Danyelza

Identificação do medicamento

DANYELZA ® (naxitamabe) Solução para diluição para infusão 4 mg/mL

DANYELZA ® naxitamabe

Apresentações

Solução para diluição para infusão

DANYELZA ® (naxitamabe) 4 mg/mL é fornecido em embalagens contendo 1 frasco-ampola de 10 mL.

Uso intravenoso

Uso adulto e pediátrico 1 ano de idade ou mais

Composição

Cada mL de DANYELZA ® (naxitamabe) contém: naxitamabe............................................................................................................................................. 4 mg Excipientes: ácido cítrico, poloxâmer, cloreto de sódio, citrato de sódio di-hidratado e água para injetáveis .... q.s para 1mL

Advertência:

DANYELZA pode causar efeitos adversos graves, incluindo:

• Reações graves relacionados à infusão que requerem atenção médica imediata. Reações relacionadas à infusão são comuns com DANYELZA. Informe o seu médico imediatamente se tiver quaisquer sinais ou sintomas durante ou após a infusão de DANYELZA: edema (inchaço) no rosto, olhos, lábios, boca ou língua, prurido (coceira), vermelhidão no rosto (rubor), erupção na pele ou pápulas, dificuldade em respirar, tosse ou chiado no peito, respiração ruidosa e aguda, sensação de desmaio ou tonturas (pressão arterial baixa).
• Problemas do sistema nervoso: Fale com o seu médico imediatamente se tiver novos sintomas ou agravamento de problemas do sistema nervoso, incluindo:

Dor intensa nos nervos (dor neuropática): dor na barriga (abdômen), osso, pescoço, pernas ou braços.

A dor é comum com DANYELZA e pode ser intensa.

Inflamação da medula espinhal. Os sinais ou sintomas podem incluir: fraqueza nas pernas ou braços, problemas de bexiga e intestino, dor nas costas, pernas ou estômago (abdômen), dormência, formigamento, sensação de queimação.

Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (SLPR – também conhecida como Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível Posterior - SEPR). SLPR é uma condição que afeta o cérebro.

Seu médico monitorará sua pressão arterial e verificará quaisquer sintomas neurológicos após a infusão de DANYELZA. Os sinais ou sintomas de SLPR podem incluir: dor de cabeça intensa, alterações na visão, alterações no estado mental, como confusão, desorientação ou diminuição do estado de alerta, dificuldade para falar, fraqueza nos braços ou pernas e convulsões.

Dormência, formigamento ou sensação de queimação nos braços ou pernas.

Problemas do sistema nervoso do olho. Sinais ou sintomas podem incluir:

Tamanho desigual da pupila, visão turva, dificuldade em focar os olhos, tamanho maior da pupila (dilatada), diminuição da capacidade de enxergar, sensibilidade à luz Problemas para urinar ou esvaziar a bexiga (retenção urinária prolongada).

Informações ao paciente

Leia atentamente esta bula antes de começar a tomar este medicamento, pois ela contém informações importantes para você.

• Guarde esta bula. Você pode precisar ler novamente.
• Se você tiver qualquer dúvida, pergunte ao seu médico ou farmacêutico.
• Este medicamento foi receitado para você. Não o forneça a outras pessoas. Ele pode ser prejudicial a elas, mesmo que seus sintomas sejam os mesmos que os seus.
• Se você tiver quaisquer efeitos indesejáveis, fale com seu médico ou farmacêutico. Isso inclui os possíveis efeitos indesejáveis não mencionados nesta bula.

Para que este medicamento é indicado?

DANYELZA ® (naxitamabe) é um medicamento de prescrição utilizado em combinação com um medicamento chamado sargramostim para tratar crianças de 1 ano de idade ou mais e adultos com neuroblastoma de alto risco nos ossos ou na medula óssea que:

• voltou (recidivado) ou que não respondeu ao tratamento anterior (refratário) e;
• mostrou uma resposta parcial, resposta mínima ou doença estável ao tratamento anterior.

O medicamento sargramostim não foi avaliado pela ANVISA.

Como este medicamento funciona?

Naxitamabe se liga ao glicolipídeo GD2. GD2 é um disialogangliosídeo que é superexpresso em células de neuroblastoma e outras células de origem neuroectodérmica, incluindo o sistema nervoso central e os nervos periféricos. In vitro, naxitamabe foi capaz de se ligar a GD2 da superfície celular e induzir citotoxicidade dependente de complemento (CDC) e citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo (CCDA).

A meia-vida terminal média de naxitamabe foi 8,2 dias.

Quando não devo usar este medicamento?

Não utilize DANYELZA ® (naxitamabe) se você apresentou uma reação alérgica grave a naxitamabe, o princípio ativo de DANYELZA ® (naxitamabe). Pergunte ao seu profissional de saúde se você não tiver certeza.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

DANYELZA ® (naxitamabe) pode causar efeitos adversos graves, incluindo:

• Reações graves relacionadas à infusão. DANYELZA ® (naxitamabe) pode causar reações graves relacionadas à infusão que exigem atenção médica imediata. Reações relacionadas à infusão são comuns com DANYELZA ® (naxitamabe). Informe seu profissional de saúde imediatamente se você apresentar quaisquer sinais ou sintomas durante ou após a infusão de DANYELZA ® (naxitamabe), incluindo: o edema (inchaço) na sua face, olhos, lábios, boca ou língua o prurido (coceira) o vermelhidão na sua face (rubor) o erupção na pele ou pápulas o problemas para respirar o tosse ou sibilos (chiado no peito) o respiração estridente ruidosa o sensação de desmaio ou tontura (baixa pressão arterial)
• Problemas no sistema nervoso. Converse com seu profissional de saúde imediatamente se você apresentar novos sintomas ou agravamento dos problemas no sistema nervoso, incluindo: o Dor grave nos nervos (dor neuropática), incluindo dor na barriga (abdômen), ossos, pescoço, pernas ou braços. Dor é comum com DANYELZA ® (naxitamabe) e pode ser grave. o Inflamação na medula espinhal. Os sinais ou sintomas podem incluir:

 fraqueza em suas pernas ou seus braços  problemas de bexiga e intestino  dor nas costas, nas pernas ou no estômago (abdômen)  dormência  formigamento  sensação de ardência o Síndrome da Leucoencefalopatia Posterior Reversível (SLPR – também conhecida como Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível - SEPR). SLPR é uma condição que afeta o cérebro. Seu profissional de saúde monitorará sua pressão arterial e verificará quaisquer sintomas neurológicos após sua infusão de DANYELZA ® (naxitamabe). Sinais ou sintomas de SLPR podem incluir:

 dor de cabeça grave  alterações na visão  alterações no estado mental, como confusão, desorientação ou vigilância diminuída  dificuldade para falar  fraqueza em seus braços ou suas pernas  convulsões o Dormência, formigamento ou sensação de ardência nos braços ou nas pernas. o Problemas no sistema nervoso dos olhos. Os sinais ou sintomas podem incluir:

 tamanho das pupilas desigual  visão turva  dificuldade para focar seus olhos aumento do tamanho da pupila (dilatada)  diminuição da capacidade de enxergar  sensibilidade à luz o Problemas para urinar ou esvaziar sua bexiga (retenção urinária prolongada).

Antes de receber DANYELZA ® (naxitamabe), informe seu profissional de saúde sobre todas as suas condições clínicas, inclusive se você:

• tiver pressão arterial elevada
• tiver doenças cardíacas
• se for mulher, se está grávida ou planeja engravidar. DANYELZA ® (naxitamabe) pode prejudicar seu feto.

Interação com outras drogas Informe seu profissional de saúde sobre os medicamentos que você recebe, incluindo medicamentos prescritos e de venda livre, vitaminas e fitoterápicos.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Gravidez

DANYELZA ® (naxitamabe) pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas.

Mulheres devem informar seu profissional de saúde imediatamente se engravidar ou achar que pode estar grávida durante o tratamento com DANYELZA ® (naxitamabe).

Contracepção Mulheres que podem engravidar deverão utilizar controle de natalidade (contracepção) eficaz durante o tratamento e por 2 meses após a última dose de DANYELZA ® (naxitamabe). Converse com seu profissional de saúde sobre as opções de controle de natalidade que podem ser adequadas para você durante esse período.

Teste de gravidez Seu profissional de saúde pedirá um teste de gravidez para as mulheres em idade reprodutiva antes de iniciar o tratamento com DANYELZA ® (naxitamabe).

Lactação Está amamentando ou planeja amamentar. Não se sabe se DANYELZA ® (naxitamabe) passa para o leite materno. Não amamente durante o tratamento e por 2 meses após sua última dose de DANYELZA ® (naxitamabe).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e de operar máquinas Não foram realizados estudos com DANYELZA ® (naxitamabe) e os efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Uso em idosos Nenhum dos estudos com DANYELZA ® (naxitamabe) inclui pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Informe seu médico ou dentista se você estiver recebendo quaisquer outras medicações.

Não use a medicação sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

DANYELZA ® (naxitamabe) deve ser armazenado refrigerado (entre 2°C e 8°C) no cartucho para proteger da luz até o momento do uso.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

DANYELZA ® (naxitamabe) injeção é uma solução para infusão intravenosa estéril, livre de conservantes, transparente a levemente opalescente e incolor a levemente amarela. Cada frasco-ampola de dose única contém 40 mg de naxitamabe em 10 mL de solução.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

Como devo usar este medicamento?

• Seu profissional de saúde administrará DANYELZA ® (naxitamabe) em sua veia através de um acesso intravenoso (I.V.) durante, no mínimo, 30 ou 60 minutos.
• DANYELZA ® (naxitamabe) é administrado nos Dias 1, 3 e 5 de cada ciclo de tratamento.
• DANYELZA ® (naxitamabe) é utilizado com outro medicamento chamado sargramostim. Você pode solicitar ao seu profissional de saúde informações sobre o sargramostim.
• Os ciclos de tratamento com DANYELZA ® (naxitamabe) geralmente são repetidos a cada 4 ou 8 semanas. Seu médico decidirá quantos ciclos de tratamento são necessários para você.
• Seu profissional de saúde administrará determinados medicamentos antes e durante sua infusão de

DANYELZA ® (naxitamabe) para ajudar a diminuir o risco de apresentar dor, reações relacionadas à infusão e náuseas ou vômitos.

• Seu profissional de saúde pode diminuir sua taxa de infusão, interromper temporariamente a infusão de DANYELZA ® (naxitamabe) ou interromper permanentemente o tratamento com

DANYELZA ® (naxitamabe) se você apresentar determinados efeitos colaterais.

• Você será monitorado quanto a efeitos colaterais por pelo menos 2 horas após cada infusão de

DANYELZA ® (naxitamabe).

• Se você perder uma consulta, ligue para seu profissional de saúde assim que possível para reagendar.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se uma dose de DANYELZA ® (naxitamabe) for esquecida, seu profissional da saúde vai administrar a dose esquecida na semana seguinte até o Dia 10. Administrar sargramostim 500 μg/m 2/dia no primeiro dia de infusão de DANYELZA ® (naxitamabe), no dia anterior e no dia da segunda e da terceira infusão, respectivamente (isto é, um total de 5 dias com 500 μg/m 2/dia).

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, DANYELZA ® (naxitamabe) pode causar reações adversas, embora nem todos as apresentem.

As reações adversas mais comuns (≥25%) em estudos clínicos são reação relacionada à infusão, dor, taquicardia (batimento do coração rápido), vômitos, tosse, náuseas (enjoo), diarreia, diminuição do apetite, hipertensão (aumento da pressão), fadiga (cansaço), eritema multiforme (placas vermelhas na pele), neuropatia periférica (dormência, formigamento), urticária (coceira forte e vermelhidão na pele), febre, dor de cabeça, reação no local da injeção, edema (inchaço), ansiedade, edema localizado e irritabilidade.

As anormalidades laboratoriais Grau 3 ou 4 (mais graves) mais comuns (≥ 5%) são diminuição dos linfócitos (células do sangue que protegem de infecções por vírus), diminuição dos neutrófilos (células do sangue que protegem de infecções por bactérias), diminuição da hemoglobina (anemia), diminuição do número de plaquetas (células que protegem de sangramento), diminuição do potássio, aumento da alanina aminotransferase (avalia o fígado), diminuição da glicose (açúcar no sangue), diminuição do cálcio, diminuição da albumina (tipo de proteína), diminuição do sódio e diminuição do fosfato.

DANYELZA ® (naxitamabe) pode causar efeitos colaterais graves, incluindo:

• Vide item “4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?”
• Inchaço do coração (miocardite). A miocardite ocorreu em adolescentes de 12 a 18 anos de idade nos dias seguintes ao recebimento de DANYELZA. Informe ao seu médico se você tiver quaisquer sinais ou sintomas de miocardite, incluindo: o dor no peito o falta de ar o batimentos cardíacos irregulares ou sensação de que o coração está acelerado.
• Pressão arterial aumentada (hipertensão). Pressão arterial aumentada é comum em pessoas que recebem DANYELZA ® (naxitamabe). Sua pressão arterial será monitorada durante a infusão de

DANYELZA ® (naxitamabe) e pelo menos uma vez ao dia nos Dias 1 ao 8 de cada ciclo de tratamento com DANYELZA ® (naxitamabe). Informe seu profissional de saúde imediatamente se você apresentar quaisquer sinais ou sintomas de pressão arterial aumentada, incluindo: o dor de cabeça o convulsões o náuseas ou vômitos o dor torácica (no peito) o tontura o alterações visuais o dispneia (falta de ar) o sensação de que seu coração está palpitante ou acelerado (palpitações) o sangramentos nasais

• Diminuição da pressão arterial (hipotensão ortostática) que pode ser grave e exigir hospitalização. Você pode sentir tonturas, vertigens ou desmaiar ao se levantar muito rapidamente quando estiver sentada ou deitada. Seu médico monitorará sua pressão arterial antes de iniciar e durante o tratamento com

DANYELZA ® (naxitamabe) Os efeitos colaterais mais comuns de DANYELZA ® (naxitamabe) incluem:

• frequência cardíaca acelerada
• vômitos
• tosse
• náuseas
• redução dos leucócitos, eritrócitos e plaquetas no sangue
• diarreia
• diminuição do apetite
• cansaço
• erupções cutâneas (coceira e vermelhidão na pele)
• nível de potássio, sódio e fosfato no sangue diminuídos
• pápulas (caroços na pele)
• febre
• dor de cabeça
• reação no local da injeção
• edema (inchaço) no corpo ou apenas em uma parte do corpo
• ansiedade
• irritabilidade
• exames de sangue de função hepática aumentados
• nível de açúcar no sangue diminuído
• níveis de cálcio no sangue diminuídos
• níveis de proteína (albumina) no sangue diminuídos Esses não são todos os possíveis efeitos colaterais de DANYELZA ® (naxitamabe).

A segurança e eficácia de DANYELZA® (naxitamabe) para crianças menores de 1 ano de idade não é conhecida.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Converse com seu médico se você tiver administrado uma dose maior do que deveria.

Seu médico estabelecerá o melhor tratamento possível para tratar a superdosagem.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro nº: 1.2214.0124 Produzido por:

Patheon Manufacturing Services LLC Greenville – Estados Unidos da América Registrado e Importado por:

Adium S.A.

Rodovia Vereador Abel Fabrício Dias, 3400 Pindamonhangaba - SP CNPJ n° 55.980.684/0001-27

SAC: 0800 016 6575 www.adium.com.br VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. USO RESTRITO A ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE.

VP 0041/04

Identificação do medicamento

DANYELZA ® (naxitamabe) Solução para diluição para infusão 4 mg/mL

DANYELZA ® naxitamabe

Apresentações

Solução para diluição para infusão

DANYELZA ® (naxitamabe) 4 mg/mL é fornecido em embalagens contendo 1 frasco-ampola de 10 mL.

Uso intravenoso

Uso adulto e pediátrico de 1 ano de idade ou mais

Composição

Cada mL de DANYELZA ® (naxitamabe) contém: naxitamabe ..................................................................................................................................................................................... 4 mg Excipientes: ácido cítrico, poloxâmer, cloreto de sódio, citrato de sódio di-hidratado e água para injetáveis .............................. q.s para 1mL ADVERTÊNCIA: REAÇÕES GRAVES RELACIONADAS À INFUSÃO E NEUROTOXICIDADE Reações graves relacionadas à infusão: DANYELZA ® pode causar reações graves à infusão, incluindo parada cardíaca, anafilaxia, hipotensão, broncoespasmo e estridor. Reações à infusão de qualquer Grau ocorreram em 94-100% dos pacientes. Reações graves à infusão ocorreram em 32-68% e reações graves à infusão ocorreram em 4 - 18% dos pacientes em estudos clínicos DANYELZA ® [ver Advertências e Precauções (5)].

Pré-medicar antes de cada infusão de DANYELZA ® conforme recomendado e monitorar os pacientes por pelo menos 2 horas após o término de cada infusão. Reduzir a taxa, interromper a infusão ou permanentemente descontinuar DANYELZA ® com base na gravidade [ver Posologia e Administração (8), Contraindicações (4) e Advertências e Precauções (5)]. Neurotoxicidade:

DANYELZA ® pode causar neurotoxicidade grave, incluindo dor neuropática grave, mielite e síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR). Dor de qualquer Grau ocorreu em 94-100% dos pacientes dos estudos clínicos de DANYELZA ® [ver Advertências e Precauções (5)]. Pré-medicar para tratar a dor neuropática conforme recomendado. Descontinuar permanentemente

DANYELZA ® com base na reação adversa e gravidade [ver Posologia e Administração (8) e Advertências e Precauções (5)].

Indicações danyelza

® (naxitamabe) é indicado, em combinação com sargramostim, para o tratamento de pacientes pediátricos de 1 ano de idade ou mais e pacientes adultos que apresentam neuroblastoma de alto risco recidivado ou refratário nos ossos ou na medula óssea que apresentaram resposta parcial, resposta mínima ou doença estável à terapia anterior.

O medicamento sargramostim não foi avaliado pela ANVISA.

Resultados de eficácia

A eficácia de DANYELZA ® (naxitamabe) em combinação com sargramostim foi avaliada em dois estudos clínicos abertos de braço único em pacientes com neuroblastoma de alto risco com doença refratária ou recidivada nos ossos ou na medula óssea, Estudo 201 e Estudo 12-230.

Estudo 201 A eficácia de DANYELZA ® (naxitamabe) em combinação com sargramostim foi avaliada no Estudo 201, um estudo multicêntrico aberto, de braço único, em uma subpopulação de pacientes com neuroblastoma de alto risco recidivado ou refratário nos ossos ou na medula óssea e que apresentaram resposta parcial, resposta mínima ou doença estável à terapia anterior. Pacientes que apresentaram doença progressiva foram excluídos. Todos os pacientes receberam pelo menos uma terapia sistêmica para tratar a doença fora dos ossos ou da medula óssea antes da inclusão no estudo. Os pacientes receberam DANYELZA ® (naxitamabe) 9 mg/kg/ciclo administrado como três infusões intravenosas de 3 mg/kg nos Dias 1, 3 e 5 de cada ciclo. Os pacientes receberam sargramostim via subcutânea na dose de 250 μg/m 2/dia nos Dias -4 a 0 e na dose de 500 μg/m 2/dia nos Dias 1 a 5. Radiação pré- planejada para o local primário foi permitida.

A principal medida de desfecho de eficácia foi a taxa de resposta global (TRG) de acordo com os Critérios Internacionais de Resposta do Neuroblastoma (International Neuroblastoma Response Criteria - INRC) revisados, conforme determinado por patologia independente e revisão de exames de imagem e confirmado por pelo menos uma avaliação subsequente. Uma medida de desfecho de eficácia adicional foi a duração da resposta.

Dos 52 pacientes incluídos na análise de eficácia data limite de 31 de dezembro de 2021, 50% apresentavam doença refratária e 50% apresentavam doença recidivada; a idade mediana foi 5.7 anos (intervalo de 2 a 18 anos), 60% eram do sexo masculino; 40% eram brancos, 56% eram asiáticos e 4% eram negros.

A amplificação do gene MYCN estava presente em 13% dos pacientes e 88% dos pacientes eram estágio 4 segundo o Sistema Internacional de Estadiamento de Neuroblastoma (International Neuroblastoma Staging System - INSS) no momento do diagnóstico.

Quanto ao local doença, 56% eram apenas nos ossos, 4% apenas na medula óssea e 40% em ambos. As terapias anteriores incluíam cirurgia (88%), quimioterapia (100%), radiação (40%), transplante autólogo de células-tronco (TACT) 27%) e tratamento com anticorpo anti-GD2 (25%).

Os resultados de eficácia do Estudo 201 estão descritos na Tabela 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia do estudo 201

DANYELZA ® com sargramostim * (n = 52) Taxa de resposta global a (IC de 95%) 40% (27%,55%) Taxa de resposta completa 29% Taxa de resposta parcial 12% Duração da resposta Mediana (IC de 95%), NE (24.9, NE) Respondedores com duração da resposta ≥ 6 meses 19% IC: intervalo de confiança NE: não estimável. aTaxa de resposta global é definida como uma resposta completa ou parcial, de acordo com os INRC revisados (2017), que foi confirmada por pelo menos uma avaliação subsequente. As respostas foram observadas nos ossos, na medula óssea ou nos ossos e na medula óssea.

*análise interina pré-planejada, data limite 31 de dezembro de 2021.

Em uma análise exploratória no subgrupo de pacientes previamente tratados com um anticorpo anti-GD2 (n=13), a ORR foi de 31% [95% CI: 9% a 61%] três pacientes demonstraram uma resposta completa confirmada e um paciente demonstrou uma resposta parcial confirmada.

Estudo 12-230 A eficácia de DANYELZA ® (naxitamabe) em combinação com sargramostim foi avaliada no Estudo 12-230, um estudo de centro único, aberto, de braço único, em uma subpopulação de pacientes que apresentavam neuroblastoma de alto risco recidivado ou refratário nos ossos ou na medula óssea e que apresentaram resposta parcial, resposta mínima ou doença estável à terapia anterior.

Pacientes que apresentaram doença progressiva foram excluídos. Todos os pacientes receberam pelo menos uma terapia sistêmica para tratar a doença fora dos ossos ou da medula óssea antes da inclusão. Os pacientes deveriam ter recebido pelo menos uma dose de DANYELZA ® (naxitamabe) na dose de 3 mg/kg ou maior por infusão e apresentar doença avaliável no período basal de acordo com a revisão independente, conforme os INRC revisados.

Os pacientes receberam DANYELZA ® (naxitamabe) 9 mg/kg/ciclo administrado como três infusões intravenosas de 3 mg/kg (nos Dias 1, 3 e 5) na primeira semana de cada ciclo. Os pacientes receberam sargramostim via subcutânea na dose de 250 μg/m 2/dia nos Dias -4 a 0 e na dose de 500 μg/m 2/dia nos Dias 1 a 5. Radiação para lesões ósseas não alvo e lesões de tecido mole foi permitida a critério do investigador; a avaliação de resposta excluiu os locais que receberam radiação. As principais medidas de desfecho de eficácia foram a TRG e a duração da resposta, conforme determinado por patologia independente e revisão de exames de imagem, de acordo com os INRC revisados e confirmado por pelo menos uma avaliação subsequente.

Dos 38 pacientes incluídos na análise de eficácia, 55% apresentavam neuroblastoma recidivado e 45% apresentavam doença refratária;

50% eram do sexo masculino, a idade mediana foi 5 anos (intervalo de 2 a 23 anos), 74% eram brancos, 8% asiáticos, 5% eram negros, 5% nativos americanos/índios americanos/nativos do Alasca, 3% de outras raças e 5% não estavam disponíveis. A amplificação do gene MYCN estava presente em 16% dos pacientes e a maioria dos pacientes era estágio 4 do INSS (95%). Cinquenta por cento (50%) dos pacientes apresentavam envolvimento da doença apenas nos ossos, 11% apenas na medula óssea e 39% em ambos. As terapias anteriores incluíram cirurgia (100%), quimioterapia (100%), radiação (47%), TACT (42%) e tratamento com anticorpo anti-GD2 (58%).

Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 2.

Tabela 2. Resultados de eficácia do estudo 12-230

DANYELZA ® com sargramostim (n = 38) Taxa de resposta global a (IC de 95%) 34% (20%, 51%) Taxa de resposta completa 26% Taxa de resposta parcial 8% Duração da resposta Respondedores com duração da resposta≥ Estudo clínico Estudo 201

• 2) Estudo clínico Estudo 12-230

Características farmacológicas

Mecanismo de ação Naxitamabe se liga ao glicolipídeo GD2. GD2 é um disialogangliosídeo que é superexpresso em células de neuroblastoma e outras células de origem neuroectodérmica, incluindo o sistema nervoso central e os nervos periféricos. In vitro, naxitamabe foi capaz de se ligar a GD2 da superfície celular e induzir citotoxicidade dependente de complemento (CDC) e citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo (CCDA).

Farmacodinâmica A relação exposição-resposta e a evolução temporal da resposta farmacodinâmica para a segurança e a eficácia de naxitamabe não foram totalmente caracterizadas.

Farmacocinética A média geométrica (CV%) da concentração plasmática máxima (Cmax) de naxitamabe foi 57,4 μg/mL (49%) após a infusão intravenosa de 3 mg/kg de DANYELZA durante 30 minutos.

Eliminação A meia-vida terminal média de naxitamabe foi 8,2 dias.

Metabolismo Espera-se que naxitamabe seja metabolizado em pequenos peptídeos por vias catabólicas.

Populações específicas As análises de farmacocinética populacional sugerem que a idade (intervalo: 1 a 34 anos), o sexo e a raça não possuem efeito clinicamente importante sobre a depuração (clearance - CL) de naxitamabe. Não se espera que a exposição sistêmica (AUC) a naxitamabe na dose de 150 mg/dia (450 mg por ciclo) para pacientes que apresentam peso corporal acima de 50 kg seja clinicamente diferente das exposições a naxitamabe na dose de 3 mg/kg/dia (9 mg/kg por ciclo) para pacientes que apresentam peso corporal entre 30-50 kg.

Contraindicações danyelza

® (naxitamabe) é contraindicado em pacientes com uma história de reação de hipersensibilidade grave a naxitamabe. As reações incluíam anafilaxia [consulte 5. Advertências e Precauções].

Advertências e precauções

Reações graves relacionadas à infusão

DANYELZA ® (naxitamabe) pode causar reações à infusão graves que exigem intervenção urgente, incluindo ressuscitação com fluidos, administração de broncodilatadores e corticosteroides, hospitalização em unidade de terapia intensiva, redução da taxa de infusão ou interrupção da infusão de DANYELZA ® (naxitamabe). As reações relacionadas à infusão incluem hipotensão, broncoespasmo, hipóxia e estridor (vide item 9. Reações Adversas). Reações relacionadas à infusão graves ocorreram em 4% dos pacientes no Estudo 201 e em 18% dos pacientes no Estudo 12-230. Reações relacionadas à infusão de qualquer grau ocorreram em 100% dos pacientes no Estudo 201 e em 94% dos pacientes no Estudo 12-230. Hipotensão de qualquer grau ocorreu em 100% dos pacientes no Estudo 201 e em 89% dos pacientes no Estudo 12-230.

No Estudo 201, 68% dos pacientes apresentaram reações à infusão Grau 3 ou 4 e, no Estudo 12-230, 32% dos pacientes apresentaram reações à infusão Grau 3 ou 4. Anafilaxia ocorreu em 12% dos pacientes e 2 pacientes (8%) descontinuaram permanentemente

DANYELZA ® (naxitamabe) devido à anafilaxia no Estudo 201. Um paciente no Estudo 12-230 (1,4%) apresentou uma parada cardíaca Grau 4, 1,5 hora após a conclusão da infusão de DANYELZA ® (naxitamabe).

No Estudo 201, as reações à infusão geralmente ocorreram no período de 24 horas após a conclusão de uma infusão de DANYELZA ® (naxitamabe), mais frequentemente no período de 30 minutos após o início da infusão. As reações à infusão foram mais frequentes durante a primeira infusão de DANYELZA ® (naxitamabe) em cada ciclo. Oitenta por cento dos pacientes necessitaram de redução da taxa de infusão e 80% dos pacientes tiveram uma infusão interrompida por pelo menos uma reação relacionada à infusão.

Recomenda-se cautela em pacientes com doença cardíaca pré-existente, pois isso pode exacerbar o risco de hipotensão grave.

Pré-medicar com um anti-histamínico, acetaminofeno, um antagonista de H2 e corticosteroide, conforme recomendado (vide item 8.

Posologia e Modo de usar). Monitorar os pacientes atentamente quanto a sinais e a sintomas de reações à infusão durante e por pelo menos 2 horas após a conclusão de cada infusão de DANYELZA ® (naxitamabe) em um cenário em que medicação e equipamento de ressuscitação cardiopulmonar estejam disponíveis.

Reduzir a taxa, interromper a infusão ou descontinuar permanentemente DANYELZA ® (naxitamabe) com base na gravidade e instituir o tratamento médico apropriado conforme necessário (vide item 8. Posologia e modo de usar e 4. Contraindicações).

Neurotoxicidade

DANYELZA ® (naxitamabe) pode causar neurotoxicidade grave, incluindo dor neuropática grave, mielite transversa e síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível.

Dor Dor, incluindo dor abdominal, dor óssea, cervicalgia e dor nas extremidades, ocorreu em 100% dos pacientes no Estudo 201 e em 94% dos pacientes no Estudo 12-230. Dor Grau 3 ocorreu em 72% dos pacientes no Estudo 201. Um paciente no Estudo 201 (4%) necessitou de interrupção de uma infusão devido à dor. A dor tipicamente começou durante a infusão de DANYELZA ® (naxitamabe) e durou uma mediana de menos de um dia no Estudo 201 (intervalo de menos de um dia a até 62 dias) (vide item 9. Reações Adversas).

Pré-medicar com medicamentos que tratam dor neuropática (por exemplo, gabapentina) e opioides orais. Administrar opioides intravenosos conforme necessário para dor disruptiva (vide item 8. Posologia e modo de usar). Descontinuar permanentemente

DANYELZA ® (naxitamabe) com base na gravidade (vide item 8. Posologia e modo de usar).

Mielite transversa Mielite transversa ocorreu com DANYELZA ® (naxitamabe). Descontinuar permanentemente DANYELZA ® (naxitamabe) em pacientes que desenvolvem mielite transversa (vide item 8. Posologia e modo de usar).

Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível Síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR) (também conhecida como síndrome da encefalopatia posterior reversível ou SEPR) ocorreu em 2 (2,8%) pacientes no Estudo 12-230. Os eventos ocorreram 2 e 7 dias após a conclusão do primeiro ciclo de

DANYELZA ® (naxitamabe). Monitorar a pressão arterial durante e após a infusão de DANYELZA ® (naxitamabe) e avaliar os sintomas neurológicos (vide item 5. Advertências e Precauções). Descontinuar permanentemente DANYELZA ® (naxitamabe) em caso de SLPR sintomática (vide itens 8. Posologia e modo de usar e 9. Reações Adversas].

Neuropatia periférica Neuropatia periférica, incluindo neuropatia sensorial periférica, neuropatia motora periférica, parestesia e neuralgia, ocorreu em 32% dos pacientes no Estudo 201 e em 25% dos pacientes no Estudo 12-230. A maioria dos sinais e sintomas de neuropatia começou no dia da infusão e a neuropatia durou uma mediana de 5,5 dias (intervalo de 0 a 22 dias) no Estudo 201 e 0 dias (intervalo de 0 a 22 dias) no Estudo 12-230 [vide item 9. Reações Adversas].

Descontinuar permanentemente DANYELZA ® (naxitamabe) com base na gravidade (vide item 8. Posologia e modo de usar).

Distúrbios neurológicos dos olhos Distúrbios neurológicos dos olhos, incluindo pupilas desiguais, visão turva, distúrbio de acomodação, midríase, comprometimento visual e fotofobia, ocorreram em 24% dos pacientes no Estudo 201 e em 19% dos pacientes no Estudo 12-230.

Os distúrbios neurológicos dos olhos duraram uma mediana de 17 dias (intervalo de 0 a 84 dias) no Estudo 201, com dois pacientes (8%) apresentando um evento que não havia sido resolvido no momento do corte de dados e uma mediana de 1 dia (intervalo menos de um dia a 21 dias) no Estudo 12-230. Descontinuar permanentemente DANYELZA ® (naxitamabe) com base na gravidade (vide itens 8. Posologia e modo de usar e 9. Reações Adversas).

Retenção urinária prolongada Retenção urinária ocorreu em 1 (4%) paciente no Estudo 201 e em 3 pacientes (4%) no Estudo 12-230. Todos os eventos em ambos os estudos ocorreram no dia da infusão de DANYELZA ® (naxitamabe) e duraram entre 0 e 24 dias. Descontinuar permanentemente

DANYELZA ® (naxitamabe) em pacientes que apresentam retenção urinária que não é resolvida após a descontinuação dos opioides (vide itens 8. Posologia e modo de usar e 9. Reações Adversas).

Miocardite Miocardite tem ocorrido em pacientes adolescentes que receberam DANYELZA® (naxitamabe) em estudos clínicos e em programas de acesso expandido. A miocardite ocorreu nos dias seguintes ao recebimento de DANYELZA® (naxitamabe), exigindo a interrupção do medicamento.

Monitore os sinais e sintomas de miocardite durante o tratamento com DANYELZA® (naxitamabe). Suspender, reduzir a dose ou descontinuar permanentemente DANYELZA® (naxitamabe) com base na gravidade (vide itens 8. Posologia e modo de usar).

Hipertensão Hipertensão ocorreu em 44% dos pacientes no Estudo 201 e em 28% dos pacientes no Estudo 12-230 que receberam DANYELZA ® (naxitamabe). Hipertensão Grau 3 ou 4 ocorreu em 4% dos pacientes no Estudo 201 e em 7% dos pacientes no Estudo 12-230. Quatro pacientes (6%) no Estudo 12-230 descontinuaram permanentemente DANYELZA ® (naxitamabe) devido à hipertensão. Em ambos os estudos, a maioria dos eventos ocorreu no dia da infusão de DANYELZA ® (naxitamabe) e ocorreu até 9 dias após uma infusão de

DANYELZA ® (naxitamabe).

Não iniciar DANYELZA ® (naxitamabe) em pacientes que apresentam hipertensão não controlada. Monitorar a pressão arterial durante a infusão e pelo menos uma vez ao dia nos Dias 1 a 8 de cada ciclo de DANYELZA ® (naxitamabe) e avaliar quanto a complicações da hipertensão, incluindo SLPR (vide item 5. Advertências e Precauções). Interromper a infusão de DANYELZA ® (naxitamabe) e retomar em uma taxa reduzida, ou descontinuar permanentemente DANYELZA ® (naxitamabe) com base na gravidade (vide itens 8.

Posologia e modo de usar e 9. Reações Adversas).

Hipotensão Ortostática Hipotensão Ortostática tem ocorrido em pacientes que receberam DANYELZA® (naxitamabe) em estudos clínicos e programas de acesso expandido. Ocorreram casos de hipotensão ortostática grave, incluindo casos que exigiram hospitalização. Os casos ocorreram dentro de horas até 06 dias após as infusões de DANYELZA® (naxitamabe) em qualquer ciclo.

Em pacientes com sintomas de hipotensão ortástica, monitore a pressão arterial postural previamente ao início do tratamento com DANYELZA® (naxitamabe) e conforme clinicamente indicado nas doses subsequentes. Suspender, reduzir a dose ou descontinuar permanentemente DANYELZA® (naxitamabe) com base na gravidade (vide itens 8. Posologia e modo de usar).

Toxicidade embriofetal Com base em seu mecanismo de ação, DANYELZA ® (naxitamabe) pode causar lesão fetal quando administrado a uma mulher grávida.

Aconselhar as mulheres com potencial reprodutivo, incluindo mulheres grávidas, sobre o potencial risco para o feto. Aconselhar as mulheres com potencial reprodutivo a utilizar contracepção efetiva durante o tratamento com DANYELZA ® (naxitamabe) e por dois meses após a dose final. (vide item Uso em populações especiais).

Uso em populações especiais Populações Especiais Verifique as seções “8. Posologia e modo de usar” e “Características farmacológicas”.

Gravidez e lactação Gravidez Resumo de risco Com base em seu mecanismo de ação, DANYELZA ® (naxitamabe) pode causar lesão fetal quando administrado a mulheres grávidas (vide item 2. Resultados de Eficácia]. Não há dados disponíveis sobre o uso de DANYELZA ® (naxitamabe) em mulheres grávidas e não foram realizados estudos de reprodução animal com DANYELZA ® (naxitamabe). Os anticorpos monoclonais IgG1 são transportados através da placenta de uma forma linear à medida que a gravidez progride, com a maior quantidade transferida durante o terceiro trimestre. Aconselhar as mulheres grávidas sobre o potencial risco para o feto.

Na população geral dos EUA, o risco de base estimado de defeitos congênitos importantes e aborto em gestações clinicamente reconhecidas é 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação Resumo de risco Não há dados sobre a presença de naxitamabe no leite humano ou seus efeitos na criança em aleitamento materno ou sobre a produção de leite, no entanto, IgG humana está presente no leite humano. Devido ao potencial de reações adversas graves em uma criança em aleitamento materno por DANYELZA ® (naxitamabe), aconselhar as mulheres a não amamentar durante o tratamento e por 2 meses após a última dose de DANYELZA ® (naxitamabe).

Mulheres e Homens com Potencial Reprodutivo

DANYELZA ® (naxitamabe) pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas (vide item “Uso em Populações Especiais”).

Exame de gravidez Verifique o estado de gravidez em mulheres com potencial reprodutivo antes de iniciar DANYELZA ® (naxitamabe).

Contracepção Mulheres Aconselhar as mulheres com potencial reprodutivo a utilizar contracepção eficaz durante tratamento e por 2 meses após a última dose de DANYELZA ® (naxitamabe).

Uso Pediátrico A segurança e a eficácia de DANYELZA ® (naxitamabe), em combinação com sargramostim, para o tratamento de neuroblastoma de alto risco recidivado ou refratário nos ossos ou na medula óssea, em pacientes que apresentaram resposta parcial, resposta mínima ou doença estável após a terapia anterior, foram estabelecidas em pacientes pediátricos com 1 ano de idade ou mais.

A segurança e a efetividade não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com menos de 1 ano de idade.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e de operar máquinas Não foram realizados estudos com DANYELZA ® (naxitamabe) e os efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Uso geriátrico Neuroblastoma é, em grande parte, uma doença de pacientes pediátricos e adultos jovens. Os estudos clínicos de DANYELZA ® (naxitamabe) em combinação com sargramostim não incluíram pacientes com 65 anos de idade ou mais.

TOXICOLOGIA NÃO CLÍNICA Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade Não foram realizados estudos em animais para avaliar o potencial carcinogênico ou mutagênico de naxitamabe.

Não foram realizados estudos dedicados avaliando os efeitos de naxitamabe sobre a fertilidade em animais.

Toxicologia Animal e/ou Farmacologia Estudos não clínicos sugerem que a dor neuropática induzida por naxitamabe é mediada pela ligação do anticorpo ao antígeno GD2 localizado na superfície das fibras nervosas periféricas e da mielina e subsequente indução de atividade citotóxica imunomediada.

Em um modelo de ratos nus, ocorreu hiperplasia e erosão da mucosa glandular do estômago leves-moderadas, ocasionalmente acompanhadas de inflamação difusa. Foi observada recuperação completa de todos os achados histopatológicos nos estômagos de ratos machos; no entanto, foi observada apenas uma recuperação parcial nos estômagos de ratas fêmeas durante o período de quatro semanas sem droga.

Interações medicamentosas

Até o momento, não há dados disponíveis sobre as interações medicamentosas com DANYELZA ® (naxitamabe).

Cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenar o frasco-ampola de DANYELZA ® (naxitamabe) refrigerado entre 2°C a 8°C no cartucho para proteger da luz até ao momento do uso.

Prazo de validade: 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

DANYELZA ® (naxitamabe) injeção é uma solução para infusão intravenosa estéril, livre de conservantes, transparente a levemente opalescente e incolor a levemente amarela. Cada frasco-ampola de dose única contém 40 mg de naxitamabe em 10 mL de solução.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

Posologia e modo de usar

Dose recomendada A dose recomendada de DANYELZA ® (naxitamabe) é 3 mg/kg/dia (até 150 mg/dia) nos Dias 1, 3 e 5 de cada ciclo de tratamento, administrado como uma infusão intravenosa após diluição, em combinação com sargramostim via subcutânea, conforme mostrado na Tabela 3. Consulte as informações de prescrição do sargramostim para informações sobre a dosagem recomendada.

Os ciclos de tratamento são repetidos a cada 4 semanas até a resposta completa ou resposta parcial, seguidos por 5 ciclos adicionais a cada 4 semanas. Os ciclos subsequentes podem ser repetidos a cada 8 semanas. Descontinuar DANYELZA ® (naxitamabe) e sargramostim por progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Administrar medicações pré-infusão e tratamento de suporte, conforme apropriado, durante a infusão.

O esquema de administração recomendado para cada ciclo de tratamento é descrito abaixo e na Tabela 3:

• Dias -4 a 0: administrar sargramostim 250 μg/m 2/dia por injeção subcutânea, iniciando 5 dias antes da infusão de DANYELZA ® (naxitamabe).
• Dias 1 a 5: administrar sargramostim 500 μg/m 2/dia por injeção subcutânea. Administrar pelo menos 1 hora antes da administração de DANYELZA ® (naxitamabe) nos Dias 1, 3 e 5.
• Dias, 1, 3 e 5: administrar DANYELZA ® (naxitamabe) 3 mg/kg/dia (até 150 mg/dia) por infusão intravenosa.

Tabela 3 Dose e cronograma de sargramostim e de DANYELZA ® dentro de um ciclo de tratamento Dia -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 Sargramostim Subcutâneo 250 µg/m 2/dia 500 µg/m 2/dia

DANYELZA intravenoso 3 mg/Kg/dia 3 mg/Kg/dia 3 mg/Kg/dia Dose perdida Se uma dose de DANYELZA ® (naxitamabe) for esquecida, administrar a dose esquecida na semana seguinte até o Dia 10. Administrar sargramostim 500 μg/m 2/dia no primeiro dia de infusão de DANYELZA ® (naxitamabe), no dia anterior e no dia da segunda e da terceira infusão, respectivamente (isto é, um total de 5 dias com 500 μg/m 2/dia).

Pré-medicações e medicações de suporte Manejo da dor antes e durante a infusão (vide item 5. Advertências e Precauções):

• Cinco dias antes da primeira infusão de DANYELZA ® (naxitamabe) em cada ciclo, iniciar um ciclo de 12 dias (Dia -4 ao Dia
• 7) de medicação profilática para dor neuropática, como gabapentina.
• Administrar opioides orais 45-60 minutos antes do início de cada infusão de DANYELZA ® (naxitamabe) e opioides intravenosos adicionais conforme necessário para dor disruptiva durante a infusão.
• Considere o uso de cetamina para dor que não é adequadamente controlada por opioides.

Pré-medicação: reduzir o risco de reações relacionadas à infusão e náuseas/vômitos (vide itens 5. Advertências e Precauções e 9.

Reações Adversas).

• Administrar corticosteroides intravenosos (por exemplo, metilprednisolona 2 mg/kg com dose máxima de 80 mg ou dose de corticosteroide equivalente) 30 minutos a 2 horas antes da primeira infusão de DANYELZA ® (naxitamabe). Administrar pré-medicação com corticosteroide para as infusões subsequentes se tiver ocorrido uma reação grave à infusão com a infusão anterior ou durante o ciclo anterior.
• Administrar um anti-histamínico, um antagonista de H2, acetaminofeno e um antiemético 30 minutos antes de cada infusão.

Modificações de dose de acordo com as reações adversas As modificações de dose recomendadas para DANYELZA ® (naxitamabe) para reações adversas são apresentadas na Tabela 4.

Tabela 4. Modificações de dose de DANYELZA ® recomendadas para reações adversas Reação adversa Gravidade 1 Modificações de Dose Reações relacionadas à infusão (vide item 5. Advertências e Precauções) Grau 2 Definidas como:

Indicação de interrupção da terapia ou da infusão, mas responde prontamente ao tratamento sintomático (por exemplo, anti-histamínicos, AINE, narcóticos e hidratação IV); indicação de medicações profiláticas por ≤ 24 horas

• Reduzir a taxa de infusão de

DANYELZA ® para 50% da taxa anterior e monitorar atentamente até a recuperação para Grau ≤ 1

• Aumentar a taxa de infusão gradualmente até a taxa anterior ao evento, conforme tolerado Grau 3 Definidas como:

Prolongada (por exemplo, não rapidamente responsivo à medicação sintomática e/ou breve interrupção da infusão); recorrência dos sintomas após melhora inicial; hospitalização indicada para sequelas clínicas

• Interrompa imediatamente a infusão de DANYELZA ® e monitorar atentamente até a recuperação para Grau ≤ 2
• Retomar a infusão a 50% da taxa anterior ao evento e aumentar a taxa de infusão gradualmente até a taxa de infusão anterior ao evento, conforme tolerado.
• Descontinuar permanentemente

DANYELZA ® em pacientes que não respondem à intervenção médica.

Grau 4 Definidas como:

Consequências potencialmente fatais: indicada intervenção urgente ou anafilaxia Grau 3 ou 4

• Descontinuar permanentemente

DANYELZA ® Dor (vide item 5. Advertências e Precauções) Grau 3 que não responde a medidas de suporte máximas

• Descontinuar permanentemente

DANYELZA ® Síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (vide item 5.

Advertências e Precauções) Todos os Graus • Descontinuar permanentemente

DANYELZA ® Mielite transversa (vide item 5.

Advertências e Precauções) Todos os Graus • Descontinuar permanentemente

DANYELZA ® Neuropatia periférica (vide item 5.

Advertências e Precauções) Neuropatia motora: Grau 2 ou maior ou Neuropatia sensorial: grau 3 ou 4

• Descontinuar permanentemente DANYELZA Distúrbios neurológicos dos olhos (vide item 5. Advertências e Precauções) Grau 2 a 4 que resulta em acuidade visual diminuída ou limitação das atividades da vida diária
• Suspender DANYELZA® até a resolução
• Se resolvido, retomar DANYELZA® a 50% da dose anterior; se tolerado sem recorrência dos sintomas, aumentar gradualmente DANYELZA® para a dose anterior ao início dos sintomas
• Descontinuar permanentemente DANYELZA® se não resolvido no período de 2 semanas ou após recorrência Perda de visão subtotal ou total • Descontinuar permanentemente

DANYELZA® Retenção urinária prolongada (vide item 5. Advertências e Precauções) Persistindo após a descontinuação dos opioides

• Descontinuar permanentemente

DANYELZA ® Miocardite (vide item 5. Advertências e Precauções) Grau 2 ou 3

• Suspender, reduzir a dose ou descontinuar permanentemente DANYELZA® com base na gravidade e duração.

Grau 4

• Descontinuar permanentemente

DANYELZA® Hipertensão (vide item 5. Advertências e Precauções) Grau 3

• Suspender DANYELZA ® ou pausar a infusão até a recuperação para Grau ≤ 2
• Retomar a infusão a 50% da taxa anterior; se tolerado sem recorrência dos sintomas, aumentar gradualmente

DANYELZA ® para a taxa anterior ao início dos sintomas Descontinuar permanentemente

DANYELZA ® em pacientes que não respondem à intervenção médica Grau 4

• Descontinuar permanentemente

DANYELZA ® Hipotensão Ortástica (vide item 5.

Advertências e Precauções) Todos os Graus

• Suspender DANYELZA ® até recuperação para Grau ≤ 1.
• Se resolvido para Grau ≤ 1 dentro de uma semana retomar

DANYELZA ® a 50% da dose anterior, se tolerado sem recorrência de sintomas após a conclusão do próximo ciclo, retome a dose recomendada para os ciclos subsequentes.

• Descontinuar permanentemente DANYELZA® se não resolvido para Grau ≤ 1 no período de 1 semana.

Outras Reações Adversas (vide item 9.

Reações Adversas) Grau 3

• Suspender DANYELZA ® até a recuperação para Grau ≤ 2
• Se resolvido para Grau ≤ 2, retomar DANYELZA ® na mesma taxa de infusão
• Descontinuar permanentemente

DANYELZA ® se não resolvido para Grau ≤ 2 no período de 2 semanas Grau 4 • Descontinuar permanentemente

DANYELZA ® 1Com base nos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) v 5.0 Instruções para preparação

• Use técnica asséptica apropriada.
• Inspecionar visualmente o frasco-ampola quanto a matéria particulada e descoloração/mancha antes da administração. Descartar o frasco-ampola se a solução estiver manchada, turva ou contiver matéria particulada.
• Adicione quantidades apropriadas de Albumina 5% (Humana) e Cloreto de Sódio 0,9% solução para injeção a uma bolsa de infusão intravenosa vazia e estéril grande o suficiente para conter o volume necessário para a dose relevante, conforme indicado na Tabela 5. Permitir 5-10 minutos de mistura passiva.
• Retirar a dose necessária de DANYELZA ® (naxitamabe) e injetar na bolsa de infusão contendo Albumina 5% (Humana) e Cloreto de Sódio 0,9% solução para injeção. Descartar qualquer porção não utilizada de DANYELZA ® (naxitamabe) deixada no frasco-ampola.

As instruções de preparação de DANYELZA ® (naxitamabe) estão descritas na Tabela 5.

Tabela 5. Preparação de DANYELZA ®, 4 mg/mL Dose de

DANYELZA ® (mg) Volume de

DANYELZA ® (mL) Volume de 5% Albumina (Humana), (mL) Volume de infusão total alcançado adicionando Cloreto de Sódio 0,9% solução para injeção suficiente (mL) Concentração final do preparado Infusão de

DANYELZA ® (mg/mL) ≤ 80 ≤ 20 10 50 ≤ 1,6 81 a 120 > 20 a 30 15 75 1,1 a 1,6 121 a 150 > 30 a 40 20 100 1,2 a 1,5 Se não utilizada imediatamente, armazenar a solução para infusão diluída de DANYELZA ® (naxitamabe) em temperatura ambiente (15°C a 25°C) por até 8 horas ou refrigerar (2°C a 8°C) por até 24 horas.

Administração

• Administrar DANYELZA ® (naxitamabe) como uma infusão intravenosa diluída conforme recomendado. Não administrar

DANYELZA ® (naxitamabe) como uma injeção intravenosa ou bolus (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

• Para a primeira infusão (Ciclo 1, Dia 1), administrar DANYELZA ® (naxitamabe) via intravenosa durante 60 minutos. Para as infusões subsequentes, administrar DANYELZA ® (naxitamabe) via intravenosa durante 30 a 60 minutos, conforme tolerado.

(vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

• Observar os pacientes por um mínimo de 2 horas após cada infusão.

Reações adversas

As seguintes reações adversas clinicamente significativas também estão descritas em outras partes da bula:

• Reações graves relacionadas à infusão (vide item 5. Advertências e Precauções)
• Neurotoxicidade (vide item 5. Advertências e Precauções)
• Miocardite (vide item 5. Advertências e Precauções)
• Hipertensão (vide item 5. Advertências e Precauções)
• Hipotensão Ortostática ((vide item 5. Advertências e Precauções) Experiência em Estudos Clínicos Uma vez que os estudos clínicos são realizados em condições amplamente variadas, as taxas de reações adversas observadas em estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às taxas em estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

A segurança de DANYELZA ® (naxitamabe) em combinação com sargramostim foi avaliada em pacientes com neuroblastoma de alto risco refratário ou recidivado nos ossos ou na medula óssea que apresentaram resposta parcial, resposta mínima ou doença estável após a terapia inicial ou subsequente e em pacientes que estavam na segunda remissão completa, a partir de dois estudos abertos de braço único, Estudo 201 (n=25) e Estudo 12-230 (n=72). Os pacientes receberam DANYELZA ® (naxitamabe) 9 mg/kg/ciclo administrado como três infusões intravenosas de 3 mg/kg (Dias 1, 3 e 5) na primeira semana de cada ciclo. Os pacientes também receberam sargramostim 250 μg/m 2/dia via subcutânea nos Dias -4 a 0 e sargramostim 500 μg/m 2/dia via subcutânea nos Dias 1 a 5 (vide item 2. Resultados de eficácia).

As reações adversas mais comuns nos Estudos 201 e 12-230 (≥ 25% em qualquer estudo) foram reação relacionada à infusão, dor, taquicardia, vômitos, tosse, náuseas, diarreia, diminuição do apetite, hipertensão, fadiga, eritema multiforme, neuropatia periférica, urticária, febre, cefaleia, reação no local da injeção, edema, ansiedade, edema localizado e irritabilidade. As anormalidades laboratoriais Grau 3 ou 4 mais comuns (≥ 5% em qualquer estudo) foram redução dos linfócitos, redução dos neutrófilos, redução da hemoglobina, redução do número de plaquetas, diminuição de potássio, aumento de alanina aminotransferase, diminuição de glicose, diminuição de cálcio, diminuição de albumina, diminuição de sódio e diminuição de fosfato.

Estudo 201 No Estudo 201, entre os 25 pacientes que receberam DANYELZA ® (naxitamabe) em combinação com sargramostim, 12% foram expostos por 6 meses ou mais e nenhum foi exposto por mais de um ano.

Reações adversas graves ocorreram em 32% dos pacientes que receberam DANYELZA ® (naxitamabe) em combinação com sargramostim.

As reações adversas graves em mais de um paciente incluíram reação anafilática (12%) e dor (8%). A descontinuação permanente de

DANYELZA ® (naxitamabe) devido a uma reação adversa ocorreu em 12% dos pacientes. As reações adversas que resultaram na descontinuação permanente de DANYELZA ® (naxitamabe) incluíram reação anafilática (8%) e depressão respiratória (4%).

Interrupções da administração de DANYELZA ® (naxitamabe) devido a uma reação adversa ocorreram em 84% dos pacientes. As reações adversas que exigiram interrupção da administração em > 10% dos pacientes incluíram hipotensão e broncoespasmo.

A Tabela 6 resume as reações adversas no Estudo 201.

Tabela 6. Reações adversas (>10%) em pacientes com neuroblastoma de alto risco recidivado ou refratário nos ossos ou na medula óssea que receberam DANYELZA ® com sargramostim no estudo 201 Reação adversa

DANYELZA ® com sargramostim 1 (n = 25) Todos os graus Grau 3 ou 4 (%) (%) Sistema corporal Distúrbios gerais e condições no local de administração Dor 2 100 72 Reação relacionada à infusão 3 100 68 Edema 28 0 Fadiga 4 28 0 Febre 5 28 0 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse 60 0 Rinorreia 24 0 Distúrbios vasculares Hipertensão 44 4 Distúrbios gastrintestinais Vômitos 60 4 Diarreia 56 8 Náuseas 56 0 Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Urticária 7 32 4 Distúrbios cardíacos Taquicardia 6 84 4 Distúrbios do sistema nervoso Neuropatia periférica 8 32 0 Cefaleia 28 8 Diminuição do nível de consciência 24 16 Distúrbios oculares Distúrbios neurológicos dos olhos 9 24 0 Distúrbios do sistema imune Reação anafilática 12 12 Distúrbios do metabolismo e nutrição Diminuição do apetite 16 0 Infecções e infestações Gripe 12 0 Infecção por rinovírus 12 0 Infecção de vias aéreas superiores 12 0 Exames laboratoriais Diminuição do peso 12 0 Transtornos psiquiátricos Ansiedade 12 0 1As reações adversas foram classificadas utilizando os CTCAE versão 4.0.

2Dor inclui dor, dor abdominal, dor em extremidade, dor óssea, cervicalgia, dorsalgia e dor musculoesquelética.

3Reação relacionada à infusão inclui hipotensão, broncoespasmo, rubor, sibilos, estridor, urticária, dispneia, febre, reação relacionada à infusão, edema facial, edema na boca, edema na língua, edema nos lábios, edema nas vias aéreas, calafrios, hipóxia, prurido e erupção, que ocorrem no dia da infusão ou no dia seguinte à infusão.

4Fadiga inclui fadiga e astenia.

5Febre que não ocorre no dia da infusão ou no dia seguinte à infusão 6Taquicardia inclui taquicardia sinusal e taquicardia 7Urticária que não ocorre no dia da infusão ou no dia seguinte à infusão 8Neuropatia periférica inclui neuropatia sensorial periférica, parestesia e neuralgia.

9Distúrbios neurológicos dos olhos incluem pupilas desiguais, visão turva e midríase.

As reações adversas clinicamente relevantes que ocorreram em ≤10% dos pacientes que receberam DANYELZA ® (naxitamabe) com sargramostim incluíram edema periférico (8%).

A Tabela 7 resume as anormalidades laboratoriais no Estudo 201.

Tabela 7. Anormalidades laboratoriais selecionadas (>20%) que agravaram em relação ao período basal em pacientes com neuroblastoma de alto risco recidivado ou refratário nos ossos ou na medula óssea que receberam DANYELZA ® com sargramostim no Estudo 201 (n = 25) 1A tabela apresenta os parâmetros laboratoriais com classificação disponível de acordo com os CTCAE versão 4.0. A avaliação basal foi o último valor não ausente antes da primeira administração de DANYELZA ® (naxitamabe). A incidência de cada teste é baseada no número de pacientes que apresentaram um valor basal e pelo menos uma medição laboratorial no estudo (intervalo: 23 a 24 pacientes).

Estudo 12-230 No Estudo 12-230, entre os 72 pacientes que receberam DANYELZA ® (naxitamabe) em combinação com sargramostim, 32% foram expostos por 6 meses ou mais e 8% foram expostos por mais de um ano.

Reações adversas graves ocorreram em 40% dos pacientes que receberam DANYELZA ® (naxitamabe) em combinação com sargramostim.

As reações adversas graves em > 5% dos pacientes incluíram hipertensão (14%), hipotensão (11%) e febre (8%).

A descontinuação permanente de DANYELZA ® (naxitamabe) devido a uma reação adversa ocorreu em 8% dos pacientes. Quatro (6%) pacientes descontinuaram permanentemente DANYELZA ® (naxitamabe) devido à hipertensão e um (1,4%) paciente descontinuou devido à SLPR.

A Tabela 8 resume as reações adversas no Estudo 12-230.

Tabela 8. Reações adversas (>10%) em pacientes com neuroblastoma de alto risco recidivado ou refratário nos ossos ou na medula óssea que receberam DANYELZA ® com sargramostim no Estudo 12-230 Reação adversa

DANYELZA ® com sargramostim 1,2 (n = 72) Todos os graus Grau 3 ou 4 (%) (%) Sistema corporal Distúrbios gerais e condições no local de administração Reação relacionada à infusão 3 94 32 Dor 4 94 2,8 Fadiga 5 44 0 Reação no local da injeção 28 0 Edema localizado 25 0 Febre 6 11 0 Distúrbios vasculares Hipertensão 28 7 Distúrbios gastrintestinais Vômitos 63 2,8 Náuseas 57 1,4 Diarreia 50 4,2 Obstipação 15 0 Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Eritema multiforme 33 0 Hiperidrose 17 0 Eritema 11 0 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse 57 0 Dor orofaríngea 15 0 Rinorreia 15 0 Distúrbios do sistema nervoso Neuropatia periférica 7 25 0 Cefaleia 18 0 Letargia 14 0 Distúrbios do metabolismo e nutrição Diminuição do apetite 53 4,2 Distúrbios cardíacos Taquicardia sinusal 44 1,4 Transtornos psiquiátricos Ansiedade 26 0 Irritabilidade 25 0 Investigacional Ruídos respiratórios anormais 15 0 Lesão e complicações do procedimento Contusão 15 0 Infecções e infestações Infecção por rinovírus 14 0 Anormalidades laboratoriais

DANYELZA ® com sargramostim 1 Todos os graus (%) Grau 3 ou 4 (%) Bioquímica Diminuição do potássio 63 8 Diminuição da albumina 50 0 Aumento de alanina aminotransferase 42 8 Diminuição do sódio 29 0 Hematologia Redução dos linfócitos 74 30 Redução do número de plaquetas 65 17 Redução dos neutrófilos 61 39 Redução da hemoglobina 48 4 Infecção por enterovírus 13 0 Distúrbios oculares Distúrbios neurológicos dos olhos 8 19 0 1No Estudo 12-230, foram reportadas todas as reações adversas que ocorreram nos Ciclos 1 e 2 e as reações adversas de gravidade Grau ≥ 3 que ocorreram nos ciclos subsequentes. Na fase de determinação da dose, também foram reportadas reações adversas inesperadas Grau 2 para os Ciclos 3 e posteriores.

2As reações adversas foram classificadas utilizando os CTCAE versão 4.0.

3Reação relacionada à infusão inclui hipotensão, broncoespasmo, rubor, sibilos, estridor, urticária, dispneia, febre, edema facial, edema periorbital, edema labial, língua inchada, calafrios, hipóxia, prurido, erupção maculopapular e erupção eritematosa, que ocorreram no dia da infusão ou no dia seguinte à infusão.

4Dor inclui dor, dor abdominal, dor em extremidade, dor óssea, cervicalgia, dorsalgia, dor torácica não cardíaca, dor em flanco e dor musculoesquelética.

5Fadiga inclui fadiga e astenia.

6Febre que não ocorre no dia da infusão ou no dia seguinte à infusão.

7Neuropatia periférica inclui neuropatia sensorial periférica, neuropatia motora periférica, parestesia e neuralgia.

8Distúrbios neurológicos dos olhos incluem pupilas desiguais, visão turva, distúrbio de acomodação, comprometimento visual e fotofobia.

As reações adversas clinicamente relevantes em ≤10% dos pacientes que receberam DANYELZA ® (naxitamabe) com sargramostim incluíram apneia (4,2%), hipopneia (2,8%), edema generalizado (2,8%), edema periférico (8,3%) e infecção relacionada ao dispositivo (4,2%).

A Tabela 9 resume as anormalidades laboratoriais no Estudo 12-230.

Tabela 9. Anormalidades laboratoriais selecionadas (> 20%) que agravaram em relação ao período basal em pacientes com neuroblastoma de alto risco recidivado ou refratário nos ossos ou na medula óssea que receberam DANYELZA ® com sargramostim no Estudo 12-230 Anormalidades Laboratoriais

DANYELZA ® com sargramostim 1 (n = 72) Todos os graus (%) Grau 3 ou 4 (%) Bioquímica Aumento de glicose 74 0 Diminuição de albumina 68 7 Diminuição de cálcio 64 8 Aumento de alanina aminotransferase 55 9 Diminuição de magnésio 54 0 Aumento de aspartato aminotransferase 49 4 Diminuição de fosfato 47 5 Diminuição de potássio 47 32 Diminuição de sódio 38 6 Diminuição de glicose 29 8 Hematologia Redução dos linfócitos 79 56 Redução da hemoglobina 76 42 Redução dos neutrófilos 72 46 Redução das plaquetas 71 40 1A tabela apresenta os parâmetros laboratoriais com classificação disponível de acordo com os CTCAE versão 4.0. A avaliação basal foi o último valor não ausente antes da primeira administração de DANYELZA ® (naxitamabe). A incidência de cada teste é baseada no número de pacientes que apresentaram um valor basal e pelo menos uma medição laboratorial no estudo (intervalo 19 a 72 pacientes).

Imunogenicidade Assim como com todas as proteínas terapêuticas, há um potencial para imunogenicidade. A detecção da formação de anticorpo antidroga (ADA) é altamente dependente da sensibilidade e da especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade de ADA (incluindo anticorpo neutralizante) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo a metodologia do ensaio, o manuseio da amostra, o momento da coleta da amostra, as medicações concomitantes e a doença subjacente.

Por essas razões, a comparação da incidência de ADA nos estudos descritos abaixo com a incidência de ADA em outros estudos ou com outros produtos de naxitamabe pode ser enganosa.

No Estudo 201, 2 dos 24 (8%) pacientes testaram positivo para ADA após o tratamento com DANYELZA ® (naxitamabe).

No Estudo 12-230, 27 dos 117 pacientes (23%) testaram positivo para ADA após tratamento com DANYELZA por um ensaio que não era totalmente validado; portanto, a incidência de ADA pode não ser confiável.

Experiência Pós-comercialização/Relatos Espontâneos As seguintes reações adversas foram identificadas durante o acesso expandido e pós comercialização de DANYELZA ® (naxitamabe). Uma vez que estas reações são reportadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível calcular de modo confiável sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição à medicação.

Neurológicos: Hipotensão Ortostática, Mielite transversa.

Distúrbios cardíaco: Miocardite Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Até o momento, não há dados disponíveis sobre a superdosagem com DANYELZA ® (naxitamabe).

Em caso de intoxicação, ligue 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

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