Orfadin

Identificação do medicamento

Orfadin ® (nitisinona) Suspensão Oral 4 mg/mL

ORFADIN® nitisinona

Apresentação

Orfadin ® (nitisinona) suspensão oral, contendo 4 mg/mL de nitisinona é apresentado em cartucho com 1 frasco contendo 90 mL. Contém um adaptador para frasco e 3 seringas para uso oral (1 mL, 3 mL e 5 mL).

Via oral

Uso adulto e pediátrico

Composição

Cada mL da suspensão contém 4 mg de nitisinona.

Excipientes: Hipromelose, glicerol, polissorbato 80, benzoato de sódio, ácido cítrico monoidratado, citrato de sódio, aroma de morango (artificial) e água purificada.

Para que este medicamento é indicado?

Orfadin ® (nitisinona) é indicado para o tratamento de uma doença rara chamada tirosinemia do tipo 1 (HT-1) em adultos, adolescentes e crianças (em qualquer faixa etária).

Como este medicamento funciona?

Nesta doença, o seu organismo não é capaz de decompor completamente o aminoácido tirosina (os aminoácidos são blocos de formação das proteínas), formando substâncias nocivas. Estas substâncias são acumuladas no seu organismo. Orfadin ® (nitisinona) bloqueia a decomposição de tirosina e as substâncias nocivas não são formadas.

Você deverá seguir uma dieta especial enquanto estiver tomando este medicamento, porque a tirosina permanecerá no seu organismo. Esta dieta especial baseia-se em um teor baixo em tirosina e fenilalanina (outro aminoácido).

Quando não devo usar este medicamento?

Caso você tenha alergia à nitisinona ou a qualquer um dos outros componentes deste medicamento (vide “Composição”).

Você não deve amamentar enquanto estiver utilizando este medicamento (vide “Gravidez e lactação”).

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Advertências e precauções Os seus olhos serão examinados por um médico antes, e regularmente durante o tratamento com nitisinona. Se tiver os olhos vermelhos ou qualquer outro sintoma nos olhos, entre em contato imediatamente com seu médico para que seja realizado um exame. Os problemas oculares (Vide 8. Quais os Males que Este Medicamento Pode Causar) podem ser um sinal de um controle dietético insuficiente.

Durante o tratamento, serão colhidas amostras de sangue para que o seu médico possa verificar se o tratamento é adequado e se não existem outras reações adversas que causem alterações no sangue.

Você deverá seguir a dieta restritiva de tirosina e fenilalanina recomendada pelo médico, e os exames de sangue servirão para acompanhar também o resultado da dieta.

O funcionamento de seu fígado será controlado em intervalos regulares, pois a doença afeta o fígado.

O médico deve efetuar o acompanhamento a cada 6 meses. Em caso de reações adversas, recomenda-se intervalos mais curtos.

Gravidez e lactação A segurança desse medicamento não foi avaliada em mulheres grávidas ou que estejam amamentando. Você deve informar ao seu médico caso planeje engravidar, ou se engravidar durante o tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O uso deste medicamento no período da lactação é contraindicado pois não se pode excluir o risco de reações adversas ao lactente. Caso não exista uma alternativa de tratamento, o aleitamento materno ou a doação de leite humano deverão ser interrompidos.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Os efeitos de Orfadin ® (nitisinona) sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas são reduzidos. No entanto, se ocorrerem reações adversas que afetem a visão, você não deve dirigir veículos ou operar máquinas até a melhora dos sintomas (Vide 8. Quais os males que este medicamento pode me causar?).

Crianças e adolescentes (<18 anos de idade): Os estudos com a nitisinona foram realizados em pacientes com HT-1 com idades entre 0 - 21 anos de idade.

Interações de Orfadin® (nitisinona) com alimentos e bebidas Recomenda-se que a suspensão oral seja tomada com alimentos.

Interações de Orfadin® (nitisinona) com outros medicamentos Podem ocorrer interações de Orfadin ® (nitisinona) com o efeito de outros medicamentos, tais como:

• medicamentos para a epilepsia (como a fenitoína).
• medicamentos contra a coagulação sanguínea (como a varfarina).

Orfadin® (nitisinona) contém sódio, glicerol e benzoato de sódio Este medicamento contém 0,7 mg (0,03 mmol) de sódio por mL.

Uma dose de 20 mL de suspensão oral (10 g de glicerol) ou mais pode causar dores de cabeça, indisposição de estômago e diarreia.

O benzoato de sódio pode aumentar a icterícia (amarelecimento da pele e olhos) em recém-nascidos prematuros e de termo com icterícia e desenvolver kernicterus (lesão do cérebro devido a depósitos de bilirrubina no cérebro). Os níveis da bilirrubina (uma substância que, em níveis elevados, causa o amarelecimento da pele) no sangue do recém-nascido devem ser frequentemente controlados. Se os níveis estiverem acentuadamente mais elevados do que deveriam, especialmente em bebês prematuros com fatores de risco como acidose (pH do sangue mais baixo que o normal) e um nível baixo de albumina (uma proteína do sangue), será considerado o tratamento com Orfadin ® (nitisinona) em cápsulas em vez da suspensão oral até os níveis de bilirrubina no plasma terem normalizado.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Orfadin ® (nitisinona) deve ser conservado sob refrigeração (2°C – 8°C), mantido em sua embalagem original. Não congelar, conservando-o na posição vertical.

Após aberto, manter sob refrigeração, em temperatura de 2°C a 8°C, por 3 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A suspensão oral é uma suspensão opaca, branca e ligeiramente mais espessa. Antes de agitar o frasco, a suspensão pode ter o aspeto de uma acumulação sólida no fundo e de um líquido ligeiramente leitoso.

É fornecido em um frasco âmbar de 100 mL com uma tampa branca com rosca resistente à abertura por crianças. Cada frasco contém 90 mL de suspensão.

Cada embalagem contém um frasco, um adaptador para frasco e três seringas para uso oral (1 mL, 3 mL e 5 mL).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

O tratamento com este medicamento deve ser iniciado e orientado por um médico com experiência no tratamento de pacientes com a doença (tirosinemia hereditária do tipo 1).

A dose diária total recomendada para pacientes adultos e pediátricos é de 1 mg/kg de peso corporal, administrada por via oral. O seu médico ajustará a dose individualmente.

Recomenda-se administrar a dose uma vez por dia. Contudo, devido aos dados limitados em pacientes com peso corporal < 20 kg, recomenda-se dividir a dose diária total nesses pacientes em duas administrações diárias com intervalo de 12 horas.

A suspensão oral é administrada com uma seringa para uso oral diretamente na boca, sem diluição. Orfadin ® (nitisinona) não deve ser injetado. Não colocar agulha na seringa.

Como preparar a dose a ser administrada A dose que o seu médico receitou deve ser dada em mL de suspensão e não em mg. Isso porque a seringa para uso oral que é utilizada para retirar a dose correta do frasco está marcada em mL.

Se a sua prescrição estiver em mg, entre em contato com o seu médico ou farmacêutico para obter informações necessárias.

A embalagem contém um frasco de medicamento com uma tampa, um adaptador para frasco e três seringas para uso oral (1 mL, 3 mL e 5 mL). Use sempre uma das seringas para uso oral fornecidas para tomar o medicamento.

• A seringa para uso oral de 1 mL (a menor seringa) está marcada de 0,1 mL a 1 mL com graduações menores de 0,01 mL. Utiliza-se para medir doses menores ou até 1 mL.
• A seringa para uso oral de 3 mL (a seringa média) está marcada de 1 mL a 3 mL com graduações menores de 0,1 mL. Utiliza-se para medir doses de mais de 1 mL e até 3 mL.
• A seringa para uso oral de 5 mL (a seringa maior) está marcada de 1 mL a 5 mL com graduações menores de 0,2 mL. Utiliza-se para medir doses de mais de 3 mL.

É importante utilizar a seringa correta quando tomar o medicamento. O seu médico, enfermeiro ou farmacêutico aconselhará qual a seringa que você deve usar dependendo da dose que foi receitada.

Como preparar um frasco de medicamento para utilizar pela primeira vez:

Antes de tomar a primeira dose, o frasco deve ser agitado vigorosamente porque, durante a conservação a longo prazo, as partículas formarão uma acumulação sólida no fundo do frasco.

Siga as instruções abaixo indicadas.

Figura A. Figura B. Figura C.

1. Retire o frasco do refrigerador.

2. Agite bem o frasco durante pelo menos 20 segundos até a acumulação sólida no fundo do frasco esteja completamente dispersa (Figura A).

3. Retire a tampa com rosca resistente à abertura por crianças pressionando-a para baixo com firmeza e girando-a no sentido anti-horário (Figura B).

4. Coloque o frasco aberto na posição vertical sobre uma mesa. Empurre o adaptador de plástico firmemente contra o bocal do frasco, o máximo possível (Figura C), e feche o frasco com a tampa com rosca resistente à abertura por crianças.

5. Retorne ao refrigerador ou prepare a dose do medicamento.

Para posterior administração da dose, consulte as instruções abaixo "Como preparar uma dose de medicamento".

Como preparar uma dose de medicamento Figura D Figura E Figura F 1. Agite bem o frasco durante pelo menos 5 segundos (Figura D).

2. Imediatamente a seguir, abra o frasco, removendo a tampa com rosca resistente à abertura por crianças.

3. O êmbolo dentro da seringa para uso oral deve estar totalmente para baixo.

4. Mantenha o frasco na posição vertical e insira a seringa para uso oral firmemente no orifício do adaptador, na parte superior do frasco (Figura E).

5. Cuidadosamente, vire o frasco com o bocal para baixo com a seringa para uso oral no lugar (Figura F).

6. Para retirar a dose receitada (mL), puxe o êmbolo lentamente para baixo até a borda superior do anel preto ficar nivelada exatamente com a linha de marcação da dose (Figura F). Se forem observadas quaisquer bolhas de ar dentro da seringa para uso oral, empurre o êmbolo para cima até as bolhas de ar serem expulsas. Puxe o êmbolo para baixo novamente até a borda superior do anel preto ficar nivelada exatamente com a linha de marcação da dose.

7. Volte a colocar o frasco na posição vertical e a seringa para uso oral girando-a suavemente de modo a desencaixá-la do frasco.

8. A dose deve ser administrada imediatamente na boca (sem diluição) para evitar acumulação na seringa para uso oral. A seringa deve ser esvaziada lentamente para permitir a deglutição; o esvaziamento rápido do medicamento pode causar asfixia.

9. Recoloque a tampa com rosca resistente à abertura por crianças imediatamente após o uso.

O adaptador do frasco não deve ser removido.

10. O frasco deve ser conservado sob refrigeração (2 a 8°C).

Limpeza Limpe a seringa para uso oral imediatamente com água. Separe o corpo e o êmbolo da seringa e enxague com água. Retire o excesso de água e deixe a seringa desmontada para secar e depois ser montada para a próxima dose.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Não tome uma dose dobrada para compensar a dose que esqueceu de tomar. Caso esqueça de tomar uma dose no horário correto, fale com seu médico ou farmacêutico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, Orfadin ® (nitisinona) pode causar reações adversas, embora estas não se manifestam em todas as pessoas.

Se detectar quaisquer reações adversas relacionadas com os olhos, fale com o seu médico imediatamente para fazer um exame oftalmológico. O tratamento com nitisinona produz níveis mais elevados de tirosina no sangue que podem causar sintomas relacionados com os olhos. As reações adversas comuns relacionadas com os olhos (podem afetar mais de 10% das pessoas) causadas por níveis mais elevados de tirosina são inflamação nos olhos (conjuntivite), opacidade e inflamação da córnea (ceratite), sensibilidade à luz (fotofobia) e dor nos olhos. A inflamação da pálpebra (blefarite) é uma reação adversa incomum (pode afetar 1% das pessoas).

Reações adversas comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Diminuição do número de plaquetas (trombocitopenia) e de leucócitos (leucopenia), déficit de outros tipos de leucócitos (granulocitopenia).

Reações adversas incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• aumento do número de leucócitos (leucocitose);
• coceira (prurido), inflamação da pele (dermatite esfoliativa), erupção na pele.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Se você tomar mais Orfadin ® (nitisinona) suspensão oral do que devia, fale com o seu médico ou farmacêutico o mais rápido possível.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS nº 1.3840.0003 Farm. Resp.: Maíra Vieira Fernandes Brandão CRF-SP nº 62839 Fabricado por:

Apotek Produktion & Laboratorier AB Malmö – Suécia Embalado por:

Apotek Produktion & Laboratorier AB, Malmö - Suécia, ou Apotek Produktion & Laboratorier AB, Kungens Kurva - Suécia Registrado, Importado e Distribuído por:

Innovative Medicines Brasil SP – Distribuidora de Medicamentos Ltda.

Rua Nelson Pontes, 125, Bloco 4 – Vargem Grande Paulista – SP

CNPJ 21.810.980/0001-68 Sob licença de Swedish Orphan Biovitrum International AB (SOBI) SAC – Serviço de Atendimento ao Consumidor:

0800 591 2682

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 14/08/2024 SmPC versão 20/12/2019

Identificação do medicamento

Orfadin ® (nitisinona) Suspensão Oral 4 mg/mL

ORFADIN® nitisinona

Apresentação

Orfadin ® (nitisinona) suspensão oral, contendo 4 mg/mL de nitisinona é apresentado em cartucho com 1 frasco de 90 mL. Contém um adaptador para frasco e 3 seringas para uso oral (1 mL, 3 mL e 5 mL).

Via oral

Uso adulto e pediátrico

Composição

Cada mL da suspensão contém 4 mg de nitisinona.

Excipientes: Hipromelose, glicerol, polissorbato 80, benzoato de sódio, ácido cítrico monoidratado, citrato de sódio, aroma de morango (artificial) e água purificada.

Indicações

Orfadin ® (nitisinona) é indicado para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos (em qualquer faixa etária) com diagnóstico confirmado de tirosinemia hereditária do tipo 1 (HT-1) em associação com a restrição dietética de tirosina e fenilalanina.

Resultados de eficácia

A eficácia e segurança da nitisinona foram analisadas em um estudo multinacional, não controlado e aberto; o estudo incluiu pacientes com HT-1 sem restrições de idade, sexo, origem étnica ou nacionalidade; o único critério de exclusão foi transplante hepático prévio; todos os pacientes foram tratados com nitisinona na forma farmacêutica cápsulas, numa dose inicial de 0,6 a 1,0 mg/kg ao dia, e a dose foi aumentada em alguns pacientes para 2 mg/kg ao dia com base no peso do paciente, função hepática e renal, contagem de plaquetas, aminoácidos séricos, ácido fenólico urinário, succinilacetona no plasma e na urina, PBG-sintase dos eritrócitos e 5-ALA urinária; a mediana da duração do tratamento foi de 3,3 anos, com uma duração máxima de 9,1 anos; a maioria dos pacientes (229 de 291, 79%) recebeu pelo menos 1 ano de tratamento com nitisinona.

O ensaio clínico foi aberto e não controlado. A frequência de administração no estudo foi de duas vezes por dia. As probabilidades de sobrevida após 2, 4 e 6 anos de tratamento com nitisinona estão resumidas na tabela abaixo.

Estudo NTBC (N = 250) Idade no início do tratamento 2 anos 4 anos 6 anos ≤ ≤ Os dados obtidos de um estudo utilizado como controle histórico (van Spronsen et al., 1994) a seguinte probabilidade de sobrevida:

Idade no início dos sintomas 1 ano 2 anos < 2 meses 38% 29% > 2-6 meses 74% 74% > 6 meses 96% 96% Verificou-se também que o tratamento com nitisinona resultava em um risco diminuído de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (CHC) em comparação com dados anteriores baseados no tratamento com restrição dietética isolada. Verificou-se que o início precoce do tratamento resultava em uma maior diminuição do risco de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular.

A tabela abaixo mostra a probabilidade de não ocorrência de CHC em pacientes que iniciaram seu tratamento com nitisinona com idade abaixo de 24 meses, em comparação com pacientes com mais de 24 meses, ambos os grupos avaliados aos 2, 4 e 6 anos de tratamento (intervalo de confiança de 95%).

Estudo NTBC (N = 250) Número de pacientes Probabilidade de não ocorrência de CHC (intervalo de confiança de 95%) após no início após 2 anos após 4 anos após 6 anos 2 anos 4 anos 6 anos Todos os pacientes 250 155 86 15 98% (95;100) 94% (90;98) 91% (81;100) Idade no início ≤ suspensão/cápsula de Cmáx (0,85 - 1,07) e, de ASC72h (0,81 - 0,91) estão dentro do intervalo de aceitação de bioequivalência de 0,80 a 1,25.

REFERÊNCIAS van Spronsen FJ, Thomasse Y, Smit GP, et al (1994) Hereditary tyrosinemia type I: a new clinical classification with difference in prognosis on dietary treatment. Hepatology 20: 1187-1191.

Lindstedt S, Holme E, Lock EA, Hjalmarson O, Strandvik B (1992) Treatment of hereditary tyrosinaemia type I by inhibition of 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase. Lancet 340: 813-817.

Larochelle J, Alvarez F, Bussieres JF, et al (2012) Effect of nitisinone (NTBC) treatment on the clinical course of hepatorenal tyrosinemia in Quebec. Mol Genet Metab 107: 49-54.

Guffon N., Bröijersén A., Palmgren I., Rudebeck M., Olsson B. Open-Label Single-Sequence Crossover Study Evaluating Pharmacokinetics, Efficacy, and Safety of Once-Daily Dosing of Nitisinone in Patients with Hereditary Tyrosinemia Type 1. JIMD Rep. 2017. doi.org/10.1007/8904_2017_29 E. Holme, S. Lindstedt (2000) Nontransplant treatment of tyrosinemia. Clin. Liver Dis., 4: 805-814

Características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: outros produtos para as vias digestivas e metabolismo. Produtos diversos do trato alimentar e metabolismo, código ATC: A16A X04.

Mecanismo de ação:

O defeito bioquímico na tirosinemia hereditária do tipo 1 (HT-1) consiste em uma deficiência da fumarilacetoacetato hidrolase, que é a enzima final da via catabólica da tirosina. A nitisinona é um inibidor competitivo da 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase, uma enzima que precede a fumarilacetoacetato hidrolase na via catabólica da tirosina. Através da inibição do catabolismo normal da tirosina em pacientes com HT-1, a nitisinona impede o acúmulo dos produtos intermediários tóxicos maleilacetoacetato e fumarilacetoacetato. Em pacientes com HT-1, esses produtos intermediários são convertidos nos metabolitos tóxicos succinilacetona e succinilacetoacetato. A succinilacetona inibe a via de síntese das porfirinas, produzindo um acúmulo de 5-aminolevulinato.

Efeitos farmacodinâmicos O tratamento com nitisinona produz um metabolismo normalizado das porfirinas com uma atividade normal da porfobilinogênio-sintetase eritrocitária e normalização do 5-aminolevulinato urinário, uma diminuição da excreção urinária de succinilacetona, um aumento da concentração plasmática de tirosina e um aumento da excreção urinária de ácidos fenólicos.

Os dados disponíveis obtidos em um estudo clínico indicam que, em mais de 90% dos pacientes, a succinilacetona na urina foi normalizada durante a primeira semana de tratamento. A succinilacetona não deve ser detectada na urina ou no plasma quando a dose de nitisinona estiver adequadamente ajustada.

Propriedades Farmacocinéticas Não se realizaram estudos formais de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação com a nitisinona. Em 10 voluntários saudáveis do sexo masculino, após a administração de uma dose única de nitisinona em cápsulas (1 mg/kg de peso corporal), a meia-vida plasmática (mediana) da nitisinona foi de 54 horas (em um intervalo de 39 a 86 horas). Realizou-se a análise farmacocinética populacional em um grupo de 207 pacientes com HT-1. A depuração e a meia-vida foram determinadas como sendo respectivamente 0,0956 L/kg do peso corporal/dia e de 52,1 horas.

Estudos in vitro que utilizaram microssomas hepáticos humano e enzimas P450 expressos por cDNA demonstraram um metabolismo mediado por CYP 3A4 limitado.

Com base em dados de um estudo clínico de interação com 80 mg de nitisinona em estado constante, a nitisinona provocou um aumento de 2,3 vezes na AUC∞ do substrato do CYP 2C9 tolbutamida, que é indicativo de uma inibição moderada do CYP 2C9. A nitisinona provocou uma redução de aproximadamente 30% na AUC∞ da clorzoxazona, indicativa de uma indução fraca do CYP 2E1. A nitisinona não inibe o CYP 2D6 uma vez que a AUC∞ do metoprolol não foi afetada pela administração da nitisinona. A AUC∞ da furosemida aumentou 1,7 vezes, indicando uma inibição fraca de OAT1/OAT3 (Vide 5. Advertência e Precauções; 6. Interações Medicamentosas).

Com base em estudos in vitro, não se espera que a nitisinona iniba o metabolismo mediado pelos CYP 1A2, 2C19 ou 3A4 ou que induza os CYP 1A2, 2B6 ou 3A4/5. Não se espera que a nitisinona iniba o transporte mediado por P-gp, BCRP ou OCT2. Não se prevê que a concentração plasmática da nitisinona alcançada em ambiente clínico iniba o transporte mediado por OATP1B1, OATP1B3.

Dados de segurança pré-clínica A nitisinona demonstrou possuir uma toxicidade embriofetal no camundongo e coelho em níveis de dose clinicamente relevantes. No coelho, a nitisinona induziu um aumento de malformações (hérnia umbilical e diastematogastria) relacionadas com a dose, a partir de um nível de dose 2,5 vezes superior à dose humana máxima recomendada (2 mg/kg/dia).

Um estudo do desenvolvimento pré e pós-natal no camundongo revelou uma diminuição significativa da sobrevida e do crescimento das crias durante o período do desmame em níveis de dose 125 e 25 vezes mais altos, respectivamente, do que a dose humana máxima recomendada, com um efeito tendencialmente negativo na sobrevida das crias a partir da dose de 5 mg/kg/dia. Em ratos, a exposição através do leite resultou em uma diminuição do peso médio das crias e em lesões das córneas.

Não se observou uma atividade mutagênica, embora tenha sido observada uma atividade clastogênica fraca nos estudos in vitro. Não houve qualquer evidência de genotoxicidade in vivo (ensaio do micronúcleo de camundongo e ensaio da síntese de DNA não programado de fígado de camundongo). A nitisinona não revelou potencial carcinogênico em um estudo de carcinogenicidade de 26 semanas em camundongos transgénicos (TgrasH2).

Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

A amamentação é contraindicada para mulheres em tratamento com nitisinona (Vide 5.

Advertências e Precauções; 3. Características Farmacológicas).

Advertências e precauções

Monitorização dos níveis plasmáticos de tirosina Recomenda-se que seja efetuado um exame dos olhos com uma lâmpada de fenda antes do início do tratamento com nitisinona e depois regularmente pelo menos uma vez por ano. Um paciente que apresente perturbações visuais durante o tratamento com nitisinona deve ser examinado imediatamente por um oftalmologista. A adesão do paciente à dieta restritiva deve ser verificada e a concentração plasmática de tirosina determinada. Uma maior restrição de tirosina e fenilalanina deve ser implementada se o nível plasmático de tirosina for superior a 500 μmol/L. Não é recomendável diminuir a concentração plasmática de tirosina reduzindo ou interrompendo a nitisinona, dado que o defeito metabólico pode causar a deterioração do estado clínico do paciente.

Monitorização hepática A função hepática deve ser monitorizada regularmente através de provas da função hepática e de imagiologia do fígado. Recomenda-se também a monitorização das concentrações séricas da alfa-fetoproteína. O aumento da concentração sérica da alfa-fetoproteína pode ser um sinal de tratamento insuficiente. Pacientes que apresentem níveis crescentes de alfa-fetoproteína ou sinais de nódulos no fígado devem ser sempre avaliados para detecção de malignidade hepática.

Monitorização das plaquetas e dos leucócitos Recomenda-se que seja efetuada a monitorização regular das contagens de plaquetas e leucócitos, dado terem sido observados alguns casos de trombocitopenia e leucopenia reversíveis durante a avaliação clínica.

Deverão realizar-se consultas de controle a cada seis meses, no caso de serem detectados efeitos adversos, recomenda-se que o intervalo entre as consultas seja reduzido.

Neurológico Graus variados de deficiência intelectual e atraso no desenvolvimento cognitivo foram observados em pacientes com HT-1 tratados com nitisinona. Não há relação causal estabelecida, bem como não está definido se os casos observados estão diretamente ligados à própria doença, aos níveis elevados de tirosina, ao tratamento com nitisinona ou a outros fatores. Em pacientes tratados com nitisinona que apresentarem mudança no estado neurológico, uma avaliação clínico-laboratorial, incluindo os níveis de tirosina plasmática, deve ser conduzida.

Gravidez Não existem dados suficientes sobre a utilização da nitisinona em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (Vide 3. Características Farmacológicas).

O risco potencial para o ser humano é desconhecido. Orfadin ® (nitisinona) não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento com nitisinona.

Categoria C de risco na gravidez.

Lactantes Não se sabe se a nitisinona é excretada no leite materno. Estudos em animais demonstraram efeitos adversos pós-natal através da exposição à nitisinona no leite. Portanto, as mães medicadas com nitisinona não podem amamentar dado que não se pode excluir um risco para a criança que está sendo amamentada (Vide 4. Contraindicações; 3. Características Farmacológicas).

Fertilidade Não existem dados sobre a nitisinona afetar a fertilidade.

O uso deste medicamento no período da lactação é contraindicado pois não se pode excluir o risco de reações adversas ao lactente. Caso não exista uma alternativa de tratamento, o aleitamento materno ou a doação de leite humano deverão ser interrompidos.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Os efeitos de Orfadin ® (nitisinona) sobre a capacidade de dirigir veículo e operar máquinas são reduzidos. Reações adversas que envolvem os olhos podem afetar a visão (Vide 9. Reações Adversas). Se a visão for afetada, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas até os sintomas tenham desaparecido.

Populações especiais Idosos (≥ 65 anos de idade): Os estudos clínicos com nitisinona realizados em pacientes com HT-1 não incluíram indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos.

População pediátrica (<18 anos de idade): Os estudos clínicos com nitisinona foram realizados em pacientes com HT-1 com idades entre 0 - 21 anos de idade Excipientes com efeito conhecido Glicerol Cada mL de Orfadin ® Suspensão Oral contém 500 mg de glicerol. Uma dose de 20 mL de Orfadin ® suspensão oral (10 g de glicerol) ou mais pode causar cefaleias, perturbações gástricas e diarreia. Deve-se considerar o uso de Orfadin ® em cápsulas caso o paciente não seja capaz de tolerar a suspensão oral.

Sódio Cada mL de Orfadin ® Suspensão Oral contém 0,7 mg (0,03 mmol) de sódio. Em pacientes em dieta com restrição de sódio deve-se considerar o uso de Orfadin em cápsulas.

Benzoato de sódio Cada mL de Orfadin ® Suspensão Oral contém 1 mg de benzoato de sódio. O aumento da bilirrubina após o seu deslocamento da albumina, causado pelo ácido benzoico e os seus sais, pode aumentar a icterícia em recém-nascidos prematuros e de termo com icterícia e pode desenvolver-se em kernicterus (depósitos de bilirrubina não conjugada no tecido cerebral). Por conseguinte, é muito importante uma monitorização frequente dos níveis plasmáticos da bilirrubina no recém-nascido. Os níveis de bilirrubina devem ser medidos antes do início do tratamento: no caso de níveis plasmáticos de bilirrubina com uma elevação acentuada, especialmente em pacientes prematuros com fatores de risco como acidose e nível baixo de albumina, deve considerar-se o tratamento com uma porção adequadamente pesada de uma cápsula de Orfadin ® (nitisinona), em vez da suspensão oral, até à normalização dos níveis plasmáticos de bilirrubina não conjugada.

Interações medicamentosas

A nitisinona é metabolizada in vitro pelo CYP 3A4 podendo, portanto, ser necessário efetuar ajustes posológicos quando a nitisinona é coadministrada com inibidores ou com indutores desta enzima.

Com base em dados de um estudo clínico de interação com 80 mg de nitisinona em estado constante, a nitisinona é um inibidor moderado do CYP 2C9 (aumento de 2,3 vezes na AUC da tolbutamida), podendo, por isso, o tratamento com nitisinona resultar no aumento das concentrações plasmáticas dos medicamentos coadministrados metabolizados primariamente pelo CYP 2C9.

A nitisinona é um indutor fraco do CYP 2E1 (redução de 30% na AUC da clorzoxazona) e um inibidor fraco do OAT1 e do OAT3 (aumento de 1,7 vezes na AUC da furosemida), ao passo que a nitisinona não inibiu o CYP 2D6 (Vide 3. Características Farmacológicas).

Os alimentos não influenciam a biodisponibilidade da suspensão oral de nitisinona, mas a ingestão simultânea com alimentos diminui a taxa de absorção e, por conseguinte, leva a flutuações menores nas concentrações séricas em um intervalo de doses. Por conseguinte, recomenda-se que a suspensão oral seja administrada com alimentos.

Utilização concomitante com outros medicamentos A nitisinona é um inibidor moderado do CYP 2C9. O tratamento com nitisinona pode, por isso, resultar no aumento das concentrações plasmáticas dos medicamentos coadministrados metabolizados primariamente pelo CYP 2C9. Pacientes tratados com nitisinona e, concomitantemente, com medicamentos com uma janela terapêutica estreita metabolizados pelo CYP 2C9, como a varfarina e a fenitoína, devem ser cuidadosamente monitorizados. Pode ser necessário o ajuste da dose destes medicamentos coadministrados.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Orfadin ® (nitisinona) deve ser conservado sob refrigeração (2°C – 8°C) e mantido em sua embalagem original, na posição vertical. Não congelar.

Prazo de validade Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Após aberto, manter sob refrigeração, em temperatura de 2°C a 8°C, por 3 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

A suspensão oral de Orfadin ® (nitisinona) apresenta-se como uma suspensão opaca, branca, ligeiramente viscosa.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

O tratamento com nitisinona deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento de pacientes com HT-1.

Posologia O tratamento de todos os genótipos da doença deve ser iniciado o mais precocemente possível para aumentar a sobrevida global e evitar complicações como insuficiência hepática, hepatocarcinoma e doença renal. Como adjuvante do tratamento com nitisinona, é necessária uma dieta com restrição de fenilalanina e tirosina que deve ser controlada pela monitorização dos aminoácidos plasmáticos (Vide 5. Advertências e Precauções e 9. Reações Adversas).

A dose diária inicial recomendada na população pediátrica e adulta é de 1 mg/kg de peso corporal para administração por via oral. A dose de nitisinona deve ser ajustada em função de cada indivíduo. Recomenda-se administrar a dose uma vez por dia. Contudo, devido aos dados limitados em pacientes com peso corporal < 20 kg, recomenda-se dividir a dose diária total nesta população em duas administrações diárias com intervalos de 12 horas.

Ajuste da dose Durante a monitorização regular, é apropriado dosar a succinilacetona urinária, os valores da função hepática e os níveis da alfa-fetoproteína (Vide 5. Advertências e Precauções). Se a succinilacetona urinária ainda for detectada um mês após o início do tratamento com nitisinona, a dose de nitisinona deve ser aumentada para 1,5 mg/kg de peso corporal/dia. Pode ser necessária uma dose de 2 mg/kg de peso corporal/dia com base na avaliação de todos os parâmetros bioquímicos. Esta dose deve ser considerada como a dose máxima para todos os pacientes.

Se a resposta bioquímica for satisfatória, a dose só deve ser ajustada em função do aumento do peso corporal.

No entanto, além dos testes acima indicados, durante o início da terapêutica, na mudança da administração de duas vezes ao dia para uma vez ao dia, ou no caso de piora no quadro clínico do paciente, pode ser necessário efetuar um controle mais rigoroso de todos os parâmetros bioquímicos disponíveis (isto é, succinilacetona plasmática, 5 aminolevulinato (ALA) urinário e a atividade da porfobilinogênio (PBG) sintase eritrocitária).

Populações especiais Não há nenhuma recomendação de dose específica para pacientes idosos ou com insuficiência renal ou hepática.

População pediátrica A recomendação de dose em mg/kg de peso corporal é a mesma em crianças e adultos.

Contudo, devido aos dados limitados em pacientes com peso corporal < 20 kg, recomenda-se dividir a dose diária total nesta população em duas administrações diárias com intervalos de 12 horas.

Modo de administração A suspensão é administrada oralmente ao paciente com uma seringa para uso oral sem diluição.

São incluídas seringas para uso oral de 1 mL, 3 mL e 5 mL na embalagem para medir a dose em mL de acordo com a posologia prescrita. As seringas para uso oral têm graduações de 0,01 mL, 0,1 mL e 0,2 mL, respectivamente. A tabela abaixo apresenta a conversão das doses (mg/mL) para os três tamanhos de seringas para uso oral.

Tabelas de conversão das doses respectivamente para os três tamanhos de seringas para uso oral:

Seringa para uso oral de 1 mL (graduação de 0,01 mL) Dose de Orfadin® mg mL 1,00 0,25 1,25 0,31 1,50 0,38 1,75 0,44 2,00 0,50 2,25 0,56 2,50 0,63 2,75 0,69 3,00 0,75 3,25 0,81 3,50 0,88 3,75 0,94 4,00 1,00 Seringa para uso oral de 3 mL (graduação de 0,1 mL) Dose de Orfadin ® mg mL 4,5 1,1 5,0 1,3 5,5 1,4 6,0 1,5 6,5 1,6 7,0 1,8 7,5 1,9 8,0 2,0 8,5 2,1 9,0 2,3 9,5 2,4 10,0 2,5 10,5 2,6 11,0 2,8 11,5 2,9 12,0 3,0 Seringa para uso oral de 5 mL (graduação de 0,2 mL) Dose de Orfadin ® mg mL 13,0 3,2 14,0 3,6 15,0 3,8 16,0 4,0 17,0 4,2 18,0 4,6 19,0 4,8 20,0 5,0 Informação importante sobre as instruções de utilização:

A redispersão é necessária antes de cada utilização mediante agitação vigorosa. Antes da redispersão, o medicamento pode apresentar-se como uma acumulação sólida com um sobrenadante ligeiramente opalescente. A dose deve ser retirada e administrada imediatamente após a redispersão.

É importante seguir cuidadosamente as instruções para a preparação e administração da dose para assegurar a sua precisão.

Recomenda-se que o profissional de saúde aconselhe o paciente ou o prestador de cuidados de saúde sobre como usar seringas para uso oral para garantir que o volume correto seja administrado pois a prescrição da dose é feita em mililitros.

Orfadin ® (nitisinona) também está disponível em cápsulas de 2 mg, 5 mg, 10 mg e 20 mg, caso seja considerado mais adequado para o paciente.

Recomenda-se que a suspensão oral seja administrada com alimentos (Vide 6. Interações Medicamentosas).

Precauções que devem ser tomadas antes do manuseio ou administração do medicamento Não se deve prender agulhas, tubos intravenosos ou quaisquer outros dispositivos à seringa para uso oral.

Orfadin ® (nitisinona) destina-se apenas para uso oral.

Como preparar um frasco de medicamento para utilizar pela primeira vez:

Antes de tomar a primeira dose, o frasco deve ser agitado vigorosamente porque, durante a conservação a longo prazo, as partículas formarão uma acumulação sólida no fundo do frasco.

Figura A. Figura B. Figura C.

1. O frasco deve ser retirado do refrigerador.

2. O frasco deve ser agitado durante pelo menos 20 segundos (Figura A) até a acumulação sólida no fundo do frasco estar completamente dispersa.

3. A tampa com rosca resistente à abertura por crianças deve ser retirada pressionando-a para baixo com firmeza e girando-a no sentido anti-horário (Figura B).

4. O frasco aberto deve ser colocado na posição vertical sobre uma mesa e o adaptador de plástico encaixado firmemente, o máximo possível, contra o bocal do frasco (Figura C). O frasco deve ser fechado com a tampa com rosca resistente à abertura por crianças.

Para posterior administração da dose, consulte as instruções abaixo "Como preparar uma dose de medicamento".

Como preparar uma dose de medicamento Figura D Figura E Figura F 1. O frasco deve ser agitado vigorosamente durante pelo menos 5 segundos (Figura D).

2. Imediatamente a seguir, o frasco deve ser aberto, removendo a tampa com rosca resistente à abertura por crianças.

3. O êmbolo dentro da seringa para uso oral deve estar totalmente para baixo.

4. O frasco deve ser mantido na posição vertical e a seringa para uso oral inserida firmemente no orifício do adaptador, na parte superior do frasco (Figura E).

5. O frasco deve ser virado cuidadosamente com o bocal para baixo com a seringa para uso oral no lugar (Figura F).

6. Para retirar a dose prescrita (mL), o êmbolo deve ser puxado lentamente para baixo até a borda superior do anel preto ficar nivelada exatamente com a linha de marcação da dose (Figura F). Se forem observadas quaisquer bolhas de ar dentro da seringa para uso oral, o êmbolo deve ser novamente pressionado para cima até as bolhas de ar serem expulsas.

Depois o êmbolo deve ser puxado novamente para baixo até a borda superior do anel preto ficar nivelada exatamente com a linha de marcação da dose.

7. O frasco deve ser colocado novamente na posição vertical e a seringa para uso oral girada suavemente de modo a desencaixar do frasco.

8. A dose deve ser administrada imediatamente na boca (sem diluição) para evitar acumulação na seringa para uso oral. A seringa deve ser esvaziada lentamente para permitir a deglutição. O esvaziamento rápido do medicamento pode causar asfixia.

9. A tampa com rosca resistente à abertura por crianças deve ser colocada imediatamente após o uso. O adaptador do frasco não deve ser removido.

10. O frasco deve ser conservado sob refrigeração (2 a 8°C).

Limpeza A seringa para uso oral deve ser imediatamente limpa com água. O corpo e o êmbolo devem ser separados da seringa e enxaguados com água. O excesso de água deve ser retirado, e a seringa para uso oral desmontada deve estar seca para ser montada para a próxima administração da dose.

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança Pelo seu mecanismo de ação, a nitisinona aumenta os níveis de tirosina em todos os pacientes tratados. As reações adversas relacionadas com os olhos, tais como conjuntivite, opacidade da córnea, ceratite, fotofobia e dor ocular, relacionadas com níveis elevados de tirosina são, portanto, frequentes. Outras reações adversas frequentes incluem leucopenia, trombocitopenia e granulocitopenia. A dermatite esfoliativa é pouco frequente.

Lista das reações adversas As reações adversas indicadas abaixo, segundo as classes de sistemas de órgãos MedDRA e frequência absoluta, baseiam-se em dados de um ensaio clínico e na utilização após a introdução no mercado. A frequência é definida como: muito comum (≥1/10), comum (frequente) (≥1/100 e <1/10), incomum (infrequente) (≥1/1.000 e <1/100), rara (≥1/10.000 e <1/1.000), muito rara (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Classes de sistemas de órgãos MedDRA Frequência Reação adversa Doenças do sangue e do sistema linfático Comuns Trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia Incomuns Leucocitose Afecções oculares Comuns Conjuntivite, opacidade da córnea, ceratite, fotofobia e dor ocular Incomuns Blefarite Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Incomuns Dermatite esfoliativa, rash eritematoso, prurido Exames complementares de diagnóstico Muito comuns Níveis elevados de tirosina Descrição de reações adversas selecionadas O tratamento com nitisinona causa níveis elevados de tirosina. Níveis elevados de tirosina foram associados a reações adversas relacionadas com os olhos, tais como opacidades das córneas e lesões hiperqueratósicas. A restrição de tirosina e fenilalanina na dieta deve limitar a toxicidade associada a este tipo de tirosinemia com a diminuição dos níveis de tirosina (Vide 5. Advertências e Precauções).

Em estudos clínicos, a granulocitopenia grave (<0,5x10 9/L) foi apenas pouco comum e não esteve associada a infecções. As reações adversas que afetam as “Doenças do sangue e do sistema linfático”, de acordo com as classes de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA, diminuíram durante o tratamento continuado com nitisinona.

População pediátrica O perfil de segurança baseia-se principalmente na população pediátrica visto que o tratamento com nitisinona deve ser iniciado assim que for estabelecido o diagnóstico de tirosinemia hereditária do tipo 1 (HT-1). A partir do estudo clínico e dos dados após a introdução no mercado não existem indicações de que o perfil de segurança seja diferente nos vários subgrupos da população pediátrica ou que sejam diferentes do perfil de segurança de pacientes adultos.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Superdose

A ingestão acidental de nitisinona por indivíduos em dietas normais sem restrição de tirosina e fenilalanina causa níveis elevados de tirosina. Níveis elevados de tirosina foram associados a toxicidade ocular, cutânea e do sistema nervoso. A restrição da tirosina e da fenilalanina na dieta deve limitar a toxicidade associada a este tipo de tirosinemia. Não estão disponíveis informações sobre um tratamento específico para superdose.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS nº 1.3840.0003 Farm. Resp.: Maíra Vieira Fernandes Brandão CRF-SP nº 62839 Fabricado por:

Apotek Produktion & Laboratorier AB, Malmö – Suécia Embalado por:

Apotek Produktion & Laboratorier AB, Malmö – Suécia ou Apotek Produktion & Laboratorier AB, Kurgens Kurva – Suécia Registrado, Importado e Distribuído por:

Innovative Medicines Brasil SP – Distribuidora de Medicamentos Ltda.

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0800 591 2682

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 14/08/2024 SmPC versão 20/12/2019