Micofenolato de Sódio

Identificação do medicamento

micofenolato de sódio

EMS S/A Comprimido revestido de liberação retardada 180 mg 360 mg micofenolato de sódio "Medicamento Genérico, Lei nº. 9.787, de 1999"

Apresentações

Comprimido revestido de liberação retardada de 180 mg e 360 mg. Embalagem contendo 20, 50, 100*, 120* ou 150* unidades.

*Embalagem hospitalar

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido de liberação retardada de 180 mg contém: ácido micofenólico*...........................................................................................................................................180 mg excipiente** q.s.p............................................................................................................................1 com rev lib retard *equivalente a 192,4 mg de micofenolato de sódio.

**povidona, dióxido de silício, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, dispersão de etilcelulose (etilcelulose, hidróxido de amônio, triglicerídeos de cadeia média , ácido oleico) e hipromelose.

Cada comprimido revestido de liberação retardada de 360 mg contém: ácido micofenólico*...........................................................................................................................................360 mg excipiente** q.s.p.......................................................................................................... ..................1 com rev lib retard *equivalente a 384,7 mg de micofenolato de sódio.

**povidona, dióxido de silício, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, dispersão de etilcelulose (etilcelulose, hidróxido de amônio, trigl icerídeos de cadeia média, ácido oleico) e hipromelose.

Para que este medicamento é indicado?

O micofenolato de sódio é usado para prevenir a rejeição ao transplante renal. É usado juntamente com outros medicamentos contendo ciclosporina e corticoides.

Se você tem alguma dúvida sobre como micofenolato de sódio funciona ou porque este medicamento foi prescrito para você, pergunte ao seu médico.

Como este medicamento funciona?

O micofenolato de sódio comprimidos revestidos de liberação retardada pertence à classe de medicamentos conhecida como imunossupressores. Os imunossupressores reduzem a resposta do corpo a agentes reconhecidos como “estranhos” – assim como órgãos transplantados.

Quando não devo usar este medicamento?

Não tome micofenolato de sódio:

• se você for alérgico (hipersensível) ao ácido micofenólico, micofenolato de sódio, micofenolato de mofetila ou a qualquer um dos excipientes listados no item “Composição”;
• se você suspeitar que seja alérgico, solicite orientação do seu médico.

Se alguma das situações acima se aplicar a você, informe ao seu médico antes de tomar micofenolato de sódio.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

O micofenolato de sódio somente será prescrito para você por um médico experiente em transplantes. Siga cuidadosamente as instruções do seu médico. Elas podem diferir da informação geral contida nesta bula.

Tome cuidado especial com micofenolato de sódio:

• Durante exposição à luz solar;
• O micofenolato de sódio reduz o mecanismo de defesa do seu corpo, o que pode aumentar o risco de câncer de pele.

Desta forma, você deve limitar sua exposição à luz solar e à l uz UV (ultravioleta), utilizando roupa protetora apropriada e aplicando frequentemente protetor solar com um alto fator de proteção;

• Se você já teve hepatite B ou C, micofenolato de sódio pode aumentar o risco de estas doenças reaparecerem. Seu médico poderá realizar análises sanguíneas e verificar se há sintomas destas doenças. Se você apresentar quaisquer sintomas (pele e olhos amarelados, náuseas, perda de apetite, urina escura), informe ao seu médico imediatamente;
• Se você apresentar qualquer sintoma de infecção (por exemplo, febre, dor de garganta), lesão e/ou sangramentos inesperados. Informe imediatamente ao seu médico;
• Se precisar ser vacinado, consulte o seu médico antes;
• Se você tem ou teve um distúrbio grave do trato digestivo, como por exemplo úlcera estomacal;
• Se você tem uma deficiência hereditária rara da enzima hipoxantina-guanina fosforribosil-transferase (HGPRT), como a síndrome de Lesch-Nyhan (também conhecida como síndrome de Kelley-Seegmiller);
• O uso de micofenolato de sódio em mulheres grávidas pode aumentar o risco de defeitos no bebê e perda da gravidez, incluindo aborto espontâneo (vide “Gravidez e amamentação”). Se você for mulher e estiver em idade fértil: o tratamento com micofenolato de sódio não deve ser iniciado até que seja realizado um teste com resultado negativo para gravidez e você deve utilizar método contraceptivo durante o tratamento e por pelo menos 6 semanas após o término do tratamento. Se você estiver grávida, desconfia que esteja grávida ou pretende engravidar, consulte seu médico;
• Se você estiver amamentando (vide “Gravidez e amamentação”).

Se alguma das situações acima se aplicar a você, informe ao seu médico antes de tomar micofenolato de sódio.

Gravidez e amamentação O uso de micofenolato de sódio na gravidez pode aumentar o risco de defeitos de nascença e de perda da gravidez.

Se você estiver grávida ou achar que pode estar, ou planeja engravidar, informe ao seu médico. O seu médico irá discutir com você os riscos potenciais de tomar micofenolato de sódio durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Informe ao seu médico se estiver amamentando. Não amamente durante o tratamento com micofenolato de sódio e por até 6 semanas após você ter parado de tomar micofenolato de sódio.

Mulheres em idade fértil e pacientes do sexo masculino Mulheres Seu médico deve orientá -la quanto ao uso de contraceptivos antes de iniciar o tratamento com micofenolato de sódio.

Você deve utilizar contraceptivo antes e durante o tratamento com micofenolato de sódio e por 6 semanas após você ter parado de tomar micofenolato de sódio. Fale com s eu médico imediatamente se você engravidar durante o tratamento com micofenolato de sódio.

Homens Converse com seu médico sobre os riscos potenciais de ser pai ou doar sêmen. Você deve utilizar preservativos (camisinha) durante o tratamento com micofenol ato de sódio e por 13 semanas após o término do tratamento. Sua parceira também deve utilizar um método contraceptivo efetivo durante o seu tratamento com micofenolato de sódio e por 13 semanas após o término do seu tratamento. Informe ao seu médico imedia tamente se sua parceira engravidar enquanto você estiver tomando micofenolato de sódio.

Idosos (65 anos de idade ou mais) O micofenolato de sódio pode ser usado por pessoas com mais de 65 anos. Não é necessário ajuste de dose.

Crianças e adolescentes (menos de 18 anos) A experiência com micofenolato de sódio em crianças é muito limitada.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à poss ibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Ingestão concomitante com outras substâncias Informe ao seu médico ou farmacêutico sobre qualquer medicamento que esteja usando, ou tenha usado recentemente. Lembre -se de avisar seu médico sobre os medicamentos que você obteve sem prescrição médica como, por exemplo, os antiácidos (medicamentos usados para tratar indigestão e azia). É particularmente importante informar ao seu médico se voc ê está tomando algum dos seguintes medicamentos:

• azatioprina ou qualquer outro medicamento imunossupressor
• colestiramina (medicamento utilizado para tratar altos níveis de colesterol no sangue)
• aciclovir (medicamento utilizado para tratar herpes)
• antiácidos que contenham magnésio e alumínio
• ganciclovir (medicamento utilizado para tratar infecção por citomegalovírus [CMV])
• antes de administrar vacinas vivas atenuadas
• contraceptivos orais Tomando micofenolato de sódio com alimentos e bebidas O micofenolato de sódio deve ser tomado sem alimento (vide “Quanto tomar de micofenolato de sódio”).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto do medicamento:

Comprimido revestido de liberação retardada de 180 mg: cor branca a levemente amarelada, circular, biconvexo e liso.

Comprimido revestido de liberação retardada de 360 mg: cor branca a levemente amarelada, oblongo, biconvexo e liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Siga cuidadosamente as instruções do seu médico. Não exceda a dose recomendada.

Quando e como tomar micofenolato de sódio Engula os comprimidos inteiros com um copo de água. Não quebre ou amasse os comprimidos. Não tome nenhum comprimido que esteja quebrado.

Quanto tomar de micofenolato de sódio A dose diária recomendada é 1.440 mg (8 comprimidos de micofenolato de sódio 180 mg ou 4 comprimidos de micofenolato de sódio 360 mg), tomada em 2 doses separadas de 720 mg cada, de estômago vazio, 1 hora antes ou duas horas após a ingestão de alimento. Isto significa tomar 4 comprimidos de micofenolato de sódio 180 mg ou 2 comprimidos de micofenolato de sódio 360 mg pela manhã e 4 comprimidos de micofenolato de sódio 180 mg ou 2 comprimidos de micofenolato de sódio 360 mg à noite.

A primeira dose de 720 mg será dada dentro de 48 horas após o transplante.

Seu médico vai dizer exatamente quantos comprimidos de micofenolato de sódio tomar.

Por quanto tempo tomar micofenolato de sódio O tratamento continuará enquanto você precisar de imunossupressão para prevenir a rejeição do seu rim transplantado.

Se você parar de tomar micofenolato de sódio A interrupção do tratamento com micofenolato de sódio pode aumentar o risco de rejeição do rim transplantado. Não pare de tomar o seu medicamento, a menos que seu médico lhe diga.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você se esquecer de tomar micofenolato de sódio, tome-o assim que se lembrar, então, continue a tomá-lo nos horários habituais. Pergunte ao seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todo medicamento, os pacientes tratados com micofenolato de sódio podem sentir reações, embora nem todas as pessoas as apresentem. Algumas das mais frequentes são constipação, diarreia, náuseas, infecções e diminuição de células brancas em seu sangue.

O seu médico fará exames de sangue regulares para monitorar qualquer alteração no número de suas células sanguíneas ou alterações nos níveis de substâncias em seu sangue, como açúcar, colesterol e lipídeos.

Algumas reações adversas podem ser graves Caso apresente qualquer um desses sinais ou sintomas, informe imediatamente ao seu médico.

• Se você apresentar sintomas de infecção, incluindo febre, calafrio, suor, sensação de cansaço, sonolência ou falta de energia. Se você está tomando micofenolato de sódio você pode estar mais susceptível a infecções do que o usual. Estas podem ocorrer em vários sistemas do seu corpo, mas são mais comuns no trato urinário, sistema respiratório e pele;
• Se você apresentar alterações visuais, perda de coordenação, perda de memória, dificuldade na fala ou compreensão e fraqueza muscular. Esses podem ser sinais e sintomas de uma infecção do cérebro denominada leucoencefalopatia multifocal progressiva;
• Se você apresentar glândulas aumentadas, crescimento novo ou aumentado de pele ou uma alteração de uma pinta existente. Como pode ocorrer em pacientes sob tratamento imunossupressor, um número muito pequeno de pacientes tratados com micofenolato de sódio desenvolveu câncer de pele ou nódulos linfáticos;
• Se você apresentar cansaço não usual, dor de cabeça, falta de ar com exercício ou em repouso, tontura, dor no peito, palidez. Esses são sintomas de anemia (redução de células vermelhas do sangue).

Outras reações adversas podem incluir:

Muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Baixo nível de células brancas no sangue;
• Nível de cálcio reduzido no sangue, algumas vezes com cólicas (hipocalcemia);
• Fraqueza muscular, espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal (possíveis sintomas de nível baixo de potássio no sangue) (hipocalemia);
• Resultados anormais nos exames de sangue (nível alto de ácido úrico no sangue) (hiperuricemia);
• Dor de cabeça, tontura (possíveis sintomas de pressão sanguínea alta) (hipertensão);
• Diarreia.

Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Hemorragia ou hematomas com mais facilidade do que o normal (sinais de baixo nível de plaquetas no sangue);
• Espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal (possíveis sintomas de nível alto de potássio no sangue) (hipercalemia);
• Resultados anormais nos exames de sangue (nível baixo de magnésio no sangue) (hipomagnesemia);
• Excessiva aflição emocional, dificuldade para dormir (sintomas de ansiedade);
• Tontura;
• Tontura, delírio (possíveis sintomas de pressão sanguínea baixa) (hipotensão);
• Dor de cabeça;
• Tosse;
• Dor de cabeça, tontura, possivelmente com náuseas (possíveis sintomas graves de pressão sanguínea alta (piora da hipertensão);
• Falta de ar, respiração com dificuldade (possíveis sintomas de dispneia ou dispneia de esforço);
• Dor (por exemplo, no abdômen, estômago);
• Constipação;
• Indigestão;
• Flatulência;
• Fezes amolecidas;
• Náuseas;
• Vômitos;
• Cansaço;
• Febre;
• Resultados anormais no teste de função hepática ou renal;
• Dor nas articulações (artralgia);
• Fraqueza (astenia);
• Dor muscular (mialgia);
• Inchaço nas mãos, tornozelos ou pés (possíveis sintomas de edema periférico).

Incomuns (ocorre em menos de 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Cisto contendo líquido linfático;
• Dificuldade em dormir, tremores;
• Congestão pulmonar;
• Falta de ar;
• Arrotos;
• Mau hálito;
• Obstrução intestinal;
• Inflamação do esôfago;
• Fezes escuras ou com sangue;
• Boca seca, lesões no lábio;
• Bloqueio das glândulas salivares, azia, inflamação das gengivas, inflamação do revestimento da cavidade abdominal;
• Sintomas gripais, calafrios;
• Inchaço dos tornozelos e pés;
• Perda de apetite;
• Dor nas costas, dor muscular;
• Queda de cabelo;
• Equimose da pele;
• Acne;
• Batimento cardíaco acelerado;
• Cansaço dos olhos com coceira, vermelhidão e inchaço, visão turva;
• Ideias delirantes;
• Distúrbios renais, estreitamento anormal do tubo pelo qual a urina passa para fora do corpo, sangue na urina;
• Tosse, dificuldade em respirar, dor ao respirar (possíveis sintomas de doença pulmonar intersticial incluindo fibrose pulmonar fatal).

Frequência desconhecida (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis):

• Rash;
• Febre, dor nas articulações, inchaço das articulações (síndrome inflamatória aguda associada aos inibidores da síntese de novo de purina).

Outras reações adversas reportadas com medicamentos semelhantes ao micofenolato de sódio:

Reações adversas adicionais foram relatadas com a classe de medicamentos a qual micofenolato de sódio pertence:

• Inflamação do cólon ou do esôfago;
• Dor abdominal, vômitos, perda de apetite, náuseas (inflamação do pâncreas);
• Perfuração intestinal;
• Sangramento do estômago ou intestino;
• Dor de estômago com ou sem fezes escuras ou com sangue;
• Obstrução intestinal;
• Infecções graves;
• Redução do número de células brancas específicas ou de todas as células do sangue;
• Febre, dor de garganta, infecções frequentes (possíveis sintomas da falta de células brancas no sangue) (agranulocitose).

Se alguma destas reações adversas afetar você, informe ao seu médico.

Caso apresente outras reações adversas não mencionadas nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico. No entanto, não pare de tomar seus medicamentos a menos que tenha discutido isso com o seu médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Se você tomar acidentalmente muitos comprimidos, informe ao seu médico imediatamente. Você pode precisar de cuidados médicos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS-1.0235.1131 Farm. Resp.: Dra. Telma Elaine Spina CRF-SP nº 22.234 Registrado, fabricado e embalado por: EMS S/A Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, KM 08 Bairro Chácara Assay Hortolândia/SP - CEP: 13186-901

Cnpj: 57.507.378/0003-65

INDÚSTRIA BRASILEIRA Ou Fabricado por: NOVAMED FABRICAÇÃO DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS LTDA Manaus/AM

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 18/08/2021. bula-pac-061441-EMS-180821

Identificação do medicamento

micofenolato de sódio

EMS S/A Comprimido revestido de liberação retardada 180 mg 360 mg micofenolato de sódio "Medicamento Genérico, Lei nº. 9.787, de 1999"

Apresentações

Comprimido revestido de liberação retardada de 180 mg e 360 mg. Embalagem contendo 20, 50, 100*, 120* ou 150* unidades.

*Embalagem hospitalar

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido de liberação retardada de 180 mg contém: ácido micofenólico*...........................................................................................................................................180 mg excipiente** q.s.p............................................................................................................................1 com rev lib retard *equivalente a 192,4 mg de micofenolato de sódio.

**povidona, dióxido de silício, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, dispersão de etilcelulose (etilcelulose, hidróxido de amônio, triglicerídeos de cadeia média , ácido oleico) e hipromelose.

Cada comprimido revestido de liberação retardada de 360 mg contém: ácido micofenólico*...........................................................................................................................................360 mg excipiente** q.s.p............................................................................................................................1 com rev lib retard *equivalente a 384,7 mg de micofenolato de sódio.

**povidona, dióxido de silício, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, dispersão de etilcelulose (etilcelulose, hidróxido de amônio, trigl icerídeos de cadeia média, ácido oleico) e hipromelose.

Indicações

O micofenolato de sódio é indicado, em combinação com ciclosporina para microemulsão e corticosteroides, para a profilaxia da rejeição aguda de transplante em pacientes submetidos a transplante renal alogênico.

Resultados de eficácia

Estudos clínicos Dois estudos pivotais, multicêntricos, randomizados, duplo -cegos foram usados para aprovação de micofenolato de sódio (MPA) em adultos. Ambos foram estudos clínicos controlados de terapia de referência usando como comparador o Cellcept (MMF) comercializado. Ambos demonstraram eficácia e segurança comparáveis ao MMF.

O primeiro estudo incluiu 423 adultos com transplante renal de novo (ERLB301) e demonstrou que MPA foi equivalente ao MMF na eficácia e tinha um perfil de segurança comparável. O segundo estudo foi conduzido em 322 receptores de transplante renal de manutenção (ERLB302) e demonstrou que pacientes submetidos a transplante renal recebendo MMF como terapia de manutenção imunossupressora poderia utilizar MPA com segurança, sem comprometer a eficácia.

2 Pacientes Adultos com Transplante Renal de novo (Estudo ERLB301) O estudo duplo-cego, duplo-placebo, randomizado, de novo (ERLB301) foi conduzido em 423 pacientes submetidos a transplante renal (MPA = 213, MMF = 210), com idades entre 18 -75 anos, e foi desenhado prospectivamente para testar a equivalência terapêutica de MPA para MMF como medida da incidência de falta de eficácia (ou seja, rejeição aguda comprovada por biópsia (RACB), perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento nos primeiros 6 meses de tratamento (objetivo primário) e pela incidência de morte, perda do enxerto ou perda de acompanhamento aos 12 meses (objetivo coprimário).

Foram administrados aos pacientes MPA 1,44 g/dia ou MMF 2 g/dia dentro de 48 horas pós -transplante, durante 12 meses em combinação com ciclosporina e corticosteroides. Nos grupos de MPA e MMF, 39,4% e 42,9%, respectivamente, receberam a terapia de anticorpos como tratamento de indução.

Com base na incidência de falta de eficácia em 6 meses (MPA 25,8% vs MMF 26,2%, 95% IC: [ -8,7, +8,0]) a equivalência terapêutica foi demonstrada. Aos 12 meses, a incidência de RACB, perda de enxer to ou morte foi de 26,3% e 28,1%, e incidência de RACB isolada foi de 22,5% e 24,3% para MPA e MMF, respectivamente. Entre aqueles com RACB, a incidência de rejeição aguda grave foi de 2,1% com MPA e 9,8% com MMF (p = ns).

Tabela 1: Análise do objetivo primário de eficácia e de seus componentes em 6 e 12 meses (Estudo ERLB301)

MPA 1,44 g/dia (n = 213)

MMF 2 g/dia (n = 210) IC 95%

MPA-MMF 6 meses n (%) n (%) Episódios de rejeição aguda comprovada por biópsia, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento 55 (25,8) 55 (26,2) (-8,7, 8,0) Episódios de rejeição aguda comprovada por biópsia 46 (21,6) 48 (22,9) (-9,2, 6,7) Perda do enxerto ou morte 8 (3,8) 11 (5,2) (-5,4, 2,5) Perda do enxerto 7 (3,3) 9 (4,3) (-4,6, 2,6) Morte 1 (0,5) 2 (1,0) Perda de acompanhamento* 3 (1,4) 0 12 meses Episódios de rejeição aguda comprovada por biópsia, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento 60 (28,2) 59 (28,1) (-8,5, 8,6) Episódios de rejeição aguda comprovada por biópsia 48 (22,5) 51 (24,3) (-9,8, 6,3) Perda do enxerto ou morte 10 (4,7) 14 (6,7) (-6,4, 2,4) Perda do enxerto 8 (3,8) 9 (4,3) (-4,3, 3,2) Morte 2 (0,9) 5 (2,4) Perda de acompanhamento* 5 (2,3) 0 *Perda de acompanhamento indica pacientes que perderam acompanhamento sem rejeição aguda prévia comprovada por biópsia, perda do enxerto ou morte. Os critérios para a equivalência terapêutica foram atendidos: o IC 95% para a diferença na incidência da variável primária (RACB, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento no mês 6) foi inteiramente mantido no intervalo (12%, 12%).

A segurança global e os perfis hematológicos foram semelhantes entre os dois grupos de tratamento. Eventos adversos suspeitos do fármaco foram 51,1% e 60,5% no MPA vs MMF, respectivamente. Nenhuma diferença na incidência global de infecção foi observada. A incidência global de infecções graves foi de 22,1% no grupo MPA e 27,1% no grupo MMF. A incidência de pneumonia grave foi menor no grupo MPA (0,5% vs 4,3%, p = 0,01).

Nenhuma diferença na incidência geral de eventos adversos GI foi observada (80,8% vs 80%, p = ns, MPA vs MMF, respectivamente).

Pacientes adultos com Transplante Renal em Manutenção (Estudo ERLB302) O estudo de manutenção foi realizado em 322 pacientes transplantados renais (MPA = 159, MMF = 163), com idades entre 18 e 75 anos, com pelo menos 6 meses pós-transplante recebendo MMF 2 g/dia em combinação com a ciclosporina, com ou sem corticosteroides por pelo menos quatro semanas antes da entrada no estudo. Os pacientes foram randomizados 1:1 para MPA 1,44 g/dia ou MMF 2 g/dia durante 12 meses. O parâmetro de eficácia foi a incidência de falta de eficácia (por exemplo, RACB, perda do enxerto ou morte) aos 6 e 12 meses.

Aos 12 meses, taxas semelhantes de falta de eficácia (MPA 2,5%; MMF 6,1%; p = ns), rejeição aguda comprovada por biópsia (MPA 1,3%; MMF 3,1%; p = ns) e rejeição crônica comprovada por biópsia (MPA 3,8%; MMF 4,9%; p = ns) foram observados em ambos os grupos.

Tabela 2: Objetivos secundários de eficácia (Estudo ERLB302) micofenolat o de sódio 1,44 g/dia

MMF 2 g/dia (n = 163) (IC 95%) (n = 159) micofenol ato de sódio -

MMF 6 meses n (%) n (%) Episódios de rejeição aguda comprovada por biópsia, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento 6 (3,8) 10 (6,1) (-7,1, 2,4) Episódios de rejeição aguda comprovada por biópsia, rejeição crônica comprovada por biópsia, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento 9 (5,7) 11 (6,7) (-6,4, 4,2) Rejeição aguda 2 (1,3) 3 (1,8) (-10,9, 5,5) Rejeição aguda comprovada por biópsia 2 (1,3) 2 (1,2) -Rejeição crônica comprovada por biópsia 4 (2,5) 4 (2,5) -Perda de acompanhamento* 4 (2,5) 6 (3,7) -Perda do enxerto ou morte 0 2 (1,2) -12 meses n (%) n =110 n (%) n = 113 -Episódios de rejeição aguda comprovada por biópsia, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento) 10 (9,1) 14 (12,4) -Episódios de rejeição aguda comprovada por biópsia, rejeição crônica comprovada por biópsia perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento 13 (11,8) 15 (13,3) -Perda de acompanhamento* 7 (6,4) 8 (7,1) Perda do enxerto ou morte 1 (0,9) 4 (3,5)

• Perda de acompanhamento indica pacientes que perderam acompanhamento sem RACB, perda do enxerto ou morte.

O estudo de manutenção também demonstrou um perfil de segurança global semelhante, com exceção da incidência de infecções graves (8,8 vs 16%, p < 0,05, MPA vs MMF). A incidência de infecções em geral foi de 59% em cada grupo. Pneumonia foi menos observada no grupo MPA (1,9%) do que o grupo MMF (4,9%), mas não foi estatisticamente significativa. Incidência semelhante de eventos adversos GI geral foi observada (69,2 vs 61,8%, MPA vs MMF), embora "qualquer evento adverso GI" foi numericamente mais elevado nos pacientes tratados com MPA até 12 meses (29,6% vs 24,5% no mês 12), e o aumento da gravidade da GI tendeu a ser menor nos pacientes em uso de MPA.

Referência Bibliográfica 1. [Krieger Nancy] 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Creation of section 12 Clinical studies Novartis. 05-Jul-11. (dados do arquivo) [89]

Características farmacológicas

Farmacodinâmica Grupo farmacoterapêutico: imunossupressor (código ATC L04 A A06).

Mecanismo de ação O MPA inibe a proliferação de linfócitos T e B de forma mais potente do que outras células porque a proliferação dos linfócitos é criticamente dependente da via de-novo para a síntese de purinas, em contraste com outros tipos de células que podem utilizar a via de salvamento. Logo, o mecanismo de ação é complementar aos inibidores de calcineurina, que interferem com a transcrição de citocinas poupando linfócitos T.

Farmacocinética

• Absorção Após administração oral, o micofenolato de sódio é amplamente absorvido. De acordo com seu revestimento de liberação retardada, o tempo para concentração máxima de MPA foi aproximadamente de 1,5 a 2 horas. Estudos in vitro demostraram que a formulação do revestimento de liberação retardada de micofenolato de sódio previne a liberação do MPA sob condições ácidas como no estômago.

Em pacientes receptores de transplantes renais estáveis sob imunossupressão com ciclosporina para microemulsão, a absorção gastrintestinal de MPA foi de 93% e a biodisponibilidade absoluta foi de 72%. A farmacocinética de micofenolato de sódio é proporcional à dose e linear nas doses estudadas de 180 a 2.160 mg. Comparado ao jejum, a administração de micofenolato de sódio 720 mg com uma refeição hiperlipídica (55 g de gordura, 1.000 calorias) não teve efeito na exposição sistêmica ao MPA (AUC) que é o parâmetro farmacocinético mais importante ligado à eficácia. Entretanto, houve uma diminuição de 33% na concentração máxima de MPA (Cmáx). Para evitar a variabilidade na absorção entre as doses MPA, micofenolato de sódio deve ser tomado com estômago vazio.

• Distribuição O volume de distribuição do MPA no estado de equilíbrio é de 50 litros. O ácido micofenólico e o ácido micofenólico glucuronídeo possuem alta ligação às proteínas, 97% e 82% respectivamente. A concentração de MPA livre pode aumentar sob condições de diminuição de sítios de ligação das proteínas (uremia, deficiência hepática, hipoalbuminemia, uso concomitante de fármacos com alta ligação às proteínas). Isto pode submeter os pacientes a um risco maior de reações adversas ao MPA.
• Biotransformação / Metabolismo A meia-vida do MPA é 11,7 horas e o clearance (depuração) é 8,6 L/h. O MPA é metabolizado principalmente pela glucuronil transferase para formar o glucuronídeo fenólico do MPA, ácido micofenólico glucuronídeo (MPAG). O MPAG é o metabólito predominante do MPA e não manifesta atividade biológica. Em pacientes estáveis submetidos ao transplante renal sob imunossupressão com ciclosporina para microemulsão, aproximadamente 28% do micofenolato de sódio oral é convertido a MPAG por metabolismo pré-sistêmico. A meia-vida do MPAG é maior do que a do MPA, aproximadamente 15,7 horas e seu clearance (depuração) é 0,45 L/h.
• Eliminação Embora quantidades mínimas de MPA estejam presentes na urina (< 1,0%), a maioria do MPA é eliminada pela urina como MPAG. O MPAG secretado na bile está disponível para desconjugação pela flora intestinal. O MPA resultante desta desconjugação pode então ser reabsorvido. Aproximadamente 6-8 horas após a administração de micofenolato de sódio, um segundo pico de concentração de MPA pode ser determinado, de acordo com a reabsorção do MPA desconjugado.

Farmacocinética em pacientes submetidos ao transplante renal sob imunossupressão com ciclosporina para microemulsão A Tabela 3 abaixo mostra os principais parâmetros farmacocinéticos para MPA após administração de micofenolato de sódio. A farmacocinética de dose única de micofenolato de sódio prediz a farmacocinética da dose múltipla e da administração crônica de micofenolato de sódio. No período inicial pós-transplante, a AUC média do MPA e principal Cmáx do MPA foi aproximadamente metade da medida seis meses após o transplante.

Tabela 3: Principais (DP) parâmetros farmacocinéticos de MPA após administração oral de micofenolato de sódio em pacientes submetidos a transplante renal sob imunossupressão com ciclosporina para microemulsão.

Adulto dose única n=24 Dose (oral) Tmáx (h) Cmáx (μg/mL) AUC0-∞ (μg.h/mL) 720 mg 2 26,1 (12,0) 66,5 (22,6) Adulto dose múltipla x 6 dias 2 vezes/dia n=12 Dose (oral) Tmáx (h) Cmáx (μg/mL) AUC0-12 (μg.h/mL) 720 mg 2 37,0 (13,3) 67,9 (20,3) Adulto dose múltipla x 28 dias 2 vezes/dia n=36 Dose (oral) Tmáx (h) Cmáx (μg/mL) AUC0-12 (μg.h/mL) 720 mg 2,5 31,2 (18,1) 71,2 (26,3) Adulto dose múltipla, crônica 2 vezes/dia (Estudo ERLB301) n=48 Dose Tmáx (h) Cmáx (μg/mL) AUC0-12 (μg.h/mL) 14 dias pós-transplante 720 mg 2 13,9 (8,6) 29,1 (10,4) 3 meses pós-transplante 720 mg 2 24,6 (13,2) 50,7 (17,3) 6 meses pós-transplante 720 mg 2 23,0 (10,1) 55,7 (14,6) Pediátrico dose única n=10 Dose Tmáx (h) Cmáx (μg/mL) AUC0-∞ (μg.h/mL) 450 mg/m 2 2-2,5 31,9 (18,2) 76,2 (25,2) População especial

• Insuficiência renal A farmacocinética do MPA parece ser inalterada sob a variação de função renal de normal até a ausência de função.

Em contraposição, a exposição do MPAG aumentou com a diminuição da função renal, sendo a exposição do MPAG aproximadamente 8 vezes maior em anúria. O clearance (depuração) do MPA ou MPAG não foi afetado pela hemodiálise. O MPA livre pode também aumentar significantemente na ocorrência de insuficiência renal. Isto pode ocorrer devido à diminuição da ligação de MPA às proteínas plasmáticas na presença de alta concentração sanguínea de ureia.

• Insuficiência hepática Em voluntários com cirrose alcoólica, o processo de glucuronidação hepática do MPA foi relativamente pouco afetado pela doença hepática parenquimal. Os efeitos da doença hepática neste processo provavelmente dependem da doença em particular. Entretanto, doença hepática com dano predominantemente biliar, como cirrose biliar primária, pode mostrar um efeito diferente.
• População pediátrica (abaixo de 18 anos) A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas. Existem dados farmacocinéticos limitados do uso de micofenolato de sódio em crianças. Na tabela acima a farmacocinética média de MPA (DP) é mostrada para pacientes pediátricos estáveis de transplante renal sob imunossupressão com ciclosporina para microemulsão. Uma maior variabilidade da Cmáx e AUC de MPA foi notada nestes pacientes pediátricos comparados com pacientes adultos de transplante renal. A AUC média do MPA nesta dose foi maior do que a tipicamente medida em adultos recebendo 720 mg de micofenolato de sódio. O clearance (depuração) médio aparente do MPA foi aproximadamente 7,7 L/h. Para uma dose de micofenolato de sódio de 200-300 mg/m 2 seria esperado resultar em uma AUC de MPA de 30 a 50 μg.h/mL.
• Sexo Não há diferenças clinicamente significantes com respeito ao sexo na farmacocinética de micofenolato de sódio.
• População geriátrica (65 anos de idade ou mais) Baseado em dados preliminares, a exposição de MPA não aparenta variar em grau clinicamente significante em função da idade.
• Raça/etnia Após uma administração de dose única de 720 mg de micofenolato de sódio em 18 indivíduos japoneses e caucasianos saudáveis, a exposição (AUCinf) para MPA e MPAG foram 15 e 22% menores em indivíduos japoneses comparado com os caucasianos. As concentrações máximas (Cmáx) para MPAG foram semelhantes entre as duas populações, no entanto, os indivíduos japoneses tinham Cmáx 9,6% maior para MPA. Estes resultados não sugerem qualquer diferença clinicamente relevante.

Dados de segurança pré-clínicos

• Carcinogenicidade e Mutagenicidade Em um estudo de carcinogenicidade oral de 104 semanas em ratos, o micofenolato de sódio em doses diárias de até 9 mg/kg não foi tumorigênico. A dose mais alta testada resultou em aproximadamente 0,6-1,2 vezes a exposição sistêmica observada em pacientes submetidos a transplante renal na dose recomendada de 1.440 mg/dia. Resultados semelhantes foram observados em um estudo paralelo, em ratos, realizado com micofenolato de mofetila. Em um estudo de carcinogenicidade oral de 26 semanas em um modelo de rato transgênico P53± (heterozigoto), o micofenolato de sódio em dose diária de até 200 mg/kg não foi tumorigênico. A dose mais alta testada foi 200 mg/kg, resultando em aproximadamente 5 vezes a exposição sistêmica observada em pacientes submetidos a transplante renal (1.440 mg/dia).

O potencial tóxico genético do micofenolato de sódio foi determinado em cinco ensaios. O MPA foi genotóxico em ratos no teste linfoma/timidina quinase, no teste de micronúcleo em células de hamsters chineses V79 e no teste in vivo de micronúcleos de rato. O micofenolato de sódio não foi genotóxico no ensaio de mutação bacteriana ou no ensaio de aberração cromossômica em linfócitos humanos. A menor dose que mostrou efeitos tóxicos genéticos em micronúcleos de medula óssea de rato resultou em aproximadamente 3 vezes a exposição sistêmica (AUC ou Cmáx) observada em pacientes submetidos a transplante renal na dose clínica testada de 1.440 mg de micofenolato de sódio por dia. É provável que a atividade mutagênica observada deveu-se a uma alteração na abundância relativa de nucleotídeos no pool celular usado para a síntese de DNA.

• Fertilidade O micofenolato de sódio não teve efeito na fertilidade em ratos machos na dose oral de até 40 mg/kg/dia. A exposição sistêmica a esta dose representa aproximadamente 9 vezes a exposição da DHMR clínica testada de 1.440 mg de micofenolato de sódio por dia. Nenhum efeito na fertilidade nas fêmeas foi observado até a dose de 20 mg/kg/dia, uma dose na qual já foi observada toxicidade materna e embriotoxicidade.
• Farmacologia de segurança e toxicidade de dose repetida Os sistemas hematopoiético e linfoide foram os principais órgãos a serem afetados em estudos toxicológicos conduzidos com micofenolato de sódio em ratos e camundongos. Anemia aplástica e regenerativa foi identificada como sendo a toxicidade dose-limite em roedores expostos a MPA. A avaliação de mielogramas mostrou uma diminuição marcada em células eritroides (eritroblastos policromáticos e normoblastos) e um alargamento dose-dependente do baço e aumento da hematopoese extramedular. Estes efeitos ocorreram em níveis de exposição sistêmica que são equivalentes ou menores à exposição clínica da dose recomendada de 1.440 mg/dia de micofenolato de sódio em pacientes submetidos a transplante renal.

O perfil da toxicidade não clínica do micofenolato de sódio parece estar de acordo com efeitos adversos observados em humanos expostos ao MPA, que agora fornecem dados de segurança de maior relevância à população de pacientes (vide “Reações adversas”).

Doses orais únicas de MPA são moderadamente bem toleradas em ratos (DL50 de 350 – 700 mg/kg), bem toleradas em camundongos ou macacos (DL50 maior que 1.000 mg/kg), e extremamente bem toleradas em coelhos (DL50 maior que 6.000 mg/kg).

Toxidade reprodutiva Para obter informações sobre toxicidade reprodutiva, vide “Gravidez, lactação, mulheres e homens com potencial reprodutivo”.

Contraindicações

O micofenolato de sódio é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao micofenolato de sódio, ácido micofenólico ou micofenolato de mofetila ou a qualquer um dos excipientes (vide “Composição”).

Advertências e precauções

Pacientes com deficiência hereditária rara de hipoxantina-guanina fosforribosil-transferase (HGFRT) O micofenolato de sódio é um inibidor da IMPDH (inosina monofosfato desidrogenase). Portanto, na teoria, deve ser evitado em pacientes com deficiência hereditária rara de hipoxantina-guanina fosforribosil-transferase (HGFRT) como síndrome de Lesch-Nyhan e de Kelley-Seegmiller.

Gravidez, lactação, mulheres e homens com potencial reprodutivo O uso de micofenolato de sódio durante a gravidez está associado ao risco aumentado de perda de gravidez, incluindo aborto espontâneo e/ou malformações congênitas. A terapia com micofenolato de sódio não deve ser iniciada em fêmeas com potencial reprodutivo até que o resultado negativo do teste de gravidez seja obtido. Para informação sobre o uso durante a gravidez e sobre requisitos contraceptivos (vide “Gravidez, lactação, mulheres e homens com potencial reprodutivo”).

O micofenolato de sódio não deve ser usado durante a lactação (vide “Gravidez, lactação, mulheres e homens com potencial reprodutivo”).

Malignidades Pacientes recebendo regimes imunossupressores envolvendo combinações de medicamentos, incluindo micofenolato de sódio, apresentam um maior risco de desenvolver linfomas e outras malignidades, particularmente cutâneas (vide “Reações adversas”). O risco parece estar mais relacionado à intensidade e duração do grau de imunossupressão do que ao uso de algum agente específico. Como uma recomendação geral para minimizar o risco de câncer de pele, a exposição à luz solar e luz UV deve ser limitada através do uso de roupas protetoras e do uso de filtro solar com alto fator de proteção.

Infecções Pacientes recebendo micofenolato de sódio devem ser instruídos a relatar imediatamente qualquer evidência de infecção, contusão inesperada, sangramento ou qualquer outra manifestação de depressão da medula óssea.

A supressão excessiva do sistema imune aumenta a susceptibilidade a infecções, incluindo infecções oportunistas, infecções fatais e sepse (vide “Reações adversas”).

Foram relatadas reaparecimento de hepatite B (HBV) e hepatite C (HCV) em pacientes tratados com imunossupressores, incluindo derivados do ácido micofenólico (MPA), micofenolato de sódio e MMF. Recomenda-se o monitoramento dos sinais clínicos e laboratoriais da infecção ativa pelo HBV ou HCV dos pacientes infectados.

Foram relatados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), alguns fatais, em pacientes tratados com derivados de MPA, que incluem o micofenolato de mofetila e o micofenolato de sódio (vide “Reações adversas”).

De maneira geral, os casos relatados apresentavam fatores de risco para LMP, incluindo terapias imunossupressoras e prejuízo das funções imunes. Em pacientes imunossuprimidos, os médicos devem considerar LMP no diagnóstico diferencial nos pacientes que relatarem sintomas neurológicos e uma consulta a um neurologista deve ser considerada como clinicamente indicada. Nefropatia associada à poliomavírus (NAP), especialmente devido à infecção pelo vírus BK, deve ser incluída no diagnóstico diferencial em pacientes imunossuprimidos com a função renal deteriorada (vide “Reações adversas”). Deve-se considerar a redução da imunossupressão total nos pacientes que desenvolverem LMP ou NAP. Entretanto, nos pacientes que receberam transplante a redução da imunossupressão pode colocar o enxerto em risco.

Discrasias sanguíneas Pacientes recebendo micofenolato de sódio devem ser monitorados para discrasias sanguíneas (por ex.: neutropenia ou anemia – vide “Reações adversas”), que podem estar relacionadas ao MPA somente, comedicações concomitantes, infecções virais, ou algumas combinações destas causas. Pacientes tomando micofenolato de sódio devem realizar contagem das células sanguíneas semanalmente durante o primeiro mês, duas vezes por mês durante o segundo e terceiro mês de tratamento, então mensalmente durante o primeiro ano. Se o paciente apresentar discrasias sanguíneas (por ex.: neutropenia com contagem absoluta de neutrófilos < 1,5 x 10 3/μL ou anemia) é apropriado interromper ou descontinuar micofenolato de sódio.

Casos de aplasia pura de células vermelhas (APCV) foram reportados em pacientes tratados com derivados de MPA em combinação com outros imunossupressores (vide “Reações adversas”). O mecanismo para derivados de MPA induzido APCV é desconhecido; a contribuição relativa de outros imunossupressores e suas combinações em um regime imunossupressivo é também desconhecida. Entretanto, derivados de MPA podem causar discrasias sanguíneas (vide acima). Alguns casos de APCV mostraram-se reversíveis com a redução da dose ou cessação da terapia com derivados de MPA. Entretanto em pacientes transplantados, imunossupressão reduzida pode colocar o enxerto em risco. Mudanças para terapia com micofenolato de sódio em pacientes receptores de transplante devem somente ser realizadas sob a supervisão apropriada a fim de minimizar o risco de rejeição do enxerto.

Vacinação Os pacientes devem ser informados que a vacinação pode ser menos efetiva durante o tratamento com MPA e o uso de vacinas de micro-organismos vivos atenuados deve ser evitado (vide “Interações medicamentosas”). Vacinação contra influenza pode ser importante. Os prescritores devem recorrer a normas nacionais para vacinação contra influenza.

Distúrbios gastrintestinais Como os derivados do MPA terem sido associados com um aumento na incidência de efeitos adversos no sistema digestivo, incluindo casos não frequentes de ulceração no trato gastrintestinal, hemorragia e perfuração, micofenolato de sódio deve ser administrado com cautela em pacientes com sérios distúrbios ativos no sistema digestivo.

Combinação com outros agentes O micofenolato de sódio tem sido administrado em combinação com os seguintes agentes em estudos clínicos: globulina antitimócito, basiliximabe, ciclosporina para microemulsão e corticosteroides. A eficácia e segurança do uso de micofenolato de sódio com outros imunossupressores não têm sido estudadas.

Gravidez, lactação, mulheres e homens com potencial reprodutivo

• Gravidez Resumo de risco O uso de micofenolato de sódio durante a gravidez está associado com um risco aumentado de aborto espontâneo e malformações congênitas. Embora não haja estudos adequados e bem controlados com micofenolato de sódio conduzidos em mulheres grávidas, baseado nos dados do Registro Nacional de Transplantes na Gravidez (RNTG) dos Estados Unidos (US National Transplant Pregnancy Registry – NTPR), o uso de micofenolato de mofetila em combinação com outros imunossupressores durante a gravidez foi associado com o aumento de 22% (quatro casos em 18 nascidos vivos com exposição) na taxa de malformação congênita, comparada com a taxa de 4 a 5% de malformações observadas entre pacientes transplantados no RNTG. As malformações congênitas que foram relatadas com micofenolato de mofetila incluem ouvido externo e outras anomalias faciais incluindo fissura congênita do lábio superior e palato, hérnia diafragmática congênita, anomalias dos membros distais, coração, esôfago e rim. Uso de micofenolato de mofetila durante a gravidez também foi relacionado com risco aumentado de abortamento espontâneo. Como o MMF é convertido em MPA após administração oral ou intravenosa, os riscos acima devem ser levados em consideração para o micofenolato de sódio também. O potencial teratogênico do MPA foi observado em estudos em animais (vide “Dados de animais”).

O micofenolato de sódio deve ser utilizado em mulheres grávidas somente se o benefício potencial superar o risco potencial ao feto. Os pacientes devem ser instruídos a consultar seu médico imediatamente em caso de gravidez.

Dados de animais Em um estudo teratológico em ratos, a administração de micofenolato de sódio durante a organogênese resultou em malformações, incluindo anoftalmia, exencefalia e hérnia umbilical, em uma dose oral tão baixa quanto 1 mg/kg/dia.

A exposição sistêmica com esta dose representa 0,05 vezes a exposição clínica no DHMR (dose humana máxima recomendada) de 1440 mg / dia de micofenolato de sódio.

Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, a administração oral de ácido micofenólico (como sal de sódio) durante a gestação e lactação causou atrasos no desenvolvimento (reflexo pupilar anormal em mulheres e separação prepucial em homens) na dose mais alta de 3 mg/kg, que está abaixo do DHMR com base na área de superfície corporal.

Este medicamento pertence à categoria de risco D na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

• Lactação Não se sabe se o MPA é transferido para o leite humano.

Não existem dados sobre os efeitos de micofenolato de sódio na criança amamentada ou na produção de leite.

Devido a muitos medicamentos serem transferidos para o leite materno e ao potencial risco de reações adversas graves em lactentes, uma decisão deve ser tomada quanto a abster-se da lactação durante o tratamento e durante 6 semanas após cessar a terapia ou abster-se do uso do medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe (vide “Advertências e precauções”).

Mulheres e homens com potencial reprodutivo Teste de gravidez A terapia com micofenolato de sódio não deve ser iniciada até que o resultado negativo para o teste de gravidez seja obtido.

Contracepção Mulheres Mulheres com potencial reprodutivo devem usar métodos contraceptivos eficazes (métodos que resultam em taxas de gravidez inferiores a 1%) antes de iniciar a terapia com micofenolato de sódio, durante a terapia e por seis semanas após a última dose de micofenolato de sódio (vide “Interações medicamentosas”).

• Pacientes do sexo masculino É recomendado o uso de preservativos para pacientes do sexo masculino durante o tratamento, e por 13 semanas no total após a última dose de micofenolato de sódio. Desse modo, os pacientes do sexo masculino com potencial reprodutivo devem ser informados e discutir com um profissional de saúde os riscos potenciais de ser pai ou doar sêmen. Adicionalmente, é recomendado o uso de métodos contraceptivos eficazes (métodos que resultam em taxas de gravidez inferiores a 1%) para suas parceiras durante o tratamento e por 13 semanas no total após a última dose de micofenolato de sódio.

Infertilidade Não existem dados sobre o efeito de micofenolato de sódio na fertilidade humana. O micofenolato de sódio não teve efeito sobre a fertilidade de ratos machos e fêmeas com doses orais de até 40 mg/kg/dia e 20 mg/kg/dia, respectivamente, equivalente a 9 e 4,5 (calculado) vezes a exposição clínica no DHMR de 1440 mg de micofenolato de sódio por dia (vide “Dados de segurança pré-clínicos”).

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas Nenhum estudo sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas foi realizado. O mecanismo de ação, o perfil farmacodinâmico e as reações adversas relatadas indicam que este efeito não é comum.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Interações medicamentosas

Interações observadas resultando em uso concomitante não recomendado

• azatioprina: como administração de micofenolato de sódio com azatioprina ainda não foi estudada, estes medicamentos não devem ser administrados em conjunto (vide “Advertências e precauções”);
• vacinas de micro-organismos vivos: não devem ser administradas em pacientes com resposta imune debilitada.

Pode haver uma resposta diminuída dos anticorpos para outras vacinas (vide “Advertências e precauções”).

Interações observadas a serem consideradas

• aciclovir: altas concentrações plasmáticas de MPAG (ácido micofenólico glucuronídeo) e aciclovir podem ocorrer na presença de disfunção renal. Portanto, existe o potencial destes dois medicamentos competirem pela secreção tubular, resultando em um possível aumento na concentração de ambos, MPAG e aciclovir. Nesta situação os pacientes devem ser acompanhados cuidadosamente;
• Agentes gastroprotetores
• Antiácidos com hidróxidos de alumínio e magnésio: a absorção do micofenolato de sódio foi diminuída quando administrado com antiácidos. A coadministração de micofenolato de sódio e antiácidos contendo hidróxido de magnésio e de alumínio resulta em uma diminuição de 37% na exposição sistêmica de MPA e de 25% na concentração máxima de MPA. Deve-se ter cautela na coadministração de antiácidos (contendo hidróxido de alumínio e de magnésio) com micofenolato de sódio;
• Inibidores da bomba de prótons: em voluntários saudáveis, a coadministração de 1.000 mg de MMF e 40 mg de pantoprazol duas vezes ao dia, levou ao decréscimo de 27% na AUC de MPA e ao decréscimo de 57% na Cmáx de MPA. Entretanto, no mesmo estudo, não foram observadas mudanças na farmacocinética do MPA com a coadministração de micofenolato de sódio e pantoprazol;
• ganciclovir: a farmacocinética do MPA e do MPAG não é afetada pela adição de ganciclovir. O clearance (depuração) de ganciclovir não é afetado nas condições de exposição terapêutica ao MPA. Entretanto, em pacientes com déficit da função renal nos quais micofenolato de sódio e ganciclovir são coadministrados, as recomendações de dose de ganciclovir devem ser observadas e os pacientes monitorados cuidadosamente;
• tacrolimo: em um estudo cruzado com inibidores de calcineurina em pacientes transplantados renais estáveis, a farmacocinética do micofenolato de sódio em estado de equilíbrio foi medida durante tratamentos com Neoral® e tacrolimo. A AUC média de MPA foi 19% mais alta e Cmáx cerca de 20% menor. De modo inverso, a AUC média e Cmáx de MPAG foram cerca de 30% inferior com tacrolimo em relação ao Neoral ®;
• ciclosporina A: a farmacocinética da ciclosporina A não foi afetada em pacientes estáveis submetidos a transplante renal tomando O micofenolato de sódio em doses atingindo o estado de equilíbrio.

Interações antecipadas a serem consideradas

• colestiramina e medicamentos que interferem na circulação entero-hepática: devido a sua capacidade de bloquear a circulação entérica de medicamentos, a colestiramina pode diminuir a exposição ao MPA. Deve-se ter cautela na coadministração de colestiramina ou medicamentos que interfiram na circulação entero-hepática, devido ao potencial de diminuir a eficácia de micofenolato de sódio;
• Contraceptivos orais: contraceptivos orais sofrem metabolismo oxidativo enquanto micofenolato de sódio é metabolizado por glucuronidação. Não é previsto um efeito clínico significante dos contraceptivos orais na farmacocinética de micofenolato de sódio. Entretanto, como o efeito a longo prazo da administração de micofenolato de sódio na farmacocinética dos contraceptivos orais não é conhecido, é possível que a eficácia dos contraceptivos orais possa ser prejudicialmente afetada (vide “Gravidez, lactação, mulheres e homens com potencial reprodutivo”).

Cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

O prazo de validade do medicamento a partir da data de fabricação é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

Comprimido revestido de liberação retardada de 180 mg: cor branca a levemente amarelada, circular, biconvexo e liso.

Comprimido revestido de liberação retardada de 360 mg: cor branca a levemente amarelada, oblongo, biconvexo e liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Método de administração O micofenolato de sódio não deve ser partido a fim de manter a integridade do revestimento gastrorresistente (vide “Características farmacológicas”).

Posologia A dose recomendada é 720 mg (4 comprimidos de 180 mg ou 2 comprimidos de 360 mg) duas vezes ao dia (dose diária de 1.440 mg), com estômago vazio, 1 hora antes ou duas horas após a ingestão de alimento. Em pacientes recebendo 2 g de micofenolato de mofetila (MMF), o tratamento pode ser substituído por 720 mg de micofenolato de sódio duas vezes ao dia (dose diária de 1.440 mg).

População-alvo geral O tratamento com micofenolato de sódio deve ser iniciado e acompanhado por especialistas de transplante apropriadamente qualificados.

O micofenolato de sódio deve ser iniciado em pacientes de-novo dentro de 48 horas após o transplante.

O micofenolato de sódio deve ser administrado sem alimento (vide “Posologia”).

Populações especiais

• Insuficiência renal Nenhum ajuste na dose é necessário em pacientes apresentando atraso na função renal pós-operatória (vide “Características farmacológicas”). Pacientes com insuficiência renal grave crônica (taxa de filtração glomerular < 25 mL.min -1.1,73m -2) devem ser cuidadosamente monitorados.
• Insuficiência hepática Nenhum ajuste na dose é necessário para pacientes submetidos a transplante renal com doença hepática parenquimatosa grave.
• Pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos) A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Os dados de farmacocinética disponíveis para pacientes pediátricos submetidos a transplante renal são limitados (vide “Características farmacológicas”).
• Pacientes geriátricos (65 anos de idade ou mais) Não são requeridos ajustes na dose nesta população de pacientes.
• Tratamento durante episódios de rejeição Rejeição de transplante renal não afeta farmacocinética do ácido micofenólico; redução da dosagem ou interrupção de micofenolato de sódio não é necessária.

Este medicamento NÃO deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança Os seguintes efeitos colaterais compreendem as reações adversas de dois estudos clínicos controlados. Os estudos avaliaram a segurança de micofenolato de sódio e micofenolato de mofetila em 423 pacientes submetidos a transplante renal de novo e em 322 pacientes submetidos a transplante renal em fase de manutenção (randomizados 1:1); a incidência de efeitos adversos foi similar entre os tratamentos em cada populaç ão.

As reações adversas mais comuns (≥ 10%) associadas com micofenolato de sódio em combinação com ciclosporina para microemulsão e corticosteroides incluem leucopenia e diarreia.

Malignidades Pacientes recebendo regimes imunossupressores envolvendo combinação de medicamentos, incluindo MPA, apresentam maior risco de desenvolverem linfomas e outras malignidades, particularmente de pele (vide “Advertências e precauções”). Taxas totais de malignidades observadas em estudos clínicos com micofenolato de sódio são: doença linfoproliferativa ou linfoma desenvolvido em 2 pacientes de novo (0,9%) e em 2 pacientes em manutenção (1,3%) recebendo micofenolato de sódio por até 1 ano; carcinoma cutâneo não-melanoma ocorreu em 0,9% de novo e 1,8% em pacientes em manutenção recebendo micofenolato de sódio por até um ano; outros tipos de malignidades ocorreram em 0,5% de novo e 0,6% em pacientes em manutenção.

Infecções oportunistas Todos os pacientes receptores de transplante apresentam maior risco de infecções opor tunistas; o risco aumentou conforme a carga imunossupressiva total (vide “Advertências e precauções”). As infecções oportunistas mais comuns nos pacientes submetidos a transplante renal de novo, recebendo micofenolato de sódio com outro medicamento imunossupressor em estudos clínicos controlados de pacientes submetidos a transplante renal acompanhados por um ano foram CMV (citomegalovírus), candidíase e herpes simplex. A taxa total de infecções por CMV (sorologia, viremia ou doença) observados em estudos cl ínicos com micofenolato de sódio foi relatada em 21,6% dos pacientes receptores de transplante renal de novo e em 1,9% dos pacientes submetidos a transplante renal em fase de manutenção.

Tabela com resumo de reações adversas de estudos clínicos As reações adversas (Tabela 4) estão listadas de acordo com a frequência, as mais frequentes primeiro, usando as seguintes categorias:

Muito comum: (≥ 1/10) Comum: (≥ 1/100 e < 1/10) Incomum: (≥ 1/1.000 e < 1/100) Raro: (≥ 1/10.000 e < 1/1.000) Muito raro: (< 1/10.000) Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão classificadas por ordem decrescente de gravidade.

A Tabela 4 abaixo contém reações adversas possíveis ou prováveis associadas ao micofenolato de sódio relatadas em dois estudos clínicos multicêntricos, fase III, randomizados, duplo-cegos, controlados: um em pacientes receptores de transplante renal de novo e outro em pacientes de transplante renal em fase de manutenção. A dose administrada de micofenolato de sódio nestes estudos foi de 1.440 mg/dia por 12 meses juntamente com ciclosporina microemulsão e corticosteroides. Os resultados foram compilados de acordo com o sistema de órgãos MedDRA.

Tabela 4: Reações adversas a medicamentos possivelmente ou provavelmente relacionadas com micofenolato de sódio reportadas em dois estudos pivotais principais de fase III Sistema Corpóreo Incidência Reações adversas Infecções e infestações Muito Comum infecções causadas por fungos, bactérias e vírus Comum infecções do trato respiratório superior, pneumonia Incomum feridas infeccionadas, sepse*, osteomielite* Neoplasmas malignos e benignos Incomum papiloma cutâneo*, carcinoma de células basais*, sarcoma de Kaposi*, distúrbios linfoproliferativos, carcinoma de células escamosas* Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Muito Comum leucopenia Comum anemia, trombocitopenia Incomum linfocele*, linfopenia*, neutropenia*, linfadenopatia* Distúrbios de metabolismo e nutrição Muito Comum Comum Incomum hipocalcemia, hipocalemia, hiperuricemia hipercalemia, hipomagnesemia anorexia, hiperlipidemia, diabetes mellitus*, hipercolesterolemia*, hiperfosfatemia Distúrbios psiquiátricos Comum Incomum ansiedade percepções delirantes* Distúrbios do sistema nervoso Comum Incomum tontura, cefaleia tremor, insônia* Distúrbios oculares Incomum conjuntivite*, visão embaçada* Distúrbios cardíacos Incomum taquicardia, edema pulmonar* Distúrbios vasculares Muito Comum Comum hipertensão hipotensão, hipertensão agravada Distúrbios respiratório, torácico e mediastinal Comum Incomum tosse, dispneia, dispneia de esforço doença pulmonar intersticial incluindo fibrose pulmonar fatal, congestão pulmonar*, respiração ofegante* Distúrbios gastrintestinais Muito Comum Comum Incomum diarreia distensão abdominal, dor abdominal, constipação, dispepsia, flatulência, gastrite, perda de fezes, náusea, vômito sensibilidade abdominal, pancreatite, eructação, halitose*, íleo*, esofagite*, úlcera péptica*, subíleo*, hemorragia gastrintestinal, boca seca*, feridas na boca*, obstrução do ducto parotídeo*, doença do refluxo gastresofagiano*, hiperplasia da gengiva*, peritonite* Distúrbios hepatobiliares Comum testes de função hepática anormais Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo Incomum alopecia, contusão*, acne Distúrbios do tecido conjuntivo e musculoesquelético Comum Incomum artralgia, astenia, mialgia dor nas costas, fadiga muscular*.

Distúrbios renais e urinários Comum Incomum creatinina sanguínea aumentada hematúria*, necrose tubular renal*, constrição uretral Distúrbios gerais e condições no local da administração Comum Incomum fadiga, edema periférico, pirexia doença tipo influenza, edema nos membros inferiores*, dor, calafrio*, fraqueza*

• Evento reportado em apenas um paciente (de 372).

Nota: Pacientes receptores de transplante renal foram tratados diariamente com 1.440 mg de micofenolato de sódio até um ano. Um perfil similar foi observado na população submetida a transplante de novo e em fase de manutenção, entretanto, a incidência tende a ser menor nos pacientes em fase de manutenção.

Lista de reações adversas da experiência pós-comercialização As reações adversas a seguir são derivadas de experiência pós-comercialização com micofenolato de sódio através de casos de relatos espontâneos e casos de literatura. Como essas reações terem sido relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar confiavelmente sua frequência, portanto são categorizadas como desconhecidas. As reações adversas são listadas de acordo com o sistema de classificação de órgãos MedDRA.

Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas a medicamentos são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Distúrbios da pele e do tecido cutâneo: Rash foi identificado como uma reação adversa de ensaios clínicos pós-aprovação de fiscalização pós-comercialização e relatos espontâneos.

Distúrbios gerais e alterações no local de administração: síndrome inflamatória aguda associada a inibidores da síntese de novo de purina.

As seguintes reações adversas adicionais são atribuídas aos derivados do MPA como um efeito da classe:

Infecções e infestações: Infecções sérias, algumas vezes com risco de morte, incluindo meningite, endocardite infecciosa, tuberculose e infecção micobacteriana atípica. Nefropatia associada à poliomavírus (NAP), especialmente devido à infecção pelo vírus BK. Foram relatados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), alguns fatais, (vide “Advertências e precauções” ).

Distúrbios sanguíneos e linfáticos: Agranulocitose, neutropenia e pancitopenia. Casos de aplasia pura de células vermelhas (APCV) foram reportados em pacientes tratados com derivados do MPA em combinação com outros imunossupressores (vide “Advertências e precauções”).

Distúrbios gastrintestinais: Colite, esofagite (incluindo colite e esofagite por CMV), gastrite por CMV, pancreatite, perfuração intestinal, hemorragia gastrintestinal, úlcera gástrica, úlcera duodenal, íleo.

Pacientes idosos (65 anos de idade ou mais) Pacientes idosos geralmente podem apresentar maior risco de reações adversas devido à imunossupressão. Pacientes idosos recebendo micofenolato de sódio como parte de um regime imunossupressor combinado, não mostraram ter um risco maior de reações adversas comparado com indivíduos jovens nos estudos clínicos de micofenolato de sódio.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Houve relatos de superdoses deliberada ou acidental com micofenolato de sódio, nas quais nem todos os pacientes apresentaram eventos adversos relacionados.

Nos casos de superdose em que os eventos adversos foram relatados, os eventos se inserem no perfil de segurança conhecido da classe. Assim uma superdose de micofenolato de sódio poderia resultar na supressão excessiva do sistema imunológico e pode aumentar a susceptibilidade a infecções, incluindo infecções oportunistas, infecções fatais e sepse. Se ocorrerem discrasias sanguíneas (por exemplo, neutropenia com contagem absoluta de neutrófilos < 1,5 x 10 3 / micro L ou anemia) pode ser adequado interromper ou descontinuar micofenolato de sódio (vide “Advertências e precauções” e “Reações adversas”).

Embora a diálise possa ser utilizada para remover o metabólito inativo MPAG, este procedimento não remove quantidades clinicamente significantes da parte ativa de MPA. Isto se deve em grande parte à alta ligação do MPA a proteínas plasmáticas, 97%. Por interferir com a circulação entero-hepática de MPA, sequestrantes do ácido biliar, como colestiramina, podem reduzir a exposição sistêmica ao MPA.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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Venda sob prescrição médica

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