, reações de hipersensibilidade foram notadas e atri buídas ao reconhecimento do anticorpo humanizado como estranho nesses macacos (C máx e AUC0-168h em estado de equilíbrio ˗ Dia 176 ˗˗ depois da administração semanal de 5, 25 e 50 mg/kg foram 377, 1.530 e 2.920 µg/mL e 39.800, 183.000 e 344.000 (µg.h)/mL, respectivamente). Os achados incluíram reações anafiláticas ou anafilactoides agudas e aumento da prevalência de inflamação sistêmica e infiltrados compatíveis com reações de hipersensibilidade mediadas por imunocomplexos, como arterite / periarterite, glom erulonefrite e inflamação serosa / adventícia. Essas reações levaram à exclusão não programada de 6/36 animais tratados com Gazyva ® durante as fases de administração e recuperação, e essas alterações foram parcialmente reversíveis. Não se observou nenhuma toxicidade renal de relação causal com Gazyva ® em seres humanos.

Contraindicações

Gazyva ® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida (mediada por IgE) a obinutuzumabe ou a qualquer dos excipientes.

Advertências e precauções

Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número de lote do produto administrado deve ser claramente registrado (ou declarado) no prontuário médico do paciente.

Gerais Infusões de Gazyva ® não devem ser administradas em in jeção direta ou em bolus.

Reações relacionadas a infusão (RRI) Gazyva ® pode causar reações infusionais graves e de risco à vida (RRIs). Sessenta e cinco por cento dos pacientes com LLC apresentaram uma reação aos primeiros 1.000 mg de Gazyva ® infundidos. Trinta e sete por cento dos pacientes com LNH recidivados ou refratários e 60% dos pacientes com LNH não tratados previamente apresentaram uma reação no dia 1 da infusão de Gazyva ®. As RRIs ocorreram dentro de 24 horas após a administração de Gazyva ®. RRIs também podem ocorrer nas infusões subsequentes. Os sintomas podem incluir hipotensão, taquicardia, dispneia, e sintomas respiratórios (por exemplo: broncoespasmo, irritação de laringe e garganta, chiado e edema na laringe). Os sintomas mais frequentemente relatados incluem náusea, fadiga, desconforto torácico, dispneia, tontura, vômito, diarreia, erupção cutânea, hipertensão, hipotensão, rubores, cefaleia, pirexia e calafrios (vide item “Reações Adversas”).

Administre pré-medicação, como acetaminofeno, anti -histamínico e glicocorticoide , aos pacientes (vide item “Posologia e Modo de Usar’). Monitore atentamente os pacientes durante toda a infusão. Reduza a velocidade de infusão, interrompa a infusão ou descontinue permanentemente Gazyva ® com base na gravidade das RRIs (vide item Posologia e Modo de Usar”). Institua tratamento médico (por exemplo glicocorticoides, epinefrina, broncodilatadores e/ou oxigênio) para manejo das RRIs, conforme necessário.

Em pacientes com LLC que receberam as medidas combinadas para a prevenção de reações infusionais (corticosteroide e analgésico / anti -histamínico oral adequados, suspensão de anti -hipertensivos), observou -se redução da incidência de reações infusionais de todos os graus. As taxas de reações in fusionais de graus 3 ˗ 4 (as quais foram baseadas em um número relativamente pequeno de pacientes) foram similares antes e depois que as medidas de mitigação foram implementadas. As medidas para reduzir as reações infusionais (vide item “Posologia e Modo d e Usar”) devem ser seguidas. A incidência e a gravidade de sintomas relacionados à infusão foram substancialmente reduzidas após a infusão dos primeiros 1.000 mg, e a maioria dos pacientes não apresentou nenhuma reação infusional durante as administrações subsequentes (vide item “Reações Adversas”).

Na maioria dos pacientes, independentemente da indicação, as reações infusionais foram leves a moderadas e puderam ser controladas com a redução da velocidade ou interrupção da primeira infusão, mas reações grav es e potencialmente fatais com necessidade de tratamento sintomático também foram reportadas. Reações infusionais podem ser indistinguíveis clinicamente de reações alérgicas mediadas por IgE (por exemplo: anafilaxia). Pacientes com carga tumoral elevada e/ ou número elevado de linfócitos circulantes na LLC (> 25 x 10 9/L) podem apresentar aumento do risco de reação infusional grave. Vide item “Posologia e Modo de Usar” para informações sobre profilaxia e tabela 10 – “Orientações para alteração da velocidade d e infusão em caso de reações infusionais” sobre como manejar as reações infusionais com base no grau da reação.

Os pacientes não devem receber novas infusões de Gazyva ® caso apresentem:

 Sintomas respiratórios agudos potencialmente fatais;

 Reação infusiona l grau 4 (isto é, potencialmente fatal); ou  Uma segunda ocorrência de reação infusional grau 3 (prolongada / recorrente), após reiniciar a primeira infusão ou durante uma infusão subsequente Pacientes que apresentem condições cardíacas ou pulmonares preexi stentes devem ser monitorados cuidadosamente durante toda a infusão e no período pós -infusão. Hipotensão pode ocorrer durante as infusões intravenosas de Gazyva ®.

Portanto, a suspensão de tratamentos anti -hipertensivos deve ser considerada por 12 horas antes e durante toda a infusão de Gazyva ® e também durante a primeira hora após a administração. Pacientes com risco agudo de crise hipertensiva devem ser avaliados com relação aos riscos e benefícios para suspensão de sua medicação anti -hipertensiva.

Reações de hipersensibilidade incluindo doença do soro Foram relatadas reações de hipersensibilidade em pacientes tratados com Gazyva ®. Sinais de hipersensibilidade de manifestação imediata incluíram anafilaxia, dispneia, broncoespasmo, hipotensão, urticária e taquicardia.

Hipersensibilidade de manifestação tardia diagnosticada como doença do soro também foi relatada, com sintomas que incluem dor torácica, artralgia difu sa e febre. Reações de hipersensibilidade podem ser difíceis de distinguir clinicamente de reações relacionadas à infusão. No entanto, hipersensibilidade ocorre muito raramente na primeira infusão e, quando observada, frequentemente ocorre após a primeira exposição.

Se houver suspeita de uma reação de hipersensibilidade durante ou após uma infusão, a infusão deve ser interrompida e o tratamento permanentemente descontinuado. Pacientes com reações de hipersensibilidade conhecidas ao Gazyva ®, incluindo doença do soro, não devem ser tratados novamente.

A hipersensibilidade pode ser clinicamente difícil de distinguir de um a reação relacionada à infusão.

Síndrome de lise tumoral (SLT) A síndrome de lise tumoral foi reportada com Gazyva ®. Pacientes considerados sob risco [por exemplo: pacientes com elevada carga tumoral ou contagem elevada de linfócitos circulantes (> 25 x 10 9/L)] e / ou insuficiência renal (CrCl < 70 mL/min) devem receber profilaxia. A profilaxia deve ser realizada com hidratação e administração de uricostáticos (por exemplo: alopurinol) ou uma alternativa adequada, como urato oxidase (por exemplo: rasburicase), antes da infusão de Gazyva ®, conforme descrito no item “Posologia e Modo de Usar”. Todos os pacientes considerados como de risco devem ser cuidadosamente monitorados durante os dias iniciais de tratamento, com especial foco para a função renal, valores de potássio e ácido úrico. Qualquer orientação adicional de acordo com a prática clínica deve ser seguida. Para tratamento de síndrome da lise tumoral, devem-se corrigir anormalidades eletrolíticas, monitorar a função renal e o equilíbrio hídrico e administrar cuidados de suporte, e isso inclui diálise, quando indicado.

Neutropenia Neutropenia grave e potencialmente fatal, que incluiu neutropenia febril, foi reportada durante o tratamento com Gazyva ®. Pacientes que apresentam neutropenia devem ser monitorados cuidadosamente com exames laboratoriais regulares até a resolução. Se for necessário tratamento, ele deve ser administrado de acordo com as orientações locais, e deve ser considerada a administração de fatores estimuladores de colônias de granulócitos. Qualquer sinal de infecção concomitante deve ser tratado adequadamente. A neutropenia de início tardio (ocorrendo 28 dias após o término do tratamento) ou prolongada (durando mais de 28 dias depois de completado / interrompido o tratamento) pode ocorrer.

Considere atrasos da dose em caso de neutropenia de Grau 3 ou 4. Recomenda-se fortemente que pacientes com neutropenia grave e de longa duração (> 1 semana) recebam profilaxia antimicrobiana até a resolução da neutropenia para Grau 1 ou 2. Considere profilaxia antiviral e antifúngica.

Trombocitopenia Trombocitopenia grave e potencialmente fatal, que incluiu trombocitopenia aguda (ocorrendo dentro de 24 horas após a infusão) foi observada durante tratamento com Gazyva ®. Eventos hemorrágicos fatais também foram reportados no ciclo 1 em pacientes que receberam Gazyva ®. Uma relação clara entre trombocitopenia e eventos hemorrágicos não foi estabelecida.

Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para trombocitopenia, especialmente durante o primeiro ciclo.

Exames laboratoriais regulares devem ser realizados até a resolução dos eventos, e atrasos da dose devem ser considerados em caso de trombocitopenia grave ou potencialmente fatal. A transfusão de hemoderivados (por exemplo.: transfusão de plaquetas) fica a critério do médico. O uso de qualquer tratamento concomitante que possa possivelmente piorar eventos relacionados à trombocitopenia, tais como com inibidores de plaquetas e anticoagulantes, também deve ser avaliado, especialmente durante o primeiro ciclo.

Anormalidades de coagulação, incluindo coagulação intravascular disseminada (CID) Coagulação intravascular disseminada (CID) foi relatada em pacientes recebendo obinutuzumabe para tratamento de linfoma folicular e leucemia linfocítica crônica. Na maioria dos casos, os eventos envolveram alterações subclínicas (assintomáticas) nas plaquetas e parâmetros laboratoriais de coagulação após a primeira infusão, com resolução espontânea geralmente ocorrendo no dia 8. Em alguns casos, os eventos foram associados a RRIs (reações relacionadas à infusão ) e/ou SLT (síndrome de lise tumoral) . Nenhum fator de risco de linha de base específico para CID foi identificado ( vide item “Reações adversas”) .

Piora de condições cardíacas preexistentes Em pacientes com doença cardíaca subjacente, arritmias (como fibrilação atrial e taquiarritmias), angina pectoris , síndrome coronariana aguda, infarto do miocár dio e insuficiência cardíaca ocorreram quando tratados com Gazyva ® (vide item “Reações Adversas”). Esses eventos podem ocorrer como parte de uma reação infusional e podem ser fatais.

Portanto, pacientes com história de cardiopatia devem ser cuidadosamente monitorados. Além disso, eles devem ser hidratados com cautela, a fim de evitar potencial acúmulo de líquidos.

Infecções Infecções bacterianas, fúngicas e virais (novas ou recorrentes) fatais e sérias podem ocorrer durante e após a terapia com Gazyva ®. Quando Gazyva ® foi administrado com quimioterapia seguida por Gazyva ® em monoterapia, foram relatadas infecções de Grau 3 a 5 em até 8% dos pacientes durante a terapia combinada, até 13% dos pacientes durante a monoterapia e até 8% dos pacientes após o tratamento (vide item “Reações Adversas”).

No estudo denominado GALLIUM , mais infecções de Grau 3 a 5 foram relatadas naqueles pacientes que receberam Gazyva ® e bendamustina (117/410 pacientes, 29%) em comparação a Gazyva ® mais CHOP ou CVP (43/281 pacientes, 15%). Mais infecções fatais foram relatadas em pacientes tratados co m Gazyva ® e bendamustina (3%), em comparação a Gazyva ® mais CHOP ou CVP (< 1%), inclusive durante a fase de monoterapia e após a conclusão do tratamento.

Não administre Gazyva ® em pacientes com uma infecção ativa. Pacientes com um histórico de infecções recorrentes ou crônicas podem apresentar maior risco de infecção.

Reativação do vírus da hepatite B A reativação do vírus da hepatite B (VHB), em alguns casos resultando em hepatite fulminante, insuficiência hepática e óbito, pode ocorrer em pacientes tratados com anticorpos anti-CD20 tais como Gazyva ®. A reativação do VHB foi relatada em pacientes positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e também em pacientes que são negativos para HBsAg, porém positivos para o anticorpo core da hepatite B (anti-HBc). A reativação também ocorreu em pacientes que parecem ter sido curados da infecção por hepatite B (ou seja, negativos para HBsAg, positivos para anti-HBc, e positivos para o anticorpo de superfície da hepatite B [anti-HBs]).

A reativação do VHB é definida como um aumento abrupto na replicação do VHB, manifestando-se como um rápido aumento no nível de DNA de VHB sérico ou a detecção de HBsAg em uma pessoa que anteriormente era negativa para HBsAg e positiva para anti-HBc. A reativação da replicação do VHB é com frequência acompanhada de hepatite, ou seja, aumento nos níveis de transaminase e, em casos graves, aumento nos níveis de bilirrubina, insuficiência hepática e óbito.

Examine todos os pacientes quanto à infecção por VHB, realizando a quantificação de HBsAg e anti-HBc antes de iniciar o tratamento com Gazyva ®. Para pacientes que demonstrarem evidências de infecção por hepatite B (positivos para HBsAg [independentemente do status do anticorpo] ou negativos para HBsAg, porém positivos para anti-HBc), consulte profissionais da saúde especialistas no tratamento de hepatite B em relação ao monitoramento e à consideração de terapia antiviral para o VHB.

Monitore os pacientes com evidências de infecção por VHB atual ou anterior quanto a sinais clínicos e laboratoriais de hepatite ou reativação do VHB durante o tratamento com Gazyva ® e por vários meses após o mesmo. A reativação do VHB foi relatada para outros anticorpos citolíticos direcionados ao CD20 após a conclusão da terapia.

Em pacientes que desenvolverem reativação do VHB enquanto estiverem recebendo Gazyva ®, descontinuar imediatamente Gazyva ® e qualquer quimioterapia concomitante e iniciar o tratamento apropriado. A retomada de Gazyva ® em pacientes cuja reativação do VHB for resolvida deve ser discutida com profissionais da saúde especialistas no tratamento de hepatite B. Existem dados insuficientes com relação à segurança da retomada do tratamento com Gazyva ® em pacientes que desenvolvem reativação do VHB.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) LEMP foi reportado em pacientes tratados com Gazyva ® (vide item “Reações Adversas”). O diagnóstico de LEMP deve ser considerado em qualquer paciente que apresente sintomas novos primários ou alterações de manifestações neurológicas preexistentes .

Os sintomas de LEMP são inespecíficos e podem variar de acordo com a região afetada do cérebro. Sintomas motores, com achados de trato corticoespinhal (por exemplo: fraqueza muscular, paralisia e distúrbios sensoriais), anormalidades de sensibilidade, sintomas cerebelares e defeitos de campo visual são comuns. Alguns sinais / sintomas considerados “corticais” (por exemplo: afasia ou desorientação visual e espacial) podem ocorrer. A avaliação de LEMP inclui – mas não se limita a – consulta com neurologista, ressonância magnética nuclear (RMN) do cérebro e punção lombar (teste de LCR para DNA de vírus JC). A terapia com Gazyva ® deve ser suspensa durante a investigação de potencial LEMP e permanentemente descontinuada em caso de LEMP confirmada. A descontinuação ou redução de qualquer quimioterapia ou terapia imunossupressora concomitante também deve ser considerada. O paciente deve ser encaminhado ao neurologista para avaliação e tratamento da LEMP.

Imunização A segurança da imunização com vacinas de vírus vivo ou atenuado durante e após a terapia com Gazyva ® não foi estudada e a vacinação com vacinas de vírus vivo não é recomendada durante o tratamento e até a recuperação das células B.

Exposição no útero a Gazyva ® e vacinação de crianças com vacinas de vírus vivo Por causa da potencial depleção das células B em crianças de mães que receberam Gazyva ® durante a gravidez, a segurança e o tempo de vacinação com vírus vivo devem ser discutidos com o pediatra. A prorrogação da vacinação com vacinas de vírus vivo deve ser considerada para crianças nascidas de mães que receberam Gazyva ® durante a gravidez até o nível de células B da criança estar dentro da faixa de normalidade (vide item “Uso em populações especiais”).

Uso em populações especiais Gravidez Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Gazyva ® deve ser evitado durante a gravidez, a menos que o potencial benefício para a mãe supere o potencial risco para o feto. Mulheres com possibilidade de engravidar devem usar contr acepção eficaz enquanto recebem Gazyva ® e por 18 meses após o fim do tratamento (vide item “Propriedades Farmacocinéticas”). A prorrogação da vacinação com vacinas de vírus vivo deve ser considerada para crianças nascidas de mães que receberam Gazyva ® durante a gravidez até que os níveis de linfócitos B da criança estejam dentro da faixa de normalidade.

Não foram realizados estudos em gestantes. Um estudo de reprodução em macacas cynomolgus não mostrou evidência de toxicidade embrionária e fetal ou efeitos teratogênicos, mas resultou na depleção completa de linfócitos B nos filhotes.

O número de células B retornou ao normal e a função imunológica foi restaurada nos filhotes dentro de seis meses após o nascimento (vide item “Segurança pré-clínica”). Não obstante, as concentrações séricas de Gazyva ® nos filhotes foram similares àqueles nas mães no dia 28º dia pós -parto, enquanto que as concentrações encontradas no leite no mesmo dia foram muito baixas, o que sugere que Gazyva ® atravesse a placenta.

Lactação Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano .

Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois é excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião -dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

Como o IgG humano é secretado no leite e como o potencial de absorção e prejuízo para o lactente é desconhecido, as mulheres devem ser orientadas a descontinuar a amamentação durante a terapia com Gazyva ® e por 18 meses após a última dose (vide item “Propriedades Farmacocinéticas”). Estudos em animais mostraram excreção de Gazyva ® no leite (vide item “Segurança pré-clínica”).

Uso pediátrico A segurança e a eficácia de Gazyva ® não estão estabelecidas em crianças abaixo de 18 anos de idade.

Uso em idosos Leucemia linfocítica crônica No estudo pivotal em LLC, 46% (156 de 336) dos pacientes tratados com Gazyva ® mais clorambucila, tinham idade igual ou superior a 75 anos, sendo a mediana de idade 74 anos. Esses pacientes apresentaram mais eventos adversos graves e eventos adversos que levaram a óbito que os pacientes < 75 anos. Nenhuma diferença significativa em eficác ia foi observada entre pacientes ≥ 75 anos de idade e aqueles < 75 anos (vide item “Resultados de Eficácia”).

Linfoma não Hodgkin Nos estudos pivotais em LNH indolente, pacientes com 65 anos de idade ou mais apresentaram mais eventos adversos graves e eventos adversos que levaram a descontinuação ou óbito que pacientes < 65 anos. Nenhuma diferença clinicamente significativa em eficácia foi observada.

Insuficiência renal Leucemia linfocítica crônica No estudo pivotal em LLC, 27% (90 de 336) dos pacientes tra tados com Gazyva ® mais clorambucila apresentavam insuficiência renal moderada [depuração de creatinina (CrCl) < 50 mL/min]. Esses pacientes apresentaram mais eventos adversos graves e eventos adversos que levaram a óbito que aqueles associados com CrCl ≥ 50 mL/min (vide itens “Ajustes de dose para populações especiais” e “Farmacocinética em Populações Especiais”). Não foram observadas diferenças significantes na eficácia entre os pacientes com CrCl < 50 mL/min e aqueles com CrCl ≥ 50 mL/min. Pacientes com CrCl < 30 mL/min foram excluídos do estudo (vide item “Resultados de Eficácia”).

Linfoma não Hodgkin No estudo pivotal em LNH indolente, 7,7% (GAO4753g - GADOLIN, ou seja 14 de 204) e 5% (BO21223 - GALLIUM, seja 35 de 698) dos pacientes apresentavam insuficiência renal moderada (CrCl < 50 mL/min). Esses pacientes apresentaram mais eventos adversos graves, eventos adversos de graus 3 a 5 e descontinuação do tratamento (apenas pacientes do estudo BO21223 - GALLIUM) que os associados com CrCl ≥ 50 mL/min (vide item “Instruções para Dose Especial” e Farmacocinética em Populações Especiais”). Pacientes com CrCl < 40 ml/min foram excluídos do estudo (vide item “Estudos de Eficácia Clínica”).

Insuficiência hepática A segurança e a eficácia de Gazyva ® em pacientes com insuficiência hepática não foram estabelecidas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Gazyva ® sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas. Os pacientes com sintomas de reações infusionais devem ser orientados a não dirigir nem operar máquinas até que os sintomas sejam resolvidos.

Até o momento, não há informações de que obinutuzumabe possa causar doping.

Interações medicamentosas

Não foram realizados estudos formais de interação droga / droga, embora subestudos limitados de interação entre drogas tenham sido conduzidos para Gazyva ® com bendamustina, CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona), FC (fludarabina, ciclofosfamida) e clorambucila. A coadministração com Gazyva ® não teve nenhum efeito sobre a farmacocinética de bendamustina, FC ou componentes individuais do CHOP; além disso, não houve nenhum efeito aparente de bendamustina, FC, clorambucila ou CHOP sobre a farmacocinética de Gazyva ®. O risco de interações com outros medicamentos usados concomitantemente não pode ser descartado.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Antes de aberto, Gazyva ® deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8 ºC). O produto deve ser mantido n a embalagem original, de forma a protegê-lo da luz. Não congelar. Não agitar.

A solução preparada para infusão deve ser usada imediatamente. Se isso não ocorrer, o tempo e as condições de armazenamento em uso são de responsabilidade do usuário e não devem ultrapassar 24 horas em temperatura entre 2 e 8 ºC, conforme o perfil de estabilidade química, física e microbiológica da solução de infusão.

Gazyva ® não contém conservantes antimicrobianos. Portanto, deve-se tomar cuidado para garantir que a solução para infusão não seja contaminada durante o preparo.

Prazo de validade Este medicamento possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Gazyva ® é um líquido límpido, incolor a levemente castanho, fornecido em dose única de 1.000 mg em um frasco-ampola de vidro estéril, isento de conservantes, não pirogênico, que contém 40 mL de líquido concentrado (25 mg/mL).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida.

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Posologia e modo de usar

Gazyva ® deve ser administrado por infusão intravenosa por meio de uma linha dedicada, em um ambiente onde meios de reanimação estejam imediatamente disponíveis e sob a supervisão rigorosa de um médico experiente. Infusões de Gazyva ® não devem ser administradas em injeção direta ou em bolus. Deve-se utilizar solução isotônica de cloreto de sódio 0,9% (soro fisiológico) como veículo de infusão (vide item “Instruções para Diluição”).

Profilaxia e pré -medicação para a síndrome de lise tumoral (SLT) Pacientes com uma alta carga tumoral e / ou uma alta contagem de linfócitos circulantes (> 25 x 10 9/L) e / ou insuficiência renal [depuração de creatinina (CrCl) < 70 mL/min] são considerados sob risco de SLT e deve receber profilaxia. A profilaxia deve ser realizada com hidratação adequada e administração de uricostáticos (por exemplo: alopurinol) ou alternativa adequada, tal qual urato oxidase (por exemplo: rasburicase), antes do início da infusão de Gazyva ® de acordo com a prática recomendada (vide item “Advertências e Precauções”). Caso seja considerado adequado, os pacientes devem continuar a receber a profilaxia repetidamente antes de cada infusão subsequente.

Profilaxia e pré-medicação para reações infusionais A pré-medicação para reduzir o risco de reações relacionadas à infusão (vide item “Advertências e Precauções”) é apresentada na tabela 4. A pré-medicação com corticosteroide é recomendada a pacientes com LF e obrigatória para pacientes com LLC para a primeira infusão. A pré -medicação para infusões subsequentes e outra pré-medicação deve ser administrada como descrito a seguir.

Hipotensão, um sintoma relacionado às reações infusionais, pode ocorrer durante as infusões intravenosas de Gazyva ®.

Portanto, a interrupção de tratamentos anti-hipertensivos deve ser considerada por 12 horas antes e durante cada infusão de Gazyva ® e durante a primeira hora após a administração de Gazyva ® (vide item “Advertências e Precauções”).

Tabela 4. Pré-medicação administrada antes da infusão de Gazyva ® para reduzir o risco de reações infusionais.

Dia do ciclo de tratamento Pacientes com necessidade de pré-medicação Pré-medicação Administração Ciclo 1:

LLC Dia 1, Dia 2 LF Dia 1 Todos os pacientes Corticosteroide intravenoso 1, 2 Completado pelo menos uma hora antes da infusão de Gazyva ® Analgésico/antipirético oral 3 Pelo menos 30 minutos antes da infusão de Gazyva ® Anti-histamínico 4 Todas as infusões subsequentes:

LLC e LF Pacientes sem reações infusionais durante a infusão prévia Analgésico / antipirético oral 3 Pelo menos 30 minutos antes da infusão de Gazyva ® Pacientes com reações infusionais (grau 1 ou 2) na infusão prévia Analgésico / antipirético oral 3 Pelo menos 30 minutos antes da infusão de Gazyva® Anti-histamínico 4 Pacientes que apresentaram reações infusionais grau 3 na infusão prévia OU Pacientes com número de linfócitos > 25 x 10 9/L antes do tratamento seguinte Corticosteroide intravenoso 1 Completado pelo menos 1 hora antes da infusão de Gazyva ® Analgésico / antipirético oral 3 Pelo menos 30 minutos antes da infusão de Gazyva ® Anti-histamínico 4 1 100 mg de prednisona / prednisolona ou 20 mg de dexametasona ou 80 mg de metilprednisolona. Hidrocortisona não deve ser usada, por não ser eficaz na redução das taxas de reações infusionais.

2 Se o regime de quimioterapia que contém corticosteroide for administrado no mesmo dia de Gazyva ®, o corticosteroide pode ser uma medicação oral se administrado pelo menos 60 minutos antes de Gazyva ® e, nesse caso, a pré-medicação com corticosteroide IV não é necessária.

3 Por exemplo: 1.000 mg de acetaminofeno/paracetamol.

4 Por exemplo: 10 mg de loratadina ou 50 mg de difenidramina.

Dose padrão Leucemia linfocítica crônica em combinação com clorambucila1 Ciclo 1 A dose recomendada de Gazyva ® é de 1.000 mg administrados nos Dias 1 e 2 e nos Dias 8 e 15 dos primeiros 28 dias do ciclo de tratamento conforme mostrado na Tabela 5.

Duas bolsas de infusão devem ser preparadas para a primeira dose (100 mg para a primeira infusão e 900 mg para a segunda infusão). Se a dose de 100 mg for finalizada sem modificações da velocidade de infusão ou interrupções, a dose de 900 mg pode ser administrada no mesmo dia (sem atraso de dose), desde que supervisão médica e tempo e condições apropriadas estejam disponíveis durante a infusão. Se houver qualquer modificação da velocidade de infusão ou interrupções durante os primeiros 100 mg, a infusão de 900 mg deve ser administrada no dia seguinte (vide Tabela 5).

Ciclos 2 – 6 A dose recomendada de Gazyva ® é de 1.000 mg no dia 1 para cada ciclo de tratamento de 28 dias, como mostrado na Tabela 5.

Tabela 5. Dose e velocidade de infusão de Gazyva ® para pacientes com LLC .

Dia do ciclo de tratamento Dose de Gazyva ® Velocidade de infusão Para o gerenciamento das reações relacionadas à infusão (RRI’s), que ocorrerem durante a infusão cons ulte a tabela 10 Ciclo 1 Dia 1 100 mg Administre 25 mg/h em 4 horas. Não aumente a velocidade de infusão Dia 2 ou Dia 1 (contínuo) 900 mg Se não ocorreu RRI na infusão anterior, administre 50 mg/h. A velocidade de infusão pode ser escalonada em incrementos de 50 mg/h a cada 30 minutos até a velocidade máxima de 400 mg/h Se o paciente apresentar RRI durante a infusão anterior, inicie a administração com 25 mg/h. A velocidade pode ser escalonada em incrementos de até 50 mg/h a cada 30 minutos até a velocidade máxima de 400 mg/h Dia 8 1.000 mg Se não ocorreu RRI na infusão anterior em que a velocidade de infusão final foi ≥ 100 mg/h, as infusões podem ser iniciadas em velocidade de 100 mg/h e aumentadas em incrementos de 100 mg/h a cada 30 minutos, até o máximo de 400 mg/h.

Se o paciente apresen tar RRI durante a infusão anterior, administre 50 mg/h. A velocidade pode ser escalonada em incrementos de até 50 mg/h a cada 30 minutos até a velocidade máxima de 400 mg/h.

Dia 15 1.000 mg Ciclos 2-6 Dia 1 1.000 mg 1 Vide item “Resultados de Eficácia” para informações sobre a dose de clorambucila .

Doses adiadas ou perdidas (LLC) Caso uma dose programada de Gazyva ® seja perdida, ela deve ser administrada assim que possível. Não aguarde até a próxima dose planejada. O intervalo programado entre as doses do tratamento com Gazyva ® deve ser mantido.

Linfoma folicular Linfoma folicular não tratado previamente A dose recomendada de Gazyva ® é de 1.000 mg administrada por infusão intravenosa no esquema de dose mostrado na tabela 6.

Para pacientes com linfoma folicular não tratados previamente, Gazyva ® deve ser administrado em associação à quimioterapia como conforme segue:

 Seis ciclos de 28 dias em associação com bendamustina 2 ou,  Seis ciclos de 21 dias em associação com CHO P, seguido por 2 ciclos adicionais de 21 dias de Gazyva ® em monoterapia,  Oito ciclos de 21 dias em associação com CVP.

Pacientes não tratados previamente que alcançaram uma resposta completa ou parcial com uso de Gazyva ® em associação com quimioterapia devem continuar a receber Gazyva ® na dose de 1.000 mg em monoterapia como terapia de manutenção a cada 2 meses até a progressão da doença ou por até 2 anos.

Tabela 6. Dose e velocidade de infusão de Gazyva ® no tratamento de pacientes com linfoma folicular não tratado previamente.

Dia do ciclo de tratamento Dose de Gazyva ® Velocidade de infusão Para o gerenciamento das reações relacionadas à infusão (RRI) que ocorrerem durante a infusão, consulte a tabela 10.

Ciclo 1 Dia 1 1.000 mg Administrar na velocidade de infusão de 50 mg/h. A velocidade de infusão pode ser escalonada em incrementos de 50 mg/h a cada 30 minutos até um máximo de 400 mg/h Dia 8 1.000 mg Se não ocorrer RRI ou ocorrer uma RRI de grau 1 durante a infusão prévia em que a velocidade de infusão final foi > 100 mg/h, as infusões podem ser iniciadas em velocidade de 100 mg/h e aumentadas em incrementos de 100 mg/h a cada 30 minutos até um máximo de 400 mg/h.

Se o paciente apresentar uma RRI de grau 2 ou maior durante a infusão prévia, administre 50 mg/h. A taxa de infusão pode ser escalonada em incrementos de 50 mg/h a cada 30 minutos até o máximo de 400 mg/h.

Dia 15 1.000 mg Ciclos 2 a 6 ou ciclos 2 a 8 Dia 1 1.000 mg Manutenção A cada dois meses até a progressão ou até dois anos 1.000 mg 2 Vide item “Resultados de eficácia” para informações sobre a dose de bendamustina.

Gazyva ® deve ser administrado na velocidade de infusão padrão no Ciclo 1 (vide Tabela 6). Em pacientes que não apresentam reações adversas de Grau ≥ 3 relacionadas à infusão (RRIs) durante o Ciclo 1, Gazyva ® pode ser administrado como uma velocidade de infusão de curta duração (aproximadamente 90 minutos) (ICD), a partir do Ciclo 2 (vide Tabela 7).

Tabela 7. Infusão de curta duração. Dose e velocidade de infusão de Gazyva ® no tratamento de pacientes com linfoma folicular não tratado previamente.

Dia do ciclo de tratamento Dose de Gazyva ® Velocidade de infusão Para o gerenciamento das reações relacionadas à infusão (RRI) que ocorrerem durante a infusão, consulte a tabela 10.

Ciclos 2 a 6 ou ciclos 2 a 8 Dia 1 1000 mg Se não ocorrer RRI de Grau ≥ 3 durante o Ciclo 1:

100 mg/h por 30 minutos, em seguida 900 mg/h por aproximadamente 60 minutos.

Se o paciente apresentar uma RRI de Grau 1-2 com sintomas persistentes ou se uma RRI de Grau 3 ocorreu durante a infusão de curta duração anterior, administrar Gazyva ® com a velocidade de infusão padrão (vide Tabela 6).

Manutenção A cada dois meses até a progressão ou até dois anos 1000 mg Linfoma folicular em pacientes recidivados / refratários A dose recomendada de Gazyva ® é de 1.000 mg administrada por infusão intravenosa no esquema de dose mostrado na tabela 8.

Para pacientes com linfoma folicular que recaíram após tratamento que continha rituximabe ou que são refratários a rituximabe ou à terapia que contém rituximabe, Gazyva ® deve ser administrado em 6 ciclos de 28 dias em combinação com bendamustina 2.

Pacientes recidivados / refratários que apresentem resposta completa ou parcial ou doença estável devem continuar a receber Gazyva ® 1.000 mg isoladamente como terapia de m anutenção uma vez a cada dois meses até a progressão da doença ou por até dois anos.

Tabela 8. Dose e velocidade de infusão de Gazyva ® no tratamento de linfoma folicular em pacientes recidivados / refratários.

Dia do ciclo de tratamento Dose de Gazyva ® Velocidade de infusão Para o gerenciamento das reações relacionadas à infusão (RRI) que ocorrerem durante a infusão, consulte a tabela 10.

Ciclo 1 Dia 1 1.000 mg Administrar a 50 mg/h. A velocidade de infusão pode ser escalonada em incrementos de 50 mg/h a cada 30 minutos até um máximo de 400 mg/h Dia 8 1.000 mg Se não ocorrer RRI ou ocorrer uma RRI de grau 1 durante a infusão prévia em que a velocidade de infusão final foi > 100 mg/h, as infusões podem ser iniciadas em velocidade de 100 mg/h e aumentadas em incrementos de 100 mg/h a cada 30 minutos até um máximo de 400 mg/h.

Se o paciente apresentar uma RRI de grau 2 ou maior durante a infusão prévia, administre 50 mg/h. A ta xa de infusão pode ser escalonada em incrementos de 50 mg/h a cada 30 minutos até o máximo de 400 mg/h Dia 15 1.000 mg Ciclos 2 a 6 Dia 1 1.000 mg Manutenção A cada dois meses até a progressão ou até dois anos 1.000 mg 2 Vide item “Resultados de eficácia” para informações sobre a dose de bendamustina.

Gazyva ® deve ser administrado na velocidade de infusão padrão no Ciclo 1 (vide Tabela 8). Em pacientes que não apresentam reações adversas de Grau ≥ 3 relacionadas à infusã o (RRIs) durante o Ciclo 1, Gazyva ® pode ser administrado como uma velocidade de infusão de curta duração (aproximadamente 90 minutos) (ICD), a partir do Ciclo 2 (vide Tabela 9).

Tabela 9. Infusão de curta duração. Dose e velocidade de infusão de Gazyva ® no tratamento de linfoma folicular em pacientes recidivados / refratários.

Dia do ciclo de tratamento Dose de Gazyva ® Velocidade de infusão Para o gerenciamento das reações relacionadas à infusão (RRI) que ocorrerem durante a infusão, consulte a tabela 10.

Ciclos 2 a 6 ou ciclos 2 a 8 Dia 1 1000 mg Se não ocorrer RRI de Grau ≥ 3 durante o Ciclo 1:

100 mg/h por 30 minutos, em seguida 900 mg/h por aproximadamente 60 minutos.

Se o paciente apresentar uma RRI de Grau 1-2 com sintomas persistentes ou se uma RRI de Grau 3 ocorreu durante a infusão de curta duração anterior, administrar Gazyva ® com a velocidade de infusão padrão (vide Tabela 8).

Manutenção A cada dois meses até a progressão ou até dois anos 1000 mg Doses adiadas ou perdidas no tratamento de linfoma folicular não tratado previamente e em pacientes recidivados ou refratários Se uma dose planejada de Gazyva ® for perdida, deve ser administrada o mais rápido possível. Não omita nem espere até a dose planejada seguinte.

Se ocorrer toxicidade antes do Dia 8 ou Dia 15 do ciclo 1 necessitando atrasar o tratamento, essas doses devem ser administradas após resolução da toxicidade. Nesses casos, todas as visitas subsequentes e o início do ciclo 2 devem ser alterados para acomodar o atraso do ciclo 1.

Durante a manutenção, mantenha o esquema de administração original para as doses subsequentes.

Modificações de dose durante o tratamento de leucemia linfocítica crônica e linfoma folicular Não são recomendadas reduções de dose de Gazyva ®.

Para o controle dos eventos adversos sintomáticos (inclusive reações infusionais), vide tabela 10 e o item “Advertências e Precauções”.

Tabela 10. Orientações para alteração da velocidade de infusão em caso de reações infusionais (vide “Reações relacionadas a infusão” do item “Advertências e Precauções”).

Grau 4 (potencialmente fatal) Interrompa a infusão e descontinue a terapia permanentemente Grau 3 (grave)  Interrompa temporariamente a infusão e trate os sintomas. o Para pacientes que apresentaram reação relacionada à infusão (RRI) grau 3 durante tratamento com velocidade padrão de infusão, após o desaparecimento dos sintomas, reinicie a infusão em velocidade não maior que metade da velocidade anterior (velocidade do momento em que ocorreu a RRI). Se o paciente não apresentar nenhum sintoma adicional de RRI, reinicie o escalonamento da velocid ade de infusão em incrementos e intervalos adequados para a dose de tratamento (vide tabelas 5, 6 e 8) o Para pacientes com LF que apresentarem RRI grau 3 durante infusão de curta duração (ICD), após o desaparecimento dos sintomas, reinicie a infusão em velocidade não maior que metade da velocidade anterior (velocidade do momento em que ocorreu a RRI) e não maior que 400mg/hora. Se for possível que o paciente complete a infusão sem RRI grau 3, a próxima infusão deve ser administrada na velocidade padrão de in fusão. o Para pacientes com LLC que recebem a dose do Dia 1 do ciclo 1, dividida em 2 dias: a velocidade de infusão do Dia 1 pode ser aumentada de volta até 25 mg/h depois de 1 hora, mas sem nenhum aumento posterior  Se o paciente apresentar uma segunda ocorr ência das reações infusionais grau 3, interrompa a infusão e descontinue definitivamente a terapia Graus 1 – 2 (leve e moderada)  Reduza a velocidade de infusão e trate os sintomas  Com o desaparecimento dos sintomas, continue a infusão  Se o paciente não apresentar nenhum sintoma de reação infusional, reinicie o escalonamento da velocidade de infusão nos incrementos e intervalos adequados para a dose de tratamento ( vide tabelas 5, 6, 7, 8 e 9) o Para pacientes com LLC que recebem a dose do D ia 1 do ciclo 1, dividida durante 2 dias: a velocidade de infusão do Dia 1 pode ser aumentada de volta aos 25 mg/h após a primeira hora, mas não mais do que isso Ajustes de dose para populações especiais Crianças A segurança e a eficácia de Gazyva ® em crianças abaixo dos 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Idosos Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos (vide item “Uso em Populações Especiais”).

Insuficiência renal Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Gazyva ® não foi estudado em pacientes com CrCl < 30 mL/min (vide itens “Insuficiência Renal” em “Advertências e Precauções” e “Farmacocinética em populações especiais”).

Insuficiência hepática A segurança e a eficácia de Gazyva ® em pacientes com insuficiência hepática não foram estabelecidas.

Instruções para diluição Gazyva ® deve ser preparado por um profissional da saúde, que utilizará técnicas assépticas. Utilize seringa e agulha estéreis para o preparo de Gazyva ®. Não é recomendável o uso de dispositivos de transferência de sistema fechado (closed system transfer devices - CSTD) para a preparação de Gazyva ®, uma vez que existem evidências insuficientes sobre a compatibilidade desses dispositivos com o produto.

Para os ciclos 2 – 6 em LLC e todos os ciclos em LF Retire 40 mL de líquido concentrado de Gazyva ® do frasco e dilua em uma bolsa de infusão de cloreto de polivinila (PVC) ou de poliolefina não PVC contendo solução estéril e não pirogênica de cloreto de sódio 0,9%.

Preparo das bolsas de infusão para LLC apenas, para o ciclo 1, do Dia 1, a serem administradas ao longo de dois dias Para assegurar a diferenciação das duas bolsas de infusão para a dose inicial de 1.000 mg, a recomendação é a utilização de bolsas de diferentes tamanhos para distinguir entre a dose de 100 mg para o Dia 1 do Ciclo 1 e a dose de 900 mg para o Dia 1 (contínuo) ou Dia 2 do Ciclo 1 . Para preparar as duas bolsas de infusão, retirar 40 mL de líquido concentrado de Gazyva ® do frasco e diluir 4 mL em uma bolsa de infusão de 100 mL, e os 36 mL restantes em uma bolsa de 250 mL de PVC ou de poliolefina não PVC que contém solução estéril e não pirogênica de cloreto de sódio 0,9%. Rotular cada bolsa de infusão de maneira clara. A segunda bolsa de infusão a ser utilizada no Dia 2 (quando for o caso) deve ser armazenada dentro das condições informadas no item “Cuidados de Armazenamento do Medicamento”, até a administração do produto.

Dose de Gazyva ® a ser administrada Quantidade necessária da solução para diluição para infusão de Gazyva ® Tamanho da bolsa de infusão de PVC ou de poliolefina não PVC 100 mg 4 mL 100 mL 900 mg 36 mL 250 mL 1.000 mg 40 mL 250 mL Não usar outros diluentes, como a solução de glicose (5%) (vide item “Incompatibilidades”).

A bolsa deve ser lentamente invertida, de forma a misturar a solução, o que evita a formação excessiva de espuma.

Drogas parenterais devem ser inspecionadas visualmente em relação à matéria particulada e alterações da cor antes da administração.

Incompatibilidades Não foram observadas incompatibilidades entre Gazyva ® e bolsas de cloreto de polivinila (PVC), polietileno ou polipropileno nem com kits de infusão de cloreto de polivinila (PVC), poliuretano (PU) ou polietileno (PE), bem como filtros em linha opcionais que entrem em contato com o produto com superfícies de polietersulfona (PES), um dispositivo de auxílio com torneira de três vias feito de policarbonato (PC). Também não foram observadas incompatibilidades com cateteres feitos de polieteru retano (PEU) em intervalos de concentração de 0,4 mg/mL a 20 mg/mL após a diluição de Gazyva ® com cloreto de sódio 0,9%. O produto diluído não deve ser agitado nem congelado.

Não usar outros diluentes como solução de glicose (5%) para diluir Gazyva ®, porque seu uso não foi testado.

Reações adversas

Estudos clínicos Leucemia linfocítica crônica As reações adversas ao medicamento (RAMs) descritas neste item foram identificadas durante o tratamento e o acompanhamento do estudo clínico pivotal, BO21004/CLL11, em que Gazyva ® foi administrado em combinação com clorambucila, comparado a clorambucila isolado (Estágio 1) ou rituximabe mais clorambucila (Estágio 2). Em pacientes tratados com Gazyva ® em combinação com clorambucila, 81% receberam os 6 ciclos de tratamento, em comparação com 89% dos pacientes no braço tratado com rituximabe mais clorambucila e 67% dos pacientes no braço tratado apenas com clorambucila.

As tabelas 11 e 12 resumem as RAMs que ocorrer am com maior incidência (diferença ≥ 2%) em pacientes que receberam Gazyva ® mais clorambucila, em comparação com clorambucila isolada ou rituximabe mais clorambucila respectivamente.

Tabela 11. Reações adversas reportadas com maior incidência (diferença ≥ 2%) em pacientes que receberam Gazyva ® mais clorambucila, em comparação com clorambucila isolado (Estágio 1).

RAM (MedDRA) Classe de sistema orgânico Todos os graus (%) Graus 3 – 5 + (%) clorambucila n = 116 Gazyva ® + clorambucila n = 241 clorambucila n = 116 Gazyva ® + clorambucila n = 241 Lesões, envenenamentos e complicações de procedimentos Reações infusionais N/A 68,9 N/A 21,2 Distúrbios do sangue e do sistema linfático Neutropenia 18,1 40,7 15,5 34,9 Trombocitopenia 7,8 15,4 4,3 11,2 Anemia 10,3 12,4 4,3 4,6 Leucopenia 0 7,1 0 5,4 Infecções e infestações Infecção do trato urinário 2,6 6,2 < 1 1,7 Herpes oral < 1 3,7 0 0 Rinite‡ < 1 2,1 0 0 Faringite 0 2,1 0 0 Distúrbios gerais e condições do local de administração Febre 6,9 10,4 0 < 1 Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Tosse 6,9 9,5 < 1 0 Distúrbios do metabolismo e da nutrição Síndrome de lise tumoral < 1 4,1 0 1,7 Hiperuricemia 0 3,3 0 < 1 Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo Artralgia 2,6 4,6 < 1 < 1 Dorsalgia 1,7 5,0 0 < 1 Dor torácica musculoesquelética 0 2,5 0 < 1 Distúrbios vasculares Hipertensão 1,7 3,7 1,7 1,7 Exames Número de leucócitos diminuído < 1 2,1 0 2,1 Número de neutrófilos diminuído 0 2,1 0 2,1 Peso aumentado 0 2,1 0 0 Distúrbios cardíacos Fibrilação atrial 0 2,1 0 < 1 Neoplasmas benignos, malignos e inespecíficos (incluem cistos e pólipos) Carcinoma de células escamosas da pele 0 2,1 0 1,2 Distúrbios gastrintestinais Diarreia‡ 11,2 10,4 < 1 2,5 Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Alopecia 0 2,1 0 0

• Em todos os graus ou graus 3 – 5.

+ Nenhuma reação adversa grau 5 foi observada com uma diferença ≥ 2% entre os braços de tratamento.

‡ Com a atualização dos dados do estágio 1 e estágio 2, esse evento não foi mais reportado com uma diferença de ≥ 2% entre os braços de tratamento.

Tabela 12. Reações adversas reportadas com maior incidência (diferença ≥ 2%) em pacientes que receberam Gazyva ® mais clorambucila.

RAM (MedDRA) Classe de sistema orgânico Todos os graus (%) Graus 3 – 5 + (%) rituximabe + clorambucila n = 321 Gazyva ® + clorambucila n = 336 rituximabe + clorambucila n = 321 Gazyva ® + clorambucila n = 336 Lesões, envenenamentos e complicações de procedimentos Reações infusionais 37,7 65,8 3,7 19,9 Distúrbios do sangue e do sistema linfático Neutropenia 32,1 38,1 28,3 33,0 Trombocitopenia 6,5 14,3 3,1 10,4 Leucopenia 1,9 6,3 < 1 4,5 Distúrbios gastrintestinais Diarreia 7,5 10,1 < 1 2,1 Constipação 5,0 8,3 0 0 Infecções e infestações Nasofaringite 3,1 5,7 0 < 1 Infecção do trato urinário 1,6 5,4 < 1 1,5 Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo Dorsalgia 2,8 4,8 < 1 < 1 Artralgia 2,5 4,8 0 < 1 Distúrbios do metabolismo e da nutrição Síndrome de lise tumoral 0 4,2 0 1,8

• Em todos os graus ou graus 3 – 5.

+ Nenhuma reação adversa grau 5 foi observada com uma diferença ≥ 2% entre os braços de tratamento.

Linfoma não Hodgkin Linfoma folicular em pacientes recidivados / refratários

• Estudo clínico GADOLIN/ GAO4753g O estudo clínico GAO4753g denominado GADOLIN avaliou a segurança em 407 pacientes com LNH em pacientes com recidiva ou refratários, inclusive linfoma folicular (81%), linfoma linfocítico de pequenas células e linfoma de zona marginal (uma doença para a qual Gazyva ® não está indicado), que não responderam ou apresentaram progressão dentro de 6 meses de tratamento com rituximabe ou com um regime que o continha. Na população de pacientes com LF, o perfil de reações adversas foi consistente com a população geral de LNH. Os pacientes receberam Gazyva ® em associação com bendamustina (204 pacientes), seguido de monoterapia com Gazyva ® em pacientes sem progressão, ou somente com bendamustina (203 pacientes).

Os pacientes que foram randomizados para o braço com Gazyva ® + bendamustina receberam três doses semanais de 1.000 mg no primeiro ciclo e uma dose única de 1.000 mg uma vez a cada 28 dias por mais 5 ciclos, em associação com bendamustina 90 mg/m 2 intravenosa nos dias 1 e 2 em todos os 6 ciclos. Pacientes que não pr ogrediram com a combinação receberam uma dose única de 1 .000 mg de Gazyva ® monoterapia a cada dois meses até progressão, ou no máximo por dois anos. O braço controle recebeu bendamustina 120 mg/m 2 nos dias 1 e 2 de cada ciclo, por 6 ciclos, sendo a duração de cada ciclo de 28 dias. No braço tratado com Gazyva ®, 78% dos pacientes receberam 6 ciclos de bendamustina e 82% receberam os 6 ciclos completos de Gazyva ®; 72 (46%) dos 158 pacientes que começaram a monoterapia de Gazyva ® receberam todas as doses planejadas. No braço controle, 72% dos pacientes receberam 6 ciclos de bendamustina.

Reações adversas graves ocorreram em 45% dos indivíduos do braço tratado com Gazyva ® e em 37% dos indivíduos d o braço tratado apenas com bendamustina. Reações adversas fatais dentro de 90 dias de tratamento ocorreram em 3,4% e 2,5%, respectivamente. Durante o tratamento e acompanhamento combinados, reações adversas fatais ocorreram em 10% dos indivíduos que receberam Gazyva ® e em 7,4% dos indivíduos que receberam apenas bendamustina, sendo infecções e segundas malignidades primárias as causas principais.

Modificações de dose em decorrência de reações adversas ocorreram em 50% dos casos no braço de Gazyva ® e em 42% dos casos no braço controle, e a descontinuação de qualquer medicamento em decorrência de reações adversas ocorreu em 20% e 17%, respectivamente.

A Tabela 13 apresenta reações adversas selecionadas no estudo GADOLIN.

As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 20%) nos indivíduos que receberam Gazyva ® incluíram reações relacionadas a infusão, fadiga, neutropenia, tosse, infecç ões do trato respiratório superior e dor musculoesquelética .

Tabela 13. Reações adversas (incidência ≥ 10% e ≥ 2% maiores no braço tratado com Gazyva ®) em pacientes com LNH recidivados ou refratários (GADOLIN).

Sistema orgânico Reações adversas a, b Gazyva ® + bendamustina seguido de monoterapia com Gazyva ® n = 204 Bendamustina n = 203 Todos os Graus % Graus 3 a 5 % Todos os Graus % Graus 3 a 5 % Complicações procedurais Reação relacionada à infusão c 67 11 63 5 Distúrbios gerais Fadiga 40 3 36 3 Pirexia 19 1 15 1 Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Neutropenia 37 35 d 29 27 Infecções e infestações Infecção do trato respiratório superior 36 3 23 1 Infecção do trato respiratório não especificada 14 1 8 0 Infecção do trato urinário 13 3 7 0 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse 31 < 1 21 0 Distúrbios musculoesqueléticos e de tecido conjuntivo Dor musculoesquelética 28 1 20 0 Artralgia 12 < 1 5 0 Distúrbios de pele e tecido subcutâneo Rash 17 < 1 14 < 1 Prurido 11 0 6 0 a Inclui reações adversas reportadas ao longo do tratamento e acompanhamento do estudo. b Inclui termos gerais/agrupados. c Com exceção de onde for mencionado, eventos individuais que atendem à definição de “reação relacionada à infusão” foram excluídos da Tabela 13 acima, pois estão incluídos no termo geral “reação relacionada à infusão”. d Inclui um evento fatal.

Reações relacionadas à infusão são definidas como qualquer reação adversa relatada que ocorreu durante ou após 24 horas da infusão.

Fadiga inclui fadiga, letargia, astenia.

Pirexia inclui pirexia, hipertermia, aumento da temperatura corporal.

Tosse inclui tosse, tosse produtiva, síndrome da tosse de vias aéreas superiores.

Neutropenia inclui neutropenia, agranulocitose, granulocitopenia, redução da contagem de neutrófilos.

Infecção respiratória do trato superior inclui congestão do trato respiratório superior, inflamação do trato respiratório superior, infecção fúngica do trato respiratório superior, infecção por rinovírus e todos os termos contendo: infecção do trato respiratório superior, laringite, nasofaringite, faringite, rinite, tonsilite e sinusite com exceção de sinusobronquite.

Infecção do trato respiratório não especificada inclui infecção do trato respiratório, infecção viral do trato respiratório, influenza, doença semelhante à influenza, sinusobronquite, infecção pelo vírus sincicial resp iratório.

Infecção do trato urinário inclui todos os termos contendo: infecção do trato urinário, cistite, pielonefrite.

Dor musculoesquelética inclui dor no peito de origem não cardíaca, dor nos ossos, dor espinal, mialgia, dor nas costas, dor no pescoço, desconforto musculoesquelético, dor nas extremidades e todos os termos contendo “dor musculoesquelética”.

Rash inclui erupção relacionada ao medicamento, reação cutânea, todos os termos contendo “rash”, urticária e termos selecionados contendo “dermatite”.

Prurido inclui prurido, prurido generalizado.

Outras reações adversas clinicamente relevantes (Incidência < 10% e ≥ 2% maiores no braço de Gazyva ®) incluíram:

 Distúrbios linfáticos e do sangue: neutropenia febril (6%)  Infecção: sepse (7%).

Durante o período de monoterapia com Gazyva ® (158 pacientes), as reações adversas em ≥ 10% dos pacient es incluíram reações do trato respiratório superior e inferior, tosse, neutropenia, dor musculoesquelética, fadiga, diarreia, rash e infecção do trato urinário.

A tabela 14 apresenta anormalidades laboratoriais novas ou com piora selecionadas no estudo GADOLIN.

Tabela 14. Anormalidades laboratoriais novas ou com piora (incidência ≥ 10% e ≥ 2% maiores no braço com Gazyva ®) em pacientes com LNH recidivados ou refratários (GADOLIN).

Anormalidades laboratoriais Gazyva ® + bendamustina seguido de monoterapia com Gazyva ® n = 204 Bendamustina n = 203 Todos os Graus % Graus 3 a 4 % Todos os Graus % Graus 3 a 4 % Hematologia Linfopenia 97 92 96 84 Leucopenia 84 47 87 34 Neutropenia 76 53 75 42 Química Hipofosfatemia 41 8 38 7 Hipocalcemia 39 3 24 1 Aumento de ALT / TGP 36 2 31 3 Aumento de fosfatase alcalina 27 0 23 0 Hiperbilirrubinemia 21 2 17 2 Hipercalemia 20 3 18 0 a Dois por cento de diferença em qualquer grau ou anormalidades laboratoriais Graus 3 a 4.

ALT = alanina aminotransferase; TGP = transaminase glutâmico pirúvica;

Na fase de monoterapia do tratamento com Gazyva ®, anormalidades laboratoriais novas ou com piora incluíram neutropenia em 25% dos pacientes (Grau 4, 10%) e linfopenia em 23% (Grau 4, 5%).

Linfoma folicular não tratado previamente – Estudo clínico GALLIUM/ BO21223 Um estudo randomizado, aberto e multicêntrico BO21223 denominado GALLIUM avaliou a segurança do Gazyva ® em comparação ao rituximabe em 1385 pacientes com linfoma folicular (86%) ou linfoma de zona marginal (14%) não tratados previamente. Os pacientes receberam quimioterapia (bendamustina, CHOP ou CVP), combinada a o Gazyva ® (691 pacientes) ou rituximabe (694 pacientes), seguida, em pacientes responsivos, por monoterapia com Gazyva ® ou rituximabe a cada dois meses até progressão da doença ou por até dois anos. O estudo excluiu pacientes com contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1500 / µl, plaquetas < 75.000 / µl, CrCl < 40 ml/min e, a menos que fosse atribuível ao linfoma, transaminases hepáticas > 2,5 vezes ao limite superior normal.

A idade média foi 60 (faixa: 23-88), 47% eram do sexo masculino, 82% eram brancos e 97% apresentaram ECOG performance status de 0 ou 1. A quimioterapia foi bendamustina em 59%, CHOP em 31% e CVP em 10% dos pacientes.

Após a terapia em associação, 624 pacientes (90%) do braço com Gazyva ® e 612 pacientes (88%) do braço com rituximabe receberam monoterapia.

Reações adversas sérias ocorreram em 50% dos pacientes do braço com Gazyva ® e 43% dos pacientes do braço com rituximabe. Reações adversas fatais foram relatadas durante o tratamento em 3% no braço com Gazyva ® e 2% no braço com rituximabe, mais frequentemente devido a infecções no braço com Gazyva ®. Tanto durante o tratamento quanto durante o acompanhamento, reações adversas fatais foram relatadas em 5% do braço com Gazyva ® e 4% do braço com rituximabe, senda infecções e malignidades as pricipais causas. No braço com Gazyva ®, infecções fatais ocorreram em 2% dos pacientes, em comparação a < 1% no braço com rituximabe.

Durante a terapia, 93% dos pacientes receberam todos os ciclos de tratamento no braço com Gazyva ®, e 92% receberam todos os ciclos de tratamento no braço com rituximabe. Dos pacientes responsivos que iniciaram a monoterapia com Gazyva ® ou rituximabe, 76% e 73%, respectivamente, concluíram o curso total. Modificações de dose, devido às reações adversas, ocorreram em 74% do braço com Gazyva ® e 63% do braço com rituximabe ao longo de todo o tratamento no período do estudo, e a descontinuação de qualquer medicamento do estudo devido às reações adversas ocorreu em 18% e 15%, respectivamente.

Ao longo de todo o tratamento e acompanhamento, as reações adversas mais comuns (incidência ≥ 20%) observadas pelo menos 2% a mais no braço com Gazyva ® incluíram reações relacionadas à infusão, neutropenia, infecções do trato respiratório superior, constipação e diarreia (tabela 15). Neutropenia, reações relacionadas à infusão, neutropenia febril e trombocitopenia foram as reações adversas de Grau 3 a 5 mais comuns (incidência ≥ 5%) observadas com mais frequência no braço com Gazyva ®.

Tabela 15. Reações adversas comuns (incidência ≥ 10% e ≥ 2% maiores no braço com Gazyva ®) em pacientes com LNH não tratado previamente (GALLIUM).

Sistema orgânico Reações adversas a, b Gazyva ® + quimioterapia seguido de monoterapia com Gazyva ® n = 691 rituximabe + quimioterapia seguido de monoterapia rituximabe n = 694 Todos os Graus % Graus 3 a 5 % Todos os Graus % Graus 3 a 5 % Lesão, intoxicação e complicações procedurais Reação relacionada à infusão c 72 12 60 8 Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Neutropenia d 53 49 47 41 Trombocitopenia d 14 7 8 3 Infecções e infestações Infecção do trato respiratório superior 50 3 43 1 Infecção pelo herpesvírus 18 3 14 1 Pneumonia 14 7 12 6 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse 35 < 1 28 < 1 Distúrbios gastrointestinais Constipação 32 < 1 29 < 1 Diarreia 30 3 26 2 Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia 18 < 1 15 < 1 Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Artralgia 16 0 14 < 1 Transtornos psiquiátricos Insônia 15 < 1 12 < 1 Distúrbios de metabolismo e nutricionais Redução do apetite 14 < 1 12 < 1 Sistema orgânico Reações adversas a, b Gazyva ® + quimioterapia seguido de monoterapia com Gazyva ® n = 691 rituximabe + quimioterapia seguido de monoterapia rituximabe n = 694 Todos os Graus % Graus 3 a 5 % Todos os Graus % Graus 3 a 5 % Lesão, intoxicação e complicações procedurais Reação relacionada à infusão c 72 12 60 8 Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Neutropenia d 53 49 47 41 Trombocitopenia d 14 7 8 3 Infecções e infestações Infecção do trato respiratório superior 50 3 43 1 Infecção pelo herpesvírus 18 3 14 1 Pneumonia 14 7 12 6 Distúrbios de pele e tecido subcutâneo Prurido 11 < 1 9 0 a Inclui reações adversas relatadas ao longo do tratamento do estudo e acompanhamento. b Inclui termos gerais/agrupados. c Com exceção de onde for mencionado, eventos individuais que atendem a definição de “reação relacionada à infusão” foram excluídos da tabela 15 acima, pois já estão incluídos no termo geral “reação relacionada à infusão”. Os termos individuais mais comuns dentro do termo geral “reação relacionada à infusão” em ordem decrescente de frequência são náusea, calafrio, pirexia e vômito. d Inclui reações adversas relatadas como reações relacionadas à infusão.

Reações relacionadas à infusão ou reações infusionais são definidas como qualquer reação adversa relacionada que tenha ocorrido durante ou dentro de 24 horas após a infusão.

Neutropenia inclui neutropenia, agranulocitose, granulocitopenia e redução na contagem de neutrófilos;

Neutropenia febril inclui neutropenia febril, infecção neutropênica, sepse neutropênica e aplasia de medula óssea febril.

Trombocitopenia inclui trombocitopenia e redução na contagem de plaquetas.

Infecção do trato respiratório superior inclui congestão do trato respiratório superior, inflamação do trato respiratório superior, infecção do trato respiratório superior, infecção por rinovírus, todos os termos contendo: laringite, nasofaringite, faringite, rinite , amigdalite e sinusite com a exceção de sinusobronquite .

Infecção por herpesvírus inclui todos os termos contendo “herpes” ou “varicela”.

Pneumonia inclui todos os termos contendo “ pneumonia ”, pneumonia bacteriana, pneumonia por haemophilus , pneumonia pneumocócica, pneumonia fúngica, infecção por pneumocystis jirovecii , infecção pulmonar e infiltração pulmonar.

Diarreia inclui diarreia, urgência para defecar, defecação frequente e todos os termos contend o “gastroenterite”.

Cefaleia inclui todos os termos contendo “cefaleia” e enxaqueca.

Insônia inclui todos os termos contendo “ insônia” e distúrbio do sono.

Prurido inclui prurido e prurido generalizado.

Durante o período de monoterapia, as reações adversas comuns (incidência ≥ 10%) observadas pelo menos 2% a mais com Gazyva ® foram infecção do trato respiratório superior (40%), tosse (23%), dor musculoesquelética (20%), neutropenia (19%) , e infecção por he rpesvírus (13%).

A tabela 16 resume as anormalidades laboratoriais observados durante o tratamento e o acompanhamento. As anormalidades de Graus 3 a 4 relatadas em pelo menos 2% mais no braço com Gazyva ® foram linfopenia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e hiperuricemia. Os pacientes do braço com Gazyva ®, em comparação ao braço com rituximabe, apresentaram incidências mais altas de neutropenia de Grau 4 (38% vs 30%, respectivamente), linfopenia de Grau 4 (33% vs 22%) e leucopenia de Grau 4 (17% vs 12%).

Tabela 16. Anormalidades laboratoriais novas ou com piora (incidência de ≥ 10% e ≥ 2% maior no braço com Gazyva ®) em pacientes com LNH não tratado previamente (GALLIUM).

Anormalidades laboratoriais a Gazyva ®+ quimioterapia seguido de monoterapia com Gazyva ® n = 691 rituximabe + quimioterapia seguido de monoterapia com rituximabe n = 694 Todos os graus % Graus 3 a 4 % Todos os graus % Graus 3 a 4% Hematologia Linfopenia 97 83 95 67 Leucopenia 92 49 89 39 Neutropenia 84 59 76 50 Trombocitopenia 68 11 50 4 Química Aumento de ALT 50 3 43 2 Aumento de AST 44 1 41 1 Hipofosfatemia 36 5 33 5 Hipoalbuminemia 33 1 25 1 Hipoproteinemia 32 0 30 0 Hipocalcemia 32 1 26 1 Hiperuricemia 28 28 22 22 Hiponatremia 26 4 20 3 Hipercalemia 23 1 17 1 Hipernatremia 16 < 1 13 0 a Inclui anormalidades laboratoriais relatadas ao longo de todo o tratamento e acompanhamento, que eram novas ou com piora, ou com piora em relação ao valor basal desconhecido.

ALT = alanina aminotransferase; AST = aspartato transaminase Na fase de monoterapia, foi relatado novo início de neutropenia de Graus 3 ou 4 em 21% dos pacientes do braço com Gazyva ® (Grau 4, 10%) e 17% dos pacientes do braço com rituximabe (Grau 4, 9%).

Reações relacionadas à infusão (RRIs):

Leucemia linfocítica crônica A incidência de reações infusionais foi de 65% com a infusão dos primeiros 1.000 mg de Gazyva ® (20% dos pacientes apresentaram reações infusionais de graus 3 – 4). No geral, 7% dos pacientes apresentaram uma reação infusional que levou à descontinuação do tratamento com Gazyva ®. A incidência de reações infusionais com infusões subsequentes foi de 3% com a segunda dose de 1.000 mg e 1%, por conseguinte. Nenhuma reação infusional graus 3 – 5 foi reportada além dos primeiros 1.000 mg infusionais do ciclo 1.

Em pacientes que receberam as medidas recomendadas para a prevenção de reações infusionais, conforme descrito no item “Posologia e Modo de Usar”, observou-se redução da incidência de reações infusionais de todos os graus. As taxas de reações infusionais graus 3 – 4 (as quais foram baseadas em um número relativamente pequeno de pacientes) foram similares antes e depois que as medidas para minimizar as reações foram implementadas.

Linfoma Não-Hodgkin No geral, 67% dos pacientes do estudo GADOLIN apresentaram uma RRI (todos os graus) durante o tratamento com Gazyva ® em associação com bendamustina. A incidência de reações relacionadas à infusão de Graus 3 a 4 foi de 11% no estudo GADOLIN. No Ciclo 1, a incidência d e RRIs (todos os graus) foi de 5 3% em pacientes que receberam Gazyva ® em associação com bendamustina send o que 34 (9%) eram da gravidade dos Graus 3 a 4. Em pacientes que receberam Gazyva ® em associação com bendamustina, a incidência de RRIs foi mais alta no dia 1 (37%) e diminuiu gradualmente nos dias 2, 8 e 15 (23%, 6% e 4%, respectivamente).

Durante o Ciclo 2, a incidência de RRIs foi de 24% em pacientes que receberam Gazyva ® em associação com bendamustina e diminuiu com os ciclos subsequentes.

Durante a monoterapia com Gazyva ® no GADOLIN, RRIs (todos os graus) foram observadas em 8% dos pacientes. Foi reportada uma reação de Grau 3 e nenhuma reação de Grau 4 durante a monoterapia com Gazyva ®.

No geral, 2% dos pacientes do GADOLIN apresentaram uma RRI que levou à descontinuação do Gazyva ®.

No GALLIUM, 72% dos pacientes do braço tratado com Gazyva ® apresentaram uma RRI (todos os graus). A incidência de RRIs de Grau 3 a 4 para esses pacientes foi de 12%. No Ciclo 1, a incidência de RRIs (todos os graus) foi de 62% no braço tratado com Gazyva ®, sendo que 10% se tratavam de RRIs de Grau 3 ou 4. A in cidência de RRIs (todos os graus) foi mais alta no dia 1 (60%) e diminuiu nos d ias 8 e 15 (9% e 6%, respectivamente).

Durante o Ciclo 2, a incidência de RRIs (todos os graus) no braço tratado com Gazyva ® foi de 13%, e diminuiu com os ciclos subsequentes.

Durante a monoterapia de Gazyva ® no estudo GALLIUM, RRIs (todos os graus) foram observadas em 9% dos pacientes.

No geral, 1% dos pacientes no GALLIUM apresentaram uma RRI que levou à descontinuação do Gazyva ®.

No estudo GAZELLE desenhado para avaliar o per fil de segurança da infusão de curta duração (aproximadamente 90 minutos) de Gazyva ® após o Ciclo 1 em pacientes com linfoma folicular não tratado previamente, a incidência, gravidade e tipos de sintomas das RRIs foram semelhantes aos observados em pacient es recebendo infusões administradas com velocidade de infusão padrão.

Neutropenia:

Leucemia linfocítica crônica A incidência de neutropenia foi maior no braço tratado com Gazyva ® mais clorambucila , em comparação com o braço tratado com rituximabe mais clorambucila , com a resolução da neutropenia espontânea ou com o uso de fatores estimuladores de colônia de granulócitos. Casos de neutropenia prolongada (2% no braço tratado com Gazyva ® mais clorambucila e 4% no braço tratado com rituximabe mais clorambuc ila) e neutropenia de início tardio (16% no braço tratado com Gazyva ® mais clorambucila e 12% no braço tratado com rituximabe mais clorambucila) também foram reportados (vide item “Advertências e Precauções”).

Linfoma Não-Hodgkin A incidência de neutropenia no GADOLIN foi maior no braço com Gazyva ® mais bendamustina (37%), em comparação ao braço tratado com bendamustina isolada (30%). Casos de neutropenia prolongada (3%) e neutropenia de início tardio (8%) também foram relatados no braço com Gazyva ® mais bendamustina. A incidência de neutropenia foi mais alta durante o tratamento com Gazyva ® associado a bendamustina (30%), em comparação ao tratamento com Gazyva ® em monoterapia (1 3%).

A incidência de neutropenia no GALLIUM foi mais alta no braço trata do com Gazyva ® (53%), em comparação ao braço tratado com rituximabe (47%). Casos de neutropenia prolongada (1%) e neutropenia de início tardio (4%) também foram relatados no braço com Gazyva ® mais bendamustina. A incidência de neutropenia foi mais alta dur ante o tratamento com Gazyva ® associado à quimioterapia (45%), em comparação à fase de tratamento com Gazyva ® em monoterapia (20%).

Infecção:

Leucemia linfocítica crônica A incidência de infecção foi de 38% no braço tratado com Gazyva ® mais clorambucila e 37% no braço tratado com rituximabe mais clorambucila (com eventos de graus 3 – 5 reportados em 12% e 14%, respectivamente, e eventos fatais reportados em < 1% em ambos os braços de tratamento).

Linfoma Não-Hodgkin A incidência de infecção no GADOLIN foi de 68% no braço com Gazyva ® mais bendamustina e 59% no braço com bendamustina, com eventos de Grau 3 a 4 relatados em 20% e 16%, respectivamente. Eventos fatais foram relatados em 3% dos pacientes do braço com Gazyva ® mais bendamustina e 3% no braço com bendamustina.

A incidência de infecções no GALLIUM foi de 82% no braço tratado com Gazyva ® e 73% no braço tratado com rituximabe, com eventos de Grau 3 a 4 relatados em 21% e 17%, respectivamente. No braço com Gazyva ®, infecções fatais ocorreram em 2% dos pacientes, em comparação a <1% no braço com rituximabe.

A incidência de infecções de Grau 3 a 4 nos braços tratados com Gazyva ® e rituximabe foi mais baixa em pacientes que receberam profilaxia com fatores estimuladores de colônias de granulócitos (GCSF) (14%; 16%), em comparação a pacientes que não receberam profilaxia com GCSF (24%; 18%). A incidência de infecções fatais em pacientes que receberam profilaxia com GCSF nos braços tratados com Gazyva ® e rituximabe foi de 2% e 0%, respectivamente, e foi 2% e < 1% em pacientes que não receberam profilaxia com GCSF.

Trombocitopenia:

Leucemia linfocítica crônica A incidência de trombocitopenia foi maior no braço tratado com Gazyva ® mais clorambucila, em comparação com o braço tratado com rituximabe mais clorambucila, especialmente durante o primeiro ciclo do tratamento. Quatro por cento dos pacientes no braço tratado com Gazyva ® mais clorambucila apresentaram trombocitopenia aguda (que ocorreram dentro de 24 horas após a infusão de Gazyva ®) (vide item “Advertências e Precauções”). A incidência geral de eventos hemorrágicos foi similar no braço tratado com Gazyva ® e o braço tratado com rituximabe. O número de eventos hemorrágicos fatais foi equilibrado entre os braços de tratamento; no entanto, todos os eventos em pacientes tratados com Gazyva ® foram reportados no ciclo 1. Uma relação clara entre trombocitopenia e eventos hemorrágicos não foi estabelecida.

Linfoma Não-Hodgkin A incidência de trombocitopenia no GADOLIN foi mais baixa no braço com Gazyva ® mais bendamustina (15%), em comparação ao braço tratado com bendamustina isolado (25%). A incidência de eventos hemorrágicos nos pacientes tratados com Gazyva ® mais bendamustina em comparação a bendamustina foi de 12% e 11%, respectivamente. Eventos hemorrágicos de Grau 3 a 4 foram semelhantes em ambos os braços de tratamento (4% no braço com Gazyva ® mais bendamustina e 2% no braço com bendamustina).

No GALLIUM, trombocitopenia foi relatada como reação adversa em 14% do braço tratado com Gazyva ® e 8% do braço tratado com rituximabe, com a incidência de eventos de Grau 3 a 4 sendo de 7% e 3%, respectivamente. A diferença de incidências entre os braços de tratamento é causada por eventos que ocorreram durante o primeiro ciclo. A incidência de trombocitopenia (todos os graus) no primeiro ciclo foi de 9% no braço tratado com Gazyva ® e 3% no braço tratado com rituximabe, com os índices de Grau 3 a 4 sendo 5% e 1%, respectivamente. No GALLIUM, ambos os braços de tratamento apresentaram uma incidência geral de 12% de eventos hemorrágicos e uma incidência < 1% de eventos hemorrágicos fatais.

Síndrome de lise tumoral (SLT) A incidência de síndrome de lise tumoral de Grau 3 ou 4 em pacientes tratados com Gazyva ® foi de 2% no CLL11, 0,5% no GADOLIN e 0,9% no GALLIUM.

Distúrbios musculoesqueléticos:

Leucemia linfocítica crônica Reações adversas relacionadas a distúrbios musculoesqueléticos (todos os eventos do sistema orgânico), inclusive dor, foram relatados no braço tratado com Gazyva ®, com incidência mais alta que no braço tratado com rituximabe (18% versus 15%).

Linfoma Não-Hodgkin No GADOLIN, reações adversas relacionadas a distúrbios musculoesqueléticos (todos os eventos do sistema orgânico), inclusive dor, foram relatados no braço tratado com Gazyva ® mais bendamustina com incidência mais alta que no braço tratado somente com bendamustina (44% versus 30%).

No GALLIUM, distúrbios musculoesqueléticos foram relatados em 54% dos pacientes do braço tratado com Gazyva ® e em 49% dos pacientes do braço tratado com rituximabe.

Elevações de enzimas hepáticas:

Elevações de enzimas hepáticas ocorreram em pacientes de LLC que receberam Gazyva ® nos estudos clínicos e apresentaram níveis normais de enzima hepática (AST, ALT e A LP) no período basal . Os eventos ocorreram com mais frequência dentro de 24 -48 horas após a primeira infusão. Em alguns pacientes, as elevações de enzimas hepáticas foram observadas concomitantemente com as reações relacionadas à infusão ou síndrome de lis e tumoral. No estudo CLL11, não houve nenhuma diferença clinicamente significativa nas reações adversas de hepatotoxicidade geral entre todos os braços (4% dos pacientes no braço tratado com Gazyva ®). Medicamentos comumente utilizados para prevenir reações relacionadas à infusão (por exemplo, acetaminofeno) podem também estar envolvidos nesses eventos.

Monitore os exames de função hepática durante o tratamento, especialmente durante o primeiro ciclo. Considere interrupção ou descontinuação do tratamento por hepatotoxicidade.

Piora de condições cardíacas pré -existentes:

Eventos cardíacos fatais foram relatados em pacientes tratados com Gazyva ®, (vide item “Advertências e Precauções”).

Outras reações adversas relatadas observadas com o uso de Gazyva ® foram: dor nos linfonodos (2,1% no braço Gazyva ® + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com bendamustina), falência cardíaca (2,1% em todos os graus, sendo 1% de graus 3-5 no braço Gazyva ® + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com bendamustina), hiperemia ocular (2,1% no braço Gazyva ® + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com bendamustina), colite (2,1% em todos os graus, sendo 1% de graus 3 -5 no braço Gazyva ® + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com bendamustina) e hemorróidas (2,1% no braço Gazyva ® + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com bendamustina).

Imunogenicidade Assim como em todas as proteínas terapêuticas, há potencial imunogênico. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Adicionalmente, a incidência observada para a reação positiva a anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio, pode ser influenciada por diversos fatores, incluindo a metodologia do ensaio, o manejo das amostras, o momento de coleta das amostras, a medicação concomitante e doenças subjacentes. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos nos estudos com a incidência de anticorpos contra outros medicamentos pode ser difícil estabelecer com precisão.

Sete por cento (18/271) dos pacientes com LLC testados apresentaram resultado positivo para anticorpos anti- Gazyva ® em um ou mais pontos de análise no CLL11.

Pacientes no estudo pivotal em LLC, BO21004 / CLL11, foram testados em vários momentos para anticorpos antidrogas (ATA) contra Gazyva ®. Nos pacientes tratados com Gazyva ®, 8 de 140 na fase randomizada e 2 em 6 na fase de inclusão tiveram testes positivos para ATA em 12 meses de acompanhamento. Desses pacientes, nenhum apresentou reações anafiláticas ou de hipersensibilidade consideradas relacionadas aos ATA, tampouco a resposta clínica foi afetada.

Nenhum paciente desenvolveu HAHA (anticorpo humano anti-humano) durante ou depois do tratamento com Gazyva no GADOLIN, enquanto 1 paciente (1/565 paciente, 0,2%) desenvolveu HAHA no período pós-basal do GALLIUM.

Embora a significância clínica de HAHA seja desconhecida, uma possível correlação entre HAHA e a evolução clínica não pode ser descartada.

Anormalidades de coagulação, incluindo coagulação intravascular disseminada (CID) CID foi relatada em pacientes recebendo obinutuzumabe para o tratamento de linfoma folicular e leucemia linfocítica crônica. Em alguns casos, os eventos foram associados com RRIs e/ou SLT. Nenhum fator de risco de linha de base específico para CID foi identificado. Três pacientes foram relatados com CID (um grave, dois não graves) entre um total de 1.135 pacientes tratados com obinutuzumabe nos três maiores ensaios clínicos controlados patrocinados pela empresa em LF e LLC (CLL11 / BO21004, GALLIUM / BO21223, GADOLIN / GO01297 / GAO4753g). Todos os eventos ocorreram no grupo de tratamento com obinutuzumabe; nenhum caso foi relatado nos grupos comparadores. Todos os eventos ocorreram em 1 -2 dias após a primeira infusão. Todos os pacientes continuaram o tratament o (vide item “Advertências e Precauções”).

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP) :

LEMP foi reportada em pacientes tratados com Gazyva ® (vide item “Advertênc ias e Precauções”).

Reativação d o vírus da hepatite B:

Casos de reativação d o vírus da hepatite B foram reportados em pacientes tratados com Gazyva ® (vide item “Advertências e Precauções”).

Perfuração gastrintestinal :

Casos de perfuração gastrintestinal foram reportados em pacientes que receberam Gazyva ®, principalmente em LNH.

Observou -se que uma maior proporção de pacientes no braço G -quimioterapia, em comparação com o braço R -quimioterapia experimentaram EAs de Graus 3-5 e EASs. Além disso, uma maior incidência de eventos adversos (EAs) (todos os graus e Graus 3-5) no braço G-chemo comparado com o braço de r-quimioterapia para os seguintes EAs de particular interesse: - IRRs, neutropenia, trombocitopenia, infecções, eventos cardíacos e malignidades secundárias.

Alterações laboratoriais:

Elevações transitórias das enzimas hepáticas (AST, ALT, ALP) foram observadas logo após a primeira infusão de Gazyva ®.

Para informações adicionais, vide itens anteriores “Informações adicionais de reações adversas selecionadas – Neutropenia e Trombocitope nia”.

Experiência pós comercialização As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso após aprovação de Gazyva ®.

Pelo fato dessas reações serem reportadas de forma voluntária por uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar sua frequência de forma confiável ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

 Reações imunes e autoimun es: doença do soro Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Não existe experiência com superdose a partir de estudos clínicos com seres humanos. Em estudos clínicos com Gazyva ®, foram administradas doses que variaram de 50 a 2.000 mg por infusão. A incidência e intensidade das reações adversas reportadas nesses estudos não parece ser dose dependente.

Pacientes que apresentarem superdose devem ter sua infusão interrompida ou reduzida imediatamente e devem ser monitorados com cuidado. Deve-se considerar a necessidade de monitoramento regular da contagem de células do sangue e de risco aumentado de infecções enquanto o paciente estiver com depleção de células B.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Registro - 1.0100.0660 Produzido por: Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha Importado e r egistrado por:

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VENDA SOB PRESCRIÇÃO CDS 13.0E_Prof Histórico de alteração para bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

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relacionadas Não aplicável Não aplicável Não aplicável 26/07/2013 0609718/13-9 1528 –

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TRANS X 40 ML Não aplicável Não aplicável Não aplicável 01/04/2015 0287554/15-3 1913 -

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TRANS X 40 ML 06/02/2017 0203373/17-9 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 01/10/2015 0878665/15-8 Inclusão de Nova Indicação Terapêutica no País 06/02/2017 Bula do profissional de saúde :

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Biológico

• Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no 03/12/2024 Bula do profissional da saúde
• Advertências e Precauções Bula do paciente
• Quais os males que este medicamento pode me causar?

Vp/vps 1.000 mg

Sol dil

Infus iv ct

Fa vd

TRANS X 40 ML no Bulário

RDC 60/12 Bulário RDC 60/12 20/12/2024 Não disponível 10456 –

Produto

Biológico

• Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário

RDC 60/12 20/12/2024 Não disponível 10456 –

Produto

Biológico

• Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 20/12/2024 Bula do profissional da saúde
• Advertências e Precauções Bula do paciente
• Quais os males que este medicamento pode me causar?

Vp/vps 1.000 mg

Sol dil

Infus iv ct

Fa vd

TRANS X 40 ML *VP = versão de bula do paciente / VPS = versão de bula do profissional da saúde