Tagrisso

Identificação do medicamento

Tagrisso (osimertinibe) AstraZeneca do Brasil Ltda.

Comprimidos revestidos 40 mg e 80 mg

TAGRISSO TM osimertinibe (sob a forma de mesilato de osimertinibe)

TAGRISSO TM osimertinibe (sob a forma de mesilato de osimertinibe)

Apresentações

Comprimidos revestidos de 40 mg em embalagens com 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos de 80 mg em embalagens com 30 comprimidos.

Via oral

Uso adulto

Composição

TAGRISSO 40 mg Cada comprimido revestido contém 47,7 mg de mesilato de osimertinibe (equivalente a 40 mg de osimertinibe).

TAGRISSO 80 mg Cada comprimido revestido contém 95,4 mg de mesilato de osimertinibe (equivalente a 80 mg de osimertinibe).

Excipientes: manitol, celulose microcristalina, hipromelose, estearilfumarato de sódio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro preto e água purificada.

Para que este medicamento é indicado?

TAGRISSO contém a substância ativa osimertinibe que pertence à classe de medicamentos contra o câncer chamados inibidores de tirosina quinase.

TAGRISSO é indicado para o tratamento de pacientes adultos com um tipo de câncer de pulmão chamado câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) quando:

• o paciente teve resultado positivo para o teste de mutações de deleção no éxon 19 ou substituição no éxon 21 (L858R) do EGFR (Receptores do Fator de Crescimento Epidérmico) para tratamento adjuvante após remoção cirúrgica do tumor para prevenção do retorno do câncer.
• o paciente teve resultado positivo par a o teste de mutações de deleção no éxon 19 ou substituição no éxon 21 (L858R) do EGFR (Receptores do Fator de Crescimento Epidérmico) para o tratamento inicial do câncer, podendo ser tratado com TAGRISSO em monoterapia ou em combinação com pemetrexede e quimioterapia à base de platina .
• o paciente teve resultado positivo para o teste de mutação T790M e o câncer progrediu durante o uso de, ou após terapia prévia com outros medicamentos inibidores de tirosina quinase dos Receptores do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR).

Como este medicamento funciona?

TAGRISSO funciona bloqueando o EGFR e pode ajudar a retardar ou parar o crescimento do câncer de pulmão. Ele também pode ajudar a reduzir o tumor. Pode, ainda, ajudar a prevenir o retorno do tumor após sua remoção cirúrgica.

TAGRISSO será somente prescrito por um médico experiente no uso de medicamentos contra o câncer. Se você tiver qualquer dúvida sobre como TAGRISSO funciona ou porquê este medicamento foi prescrito, pergunte ao seu médico.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não deve tomar TAGRISSO se tiver alergia (hipersensibilidade) ao osimertinibe ou a qualquer outro excipiente contido na fórmula do medicamento.

Você não deve tomar TAGRISSO se estiver tomando Erva de São João (Hypericum perforatum).

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Avaliação do status da mutação EGFR Ao se considerar o uso de TAGRISSO como tratamento para o câncer de pulmão localmente avançado, metastático ou tratamento adjuvante na prevenção após retirada cirúrgica do tumor, é importante que a mutação EGFR seja determinada (ou identificada). O médico irá solicitar a realização de um teste para determinar esta detecção, que utilizará o DNA do tecido tumoral ou o DNA tumoral circulante (ctD NA), obtido de uma amostra de sangue (plasma), ou de tecido Somente teste(s) robusto(s), confiável(eis) e sensível(eis ) com utilidade demonstrada para a determinação da presença da mutação do EGFR deve(m) ser utilizado(s).

A determinação positiva da mutação EGFR (mutações de deleções no éxon 19 ou de substituição no éxon 21 (L858R) para tratamento de primeira linha e tratamento adjuvante na prevenção após retirada cirúrgica do tumor, ou mutações T790M na progressão quando em uso de, ou após a terapia com inibidores da tirosina quinase dos EGFR), utilizando tanto o teste com base no tecido como no plasma indica elegibilidade para o tratamento com TAGRISSO. No entanto, se o teste no plasma (ctDNA) for utilizado e o resultado for negativo, recomenda-se que seja repetido o teste com o tecido sempre que possível, devido à possibilidade de resultados falso-negativos do teste com base no plasma.

Doença Pulmonar Intersticial (DPI) O médico deve ser avisado caso você apresente início repentino e/ou piora não explicada de sintomas respiratórios que possam ser indicativos de doença pulmonar intersticial (DPI), como por exemplo, dispneia, tosse e febre. O tratamento com TAGRISSO deve ser suspenso e a DPI investigada imediatamente.

TAGRISSO deve ser permanentemente descontinuado caso a DPI seja confirmada.

Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica Casos de eritema multiforme (EM) e necrólise epidérmica tóxica (NET) têm sido incomumente relatados e casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) têm sido raramente relatados, em associação com TAGRISSO.

Antes de iniciar o tratamento, o médico deve explicar a você sobre sinais e sintomas de EM, SSJ e NET. Avise o seu médico se você apresentar estes sinais e sintomas, ele poderá decidir acompanhar você mais de perto ou ainda interromper ou descontinuar o tratamento com TAGRISSO. No uso de TAGRISSO em combinação com pemetrexede e quimioterapia à base de platina, casos de EM são comumente relatados.

Prolongamento do Intervalo QTc (duração total da atividade elétrica do ventrículo) Quando possível, o uso de TAGRISSO deve ser evitado se você tiver síndrome de QT longo congênita, uma doença cardíaca. Seu médico d eve considerar o monitoramento periódico com eletrocardiogramas (ECG s) e eletrólitos se você tiver insuf iciência cardíaca con gestiva, distúrbios eletrolíticos, ou estiver em uso de medicamentos que são conhecidos por prolongar o QTc.

O uso de TAGRISSO deve ser suspenso se você desenvolver um intervalo QTc maior do que 50 0 mseg em pelo menos dois ECGs separ ados, até que o inter valo QTc seja menor do que 481 mseg ou recuperado até o basal se o intervalo QTc for maior ou igual a 481 mseg, e então, o uso de TAGRISSO pode ser reiniciado em uma dose reduzida, conforme descrito na Tabela 1 da seção de Posologia (6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?). TAGRISSO deve ser permanentemente descontinuado se você desenvolver prolongamento do intervalo QTc em combinação com qualquer um dos seguintes sintomas: torsade de pointes, taquicardia ventricular polimórfica, sinais/sintomas de arritmia grave.

Alterações na contratilidade cardíaca Se você apresentar fatores de risco cardíaco e condições que possam afetar a Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE), seu médico deverá considera r a realização de monitoramento card íaco, incluindo uma avaliação da FEVE no início e durante o tratamento. Se você desenvolver sinais ou sintomas cardíacos relevantes durante o tratamento , seu médico também deverá considerar a realização de monitoramento cardíaco, incluindo avaliação da FEVE.

Ceratite O médico deve ser avisado caso você tenha histórico de problemas no olho. Caso você apresente sinais e sintomas agudos sugestivos de ceratite, como inflamação ocular, lacrimejamento, sensibilidade à luz, visão turva, dor nos olhos e/ou olhos vermelhos, ou piora desses sinais, deve procurar imediatamente seu médico.

Este poderá encaminhá-lo a um oftalmologista.

Anemia aplásica (ou aplástica) Casos de anemia aplásica foram raramente relatados. Antes de iniciar o tratamento, o médico deve explicar a você sobre sinais e sintomas de anemia aplásica, incluindo, mas não se limitando a, febre persistente, hematomas, sangramento e palidez . Avise ao seu médico se você apresentar estes sinais e sintomas, e ele poderá acompanhar você mais de perto ou ainda interromper ou descontinuar o tratamento com TAGRISSO caso o diagnóstico de anemia aplásica seja confirmado.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas TAGRISSO não influencia ou não influencia significativamente a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Contracepção em homens e mulheres Mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez enquanto estiverem recebendo TAGRISSO. Os pacientes devem continuar o uso de contracepção efetiva p elos seguintes períodos de tempo apó s o término do tratamento com o TAGRISSO: pelo menos 6 semanas para as mulheres e 4 meses para homens. Atualmente não se sabe se o osimertinibe pode reduzir a efetividade de contraceptivos hormonais e, portanto, mulheres utilizando contraceptivos hormonais orais devem usar também um método contraceptivo de barreira.

Gravidez TAGRISSO pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grá vidas. O uso de TAGRISSO não é recomendado durante a gravidez e por mulheres com potencial de engravidar que não estejam utilizando métodos contraceptivos.

Categoria D Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com TAGRISSO.

Fertilidade Não existem dados sobre o efeito de TAGRISSO na fertilidade humana, porém dados de estudos em animais indicam que TAGRISSO poderia diminuir a fertilidade.

Atenção: este medicamento contém açúcar (147 mg/comprimidos de 40 mg e 295 mg/comprimidos de 80 mg), portanto, deve ser usado com cautela e a critério médico em pacientes portadores de diabetes.

Recomenda-se que o uso concomitante de indutores potentes da CYP3A, co mo por exemplo: fenitoína (utilizado no tratamento de convulsões), rifampicina (antibiótico), carbamazepina (utilizado no tratamento de epilepsia) com TAGRISSO seja evitado. Indutores CYP3A4 moderados, como por exemplo: bosentana (utilizado para tratar hipertensão arterial pulmonar), efavirenz e etravirina (utilizados para tratar AIDS), modafinil (utilizado para tratar narcolepsia) também podem reduzir a exposição ao osimertinibe e devem ser usados com cautela, ou evitados quando possível. Não há dados clín icos disponíveis para recomendar um ajuste de dose de TAGRISSO. O uso concomitante com Erva de São João é contraindicado (veja item 3. QUANDO

Não devo usar este medicamento?).

Pacientes que tomam medicações como a rosuvastatina, que tem disponibilização dependente da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), e medicações como digoxina (utilizado para tratamento de doenças cardíacas), dabigatrana (utilizado para prevenção e tratamento de trombose) e alisquireno (utilizado para tratamento de pressão alta), que têm disponibilização dependente da glicoproteína P (P-gp), e com índice terapêutico estreito, devem ser cuidadosamente acompanhados para sinais de mudança na tolerabilidade como resultado da maior exposição da medicação concomitante enquanto recebem TAGRISSO.

Os agentes modificadores do pH gástrico, como o omeprazol, podem ser usados concomitantemente com TAGRISSO sem restrições.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

TAGRISSO deve ser mantido em temperatura ambiente (15°C a 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

TAGRISSO 40 mg é apresentado como um comprimido bege, redondo, biconvexo , gravado com “AZ” e “40” em um lado e sem gravação no lado oposto.

TAGRISSO 80 mg é apresentado como um comprimido bege, oval, biconvexo, gravado com “AZ” e “80” em um lado e sem gravação no lado oposto.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspect o, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

O tratamento com o TAGRISSO deve ser iniciado por um médico experiente no uso de terapias contra o câncer.

Ao se considerar o uso do TAGRISSO, o status da mutação EGFR deve ser determinado, utilizando um teste validado (veja item 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?) para:

• mutações de deleção no éxon 19 ou substituição no éxon 21 (L858R) (em amostra de tumor para o tratamento adjuvante e em amostra de tumor ou de plasma para tratamento de primeira linha)
• mutação T790M (em amostra de tumor ou de plasma quando o câncer progrediu durante o uso de, ou após terapia prévia com medicamentos inibidores de tirosina quinase dos EGFR).

Posologia A dose recomendada de TAGRISSO, quando ingerido sozinho ou quando ingerido com pemetrexede e uma quimioterapia à base de platina, é de 80 mg, uma vez ao dia, até p rogressão da doença ou toxicidade inaceitável no tratamento de câncer de pulmão localmente avançado ou metastático e, até recorrência da doença ou toxicidade inaceitável no tratamento adjuvante após remoção cirúrgica do tumor para prevenção do retorno do câncer.

Dose esquecida Se você se esquecer de tomar uma dose de TAGRISSO, tome a dose esquecida assim que se lembrar.

Porém, se faltar menos de 12 horas para a próxima dose, você não deve tomar a dose esquecida, devendo esperar o horário da próxima dose. Tome a próxima dose no horário habitual (veja item 7. O

QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?) Ajuste de dose A interrupção da dose e/ou a redução da dose podem ser necessárias com base na segurança e tolerabilidade individuais. Se for necessária a redução da dose, então a dose de TAGRISSO deve ser reduzida para 40 mg, uma vez ao dia. As orientações para redução da dose de TAGRISSO devido à toxicidade das reações adversas são fornecidas na Tabela 1.

Tabela 1. Recomendações de ajuste d e dose para TAGRISSO Órgão Alvo Reação Adversa a Modificação na Dose Pulmonar b DPI/Pneumonite TAGRISSO deve ser permanentemente descontinuado.

Cardíaco b Intervalo QTc maior do que 500 mseg em pelo menos 2 ECGs separados TAGRISSO deve ser suspenso até que o intervalo QTc seja inferior a 481 mseg ou recuperado para o basal se o QTc basal for maior ou igual a 481 mseg, e então, reiniciado em uma dose reduzida (40 mg).

Prolongamento do intervalo QTc com sinais/sintomas de arritmia grave TAGRISSO deve ser permanentemente descontinuado.

Cutânea b Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica TAGRISSO deve ser permanentemente descontinuado.

Sistema Sanguíneo e Linfático b Anemia aplásica TAGRISSO deve ser permanentemente descontin uado.

Outro Reação adversa de Grau 3 ou superi or TAGRISSO deve ser suspenso por até 3 semanas Se a reação adversa de Grau 3 ou superior melhorar para Grau 0-2 após a suspensão de TAGRISSO por até 3 semanas TAGRISSO pode ser reiniciado na mesma dose (80 mg) ou em uma dose menor (40 mg) Reação adversa de Grau 3 ou superior que não melhora para Grau 0-2 após a suspensão po r até 3 semanas TAGRISSO deve ser permanentemente descontinuado. aNota: A intensidade dos eventos adversos clínicos é classificada de acordo com a Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) do Instituto Nacional do Câncer (NCI) versão 4.0. bNota: Ver seção 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?.

Populações especiais de pacientes: nenhum ajuste de dose é necessário devido à idade do paciente, peso corporal, sexo, etnia e condição do tabagismo.

Pacientes pediátricos e adolescentes: a segurança e a eficácia de TAGRISSO em crianças ou adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Idosos (>65 anos): TAGRISSO pode ser usado em adultos independe ntemente da idade.

Disfunção hepática: nenhum ajuste de dose é recomendado em pacientes com disfunção hepática lev e (Child Pugh A, bilirrubina total ≤ LSN e AST > LSN ou bilirrubina total entre 1,0 a 1,5 x LSN e qualquer valor de AST) ou disfunção hepática moderada (Child Pugh B, bilirrubina total entre 1,5 a 3,0 x LSN e qualquer valor de AST). A dose apropriada de TAGRISSO não foi estabelecida em pacientes com disfunção hepática grave.

Disfunção renal: nenhum ajuste de dose é recomendado em pacientes com disfunção renal leve, moderada ou grave. A segurança e eficácia de TAGRISSO não foi estabelecida em pacientes com doença renal em estágio terminal (depuração de creatinina (ClCr) menor que 15 mL/min, calculado pela equação de Cockcroft e Gault) ou em diálise. Cuidados devem ser tomados quando pacientes com disfunção renal grave e em estágio terminal são tratados.

Terapia combinada: quando TAGRISSO é administrado em associação com outros medicamentos anticancerígenos, é importante que você também leia a bula destes outros medicamentos. Se você tiver alguma dúvida sobre esses medicamentos, pergunte ao seu médico.

Modo de usar TAGRISSO pode ser tomado com ou sem alimentos, no mesmo horário todos os dias.

Este medicamento destina-se ao uso oral. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se o paciente não for capaz de engolir o comprimido, ele deve primeiro ser dissolvido em 50 mL de água sem gás. O comprimido deve ser colocado na água, sem esmagar, agitado até a dispersão e imediatamente ingerido.

Um volume adicional de meio copo de água deve ser adicionado para garantir que nenhum resíduo permaneça no recipiente e então ingerido i mediatamente.

Caso seja necessária administraç ão por sonda nasogástrica, o mesmo processo descrito acima deve ser seguido, mas com a utilização de volumes de 15 mL para a dispersão inicial e de 1 5 mL para a limpeza dos resíduos. O volume resultante de 30 mL de líquido deve ser administrado de acordo com as instruções do fabricante da sonda naso-gástrica com enxágues a propriados com água. A dispersão e os resíduos devem ser administrados dentro de 30 minutos da adição dos comprimidos na água.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horár ios, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de us ar este medicamento?

Se você esquecer de tomar uma dose de TAGRISSO, você só poderá tomar a dose esquecida se faltar mais de 12 horas para a próxima dose. Se faltar menos de 12 horas para a próxima dose, você não deve tomar a dose esquecida, devendo esperar o horário da próxima dose. Não tome uma dose em dobro (dois comprimidos ao mesmo tempo) para compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

As reações adversas descritas a seguir foram identificadas nos estudos clínicos co m pacientes que receberam TAGRISSO como tratamento para câncer de pulmão de não pequenas células:

Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, inflamações e úlceras na boca (estomatite), erupções na pele, pele seca, inflamação do tecido ao redor das unhas (paroníquia), prurido (coceira), número de plaquetas e de células do sangue diminuído (leucócitos, linfócitos e neutrófilos).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medica mento): alterações nos pulmões (doença pulmonar intersticial), epistaxe (sangramento nasal), síndrome mão-pé (vermelhidão, inchaço e dor nas palmas das mãos ou nas plantas dos pés), alopecia (queda de cabelos), aumento da creatinina no sangue e irritação na superfície da pele caracterizada por vergões salientes, vermelhos ou da cor da pele, e que causam coceira (urticária), aumento da enzima creatina fosfoquinase no sangue (enzima liberada no sangue quando o músculo é danificado), pele acinzentada ou escurecida (hiperpigmentação), prolongamento do intervalo QTc (alteração cardíaca) .

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): ceratite (alterações oculares, como sensibilidade à luz, dor nos olhos e/ou olhos vermelhos, visão turva), eritema multiforme (condição da pele associada a uma reação de hipersensibilidade caracterizada inicialmente por febre e mal estar geral), vasculite cutânea (inflamação dos pequenos e médios vasos sanguíneos da pele que pode causar manchas avermelhadas ) e intensa formação de bolhas ou descamação da pele (sugestivo de necrólise epidérmica tóxica).

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): intensa formação de bolhas ou descamação da pele (sugestivo de síndrome de Stevens-Johnson), febre persistente, hematomas ou ocorrência de sangramentos com maior facilidade, aumento do cansaço e diminuição da capacidade de combater infecções (sugestivo de anemia aplásica, quando a medula óssea para de produzir novas células sanguíneas).

As seguintes reações adversas foram relatadas em um ensaio clínico com pacientes recebendo TAGRISSO em combinação com pemetrexede e uma quimioterapia à base de platina:

Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, erupções na pele, pele seca, inflamação do tecido ao redor das unhas (paroníquia), inflamações e úlceras na boca (estomatite), número de plaquetas e de células do sangue diminuído (leucócitos, linfócitos ou neutrófilos), aumento de creatinina no sangue.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% do s pacientes que utilizam es te medicamento): epistaxe (sangramento nasal), alopecia (queda de cabelos), prurido (coceira), síndrome mão-pé (vermelhidão, inchaço e dor nas palmas das mãos ou nas plantas dos pés), irritação na superfície da pele caracterizada por vergões salientes, vermelhos ou da cor da pele, e que causam coceira (urticária), aumento de creatina fosfoquinase no sangue, eritema multiforme (condição da pele associada a uma reação de hipersensibilidade caracterizada inicialmente por febre e mal estar geral).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Em estudos clínicos, pacientes que foram tratados com TAGRISSO em doses diárias de 160 mg e 240 mg, apresentaram um aumento na frequência e gravidade de algumas reações adversas como diarreia e erupção cutânea em comparação à dose de 80 mg.

Não há um tratamento específico em caso de superdosagem de TAGRISSO. Os médicos devem seguir as medidas gerais de suporte e tratar de forma sintomática.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS - 1.1618.0254 Farm. Resp.: Mauricio Rivas Marante - CRF-SP nº 28.847 Fabricado por: AstraZeneca AB – Gärtunavägen – Södertälje – Suécia Importado por: AstraZeneca do Brasil Ltda.

Rod. Raposo Tavares, km 26,9 – Cotia – SP – CEP 06707-000

Cnpj 60.318.797/0001-00

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Todas as marcas nesta embalagem são propriedade do grupo de empresas AstraZeneca.

TAG022 Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 16/04/2024.

Identificação do medicamento

Tagrisso (osimertinibe) AstraZeneca do Brasil Ltda.

Comprimidos revestidos 40 mg e 80 mg

TAGRISSO TM osimertinibe (sob a forma de mesilato de osimertinibe)

TAGRISSO TM osimertinibe (sob a forma de mesilato de osimertinibe)

Apresentações

Comprimidos revestidos de 40 mg em embalagens com 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos de 80 mg em embalagens com 30 comprimidos.

Via oral

Uso adulto

Composição

TAGRISSO 40 mg Cada comprimido revestido contém 47,7 mg de mesilato de osimertinibe (equivalente a 40 mg de osimertinibe).

TAGRISSO 80 mg Cada comprimido revestido contém 95,4 mg de mesilato de osimertinibe (equivalente a 80 mg de osimertinibe).

Excipientes: manitol, celulose microcristalina, hipromelose, estearil fumarato de sódio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro preto e água purificada.

Indicações

TAGRISSO (osimertinibe) é indicado para:

• tratamento adjuvante após ressecção do tumor em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC) cujo tumor apresenta mutações de deleções no éxon 19 ou de substituição no éxon 21 (L858R) dos Receptores do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR).
• tratamento de primeira linha de pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático, cujo tumor apresenta mutações de deleções no éxon 19 ou de substituição no éxon 21 (L858R) dos EGFR , em monoterapia ou em combinação com pemetrexede e quimioterapia à base de platina .
• tratamento de pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático, positivo para mutação EGFR T790M, cuja doença progrediu quando em uso de, ou após a terapia com inibidores da tiro sina quinase dos EGFR.

Resultados de eficácia

Eficácia e segurança clínica Tratamento adjuvante de CPNPC positivo para mutação EGFR, com ou sem quimioterapia adjuvante prévia – ADAURA A eficácia e segurança de TAGRISSO para o tratamento adjuvante de pacientes com CPNPC positivo para mutação EGFR (deleções no éxon 19 ou substituição no éxon 21 (L858R)), que tiveram ressecção tumoral, com ou sem quimioterapia adjuvante prévia, foi demonstrada em um estudo randomizado, dup lo-cego, controlado por placebo (ADAURA).

Pacientes com tumores ressecáveis (exceto para estágio IA), deveriam ter mutação EGFR de deleções no éxon 19 ou de substituição no éxon 21 (L858R) identificadas pelo teste cobas para mutação EGFR, realizado prospectivamente usando biópsia ou amostra cirúrgica em um laboratório central.

Os pacientes foram randomizados na proporção de 1:1 para receber TAGRISSO 80 mg via oral uma vez ao dia ou placebo após a recuperação da cirurgia e quimioterapia adjuvante padrão, quando administrada. Os pacientes que não receberam quimioterapia adjuvante foram randomizados em 10 semanas e os pacientes que receberam quimioterapia adjuvante em 26 semanas após a cirurgia. A randomização foi estratificada por tipo de mutação (mutações de deleções no éxon 19 ou de substituição no éxon 21 (L858R)), etnia (asiática ou não asiática) e estadiamento baseado no Pathological Tumor-Node-Metastasis (pTNM) (IB ou II ou IIIA) de acordo com o American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7ª edição. O tratamento foi administrado até a recorrência da doença, toxicidade inaceitável ou por 3 anos.

A principal medida de desfecho de eficácia foi a sobrevida livre de doença (DFS) avaliada pelo investigador.

Medidas de resultados de eficácia adicionais incluem taxa de DFS, sobrevida global (OS), taxa de OS e tempo de deterioração na qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) SF-36.

Um total de 682 pacientes foram randomizados para TAGRISSO (n = 339) ou para placebo (n = 343). A mediana de idade foi de 63 anos (entre 30-86 anos), 11% tinham ≥75 anos de idade; 70% eram mulheres, 64% eram asiáticos e 72% nunca foram fumantes. O Performance Status da Organização Mundial da Saúde (OMS) inicial era 0 (64%) ou 1 (36%); 31% apresentavam doença em estágio IB, 34% II e 35% IIIA. Com relação ao status de mutação de EGFR, 55% eram deleções no éxon 19 e 45% eram mutações de substituição no éxon 21 (L858R); 9 pacientes (1%) também tinham uma mutação T790M concomitante. A maioria (60%) dos pacientes recebeu quimioterapia adjuvante antes da randomização (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80%

Iiia).

Foi realizada uma análise de sobrevida livre de doença (DFS) tanto para a população em estágio II-IIIA quanto para a população geral (IB-IIIA). O ADAURA demonstrou redução clínica e estatisticamente significativa no risco de recorrência da doença ou morte para pacientes tratados com TAGRISSO em comparação com pacientes tratados com placebo. Pacientes com doença em estágio II-IIIA tratados com TAGRISSO em comparação com placebo, alcançaram redução de 83% no risco de recorrência da doença ou morte (mediana não calculada (NC) e 19,6 meses, respectivamente, HR = 0,17; IC 99,06%: 0,11, 0,26 ; P <0,0001). A população geral (IB-IIIA) tratada com TAGRISSO em comparação com o placebo demonstrou redução de 80% no risco de recorrência da doença ou morte (mediana NC e 27,5 meses, respectivamente,

Hr = 0,20; ic 99,12%: 0,14, 0,30; p <0,0001).

Houve 37 pacientes que apresentaram recorrência da doença com TAGRISSO. Os locais de recorrência mais comumente relatados foram: pulmão (19 pacientes); linfonodos (10 pacientes) e SNC (5 pacientes). Houve 157 pacientes que tiveram recorrência da doença com placebo. Os locais mais comumente relatados foram: pulmão (61 pacientes); linfonodos (48 pacientes) e SNC (34 pacientes).

A análise final de sobrevida global demonstrou um benefício estatisticamente significante e clinicamente relevante na redução do risco de morte em 51% para pacientes tratados com TAGRISSO em comparação com placebo para a população em estágio II-IIIA (21,3% de maturidade; HR = 0,49; IC 95,03%: 0,33, 0,73;

P = 0,0004) e a população geral (IB-IIIA; 18,2% de maturidade; HR = 0,49; IC 95,03%: 0,34, 0,70; P < 0,0001). Na população geral (IB-IIIA), o tempo médio de acompanhamento em pacientes censurados foi de 61,5 meses em ambos os braços de tratamentos.

Os resultados de eficácia do ADAURA avaliados pelo investigador estão resumidos nas Tabelas 1 e 2, e a s curvas de Kaplan-Meier para DFS e OS em pacientes em estágio II -IIIA e na população geral (IB -IIIA) são mostradas na Figura 1 à Figura 4.

Tabela 1. Resultados de eficácia em pacientes em estágio II-IIIA avaliados pelo investigador Parâmetro de eficácia

TAGRISSO (N=233) Placebo (N=237) Sobrevida Livre de Doença Número de eventos (%) 26 (11,2) 130 (54,9) Doença recorrente (%) 26 (11,2) 129 (54,4) Mortes (%) 0 1 (0,4) DFS Mediana, meses (IC 95%) NC (38,8, NC) 19,6 (16,6, 24,5) HR (IC 99,06%); valor P a 0,17 (0,11, 0,26); <0,0001 Taxa de DFS aos 12 meses (%) (IC 95%) 97,2 (93,9, 98,7) 60,8 (54,1, 66,8) Parâmetro de eficácia

TAGRISSO (N=233) Placebo (N=237) Taxa de DFS aos 24 meses (%) (IC 95%) 89,5 (84, 93,2) 43,6 (36,5, 50,6) Taxa de DFS aos 36 meses (%) (IC 95%) b 78,3 (64,5, 87,3) 27,9 (18,9, 37,6) Sobrevida Global Número de mortes (21% de maturidade) 35 (15,0) 65 (27,4) OS Mediana, meses (IC 95%) NC (NC, NC) NC (NC, NC) HR (IC 95,03%); valor P c 0,49 (0,33; 0,73); 0,0004 Taxa de OS em 24 meses (%) (IC 95%) d 99,5 (96,8; 99,9) 92,6 (88,3; 95,3) Taxa de OS em 36 meses (%) (IC 95%) d 94,1 (90,1; 96,5) 85,9 (80,6; 89,8) Taxa de OS em 48 meses (%) (IC 95%) d 91,0 (86,3; 94,1) 79,9 (74,0; 84,6) Taxa de OS em 60 meses (%) (IC 95%) d 85,0 (79,3; 89,2) 72,6 (66,0; 78,1) HR=Hazre ratio; IC = Intervalo de Confiança, NC=Não Calculável Resultados de DFS têm como base a avaliação RECIST do investigador Um HR< 1 favorece o TAGRISSO Tempo mediano de acompanhamento da sobrevida livre de doença foi de 22,1 meses para pacientes recebendo TAGRISSO e 14,9 meses para pacientes recebendo placebo.

O tempo médio de acompanhamento para OS em pacientes censurados foi de 61,7 meses (população estágio II -IIIA) no braço TAGRISSO e 60,4 meses no braço placebo.

Os resultados do DFS são da análise primária (17 de janeiro de 2020). Os resultados do OS são da análise final (27 de janeiro de 2023). a Ajustado para uma análise interina (33% de maturidade) um valor P < 0,0094 foi requerido para atingir significância estatística. b O número de pacientes sob risco aos 36 meses era de 18 pacientes no braço do TAGRISSO, e 9 pacientes no braço do placebo. c Ajustado para análises interinas, um valor p < 0,0497 foi necessário para alcançar significância estatística. d Calculado pelo método de Kaplan-Meier.

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Doença (pacientes em estágio II-IIIA) avaliados pelo investigador Figura 2. Curva de Kaplan-Meier de Sobrevida Global (pacientes em estágio II-IIIA) Tabela 2. Resultados de eficácia na população geral (IB-IIIA) pela avaliação do investigador Parâmetro de eficácia

TAGRISSO (N=339) Placebo (N=343) Sobrevida Livre de Doença Número de eventos (%) 37 (10,9) 159 (46,4) Pro b ab ilid ad e d e So b rev id a G lo b al

TAGRISSO Placebo Tempo de randomização (meses) Números em risco

TAGRISSO Placebo + pacientes censurados Os valores na base da figura indicam o número de indivíduos em risco.

Razão de Risco = 0,49 IC 95,03% (0,33; 0,73) Valor de P 0,0004 Parâmetro de eficácia

TAGRISSO (N=339) Placebo (N=343) Doença recorrente (%) 37 (10,9) 157 (45,8) Mortes (%) 0 2 (0,6) DFS Mediana, meses (IC 95%) NC (NC, NC) 27,5 (22,0, 35,0) HR (IC 99,12%); valor P a 0,20 (0,14, 0,30); <0,0001 Taxa de DFS aos 12 meses (%) (IC 95%) 97,4 (94,9, 98,7) 68,5 (63,2, 73,2) Taxa de DFS aos 24 meses (%) (IC 95%) 89,1 (84,5, 92,4) 52,4 (46,4, 58,1) Taxa de DFS aos 36 meses (%) (IC 95%) b 78,9 (68,7, 86,1) 40,0 (32,1, 47,8) Sobrevida Global Número de mortes (18% de maturidade) 42 (12,4) 82 (23,9) OS Mediana, meses (IC 95%) NC (NC, NC) NC (NC, NC) HR (IC 95,03%); valor P c 0,49 (0,34; 0,70); <0,0001 Taxa de OS em 24 meses (%) (IC 95%) d 99,4 (97,5; 99,8) 94,3 (91,2; 96,3) Taxa de OS em 36 meses (%) (IC 95%) d 95,3 (92,3; 97,1) 88,8 (84,9; 91,8) Taxa de OS em 48 meses (%) (IC 95%) d 92,8 (89,4; 95,2) 83,9 (79,4; 87,4) Parâmetro de eficácia

TAGRISSO (N=339) Placebo (N=343) Taxa de OS em 60 meses (%) (IC 95%) d 87,6 (83,3; 90,9) 77,7 (72,7; 81,9) HR=Hazar ratio; IC = Intervalo de Confiança, NC=Não Calculável Resultados de DFS têm como base a avaliação RECIST do investigador Um HR< 1 favorece o TAGRISSO Tempo mediano de acompanhamento da sobrevida livre de doença foi de 22,1 meses para pacientes recebendo TAGRISSO e 16,6 meses para pacientes recebendo placebo.

O tempo médio de acompanhamento para OS em pacientes censurados foi de 61,5 meses tanto no braço TAGRISSO quanto no braço placebo.

Os resultados do DFS são da análise primária (17 de janeiro de 2020). Os resultados do OS são da análise final (27 de janeiro de 2023). a Ajustado para uma análise interina (29% de maturidade) um valor P < 0,0088 foi requerido para atingir significância estatística. b O número de pacientes sob risco aos 36 meses era de 27 pacientes no braço do TAGRISSO, e 20 pacientes no braço do placebo. c Ajustado para análises interinas, um valor p < 0,0497 foi necessário para alcançar significância estatística. d Calculado pelo método de Kaplan-Meier.

Figura 3. Curva de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Doença (População Geral) avaliados pelo investigador Figura 4. Curva Kaplan-Meier de Sobrevida Global (População Geral) Pro b ab ilid ad e d e So b rev id a G lo b al Razão de Risco = 0,49 IC 95,03% (0,34; 0,70) Valor de P <0,0001

TAGRISSO Placebo Números em risco

TAGRISSO Placebo Tempo de randomização (meses) + pacientes censurados Os valores na base da figura indicam o número de indivíduos em risco.

O benefício de DFS do TAGRISSO em comparação com o placebo foi consistente em todos os subgrupos predefinidos analisados, incluindo etnia, idade, sexo e tipo de mutação EGFR ( mutações de deleções no éxon 19 ou de substituição no éxon 21 (L858R)).

Foi observada melhora clinicamente significativa em uma análise exploratória de SNC DFS (tempo para recorrência no SNC ou morte) para pacientes recebendo TAGRISSO em comparação com pacientes recebendo placebo com um HR de 0,18 (IC 95%: 0,10, 0,33; p <0,0001) para a população geral, indicando uma redução de 82% no risco de recorrência da doença no SNC ou morte no braço do TAGRISSO em comparação com o placebo.

Desfechos relatados pelos pacientes (PRO) A qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) no ADAUR A foi avaliada por meio do questionário Short Form (36) Health Survey versão 2 (SF-36v2). O questionário SF -36v2 foi administrado na 12ª semana, na 24ª semana e, em seguida, a cada 24 semanas em relação à randomização até a conclusão ou interrupção do tratamento. No geral, a HRQoL foi mantida em ambos os braços, com mais de 75% dos pacientes nos estágios II-IIIA da população não experimentando uma deterioração clinicamente significativa no componente físico do SF-36 ou morte (75,1% vs 83,5% para TAGRISSO vs placebo), ou no componente mental do SF -36 ou morte (77,7% vs 78,1% para TAGRISSO vs placebo). Uma tendência de menor tempo de deterioração (TTD) para o componente físico do SF -36 ou morte foi observada no braço TAGRISSO (HR = 1,43, IC 95%: 0,96, 2,13), com uma TTD mediana que não foi alcançada em nenhum dos dois braços. Não houve diferença entre os braços na TTD para o componente mental do SF -36 ou morte (HR = 0,90, IC 95%: 0,61, 1,33), com uma TTD média de 39,0 meses (IC 95%: NC, NC) no braço do TAGRISSO e não alcançado no braço do placebo.

CPNPC localmente avançado ou metastático , positivo para mutação EGFR e não tratado previamente

• FLAURA - monoterapia A eficácia e segurança de TAGRISSO para o tratamento de pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático positivo para mutação EGFR, sem tratamento prévio para doença avançada, foram demonstradas em um estudo randomizado, duplo-cego, ativamente controlado (FLAURA). Amostras teciduais do tumor do paciente deveriam ter uma das duas mutações comuns, conhecidamente associadas à sensibilidade aos EGFR TKI (Ex19del ou L858R), identificada por teste local ou central.

Os pacientes foram randomizados na proporção de 1:1 para receber TAGRISSO (n=279, 80 mg via oral, uma vez ao dia) ou comparador EGFR TKI (n=277; gefitinibe 250 mg via oral, uma vez ao dia ou erlotinibe 150 mg via oral, uma vez ao dia). A randomização foi estratificada pelo tipo de mutação (Ex19del ou L858R) e etnia (asiática e não-asiática). Os pacientes receberam a terapia do estudo até intolerância ou determinação do investigador de que o paciente já não apresentava benefícios clínicos. Para pacientes recebendo o comparador EGFR TKI, após a progressão da doença a troca para tratamento aberto com TAGRISSO foi permitida quando os testes das amostras do tumor tiveram resultado positivo para a mutação T790M.

O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida livre de progressão (PFS) avaliada pelo investigador.

Desfechos adicionais d e eficácia incluíram a sobrevida global (OS), a taxa de resposta obje tiva (ORR), a duração da resposta (DoR), PFS secundário após início da primeira terap ia subsequente (PFS2), tempo até a primeira terapia subsequente ou morte ( TFST) e tempo da randomização até a segunda progressão no tratamento subsequente ou morte (TSST), avaliados pelo investigador. PFS, ORR e DOR para o Sistema Nervoso Central (SNC), conforme avaliado pelo Comitê Independente de Revisão Central Cego (BIRC) e desfechos relatados pelos pacientes (PRO) foram também avaliados.

As características basais demográficas e d a doença da população geral do estudo foram: idade mediana de 64 anos (entre 26 - 93 anos), ≥ 75 anos (14%), mulheres (63%), caucasianos (36%), asiáticos (62%) e nunca fumantes (64%). Todos os pacientes apresentaram Performance Status da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0 ou 1. Trinta e seis por cento (36%) dos pacientes apresentavam doença óssea metastática e 35% dos pacientes apresentavam metástases viscerais extratorácicas. Vinte e um por cento (21%) dos pacientes apresentavam metástases do SNC (identificadas pelo local da lesão do SNC na linha de base, histórico médico e/ou cirurgia prévia e/ou radioterapia prévia para metástases do SNC).

TAGRISSO demonstrou uma melhora clinicamente significativa e altamente significante estatisticamente na PFS em relação ao comparador EGFR TKI (mediana de 18,9 meses e 10,2 meses, respectivamente, HR=0,46; IC 95%: 0,37; 0,57; P<0,0001). Os resultados de eficácia do FLAURA pela avaliação do investigador estão sumarizados na Tabela 3 e a curva Kaplan-Meier para a PFS é apresentada na Figura 5. A análise final da sobrevida global (58% de maturidade) demonstrou uma melhora estatisticamente significativa com um HR de 0,799 (IC 95,05%: 0,641; 0,997; P = 0,0462) e um tempo mais longo de sobrevida mediana clinica mente significativo observado nos pacientes randomizados no grupo TAGRISSO quando comparado ao grupo comparador EGFR TKI (Tabela 3 e Figura 6). Uma maior proporção de pacientes tratados com TAGRISSO estavam vivos nos meses 12, 18, 24 e 36 (89%,81%, 74% e 54% respectivamente) em comparação aos pacientes tratados com o comparador EGFR TKI (83%, 71%,59% e 44% respectivamente).

Tabela 3. Resultados de eficácia do FLAURA avaliados pelo investigador Parâmetro de eficácia

TAGRISSO (N=279) Comparador EGFR TKI (gefitinibe ou erlotinibe) (N=277) Sobrevida livre de progressão Número de eventos (62 % maturidade) 136 (49) 206 (74) PFS Mediana, meses (IC 95%) 18,9 (15,2, 21,4) 10,2 (9,6, 11,1) HR (IC 95%); valor P 0,46 (0,37; 0,57); P<0,0001 Sobrevida global Número de mortes, (58% maturidade) 155(56) 166(60) Mediana de OS, meses (IC 95%) 38,6 (34,5, 41,8) 31,8 (26,6, 36,0) HR (IC 95%); valor P 0,799 (0,641; 0,997); P=0,0462 a Taxa de Resposta Objetiva (ORR)*, b Número de respostas, (n), % taxa de resposta (IC 95%) 223 80 (75; 85) 210 76 (70; 81) Razão de chances (IC 95%); valor P 1,3 (0,9; 1,9); P=0,2421 Duração da Resposta (DoR) * DoR Mediana, meses (IC 95%) 17,2 (13,8; 22,0) 8,5 (7,3; 9,8) Parâmetro de eficácia

TAGRISSO (N=279) Comparador EGFR TKI (gefitinibe ou erlotinibe) (N=277) PFS secundário após início da primeira terapia subsequente (PFS2) Número de pacientes com segunda progressão (%) 73 (26) 106 (38) Mediana PFS2, meses (IC 95%) NC (23,7; NC) 20,0 (18,2; NC) HR (IC 95%); valor P 0,58 (0,44; 0,78); P=0,0004 Tempo da randomização até o tratamento subsequente ou morte (TFST) Número de pacientes que tiveram o primeiro tratamento subsequente ou morte (%) 115 (41) 175 (63) Mediana TFST, meses (IC 95%) 23,5 (22,0; NC) 13,8 (12,3; 15,7) HR (IC 95%); valor P 0,51 (0,40; 0,64); P<0,0001 Tempo da randomização até o segundo tratamento subsequente ou morte (TSST) Número de pacientes que tiveram o segundo tratamento subsequente ou morte (%) 74 (27) 110 (40) Mediana TSST, meses (IC 95%) NC (NC, NC) 25,9 (20,0, NC) HR (IC 95%); valor P 0,60 (0,45; 0,80); P=0,0005 HR=Hazar ratio; IC = Intervalo de Confiança, NC=Não Calculável, Os resultados de PFS, ORR, DoR e PFS2 têm como base a avaliação RECIST do investigador.

*Baseado em resposta não confirmada Tempo mediano de acompanhamento da PFS foi de 15,0 meses para pacientes recebendo TAGRISSO e 9,7 meses para pacientes recebendo o comparador EGFR TKI.

Tempo mediano de acompanhamento da sobrevida mediana foi de 35,8 meses para pacientes recebendo TAGRISSO e 27 meses para pacientes recebendo o comparador EGFR TKI.

Os resultados de PFS, ORR, DoR, PFS2, TFST e TSST são correspondentes à data de corte de 12 de Junho de 2017. Os resultados da OS são correspondentes à data de corte de 25 de Junho de 2019.

Um HR< 1 favorece o TAGRISSO, uma Hazer ratio >1 favorece TAGRISSO a Ajustado para uma análise interina de 25% de maturidade, um valor P < 0,0495 foi requerido para atingir significância estatística. b Resultados de ORR pelo BIRC foram consistentes com aqueles reportados na avaliação do investigador; ORR pela avaliação BIRC foi de 78% (IC 95%:73, 83) em TAGRISSO e 70% (IC 95%:65, 76) no comparador EGFR TKI.

Figura 5. Curvas Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de Progressão conforme avaliado pelo investigador no FLAURA Pro b ab ilid ad e d e So b rev ida L iv re d e Pro g ress ão

TAGRISSO SoC Tempo de randomização (meses) + pacientes censurados SoC = Padrão de Cuidado Os valores na base da figura indicam o número de indivíduos em risco.

Figura 6. Curvas Kaplan-Meier da Sobrevida Global no estudo FLAURA O benefício de PFS de TAGRISSO em relação ao comparador EGFR TKI foi consistente em todos os subgrupos pré-definidos analisados, incluindo etnia, idade, sexo, histórico de tabagismo, status de metástase no SNC na entrada do estudo e tipo de mutação EGFR (deleção no éxon 19 ou L858R).

Pacientes randomizados para TAGRISSO como primeira linha de tratamento também tiveram melhora clinicamente significativa na PFS2, TFST e TSST em comparação aos pacientes randomizados para o comparador EGFR TKI. A análise destes desfechos pós-progressão demonstrou que os benefícios de PFS foram extensivamente preservados durante as linhas subsequentes de tratamento.

Em pacientes com CPNPC EGFRm localmente avançado, não elegíveis a cirurgia curativa ou radioterapia, a taxa de resposta objetiva foi 93% (IC 95%: 66, 100) para pacientes recebendo TAGRISSO (n=14) e 60% (IC 95%: 32, 84) para pacientes recebendo comparador EGFR TKI (n=15).

Dados de eficácia em metástase do Sistema Nervoso Central (SNC) no estudo FLAURA Pacientes com metástases cerebrais não requerendo esteroides e com status neurológico estável por pelo menos duas semanas após o término da terapia definitiva e esteroides foram elegíveis à randomização no estudo FLAURA. Dos 556 pacientes, 200 pacientes tinham escaneamentos cerebrais na linha de base disponíveis. Uma avaliação BIRC destes escaneamentos resultou em um subgrupo de 128/556 (23%) pacientes com metástases no SNC e estes dados estão sumarizados na Tabela 4. Tipo de mutação EGFR (Ex19del ou L858R) e etnia (asiática e não-asiática) foram em geral equilibrados entre os braços de tratamento dentro desta análise. A eficácia no SNC pelo RECIST v1.1 no FLAURA demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na PFS do SNC (HR=0,48, IC 95% 0,26; 0,86; P=0,014).

Tabela 4. Eficácia no SNC pelo BIRC em pacientes com metástase no SNC em um escaneamento do cérebro na linha de base no FLAURA Parâmetro de eficácia TAGRISSO N=61 Comparador EGFR TKI (gefitinibe ou erlotinibe) N=67 Sobrevida livre de progressão SNC a Número de eventos (%) 18 (30) 30 (45) PFS Mediana em SNC, meses (IC 95%) NC (16,5; NC) 13.9 (8,3; NC) HR (IC 95%); valor P 0,48 (0,26; 0,86); P=0,014 SNC livre de progressão e vivo aos 6 meses (%) (IC 95%) 87 (74; 94) 71 (57; 81) SNC livre de progressão e vivo aos 12 meses (%) (IC 95%) 77 (62; 86) 56 (42; 68) Taxa de Resposta Objetiva SNC a Taxa de resposta no SNC % (n) (IC 95%) 66 (40) (52;77) 43 (29) (31; 56) Hazar ratio (IC 95%); valor P 2,5 (1,2; 5,2); P=0,011 Duração da Resposta SNC a DoR Mediana em SNC, meses (IC 95%) NC (12; NC) 14 (7; 19) Pacientes que permaneceram em resposta aos 6 meses (%) (IC 95%) 86 (70; 94) 76 (55; 89) Pacientes que permaneceram em resposta aos 12 meses (%) (IC 95%) 65 (46; 79) 67 (43; 82) HR=Hazar ratio; IC = Intervalo de Confiança, NC=Não Calculável Um HR< 1 favorece o TAGRISSO, uma Hazar ratio >1 favorece TAGRISSO a PFS, ORR e DoR do SNC determinadas por RECIST v1.1 pelo BIRC SNC (lesões no SNC mensuráveis e não mensuráveis na linha de base pelo BIRC) n=61 para TAGRISSO e n=67 para comparador EGFR TKI; respostas não são confirmadas Um subgrupo pré-determinado de PFS com base no status de metástase no SNC (identificado pelo local da lesão no SNC, histórico médico e/ou cirurgia prévia, e/ou radioterapia prévia para metástases no SNC) na entrada do estudo foi realizada no FLAURA e é apresentado na Figura 7.

Independentemente do status da lesão no SNC na entrada do estudo, pacientes no braço de TAGRISSO demonstraram um maior benefício na eficácia em relação ao braço do comparador EGFR TKI.

Figura 7. PFS global por avaliação do investigador pelo status de metástases do SNC na entrada no estudo, gráfico de Kaplan-Meier (conjunto de análises completas) no FLAURA Independentemente do status da lesão no SNC na entrada do estudo, com base na avaliação do investigador, houve menos pacientes com novas lesões no SNC no braço de TAGRISSO em comparação ao braço do comparador EGFR TKI (TAGRISSO, 11/279 [3,9%] vs comparador EGFR TKI, 34/277 [12,3%]). No subconjunto de pacientes sem lesões no SNC na linha de base, houve um menor número de novas lesões no SNC no braço de TAGRISSO em relação ao braço do comparador EGFR TKI (7/226 [3,1%] vs. 15/214 [7,0] %, respectivamente).

Desfechos relatados pelos pacientes (PRO) Sintomas relatados pelos pacientes e a qualidade de vida relacionada à saúde (HRQL) fo ram eletronicamente coletados utilizando EORTC QLQ-C30 e seu respectivo módulo de câncer de pulmão (EORTC QLQ-LC13).

O LC13 foi inicialmente administrado uma vez por semana pelas primeiras 6 semanas e, então, a cada 3 semanas antes e após a progressão. O C30 foi avaliado a cada 6 semanas antes e após a progressão. Na linha de base, não foram observadas diferenças nos sintomas, funções ou HRQL relatados pelos pacientes entre os braços de TAGRISSO e do comparador EGFR TKI (gefitinibe ou erlotinibe). A conformidade nos primeiros 9 meses foi em geral alta (≥70%) e similar em ambos os braços.

Análise dos principais sintomas do câncer de pulmão Dados coletados na linha de base até o mês 9 mostraram melhora similar nos grupos de TAGRISSO e comparador EGFR TKI para os cinco sintomas primários PRO pré-definidos (tosse, dispneia, dor no peito, fadiga e perda de apetite), com melhora na tosse atingindo o limite clinicamente relevante estabelecido. Até o mês 9, não houve diferenças clinicamente significativas nos sintomas relatados pelos pacientes entre os grupos de TAGRISSO e comparador EGFR TKI (conforme avaliado por uma diferença de ≥ 10 pontos). Os dados são apresentados na Tabela 5.

Tabela 5. Medidas repetidas de modelo misto – Principais sintomas de câncer de pulmão - Principal alteração da linha de base nos pacientes de TAGRISSO comparado com o comparador EGFR TKI (gefitinibe ou erlotinibe).

Tosse Dispneia Dor no peito Perda de apetite Fadiga Braço TAGRISSO gefitinibe ou erlotinibe TAGRISSO gefitinibe ou erlotinibe TAGRISSO gefitinibe ou erlotinibe TAGRISSO gefitinibe ou erlotinibe TAGRISSO gefitinibe ou erlotinibe N 248 252 248 252 248 252 252 247 252 247 Média ajustada -10,97 -11,65 -4,04 -4,14 -6,62 -6,41 -6,15 -5,64 -5,48 -4,72 Diferença estimada (IC 95%) 0,68 (-1,87; 3,24) 0,10 (-2,16; 2,35) -0,21 (-2,51; 2,08) -0,50 (-3,73; 2,73) -0,77 (-3,59; 2,05) Análise da melhora na qualidade de vida relacionada a saúde (HRQL) e na função física Ambos os grupos relataram melhora similar na maioria dos domínios de função e status global de saúde/HRQL, indicando que o status de saúde geral dos pacientes melhorou. Até o mês 9, não houve diferenças clinicamente significativas entre os grupos de TAGRISSO e comparador EGFR TKI na função ou HRQL.

FLAURA2 – terapia combinada A eficácia e segurança de TAGRISSO em combinação com pemetrexede e quimioterapia à base de platina para o tratamento de pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático positivo para mutação EGFR, que não receberam tratamento sistêmico anterior para doença avançada, foram demonstradas em um estudo randomizado, aberto, ativamente controlado (FLAURA2). As amostras de tecido tumoral do paciente deveriam ter uma das duas mutações comuns do EGFR conhecidamente associadas à sensibilidade aos EGFR TKI (Ex19del ou L858R), conforme identificado por teste local ou central.

Os pacientes foram randomizados (1:1) para um dos seguintes braços de tratamento:

• TAGRISSO (80 mg) administrado por via oral uma vez ao dia com pemetrexede (500 mg/m2) e, a escolha do investigador, cisplatina (75 mg/m2) ou carboplatina (AUC5) administrados por via intravenosa no Dia 1 dos ciclos de 21 dias por 4 ciclos, seguido de TAGRISSO (80 mg) por via oral uma vez ao dia e pemetrexede (500 mg/m2) administrado por via intravenosa a cada 3 semanas (n=279)
• TAGRISSO (80 mg) administrado via oral uma vez ao dia (n=278) A randomização foi estratificada por etnia (chinês/asiático, não-chinês/asiático ou não-asiático), Performance Status da OMS (0 ou 1) e método para teste de tecidos (central ou local). Os pacientes receberam a terapia do estudo até a intolerância à terapia, ou até o investigador determinar que o paciente não estava mais apresentando benefício clínico.

O desfecho primário de eficácia foi PFS conforme avaliado pelo investigador de acordo com RECIST 1.1.

Os desfechos adicionais de eficácia incluíram OS, ORR, DoR, taxa de controle da doença (DCR), profundidade da resposta, PFS2, TFST e TSST conforme avaliado pelo investigador. SNC PFS, SNC ORR, SNC DoR e amplitude de resposta do SNC conforme avaliado por BICR, e PRO também foram avaliados.

As características demográficas e da doença da linha basal da população geral do estudo foram: idade média de 61 anos (intervalo 26-85 anos), ≥75 anos (8%), mulheres (61%), asiáticos (64%), brancos (28% ), nunca fumou (66%). Todos os pacientes tiveram um Performance Status pela OMS de 0 ou 1; 49% dos pacientes tinham doença óssea metastática, 53% dos pacientes tinham metástases extratorácicas e 20% tinham metástases hepáticas. Quarenta e um por cento (41%) dos pacientes tinham metástases no SNC (identificadas pelo investigador com base no local da lesão no SNC no início do estudo, histórico médico e/ou cirurgia anterior e/ou radioterapia prévia para metástases no SNC).

TAGRISSO em combinação com pemetrexede e quimioterapia à base de platina demonstrou uma melhora clínica e estatisticamente significativa na PFS em comparação com TAGRISSO em monoterapia (maturidade de 51%; HR = 0,62, IC de 95%: 0,49, 0,79; P <0,0001; mediana 25,5 meses e 16,7 meses, respectivamente).

No momento da análise interina de OS, não houve prejuízo da OS de pacien tes no braço de TAGRISSO com pemetrexede e quimioterapia à base de platina em comparação com pacientes no braço de monoterapia de TAGRISSO (maturidade de 27%; HR = 0,90, IC de 95%: 0,65, 1,24; P = 0,5238).

Os resultados de eficácia do FLAURA2 pela avaliação do investigador estão resumidos na Tabela 6, e a curva Kaplan-Meier para PFS é mostrada na Figura 8.

Tabela 6. Resultados de eficácia de FLAURA2 pela avaliação do investigador Parâmetro de Eficácia TAGRISSO com pemetrexede e quimioterapia à base de platina (N=279)

TAGRISSO (N=278) Sobrevida livre de progressão Número de eventos (%) 120 (43) 166 (60) Mediana PFS, meses (95% IC) 25,5 (24,7, NC) 16,7 (14,1, 21,3) HR (95% IC); valor P 0,62 (0,49, 0,79); P<0,0001 Sobrevida Global Número de óbitos (%) 71 (25) 78 (28) Mediana OS, meses (95% IC) NC (31,9, NC) NC (NC, NC) HR (95% IC); valor P 0,90 (0,65, 1,24); P=0,5238 a Taxa de resposta objetiva b,c Número de respostas (n), Taxa de Resposta % (95% IC) 232 83 (78, 87) 210 76 (70, 80) Parâmetro de Eficácia TAGRISSO com pemetrexede e quimioterapia à base de platina (N=279)

TAGRISSO (N=278) Hazar ratio (95% IC); valor P d 1,61 (1,06, 2,44); P=0,0261 Duração da Resposta (DoR) b Mediana DoR, meses (95% IC) e 24,0 (20,9, 27,8) 15,3 (12,7, 19,4) Taxa de controle de doenças Número de pacientes com a doença controlada (n), Taxa de controle % (95% IC) 266 95 (92, 98) 261 94 (90, 96) Hazar ratio (95% IC); valor P d 1,33 (0,63, 2,81); P=0,4483 Segunda sobrevida livre de progressão (PFS) após o início da primeira terapia subsequente (PFS2) Número de eventos PFS2 (%) 81 (29) 110 (40) Mediana PFS2, meses (95% IC) 30,6 (29,0, NC) 27,8 (26,0, NC) HR (95% IC); valor P 0,70 (0,52, 0,93); P=0,0132 Tempo desde a randomização até o primeiro tratamento subsequente ou óbito (TFST) Número de pacientes que tiveram o primeiro tratamento subsequente ou foram à óbito (%) 104 (37) 129 (46) Mediana TFST, meses (95% IC) 30,7 (27,3, NC) 25,4 (22,8, NC) HR (95% IC); valor P 0,73 (0,56, 0,94); P=0,0159 Tempo desde a randomização até o segundo tratamento subsequente ou óbito (TSST) Número de pacientes que tiveram o segundo tratamento subsequente ou foram à óbito (%) 74 (27) 103 (37) Mediana TSST, meses (95% IC) NC (NC, NC) 33,2 (28,2, NC) HR (95% CI); valor P 0,69 (0,51, 0,93); P=0,0157 HR=Hazar ratio; IC=Intervalo de Confiança; NC=Não Calculado Os resultados de PFS, ORR, DoR e DCR são baseados na avaliação do investigador do RECIST.

A mediana de acompanhamento para PFS em todos os pacientes foi de 19,5 meses no braço de TAGRISSO com pemetrexede e quimioterapia à base de platina e 16,5 meses no braço de monoterapia de TAGRISSO.

Uma HR < 1 favorece TAGRISSO com pemetrexede e quimioterapia à base de platina, uma Hazar ratio>1 favorece TAGRISSO com pemetrexede e quimioterapia à base de platina. a Com base em uma análise interina (maturidade de 27%), um valor p < 0,00158 foi necessário para alcançar significância estatística. b Baseado em respostas não confirmadas. c Os resultados de ORR por BICR foram consistentes com os relatados pela avaliação do investigador; A ORR pela avaliação do BICR foi de 92% (IC 95%: 88, 95) para pacientes no braço de TAGRISSO com pemetrexede e quimioterapia à base de plat ina e 83% (IC 95%: 78, 87) para pacientes no braço de monoterapia com TAGRISSO. d A análise foi realizada usando uma regressão logística estratificada por raça (chinês/asiático x não -chinês/asiático x não-asiático), Performance Status da OMS (0 x 1) e método usado para teste de tecido (central x local) . e Calculado pelo método de Kaplan-Meier.

Figura 8. Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão conforme avaliado pelo investigador em FLAURA2 Uma análise de sensibilidade da PFS foi realizada por um BICR e mostrou uma mediana de PFS de 29,4 meses com TAGRISSO em combinação com pemetrexede e quimioterapia à base de platina em comparação com 19,9 meses com TAGRISSO em monoterapia. Esta análise demonstrou um efeito de tratamento consistente (HR 0,62; 95% CI: 0,48, 0,80; P=0,0002 [nominal]) com o observado pela avaliação do investigador.

TAGRISSO + quimioterapia (N=279) Mediana 25,5 meses

TAGRISSO (N=278) Mediana 16,7 meses Hazar ratio= 0,6295% IC, (0,49, 0,79) P-value <0,0001 Pro b ab ilid ad e d e So b rev ida L iv re d e Pro g ress ão TAGRISSO + quimioterapia

TAGRISSO Tempo para randomizaçao (meses) Nº de risco TAGRISSO + quimioterapia

TAGRISSO + Pacientes censurados.

Quimioteparia = Pemetrexede e quimioterapia à base de platina.

Os valores na base da figura indicam o número de pacientes em risco.

O benefício observado na PFS com o tratamento combinado de TAGRISSO com pemetrexede e quimioterapia à base de platina em comparação com a monoterapia de TAGRISSO foi consistente em todos os subgrupos predefinidos analisados, incluindo etnia, idade, sexo, histórico de tabagismo, status de metástases do SNC na entrada do estudo e tipo de mutação EGFR ( deleção no exon 19 ou L858R).

A melhor variação percentual média no tamanho da lesão alvo desde o início foi de -53% (intervalo: -100% a 20%) no braço de TAGRISSO com pemetrexede e quimioterapia à base de platina e -50% (intervalo: -100% a 40%) no braço de monoterapia com TAGRISSO.

Os pacientes randomizados para TAGRISSO em combinação com pemetrexede e quimioterapia à base de platina como tratamento de primeira linha também tiveram melhoras clinicamente significativas em PFS2, TFST e TSST em comparação com pacientes randomizados para monoterapia com TAGRISSO. A análise desses desfechos pós -progressão demonstrou que o benefício da PFS foi amplamente preservado por meio de linhas subsequentes de terapia.

Dados de eficácia de metástase do SNC - FLAURA2 Pacientes com metástase do SNC assintomáticas que não requerem corticosteróides e com estado neurológico estável por pelo menos duas s emanas após a conclusão da terapia definitiva e esteróides foram elegíveis para serem randomizados no estudo FLAURA2. Todos os pacientes tinham exames de imagem do cérebro na linha de bases disponíveis. Uma avaliação BICR, usando RECIST modificado, dess es exames resultou em um subgrupo de 222/557 (40%) pacientes com lesões mensuráveis e/ou não mensuráveis do SNC (cFAS) e um outro subgrupo de 78/557 (14%) pacientes com lesões mensuráveis do SNC (cEFR). A avaliação da eficácia do SNC por BICR em FLAURA2 demonstrou uma melhora clinicamente significativa na PFS do SNC em pacientes no braço de TAGRISSO com pemetrexede e quimioterapia à base de platina em comparação com pacientes no braço de monoterapia de TAGRISSO para cFAS e cEFR (cFAS: 27% de maturidade; HR = 0,58, 95% IC 0,33, 1,01; P=0,0548 [nominal] e cEFR: 37% maturidade; HR=0,40, 95% CI 0,19, 0,84; P=0,0157 [nominal]). Os dados de eficácia do SNC estão resumidos na Tabela 7.

Tabela 7. Eficácia no SNC pelo BICR em pacientes com metástase no SNC em um escaneamento cerebral na linha de base no FLAURA2 Parâmetro de Eficácia Lesões mensuráveis e/ou não mensuráveis do SNC (cFAS) Lesões mensuráveis do SNC (cEFR) TAGRISSO com pemetrexede e quimioterapia à base de platina (N=118)

TAGRISSO (N=104) TAGRISSO com pemetrexede e quimioterapia à base de platina (N=40)

TAGRISSO (N=38) Sobrevida livre de progressão no SNC a Número de eventos (%) 28 (24) 31 (30) 11 (28) 18 (47) Mediana da PFS no SNC, meses (95% IC)

30,2 (28,4, NC) 27,6 (22,1, NC) NC (23,0, NC) 17,3 (13,9, NC) HR (95%ICI); valor P b 0,58 (0,33, 1,01); P=0,0548 0,40 (0,19, 0,84); P=0,0157 Sobrevida livre de progressão do SNC em 12 meses (%) (95% IC) 87 (79, 92) 83 (73, 89) 89 (74, 96) 73 (55, 85) Sobrevida livre de progressão do SNC em 24 meses (%) (95% IC) 74 (63, 82) 54 (39, 67) 65 (43, 80) 37 (18, 57) Taxa de Resposta Objetiva do SNC a Número de respostas do SNC (n), Taxa de resposta do SNC % (95% IC) 86 73 (64, 81) 72 69 (59, 78) 35 88 (73, 96) 33 87 (72, 96) Respostas completas 70 (59) 45 (43) 19 (48) 6 (16) Respostas parciais 16 (14) 27 (26) 16 (40) 27 (71) Hazar ratio (95% IC); valor P b,c 1,19 (0,67, 2,14); P=0,5492 1,06 (0,28, 4,00); P=0,9308 Duração de resposta no SNC a Mediana DoR no SNC, meses (95% IC)

NC (23,8, NC) 26,2 (19,4, NC) NC (21,6, NC) 20,9 (12,6, NC) Pacientes que permanecem em resposta em 12 meses (%) (95% IC) 93 (85, 97) 81 (68, 89) 93 (75, 98) 74 (53, 87) Pacientes que permanecem em resposta em 24 meses (%) (95% IC) 62 (40, 77) 57 (38, 72) 57 (27, 78) 45 (22, 65) HR=Hazar ratio; IC=Intervalo de Confiança, NC=Não Calculado A HR< 1 favorece TAGRISSO com pemetrexede e quimioterapia à base de platina, uma Razão de chance de >1 favorece TAGRISSO com pemetrexede e quimioterapia à base de platina. a Com base em respostas não confirmadas. b Valor P nominal. c A análise foi realizada por regressão logística com fator de tratamento.

A melhor variação percentual da mediana no tamanho da lesão alvo do SNC desde o início foi de -94% (intervalo: -100% a 7%) no braço TAGRISSO com pemetrexede e quimioterapia à base de platina e -61% (intervalo: -100% a 68%) no braço de monoterapia de TAGRISSO.

Um subgrupo de PFS pré-especificado com base no status das metástases do SNC (identificado pelo investigador com base no local da lesão do SNC no início do estudo, histórico médico e/ou cirurgia anterior e/ou radioterapia anterior para metástases do SNC) na entrada do estudo foi realizado no FLAURA2.

Independentemente do status das metástases do SNC na entrada do estudo, foi demonstrada uma melhora da PFS em pacientes no braço de TAGRISSO com pemetrexede e quimioterapia à base de platina em comparação com aqueles no braço de monoterapia de TAGRISSO. A curva de Kaplan-Meier para PFS pelo status de metástases do SNC na entrada do estudo é mostrada na Figura 9.

Figura 9. PFS global por avaliação do investigador pelo status de metástases do SNC na entrada do estudo, gráfico de Kaplan-Meier (conjunto de análise completo) em FLAURA2 Desfechos relatados pelos pacientes Mestástase do SNC = Não TAGRISSO + quimioterapia (N=163)

TAGRISSO (N=168) Hazar ratio = 0,75 95% IC (0,55, 1,03) Mestástase do SNC = Sim TAGRISSO + quimioterapia (N=116)

TAGRISSO (N=110) Hazar ratio= 0,47 95% CI (0,33, 0,66) 1. Metástases do SNC na entrada = Não: TAGRISSO + quimiterapia 2. Metástases do SNC na entrada = Sim: TAGRISSO + quimiterapia 3. Metástases do SNC na entrada = Não: TAGRISSO 4. Metástases do SNC na entrada = Sim: TAGRISSO P ro b ab il id ad e d e S o b re v ida L iv re d e P ro g re ss ão Tempo desde a randomização (meses) Número de risco 1.

2.

3.

4.

+ Pacientes censurados.

Quimioteparia = Pemetrexede e quimioterapia à base de platina.

Os valores na base da figura indicam o número de pacientes em risco.

Os sintomas relatados pelos pacientes e a qualidade de vida relacionada à saúde (HRQL) foram coletados eletronicamente usando o EORTC QLQ-C30 e seu módulo de câncer de pulmão (EORTC QLQ-LC13). O LC13 foi inicialmente administrado uma vez por semana durante as primeiras 8 semanas, depois a cada 3 semanas antes da progressão e a cada 8 semanas após a progressão. O C30 foi avaliado a cada 3 semanas durante as primeiras 8 semanas, depois a cada 6 semanas antes da progressão e a cada 8 semanas após a progressão. No início do estudo, não foram observadas diferenças nos sintomas relatados pelo paciente, função física ou estado de saúde global/qualidade de vida (GHS/QoL) entre o braço de TAGRISSO em combinação com pemetrexede e quimioterapia à base de platina e o braço de monoterapia de TAGRISSO.

A adesão ao longo dos primeiros 19 meses foi geralmente alta (≥80%) e semelhante em ambos os braços.

Análise dos principais sintomas do câncer de pulmão Os dados coletados desde a linha de base até o mês 19 mostraram melhorias semelhantes para três dos cinco sintomas primários pré -especificados de PRO (tosse, dispneia e dor torácica) no braço de TAGRISSO em combinação com pemetrexede e quimioterapia à base de platina em comparação com o braço de monoterapia de TAGRISSO, com melhora na tosse atingindo o ponto de cor te clinicamente relevante estabelecido (alteração da linha de base ≤ -10) em ambos os braços. Houve uma tendência de melhora para perda de apetite e fadiga no braço de monoterapia com TAGRISSO. No braço de TAGRISSO em combinação com pemetrexede e quimiotera pia à base de platina, houve uma tendência de piora da fadiga durante os primeiros 4 ciclos de quimioterapia, seguida por uma tendência de melhora e uma tendência de piora da perda de apetite.

As alterações não foram clinicamente significativas. Os dados s ão apresentados na Tabela 8.

Tabela 8. Medidas Repetidas de Modelo Misto – Principais sintomas de câncer de pulmão – alteração média desde a linha de base em pacientes tratados com TAGRISSO em combinação com pemetrexede e quimioterapia à base de platina em comparação com pacientes tratados com TAGRISSO em monoterapia TAGRISSO com pemetrexede e quimioterapia à base de platina (N=279)

TAGRISSO (N=278) Diferença estimada no tratamento (95%IC) N Mediana ajustada N Mediana ajustada Tosse 253 -13,23 251 -11,19 -2,04 (-4,35, 0,26) Dispnéia 253 -3,09 251 -5,67 2,57 (0,28, 4,86) Dor no peito 253 -6,33 251 -6,61 0,29 (-1,62, 2,20) Perda de apetite 253 2,87 253 -4,58 7,45 (4,52, 10,38) Fadiga 253 -0,03 253 -6,31 6,28 (3,60, 8,96) Análise do estado global de saúde/QoL e melhoria do funcionamento físico Ambos os braços não relataram mudanças clinicamente significativas no funcionamento físico e estado global de saúde/QoL.

Pacientes positivos para a mutação T790M pré-tratados - AURA 3 A eficácia e segurança de TAGRISSO para o tratamento de pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático, positivo para T790M, cuja doença evoluiu quando em uso de ou após a terapia com EGFR TKI, foram demonstradas em estudo de Fase 3, randomizado, aberto e ativamente controlado (AURA3). Todos os pacientes deveriam ter CPNPC positivo para a mutação EGFR T790M identificado pel o teste cobas para mutação EGFR, realizado em um laboratório central antes da randomização . O status da mutação T790M foi também avaliado utilizando ctDNA extraído de uma amostr a de plasma coletada durante a triagem. O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida livre de progressão (PFS) avaliada pelo investigador. Medidas adicionais do resultado de eficácia incluíram a taxa de resposta obje tiva (ORR), a duração da resposta (DoR), a taxa de controle da doença (DCR) e a sobrevida global (OS), avaliadas pelo investigador.

Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 2:1 ( TAGRISSO: quimioterapia dupla à base de platina) para receber TAGRISSO (n=279) ou quimioterapia dupla à base de platina (n=140). A randomização foi estratificada por etnia (asiática e não -asiática). Pacientes do braço de TAGRISSO receberam 80 mg por via oral, uma vez por dia, até a intolerância ao tratamento ou o investigador determinar que o paciente já não apresentava benefícios clínicos. A quimioterapia consistiu de 500mg/m 2 de pemetrexede com carboplatina AUC5 ou de 500mg/m 2 de pemetrexede com 75mg/m 2 de cisplatina no dia 1 de cada ciclo de 21 dias, por até 6 ciclos. Pacientes cuja doença não progrediu após quatro ciclos de quim ioterapia à base de platina podiam receber tratamento de manutenção com pemetrexed e (pemetrexede 500mg/m 2 no dia 1 de cada ciclo de 21 dias). Os indivíduos no braço de quimioterapia que tinham progressão radiológica objetiva (por investigador e confirmada por revisão de imagem central independente) tiveram a oportunidade de iniciar o tratamento com TAGRISSO.

As características basais demográficas e d a doença da população total do estudo foram: idade mediana de 62 anos, 15% dos pacientes eram ≥ 75 anos, mulheres (64%), caucasianos (32%), asiáticos (65%). Sessenta e oito por cento (68%) dos pacientes nunca foram fumantes, 100% dos pacientes apresentaram Performance Status da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0 ou 1. Cinquenta e quatro por cento (54%) dos pacientes apresentavam metástases viscerais extratorácicas, incluindo 34% com metástases do Sistema Nervoso Central (SNC) (identificadas pelo local da lesão do SNC na linha de base, histórico médico e/ou cirurgia prévia, e/ou radioterapia prévia às metástases do SNC) e 23% com metástases hepáticas. Quarenta e dois por cento (42%) dos pacientes tinham doença óssea metastática.

O AURA3 demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na PFS nos pacientes tratados com TAGRISSO em comparação com a quimioterapia.

Resultados de eficácia do AURA3 avaliados por investigador estão sumarizados na Tabela 9 e a curva de Kaplan-Meier para o PFS é apresentada na Figura 10. Nenhuma diferença estatisticamente signifi cativa foi observada entre os braços de tratamento na análise final de sobrevida global (OS – conduzida com 67% de maturidade), na qual 99 pacientes (71%) randomizados para quimioterapia haviam passado para o tratamento com TAGRISSO.

Tabela 9. Resultados de eficácia do AURA3 avaliados pelo investigador Parâmetro de eficácia

TAGRISSO (N=279) Quimioterapia (pemetrexede/cisplatina ou pemetrexede/carboplatina) (N=140) Sobrevida livre de progressão Número de eventos (% maturidade) 140 (50) 110 (79) PFS Mediana, meses (IC 95%) 10,1 (8,3; 12,3) 4,4 (4,2; 5,6) HR (IC 95%); valor P 0,30 (0,23;0,41); P < 0,001 Sobrevida global (OS) a Número de mortes (% de maturidade) 188 (67,4) 93 (66,4) Mediana de OS, meses (IC 95%) 26,8 (23,5; 31,5) 22,5 (20,2; 28,8) HR = Hazar ratio; IC = intervalo de confiança; OS = Sobrevida global Todos os resultados de eficácia têm como base a avaliação do investigador RECIST Um HR< 1 favorece o TAGRISSO, uma Hazar ratio >1 favorece TAGRISSO a A análise final de OS foi realizada aos 67% de maturidade. O IC para a HR foi ajustado para análises interinas anteriores. A análise de OS não foi ajustada para os efeitos potencialmente confundidores do crossover (99 pacientes [71%] do braço de quimioterapia receberam tratamento subsequente com osimertinibe). b Resultados de ORR e DoR pela avaliação do investigador foram consistentes com aqueles relatados pelo Comitê Independente de Revisão Central Cego (BICR); ORR pela avaliação BIRC foi 64,9% [IC 95%: 59,0; 70,5] no osimertinibe e 34,3% [IC 95%: 26,5;

42,8] na quimioterapia. DoR pela avaliação BIRC foi de 11,2 meses (IC 95%: 8,3, NC) no osimertinibe e 3,1 meses (IC 95%: 2,9;

4,3) na quimioterapia. c Conjunto de análises completas .

HR (IC 95,56%); valor P 0,87 (0,67; 1,13); P = 0,277 Taxa de Resposta Objetiva b Número de respostas, taxa de resposta (IC 95%) 197 71% (65, 76) 44 31% (24, 40) Hazar ratio (IC 95%); valor P 5,4 (3,5; 8,5); P <0,001 Duração da Resposta (DoR) b DoR Mediana, meses (IC 95%) 9,7 (8,3; 11,6) 4,1 (3,0; 5,6) Taxa de controle da doença (DCR) c Número de paciente com controle da doença, taxa de resposta (IC 95%) 260 93% (90, 96) 104 74% (66, 81) Hazar ratio (IC 95%); valor P 4,8 (2,6; 8,8); P < 0,001 Figura 10. Curva Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de Progressão conforme avaliado pelo investigador no

AURA3 Uma análise de sensibilidade da PFS foi realizada por um Comitê Independente de Revisão Central Cego (BICR) e mostrou uma mediana de PFS de 11,0 meses com TAGRISSO em comparação com 4,2 meses com quimioterapia. Esta análise demonstrou um efeito de tratamento consistente (HR 0,28; IC 95%: 0,20;

0,38) com o observado pela avaliação do investigador.

Melhoras clinicamente significativas na PFS com HRs inferiores a 0,50 a favor dos pacientes que receberam TAGRISSO em comparação com aqueles que receberam quimiotera pia foram consistentemente observadas em todos os subgrupos pré-definidos analisados, incluindo etnia, idade, sexo, histórico de tabagismo, status de metástase no SNC na entrada do estudo, mutação EGFR (deleção no éxon 19 e L858R) e duração do tratamento de primeira linha com um EGFR TKI.

Dados de eficácia em metástase do Sistema Nervoso C entral (SNC) no estudo AURA3 Pacientes com metástases cerebrais estáveis, assintomáticas, que não requereram esteroides por pelo menos 4 semanas antes do iní cio do tratamento do estudo, foram elegíveis para serem randomizados. Uma avaliação BIRC da eficácia no SNC pelo RECIST v1.1 no subgrupo de 116/419 (28%) pac ientes que tiveram metástase no SNC em um escaneamento cerebral na linha de base está sumarizada na Tabela 10. As respostas do SNC foram observadas independentemente do status da irradiação cerebral prévia.

Tabela 10. Eficácia no SNC pelo BIRC em pacientes com metástase no SNC em um escaneamento do cérebro na linha de base no AURA 3 Parâmetro de Eficácia TAGRISSO Quimioterapia (pemetrexede/cisplatina ou pemetrexede/carboplatina) Taxa de Resposta Objetiva SNC a Taxa de resposta no SNC % (n/N) (IC 95%) 70% (21/30) (51, 85) 31% (5/16) (11, 59) Hazar ratio (IC 95%); valor P 5,1 (1,4; 21); P=0,015 Duração da Resposta SNC b DoR Mediana em SNC, meses (IC 95%) 8,9 (4,3, NC) 5,7 (NC, NC) Taxa de controle da doença SNC Taxa de controle da doença SNC 87% (65/75) (77, 93) 68% (28/41) (52, 82) Hazar ratio (IC 95%); valor P 3 (1,2, 7,9); P=0,021 Sobrevida livre de progressão SNC c N=75 N=41 Número de eventos (% maturidade) 19 (25) 16 (39) PFS Mediana em SNC, meses (IC 95%) 11,7 (10, NC) 5,6 (4,2; 9,7) HR (IC 95%); valor P 0,32 (0,15, 0,69); P=0,004 a Taxa de Resposta Objetiva e Duração da Resposta SNC determinadas pelo RECIST v1.1 por BICR SNC na população avaliável para resposta (lesões no SNC avaliáveis na linha de base pelo BIRC) n=30 para TAGRISSO e n=16 para quimioterapia. b Com base nos pacientes da população avaliável para resposta com resposta apenas; DoR definida como o tempo desde a data da primeira resposta documentada (resposta completa ou parcial, ou doença estável ≥6 semanas) c Sobrevida livre de progressão SNC determinada pelo RECIST v1.1 por BICR SNC na população do conjunto de análises completas (lesões no SNC mensuráveis ou não mensuráveis na linha de base pelo BIRC) n=75 para TAGRISSO e n=41 para quimioterapia NC= não calculável Um HR< 1 favorece o TAGRISSO Um subgrupo pré-especificado de PFS com base no status das metástases do SNC na entrada no estudo foi definido no AURA3 e é apresentado na Figura 11 e na Tabela 11.

Figura 11. PFS global por avaliação do investigador pelo status de metástases do SNC na entrada n o estudo, gráfico de Kaplan -Meier (conjunto de análises completas) no AURA3 Tabela 11. PFS por metástases do SNC na entrada n o estudo com base na avaliação do investigador (conjunto de análises completas) no AURA3 Status das metástases do SNC Sim Não

TAGRISSO N=93 Quimioterapia N=51

TAGRISSO N=186 Quimioterapia N=89 Número de eventos (% maturidade) 48 (52) 42 (82) 92 (50) 68 (76) Mediana, Meses (IC 95%) 8,5 (6,8; 12,3) 4,2 (4,1; 5,4) 10,8 (8,3; 12,5) 5,6 (4,2; 6,8) HR (IC 95%); valor P 0,32 (0,21; 0,49); P<0,001 0,40 (0,29; 0,55); P<0,001 Todos os resultados de eficácia têm como base a avaliação do investigador RECIST Um HR< 1 favorece o TAGRISSO O AURA3 demonstrou uma melhora na PFS para pacientes que receberam TAGRISSO em comparação àqueles que receberam quimioterapia independentemente d o status das metástases do SNC na entrada no estudo.

TAGRISSO diminuiu o aparecimento de novas metástases do SNC (4,7%) em comparação à quimioterapia (14,3%) de acordo com RECIST v1.1 pela avaliação do investigador.

Desfechos relatados pelos pacientes Sintomas relatados pelos pacientes e a qualidade de vida relacionada à saúde (HRQL) foram eletronicamente coletados utilizando EORTC QLQ-C30 e seu respectivo módulo de câncer de pulmão (EORTC QLQ-LC13).

O LC13 foi inicialmente administrado uma vez por semana pelas primeiras 6 semanas e, então, a cada 3 semanas antes e após a progressão. O C30 foi avaliado a cada 6 semanas antes e após a progressão.

Análise dos principais sintomas do câncer de pulmão TAGRISSO melhorou os sintomas de câncer de pulmão relatados pelos pacientes em comparação à quimioterapia, pela demonstração de uma diferença estatisticamente significante na principal alteração da linha de base versus quimioterapia, durante o período de tempo total desde a randomização até 6 meses, para 5 sintomas primários PRO pré -determinados (perda de apetite, tosse, dor no peito, dispneia e fadiga) , conforme apresentado na Tabela 12.

Tabela 12. Medidas repetidas de modelo misto – Principais sintomas de câncer de pulmão - Principal alteração da linha de base nos pacientes de TAGRISSO comparado à quimioterapia Perda de apetite Tosse Dor no peito Dispneia Fadiga Braço TAGRISSO (279) Quimio terapia (140)

TAGRISSO (279) Quimio terapia (140)

TAGRISSO (279) Quimio terapia (140)

TAGRISSO (279) Quimio terapia (140)

TAGRISSO (279) Quimio terapia (140) N 239 97 228 113 228 113 228 113 239 97 Média ajustada -5,51 2,73 -12,22 -6,69 -5,15 0,22 -5,61 1,48 -5,68 4,71 Diferença estimada (IC 95%) -8,24 (-12,88; 3,60) -5,53 (-8,89; -2,17) -5,36 (-8,20; -2,53) -7,09 (-9,86; -4,33) -10,39 (-14,55; -6,23) Valor P p <0,001 p =0,001 p <0,001 p <0,001 p <0,001 Média ajustada e diferenças estimadas obtidas a partir de uma análise de medidas repetidas de modelo misto (MMRM). O modelo incluiu paciente, tratamento, visita, interação tratamento por visita, pontuação dos sintomas na linha de base e interação da pontuação dos sintomas na linha de base por visita e usou uma matriz de covariância não estruturada .

Análise da melhora na qualidade de vida relacionada a saúde (HRQL) e função física Pacientes que receberam TAGRISSO tiveram significativamente maiores chances de alcançar uma melhora clinicamente significativa maior ou igual a 10 pontos no status de saúde global e funcionamento físico do questionário EORTC C30 em comparação à quimioterapia durante o período do estudo. Hazar ratio s (HR) do status de saúde global: 2.11, (IC 95%: 1,24; 3,67, p=0,007); OR do funcionamento físico: 2,79 (IC 95%:

1,5; 5,46, p=0,002).

Pacientes com CPNPC positivo para a mutação T790M pré -tratados - AURAex e AURA2 Dois estudos clínicos, de braço único, abertos, AURAex [Fase 2, coorte de Extensão, (n=201)] e AURA2 (n=210) foram realizados em pacientes com câncer de pulmão com mutação EGFR T790M positivo que progrediram durante uma ou mais terapias sistêmicas prévias, incluindo um inibidor da tirosina quinase do EGFR. Todos os pacientes deveriam ter CPNPC positivo para a mutação EGFR T790M identificado pelo teste cobas para mutação EGFR realizado em um laboratório central antes da administração. O status da mutação T790M foi também avaliado retrospectivamente utilizando ctDNA extraído de uma amostra de plasma coletada durante a triagem. Todos os pacientes receberam TAGRISSO na dose de 80 mg, uma vez ao dia.

A medida primária do resultado de eficácia desses dois estudos foi a Taxa de Resposta Objetiva (ORR) de acordo com o RECIST v1.1 conforme avaliação de um Comitê Independente de Revisão Central Cega (BICR). As medidas secundárias do resultado de eficácia foram a Duração da Resposta (DoR) e Sobrevida Livre de Progressã o (PFS).

As características basais da população geral do estudo (AURAex e AURA2) foram as seguintes: mediana de idade de 63 anos, 13% dos pacientes com idade ≥75 anos, 68% mulheres, 36% caucasianos e 60% asiáticos.

Todos os pacientes tinham recebido pelo menos uma linha prévia de tratamento, sendo que: 31% (N=129) receberam apenas uma linha prévia de tratamento (somente uso de EGFR -TKI, segunda linha de tratamento, virgens de tratamento com quimioterapia) e 69% (N=282) receberam duas ou mais linhas prévias de tratamento. Setenta e dois por cento ( 72%) dos pacientes eram não fumantes, 100% dos pacientes tinham um Performance Status da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0 ou 1. Cinquenta e nove por cento (59%) dos pacientes tinham metástases viscerais extratorácicas incluindo 39% com metástases do SNC (identificadas pelo local da lesão do SNC na linha de base, histórico médico e/ou cirurgia prévia e/ou radioterapia prévia para metástases do SNC) e 29% com metástases hepáticas. Quarenta e sete por cento (47%) dos pacientes tinham doença óssea metastática. A mediana da duração do acompanhamento para PFS foi de 12,6 meses.

Nos 411 pacientes com mutação EGFR T790M positiva pré-tratados, a ORR pelo Comitê Independente de Revisão Central Cega (BICR) na população avaliável para resposta foi de 66% (IC 95%: 61, 71). Nos pacientes com uma resposta confirmada pelo BICR, a mediana de DoR foi de 12,5 meses (IC 95%: 11,1, NE). A mediana de PFS por BICR foi de 11,0 meses, IC 95% (9,6, 12,4).

Taxas de resposta objetiva pelo BIRC acima de 50% foram observadas em todos os subgrupos pré-definidos analisados, incluindo a linha de terapia, raça, idade e região . A ORR pelo BIRC no AURAex foi 62% (IC 95%: 55, 68) e 70% (IC 95%: 63, 77) no AURA2.

Dentre os pacientes da população avaliável para resposta, com resposta objetiva, 85% (223/262) tiveram resposta documentada no momento do primeiro exame (6 semanas); 94% (247/262) tiveram resposta documentada no momento do segundo exame (12 semanas).

Dados de eficácia em metástase do SNC nos estudos de Fase 2 (AURAex e AURA2) Uma avaliação BICR da eficácia no SNC por RECIST v1.1 foi realizada em um subgrupo de 50 (de 411) pacientes identificados com metástases mensuráveis de SNC em um escaneamento cerebral na linha de base.

Uma ORR do SNC de 54% (27/50 pacientes, IC 95%: 39,3; 68,2), foi observada com 12% de respostas completas.

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Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas TAGRISSO é um Inibidor da Tirosina Quinase (TKI). É um potente e seletivo inibidor oral dos Receptores do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) que abrigam mutações sensíveis (EGFRm) e mutação T790M TKI-resistente.

Estudos in vitro demonstraram que TAGRISSO possui alta potência e atividade inibitória contra o EGFR na gama de todas as linhagens de células clinicamente relevantes de câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC), mutadas EGFR sensíveis e mutadas T790M (IC 50s aparente de 6 nM a 54 nM contra fosfo-EGFR).

Isto leva à inibição do crescimento celular, embora mostre atividade menos significante contra o EGFR nas linhagens celulares do tipo selvagem (IC 50s aparente de 480 nM a 1,8 μM contra fosfo-EGFR). A administração oral in vivo de TAGRISSO leva à redução do tumor em ambos os modelos de tumor de pulmão em camundongos transgênico e xenoenxerto de CPNPC, EGFRm e T790M.

Com base em uma análise das relações de resposta dose -exposição no intervalo de dose de 20 mg (0,25 vezes a dose recomenda da) a 240 mg (3 vezes a dose recomendada), nenhuma relação de eficácia significativa (taxa de resposta objetiva (ORR), duração de resposta ( DoR) e sobrevi da livre de progressão (PFS)) para osimertinibe foi identificada. No mesmo intervalo de dose, o aumento da exposição levou a uma maior probabilidade de reações adversas, especificamente erupção cutânea, diarreia e DPI (doença pulmonar intersticial).

Eletrofisiologia cardíaca O potencial de prolongamento do intervalo QT de TAGRISSO foi avaliado em 210 pacientes que receberam osimertinibe 80 mg ao dia, no AURA2. ECGs seriados foram coletados após uma dose única e no estado de equilíbrio para avaliar o efeito de osimertinibe sobre os intervalos QTc. A análise farmacocinética/farmacodinâmica com TAGRISSO foi preditiva de um prolongamento do intervalo QTc relacionado ao medicamento com a dose de 80 mg de 14 mseg com um limite superior de 16 mseg (IC 90%).

Propriedades Farmacocinéticas Os parâmetros farmacocinéticos do osimertinibe foram caracterizados em voluntários sadios e em pacientes com CPNPC. Com base na análise da farmacocinética na população, a depuração plasmática aparente de osimertinibe é de 14,3 L/h, o volume de distribuição aparente é de 918 L e a meia-vida terminal de aproximadamente é de 44 horas. A farmacocinética em pacientes tratados com osimertinibe em combinação com pemetrexede e quimioterapia à base de platina é semelhante à de pacientes tratados com osimertinibe em monoterapia. A AUC e a Cmax aumentaram proporcionalmente à dose ao longo da faixa de dose de 20 a 240 mg. A administração de TAGRISSO uma vez ao dia resulta em um acúmulo de aproximadamente três vezes com exposições no estado de equilíbrio atingidas em 15 dias da administração. No estado de equilíbrio, as concentrações plasmáticas circulantes são mantidas tipicamente dentro de uma faixa de 1,6 vezes ao longo do intervalo de dose de 24 horas.

Absorção Após administração oral de TAGRISSO, o pico da concentração plasmática de osimertinibe foi atingido com uma mediana (min-max) tmax de 6 (3 - 24) horas, com diversos picos observados ao longo das primeiras 24 horas em alguns pacientes. A biodisponibilidade absoluta de TAGRISSO é 70% (IC 90%; 67, 73). Com base em um estudo de farmacocinética clínica em pacientes que receberam 80 mg, a alimentação não alterou a biodisponibilidade de osimertinibe em uma extensão clínica significativa [AUC aumentou 6% (IC 90% -5,

• 19) e Cmax diminuiu 7% (IC 90% -19, 6)]. Em voluntári os sadios que receberam o comprimido de 80 mg, no qual o pH gástrico estava elevado pela administração de omeprazol por 5 dias, a exposição ao osimertinibe não foi afetada (AUC e C max aumentaram 7% e 2%, respectivamente) com IC de 90% para a razão da exposição contida dentro do limite de 80 -125%.

Distribuição A média do volume de distribuição estimado para a população, no estado de equilíbrio (Vss/F) de osimertinibe é de 918 L indicando ampla distribuição no tecido. In vitro, a ligação à proteína plasmática de osimertinibe é 94, 7% (5,3% livre). O osimertinibe demonstrou também ligar -se covalentemente às proteínas plasmáticas humanas e de ratos, albumina sérica humana e hepatócitos humanos e de ratos.

Biotransformação Estudos in vitro indicam que osimertinibe é metabolizado predominantemente pelas CYP3A4 e CYP3A5. O metabolismo mediado por CYP3A4 parece ser uma via metabólica menos importante. Vias metabólicas alternativas que ainda não foram totalmente caracterizadas p odem existir. Com base nos estudos in vitro, dois metabólitos farmacologicamente ativos (AZ7550 e AZ5104) foram subsequentemente identificados no plasma de espécies pré -clínicas e humano após administração oral de TAGRISSO; AZ7550 mostrou um perfil farmacológico semelhante ao TAGRISSO enquanto o AZ5104 mostrou maior potência em ambos EGFR, mutante e tipo selvagem. Os dois metabólitos apareceram lentamente no plasma após a administração de TAGRISSO aos pacientes, com uma mediana (min-max) de tmax de 24 (4-72) e 24 (6-72) horas, respectivamente. No plasma humano, osimertinibe inalterado foi responsável por 0,8%, com os dois metabólitos contribuindo para 0,08% e 0,07% da radioatividade total com a maior parte da radioatividade sendo ligada de forma covalente às proteínas no plasma. A média geométrica da exposição de ambos, AZ5104 e AZ7550, com base na AUC, foi aproximadamente de 10% cada para a exposição ao osimertinibe no estado de equilíbrio.

A principal via metabólica do osimertinibe foi oxidação e dealquilação. Pelo menos 12 componentes foram observados nas amostras agrupadas de urina e fezes em humanos com cinco componentes representando >1% da dose, dos quais osimertinibe inalterado, AZ5104 e AZ7550 foram responsáveis por aproximadamente 1,9, 6,6 e 2,7% da dose enquanto que o aduto cisteinil (M21), e um metabólito desconhecido (M25) foram responsáveis por 1,5% e 1,9% da dose, respectivamente.

Eliminação Após uma dose oral única de 20 mg, 67,8 % da dose foi recuperada nas fezes (1,2% como forma i nalterada) enquanto que 14,2% da dose administrada (0,8% como forma inalterada) foi encontrada na urina em 84 dias da coleta da amostra. O osimertinibe inalterado representou aproximadamente 2% da eliminação com 0,8% na urina e 1,2% nas fezes.

Interações Medicamentosas Efeito de outras drogas sobre osimertinibe Indutores CYP3A: indutores fortes CYP3A podem diminuir a exposição de osimertinibe de modo clinicamente significativo (vide item 4. Contraindicações e item 6. Interações Medicamentosas).

Inibidores fortes CYP3A: Em um estudo de farmacocinética clínica em pacientes, TAGRISSO coadministrado com 200 mg de itraconazol (um inibidor potente da CYP3A4) duas vezes ao dia, não teve efeito clinicamente significante na exposição do osimertinibe [área sob a curva (AUC) aumentada em 24% (IC 90% 15, 35) e Cmax reduzida em -20% (IC 90% -27, -13). Portanto, é provável que inibidores da CYP3A4 não afetem a exposição de osimertinibe. Outras enzimas catalizadoras não foram identificadas.

Agentes redutores da acidez estomacal: A exposição ao osimertinibe não foi afetada pela administração concomitante de dose única de 80mg de TAGRISSO após a administração de 40mg de omeprazol por 5 dias.

Os agentes modificadores do pH gástrico podem ser usados concomitantemente com TAGRISSO sem quaisquer restrições.

Efeito de osimertinibe sobre outras drogas Interação com proteínas transportadoras: Estudo in vitro mostraram que osimertinibe não é um substrato de OATP1B1 e OATP1B3. In vitro, osimertinibe não inibe OAT1, OAT3, OATP1B 1, OATP1B3, MATE1, OCT2 e MATE2K em concentrações clinicamente relevantes.

Vias metabólicas CYP450: Com base em estudos in vitro, osimertinibe é um inibidor competitivo de CYP3A 4/5, mas não CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 2E1 em concentrações cl inicamente relevantes.

Osimertinibe induziu as enzimas CYP3A4 (indução dependente da ativação do Receptor Pregnano X - PXR) e CYP1A2. Não foram estudadas outras interações enzimáticas reguladas pelo Receptor Pregnano X (PXR) além da interação com CYP3A4 (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Vias metabólicas UGT: Com base nos estudos in vitro, osimertinibe não é um inibidor da UGT1A1 e UGT2B7 em concentrações hepáticas clinicamente relevantes. A inibição intestinal de UGT1A1 é possível, mas o impacto clínico é desconhecido.

Interações com a glicoproteína P (P-gp) e proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP): Com base nos estudos in vitro, osimertinibe é um substrato da P-gp e da BCRP, mas é pouco provável que osimertinibe nas doses clínicas resulte em interações clinicamente relevantes com as substâncias ativas. Com base nos dados in vitro, osimertinibe é um inibidor da BCRP (vide item 6. Interações Medicamentosas) e P -gp. Não foram estudadas outras interações enzimáticas reguladas pelo Receptor Pregnano X (PXR) além da interação com

Cyp3a4.

Populações especiais:

Em análises farmacocinéticas baseada na população (n=1367), não foram identificadas relações clinicamente significantes entre a exposição prevista no estado de equilíbrio (AUCss) e a idade (variação: 25 a 91 anos), gênero (65% de mulheres), etnia (incluindo caucasianos, asiáticos, japoneses, chineses e paciente não -asiáticos e não-caucasianos), linha de tratamento e condição de tabagismo do paciente (fumantes ati vos n=34, ex-fumantes n=419). A análise da farmacocinética na população indicou que o peso corporal foi uma covariável significante com uma alteração menor que 20% na AUCss de osimertinibe esperada na variação de peso corporal de 88 kg a 43 kg, respectivamente (95% a 5% quantis), quando comparado à AUCss para o peso corporal mediano de 61 kg. Levando-se em consideração os pesos corporais extremos, de <43 kg a >88 kg, as proporções do metabólito AZ5104 variaram de 11,8% a 9,6% enquanto para o AZ7550, variaram de 12,8% a 8,1%, respectivamente. Com base na análise farmacocinética da população, albumina sérica foi identificada como uma covariante significante com uma alteração de <30% na AUCss de osimertinibe esperada na variação de albumina de 29 a 46 g/L, respectivamente (95% a 5% quantis), quando comparado à AUCss para a mediana de albumina na linha de base de 39 g/L.

Estas variações na exposição decorrentes das diferenças no peso corporal ou da albumina na linha de base não são consideradas clinicamente relevantes.

Disfunção hepática O osimertinibe é eliminado principalmente através do fígado. Em um estudo clínico, pacientes com disfunção hepática leve (Child Pugh A, n=7) ou disfunção hepática moderada (Child Pugh B, n=5) não tiveram aumento na exposição em comparação aos pacientes com função hepática normal (n=10) após uma dose única de 80 mg de TAGRISSO. Com base na análise da farmacocinética na população, não houve relação entre os marcadores de função hepática (ALT, AST, bilirrubina) e a exposição ao osimertinibe. O marcador albumina sérica para disfunção hepática mostrou um efeito na farmacocinética de osimertinibe. Os estudos clínicos que foram conduzidos excluíram pacientes com AST ou ALT >2,5 x o limite superior da normalidade (LSN), ou se decorrente da malignidade de base, >5,0 x LSN ou com bilirrubina total >1,5 x LSN. Com base na análise farmacocinética de 134 pacientes com disfunção hepática leve (bilirrubina total ≤ LSN e AST > LSN ou bilirrubina total entre 1,0 a 1,5 vezes LSN e qualquer AST), 8 pacientes com disfunção hepática moderada (bilirrubina total entre 1,5 a 3,0 vezes LSN e qualquer AST) e 1216 pacientes com função hepática normal (bilirrubina total menor que ou igual a LSN e AST menor que ou igual a LSN), as exposições ao osimertinibe foram semelhantes. Não há dados em pacientes com disfunção hepática grave (ver seção 8. Posologia e Modo de Usar).

Disfunção renal Em um estudo clínico, pacientes com insuficiência renal grave (CLcr 15 a menos de 30 mL/min; n=7) em comparação com pacientes com função renal normal (CLcr maior ou igual a 90 mL/min; n = 8) após um uma dose única de 80 mg de TAGRISSO mostraram um aumento de 1,85 vezes na AUC (IC 90%: 0,94, 3,64) e um aumento de 1,19 vezes na C max (IC 90%: 0,69, 2,07). Além disso, c om base em uma análise da farmacocinética na população de 593 pacientes com disfunção renal leve (CLcr 60 a menos de 90 mL/min), 254 pacientes com disfunção renal moderada (CLcr 30 a menor que 60 mL/min), 5 pacientes com disfunção renal grave (CLcr 15 a menor que 30 mL/min) e 502 pacientes com função renal normal (maior que ou igual a 90 mL/min), as exposições a osimertinibe foram similares. Pacientes com CLcr inferior ou igual a 10 mL/min não foram incluídos nos estudos clínicos.

Paciente com metástase cerebral.

Em um estudo de imagem (PET) de micro-dose de osimertinibe em pacientes com CPNPC positivo para mutação EGFR (n=4) com metástase cerebral, a penetração e distribuição de osimertinibe no cérebro foi alcançada em um tmax mediano de 22 min e uma Cmax média de 1,5% da dose injetada atingiu o cérebro. Foi semelhante ao observado em um estudo com voluntários saudáveis (n=7; T max: 11 min; Cmax: 2,2% da dose injetada atingiu o cérebro).

Dados de segurança pré-clínicos Toxicidade em doses repetidas Os principais achados observados em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e cães abrangem alterações atróficas, inflamatórias e/ou degenerativas que afetam o epitélio da córnea (acompanhados por translucidez e opacidade da córnea em cães observada em exame oftalmológico), trato gastrointestinal (incluindo a língua), pele e tratos reprodutivos masculino e feminino com alterações secundárias no baço.

Estes achados ocorreram em concentrações plasmáticas menores àquelas vistas em pacientes que receber am a dose terapêutica de 80 mg. Os achados apresentados após um mês de administração foram largamente reversíveis após um mês da interrupção do tratamento, com exceção de algumas alterações da córnea que foram parcialmente reversíveis.

Dados pré-clínicos indicam que osimertinibe e seu metabólito (AZ5104) inibem o canal h-ERG e não se pode excluir um efeito de prolongamento do intervalo QTc (vide item 3. Eletrofisiologia Cardíaca e item 5.

Prolongamento do Intervalo QT).

A degeneração de fibras da lente foi observada no estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em ratos com exposições de 0,2 vezes a AUC observada na dose clínica recomendada de 80 mg uma vez ao dia , e foi consistente com a observação oftalmoscópica de opacidades da lente que foram notadas pela primeira vez a partir da semana 52 e mostraram um aumento gradual na incidência e gravidade com o aumento da duração da dosagem.

Carcinogênese e Mutagênese Osimertinibe não demonstrou potencial carcinogênico quando administrado por via oral a camundongos transgênicos Tg rasH2 por 26 semanas. Um aumento da incidência de lesões vasculares proliferativas (hiperplasia angiomatosa e hemangioma) no linfonodo mesentérico foi obs ervado no estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em ratos com exposições 0,2 vezes a AUC observada na dose clínica recomendada de 80 mg uma vez ao dia. Isso é consistente com uma resposta vascular em ratos com exposição a longo prazo ao medicamento, e não é preditivo de potencial carcinogênico para neoplasias vasculares em humanos. Osimertinibe não causou lesão genética nos ensaios in vitro e in vivo.

Toxicologia reprodutiva Com base nos estudos em animais, a fertilidade dos machos pode estar prejudic ada pelo tratamento com TAGRISSO. Alterações degenerativas estavam presentes nos testículos em ratos e cães expostos a TAGRISSO por ≥ 1 mês e houve redução na fertilidade de ratos machos após a exposição ao TAGRISSO por três meses. Esses achados foram observados em concentrações plasmáticas clinicamente relevantes. Os achados à patologia observados nos testículos, após um mês de administração foram reversíveis em ratos , no entanto, uma confirmação definitiva sobre a reversibilidades dessas lesões em cães não pode ser feita.

Com base em estudos em animais, a fertilidade em fêmeas pode ser prejudicada pelo tratamento com TAGRISSO. Nos estudos de toxicidade de dose repetida, foi observada uma incidência aumentada de anoestro, degeneração do corpo lúteo nos ovários e adelgaçamento epitelial no útero e vagina em ratas expostas a osimertinibe por ≥ 1 mês em concentrações plasmáticas clinicamente relevantes. Os achados nos ovários vistos após um mês de administração foram re versíveis. Em um estudo de fertilidade em ratas, a administração de osimertinibe 20mg/kg/dia (aproximadamente igual à dose clínica diária recomendada de 80 mg) não causou efeitos no ciclo estral ou no número de fêmeas que ficaram prenhas, no entanto causou morte embrionária precoce. Estes achados demonstraram evidência de reversibilidade após 1 mês sem o medicamento.

Em um estudo de desenvolvimento embrio -fetal modificado em ratos, osimertinibe causou letalidade ao embrião quando administrado a ratas pren hes antes da implantação do embrião. Esses efeitos foram observados na dose tolerada pela fêmea de 20 mg/kg/dia, na qual a exposição foi equivalente à exposição humana na dose recomendada de 80 mg ao dia (com base na AUC total). A exposição a doses de 20 m g/kg e acima, durante a organogênese causou redução no peso fetal, mas nenhum efeito adverso na morfologia externa ou visceral do feto. Quando osimertinibe foi administrado a fêmeas de ratos prenhes ao longo de toda a gestação e então até o início da lacta ção, houve exposição demonstrável a osimertinibe e seus metabólitos nas crias em amamentação além de uma redução na sobrevida e crescimento deficiente da prole (em doses de 20 mg/kg e acima).

Distribuição e regressão in vivo do tumor intracraniano do SNC Em um estudo em ratos, uma dose oral única de [ 14C]-osimertinibe foi distribuída para o cérebro intacto com uma razão sanguínea máxima de 2,2, com os níveis de radioati vidade cerebral sendo detectáveis até 21 dias.

Em um estudo de PET micro-dose IV, [ 11C]-osimertinibe penetrou a barreira hematoencefálica do cérebro intacto de macacos cynomolgus (razão de AUC cérebro para sangue de 2,62). O osimertinibe foi também distribuído para o cérebro intacto de ratos (razão de AUC cérebro para plasma de 1,8 -2,8) após administração oral.

Estes dados são consistentes com observações de atividade antitumoral de osimertinibe em um modelo pré-clínico de xenoenxerto de metástase intracraniana mutante-EGFR (PC9; éxon 19 del) em cérebros de ratos, o osimertinibe (25 mg/kg/dia) demonstr ou significativa regressão do tumor, que foi mantida durante o período do estudo de 60 dias e estava associada a um aumento na sobrevivência dos rat os em comparação aos animais controle (78% de sobrevivência após 8 semanas para osimertinib e comparado com 11% no grupo controle).

Contraindicações

Hipersensibilidade conhecida ao osimertinibe ou a qualquer outro excipiente contido na fórmula do medicamento.

TAGRISSO não deve ser coadministrado com Erva de São João (Hypericum perforatum) (vide item 6.

Interações Medicamentosas).

Advertências e precauções

Avaliação do status da mutação EGFR Ao se considerar o uso de TAGRISSO como terapia adjuvante após a ressecção do tumor em pacientes com CPNPC, o resultado positivo da mutação EGFR (mutações de deleções no éxon 19 ou de substituição no éxon 21 (L858R)) indica elegibilidade para o tratamento. Um teste validado deve ser realizado em um laboratório clínico usando DNA de tecido tumoral de biópsia ou amostra cirúrgica.

Ao se considerar o uso de TAGRISSO como tratamento para o CPNPC localmente avançado ou metastático, é importante que o status positivo da mutação EGFR seja determinado . Um teste validado deve ser realizado em laboratório clínico, usando o DNA do tecido tumoral ou o DNA tumoral circulante (ctDNA) obtido de uma amostra de plasma.

Somente teste(s) robus to(s), confiável(eis) e sensível(eis) com utilidade demonstrada para a determinação do status de mutação do EGFR deve(m) ser utilizado(s).

A determinação positiva do status da mutação EGFR (mutações de deleções no éxon 19 ou de substituição no éxon 21 (L858R) para tratamento de primeira linha ou mutações T790M na progressão quando em uso de, ou após a terapia com inibidores da tirosina quinase dos EGFR ) utilizando tanto o teste com base no tecido como no plasma indica elegibilidade para o tratamento com TAGRISSO. No entanto, se o teste no plasma (ctDNA) for utilizado e o resultado for negativo, recomenda -se que seja repetido o teste com o tecido, sempre que possível, devido à possibilidade de resultados falso -negativos do teste com base no plasma.

Doença Pulmonar Intersticial (DPI) Reações adversas de doença intersticial pulmonar (DPI) grave, de ameaça à vida ou fatal (por exemplo, pneumonite) foram o bservadas em estudos clínicos em pacientes tratados com TAGRISSO. Na maioria dos casos houve melhora ou resolução com a interrupção do tratamento. Pacientes com histórico médico de DPI, DPI induzida por medicamento, pneumonite por radiação que precisou de tratamento com esteroides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa foram excluídos dos estudos clínicos.

Doença pulmonar intersticial (DPI) ou reações adversas semelhantes a DPI (por exemplo, pneumonite) foram relatadas em 4,0% e foram fatais em 0,4% (n=7) dos 1813 pacientes que receberam TAGRISSO em monoterapia nos estudos ADAURA, FLAURA, FLAURA2 e AURA.

A incidência de DPI foi de 11,2% nos pacientes da etnia japonesa, 2,3% nos pacientes de etnia asiática não -japoneses e 2,7% nos pacientes não-asiáticos. A mediana de tempo da primeira dose até o início da DPI ou reações adversas semelhantes a DPI foi de 2,8 meses.

DPI ou reações adversas semelhantes a DPI foram relatadas em 3,3% e foram fatais em 0,4% (n=1) dos 276 pacientes que receberam TAGRISSO em combinação com pemetrexede e quimioterapia à base de platina em FLAURA2. A incidência de DPI foi de 14,9% em pacientes de etnia japonesa e 1,7% em pacientes não asiáticos; nenhum paciente de etnia asiática não japonesa teve um evento de DPI no braço de combinação em FLAURA2. A mediana de tempo da primeira dose até o início de DPI ou reações adversas semelhantes a DPI foi de 5,3 meses.

Suspenda o TAGRISSO e investigue imediatamente para DPI em todo paciente que apresentar início repentino e/ou piora não explicada de sintomas respiratórios que possam ser indicativos de DPI (por exemplo, dispneia, tosse e febre). Descontinue permanentemente TAGRISSO caso a DPI seja confirmada.

Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica Casos de eritema multiforme (EM) e necrólise epidérmica tóxica (NET) têm sido incomumente relatados e casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) tem sido raramente relatados, em associação com TAGRISSO.

Antes de iniciar o tratamento, os pacientes devem ser avisados sobre sinais e sintomas de EM , SSJ e NET.

Se sinais e sintomas sugestivos de EM aparecerem, um monitoramento cuidadoso do paciente e a interrupção ou descontinuação de TAGRISSO devem ser consideradas. Se aparecerem sinais e sintomas sugestivos de SSJ ou NET, o TAGRISSO deve ser interrompido. TAGRISSO deve ser descontinuado imediatamente se SSJ ou NET forem diagnosticados.

Prolongamento do intervalo QTc Pacientes com anormalidades clinicamente importantes no ritmo e condução de acordo com a medição do eletrocardiograma de repouso (por exemplo, intervalo QTc maior que 470 mseg) foram excluídos dos estudos clínicos.

Quando possível, evite o uso de TAGRISSO nos pacientes com síndrome de QT longo congênita (ver seção 9. Reações Adversas). Considere o monitoramento periódico com eletrocardiogramas (ECGs) e eletrólitos nos pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, distúrbios eletrolíticos, ou naqueles que estão em uso de medicamentos que são conhecidos por prolongar o QTc. Suspenda TAGRISSO nos pacientes que desenvolverem um intervalo QTc maior do que 500 mseg em pelo menos dois ECGs separados até que o intervalo QTc seja menor do que 481 mseg ou recuperado até o basal se o intervalo QTc for maior ou igual a 481 mseg, e então, reinicie TAGRISSO em uma dose reduzida conforme descrito na Tabela 13 da seção Posologia e Modo de Usar. Descontinue permanentemente TAGRISSO nos pacientes que desenvolverem prolongamento do intervalo QTc em combinação com qualquer um dos seguintes sintomas: Torsade de pointes, taquicardia ventricular polimórfica, sinais/sintomas de arritmia grave.

Alterações na contratilidade cardíaca Nos estudos clínicos, diminuição igual ou superior a 10 pontos percentuais e uma queda inferior a 50% da Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ocorreu em 4,2% (65/1557) dos pacientes tratados com TAGRISSO em monoterapia que tiveram avaliação da FEVE na linha de base e pelo menos uma avaliação de acompanhamento. Em um ensaio controlado por placebo (ADAURA), 1,5% (5/325) dos pacientes tratados com TAGRISSO e 1,5% (5/331) dos pacientes tratados com placebo apresentaram diminuições da FEVE maiores ou iguais a 10 pontos percentuais e uma queda para menos de 50%. No estudo FLAURA2, 8,0% (21/262) dos pacientes tratados com a terapia combinada de TAGRISSO com pemetrexede e quimioterapia à base de platina, que tiveram avaliação inicial e pelo menos uma avaliação de FEVE de acompanhamento, tiveram reduções maiores ou iguais a 10 pontos percentuais da FEVE e uma queda para menos de 50%.

Com base nos dados disponíveis dos estudos clínicos, uma relação causal entre os efeitos nas alterações da contratilidade cardíaca e TAGRISSO não foi estabelecida. Nos pacientes com fatores de risco cardíaco e naqueles com condições que possam afetar a FEVE, o monitoramento cardíaco, incluindo uma avaliação da FEVE no início e durante o tratamento, deve ser considerado. Nos pacientes que desenvolverem sinais ou sintomas cardíacos relevantes durante o tratamento, o monitoramento cardíaco, incluindo avaliação da FEVE também deve ser considerado.

Os pacientes foram avaliados para FEVE na triagem e a cada 12 semanas subsequentemente.

Ceratite Ceratite foi relatada em 0,6% (n = 10) dos 1813 pacientes tratados com TAGRISSO em monoterapia nos estudos ADAURA, FLAURA, FLAURA2 e AURA. Os pacientes que apresentarem sinais e sintomas agudos sugestivos de ceratite, como inflamação ocular, lacrimejamento, sensibilidade à luz, visão turva, dor nos olhos e/ou olhos vermelhos, ou piora desses sinais, devem ser imediatamente encaminhados a um oftalmologista (ver seção 8. Posologia e Modo de Usar ).

Anemia aplásica (ou aplástica) Raros relatos de anemia aplásica foram relatados em associação com o tratamento com TAGRISSO. Alguns casos tiveram desfecho fatal. Antes de iniciar o tratamento, os pacientes devem ser avisados sobre os sinais e sintomas de anemia aplásica, incluindo, mas não se limitando a, febre persistente, hematomas, sangramento e palidez. Se surgirem sinais e sintomas sugestivos de anemia aplásica, deve ser considerada a monitorização cuidadosa do paciente e a interrupção ou descontinuação do medicamento TAGRISSO. TAGRISSO deve ser descontinuado em pacientes com anemia aplásica confirmada.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: TAGRISSO não influencia ou não influencia significativamente a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Uso durante a gravidez e lactação Categoria de risco na gravidez: D Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Contracepção em homens e mulheres Mulheres em idade fértil devem ser orientadas a evitar a gravidez enquanto estiverem recebendo TAGRISSO. Os pacientes devem ser orientados a continuar o uso de contracepção efetiva pelos seguintes períodos de tempo após o término do tratamento com o TAGRISSO: pelo menos 6 semanas para as mulheres e 4 meses para homens. Atualmente não se sabe se o osimertinibe pode reduzir a efetividade de contraceptivos hormonais e, portanto, mulheres utilizando contraceptivos hormonais orais devem usar também um método contraceptivo de barreira.

Gravidez Não há dados ou há uma quantidade limitada de dados sobre a utilizaç ão de TAGRISSO em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver seção Dados de segurança pré -clínicos). Com base em seu mecanismo de ação e nos dados pré -clínicos, TAGRISSO pode causar danos ao feto quando administrados a mulheres grávidas. A administração de osimertinibe a ratas prenhes foi associada com embrioletalidade, crescimento fetal reduzido e morte neonatal em exposições semelhantes às que são esperadas em humanos (ver seção Dados de segurança pré-clínicos). O uso de TAGRISSO não é recomendado durante a gravidez e por mulheres com potencial de engravidar que não estejam utilizando contraceptivos.

Amamentação Não se sabe se TAGRISSO ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Não há informações suficientes sobre a excreção de osimertinibe e seus metabólitos no leite de animais. No entanto, osimertinibe e seus metabólitos foram detectados em filhotes lactentes e foi associado a eventos adversos no crescimento e sobrevivência dos filhotes. O risco para crianças lactentes não pode ser excluído. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com TAGRISSO.

Fertilidade Não existem dados sobre o efeito de TAGRISSO na fertilidade humana. Resultados de estudos animais mostraram que TAGRISSO tem efeitos nos órgãos reprodutivos de machos e fêmeas e poderia diminuir a fertilidade (ver seção Dados de segurança pré-clínicos).

Atenção: este medicamento contém açúcar (147 mg/comprimidos de 40 mg e 295 mg/comprimidos de 80 mg), portanto, deve ser usado com cautela e a critério médico em pacientes portadores de diabetes.

Interações medicamentosas

Efeito de outras drogas sobre osimertinibe Indutores CYP3A: Em um estudo de farmacocinética clínica em pacientes, a AUC no estado de equilíbrio de osimertinibe foi reduzido em -78% (IC 90% -81, -76) quando coadministrado com rifampicina (600 mg diariamente por 21 dias). Do mesmo modo, a exposição do metabólito AZ5104 foi reduzid a em -82% para a AUC e em -78% para Cmax. Recomenda-se que o uso concomitante de indutores potentes da CYP3A (por exemplo: fenitoína, rifampicina, carbamazepina) com TAGRISSO seja evitado. Indutores CYP3A4 moderados (por exemplo: bosentana, efavirenz, etravirina, modafinil) também podem reduzir a exposição ao osimertinibe e devem ser usados com cautela, ou evitados quando possível. Não há dados clínicos disponíveis para recomendar um ajuste de dose de TAGRISSO. O uso concomitante com Erva de São João é contraindicado (veja item 4. Contraindicações).

Efeito de osimertinibe sobre outras drogas Substratos CYP3A: Em um estudo de farmacocinética clínica, a coadministração de TAGRISSO com sinvastatina (substrato sensível da CYP3A4) diminuiu a AUC e C max da sinvastatina em -9% (IC 90% -23, 8) e -23% (IC 90% -37, -6), respectivamente. Essas alterações são pequenas e provavelmente não serão de relevância clínica. Interações de farmacocinética clínica com substratos da CYP3A4 são improváveis. Não foram estudadas outras interações enzimáticas reguladas pelo Receptor Pregnano X (PXR) além da interação com CYP3A4. Um risco de exposição reduzida a contraceptivos hormonais não pode ser excluído.

Substratos BCRP: Com base nos estudos in vitro, osimertinibe é um inibidor c ompetitivo de transportadores BCRP. Em um estudo de farmacocinética clínica, a coadministração com rosuvastatina (substrato sensível de BCRP) aumentou a AUC e a Cmax da rosuvastatina em 35% (IC 90% 15, 57) e em 72% (IC 90% 46, 103), respectivamente. Pacientes que tomam medicações concomitantes, com disposição dependente de BCRP e com índice terapêutico estreito, devem ser cuidadosamente acompanhados para sinais de mudança na tolerabilidade como resultado da maior exposição da medicação concomitante enquanto recebem

Tagrisso.

Em um estudo de farmacocinética clínica, a coadministração de TAGRISSO com fexofenadina (substrato PXP/P-gp) aumentou a AUC e Cmax da fexofenadina em 56% (IC 90% 35, 79) e 76% (IC 90% 49, 108) após uma dose única e 27% (IC 90% 11, 46) e 25% (IC 90% 6, 48) no estado de equilíbrio, respectivamente.

Pacientes que tomam medicações concomitantes, com disposição dependente de P-gp e com índice terapêutico estreito (por exemplo: digoxina, dabigatrana, alisquireno), devem ser cuidadosamente acompanhados para sinais de mudança na tolerabilidade como resultado da maior exposição da medicação concomitante enquanto recebem TAGRISSO (veja item 3. Propriedades Farmacocinéticas).

Cuidados de armazenamento do medicamento

TAGRISSO deve ser conservado em temperatura ambiente (temperatura entre 15°C a 30°C).

TAGRISSO tem validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

TAGRISSO 40 mg é apresentado como um comprimido bege de 9 mm, redondo, biconvexo, gravado com “AZ” e “40” em um lado e sem gravação no lado oposto.

TAGRISSO 80 mg é apresentado como um comprimido bege, com dimensões de 7,25 x 14,5 mm, oval, biconvexo, gravado com “AZ” e “80” em um lado e sem gravação no lado oposto.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

O tratamento com TAGRISSO deve ser iniciado por um médico experiente no uso de terapias anticâncer.

Ao se considerar o uso de TAGRISSO, o status da mutação EGFR deve ser determinado mediante utilização de um teste validado (ver seção 5. Advertências e Precauções) para:

• Mutações de deleções no éxon 19 ou de substituição no éxon 21 (L858R) (em amostra de tumor para o tratamento adjuvante e em amostra de tumor ou de plasma para tratamento de primeira linha)
• Mutação T790M (em amostra de tumor ou de plasma depois da progressão quando em uso de, ou após a terapia com EGFR TKI).

Posologia Monoterapia A dose recomendada de TAGRISSO é de 80 mg de osimertinibe, uma vez ao dia.

Terapia Combinada A dose recomendada de TAGRISSO é de 80 mg de osimertinibe uma vez ao dia quando tomado com pemetrexede e quimioterapia à base de platina.

Consulte as bulas dos produtos pemetrexede e cisplatina ou carboplatina para obter as respectivas informações sobre a dosagem de cada um.

Duração do Tratamento Os pacientes no contexto da terapia adjuvante devem receber tratamento até recorrência da doença ou toxicidade inaceitável. A duração do tratamento por mais de 3 anos não foi estudada.

Pacientes com câncer de pulmão localmente avançado ou metastático devem receber tratamento com TAGRISSO até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Dose esquecida Caso uma dose de TAGRISSO seja esquecida, esta deve ser tomada assim que o paciente se lembrar. No entanto, se faltar menos de 12 horas para a próxima dose, a dose esquecida não deve ser tomada e o paciente deve tomar a próxima dose no horário habitual.

Ajuste de dose A interrupção da dose e/ou a redução da dose podem ser necessárias com base na segurança e tolerabilidade individuais. Se for necessária a redução da dose, então a dose de TAGRISSO deve ser reduzida para 40 mg, uma vez ao dia. As orientações para redução da dose devido à toxicidade das reações adversas são fornecidas na Tabela 13.

Tabela 13. Recomendações de ajuste de dose para TAGRISSO Órgão Alvo Reação Adversa a Modificação na Dose Pulmonar b DPI/Pneumonite TAGRISSO deve ser permanentemente descontinuado.

Cardíaco b Intervalo QTc maior do que 500 mseg em pelo menos 2 ECGs separados TAGRISSO deve ser suspenso até que o intervalo QTc seja inferior a 481 mseg ou recuperado para o basal se o QTc basal for maior ou igual a 481 mseg, e então, reiniciado em uma dose reduzida (40 mg).

Prolongamento do intervalo QTc com sinais/sintomas de arritmia grave TAGRISSO deve ser permanentemente descontinuado.

Cutânea b Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica TAGRISSO deve ser permanentemente descontinuado.

Sistema Sanguíneo e Linfático b Anemia aplásica TAGRISSO deve ser permanentemente descontinuado.

Outro Reação adversa de Grau 3 ou superior TAGRISSO deve ser suspenso por até 3 semanas.

Se a reação adversa de Grau 3 ou superior melhorar para Grau 0-2 após a suspensão do TAGRISSO por até 3 semanas TAGRISSO pode ser reiniciado na mesma dose (80 mg) ou em uma dose menor (40 mg).

Reação adversa de Grau 3 ou superior que não melhora para Grau 0-2 após a suspensão por até 3 semanas TAGRISSO deve ser permanentemente descontinuado. aNota: A intensidade dos eventos adversos clínicos é classificada de acordo com a Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) do Instituto Nacional do Câncer (NCI) versão 5.0. bNota: Ver seção 5. Advertências e Precauções.

Terapia combinada Quando TAGRISSO for administrado em combinação com pemetrexede e quimioterapia à base de platina, o ajuste de dose deve ser realizado, para qualquer um destes tratamentos conforme apropriado. Para obter as instruções de ajuste de dose de TAGRISSO, consulte a Tabela 13. Pemetrexede, cisplatina ou carboplatina devem ter suas doses reduzidas, serem suspensos ou descontinuados de acordo com as instruções descritas nas bulas de cada um destes medicamento.

Populações especiais Nenhum ajuste de dose é necessário devido à idade, peso corporal, sexo, etnia e condição do tabagismo do paciente (ver seção Propriedades farmacocinéticas).

Pacientes pediátricos e adolescentes A segurança e a eficácia de TAGRISSO em crianças ou adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Idosos (>65 anos) A análise da farmacocinética na população indicou que a idade não teve impacto na exposição ao osimertinibe e dessa forma, pode ser usado em adultos independentemente da idade.

Disfunção hepática Com base em estudos clínicos, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com disfunção hepática leve (Child Pugh A) ou disfunção hepática moderada (Child Pugh B), Similarmente, c om base na análise da farmacocinética na população, nenhum ajuste de dose é recomendado em pacientes com disfunção hepática leve (bilirrubina total ≤ LSN e AST > LSN ou bilirrubina total entre 1,0 a 1,5 x LSN e qualquer valor de AST) ou disfunção hepática moderada (bilirrubina total entre 1,5 a 3,0 x LSN e qualquer valor de AST). A dose apropriada de TAGRISSO não foi estabelecida em pacientes com disfunção hepática grave (ver seção Propriedades farmacocinéticas).

Disfunção renal Com base em estudos clínicos e análise da farmacocinética da população, nenhum ajuste de dose é necessário em paciente com disfunção renal leve, moderada ou grave. A segurança e eficácia de TAGRISSO não foram estabelecidas em pacientes com doença renal em estágio terminal [depuração de creatinina (C lCr) menor que 15 mL/min, calculado pela equação de Cockcroft e Gault] ou em diálise. Cuidados devem ser tomados quando pacientes com disfunção renal grave e em estágio terminal são tratados (ver seção Propriedades farmacocinéticas).

Modo de usar TAGRISSO pode ser tomado com ou sem alimentos, no mesmo horário todos os dias.

Este medicamento destina-se ao uso oral. O comprimido deve ser engolido inteiro com água.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se o paciente não for capaz de engolir o comprimido, ele deve primeiro ser dissolvido em 50 mL de água não gaseificada. O comprimido deve ser colocado na água, sem esmagar, agitado até a dispersão, e imediatamente ingerido. Um volume adicional de meio copo de água deve ser adicionado para garantir que nenhum resíduo permaneça no recipiente e então ingerido imediatamente. Nenhum outro líquido deve ser adicionado.

Caso seja necessária administração por sonda nasogástrica, o mesmo processo descrito acima deve ser seguido, mas com a utilização de volumes de 15 mL para a dispersão inicial e de 15 mL para enxágue dos resíduos. O volume resultante de 30 mL de líquido deve ser administrado de acordo com as instruções do fabricante da sonda naso-gástrica com enxágues apropriados com água. A dispersão e os resíduos devem ser administrados dentro de 30 minutos da adição dos comprimidos na água.

Reações adversas

Resumo geral do perfil de segurança Estudos em pacientes com CPNPC positivo para mutação EGFR A segurança de TAGRISSO em monoterapia é baseada nos dados de 1813 pacientes com câncer de pulmão de células não-pequenas, positivo para mutação EGFR. Estes pacientes receberam TAGRISSO em uma dose de 80 mg por dia em quatro estudos randomizados de Fase 3 (ADAURA, adjuvante; FLAURA e FLAURA2 (braço de monoterapia), primeira linha; AURA3, segunda linha apenas), dois estudos de Fase 2 de braço único (AURAex; AURA2, segunda ou mais linhas) e um estudo Fase 1 (AURA1, primeira ou mais linhas) (ver seção Propriedades Farmacodinâmicas).

A maior parte das reações adversas foi de grau 1 ou grau 2 em intensidade. As reações adversas ao medicamento (RAM) mais comumente relatadas foram diarreia ( 47%), erupção cutânea (46%), paroníquia (34%), pele seca (32%) e estomatite (24%). Reações adversas de grau 3 e grau 4 com TAGRISSO foram 9,2% e 0,2%, respectivamente. Nos pacientes tratados com TAGRISSO 80 mg, uma vez ao dia, reduções na dose devido a reações adversas ocorreram em 3,6% dos pacientes. A descontinuação devido a reações adversas foi de 4,7%.

A segurança de TAGRISSO administrado em combinação com pemetrexede e quimioterapia à base de platina é baseada nos dados de 276 pacientes com CPNPC positivo para mutação EGFR e foi consistente com a segurança de TAGRISSO em monoterapia e com o perfil de segurança conhecido do pemetrexede e da quimioterapia à base de platina.

Lista tabulada de reações adversas Na Tabela 14, as reações adversas, quando possível, foram atribuídas em categorias de frequência com base na incidência de relatos de eventos adversos comparáveis em um conjunto de dados agrupados de 1813 pacientes EGFR positivos, que receberam TAGRISSO em monoterapia em dose de 80 mg por dia nos estudos ADAURA, FLAURA, FLAURA2, AURA3, AURAex, AURA2 e AURA1. As reações adversas estão listadas de acordo com o Grupo SOC da terminologia MedDRA (System Organ Classes, Grupos sistêmicos). Dentro de cada grupo, as reações adversas ao medicamento são classificadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas ao medicamento são apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa é baseada na convenção CIOMS III e é definida como: muito comum (≥1/10); comum (>1/100 a <1/10); incomum (≥1/1.000 a <1/100); rara (≥1/10.000 a <1/1.000); muito rara (<1/10.000); não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Tabela 14. Reações adversas relatadas nos estudos ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (braço de monoterapia) e AURA a Grupos sistêmicos da terminologia MedDRA (SOC MedDRA) Descrição CIOMS/ Frequência geral (todos os graus de CTCAE b) Frequência de grau 3 ou superior do CTCAE Termo preferido MedDRA Doenças do sangue e do sistema linfático Anemia aplásica Rara (0,06%) 0,06% Afecções oculares Ceratite c Incomum (0,6%) 0,06% Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Epistaxe Comum (6%) 0% Doença pulmonar intersticial d Comum (4,0%) e 1,4% Doenças gastrointestinais Diarreia Muito comum (47%) 1,4% Estomatite f Muito comum (24%) 0,4% Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Erupção cutânea g Muito comum (46%) 0,8% Paroníquia h Muito comum (34%) 0,4% Pele seca i Muito comum (32%) 0,1% Prurido j Muito comum (17%) 0,06% Alopecia Comum (5%) 0% Síndrome mão-pé (eritrodisestesia palmo-plantar) Common (2,1%) 0% Urticária Comum (1,9%) 0,1% Hiperpigmentação da pele k Incomum (1,0%) 0% Eritema multiforme l Incomum (0,3%) 0% Necrólise epidérmica tóxica m Incomum (0,2%) Vasculite cutânea m Incomum (0,2%) Síndrome de Stevens-Johnson n Rara (0,02%) Investigações Aumento da creatina fosfoquinase no sangue Comum (1,9%) 0,3% Prolongamento do Intervalo QTc o Comum (1,1%) Grupos sistêmicos da terminologia MedDRA (SOC MedDRA) Descrição CIOMS/ Frequência geral (todos os graus de CTCAE b) Frequência de grau 3 ou superior do CTCAE Termo preferido MedDRA (Achados com base em resultados do teste que apresentaram desvios do grau do CTCAE) Leucopenia p Muito comum (65%) 1,8% Linfocitopenia p Muito comum (64%) 8% Plaquetopenia p Muito comum (53%) 1,3% Neutrofilia p Muito comum (36%) 4,0% Aumento da creatinina no sangue p Comum (9%) 0,2% a Dados são cumulativos dos estudos ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (braço de monoterapia) e AURA (AURA3, AURAex, AURA2 e AURA1); apenas os eventos dos pacientes que receberam pelo menos uma dose de TAGRISSO, conforme seus tratamentos randomizados, estão sumarizados. b Terminologia Comum para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer, versão 5.0. c Inclui: erosão da córnea, defeitos no epitélio da córnea, ceratite, ceratite puntata. d Inclui: doença pulmonar intersticial, pneumonite, pneumonia em organização e Sete eventos Grau 5 CTCAE (fatais) foram relatados. f Inclui: ulceras orais, estomatite. g Inclui: acne, dermatite, dermatite acneiforme, erupção cutânea pelo medicamento, eritema, foliculite , pústula, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea folicular, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculo -papular, erupção cutânea papular, erupção cutânea prurítica, erupção cutânea pustular, erupção cutânea vesicular, erosão da pele. h Inclui: distúrbios do leito ungueal, infeccção do leito ungueal, inflamação do leito ungueal, descoloração das unhas, distúrbio ungueal, distrofia das unhas, infecção nas unhas, pigmentação das unhas, formação de linhas no corpo ungueal, toxicidade ungueal, onicalgia, onicoclase (rotura das unhas), onicólise, onicomadese, onicomalácia, paroníquia. i Inclui: pele seca, eczema, fissuras na pele, xeroderma, xerose. j Inclui: prurido na pálpebra, prurido. k Casos de eritema discrômico perstans foram relatados no ambiente pós-comercialização. l Seis dos 1813 pacientes nos estudos ADAURA, AURA e FLAURA, FLAURA2 (braço de monoterapia) e AURA relataram eritema multiforme. Também foram recebidos relatos pós-comercialização de eritema multiforme, incluindo 7 relatos de um estudo de vigilância pós-comercialização (N = 3578). m Frequência estimada. O limite superior do IC 95% para o ponto estimado é de 3/1813 (0,17%). Sem relatos em estudos clínicos. n Um evento reportado em estudo de pós-comercialização e frequência derivada dos estudos ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (braço de monoterapia) e AURA e do estudo de pós-comercialização (N=5391). o Representa a incidência de pacientes que tiveram um prolongamento QTcF > 500mseg. p Representa a incidência de achados laboratoriais, não dos eventos adversos relatados.

Tabela 15. Reações adversas relatadas no estudo ADAURA a Classes de sistemas de órgãos MedDRA (CSO MedDRA)

TAGRISSO (N=337) Placebo (N=343) Grau NCI b Qualquer grau (%) Grau 3 ou superior (%) c Qualquer grau (%) Grau 3 ou superior (%) c Termo de preferência MedDRA Afecções oculares Ceratite d 0,6 0 0,3 0 Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Epistaxe 5,6 0 0,9 0 Doença pulmonar intersticial e 3,0 0 0 0 Doenças gastrointestinais Diarreia 46,3 2,4 19,8 0,3 Estomatite f 28,2 1,8 6,4 0 Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Erupção cutânea g 39,2 0,3 19,0 0 Paroníquia h 36,5 0,9 3,8 0 Pele seca i 29,4 0,3 7,3 0 Prurido j 19,3 0 8,7 0 Alopecia 5,6 0 2,0 0 Síndrome mão-pé (eritrodisestesia palmo-plantar) 1,8 0 0 0 Hiperpigmentação da pele 1,8 0 0 0 Urticária 1,5 0 0,3 0,3 Investigações Classes de sistemas de órgãos MedDRA (CSO MedDRA)

TAGRISSO (N=337) Placebo (N=343) Grau NCI b Qualquer grau (%) Grau 3 ou superior (%) c Qualquer grau (%) Grau 3 ou superior (%) c Termo de preferência MedDRA Aumento da creatina fosfoquinase no sangue 3,3 0,9 Prolongamento do Intervalo QTc k 0,6 0 (Achados com base em resultados do teste que apresentaram desvios do grau do CTCAE) Leucopenia l 54,0 0 25,4 0 Plaquetopenia l 47,2 0 6,6 0,3 Linfocitopenia l 43,8 2,2 14,4 0,9 Neutrofilia l 25,6 0,3 10,2 0,3 Aumento da creatinina no sangue l 9,8 0 4,5 0,3 No ADAURA, a mediana da duração do tratamento do estudo foi 22,5 meses para pacientes no braço de TAGRISSO e 18,7 meses para os pacientes no braço do placebo. a Apenas eventos para pacientes recebendo pelo menos uma dose de seu tratamento randomizado, estão sumarizados. b Terminologia Comum para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer, versão 4.0. c Todos os eventos foram grau 3. Não ocorreram mortes. d Inclui: ceratite, ceratite puntata, erosão da córnea, defeitos no epitélio da córnea. e Inclui: doença pulmonar intersticial, pneumonite. f Inclui: estomatite, ulceras orais. g Inclui: acne, dermatite, dermatite acneiforme, erupção cutânea pelo medicamento, eritema, foliculite, pústula, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea folicular, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculo-papular, erupção cutânea papular, erupção cutânea prurítica, erupção cutânea pustular, erupção cutânea vesicular, erosão da pele. h Inclui: distúrbios do leito ungueal, infecção do leito ungueal, inflamação do leito ungueal, descoloração das unhas, distúrbio ungueal, distrofia das unhas, infecção nas unhas, pigmentação das unhas, formação de linhas no corpo ungueal, toxicidade ungueal, onicalgia, onicoclase (rotura das unhas), onicólise, onicomadese, onicomalácia, paroníquia. i Inclui: pele seca, eczema, fissuras na pele, xeroderma, xerose. j Inclui: prurido na pálpebra, prurido, prurido generalizado. k Representa a incidência de pacientes que tiveram um prolongamento QTcF > 500mseg. l Representa a incidência de achados laboratoriais, não dos eventos adversos relatados.

Tabela 16. Reações adversas relatadas no estudo FLAURA a Grupos sistêmicos da terminologia MedDRA (SOC MedDRA)

TAGRISSO (N=279) Comparador EGFR TKI (gefitinibe ou erlotinibe) (N=277) Grau NCI b Qualquer grau (%) Grau 3 ou superior (%) Qualquer grau (%) Grau 3 ou superior (%) Termo preferido MedDRA Afecções oculares Ceratite c 0,4 0 1,4 0 Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Epistaxe 6,1 0 5,1 0 Doença pulmonar intersticial d 3,9 1,1 2,2 1,4 Doenças gastrointestinais Diarreia e 58 2,2 57 2,5 Estomatite f 32 0,7 22 1,1 Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Erupção cutânea g 58 1,1 78 6,9 Pele seca h 36 0,4 36 1,1 Paroníquia i 35 0,4 33 0,7 Prurido j 17 0,4 17 0 Alopecia 7,2 0 13 0 Urticária 2,2 0,7 0,4 0 Síndrome mão-pé (eritrodisestesia palmo-plantar) 1,4 0 2,5 0 Hiperpigmentação da pele 0,4 0 1,1 0 Investigações Grupos sistêmicos da terminologia MedDRA (SOC MedDRA)

TAGRISSO (N=279) Comparador EGFR TKI (gefitinibe ou erlotinibe) (N=277) Grau NCI b Qualquer grau (%) Grau 3 ou superior (%) Qualquer grau (%) Grau 3 ou superior (%) Termo preferido MedDRA Prolongamento do Intervalo QTc k 1,1 0,7 Aumento da creatina fosfoquinase no sangue 0,4 0,4 (Achados com base em resultados do teste que apresentaram desvios do grau do CTCAE) Leucopenia l 72 0,4 31 0,4 Linfocitopenia l 63 5,6 36 4,2 Plaquetopenia l 51 0,7 12 0,4 Neutrofilia l 41 3,0 10 0 Aumento da creatinina no sangue l 8,8 0 6,7 0,4 No FLAURA, a mediana da duração do tratamento do estudo foi 16,2 meses para pacientes no braço de TAGRISSO e 11,5 meses para os pacientes no braço do comparador EGFR TKI. a Apenas eventos para pacientes recebendo pelo menos uma dose de seu tratamento randomizado, estão sumarizados. b Terminologia Comum para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer, versão 5.0. c Inclui: erosão da córnea, defeitos no epitélio da córnea , ceratite, ceratite puntata. d Inclui: doença pulmonar intersticial, pneumonite. e 1 evento Grau 5 CTCAE (fatal) foi relatado no braço do comparador EGFR TKI. f Inclui: ulceras orais, estomatite. g Inclui: acne, dermatite, dermatite acneiforme, erupção cutânea pelo medicamento , eritema, foliculite, pústula, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea folicular, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea macular, erupção cutâne a maculo-papular, erupção cutânea papular, erupção cutânea prurítica, erupção cutânea pustular, erupção cutânea vesicular, erosão da pele. h Inclui: pele seca, eczema, fissuras na pele, xeroderma, xerose. i Inclui: distúrbios do leito ungueal, infeccção do leito ungueal, inflamação do leito ungueal, descoloração das unhas, distúrbio ungueal, distrofia das unhas, infecção nas unhas, pigmentação das unhas, formação de linhas no corpo ungueal, toxicidade ungu eal, onicalgia, onicoclase (rotura das unhas), onicólise, onicomadese, onicomalácia, paroníquia . j Casos relatados dentro dos termos agrupados. Inclui: prurido na pálpebra, prurido, prurido generalizado. k Representa a incidência de pacientes que tiveram um prolongamento QTcF > 500mseg. l Representa a incidência de achados laboratoriais, não dos eventos adversos relatados.

Tabela 17. Reações adversas relatadas no estudo FLAURA2 a Grupos sistêmicos da terminologia MedDRA (SOC MedDRA) TAGRISSO em combinação com pemetrexede e quimioterapia à base de platina (N=276)

TAGRISSO (N=275) Grau NCI b Qualquer grau (%) Grau 3 or superior (%) Qualquer grau (%) Grau 3 or superior (%) Termo preferido MedDRA Afecções Oculares Ceratite c 0,7 0 0 0 Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Epistaxe 7 0.4 7 0 Doença pulmonar intersticial d 3,3 0,7 e 3,6 1,8 e Doenças gastrointestinais Diarreia 43 2.9 41 0,4 Estomatite f 31 0,4 21 0,4 Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Erupção cutânea g 49 2,5 44 1,5 Paroníquia h 27 0,7 32 0,4 Pele Seca i 24 0 31 0 Alopecia 9 0 5 0 Prurido j 8 0 11 0 Síndrome mão-pé (eritrodisestesia palmo-plantar) 5 0 3,3 0 Urticária 1,4 0,4 1,5 0 Eritema multiforme 1,4 0,7 0,4 0 Investigações Aumento da creatina fosfoquinase no sangue 3,3 1,1 3,3 0 Prolongamento do Intervalo QTc k 1,8 1,8 (Achados com base em resultados do teste que apresentaram desvios do grau do CTCAE) Leucopenia l 88 20 53 3,3 Plaquetopenia l 85 16 44 1,8 Neutrofilia l 85 36 40 4,7 Linfocitopenia l 78 16 55 7 Aumento da creatinina no sangue l 22 0,4 8 0 No estudo FLAURA2, a mediana da duração do tratamento do estudo foi 22,3 meses para pacientes tratados no braço de terapia combinada de TAGRISSO em combinação com pemetrexede e quimioterapia à base de platina e 19,3 meses para pacientes no braço da monoterapia com TAGRISSO. a Apenas eventos para pacientes recebendo pelo menos uma dose de seu tratamento randomizado estão sumarizados. b Terminologia Comum para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer, versão 5.0. c Inclui: erosão da córnea, defeitos no epitélio da córnea, ceratite, ceratite puntata. d Inclui: doença pulmonar intersticial, pneumonite , pneumonia em organização . e Um evento Grau 5 CTCAE (fatal) foi relatado. f Inclui: ulceras orais, estomatite g Inclui: acne, dermatite, dermatite acneiforme, erupção medicamentosa, eritema, foliculite, pústula, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea folicular, erupção cutânea macular, erupção maculopapular, erupção cutânea papu lar, erupção pruriginosa, erupção cutânea pustular, erupção cutânea vesicular, erosão cutânea. h Inclui: distúrbios do leito ungueal, inflamação do leito ungueal, fragilidade do leito ungueal, descoloração das unhas, distú rbio ungueal, distrofia das unhas, infecção nas unhas, formação de linhas no corpo ungueal, paroniquia, toxicidade ungueal, onical gia, onicoclase (rotura das unhas), onicólise, onicomadese, onicomalácia paroníquia I Inclui: pele seca, eczema, fissuras na pele, xeroderma, xerose. j Inclui: prurido na pálpebra, prurido. k Representa a incidência de pacientes que tiveram um prolongamento QTcF > 500mseg. l Representa a incidência de achados laboratoriais, não dos eventos adversos relatados.

Tabela 18. Reações adversas relatadas no estudo AURA3 a Classes de sistemas de órgãos MedDRA (CSO MedDRA)

TAGRISSO Frequência geral (N=279) Quimioterapia (pemetrexede/cisplatina ou pemetrexede/carboplatina) Frequência geral (N=136) Grau NCI b Qualquer grau (%) Grau 3 ou superior (%) Qualquer grau (%) Grau 3 ou superior (%) Termo preferido MedDRA Afecções oculares Ceratite c 1,1 0 0,7 0 Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Epistaxe 5,4 0 1,5 0 Doença pulmonar intersticial d,e 3,6 0,4 0,7 0,7 Doenças gastrointestinais Diarreia 41 1,1 11 1,5 Estomatite f 19 0 15 1,5 Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Erupção cutânea g 34 0,7 5,9 0 Pele seca h 23 0 4,4 0 Paroníquia i 22 0 1,5 0 Prurido j 13 0 5,1 0 Alopecia 3,6 0 2,9 0 Urticária 2,5 0 1,5 0 Síndrome mão-pé (eritrodisestesia palmo-plantar) 1,8 0 0,7 0 Hiperpigmentação da pele 0,4 0 3,7 0 Investigações Classes de sistemas de órgãos MedDRA (CSO MedDRA)

TAGRISSO Frequência geral (N=279) Quimioterapia (pemetrexede/cisplatina ou pemetrexede/carboplatina) Frequência geral (N=136) Grau NCI b Qualquer grau (%) Grau 3 ou superior (%) Qualquer grau (%) Grau 3 ou superior (%) Termo preferido MedDRA Prolongamento do Intervalo QTc k 1,4 0 Aumento da creatina fosfoquinase no sangue 0,7 0,7 (Achados com base em resultados do teste que apresentaram desvios do grau do CTCAE) Leucopenia l 61 1,1 75 5,3 Plaquetopenia l 46 0,7 48 7,4 Neutrofilia l 27 2,2 49 12 Aumento da creatinina no sangue l 6,5 0 9,2 0 No AURA3, a mediana da duração do tratamento do estudo foi 8,1 meses para pacientes no braço de TAGRISSO e 4,2 meses para os pacientes no braço de quimioterapia. a Apenas os eventos dos pacientes que receberam pelo menos uma dose de seu tratamento randomizado estão sumarizados. b Terminologia Comum para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer, versão 4.0. c Inclui: erosão da córnea, defeitos no epitélio da córnea, ceratite, ceratite puntata. d Inclui: doença pulmonar intersticial, pneumonite. e 1 evento Grau 5 CTCAE (fatal) foi relatado. f Inclui: ulceras orais, estomatite. g Inclui: acne, dermatite, dermatite acneiforme, eritema, foliculite, pústula, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculo-papular, erupção cutânea papular, erupção cutânea pustular. h Inclui: pele seca, eczema, fissuras na pele, xerose. i Inclui: distúrbios do leito ungueal, inflamação do leito ungueal, fragilidade do leito ungueal, descoloração das unhas, distúrbio ungueal, distrofia das unhas, infecção nas unhas, formação de linhas no corpo ungueal, onicalgia, onicoclase (rotura das unhas), onicólise, onicomadese, paroníquia. j Inclui: prurido na pálpebra, prurido, prurido generalizado. k Representa a incidência de pacientes que tiveram um prolongamento QTcF > 500mseg. l Representa a incidência de achados laboratoriais, não dos eventos adversos relatados.

Os achados de segurança nos estudos de Fase 2, braço único, AURAex e AURA2 foram geralmente consistentes com àqueles observados no braço de TAGRISSO do estudo AURA3. Nenhuma toxicidade adicional ou inesperada foi observada e os eventos adversos foram alinhados em tipo, gravidade e frequência.

Descrição de reações adversas selecionadas Eventos hematológicos Reduções precoces na contagem laboratorial mediana de leucócitos, linfócitos, neutrófilos e plaquetas foram observadas nos pacientes tratados com TAGRISSO, as quais posteriormente se estabilizaram e se mantiveram acima do limite inferior normal. Eventos adversos de leucopenia, linfopenia, neutropenia e trombocitopenia foram reportados, a maioria de gravidade leve ou moderada e não levou a interrupções de dose.

Prolongamento do intervalo QTc Dos 1813 pacientes dos estudos ADAURA, FLAURA, FLAURA2 e AURA tratados com a monoterapia de TAGRISSO 80 mg, verificou-se que 1,1% dos pacientes (n = 20) tinham um QTc maior do que 500 msec e 4,3% dos pacientes (n = 78) apresentavam um aumento em relação ao QTc basal superior a 60 mseg. Uma análise farmacocinética com TAGRISSO previu um aumento dependente da concentração no prolongamento do intervalo QTc. Não foram relatados eventos de arritmia relacionados ao QTc nos estudos FLAURA, FLAURA2 ou AURA (ver seções 5. Advertências e Precauções e Propriedades Farmacodinâmicas).

Populações especiais Idosos Nos estudos ADAURA, FLAURA, FLAURA2 e AURA (TAGRISSO em monoterapia; N=1813), 42% dos pacientes tinham 65 anos de idade ou mais e 11% tinham 75 anos de idade e mais. Comparado com os pacientes mais jovens (< 65), mais pacientes ≥ 65 anos relataram reações adversas que levaram às modificações no medicamento em estudo (interrupções ou reduções) (14% versus 10%). Os tipos de reações adversas relatadas foram semelhantes independentemente da idade. Pacientes mais velhos relataram mais reações adversas de Grau 3 ou superior comparado com os pacientes mais jovens (11% versus 9%). Nenhuma diferença geral n a eficácia foi observada entre pacientes mais velhos e os pacientes mais jovens.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Nos estudos clínicos de TAGRISSO, um número limitado de pacientes foi tratado com doses diárias de até 240 mg sem toxicidades limitantes de dose. Nestes estudos, pacientes que foram tratados com TAGRISSO em doses diárias de 160 mg e 240 mg, apresentaram um aumento na frequência e gravidad e de algumas reações adversas típicas de EGFR-induzido (primariamente diarreia e erupção cutânea) em comparação à dose de 80 mg.

Não há um tratamento específico em caso de superdosagem de TAGRISSO. Os médicos devem seguir as medidas gerais de suporte e devem tratar de forma sintomática.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

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Rod. Raposo Tavares, km 26,9 – Cotia – SP – CEP 06707-000

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TAG022 Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 16/04/2024.