Mesilato de dabrafenibe

Identificação do medicamento

Tafi nlar ® (mesilato de dabrafenibe) Novartis Biociências SA Cápsulas duras 50 mg e 75 mg Bula Paciente

TAFINLAR ® mesilato de dabrafenibe

Apresentações

Cápsulas duras de 50 ou 75 mg em cartuchos com 120 cápsulas.

VIA ORAL USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS (conforme indicação abaixo)

Composição

Tafinlar ® 50 mg: cada cápsula dura contém 50 mg de dabrafenibe equivalente a 59,25 mg de mesilato de dabrafenibe.

Excipientes: celulose microcristalina, estearato de magnésio, dióxido de silício, óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio, hipromelose, óxido de ferro preto, goma laca, álcool butílico, álcool isopropílico, propilenoglicol e hidróxido de amônio.

Tafinlar ® 75 mg: cada cápsula dura contém 75 mg de dabrafenibe equivalente a 88,88 mg de mesilato de dabrafenibe.

Excipientes: celulose microcristalina, estearato de magnésio, dióxido de silício, óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio, hipromelose, óxido de ferro preto, goma laca, álcool butílico, álcool isopropílico, propilenoglicol e hidróxido de amônio.

Para que este medicamento é indicado?

Tafinlar ® como monoterapia ou em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe é indicado para o tratamento de pacientes adultos com melanoma, um tipo de câncer de pele, quando este se espalhou pelo corpo e não pode ser removido por cirurgia e para pacientes com mutação no gene BRAF V600.

Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe é usado para prevenir que o melanoma volte após ter sido removido por cirurgia.

Tafinlar ® também pode ser utilizado em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe para o tratamento de pessoas adultas com um tipo de câncer chamado câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) com mutação

Braf v600e.

Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe também pode ser utilizado para o tratamento de pessoas adultas com um tipo de câncer de tireoide denominado câncer anaplásico de tireoide (CAT) com mutação BRAF V600E, que se espalhou para outras partes do corpo ou não pode ser removido por cirurgia.

Tafinlar ® somente pode ser usado para tratar melanomas ou câncer de pulmão de células não pequenas ou câncer anaplásico de tireoide com uma alteração (mutação) no gene BRAF, portanto seu médico deve coletar amostras do tecido tumoral primeiro para testar se Tafinlar ® é adequado para você.

Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe é utilizado para tratar adultos e crianças com 6 anos ou mais com um tumor sólido (massa) que não respondeu a outros tratamentos e que não possui opções de tratamento alternativas, incluindo cirurgia, disponíveis.

Tafinlar ® só pode ser usado para tratar cânceres com uma alteração (mutação) no gene BRAF, portanto seu médico deve coletar amostras de tecido tumoral primeiro para testar se Tafinlar ® é adequado para você.

Como este medicamento funciona?

O dabrafenibe, composto presente em Tafinlar ®, é um inibidor de alguns tipos de enzimas BRAF. As mutações oncogênicas em BRAF levam a estimulação do crescimento das células tumorais e têm sido identificadas em uma alta frequência em cânceres específicos, incluindo aproximadamente 50% dos melanomas. O dabrafenibe inibe o crescimento celular de melanoma mutante BRAF V600 in vitro e in vivo.

O melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer anaplásico de tireoide e tumores sólidos possuem uma alteração (mutação) particular em um gene chamado BRAF. Essa mutação no gene pode causar o desenvolvimento do câncer. Tafinlar ® atinge as proteínas feitas a partir desses genes mudados (mutados) diminuindo ou parando o desenvolvimento do seu câncer.

Quando não devo usar este medicamento?

Tafinlar ® é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade (alergia) a qualquer componente da formulação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Siga todas as instruções do seu médico cuidadosamente. Elas podem ser diferentes das informações gerais contidas nesta bula.

Seu médico pode decidir tratar seu câncer com a combinação de Tafinlar ® e dimetilsulfóxido de trametinibe. Se você está tomando esses dois medicamentos, leia também a bula de dimetilsulfóxido de trametinibe. Se você tiver dúvidas no uso deste medicamento, converse com seu médico.

Advertências e precauções Se algum desses itens se aplicar a você, converse com seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde antes de iniciar Tafinlar ®:

− tem algum problema no fígado. Seu médico poderá solicitar exames de sangue para avaliar a função do seu fígado durante seu tratamento com Tafinlar ®;

− tem ou teve algum problema nos rins.

Informe seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde imediatamente se você tiver alguns desses efeitos adversos durante o tratamento com Tafinlar ®:

Febre Foi relatada febre em alguns pacientes fazendo uso de Tafinlar ® (ver “Quais os males este medicamento pode me causar?”). Em uma minoria de casos, a febre foi acompanhada por enrijecimentos musculares graves, desidratação, hipotensão (pressão sanguínea baixa) que em alguns casos levaram à insuficiência renal (dos rins) aguda. O seu médico irá solicitar exames de sangue para avaliar a função dos rins durante e após eventos de febre. Ele poderá também recomendar a interrupção do tratamento e/ou a redução da dose de Tafinlar ®, ou o uso de outros medicamentos concomitantes e fará um acompanhamento para avaliar a presença de sintomas ou sinais de infecção. Informe seu médico imediatamente se você apresentar febre ou sentir que pode vir a febre durante o tratamento com Tafinlar ®.

Carcinoma de células escamosas cutâneo (cuSCC) Casos de carcinoma de células escamosas cutâneo, um tipo de tumor em que a superfície da pele fica crostosa e descamativa, têm sido relatados em pacientes tratados com Tafinlar ® (ver “Quais os males que esse medicamento pode me causar?”) Normalmente as lesões permanecem locais, podem ser removidas com cirurgia e os pacientes podem continuar o tratamento. Exame de pele deve ser realizado antes do início de Tafinlar ® e durante o tratamento com Tafinlar ®, a cada 2 meses durante a terapia e a cada 2 ou 3 meses por até 6 meses após a descontinuação de Tafinlar ®. O seu médico irá recomendar o melhor tratamento para você e Tafinlar ® deve ser continuado sem qualquer ajuste de dose. Você deve informar imediatamente ao seu médico se desenvolver novas lesões.

Novo melanoma primário Novo melanoma primário (novas pintas ou pintas existentes mudando de cor ou tamanho) tem sido relatado em pacientes tratados com Tafinlar ®. Em estudos clínicos em melanoma, estes foram identificados dentro dos 5 primeiros meses de terapia e não necessitaram de outra modificação no tratamento além da excisão. O monitoramento para lesões de pele deve ocorrer como descrito para carcinoma de células escamosas cutâneo.

Malignidade não cutânea Pacientes tratados com Tafinlar ® podem ter um risco aumentado de apresentar outros tipos de câncer que não os de pele. Seu médico fará o monitoramento de seus sintomas e avaliará os benefícios e riscos de continuar o tratamento com Tafinlar ®. Ele poderá recomendar o monitoramento por até 6 meses após a interrupção do tratamento ou até o início de outra terapia antineoplásica.

Pancreatite (inflamação no pâncreas) Em estudos clínicos em pacientes com melanoma irresecável ou metastático, pancreatite foi relatada em <1 % dos indivíduos tratados com Tafinlar ®. Um dos eventos ocorreu no primeiro dia de dose e recorreu após reintrodução a uma dose reduzida. Caso apresente dores abdominais não explicáveis, consulte seu médico. Ele irá monitorar seus sintomas caso apresente pancreatite durante o tratamento com Tafinlar ® e após o reinício deste.

Reações oftalmológicas (nos olhos) Reações oftalmológicas, incluindo uveíte e irites, inflamações na região dos olhos, têm sido relatadas. Durante o tratamento, seu médico irá monitorá-lo para a presença de sinais ou sintomas visuais, como alterações na visão, fotofobia (sensibilidade à luz) e irritação e dor nos olhos.

Tromboembolismo venoso (TEV) Tromboembolismo venoso (TEV), incluindo trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP), pode ocorrer quando Tafinlar ® for utilizado em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe. O seu médico irá aconselhá-lo a procurar cuidado médico imediatamente caso você tenha dor no peito, falta de ar súbita, dificuldade de respirar, dor nas pernas com ou sem inchaço, inchaço nos braços e pernas ou um braço ou perna fria e pálida, pois estes podem ser sinais de um coágulo sanguíneo nas veias do braço ou perna, no pulmão ou outras partes do corpo.

Reações adversas graves cutâneas (na pele) Foram relatados casos de reações adversas cutâneas severas, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos. Antes de iniciar o tratamento, o seu médico irá aconselhá-lo quanto os possíveis sinais e sintomas e irá monitorá-lo de perto para verificar o aparecimento de reações cutâneas como:

• erupção cutânea; pele avermelhada; bolhas nos lábios, olhos ou boca; descamação da pele, com ou sem febre, que podem ser possíveis sinais da síndrome de Stevens-Johnson;
• erupção cutânea generalizada, febre e aumento dos gânglios linfáticos (que podem ser sinais de reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos).
• se você tiver múltiplos sintomas como febre, glândulas inchadas, hematomas ou erupções cutâneas ao mesmo tempo, que podem ser sinais de linfohistiocitose hemofagocítica ou LHH, uma condição em que o sistema imune produz muitas células de combate a infecções, chamadas histiócitos e linfócitos, ou
• Se sentir vários sintomas, tais como batimentos cardíacos irregulares, diminuição da produção de urina, confusão, náuseas e vómitos intensos, falta de ar, cãibras musculares ou espasmos ao mesmo tempo, que podem ser sinais de síndrome de lise tumoral ou também chamado de SLT, uma condição resultante de uma rápida destruição das células tumorais.

Doenças cardíacas (no coração) Tafinlar ® pode causar problemas no coração ou causar piora dos problemas no coração pré-existentes.

Populações especiais Crianças e adolescentes (abaixo de 6 anos de idade) Tafinlar ® não é recomendado para crianças menores de 6 anos de idade, porque não se sabe se é seguro e eficaz..

Insuficiência hepática (no fígado) Insuficiência hepática leve não teve efeito significativo sobre Tafinlar ®. Não existem dados disponíveis em indivíduos com insuficiência hepática moderada a grave (ver “Como devo usar este medicamento?”).

Insuficiência renal (nos rins) Insuficiência renal leve ou moderada não teve efeito significativo sobre Tafinlar ®. Não existem dados disponíveis em indivíduos com insuficiência renal grave (ver “Como devo usar este medicamento?”).

Idade Baseado em dados de estudos, a idade não tem nenhum efeito significativo sobre Tafinlar ®.

Peso corporal e Sexo Baseado em dados de estudos, sexo e peso corporal mostraram ter efeito sobre Tafinlar ®. No entanto, eles não foram considerados clinicamente relevantes.

Raça/Etnia A análise dos dados dos estudos com Tafinlar ® não mostrou diferenças significativas na resposta de dabrafenibe entre pacientes asiáticos e caucasianos (brancos). Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes asiáticos.

Não há dados suficientes para avaliar o potencial efeito da raça sobre Tafinlar ®.

Gravidez e Amamentação Se você está grávida ou amamentando, pensa que pode estar grávida ou está planejando engravidar, aconselhe-se com o seu médico antes de tomar este medicamento.

O seu médico irá conversar com você sobre os riscos potenciais de tomar Tafinlar ® durante a gravidez e amamentação.

Informe seu médico imediatamente se você ficar grávida durante o tratamento com Tafinlar ®.

Mulheres com potencial de engravidar e pacientes do sexo masculino Tafinlar ® pode causar danos ao feto quando administrado a uma mulher grávida. Estudos em animais têm demonstrado que Tafinlar ® pode ser perigoso ao feto em desenvolvimento. Por isso, você deve evitar ficar grávida enquanto usar Tafinlar ®. Para isso, utilize um método contraceptivo (uma forma de evitar a gravidez) confiável durante o tratamento com Tafinlar ® e por, pelo menos, 2 semanas após a descontinuação do tratamento. Pergunte ao seu médico sobre as opções de métodos de contracepção eficazes. Se você está tomando Tafinlar ® em combinação com o dimetilsulfóxido de trametinibe, você precisará usar um método contraceptivo eficaz por pelo menos 16 semanas após descontinuar o tratamento com a combinação.

Tafinlar® pode diminuir a eficácia de contraceptivos hormonais (tais como pílulas, injeções ou adesivos) e um método alternativo de contracepção eficaz deve ser usado para que você não engravide enquanto estiver tomando Tafinlar®. Aconselhe-se com o seu médico.

Pacientes do sexo masculino (incluindo aqueles que fizeram vasectomia) com companheiras que estão grávidas ou que possam engravidar devem usar preservativos durante a relação sexual enquanto estiverem em tratamento e por, pelo menos, 2 semanas após descontinuar o tratamento com Tafinlar®. Se estiverem tomando Tafinlar® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe, os pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante a relação sexual e por, pelo menos, 16 semanas após descontinuar o tratamento com a combinação.

Amamentação Não se recomenda amamentar durante o tratamento com Tafinlar®. Não há dados do efeito de Tafinlar® no lactente, e nem na produção de leite. Caso esteja amamentando ou planejando amamentar, informe seu médico.

Ele irá decidir se você deve amamentar ou seguir com o tratamento.

Infertilidade Feminina Não há dados em humanos. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ser informadas que Tafinlar ® pode prejudicar a fertilidade.

Masculina Não há dados em humanos. Pacientes do sexo masculino fazendo tratamento com Tafinlar ® devem ser informados que podem apresentar uma redução na contagem de espermatozoides. A contagem de espermatozoides pode não retornar aos níveis normais após a interrupção do tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e/ou operar máquinas Tafinlar ® pode afetar a sua capacidade de dirigir e operar máquinas. Evite dirigir ou operar máquinas se estiver com problemas na sua visão ou estiver se sentindo cansado ou fraco. Converse com seu médico ou farmacêutico.

Interações Medicamentosas e com Alimentos Certos medicamentos interagem com Tafinlar ®, e pode ser que você não possa usá-los enquanto está em tratamento com Tafinlar ®. São exemplos:

− medicamentos usados para tratar infecções (antibióticos, como claritromicina e rifampicina e antimicóticos, como cetoconazol);

− medicamentos usados no tratamento da AIDS, como ritonavir;

− medicamentos usados para evitar a gravidez, tais como contraceptivos hormonais (pílulas, injeções ou adesivos) (ver “Gravidez e Amamentação”, acima);

− medicamentos usados para reduzir a acidez do estômago, como inibidores de bomba de prótons, antagonistas H2 ou antiácidos, como rabeprazol;

− medicamentos usados para reduzir os níveis de gorduras no sangue, como genfibrozila;

− medicamentos usados para controle da saúde mental (antidepressivos, como nefazodona);

− medicamentos usados para tratar convulsões (anticonvulsivantes, como fenitoína, fenobarbital e carbamazepina);

− medicamentos usados para tratar asma ou inflamações crônicas (corticosteroides, como dexametasona);

− medicamentos usados para dormir, como midazolam;

− medicamentos anticoagulantes, como varfarina (usada para afinar o sangue);

− medicamentos usados para tratar altos níveis de colesterol (como rosuvastatina);

− medicamentos herbais, como Erva de São João.

Por isso, se você toma ou tomou recentemente algum outro medicamento, informe isso a seu médico. Fale inclusive sobre os que você usa sem prescrição médica. Ele irá rever suas medicações para ter certeza de que você não utiliza algo que não poderia utilizar enquanto está em tratamento com Tafinlar ®. Se você precisa de alguma dessas medicações e não há um substituto disponível, discuta isso com seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Cuidados de armazenamento Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Não remover o dessecante.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / Características organolépticas As cápsulas de 50 mg são opacas, compostas por um corpo vermelho escuro e uma tampa vermelha escura.

São gravadas com ‘GS TEW’ em uma das faces e ‘50 mg’ na outra. O conteúdo da cápsula é um sólido branco a quase branco.

As cápsulas de 75 mg são opacas, compostas por um corpo rosa escuro e uma tampa rosa escura. São gravadas com ‘GS LHF’ em uma das faces e ‘75 mg’ na outra. O conteúdo da cápsula é um sólido branco a quase branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

O tratamento com Tafinlar ® deve ser iniciado por um médico com experiência em terapias antineoplásicas.

Tafinlar ® só deve ser utilizado para o tratamento de melanomas com mutação no gene BRAF. Desta forma, antes do início do tratamento com Tafinlar ®, seu médico irá solicitar exames para determinar se você possui mutação BRAF V600 ou V600E.

Modo de uso de Tafinlar ® Via oral.

Sempre tome Tafinlar ® exatamente conforme as instruções do seu médico. Não pare de tomar Tafinlar ®, salvo se o seu médico aconselhar você a parar.

Tafinlar ® deve ser tomado duas vezes ao dia, com o estômago vazio (pelo menos uma hora antes, ou duas horas após as refeições), deixando um intervalo de aproximadamente 12 horas entre as doses. Tafinlar ® deve ser tomado no mesmo horário todos os dias, o que pode ajudá-lo a lembrar-se de quando tomar o seu medicamento.

Tafinlar ® em monoterapia As cápsulas devem ser tomadas inteiras, com o auxílio de água, uma após a outra.

Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe Tomar Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe exatamente como seu médico orientar. Não alterar a dose ou parar Tafinlar ® a menos que orientado pelo seu médico.

Tomar a primeira dose de Tafinlar ® pela manhã, e a segunda dose de Tafinlar ® separadamente à noite, aproximadamente 12 horas depois.

Quando Tafinlar ® e dimetilsulfóxido de trametinibe forem tomados em combinação, tome a dose diária única de dimetilsulfóxido de trametinibe no mesmo horário todos os dias junto com a dose matinal ou com a dose noturna de Tafinlar ®.

Não tome mais de uma dose de dimetilsulfóxido de trametinibe por dia e não tome as doses matinais e noturnas de Tafinlar ® em uma única vez.

Engolir as cápsulas de Tafinlar ® e os comprimidos de dimetilsulfóxido de trametinibe com um copo cheio de água.

Posologia Em adultos, dose recomendada de Tafinlar ® é de 150 mg duas vezes ao dia (de 12 em 12 horas), correspondendo a uma dose diária total de 300 mg.

Em crianças acima de 6 anos, a dose diária recomendada de Tafinlar ® é baseada no peso corporal e é determinada pelo seu médico.

Seu médico irá determinar, com base na progressão da doença e no desenvolvimento de toxicidade, a duração do tratamento. Continue a tomar Tafinlar ® todos os dias pelo período que o seu médico recomendar.

Este é um tratamento de longo prazo e pode durar meses ou anos. O seu médico irá regularmente monitorar sua condição para verificar se o tratamento está apresentando o efeito desejado.

Se você tiver dúvidas sobre por quanto tempo deve tomar Tafinlar ®, converse com o seu médico.

Ajustes da dose De acordo com os sinais e sintomas desenvolvidos, como, por exemplo, febre (temperatura corpórea ≥ 38,5°C) ou uveíte (inflamação nos olhos), o médico poderá recomendar interrupções no tratamento, redução de dose ou descontinuação do tratamento com Tafinlar ®.

Populações Especiais Crianças e adolescentes (abaixo de 6 anos de idade) A eficácia e segurança de Tafinlar ® não foram estabelecidas em crianças menores de 6 anos de idade. Tafinlar ® não é recomendado para essa faixa etária.

Idosos (65 anos de idade ou acima) Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes acima de 65 anos.

Insuficiência renal (nos rins) Nenhum ajuste de dose é exigido para pacientes com comprometimento renal leve a moderado. Tafinlar ® deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave.

Insuficiência hepática (no fígado) Nenhum ajuste de dose é exigido para pacientes com comprometimento hepático leve. Tafinlar ® deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento hepático moderado à grave.

Se você tiver qualquer dúvida sobre o uso deste medicamento, pergunte ao seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você se esquecer de tomar o medicamento e se lembrar com até seis horas de atraso, tome assim que se lembrar.

Se você se esquecer de tomar o medicamento e se lembrar com mais de seis horas, NÃO use uma dose duplicada para repor a dose esquecida. Apenas siga com o tratamento, tomando normalmente a medicação no dia seguinte.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todo medicamento, Tafinlar ® pode provocar efeitos indesejáveis.

Os dados de segurança de Tafinlar ® foram obtidos a partir de estudos clínicos de dabrafenibe em monoterapia em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe em pacientes com melanoma metastático ou irressecável com mutação de BRAF V600.

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): papiloma (verrugas que aparecem na superfície da pele), diminuição do apetite, dor de cabeça, tosse, enjoo, vômitos, diarreia, reações na pele como erupções e espessamento (rash cutâneo, hiperqueratose), queda de cabelo (alopecia), palmas das mãos ou solas dos pés adormecidas, inchadas, doloridas ou avermelhadas; dores nas articulações (artralgia), dores musculares (mialgia), dor nas extremidades, cansaço e fraqueza ao acordar (astenia), calafrios, cansaço, febre.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): nasofaringite (inflamação no nariz e garganta), acrocórdon (protuberâncias na pele), carcinoma de células escamosas cutâneo (tipo de tumor que a pele fica crostosa e descamativa), protuberâncias pardas/marrons (queratose seborreica), diminuição nos níveis de fósforo no sangue (hipofosfatemia), hiperglicemia (aumento no nível de açúcar no sangue), prisão de ventre (constipação), efeitos de pele, incluindo manchas ásperas e descamativas, espessamento amarelado/amarronzado da pele, marcas na pele, pele seca e vermelhidão na pele (queratose actínica, lesão cutânea, pele seca, eritema, coceira), fotossensibilidade (sensibilidade à luz), doença semelhante à gripe, inflamações nos olhos (uveíte), problema nos nervos que pode causar dor, perda de sensibilidade ou formigamento nas mãos e pés/fraqueza muscular (neuropatia periférica).

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): novo melanoma primário, reações alérgicas (hipersensibilidade), inflamação no pâncreas (pancreatite), paniculite (inflamação da camada gordurosa embaixo da pele), insuficiência renal (nos rins), insuficiência renal aguda, nefrite tubulointersticial (uma inflamação nos rins), prolongamento do intervalo QT.

Efeitos adversos adicionais possíveis quando Tafinlar ® é usado em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe Alguns efeitos adversos podem ser sérios Se você tiver algum efeito adverso sério, pare de tomar este medicamento e informe imediatamente ao seu médico.

Consulte também a bula completa de dimetilsulfóxido de trametinibe para informações sobres possíveis efeitos adversos.

Muito comum: pode afetar mais de 1 em 10 pessoas

• Febre, calafrios, dor de garganta ou úlceras na boca devido a infecções como sinais de baixo nível de um tipo de células sanguíneas brancas (sinais de neutropenia);
• Dores de cabeça, tontura ou fraqueza, tosse com sangue ou coágulos sanguíneos, vômitos contendo sangue ou vômito que se parece com "borras de café", hemorragias no nariz, fezes vermelhas ou pretas (sinais de hemorragia);
• Inchaço generalizado (edema inclui edema generalizado e periférico);
• Febre, dor de garganta ou úlceras na boca devido a infecções (sinais de leucopenia);
• Cansaço, confusão, espasmos musculares, convulsões (hiponatremia).

Comuns: pode afetar até 1 em 10 pessoas

• Dor no peito, falta de ar súbita, dificuldade para respirar, dor nas pernas com ou sem inchaço, inchaço nos braços e pernas ou um braço ou perna fria e pálida, estes podem ser sinais de um coágulo de sangue nas veias do braço ou perna, no pulmão ou em outras partes do corpo;
• Hemorragia ou contusões espontâneas (sinais de trombocitopenia);
• Sede, baixa produção de urina, perda de peso, pele seca, irritabilidade como sinais de baixo nível de fluidos no corpo (sinais de desidratação);
• Perda de visão (sinal de deficiência visual);
• Sensação de luz intermitente, perda de visão (sinais de descolamento de retina);
• Batimento cardíaco lento (sinal de bradicardia);
• Dor aguda grave do estômago superior (sinais de pancreatite aguda);
• Diminuição severa da produção de urina (sinal de insuficiência renal);
• Alto ou baixo nível de produção de urina, sonolência, confusão, náusea como sinal de rim inflamado (nefrite tubulointersticial);
• Fraqueza anormal do músculo causando dor, febre, urina avermelhada (sinais de rabdomiólise);
• Inchaço nos olhos por vazamento de fluido causando visão turva (sinais de corioretinopatia).
• Batimentos cardíacos irregulares (bloqueio atrioventricular ou bloqueio de ramo).

Incomum: pode afetar até 1 em 100 pessoas

• Fadiga, sentir-se cheio ou inchado, palpitações cardíacas, perda de apetite, náuseas, diminuição da capacidade de exercício, falta de ar, inchaço como sinais de mudanças nos batimentos cardíacos (sinais de disfunção ventricular esquerda);
• Falta de ar, dificuldade em respirar quando deitado, inchaço dos pés ou pernas como sinais de que o músculo cardíaco não está bombeando sangue como deveria (sinais de insuficiência cardíaca);
• Tosse, respiração difícil ou dolorosa (doença pulmonar intersticial), chiado, dor no peito ao respirar, febre (sinais de pneumonite);
• Inflamação dos rins (nefrite);
• Dor de estômago grave, calafrios, febre, náusea e vômito como sinais de formação de um buraco por todo o estômago, intestino grosso ou intestino delgado (sinais de perfuração gastroinstestinal);
• Diarreia com ou sem sangue nas fezes, dor abdominal como sinais de uma inflamação do revestimento interno do cólon (colite);

Não conhecido: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis

• Sintomas múltiplos tais como febre, glândulas inchadas, hematomas ou erupção cutânea, ocorrendo ao mesmo tempo (linfohistiocitose hemofagocítica ou LHH)
• Múltiplos sintomas, tais como batimentos cardíacos irregulares, diminuição da produção de urina, confusão, náuseas e vómitos graves, falta de ar, cãibras musculares ou espasmos, ocorrendo ao mesmo tempo (síndrome de lise tumoral ou SLT) Outros efeitos adversos adicionais possíveis quando Tafinlar ® é usado em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe Outros efeitos adversos adicionais incluem os listados a seguir. Se esses efeitos adversos se tornarem graves, por favor, converse com seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Consulte também a bula completa de dimetilsulfóxido de trametinibe para informações sobre possíveis efeitos adversos.

Muito comum: pode afetar mais que 1 em 10 pessoas

• Dor de garganta e coriza (nasofaringite);
• Infecção do trato urinário;
• Inchaço das mãos, joelhos e pés (edema periférico);
• Dor de estômago (dor abdominal);
• Vermelhidão, pele seca, coceira, problemas como acne (dermatite acneforme);
• Pele seca;
• Coceira (prurido);
• Espessamento das camadas externas da pele (hiperqueratose, incluindo também ceratose actínica (pele espessa e escamosa), queratose seborreica (crescimento de pele ceroso, "colado na pele") e queratose pilar (ásperas e ligeiramente vermelhas em pele clara e manchas marrons em pele mais escura));
• Dor de cabeça, tontura como sinal de pressão alta do sangue (hipertensão);
• Tontura;
• Dor de cabeça;
• Prisão de ventre;
• Vermelhidão na pele (eritema);
• Espasmos musculares;
• Tontura, delírio (hipotensão);
• Sensação de fraqueza, doença e cansaço (astenia incluindo mal-estar e fadiga);
• Cansaço, fadiga, pele pálida (anemia);
• Boca seca;
• Cansaço, calafrios, dor de garganta, dor nas articulações ou músculos doloridos (doença semelhante a gripe);
• Sede excessiva, alta produção de urina, urina escura, aumento do apetite com perda de peso, pele seca e irritada, irritabilidade, como sinais de alto nível de açúcar (glicose) no sangue (sinais de hiperglicemia).

Durante o tratamento com Tafinlar ®, você também pode ter efeitos colaterais verificados nos resultados dos testes sanguíneos anormais (muito comuns), o que pode dar ao seu médico informações sobre o funcionamento de algumas partes do seu corpo, por exemplo:

• níveis elevados das seguintes enzimas:

− Fosfatase alcalina aumentada no sangue (função óssea);

− Alanina aminotransferase (ALT) e / ou aspartato aminotransferase (AST) aumentadas (função hepática).

Comuns: pode afetar até 1 a cada 10 pessoas

• Inflamação da pele causada por infecção (celulite);
• Inflamação dos folículos capilares que causam coceira (foliculite);
• Problemas nas unhas tais como mudanças na base das unhas, dor nas unhas, infecção e inchaço das cutículas (paroníquia);
• Erupção com bolha cheia de pus (erupção cutânea postular);
• Problemas de visão (visão turva);
• Cansaço, dor no tórax, delírio leve, palpitações (fração de ejeção reduzida);
• Inchaço duro e doloroso nos braços, pernas ou outra parte do corpo (linfedema);
• Falta de ar, respiração difícil (dispneia);
• Feridas bucais com inflamação das gengivas (estomatite);
• Suor noturno;
• Suor excessivo (hiperidrose);
• Fissuras de pele;
• Inchaço rígido e doloroso abaixo da superfície da pele (paniculite);
• Resultado anormal do exame de sangue para função renal como sinal de alteração da saúde muscular (aumento da creatina fosfoquinase no sangue);
• Inchaço do rosto (edema facial);
• Dor, feridas na boca, vermelhidão e inchaço das vias aéreas ou tubo de alimentação (inflamação da mucosa);
• Problema nos nervos que pode causar dor, perda de sensibilidade ou formigamento nas mãos e pés/fraqueza muscular (neuropatia periférica) Durante o tratamento com Tafinlar ®, você também pode ter efeitos colaterais sobre os resultados anormais do exame de sangue (comum), que pode fornecer informações ao seu médico sobre o funcionamento de algumas partes do seu corpo, por exemplo:
• Níveis elevados das seguintes enzimas:

− Gamaglutamil transferase (GGT) aumentada (função hepática) Incomum: pode afetar até 1 em cada 100 pessoas

• Inchaço das pálpebras e ao redor do olho (edema periorbital);
• Tosse, dificuldade de respirar, respiração dolorosa (doença pulmonar intersticial);
• Doença inflamatória que afeta principalmente a pele, pulmões e olhos (sarcoidose);
• Inflamação dos nervos que pode resultar em dor, dormência, fraqueza muscular e paralisia dos braços e pernas (síndrome de Guillain-Barré).

Não conhecido: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis

• Manchas na pele com relevo, dolorosas, vermelhas a roxas avermelhadas escuras ou feridas que aparecem principalmente nos braços, pernas, rosto e pescoço, com febre (sinais de dermatose neutrofílica febril aguda ou síndrome de Sweet) Possíveis efeitos colaterais em crianças quando Tafinlar ® é tomado junto com dimetilsulfóxido de trametinibe Muito comum: pode afetar mais de 1 a cada 10 pessoas
• Peso aumentado Se você tiver qualquer efeito colateral não listado nesta bula, por favor informar seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Avise seu médico imediatamente se você apresentar um ou mais desses sintomas. Eles podem persistir mesmo depois que você interromper o uso de Tafinlar ®.

Se um ou mais dos sintomas listados nesta bula se agravar ou se você observar algum sintoma que não tenha sido relacionado aqui, informe seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país, e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não existe nenhum antídoto específico para superdosagem com Tafinlar ®. Em caso de superdosagem, o tratamento com Tafinlar ® deve ser suspenso até a resolução dos sintomas. Procedimentos adicionais devem ser realizados conforme indicação de seu médico.

Se, acidentalmente, você tomar cápsulas de Tafinlar ® a mais ou se alguém tomar o seu medicamento, fale com seu médico ou farmacêutico ou entre em contato com o departamento de emergência do hospital mais próximo para obter instruções.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

M.S: 1.0068.1135 Farm. Resp.: Flavia Regina Pegorer - CRF-SP 18.150 Importado por:

Novartis Biociências S.A.

Av. Prof. Vicente Rao, 90 - São Paulo - SP

CNPJ: 56.994.502/0001-30 Indústria Brasileira Fabricado por:

Glaxo Operations UK Limited, Ware, Reino Unido ou Siegfried Barbera S.L., Barberà del Vallès, Espanha ou Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Ljubljana, Eslovênia (vide cartucho) Embalado por:

Glaxo Wellcome S.A., Aranda de Duero (Burgos), Espanha ou Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Ljubljana, Eslovênia (vide cartucho).

® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

Venda sob prescrição médica

BPL 02.09.24 2024-PSB/GLC-1433-s VP18

Identificação do medicamento

Tafi nlar ® (mesilato de dabrafenibe) Novartis Biociências SA Cápsulas duras 50 mg e 75 mg Bula Profissional

TAFINLAR ® mesilato de dabrafenibe

Apresentações

Cápsulas duras de 50 ou 75 mg em cartuchos com 120 cápsulas.

VIA ORAL USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS (conforme indicação abaixo)

Composição

Tafinlar ® 50 mg: cada cápsula dura contém 50 mg de dabrafenibe equivalente a 59,25 mg de mesilato de dabrafenibe.

Excipientes: celulose microcristalina, estearato de magnésio, dióxido de silício, óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio, hipromelose, óxido de ferro preto, goma laca, álcool butílico, álcool isopropílico, propilenoglicol e hidróxido de amônio.

Tafinlar ® 75 mg: cada cápsula dura contém 75 mg de dabrafenibe equivalente a 88,88 mg de mesilato de dabrafenibe.

Excipientes: celulose microcristalina, estearato de magnésio, dióxido de silício, óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio, hipromelose, óxido de ferro preto, goma laca, álcool butílico, álcool isopropílico, propilenoglicol e hidróxido de amônio.

Indicações

Melanoma metastático ou irressecável Tafinlar ® como monoterapia ou em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe é indicado para o tratamento de pacientes adultos com melanoma metastático ou irressecável com mutação de BRAF V600.

Tratamento adjuvante de melanoma Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes adultos com melanoma de estágio III com mutação BRAF V600, após ressecção completa.

Câncer de pulmão avançado de células não pequenas Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão metastático de células não pequenas (CPCNP) com mutação de BRAF V600E.

Câncer anaplásico de tireoide localmente avançado ou metastático Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe é indicado para o tratamento de pacientes com câncer anaplásico de tireoide (CAT) localmente avançado ou metastático com mutação de BRAF V600E.

Tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe é indicado para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos acima de 6 anos de idade com tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos com mutação BRAF V600E que progrediram após tratamento prévio e que não têm opções de tratamento alternativas satisfatórias.

Resultados de eficácia

Estudos clínicos Melanoma irressecável ou mestastático Tafinlar ® em monoterapia A eficácia de Tafinlar ® no tratamento de pacientes adultos com melanoma irressecável ou metastático positivo para mutação BRAF V600 foi sido avaliada em 3 estudos (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB], e BRF113710 [BREAK-2]) incluindo pacientes com BRAF V600E e/ou mutações do V600K.

Pacientes não tratados previamente A segurança e eficácia de Tafinlar ® foram avaliadas em um estudo fase III, randomizado, aberto, [BREAK-3] comparando Tafinlar ® a dacarbazina (DTIC) em pacientes com melanoma positivo para mutação BRAF V600E avançado (irressecável Estágio III) ou metastático (Estágio IV) não tratados previamente. A triagem incluiu teste central da mutação de BRAF V600E usando um ensaio de mutação de BRAF realizado na amostra do tumor mais recente disponível.

O estudo incluiu 250 pacientes randomizados 3:1 para receber ou Tafinlar ® 150 mg duas vezes ao dia ou DTIC intravenoso 1000 mg/m2 a cada 3 semanas. O objetivo primário para este estudo era avaliar a eficácia do Tafinlar ® comparado ao DTIC com relação à sobrevida livre de progressão (SLP) para pacientes com melanoma irressecável ou metastático com mutação positiva para BRAF V600E. Aos pacientes no braço do DTIC foi permitido receber Tafinlar ® independente após confirmação radiográfica de progressão inicial. As características do período basal foram balanceadas entre os grupos de tratamento. Sessenta por cento dos pacientes eram homens e 99,6% eram caucasianos, a idade mediana era de 52 anos com 21% dos pacientes sendo ≥ 65 anos, 98,4% tinham condição de ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, e 97% dos pacientes tinham doença metastática.

A análise primária foi baseada em 118 eventos no momento de corte de dados. A avaliação do investigador para os dados de eficácia estão resumidos na Tabela 1 e Figura 1.

Tabela 1 - Dados de eficácia por avaliação do investigador para o Estudo BREAK-3 População com Intenção de Tratar Endpoints / Avaliação Tafinlar ® N=187

DTIC N=63 Sobrevida livre de progressão (avaliação do investigador) Mediana, meses (95 % IC) 5,1 (4,9, 6,9) 2,7 (1,5, 3,2)

HR (95 % IC) 0,30 (0,18, 0,51) P < 0,0001 Sobrevida Global (SG) a % até 6 meses (95 % IC) 87 (79,2, 91,9) 79 (59,7, 89,5)

HR (95 % IC) 0,61 (0,25, 1,48) Resposta Global b % (95 % IC)c 53 (45,5, 60,3) 19 (10,2, 30,9) Duração da resposta N=99 N=12 Mediana, meses (95 % IC) 5,6 (4,8, NR) NR (5,0, NR) Abreviações: IC: intervalo de confiança; DTIC: dacarbazina; HR: Hazard ratio; NR:não alcançado a Estimado a partir de curvas de Kaplan-Meier de 6 meses; c om a mediana de tempo de seguimento de 4,9 meses (alcance = 0 a 9,9 meses) e 30 mortes, dados de sobrevida global ainda não estão maduros e mediana de sobrevida global não foi atingida por nenhum dos braços. Indivíduos são resumidos pelo tratamento randomizado; as estimativas incluem dados da fase de cruzamento para indivíduos randomizados para DTIC e, portanto, reflete qualquer benefício de segunda linha de Tafinlar ®. b. Definida como resposta completa+resposta parcial. c. Resposta confirmada.

Vinte e oito indivíduos (44 %) randomizados para DTIC cruzaram para o Tafinlar ® seguindo a progressão da doença verificada de forma independente. O tempo mediano em Tafinlar ® após o cruzamento foi de 2,8 meses e a taxa de resposta global (TRG) não confirmada foi de 46%.

Figura 1 - Avaliação Kaplan-Meier do investigador da sobrevida livre de progressão– pacientes não tratados previamente (população ITT) Pacientes com metástases cerebrais BREAK-MB foi um estudo multicêntrico, aberto, de duas coortes, de Fase II desenhado para avaliar a resposta intracranial de Tafinlar ® em indivíduos com confirmação histológica (Estágio IV) de melanoma com mutação positiva BRAF (V600E ou V600K) metastático para o cérebro. Os indivíduos foram incluídos na Coorte A (indivíduos sem tratamento local prévio para metástases cerebrais) ou Coorte B (indivíduos que receberam tratamento local prévio para metástases cerebrais). Os resultados estão resumidos na Tabela 2.

Tabela 2 - Dados de eficácia em pacientes com metástases no cérebro (Estudo BREAK-MB) Toda População de Indivíduos Tratados BRAF V600E (Primário) BRAF V600K Endpoints / Avaliação Coorte A N=74 Coorte B N=65 Coorte A N=15 Coorte B N=18 Taxa de resposta intracraniana global, % (95 % IC) a 39% (28,0, 51,2) P < 0,001 b 31% (19,9, 43,4) P < 0,001b 7% (0,2, 31,9) 22% (6,4, 47,6) Duração da resposta intracraniana, mediana, meses (95% IC) N=29 4,6 (2,8, NR) N=20 6,5 (4,6, 6,5) N=1

2,9 (nr, nr) n=4

3,8 (NR, NR) Resposta Global, % (95% IC) a 38% (26,8, 49,9) 31% (19,9, 43,4) 0 (0, 21,8) 28% (9,7, 53,5) Duração da resposta, mediana, meses (95% IC) N=28 5,1 (3,7, NR) N=20 4,6 (4,6, 6,5)

NA N=5 3,1 (2,8, NR) Sobrevida livre de progressão, mediana, meses (95% IC) 3,7 (3,6, 5,0) 3,8 (3,6, 5,5) 1,9 (0,7, 3,7) 3,6 (1,8, 5,2) Sobrevida Global, mediana, meses (95% IC) Mediana, meses

7,6 (5,9, NR) 7,2 (5,9, NR) 3,7 (1,6, 5,2) 5,0 (3,5, NR) Abreviações: IC: intervalo de confiança; NR: não alcançado; NA: não aplicável a – Resposta confirmada. b – Este estudo foi desenhado para apoiar ou rejeitar a hipótese nula de OIRR% ≤ 10 (com base nos resultados históricos) em favor da hipótese alternativa de OIRR ≥ 30% em indivíduos BRAF V600E positivos.

Pacientes que progrediram de um inibidor BRAF:

Existem dados limitados em pacientes utilizando a combinação de dimetilsulfóxido de trametinibe com dabrafenibe que progrediram previamente de um inibidor BRAF. Esses dados demonstram que a eficácia da combinação será menor nesses pacientes. Portanto, outras opções de tratamento devem ser consideradas antes do tratamento com a combinação dimetilsulfóxido de trametinibe e dabrafenibe na população tratada anteriormente com outro inibidor de BRAF.

Pacientes que não foram tratados previamente ou falharam em pelo menos uma terapia sistêmica prévia BRF113710 (BREAK-2) foi um estudo multicêntrico, global, aberto, braço único, de Fase II que incluiu 92 indivíduos de pesquisa com melanoma metastático confirmado histologicamente (Estágio IV) com melanoma positivo para mutação BRAF V 600E ou V600K confirmada. Os indivíduos eram virgens de tratamento (n=15) ou receberam tratamento prévio (n=77) na presença de metástases (por exemplo, quimioterapia, imunoterapia, terapia alvo prévia, etc.).

O investigador avaliou a taxa de resposta confirmada na eficácia primária em uma população de pacientes com melanoma metastático BRAF V600E (n=76) foi de 59 % (95% IC: 48,2; 70,3) incluindo 7% de resposta completa.

A mediana de SLP foi de 6,3 meses (95% IC: 4,6; 7,7) e a duração mediana da resposta foi de 5,2 meses (95 % IC: 3,9, não calculado). A terapia sistêmica prévia não pareceu afetar significativamente a resposta. O investigador avaliou a taxa de resposta confirmada na eficácia secundária em uma população de pacientes com melanoma metastático com mutação positiva BRAF V600K (n=16) foi de 13% (95% IC: 0,0; 28,7) com duração mediana da resposta de 5,3 meses (95 % IC: 3,7; 6,8). Não houve resposta completa na população de pacientes V600K.

Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe:

A eficácia e a segurança da dose recomendada de dimetilsulfóxido de trametinibe (2 mg uma vez ao dia) em combinação com Tafinlar ® (150 mg duas vezes ao dia) para o tratamento de pacientes adultos com melanoma metastático ou irressecável com mutação de BRAF V600 foram estudadas em dois estudos pivotais de fase III.

MEK115306 (COMBI-d) O MEK115306 (COMBI-d) foi um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, comparando a combinação de Tafinlar ® e dimetilsulfóxido de trametinibe versus Tafinlar ® e placebo como terapia de primeira linha em indivíduos com melanoma cutâneo irresecável (estágio IIIC) ou metastático (estágio IV) com mutação BRAF V600E/K positiva. O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador com um desfecho secundário de sobrevida global (SG). Os participantes foram estratificados por nível de lactato desidrogenase (DHL) (> o limite superior da normalidade (ULN) versus ≤ ULN) e mutação BRAF (V600E versus V600K).

Um total de 423 participantes foi randomizado 1:1 para o braço de terapia combinada (dimetilsulfóxido de trametinibe 2 mg uma vez ao dia e Tafinlar ® 150 mg duas vezes ao dia) (N = 211) ou braço de monoterapia com Tafinlar ® (150 mg duas vezes ao dia) (N = 212). As características basais estavam equilibradas entre os grupos de tratamento. O sexo masculino constituiu 53% dos pacientes e a idade média foi de 56 anos. A maioria dos pacientes obteve uma pontuação de desempenho do ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group (Grupo Oncológico Cooperativo do Leste)] de 0 (72%) e tinha doença estágio IVM1c (66%). A maioria dos pacientes teve mutação BRAF V600E (85%). Os 15% de pacientes restantes tiveram mutação BRAF V600K. Indivíduos com metástase cerebral não foram incluídos neste estudo.

A SG mediana e as taxas de sobrevida estimadas em 1 ano, 2 anos, 3 anos, 4 anos e 5 anos são apresentadas na Tabela 3. Uma análise de SG em 5 anos demonstrou benefício contínuo para a combinação de Tafinlar ® e dimetilsulfóxido de trametinibe em comparação à monoterapia com Tafinlar ®; a SG mediana para o braço de terapia combinada foi aproximadamente 7 meses mais longa do que para monoterapia com Tafinlar ® (25,8 meses versus 18,7 meses), com taxas de sobrevida em 5 anos de 32% para a combinação versus 27% para monoterapia com Tafinlar ® (Tabela 3, Figura 2). A curva de SG de Kaplan-Meier parece estabilizar de 3 a 5 anos (vide Figura 2). A taxa de sobrevida global em 5 anos foi de 40% (IC de 95%: 31,2, 48,4) no braço de terapia combinada versus 33% (IC de 95%: 25,0, 41,0) no braço de monoterapia com Tafinlar ® para pacientes que tiveram um nível basal normal de lactato desidrogenase, e 16% (IC de 95%: 8.4, 26.0) no braço de terapia combinada versus 14% (IC de 95%: 6.8, 23.1) no braço de monoterapia com Tafinlar ® para pacientes com um nível basal elevado de lactato desidrogenase.

Tabela 3 – Resultados de Sobrevida Global para o estudo MEK115306 (COMBI-d) Análise de SG * Análise de SG de 3 anos* Análise de SG de 5 anos * Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe (n=211) Dabrafenibe + placebo (n=212) Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe (n=211) Dabrafenibe + placebo (n=212) Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe (n=211) Dabrafenibe + placebo (n=212) Número de pacientes Morte (evento), n (%) 99 (47) 123 (58) 114 (54) 139 (66) 135 (64) 151 (71) Estimativa de SG (meses) Mediana (IC de 95%) 25,1 (19,2, NR) 18,7 (15,2, 23,7) 26,7 (19,0, 38,2) 18,7 (15,2, 23,1) 25,8 (19,2, 38,2) 18,7 (15,2, 23,1) Proporção de risco (IC de 95%) 0,71 (0,55, 0,92) 0,75 (0,58, 0,96) 0,80 (0,63, 1,01) Valor p 0,011 NA NA Estimativa de Sobrevida Global, % (IC de 95%) Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe (n=211) Dabrafenibe + placebo (n=212) Em 1 ano 74 (66,8, 79,0) 68 (60,8, 73,5) Em 2 anos 52 (44,7, 58,6) 42 (35,4, 48,9) Em 3 anos 43 (36,2, 50,1) 31 (25,1, 37,9) Em 4 anos 35 (28,2, 41,8) 29 (22,7, 35,2) Em 5 anos 32 (25,1, 38,3) 27 (20,7, 33,0) *Corte de dados de análise de SG: 12 de janeiro de 2015, corte de dados de análise de SG de 3 anos: 15 de fevereiro de 2016, corte de dados de análise de SG de 5 anos: 10 de dezembro de 2018.

NR = não alcançada, NA = não aplicável Figura 2 - Curvas de Sobrevida Global de Kaplan-Meier (população ITT) Dabrafenib + Trametinib Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe Dabrafenib + Placebo Dabrafenibe + placebo Estimated Survival Function Função de sobrevida estimada Subjects at risk Indivíduos em risco Dabrafenib + Trametinib Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe Dabrafenib + Placebo Dabrafenibe + placebo Time since Randomization (Months) Tempo desde a randomização (meses) As melhoras clinicamente significativas para o desfecho primário da SLP foram mantidas ao longo de um período de 5 anos no braço de terapia combinada em comparação à monoterapia com Tafinlar ®. Também foram observadas melhoras clinicamente significativas para a taxa de resposta global (TRG) e uma maior duração da resposta no braço de terapia combinada em comparação com a monoterapia com Tafinlar ® (Tabela 4).

Tabela 4 - Resultados de eficácia avaliados pelo investigador para o estudo MEK115306 (COMBI-d) Desfechos Análise primária* Análise atualizada* Análise de 3 anos* Análise de 5 anos* Dabrafe nibe + dimetils ulfóxido de trametin ibe Dabrafeni be + placebo Dabrafeni be + dimetilsul fóxido de trametini be Dabrafeni be + placebo Dabrafeni be + dimetilsul fóxido de trametini be Dabrafe nibe + placebo Dabrafeni be + dimetilsul fóxido de trametini be Dabrafeni be + placebo (n = 211) (n = 212) (n = 211) (n = 212) (n=211) (n=212) (n=211) (n=212) SLP avaliada pelo investigador Doença progressiva ou óbito, n (%) 102 (48) 109 (51) 139 (66) 162 (76) 153 (73) 168 f (79) 160 (76) 166f (78) Mediana, meses (IC de 95%a) 9,3 (7,7, 11,1) 8,8 (5,9, 10,9) 11,0 (8,0, 13.9) 8,8 (5,9, 9,3) 10,2 (8,0, 12,8) 7,6 (5,8, 9,3) 10,2 (8,1, 12,8) 8,8 (5,9, 9,3) Proporção de risco (IC de 95%) 0,75 (0,57, 0,99) 0,67 (0,53, 0,84) 0,71 (0,57, 0,88) 0,73 (0,59, 0,91) Valor p (teste de classificação logarítmica)

0,035 <0,001 NA NA Taxa de resposta global b (%) IC de 95% 67 (59,9, 73,0) 51 (44,5, 58,4) 69 (61,8, 74,8) 53 (46,3, 60,2) 68 (61,5, 74,5) 55 (47,8, 61,5) 69 (62,5, 75,4) 54 (46,8, 60,6) Diferença na taxa de resposta (CR c +PRc), % 15d 5,9, 24,5 0,0015 15d 6,0, 24,5 0,0014g

NA NA IC de 95% para a diferença Valor p Duração da resposta (meses) Mediana (IC de 95%) 9,2e 10,2e 12,9 10,6 12,0 (9,3, 17,1) 10,6 (8,3, 12,9) 12,9 (9,3, 18,4) 10,2 (8,3, 13,8) (7,4, NR) (7,5, NR) (9,4, 19,5) (9,1, 13,8) *Corte de dados de análise primária: 26 de agosto de 2013, corte de dados de análise final: 12 de janeiro de 2015, corte de dados de análise de 3 anos: 15 de fevereiro de 2016, corte de dados de análise de 5 anos: 10 de dezembro de 2018. a - Intervalo de confiança b - Taxa de resposta global = resposta completa + resposta parcial c - CR: Resposta completa, PR: Resposta parcial d - Diferença na TRG calculada com base no resultado de TRG não arredondado e - no momento do relato, a maioria (≥ 59%) das respostas avaliadas pelo investigador ainda estava em andamento f - Dois pacientes foram contabilizados conforme progrediram ou morreram na análise de 3 anos, mas tiveram um tempo prolongado sem avaliação adequada antes dos eventos, o que significa que foram censurados na análise de 5 anos. g - A análise atualizada não foi pré-planejada e o valor p não foi ajustado para vários testes NR = não alcançada NA = não aplicável MEK116513 (COMBI-v):

O estudo MEK116513 foi um estudo de fase III de dois braços, aberto, randomizado, que comparou a terapia combinada de Tafinlar ® e dimetilsulfóxido de trametinibe à monoterapia com vemurafenibe em melanoma metastático com mutação BRAF V600 positiva. O desfecho primário do estudo foi sobrevida global. Os indivíduos foram estratificados por nível de lactato desidrogenase (DHL) (> o limite superior da normalidade (ULN) versus ≤ ULN) e mutação BRAF (V600E versus V600K).

Um total de 704 indivíduos foi randomizado 1:1 para o braço de terapia combinada (dimetilsulfóxido de trametinibe 2 mg uma vez ao dia e Tafinlar ® 150 mg duas vezes ao dia) ou braço de monoterapia com vemurafenibe (960 mg duas vezes ao dia). A maioria dos indivíduos era branca (> 96%) e do sexo masculino (55%), com uma idade média de 55 anos (24% tinham ≥ 65 anos). A maioria dos indivíduos tinha doença M1c estágio IV (61%). A maioria dos indivíduos tinha DHL ≤ ULN (67%), situação de desempenho ECOG de 0 (70%), e doença visceral (78%) na avaliação inicial. No geral, 54% dos indivíduos tinham < 3 locais da doença na avaliação inicial. A maioria dos indivíduos tinha mutação BRAF V600E (89%). Indivíduos com metástase cerebral não foram incluídos neste estudo.

Uma análise de SG de 5 anos demonstrou benefício contínuo para a combinação de Tafinlar ® e dimetilsulfóxido de trametinibe comparado à monoterapia com vemurafenibe; a SG mediana para o braço de terapia combinada foi aproximadamente 8 meses mais longa do que a SG mediana para monoterapia com vemurafenibe (26,0 meses versus 17,8 meses), com taxas de sobrevida em 5 anos de 36% para a combinação versus 23% para monoterapia com vemurafenibe (Tabela 5, Figura 3) A curva de SG de Kaplan-Meier parece estabilizar de 3 a 5 anos (vide Figura 3). A taxa de sobrevida global em 5 anos foi de 46% (IC de 95%: 38,8, 52,0) no braço de terapia combinada versus 28% (IC de 95%: 22,5, 34,6) no braço de monoterapia com vemurafenibe para pacientes que tiveram um nível basal normal de lactato desidrogenase, e 16% (IC de 95%: 9.3, 23.3) no braço de terapia combinada versus 10% (IC de 95%: 5.1, 17.4) no braço de monoterapia com vemurafenibe para pacientes com um nível basal elevado de lactato desidrogenase.

Tabela 5 - Resultados de Sobrevida Global para o estudo MEK116513 (COMBI-v) Análise de SG* Análise de SG de 3 anos* Análise de SG de 5 anos * Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe (n=352) Vemurafenibe (n=352) Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe (n=352) Vemurafenibe (n=352) Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe (n=352) Vemurafenibe (n=352) Número de pacientes Morte (evento), n (%) 100 (28) 122 (35) 190 (54) 224 (64) 216 (61) 246 (70) Estimativa de SG (meses) Mediana (IC de 95%) NR (18,3, NR) 17,2 (16,4, NR) 26,1 (22,6, 35,1) 17,8 (15,6, 20,7) 26,0 (22,1, 33,8) 17,8 (15,6, 20,7) Proporção de risco (IC de 95%) 0,69 (0,53, 0,89) 0,68 (0,56, 0,83) 0,70 (0,58, 0,84) Valor p 0,005 NA NA Estimativa de Sobrevida Global, % (IC de 95%) Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe (n=352) Vemurafenibe (n=352) Em 1 ano 72 (67, 77) 65 (59, 70) Em 2 anos 53 (47,1, 57,8) 39 (33,8, 44,5) Em 3 anos 44 (38,8, 49,4) 31 (25,9, 36,2) Em 4 anos 39 (33,4, 44,0) 26 (21,3, 31,0) Em 5 anos 36 (30,5, 40,9) 23 (18,1, 27,4) NR = não alcançada, NA = não aplicável *Corte de dados de análise primária de SG: 17 de abril de 2014, corte de dados de análise de SG de 3 anos:15 de julho de 2016, corte de dados de análise de 5 anos: 08 de outubro de 2018.

Figura 3 - Curvas de Sobrevida Global de Kaplan-Meier (população ITT) 1 Dabrafenib + Trametinib Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe 2 Dabrafenib Dabrafenibe 3 Estimated Survival Function Função de sobrevida estimada 4 Subjects at risk Indivíduos em risco 5 Dabrafenib + Trametinib Dabrafenibe + Dimetilsulfóxido de trametinibe 6 Dabrafenib Dabrafenibe 7 Time since Randomization (Months) Tempo desde a randomização (meses) As melhoras clinicamente significativas para o desfecho secundário da SLP foram mantidas ao longo de um período de 5 anos no braço de terapia combinada em comparação à monoterapia com vemurafenibe. Também foram observadas melhoras clinicamente significativas para a taxa de resposta global (TRG) e uma maior duração da resposta no braço de terapia combinada em comparação à monoterapia com vemurafenibe (Tabela 6).

Tabela 6 - Resultados de eficácia avaliados pelo investigador para o estudo MEK116513 (COMBI-v) Desfechos Análise primária* Análise de 3 anos* Análise de 5 anos* Dabrafenibe + dimetilsulfó xido de trametinibe (n=352) Vemurafeni be (n=352) Dabrafenibe + dimetilsulfó xido de trametinibe (n=352) Vemurafeni be (n=352) Dabrafenibe + dimetilsulfó xido de trametinibe (n=352) Vemurafeni be (n=352) SLP avaliada pelo investigador Doença progressiva ou óbito, n (%) 166 (47) 217 (62) 250 (71) 257 (73) 257 (73) 259 (74) Mediana, meses (IC de 95%) 11,4 (9,9, 14,9) 7,3 (5,8, 7,8) 12,1 (9,7, 14,7) 7,3 (5,7, 7,8) 12,1 (9,7, 14,7) 7,3 (6,0, 8,1) Proporção de risco (IC de 95%) 0,56 (0,46, 0,69) 0.61 (0.51, 0.73) 0.62 (0.52, 0.74) Valor p

< 0,001 NR NR Desfechos Análise primária* Análise de 3 anos* Análise de 5 anos* Dabrafenibe + dimetilsulfó xido de trametinibe (n=352) Vemurafeni be (n=352) Dabrafenibe + dimetilsulfó xido de trametinibe (n=352) Vemurafeni be (n=352) Dabrafenibe + dimetilsulfó xido de trametinibe (n=352) Vemurafeni be (n=352) Taxa de resposta global n(%) IC de 95% 64 (59,1, 69,4) 51 (46,1, 56,8) 67 (61,9, 71,9) 53 (47,8, 58,4) 67 (62,2, 72,2) 53 (47,2, 57,9) Diferença na taxa de resposta

(cr +pr), % 13 (5,7, 20,2)

NR NR (IC de 95% para a diferença) Valor p 0,0005 NR NR Duração da resposta (meses) Mediana (IC de 95%) 13,8 (11,0 NR) 7,5 (7,3, 9,3) 13,8 (11,3, 17,7) 7,9 (7,4, 9,3) 13,8 (11,3, 18,6) 8,5 (7,4, 9,3) Corte de dados de análise primária: 17 de abril de 2014, Corte de dados de análise de 3 anos: 15 de fevereiro de 2016, Corte de dados de análise de 5 anos: 8 de outubro de 2018.

SLP = sobrevida livre de progressão; NR = não alcançada Pacientes com melanoma metastático com metástases cerebrais Estudo BRF117277 / DRB436B2204 (COMBI-MB) A eficácia e segurança de Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe em pacientes com melanoma BRAF mutado positivo que se metastizou para o cérebro foi estudada em um estudo multicêntrico, aberto, não ranzomizado, de Fase II (estudo COMBI-MB).

Um total de 125 pacientes foram inscritos em quatro coortes:

• Coorte A: pacientes com melanoma mutado BRAFV600E com metástases cerebrais assintomáticas sem terapia local prévia dirigida ao cérebro e estado de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Coorte B: pacientes com melanoma mutado BRAFV600E com metástases cerebrais assintomáticas com terapia local prévia dirigida ao cérebro e estado de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Coorte C: pacientes com melanoma mutado BRAFV600D/K/R com metástases cerebrais assintomáticas, com ou sem terapia local prévia dirigida ao cérebro e estado de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Coorte D: pacientes com melanoma mutado BRAFV600D/E/K/R com metástases cerebrais sintomáticas, com ou sem terapia local prévia dirigida ao cérebro e estado de desempenho ECOG de 0 ou 1 ou 2.

O desfecho primário do estudo foi a resposta intracraniana na Coorte A, definida como a porcentagem de pacientes com uma resposta intracraniana confirmada, avaliada pelo investigador usando o Critério de Avaliação de Resposta modificado em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1. Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 7. Os desfechos secundários foram a duração da resposta intracraniana, taxa de resposta global (TRG), sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 7.

Tabela 7 - COMBI-MB - Dados de eficácia por avaliação do investigador Toda a população de pacientes tratados Desfechos / avaliação Coorte A N=76 Coorte B N=16 Coorte C N=16 Coorte D N=17 Taxa de resposta intracraniana,% (IC de 95%) 59% (47,3, 70,4) 56% (29,9, 80,2) 44% (19,8, 70,1) 59% (32,9, 81,6) Duração da resposta intracraniana, mediana, meses (IC de 95%) 6,5 (4,9, 8,6) 7,3 (3,6, 12,6) 8,3 (1,3, 15,0) 4,5 (2,8, 5,9) Taxa de resposta global (TRG), % (IC de 95%) 59% (47,3, 70,4) 56% (29,9, 80,2) 44% (19,8, 70,1) 65% (38,3, 85,8) Sobrevida livre de progressão (SLP), mediana, meses (IC de 95%) 5,7 (5,3, 7,3) 7,2 (4,7, 14,6) 3,7 (1,7, 6,5) 5,5 (3,7, 11,6) Sobrevida global (SG), mediana, meses (IC de 95%) Mediana, meses 10,8 (8,7, 17,9) 24,3 (7,9, NR) 10,1 (4,6, 17,6) 11,5 (6,8, 22,4) IC = Intervalo de Confiança NR = não reportado Tratamento adjuvante de melanoma Estudo BRF115532 / DRB436F2301 (COMBI-AD) A eficácia e segurança de Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe foi estudado em um estudo fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em pacientes com melanoma de estágio III com mutação BRAF V600, após ressecção completa.

Os pacientes foram randomizados 1: 1 para receber a terapia combinada com dabrafenibe e dimetilsulfóxido de trametinibe (Tafinlar ® 150 mg duas vezes ao dia e dimetilsulfóxido de trametinibe 2 mg uma vez ao dia) ou dois placebos por um período de 12 meses. A inclusão exigiu ressecção completa do melanoma com linfadenectomia completa dentro de 12 semanas antes da randomização. Qualquer tratamento anticâncer sistêmico prévio, incluindo radioterapia, não foi permitido. Pacientes com história prévia de malignidade, se livre da doença por pelo menos 5 anos, eram foram elegíveis. Os pacientes que apresentaram neoplasias malignas com mutações RAS ativadas confirmadas não foram elegíveis. Os pacientes foram estratificados pelo estado de mutação BRAF (V600E ou V600K) e estágio de doença antes da cirurgia (por sub-estágio do estágio III, indicando diferentes níveis de envolvimento dos linfonodos e tamanho do tumor primário e ulceração). O desfecho primário foi a sobrevida livre de recidiva (SLR) avaliada pelo investigador, definida como o tempo desde a randomização até a recidiva da doença ou a morte por qualquer causa. A avaliação radiológica do tumor foi realizada a cada 3 meses nos primeiros dois anos e, a cada 6 meses a partir disso, até a primeira recaída ser observada. Os desfechos secundários incluem a sobrevida global (SG, desfecho secundário) e a sobrevida livre de metástase distante (SLMD).

Um total de 870 pacientes foram randomizados para os braços de terapia em combinação (n = 438) e placebo (n = 432). A maioria dos pacientes eram caucasianos (99%) e do sexo masculino (55%), com idade mediana de 51 anos (18% tinham ≥65 anos). O estudo incluiu pacientes com todos os sub-estágios do estágio III da doença antes da ressecção; 18% destes pacientes apresentavam comprometimento dos linfonodos identificáveis somente por microscópio e sem ulceração tumoral primária. A maioria dos pacientes apresentava uma mutação BRAF V600E (91%).

A duração mediana do seguimento no momento da análise primária foi de 2,83 anos no braço da combinação de dabrafenibe e dimetilsulfóxido de trametinibe e 2,75 anos no braço placebo.

Os resultados para a análise primária de SLR são apresentados na Tabela 8. O estudo mostrou uma diferença estatisticamente significativa para o desfecho primário de SLR avaliado pelo investigador entre os braços tratados, com uma estimativa de redução de risco de 53% no braço da combinação de dabrafenibe e dimetilsulfóxido de trametinibe em comparação com o braço grupo placebo (HR = 0,47; IC 95%: 0,39, 0,58; p = 1,53 × 10-14).Os resultados foram consistentes através dos subgrupos, incluindo fatores de estratificação para o estágio da doença e o tipo de mutação BRAF V600. A SLR mediana foi de 16,6 meses para o braço placebo e não foi alcançado para o braço da combinação no momento da análise primária.

Tabela 8 – COMBI-AD Análise Primária – Resultados da sobrevida livre de recidiva Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe Placebo Parâmetro de SLR N=438 N=432 Número de eventos, n (%) Recorrência Recidiva com metástases distantes Morte 166 (38%) 163 (37%) 103 (24%) 3 (<1%) 248 (57%) 247 (57%) 133 (31%) 1 (<1%) Mediana (meses) (95% CI) NE (44,5, NE) 16.6 (12,7, 22,1) Relação de risco [1] (IC 95%) Valor de p [2] 0,47 (0,39, 0,58) 1,53×10 -14 Taxa de 1 ano (IC 95%) 0,88 (0,85, 0,91) 0,56 (0,51, 0,61) Taxa de 2 anos (IC 95%) 0,67 (0,63, 0,72) 0,44 (0,40, 0,49) Taxa de 3 anos (IC 95%) 0,58 (0,54, 0,64) 0,39 (0,35, 0,44) [1] Relação de risco é obtida a partir do modelo Pike estratificado.

[2] Valor de p é obtido a partir do teste de long-rank estratificado de dois lados (fatores de estratificação foram o estágio da doença-– IIIA vs. IIIB vs. IIIC – e tipo de mutação BRAF V600 – V600E vs. V600K) NE = não estimado Com base em dados atualizados com um adicional de 29 meses de acompanhamento em comparação com a análise primária (acompanhamento mínimo de 59 meses), o benefício de SLR foi mantido com uma RR estimada de 0,51 (IC de 95%: 0,42, 0,61) (Figura 4). A taxa de SLR de 5 anos foi de 52% (IC de 95%: 48, 58) no braço da combinação em comparação com 36% (IC de 95%: 32, 41) no braço placebo.

Figura 4 – COMBI-AD – Curvas de Kaplan-Meier para sobrevida livre de recidiva avaliada pelo investigador (ITT população) 1. Proportion Alive and Relapse Free Proporção de sobreviventes e livre de recidiva 2. Group Grupo 3. Drabrafenib + Trametinib Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe 4. Placebo Placebo 5. Events Eventos 6. Median, months (95% CI) Mediana, meses (IC 95%) 7. HR for recurrence HR para recorrência 8. Sujects at Risk Indivíduos em risco 9. Time from Randomization (Months) Tempo desde a randomização (meses) A duração mediana do acompanhamento no momento da análise final de sobrevida global foi de 8,3 anos no braço de combinação e 6,9 anos no braço de placebo. A taxa de risco estimada para sobrevida global foi de 0,80 (IC de 95%: 0,62, 1,01; p=0,063) com 125 eventos (29%) no braço de combinação e 136 eventos (31%) no braço de placebo. As taxas estimadas de sobrevida global de 5 anos foram de 79% no braço de combinação e 70% no braço de placebo, e as taxas estimadas de sobrevida global de 10 anos foram de 66% no braço de combinação e 63% no braço de placebo. Em pacientes que passaram a receber terapias anticâncer subsequentes após o tratamento do estudo, as terapias incluíram terapia direcionada em 21% no braço de combinação e 37% no braço de placebo, e imunoterapia em 29% no braço de combinação e 29% no braço de placebo. As curvas de Kaplan-Meier para a análise final de sobrevida global são mostradas na Figura 5.

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Time from randomisation (months) 20 22 24 14 16 18 8 10 12 6 0 2 4 46 48 50 40 42 44 34 36 38 32 26 28 30 72 74 76 66 68 70 60 62 64 58 52 P ropor tion a liv e a n d rel ap s e fre e 54 56 78 80 281 275 262 335 324 298 381 372 354 391 438 413 405 210 204 202 221 217 213 233 229 228 236 256 249 242 17 8 6 80 45 38 133 109 92 156 199 195 176 2 0 178 175 168 204 199 185 263 243 219 280 432 387 322 137 136 133 143 140 139 151 147 146 157 166 164 158 13 1 1 56 35 26 99 80 69 115 133 132 121 2 0 Dabrafenib + Trametinib Placebo Subjects at risk Dabrafenib + trametinib Placebo N Events Median, months (95% CI)

438 190 NA (47.9, NA) 432 262 16.6 (12.7, 22.1) HR for recurrence = 0.51 95% CI (0.42, 0.61) Group Figura 5 - COMBI-AD – Curva de Kaplan-Meier da sobrevida global (IIT população) 1. Proportion Alive Proporção de sobreviventes 2. Group Grupo 3. Drabrafenib + Trametinib Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe 4. Placebo Placebo 5. Events Eventos 6. Median, months (95% CI) Mediana, meses (IC 95%) 7. HR for recurrence HR para recorrência 8. Sujects at Risk Indivíduos em risco 9. Time from Randomization (Months) Tempo desde a randomização (meses) CPCNP Avançado Estudo E2201 (BRF113928) A eficácia e a segurança de Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe foram estudadas em um estudo aberto de Fase II, Coorte 3, multicêntrico, não randomizado, que incluíram pacientes com CPCNP em estágio IV com mutação de BRAF V600E.

Os critérios de elegibilidade principais foram CPCNP metastático, positivo para mutação BRAF V600E, confirmado por um laboratório local certificado; pacientes sem tratamento prévio com inibidores de BRAF ou inibidor de MEK e ausência de mutação EGFR ou rearranjo ALK (a não ser que os pacientes tenham progredido na terapia prévia com inibidor de tirosina quinase). Para as coortes A e B, os critérios de inclusão também incluíram progressão tumoral documentada após o recebimento de, no mínimo, um regime quimioterápico à base de platina prévio aprovado para o CPCNP de estágio avançado/metastático, mas não mais que três tratamentos sistêmicos prévios. Para a coorte C, os pacientes não poderiam ter recebido tratamento sistêmico prévio para o CPCNP de estágio avançado/metastático.

O desfecho primário foi a taxa de resposta global avaliada pelo investigador (TRG) usando os "Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos" (RECIST 1.1). Os pontos finais secundários incluíram a duração da resposta (DoR), a sobrevida livre de progressão (SLP), a sobrevida global (SG), a segurança e a farmacocinética populacional. TRG, DoR e SLP também foram avaliados por um Comitê de Revisão Independente (IRC) como uma análise de sensibilidade.

Os Coortes foram incluídos sequencialmente:

• Coorte B (n = 57): terapia combinada (Tafinlar ® 150 mg duas vezes ao dia e dimetilsulfóxido de trametinibe 2 mg uma vez por dia): 59 pacientes incluídos. 57 pacientes receberam previamente de uma a três linhas de 0. 0 0. 1 0. 2 0. 3 0. 4 0. 5 0. 6 0. 7 0. 8 0. 9 1. 0 tratamento sistêmico para sua doença metastática. Dois pacientes não apresentaram nenhum tratamento sistêmico prévio e foram incluídos na análise para pacientes incluídos no coorte C.
• Coorte C (n = 36): terapia combinada (Tafinlar ® 150 mg duas vezes ao dia e dimetilsulfóxido de trametinibe 2 mg uma vez por dia): 34 pacientes incluídos (nota: os dois pacientes da coorte B que não apresentaram nenhum tratamento sistêmico prévio foram incluídos na análise para pacientes incluídos no coorte C para um total de 36 pacientes). Todos os pacientes receberam medicação em estudo como tratamento de primeira linha para doença metastática.

Entre o total de 93 pacientes que foram incluídos na terapia combinada em Coortes B e C, a maioria dos pacientes era caucasiana (n = 79, 85%). Houve discreta superioridade de mulheres em relação a homens (54% vs 46%). A idade média foi de 64 anos em pacientes que tiveram pelo menos uma terapia prévia e 68 anos em pacientes que não receberam tratamento para a doença avançada. A maioria dos pacientes (n = 87, 94%) incluída nos Coortes de terapia combinada tinha estado de desempenho pelo ECOG de 0 ou 1. Vinte e seis (26) pacientes (28%) nunca haviam fumado. Noventa e um (91) pacientes (97,8%) tiveram uma histologia não escamosa. Na população pré-tratada, 38 pacientes (67%) haviam recebido uma linha de terapia sistêmica contra o câncer metastático.

No momento da análise primária, para o desfecho primário, a TRG avaliada pelo investigador foi de 61,1% (IC 95%, 43,5, 76,9) na população de primeira linha e 66,7% (IC 95%, 52,9%, 78,6%) na população previamente tratada. Estes resultados atingiram a significância estatística para rejeitar a hipótese nula de que a TRG de dimetilsulfóxido de trametinibe em combinação com Tafinlar ® para ambas as populações de CPCNP era menor ou igual a 30%.

Os resultados TRG avaliados pelo IRC foram consistentes com a avaliação do investigador (Tabela 9).

A análise final da eficácia realizada 5 anos após a primeira dose do último indivíduo é apresentada na Tabela 9.

Tabela 9 - Resultados de eficácia em pacientes com CPCNP com mutação BRAF V600E Desfechos Análises Combinação em primeira linha Combinação em ≥2ª linha N=36 N=57 Resposta global confirmada, n (%) (IC de 95%) Pelo investigador 23 (63,9%) (46,2, 79,2) 39 (68,4%) (54,8, 80,1) Pelo IRC 23 (63,9%) (46,2, 79,2) 36 (63,2%) (49,3, 75,6) DoR mediana, meses (IC de 95%) Pelo investigador 10,2 (8,3, 15,2) 9.8 (6,9, 18,3) Pelo IRC 15,2 (7,8, 23,5) 12.6 (5,8, 26,2) SLP mediana, meses (IC de 95%) Pelo investigador 10,8 (7,0, 14,5) 10,2 (6,9, 16,7) Pelo IRC 14,6 (7,0, 22,1) 8.6 (5,2, 16,8) SG mediana, meses (IC de 95%)

• 17,3 (12,3, 40,2) 18,2 (14,3, 28,6) Câncer anaplásico de tireoide localmente avançado ou metastático Estudo BRF117019 / CDRB436X2201 A eficácia e segurança de Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe foram estudadas em um estudo de Fase II, nove coortes, multicêntrico, não randomizado e aberto em pacientes com cânceres raros com a mutação BRAF V600E, incluindo câncer anaplásico de tireoide (CAT) localmente avançado ou metastático.

O estudo teve análises provisórias pré-especificadas que foram realizadas aproximadamente a cada 12 semanas.

Pacientes receberam Tafinlar ® 150 mg duas vezes ao dia e dimetilsulfóxido de trametinibe 2 mg uma vez ao dia.

O desfecho primário foi a taxa de resposta global avaliada pelo investigador (TRG) usando os ‘Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos’ (RECIST 1.1 avaliado pelo investigador). Os desfechos secundários incluíram a duração da resposta (DoR), sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG) e segurança.

TRG, DoR e SLP também foram avaliados por um Comitê de Revisão Independente (IRC).

Trinta e seis pacientes foram incluídos e avaliados quanto à resposta na coorte CAT. A idade mediana foi de 71 anos (variação: 47 a 85); 44% eram homens, 50% brancos, 44% asiáticos; e 94% tinham status de desempenho ECOG de 0 ou 1. Os tratamentos anticâncer anteriores incluíram cirurgia (n = 30, 83%), radioterapia de feixe externo (n = 30, 83%) e terapia sistêmica (n = 24, 67%) para CAT. Os testes de laboratório central confirmaram a mutação BRAF V600E em 33 pacientes (92%).

Para o desfecho primário, a TRG avaliada pelo investigador foi de 56% (IC 95%: 38,1, 72,1) na coorte CAT. Os resultados da TRG avaliados pelo IRC e pela avaliação do investigador foram consistentes (Tabela 10).

As respostas foram duráveis com uma DoR mediana na coorte CAT de 14,4 meses (IC 95%: 7,4, 43,6) pela avaliação do investigador e uma SLP mediana de 6,7 meses (IC 95%: 4,7, 13,8).

Para pacientes com CAT, a SG mediana foi 14,5 meses (IC 95%: 6,8, 23,2). A estimativa de Kaplan-Meier da sobrevida global em 12 meses para pacientes com CAT foi de 51,7% (IC 95%: 33,6, 67,1).

Tabela 10 - Resultados de eficácia em pacientes com CAT com mutação BRAF V600E Desfecho Análise pelo Investigador 1 Coorte CAT N = 36 Análise pelo IRC Coorte CAT N = 36 Resposta global confirmada n (%) (IC 95%) 20 (56%) (38,1, 72,1) 19 (53%) (35,5, 69,6) DoR mediana, meses (IC 95% ) 14,4 (7,4, 43,6) 13,6 (3,8, NE 2) SLP mediana, meses (IC 95%) 6,7 (4,7, 13,8) 5,5 (3,7, 12,9) SG mediana, meses (IC 95%) 14,5 (6,8, 23,2) 1 Data do cut-off: 14-Set-2020 2 NE: Não estimável Tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos A segurança e eficácia de Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe para o tratamento de tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos positivos para mutação BRAF V600E foram avaliadas nos estudos clínicos BRF117019, NCI-MATCH e CTMT212X2101, e são suportadas por resultados em COMBI-d, COMBI-v, e BRF113928.

Em estudos com adultos, os pacientes receberam Tafinlar ® 150 mg duas vezes ao dia e dimetilsulfóxido de trametinibe 2 mg uma vez ao dia. As principais medidas de resultados de eficácia foram TRG por RECIST v1.1, critérios RANO [GAG] ou RANO modificados [GBG] e duração da resposta (DoR).

Estudo BRF117019 e Estudo NCI-MATCH O estudo BRF117019 é um estudo aberto, não randomizado, multicêntrico, multicoorte em pacientes adultos com tumores selecionados com a mutação BRAF V600E, incluindo glioma de alto grau (GAG) (n = 45), câncer do trato biliar (CTB) (n = 43), glioma de baixo grau (GBG) (n = 13), adenocarcinoma de intestino delgado (AID) (n = 3), tumor estromal gastrointestinal (TEG) (n = 1) e câncer anaplásico de tireoide. Os pacientes foram incluídos com base em avaliações locais do status da mutação BRAF V600E; um laboratório central confirmou a mutação BRAF em 93 de 105 pacientes.

O braço H (EAY131-H) do estudo NCI-MATCH é um estudo aberto de braço único que incluiu pacientes com mutação BRAF V600E. Pacientes com melanoma, câncer de tireoide ou CCR foram excluídos. O status da mutação BRAF V600E para inclusão no estudo foi determinado por teste laboratorial central ou local. O estudo incluiu pacientes adultos com tumores sólidos, incluindo tumores gastrointestinais (n = 14), tumores pulmonares (n = 7), tumores ginecológicos ou peritoneais (n = 6), tumores do SNC (n = 4) e ameloblastoma de mandíbula (n = 1).

Entre os 131 pacientes incluídos no BRF117019 e NCI-MATCH com os tipos de tumor mostrados na Tabela 11, as características basais foram: idade mediana de 51 anos com 20% com 65 anos ou mais; 56% do sexo feminino;

85% brancos, 9% asiáticos, 3% negros, 3% outros; e 37% ECOG 0, 56% ECOG 1 e 6% ECOG 2. Dos 131 pacientes, 90% receberam terapia sistêmica prévia.

Os resultados de eficácia em pacientes com tumores sólidos estão resumidos na Tabela 11.

Tabela 11 - Resultados de eficácia com base na revisão independente no estudo BRF117019 e NCI-MATCH braço H Tipo de Tumor a N Taxa de Resposta Objetiva

(TRG) Duração da Resposta (DoR) % IC 95% Variação (meses) Câncer do Trato Biliar b 48 46 (31; 61) 1,8 d; 40 d Glioma de Alto Grau c 48 33 (20; 48) 3,9; 44 Glioblastoma 32 25 (12; 43) 3,9; 27 Xantoastrocitoma pleomórfico anaplásico 6 67 (22; 96) 6; 43 Astrocitoma anaplásico 5 20 (0,5; 72) 15 Astroblastoma 2 100 (16; 100) 15; 23 d Indiferenciado 1 RP (2,5; 100) 6 Ganglioglioma anaplásico 1 0 NA NA Oligodendroglioma anaplásico 1 0 NA NA Glioma de Baixo Grau 14 50 (23; 77) 6; 29 d Astrocitoma 4 50 (7; 93) 7; 23 Ganglioglioma 4 50 (7; 93) 6; 13 Xantoastrocitoma pleomórfico 2 50 (1,3; 99) 6 Astrocitoma pilocítico 2 0 NA NA Papiloma do plexo coróide 1 RP (2,5; 100) 29 d Gangliocitoma/Ganglioglioma 1 RP (2,5; 100) 18 d Carcinoma seroso de ovário de baixo grau 5 80 (28; 100) 12; 42 d Adenocarcinoma do intestino delgado 4 50 (7; 93) 7; 8 Adenocarcinoma do pâncreas 3 0 NA NA Carcinoma misto ductal/adenoneuroendócrino

2 0 NA NA Carcinoma neuroendócrino do cólon 2 0 NA NA Ameloblastoma de mandíbula 1 RP (2,5; 100) 30 Carcinoma combinado de pequenas células escamosas de pulmão 1 RP (2,5; 100) 5 Adenocarcinoma seroso mucinoso-papilar de peritônio 1 RP (2,5; 100) 8 Adenocarcinoma do ânus 1 0 NA NA Tumor Estromal Gastrointestinal 1 0 NA NA Abreviaturas: RP, resposta parcial. a Exclui CPCNP (n=6) e ATC (n=36) (tipos de tumor previamente aprovados para Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe). b DoR mediana 9,8 meses (IC 95%: 5,3, 20,4). c DoR mediana 13,6 meses (IC 95%: 5,5, 26,7). d Indica uma DoR censurada à direita.

Estudo CTMT212X2101 (X2101) O estudo X2101 foi um estudo de coorte múltipla, aberto e multicêntrico em pacientes pediátricos com tumores sólidos refratários ou recorrentes. A parte C foi um escalonamento de dose de Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe em pacientes com mutação BRAF V600E. A parte D foi uma fase de expansão de coorte de Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe em pacientes com GBG com mutação BRAF V600E. A principal medida de resultado de eficácia foi TRG conforme avaliado pelo comitê de revisão independente de acordo com os critérios RANO.

A eficácia de Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe foi avaliada em 48 pacientes pediátricos, incluindo 34 pacientes com GBG e 2 pacientes com GAG.

Para pacientes com GBG com mutação BRAF V600E nas Partes C e D, a idade mediana foi de 10 anos (variação:

1 a 17); 50% eram homens, 75% brancos, 8% asiáticos, 3% negros; e 58% tinham status de desempenho de Karnofsky/Lansky de 100. Os tratamentos anticâncer anteriores incluíram cirurgia (83%), radioterapia externa (2,8%) e terapia sistêmica (92%). A TRG foi de 25% (IC 95%: 12%, 42%). Para os 9 pacientes que responderam, a DoR foi ≥6 meses para 78% dos pacientes, ≥12 meses para 56% dos pacientes e ≥24 meses para 44% dos pacientes.

Outros estudos Análise de gerenciamento de pirexia Pirexia é observada em pacientes tratados com a terapia combinada de Tafinlar ® e dimetilsulfóxido de trametinibe.

Os estudos de registro iniciais para a terapia de combinação no cenário de melanoma irressecável ou metastático (COMBI-d e COMBI-v; total N = 559) e no cenário de melanoma adjuvante (COMBI-AD, N = 435) recomendaram interromper apenas Tafinlar ® em caso de pirexia. Em dois estudos subsequentes em melanoma irressecável ou metastático (braço de controle COMBI-i, N = 264) e na configuração de melanoma adjuvante (COMBI-Aplus, N = 552), interrupção de Tafinlar ® e dimetilsulfóxido de trametinibe quando a temperatura do paciente era ≥ 38ºC (COMBI-Aplus) ou ao primeiro sintoma de pirexia (COMBI-i; COMBI-Aplus para pirexia recorrente), resultou em melhores resultados relacionados à pirexia sem afetar a eficácia:

• Configuração de melanoma irressecável ou metastático (COMBI-d / v vs COMBI-i): o grau 3/4 de pirexia reduzida de 6,6% para 3,4% o hospitalização devido a pirexia reduzida de 12,3% para 6,1% o pirexia com complicações (desidratação, hipotensão, disfunção renal, síncope, calafrios graves) reduzida de 6,4% para 1,9% o as taxas de descontinuação do tratamento devido à pirexia foram comparáveis, 1,1% versus 1,9%
• Configuração de melanoma adjuvante (COMBI-AD vs COMBI-Aplus): o grau 3/4 de pirexia reduzida de 5,7% para 4,3% o hospitalização devido a pirexia reduzida de 11,0% para 5,1% o pirexia com complicações (desidratação, hipotensão, disfunção renal, síncope, calafrios graves) reduzida de 6,0% para 2,2% o descontinuação do tratamento devido à pirexia reduzida de 6,2% para 2,5% Referências 1. [COMBI-d]: LONG G.V., Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma.

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2. [COMBI-d]: SCHADENDORF, D. Health-related quality of life impact in a randomised phase III study of the combination of dabrafenib and trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with BRAF V600 metastatic melanoma. Eur J Cancer (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2015.03.004.

3. [COMBI-v]: ROBERT, C. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib.

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18. Tafinlar and Mekinist. 2.5 Clinical Overview, Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Adjuvant treatment of Stage III BRAF V600-mutant melanoma: Final results for Study CDRB436F2301 (COMBI-AD). Novartis. 24-Apr-2024.

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Características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Inibidores da B-Raf serina-treonina quinase (BRAF). Código ATC: L01EC02 Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de ação Tafinlar ® em monoterapia O dabrafenibe é um inibidor de RAF quinase ATP-competitivo, potente e seletivo, com valores de IC50 de 0,65, 0,5 e 1,84 nM para as enzimas BRAF V600E, BRAF V600K e BRAF V600D, respectivamente. As mutações oncogênicas em BRAF levam a ativação constitutiva da via RAS/RAF/MEK/ERK e estimulação do crescimento das células tumorais. As mutações de BRAF têm sido identificadas em uma alta frequência em cânceres específicos, incluindo aproximadamente 50% dos melanomas e 1-3% de CPCNP. A mutação de BRAF mais comumente observada, V600E, e a próxima mais comum, V600K, respondem por 95% das mutações de BRAF encontradas em todos os pacientes com câncer. Um número de substituições raras também ocorre incluindo V600D, V600G e V600R.

O dabrafenibe também inibe BRAF selvagem e enzimas CRAF com valores de IC50 de 3,2 E 5,0 nM, respectivamente em ensaios bioquímicos. O dabrafenibe inibe o crescimento celular de melanoma mutante BRAF V600 e o crescimento da linha celular de CPCNP e CAT in vitro e os modelos de xenoenxertos de melanoma in vivo.

Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe O dimetilsulfóxido de trametinibe é um inibidor reversível, altamente seletivo, alostérico da ativação da quinase regulada de sinal extracelular mitógeno-ativado 1 (MEK1) e inibidor da atividade da quinase MEK 2.

Proteínas MEK são componentes da via de sinalização da quinase relacionada ao sinal extracelular (ERK). O Tafinlar ® e o dimetilsulfóxido de trametinibe inibem duas quinases nesta via, BRAF e MEK, e a combinação proporciona inibição concomitante da via. A combinação de Tafinlar ® com dimetilsulfóxido de trametinibe é sinérgica nas linhagens de células do melanoma, CPCNP e CAT com mutação BRAF V600E positivo in vitro e retarda o surgimento de resistência in vivo em xenoenxertos de melanoma com mutação BRAF V600 positivo.

Efeitos Farmacodinâmicos O Tafinlar ® demonstrou supressão de um biomarcador farmacodinâmico à jusante (ERK fosforilado) em linhagens celulares de melanoma mutante BRAF V600, in vitro e em modelos animais.

Em indivíduos com melanoma mutante BRAF V600, a administração de Tafinlar ® resultou em inibição de ERK fosforilado do tumor em relação ao período basal.

Eletrofisiologia cardíaca O efeito potencial de Tafinlar ® no prolongamento QT foi avaliado em um estudo QT com múltiplas doses. Uma dose supraterapêutica de 300 mg de Tafinlar ® duas vezes ao dia foi administrada em 32 indivíduos com tumores com mutação BRAF-V600 positiva. Nenhum evento clinicamente relevante de Tafinlar ® ou seus metabólitos no intervalo QTc foi observado.

Em ensaios clínicos, o prolongamento do QTc (QT corrigido pela frequência cardíaca) para ≥500 ms ocorreu em 0.8% (2/264) dos pacientes que receberam Tafinlar ® mais trametinibe e em 1.5% (4/264) dos pacientes que receberam Tafinlar ® em monoterapia. O QTc aumentou em > 60 ms em relação à avaliação inicial em 3.8% (10/264) dos pacientes que receberam Tafinlar ® mais trametinibe e 3% (8/264) dos pacientes tratados com Tafinlar ® em monoterapia.

Propriedades Farmacocinéticas Absorção O Tafinlar ® é absorvido oralmente com tempo mediano para alcançar o pico de concentração plasmática de 2 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta média de Tafinlar ® oral é de 95 % (90% IC: 81;110). A exposição a Tafinlar ® (Cmáx e AUC) aumentou de uma forma proporcional à dose entre 12 e 300 mg seguindo a administração de dose única, mas o aumento foi menor que proporcional a dose após repetir a dose duas vezes ao dia. Houve uma diminuição na exposição observada com a repetição da dose, provavelmente devido à indução de seu próprio metabolismo. A razão de acumulação média de AUC dia 18/Dia 1 foi 0,73. Após administração de 150 mg duas vezes ao dia, a média geométrica Cmáx, AUC(0-τ) e a concentração pré-dose (Cτ) foram 1,478 ng/mL, 4,341 ng*hr/mL e 26 ng/mL, respectivamente. A administração de Tafinlar ® com comida reduziu a biodisponibilidade (Cmáx e AUC diminuíram para 51% e 31% respectivamente) e retardou a absorção de Tafinlar ® em cápsulas, quando comparado ao estado de jejum.

Distribuição O Tafinlar ® liga-se a proteína plasmática humana e é 99,7% ligado. A distribuição do volume em estado de equilíbrio após administração intravenosa de microdose é 46 L.

Biotransformação/Metabolismo O metabolismo de Tafinlar ® é mediado principalmente por CYP2C8 e CYP3A4 para formar hidroxi-dabrafenibe, o qual é posteriormente oxidado via CYP3A4 para formar carboxi-dabrafenibe. Carboxi-dabrafenibe pode ser descarboxilado via um processo não enzimático para formar desmetil-dabrafenibe. Carboxi-dabrafenibe é excretado na bile e urina. Desmetil-dabrafenibe também pode ser formado no intestino e reabsorvido. Desmetil-dabrafenibe é metabolizado pelo CYP3A4 a metabólitos oxidativos. A meia-vida terminal de hidroxi-dabrafenibe corresponde àquela do parental com meia-vida de 10 horas enquanto que os metabólitos carboxi- e desmetil-exibiram meia-vidas mais longas (21-22 horas). As medianas da razão de AUC parental do metabólito após a administração de dose repetida foram 0,9, 11 e 0,7 para hidroxi-, carboxi- e desmetil-dabrafenibe, respectivamente.

Com base na exposição, potência relativa e propriedades farmacocinéticas, tanto para hidroxi- e desmetil-dabrafenibe são passíveis de contribuir para a atividade clínica de Tafinlar ®, enquanto que a atividade do carboxi-dabrafenibe não é passível de ser significativa.

Eliminação A meia-vida terminal seguida de microdose IV é de 2,6 horas. A meia-vida terminal de Tafinlar ® é de 8 horas devido a uma fase terminal prolongada após a administração oral. O clearance plasmático IV é 12 L/hr.

A excreção fecal é a rota principal de eliminação após a administração oral, representando 71 % da dose radioativa enquanto a excreção urinária representa 23 % da radioatividade.

Populações Especiais Insuficiência Hepática A farmacocinética de Tafinlar ® foi caracterizada em 65 pacientes com insuficiência hepática leve (com base na classificação do Instituto Nacional do Câncer [NCI]) incluídos em estudos clínicos, utilizando uma análise da população. O clearance do Tafinlar ® oral não foi significativamente diferente entre estes indivíduos e indivíduos com função hepática normal (4% de diferença). Além disso, insuficiência hepática leve não teve um efeito significante na concentração plasmática do metabólito de Tafinlar ®. Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave (ver “Posologia e Modo de Usar”).

Insuficiência Renal A farmacocinética de Tafinlar ® foi caracterizada em 233 pacientes com insuficiência renal leve (GFR 60-89 mL/min/1,73 m

• 2) e em 30 pacientes com comprometimento renal moderado (GFR 30-59 mL/min/1,73 m 2) incluídos em estudos clínicos utilizando análise de população. O efeito da insuficiência renal leve ou moderada no clearance oral de Tafinlar ® foi pequeno < 6%, para ambas as categorias) e não foi clinicamente relevante. Além disso, insuficiência renal leve ou moderada não teve efeito significativo nas concentrações plasmáticas de hidroxi-carboxi- e desmetil-dabrafenibe. Não existem dados disponíveis em indivíduos com insuficiência renal grave (ver “Posologia e Modo de Usar’).

Crianças e adolescentes (abaixo de 18 anos) A farmacocinética do Tafinlar ® foi avaliada em 109 pacientes pediátricos após dose única ou repetida ajustada ao peso. As exposições farmacocinéticas de Tafinlar ® na dose recomendada ajustada ao peso em pacientes pediátricos estavam dentro da faixa observada em adultos.

Pacientes geriátricos (65 anos ou mais) Baseado na análise farmacocinética de população, a idade não tem nenhum efeito significativo na farmacocinética de Tafinlar ®. Idade superior a 75 anos foi um preditor significativo das concentrações plasmáticas de carboxi- e desmetil-dabrafenibe com uma exposição 40% maior em indivíduos ≥ 75 anos de idade, em relação aos indivíduos <75 anos de idade.

Peso corporal e Sexo Baseados na análise farmacocinética de população adulta, sexo e peso corporal mostraram influenciar o clearance oral de Tafinlar ®; o peso também impactou a distribuição do volume oral e o clearance distributivo. Estas diferenças farmacocinéticas não foram consideradas clinicamente relevantes.

Raça/Etnia A análise farmacocinética da população não mostrou diferenças significativas na farmacocinética de Tafinlar ® entre pacientes asiáticos e caucasianos. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes asiáticos.

Não há dados suficientes para avaliar o efeito potencial em outras raças/etnias sobre a farmacocinética de dabrafenibe.

Avaliação in vitro do potencial de interações medicamentosas Efeito de Tafinlar ® em outros fármacos Em hepatócitos humanos, Tafinlar ® produziu aumento concentração-dependente nos níveis de RNAm de CYP2B6 e CYP3A4 em até 32 vezes os níveis de controle. Dabrafenibe e seus metabólitos hidroxi-dabrafenibe, carboxi-dabrafenibe e desmetil-dabrafenibe, são inibidores do polipeptídio transportador de ânions orgânicos humanos (OATP) 1B1, OATP1B3, transportador de ânion orgânico (OAT)1 e AOT3 e dabrafenibe e seu metabólito desmetil demonstraram ser inibidores do transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2) in vitro. O risco de interação medicamentosa é mínimo com base na exposição clínica para OAT1, OAT3 e OAT2. Para OATP1B1 e OATP1B3 o risco de interação medicamentosa foi avaliado em um estudo clínico (vide “Interações medicamentosas). Tafinlar ® e desmetil-dabrafenibe demonstraram serem inibidores moderados da BCRP; porém, com base na exposição clínica, o risco de interação medicamentosa é mínimo. Nem dabrafenibe ou seus 3 metabólitos demonstraram ser inibidores da Pgp in vitro.

Efeito de outros fármacos no Tafinlar ® Resultados de estudos in vitro indicam que CYP2C8 e CYP3A4 são as principais enzimas CYP envolvidas no metabolismo oxidativo do Tafinlar ®, enquanto hidroxi-dabrafenibe e desmetil-dabrafenibe são substratos do CYP3A4. Portanto, inibidores ou indutores dessas enzimas têm o potencial de afetar a farmacocinética do dabrafenibe ou de seus metabólitos (ver “Interações Medicamentosas”). O dabrafenibe é um substrato da Pgp humana e da Proteína de Resistência ao Câncer de Mama (BCRP)1 in vitro. Entretanto, estes transportadores tiveram um impacto mínimo na biodisponibilidade oral de Tafinlar ® e na eliminação, e o risco de interação medicamentosa é mínimo.

Contraindicações

Tafinlar ® é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente da formulação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Advertências e precauções

Quando Tafinlar ® é usado junto com o dimetilsulfóxido de trametinibe, leia a bula completa de dimetilsulfóxido de trametinibe para a seção de Advertências e Precauções.

Teste de mutação BRAF V600: Tafinlar ® em combinação com o dimetilsulfóxido de tramatinibe não deve ser usado em pacientes com tumores sólidos BRAF selvagem ou com câncer colorretal. Experimentos in vitro tem demonstrado ativação paradoxal da via de sinalização MAP-quinase e aumento da proliferação celular em células BRAF selvagens quando expostas a inibidores da BRAF. A evidência de mutação BRAF V600 deve ser confirmada antes do início do tratamento com Tafinlar ® em monoterapia ou em associação com trametinibe.

Pirexia Pirexia foi relatada em estudos clínicos com Tafinlar ® em monoterapia e em combinação com o dimetilsulfóxido de trametinibe (ver “Reações Adversas”). Em um estudo clínico fase III em pacientes com melanoma irressecável ou metastático, a incidência e gravidade da pirexia foi aumentada quando Tafinlar ® foi usado em combinação com o dimetilsulfóxido de trametinibe (57% [119/209], 7% Grau 3) em comparação a Tafinlar ® em monoterapia (33% [69/211], 2% Grau 3). Em um estudo clínico fase III para o tratamento adjuvante de melanoma, a incidência e gravidade da pirexia foi maior no braço de Tafinlar ® em combinação com o dimetilsulfóxido de trametinibe (67% [292/435]; 6% Grau 3/4) quando comparado ao braço placebo (15% [66/432]; <1% Grau 3). Em um estudo de Fase II em pacientes com CPCNP, a incidência e gravidade da pirexia aumentaram ligeiramente quando Tafinlar ® foi utilizado em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe (55% [51/93], 5% de Grau 3) em comparação com a monoterapia com Tafinlar ® (37% [31 / 84], 2% de Grau 3). Em um estudo de Fase II em pacientes com cânceres raros, incluindo CAT, a incidência e gravidade da pirexia foi de 35% (35/100), 4% de Grau 3 ou 4 em todas as coortes.

Em pacientes com melanoma irressecável ou metastático que receberam a dose combinada de Tafinlar ® 150 mg duas vezes ao dia e dimetilsulfóxido de trametinibe 2 mg uma vez ao dia e desenvolveram pirexia, aproximadamente metade das primeiras ocorrências de pirexia aconteceram dentro do primeiro mês de terapia.

Cerca de um terço dos pacientes recebendo a terapia combinada que apresentaram pirexia tiveram três ou mais eventos.

A pirexia pode estar acompanhada por rigores graves, desidratação, hipotensão que em alguns casos pode levar à insuficiência renal aguda. O monitoramento sérico de creatinina e de outros indicativos de função renal deve ser feito durante e após eventos graves de pirexia. Eventos febris não infecciosos graves foram observados. Em estudos clínicos, estes eventos responderam bem a interrupção de dose e/ou redução de dose e cuidados de suporte.

Para manejo da pirexia, ver Modificações da dose, em “Posologia e Modo de Usar”.

Uma comparação de estudo cruzado em 1.810 pacientes tratados com terapia combinada demonstrou uma redução na incidência de pirexia de alto grau e outras reações adversas relacionadas à pirexia quando Tafinlar ® e dimetilsulfóxido de trametinibe foram interrompidos, em comparação com quando apenas Tafinlar ® foi interrompido.

Portanto, a interrupção de Tafinlar ® e dimetilsulfóxido de trametinibe é recomendada se a temperatura do paciente for ≥ 38ºC e, em caso de recorrência, a terapia também pode ser interrompida ao primeiro sintoma de pirexia (vide seções 8. Posologia e Modo de usar, 9. Reações Adversas e 2. Resultados de Eficácia).

Malignidades cutâneas Carcinoma de células escamosas cutâneo (cuSCC) Casos de cuSCC (que incluem aqueles classificados como queratoacantoma ou subtipo queratoacantoma misto) têm sido relatados em pacientes tratados com Tafinlar ® como monoterapia ou em combinação com o dimetilsulfóxido de trametinibe (ver “Reações Adversas”). Em um estudo de fase III em pacientes com melanoma irressecável ou metastático, 10% (22/211) dos pacientes recebendo Tafinlar ® como monoterapia desenvolveram cuSCC com uma mediana de tempo para início da primeira ocorrência de aproximadamente oito semanas. Em pacientes que receberam Tafinlar ® em combinação com o dimetilsulfóxido de trametinibe, 3% (6/209) dos pacientes desenvolveram cuSCC e eventos ocorreram mais tarde, com uma mediana de tempo para o início da primeira ocorrência de 20 a 32 semanas. Mais de 90% dos pacientes recebendo Tafinlar ® que desenvolveram cuSCC continuaram o tratamento sem modificação de dose.

Em um estudo de Fase II em pacientes com CPCNP, 18% (15/84) dos pacientes que receberam Tafinlar ® em monoterapia desenvolveram cuSCC, com um tempo médio de início da primeira ocorrência de aproximadamente 11 semanas. Em pacientes que receberam Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe, apenas 2% (2/93) dos pacientes desenvolveram cuSCC.

Em um estudo clínico de fase III para o tratamento adjuvante de melanoma, 1% (6/435) de pacientes recebendo Tafinlar ® em combinação com o dimetilsulfóxido de trametinibe quando comparado a 1% (5/432) de pacientes recebendo placebo desenvolveram cuSCC. A mediana de tempo para início da primeira ocorrência de cuSCC no braço da combinação foi aproximadamente 18 semanas.

Exame de pele deve ser realizado antes do início de Tafinlar ® e durante o tratamento com Tafinlar ®, a cada 2 meses durante a terapia. O monitoramento deve continuar a cada dois ou três meses por seis meses após a descontinuação de Tafinlar ® ou até o início de outra terapia antineoplásica.

Casos de cuSCC devem ser manejados por excisão dermatológica e o tratamento com Tafinlar ® deve ser continuado sem qualquer ajuste de dose. Os pacientes devem ser instruídos a informar imediatamente seu médico se desenvolverem novas lesões.

Novo melanoma primário Novo melanoma primário tem sido relatado em pacientes tratados com Tafinlar ®. Em estudos clínicos em melanoma irressecável ou metastático, estes foram identificados dentro dos 5 primeiros meses de terapia e não necessitaram de outra modificação no tratamento além da excisão. Em um estudo clínico de fase III para o tratamento adjuvante de melanoma, novos melanomas primários ocorreram em <1% (1/435) dos pacientes recebendo a combinação de Tafinlar ® e dimetilsulfóxido de trametinibe em oposição a 1% (6/432) de pacientes recebendo placebo. O monitoramento para lesões de pele deve ocorrer como descrito para cuSCC.

Malignidade não cutânea Experimentos in vitro têm demonstrado ativação paradoxal de MAP-quinase sinalizando em células BRAF selvagens com mutações de RAS, quando expostas a inibidores de BRAF. Isto pode levar a um risco aumentado de malignidades não cutâneas em pacientes tratados com Tafinlar ®. Casos de malignidades impulsionadas pelo RAS têm sido observados com inibidores de BRAF. Em um estudo clínico de fase III para o tratamento adjuvante de melanoma comparando a combinação de Tafinlar ® e dimetilsulfóxido de trametinibe com placebo, malignidades não cutêneas secundárias ou recorrentes foram observadas em 1% (5/435) dos pacientes recebendo a terapia ativa comparado a 1% (3/432) dos pacientes recebendo placebo. Os pacientes devem ser clinicamente monitorados para sinais e sintomas de malignidades não cutâneas conforme apropriado. Tafinlar ® deve ser permanentemente descontinuado em pacientes que desenvolveram malignidades não cutâneas RAS positiva.

Nenhuma modificação de dose do dimetilsulfóxido de trametinibe é necessária quando usado em combinação com Tafinlar ®.

Após a descontinuação de Tafinlar ®, o monitoramento para malignidades não cutâneas secundárias ou recorrentes deve continuar por até 6 meses ou até o início de outra terapia antineoplásica.

Pancreatite Em estudos clínicos, pancreatite foi relatada em <1 % dos indivíduos com melanoma irresecável ou metastático tratados com Tafinlar ® e pancreatite aguda foi relatada em 1% dos indivíduos com CPCNP tratados com Tafinlar ®. Um dos eventos ocorreu no primeiro dia de dose do paciente com melanoma metastático e ocorreu novamente após reintrodução a uma dose reduzida. No estudo para tratamento adjuvante de melanoma, pancreatite foi relatada em 1% dos pacientes recebendo Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe, e em <1% dos pacientes recebendo placebo.

Dores abdominais sem explicação devem ser investigadas prontamente e incluídas medições de amilase e lipase sérica. Os pacientes devem ser monitorados de perto quando reiniciarem o tratamento com Tafinlar ® após um episódio de pancreatite.

Uveíte O tratamento com Tafinlar® tem sido associado ao desenvolvimento de uveíte (incluindo irites e iridociclites).

Em estudos clínicos, estas reações oftalmológicas foram reportadas em pacientes tratados com dabrafenibe em monoterapia e em combinação com trametinibe. Os pacientes devem ser rotineiramente monitorados para sinais ou sintomas visuais (tais como, alterações na visão, fotofobia e dor ocular) durante a terapia (ver “Posologia e Modo de Usar”). Casos de panuveíte biocular ou iridociclite biocular sugestivos de síndrome semelhante a Vogt-Koyanagi-Harada foram relatados em pacientes tratados com Tafinlar ® em combinação com Mekinist ®. O tratamento sistêmico com corticoides pode ser considerado em tais casos.

Hemorragia Eventos hemorrágicos, incluindo eventos hemorrágicos importantes, ocorreram em pacientes recebendo Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe (ver “Reações adversas”). Dos 559 pacientes com melanoma irressecável ou metastático tratados com Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe, houve seis casos fatais de hemorragia intracraniana (1%). Três casos foram do estudo MEK115306 (COMBI-d) e três casos foram do estudo MEK116513 (COMBI-v). Nenhum evento hemorrágico fatal ocorreu no estudo de fase III para o tratamento adjuvante de melanoma. Dois dos 93 pacientes (2%) que receberam Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe em um estudo de fase II em pacientes com CPCNP metastático tiveram eventos hemorrágicos intracranianos fatais. Se os pacientes desenvolverem sintomas de hemorragia, eles devem procurar ajuda médica imediatamente.

Tromboembolismo venoso (TEV) TEV, incluindo trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) podem ocorrer quando Tafinlar ® for utilizado em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe. Os pacientes devem ser aconselhados a procurar cuidados médicos imediatamente se desenvolverem sintomas de TEV.

Toxicidade na pele Reações adversas cutâneas severas Foram relatados casos de reações adversas cutâneas severas, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos, que podem ser de amaeaça à vida ou fatais, durante o tratamento com Tafinlar ® em combinação com o dimetilsulfóxido de trametinibe. Antes de iniciar o tratamento, os pacientes devem ser aconselhados sobre os sinais e sintomas e monitorados cuidadosamente para reações cutâneas. Se sinais e sintomas sugestivos de reações adversas cutâneas severas aparecerem, Tafinlar ® e dimetilsulfóxido de trametinibe devem ser descontinuados.

Linfohistiocitose hemofagocítica (LHH) Na experiência pós-comercialização, LHH foi observado com Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe. Em caso de suspeita de LHH, o tratamento deve ser interrompido. Se a LHH for confirmada, o tratamento deve ser interrompido e deve ser iniciado o manejo apropriado da LHH.

Síndrome de Lise Tumoral (SLT) Foram notificados casos de SLT, incluindo casos fatais, em pacientes tratados com Tafinlar ® em associação com dimetilsulfóxido de trametinibe (vide seção 9. Reações Adversas). Os fatores de risco para SLT incluem tumores de crescimento rápido, alta carga tumoral, disfunção renal e desidratação. Pacientes com fatores de risco para SLT devem ser monitorados de perto, a profilaxia deve ser considerada (por exemplo, hidratação intravenosa e tratamento de níveis elevados de ácido úrico antes de iniciar o tratamento) e tratados conforme indicação clínica.

Cardiomiopatia Pode ocorrer cardiomiopatia com Tafinlar ®.

No estudo MEK115306 (COMBI-d), todos os pacientes tiveram que fazer um ecocardiograma na avaliação inicial para documentar fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) normal e ecocardiogramas seriais na semana 4, semana 12 e a cada 12 semanas a partir de então. Nesse estudo, a cardiomiopatia, definida como diminuição da FEVE ≥10% em relação a avaliação inicial e abaixo do limite inferior da normalidade institucional, ocorreu em 6% (12/206) dos pacientes que receberam Tafinlar ® com trametinibe e 2.9% (6/207) dos pacientes que receberam Tafinlar ® em monoterapia. O tempo mediano para o início da cardiomiopatia no braço de Tafinlar ® mais trametinibe foi de 8.2 meses (faixa: 28 dias a 24.9 meses), e de 4.4 meses (faixa: 28 dias a 19.1 meses) no braço de Tafinlar ®. No estudo MEK115306 (COMBI-d), a cardiomiopatia foi identificada nos primeiros meses após o início de Tafinlar ® com trametinibe em 2 dos 12 pacientes, e em 2 dos 6 pacientes recebendo Tafinlar ® em monoterapia. O desenvolvimento da cardiomiopatia em pacientes que receberam Tafinlar ® e trametinibe levou à interrupção da dose de Tafinlar ® (4.4%) ou descontinuação de Tafinlar ® (1.0%). Em pacientes que receberam Tafinlar ® em monoterapia, o desenvolvimento da cardiomiopatia levou à interrupção da dose (2.4%), redução da dose (0.5%) ou descontinuação (1.0%). A cardiomiopatia se resolveu em 10 dos 12 pacientes que receberam Tafinlar ® com trametinibe, e em 3 dos 6 pacientes que receberam Tafinlar ® em monoterapia.

No estudo BRF113928, todos os pacientes tiveram que fazer um ecocardiograma na avaliação inicial para documentar a fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) normal e ecocardiogramas seriais na semana 6, semana 15 e a cada 9 semanas a partir de então. A cardiomiopatia, definida como diminuição da FEVE abaixo do limite inferior da normalidade institucional com uma redução absoluta da FEVE >10% abaixo da avaliação inicial, ocorreu em 9% (8/93) dos pacientes que receberam Tafinlar ® com trametinibe. O tempo mediano para o início da cardiomiopatia foi de 6.7 meses (faixa: 1.4 meses a 14.1 meses). A cardiomiopatia em pacientes que receberam Tafinlar ® e trametinibe levou à interrupção da dose e descontinuação permanente de Tafinlar ® em 3.2% e 2.2% pacientes, respectivamente. A cardiomiopatia se resolveu em 4 dos 8 pacientes que receberam Tafinlar ® e trametinibe.

Avaliar a FEVE por ecocardiograma ou ventriculografia radioisotópica (MUGA) antes de iniciar o tratamento com Tafinlar ® e trametinibe, um mês depois de iniciar Tafinlar ® e depois em intervalos de 2 a 3 meses durante o tratamento.

Não administre Tafinlar ® se houver cardiomiopatia sintomática ou disfunção assintomática do VE de >20% em relação a avaliação inicial que esteja abaixo do limite inferior da normalidade (LIN) institucional. Reinicie Tafinlar ® no mesmo nível de dose após a recuperação da função cardíaca até pelo menos o LIN institucional para FEVE e redução absoluta ≤10% em relação a avaliação inicial (ver “Posologia e Modo de Usar”).

Populações especiais Ver Populações Especiais de Pacientes, em “Características Farmacológicas”.

Carcinogenicidade/Mutagenicidade Estudos carcinogênicos com Tafinlar ® não foram conduzidos. O Tafinlar ® não foi mutagênico ou clastogênico em testes in vitro em bactérias e cultura de células de mamíferos, e em ensaio in vivo de micronúcleo de roedores.

Toxicologia Reprodutiva Desenvolvimento embriofetal e fertilidade Em estudos combinados de fertilidade feminina e estudos de desenvolvimento embrionário e embriofetal precoce em ratos, o número de corpos lúteos do ovário foram reduzidos em fêmeas grávidas de 300 mg/kg/dia (aproximadamente 3 vezes a exposição clínica humana com base na AUC), mas não houve efeitos sobre o ciclo estral, acasalamento ou fertilidade. A toxicidade para o desenvolvimento incluindo embrio-letalidade, defeitos de septo ventricular e variações da forma do timo foram vistos em 300 mg/kg/dia, e atraso no desenvolvimento esquelético e redução do peso corporal fetal em ≥ 20 mg/kg/dia (≥ 0,5 vezes a exposição clínica humana com base na AUC) (ver também Gravidez, lactação, Homens e Mulheres com Potencial Reprodutivo, abaixo).

Estudos com fertilidade masculina com Tafinlar ® não foram conduzidos. Todavia, em estudos de dose repetida, depleção/degeneração testicular foi visto em ratos e cachorros (≥ 0,2 vezes a exposição clínica humana com base na AUC). Alterações testiculares em ratos e cachorros ainda estavam presentes após um período de recuperação de 4 semanas.

Estudos em animais jovens Em estudos de toxicidade juvenil em ratos, efeitos no crescimento (menor comprimento dos ossos longos), toxicidade renal (depósitos tubulares, aumento da incidência de cistos corticais e basofilia tubular e aumentos reversíveis nas concentrações de ureia e/ou creatinina) e toxicidade testicular (degeneração e dilatação tubular) foram observados (≥ 0,2 vezes a exposição clínica humana em adultos com base na AUC).

Segurança, Farmacologia e Toxicologia de Dose Repetida Os efeitos cardiovasculares, incluindo degeneração/necrose arterial coronariana e/ou hemorragia, hemorragia/hipertrofia da válvula atrioventricular cardíaca e proliferação fibrovascular atrial foram vistos em cachorros (≥ 2 vezes a exposição clínica com base na AUC). Inflamação arterial/perivascular focal em vários tecidos foi observada em camundongos e um aumento na incidência de degeneração arterial hepática e degeneração dos cardiomiócitos espontânea com inflamação (cardiomiopatia espontânea) foram observados em ratos (≥ 0,5 e 0,6 vezes a exposição clínica para ratos e camundongos, respectivamente). Efeitos hepáticos, incluindo necrólise hepatocelular e inflamação foram observados em camundongos (0,6 vezes a exposição clínica). Inflamação bronco alveolar dos pulmões foi observada em diversos cachorros com ≥ 20 mg/kg/dia (≥ 9 vezes a exposição clínica humana com base na UAC) e foi associado com respiração difícil e/ou superficial.

Efeitos hematológicos reversíveis têm sido observados em cachorros e ratos que fizeram uso de Tafinlar ®. Em estudos de até 13 semanas, diminuição da contagem de reticulócitos e /ou massa de células vermelhas foram observados em cachorros e ratos (≥ 10 e 1,4 vezes a exposição clínica, respectivamente).

Tafinlar ® foi fototóxico em um estudo de fototoxicidade oral realizado com camundongos sem pelos e com testes in vitro 3T3 Neutral Red Uptake (NRU) com fibroblasto de ratos e in vivo a doses ≥ 100 mg/kg (> 44 vezes a exposição clínica com base no Cmáx). Embora Tafinlar ® tenha sido fototóxico em estudos não clínicos e, com base nos dados de segurança clínicos, há um baixo risco de fototoxicidade em pacientes fazendo uso de Tafinlar ®.

Terapia em combinação dose não fixa Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe Os cães que receberam Tafinlar ® e dimetilsulfóxido de trametinibe em combinação por 4 semanas demonstraram toxicidades semelhantes às observadas em estudos de monoterapia comparáveis. Consulte a bula para informações de prescrição completas do dimetilsulfóxido de trametinibe.

Gravidez, Lactação, Homens e Mulheres com Potencial Reprodutivo Gravidez Resumo do Risco Tafinlar ® pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Não existem estudos adequados e bem controlados de Tafinlar ® em mulheres grávidas. Estudos reprodutivos em animais (ratos) têm mostrado que Tafinlar ® induziu embriotoxicidade e teratogenicidade. Aumento na incidência de atrasos no desenvolvimento ósseo e reduzido peso corporal fetal foi observado após exposição pré-natal de Tafinlar ® em concentrações de 0,5 vezes a exposição em humanos na maior dose recomendada de 150 mg duas vezes ao dia. Embrio-letalidade, defeitos septais ventriculares, e variação da forma do timo foram observados após exposição pré-natal ao Tafinlar ® em concentrações de três vezes a exposição em humanos na maior dose recomendada de 150 mg duas vezes ao dia. Mulheres grávidas tomando Tafinlar ® devem ser aconselhadas sobre o risco potencial ao feto.

Dados animais Em um estudo combinado de desenvolvimento embriofetal em ratos, os animais receberam doses orais de Tafinlar ® de até 300 mg/kg/dia durante o período de organogênese. Em ≥20 mg/kg/dia, a exposição maternal sistêmica (AUC) foi 4,1 microgramas*h/mL, correspondendo a aproximadamente 0,5 vezes a exposição humana na maior dose recomendada de 150 mg duas vezes ao dia. Toxicidade de desenvolvimento consistiu em atrasos no desenvolvimento ósseo e reduzido peso corporal fetal. Na dose de 300 mg/kg/dia, a exposição sistêmica maternal (AUC) foi 22,6 microgramas*h/mL correspondendo a aproximadamente três vezes a exposição humana na maior dose recomendada de 150 mg duas vezes. Toxicidade de desenvolvimento consistiu em embrio-letalidade, defeitos septais ventriculares e variação da forma do timo.

Lactação Resumo do Risco Não há dados sobre os efeitos de Tafinlar ® no lactente, ou os efeitos deste na produção de leite. Uma vez que muitos fármacos são transferidos para o leite humano e devido ao potencial de reações adversas em lactentes devido ao Tafinlar ®, uma mulher lactante deve ser aconselhada sobre os riscos potenciais para a criança. Os benefícios do desenvolvimento e saúde do lactente devem ser considerados, assim como a necessidade clínica da mãe para uso de Tafinlar ® e qualquer efeito adverso potencial para o lactente devido ao Tafinlar ® ou às condições maternas subjacentes.

Homens e Mulheres com Potencial Reprodutivo Contracepção Mulheres Mulheres com potencial reprodutivo devem ser informadas que estudos em animais mostraram Tafinlar ® como sendo perigoso para o feto em desenvolvimento. Mulheres sexualmente ativas com potencial reprodutivo são recomendadas a usar contracepção efetiva (métodos que resultem em menos de 1% de taxas de gravidez) durante tratamento com Tafinlar ® e por, pelo menos, 2 semanas após a interrupção do tratamento. Se estiver tomando Tafinlar ® em associação com o dimetilsulfóxido de trametinibe, recomenda-se que as mulheres sexualmente ativas com potencial reprodutivo usem métodos contraceptivos eficazes e por, pelo menos, 16 semanas após a interrupção do tratamento.

Tafinlar ® pode diminuir a eficácia de contraceptivos hormonais orais ou sistêmicos e um método alternativo de contracepção eficaz deve ser usado (ver “Interações Medicamentosas”).

Homens Pacientes do sexo masculino (incluindo aqueles que fizeram vasectomia) com parceiras sexuais que estão grávidas, possivelmente grávidas ou que possam engravidar devem usar preservativos durante a relação sexual enquanto estiverem em monoterapia com Tafinlar ® e por, pelo menos, 2 semanas após a interrupção do tratamento com Tafinlar ®. Se estiverem tomando Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe, os pacientes do sexo masculino devem usar preservativos durante a relação sexual e por, pelo menos, 16 semanas após a interrupção do tratamento.

Infertilidade Feminina Não há dados em humanos. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ser informadas que Tafinlar ® pode prejudicar a fertilidade. Uma redução da fertilidade foi observada em ratazanas fêmeas com exposições de dose equivalente à exposição humana na dose recomendada. Uma redução do número de corpos lúteos foi observada em ratazanas grávidas com exposições a doses cerca de três vezes a exposição humana na dose recomendada (ver Toxicologia reprodutiva, acima).

Masculina Não há dados em humanos. Pacientes do sexo masculino devem ser informados sobre o risco potencial de comprometimento na espermatogênese, que pode ser irreversível. Os efeitos sobre a espermatogênese foram observados em animais tratados com Tafinlar ® com exposições a doses até cerca de três vezes a exposição humana na dose recomendada (ver Toxicologia reprodutiva, acima).

Categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e/ou operar máquinas Tafinlar ® tem uma pequena influência sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Deve-se ter em mente o estado clínico do paciente e o perfil de reações adversas de dabrafenibe ao considerar a capacidade do paciente de realizar tarefas que requeiram habilidades de discernimento, motoras ou cognitivas. Os pacientes devem estar cientes da possibilidade de que a fadiga e os problemas oculares afetem essas atividades.

Interações medicamentosas

Efeitos de outros fármacos em Tafinlar ® Baseado em estudos in vitro, Tafinlar ® mostrou ser metabolizado principalmente pelo citocromo P450 (CYP) CYP2C8 e CYP3A4 (ver “Características farmacológicas”). Dados farmacocinéticos demonstraram um aumento na Cmáx (33%) de Tafinlar ® quando em doses repetidas e na AUC (71%) com a coadministração de cetoconazol (inibidor de CYP3A4); e aumentos de 82% e 68% nas AUC de hidroxi- e desmetil-dabrafenibe, respectivamente.

Um decréscimo na AUC foi observado para carboxi-dabrafenibe (decréscimo de 16%). A coadministração de Tafinlar ® e genfibrozila (um inibidor de CYP2C8) resultou em um aumento da AUC de dabrafenibe em doses repetidas (47%) e nenhuma alteração significativa nas concentrações dos metabólitos. Dados de farmacocinética em doses repetidas de Tafinlar ® apresentaram uma diminuição na Cmáx (diminuição de 27%) e AUC (diminuição de 34%) mediante coadministração com rifampicina (indutor CYP3A4/ CYP2C8). Nenhuma alteração relevante na AUC fora verificada para hidroxi-dabrafenibe, e teve um aumento de 73% na AUC para carboxi-dabrafenibe e uma diminuição de 30% a AUC para desmetil-dabrafenibe. Medicamentos que são forte inibidores ou indutores de CYP2C8 ou CYP3A4 são susceptíveis de aumentar ou diminuir, respectivamente, as concentrações de Tafinlar ®. Agentes alternativos devem ser considerados durante a administração com Tafinlar ®, quando possível.

Tenha cuidado com inibidores fortes (por exemplo, cetoconazol, nefazodona, claritromicina, ritonavir, genfibrozila) ou indutores (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, Erva de São João) de CYP2C8 ou CYP3A4 quando coadministrados com Tafinlar ®.

Fármacos que afetam o pH gástrico A administração concomitante de doses repetidas de Tafinlar ® 150mg duas vezes ao dia e o agente de elevação de pH, rabeprazol 40mg uma vez ao dia, resultou em um aumento na AUC de 3% e uma diminuição de 12% na Cmáx. Essas alterações na AUC e Cmáx para o Tafinlar ® não são consideradas clinicamente significativas.

Medicamentos que alteram o pH do trato gastrointestinal superior (por exemplo, inibidores de bomba de prótons, antagonistas de receptores H2 e antiácidos) não são esperados que diminuam a biodisponibilidade do Tafinlar ®.

Efeito do Tafinlar ® em outros fármacos O Tafinlar ® induz o metabolismo mediado por CYP3A4 e CYP2C9 (ver “Características farmacológicas”) e pode induzir outras enzimas incluindo CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 e UDP glucuronosiltransferase (UGT). O Tafinlar ® também pode induzir transportadores [por exemplo, glicoproteína P (P-gp)].

Em um estudo clínico com 16 pacientes usando uma dose única de midazolam, um substrato da CYP3A4, a Cmáx e AUC tiveram diminuição em 47% e 65%, respectivamente com a coadministração de doses repetidas de Tafinlar ® duas vezes ao dia. Em um estudo separado com 14 pacientes, doses repetidas de Tafinlar ® diminuíram a AUC da S-varfarina em dose única (um substrato da CYP2C9) e da R-varfarina (um substrato de CYP3A4/CYP1A2) em 37% e 33%, respectivamente, com um pequeno aumento da Cmáx (18 e 19% respectivamente). A coadministração de Tafinlar ® e medicamentos que são afetados pela indução da CYP3A4 ou CYP2C9, tais como contraceptivos hormonais (ver Gravidez, lactação, homens e mulheres com potencial reprodução), varfarina, ou dexametasona podem resultar em concentrações diminuídas ou perda de eficácia (Se a coadministração destes medicamentos for necessária, monitorar os indivíduos para perda de eficácia ou considerar a substituição desses medicamentos. Tafinlar ® inibe OAT91B1 e OATP1B3 (ver “Características farmacológicas”). Após coadministração de dose única de rosuvastatina (substratos OATP1B1 e OATP0B3) com dose repetida de Tafinlar ® 150mg duas vezes ao dia em 16 pacientes, AUC foi minimamente alterada (aumento de 7%) e Cmax aumentou 156%. O monitoramento para reações adversas é recomendado se Tafinlar ® for coadministrado com medicamentos que são substratos OATP1B1 ou OATP1B3 com um índice terapêutico estreito em relação aos altos picos de concentrações.

Terapia em combinação e terapia em combinação de dose não fixa Combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe A coadministração de dose repetida de Tafinlar ® 150 mg duas vezes ao dia e dimetilsulfóxido de trametinibe 2 mg uma vez ao dia resultou em um aumento de 16% no Cmáx de Tafinlar ® e um aumento de 23% da AUC de Tafinlar ®. Uma pequena diminuição na biodisponibilidade do dimetilsulfóxido de trametinibe, correspondendo a uma diminuição na AUC de 12%, foi estimado quando Tafinlar ® foi administrado em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe usando uma análise da população farmacocinética. Essas mudanças na Cmáx e AUC de Tafinlar ® ou dimetilsulfóxido de trametinibe foram consideradas não clinicamente relevantes. Leia a bula de dimetilsulfóxido de trametinibe para orientações sobre interações medicamentosas associadas a dimetilsulfóxido de trametinibe.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Cuidados de armazenamento Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem externa do produto. Não remover o dessecante.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / Características organolépticas As cápsulas de 50 mg são opacas, compostas por um corpo vermelho escuro e uma tampa vermelha escura. São gravadas com ‘GS TEW’ em uma das faces e ‘50 mg’ na outra. O conteúdo da cápsula é um sólido branco a quase branco.

As cápsulas de 75 mg são opacas, compostas por um corpo rosa escuro e uma tampa rosa escura. São gravadas com ‘GS LHF’ em uma das faces e ‘75 mg’ na outra. O conteúdo da cápsula é um sólido branco a quase branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

O tratamento com Tafinlar ® deve ser iniciado por um médico com experiência em terapias antineoplásicas.

Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe não deve ser utilizado em pacientes com tumores sólidos BRAF selvagem ou câncer colorretal (ver “Resultados de Eficácia” e “Características Farmacológicas”).

É necessária a confirmação do status da mutação BRAF V600 (por exemplo, V600E e V600K) usando um teste molecular aprovado/validado para a seleção de pacientes adequados para o tratamento com Tafinlar ® em monoterapia e em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe (veja resultados de eficácia).

Quando Tafinlar ® for administrado em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe, por favor, leia a bula completa de dimetilsulfóxido de trametinibe, posologia e modo de usar, para instruções de dosagem.

Posologia População alvo geral Pacientes adultos A dose recomendada para Tafinlar ® em pacientes adultos (tanto em monoterapia como em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe) é de 150 mg por via oral duas vezes ao dia (correspondendo a uma dose diária total de 300 mg), independente do peso corporal.

As reduções recomendadas de nível de dose de Tafinlar ® em pacientes adultos são fornecidos na Tabela 12.

Tabela 12 - Reduções recomendadas do nível da dose para Tafinlar ® em pacientes adultos Nível de reduções de dose Dose inicial recomendada Dose inicial 150 mg por via oral duas vezes ao dia Primeira redução da dose 100 mg por via oral duas vezes ao dia Segunda redução da dose 75 mg por via oral duas vezes ao dia Terceira redução da dose 50 mg por via oral duas vezes ao dia Descontinuar permanentemente se não conseguir tolerar Tafinlar ® 50 mg por via oral duas vezes ao dia.

Pacientes pediátricos A dose recomendada de Tafinlar ® em pacientes pediátricos, que pesam pelo menos 26 kg, é baseada no peso corporal (Tabela 13). A dose recomendada de Tafinlar ® para pacientes com peso inferior à 26 kg não foi estabelecida.

Tabela 13 - Dose recomendada baseada no peso para Tafinlar ® em pacientes pediátricos Peso corporal Dose inicial recomendada 26 a 37 kg 75 mg por via oral duas vezes ao dia 38 a 50 kg 100 mg por via oral duas vezes ao dia 51 kg ou mais 150 mg por via oral duas vezes ao dia As reduções recomendadas do nível da dose de Tafinlar ® em pacientes pediátricos são fornecidas na Tabela 14.

Tabela 14 - Reduções recomendadas do nível da dose para Tafinlar ® em pacientes pediátricos Reduções do nível da dose Dose inicial recomendada 75 mg por via oral duas vezes ao dia 100 mg por via oral duas vezes ao dia 150 mg por via oral duas vezes ao dia Primeira redução da dose 50 mg por via oral duas vezes ao dia 75 mg por via oral duas vezes ao dia 100 mg por via oral duas vezes ao dia Segunda redução da dose -50 mg por via oral duas vezes ao dia 75 mg por via oral duas vezes ao dia Terceira redução da dose - -50 mg por via oral duas vezes ao dia Descontinuar permanentemente se não conseguir tolerar um máximo de três reduções de dose ou Tafinlar ® 50 mg por via oral duas vezes ao dia.

Duração do tratamento A duração recomendada do tratamento para pacientes com melanoma ou tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos, CPCNP metastático ou câncer de tireoide anaplásico localmente avançado ou metastático é até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

No cenário de melanoma adjuvante, a duração do tratamento é limitada a um máximo de 1 ano.

Dose perdida Se uma dose de Tafinlar ® for perdida, ela não deve ser tomada a não ser que o tempo até a próxima dose programada seja maior que 6 horas.

Ajustes da dose Monoterapia ou em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe O gerenciamento dos eventos/reações adversas pode necessitar interrupções no tratamento, redução de dose ou descontinuação do tratamento.

Modificações de dose ou interrupções não são recomendadas para as reações adversas de carcinoma de células escamosas cutâneo (cuSCC) ou novo melanoma primário (ver “Advertências e Precauções”).

Para obter orientações sobre como lidar com a pirexia, consulte a seção abaixo.

O esquema de modificação da dose recomendada é fornecido na Tabela 15. Quando a reação adversa do indivíduo está sobre um manejo efetivo, o re-escalonamento da dose seguindo as mesmas etapas de dose como o de-escalonamento pode ser considerado. A dose de Tafinlar ® não deve exceder 150 mg duas vezes ao dia.

Tabela 15 - Cronograma de modificação de dose para Tafinlar ® (excluindo pirexia) Grau (CTC-AE)* Modificações de dose Grau 1 ou Grau 2 (Tolerável) Continuar o tratamento e monitorar como indicado clinicamente.

Grau 2 (Intolerável) ou Grau 3 Interrupção da terapia até a toxicidade ser grau 0-1 e reduzir em um nível de dose quando retomar a terapia.

Grau 4 Descontinuar permanentemente, ou interromper a terapia até grau 0 -1 e reduzir em um nível de dose quando retomar a terapia.

• A intensidade do evento adverso clínico é graduada pelos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTC-AE) v 4.0 Exceções em que as modificações da dose são necessárias para Tafinlar ® (mesilato de dabrafenibe) somente:
• Pirexia
• Uveíte Controle da pirexia: A terapia deve ser interrompida (Tafinlar ® quando usado como monoterapia, e Tafinlar ® e dimetilsulfóxido de trametinibe quando usados em combinação) se a temperatura do paciente for ≥ 38ºC. Em caso de recorrência, a terapia também pode ser interrompida ao primeiro sintoma de pirexia. Iniciar o tratamento com antipiréticos como ibuprofeno ou paracetamol. Os pacientes devem ser avaliados quanto a sinais e sintomas de infecção (veja advertências e precauções).

Tafinlar ®, ou ambos (Tafinlar ® e dimetilsulfóxido de trametinibe) quando usados em combinação, devem ser reiniciados se o paciente estiver sem sintomas por pelo menos 24 horas:

− no mesmo nível de dose;

− ou, reduzido por um nível de dose se a pirexia for recorrente e/ou tiver sido acompanhada de outros sintomas graves, incluindo desidratação, hipotensão ou insuficiência renal.

O uso de corticosteroides orais deve ser considerado nos casos em que os antipiréticos forem insuficientes.

Controle de uveíte: modificações de dose não são necessárias, enquanto eficazes terapias locais puderem controlar a inflamação ocular. Se uveíte não responde à terapia ocular local, não utilizar Tafinlar ® até a resolução da inflamação ocular e então reiniciar o uso de Tafinlar ® reduzido em um nível de dose. Nenhuma modificação de dose do dimetilsulfóxido de trametinibe é necessária quando usado em combinação com Tafinlar ®.

Leia a bula do dimetilsulfóxido de trametinibe para orientações sobre modificações de dose nos casos de ocorrência das seguintes toxicidades: redução da FEVE/disfunção do ventrículo esquerdo, oclusão da veia retiniana (OVR) e descolamento do epitélio pigmentado da retina (DEPR) e pneumonite/doença pulmonar intersticial (DPI). Nos casos de ocorrência destas toxicidades, não são necessárias modificações de dose de dabrafenibe quando administrado em combinação com trametinibe.

Populações Especiais Pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos) A eficácia e segurança de Tafinlar ® em pacientes pediátricos menores de 6 anos de idade não foram estabelecidas.

Tafinlar ® não é recomendado para essa faixa etária.

Pacientes geriátricos (65 anos de idade ou acima) Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes acima de 65 anos (ver Propriedades Farmacocinéticas, em “Características Farmacológicas”).

Insuficiência renal Nenhum ajuste de dose é exigido para pacientes com comprometimento renal leve a moderado. Baseada na análise de farmacocinética da população, comprometimento renal leve a moderado não teve nenhum efeito significativo no clearance oral de Tafinlar ® ou na concentração de seus metabólitos (ver Propriedades Farmacocinéticas, em “Características Farmacológicas”). Não existe nenhum dado clínico em indivíduos com comprometimento renal grave e a potencial necessidade de ajuste de dose não pode ser determinada. Tafinlar ® deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave.

Insuficiência hepática Nenhum ajuste de dose é exigido para pacientes com comprometimento hepático leve. Baseada na análise de farmacocinética da população, comprometimento hepático leve não teve nenhum efeito significativo no clearance oral de Tafinlar ® ou na concentração de seus metabólitos (ver Propriedades Farmacocinéticas, em “Características Farmacológicas”). Não existe nenhum dado clínico em indivíduos com comprometimento hepático moderado à grave e a potencial necessidade de ajuste de dose não pode ser determinada. O metabolismo hepático e a secreção biliar são as rotas primárias de eliminação de Tafinlar ® e seus metabólitos e pacientes com comprometimento hepático moderado à grave podem ter um aumento de exposição. Tafinlar ® deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento hepático moderado à grave.

Modo de uso Tafinlar ® deve ser tomado pelo menos uma hora antes, ou duas horas após as refeições (ver “Características farmacológicas”), deixando um intervalo de aproximadamente 12 horas entre as doses. Tafinlar ® deve ser tomado sempre no mesmo horário todos os dias.

Se um paciente vomitar após tomar Tafinlar ®, o paciente não deve retomar a dose e deve tomar a próxima dose programada.

Quando Tafinlar ® e dimetilsulfóxido de trametinibe forem tomados em combinação, a dose diária única de dimetilsulfóxido de trametinibe deve ser tomada no mesmo horário todos os dias junto da dose matinal ou da dose noturna de Tafinlar ®.

As cápsulas de Tafinlar ® devem ser engolidas inteiras com um copo de água. As cápsulas não devem ser mastigadas ou esmagadas.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações adversas

Resumo do Perfil de Segurança Melanoma irressecável ou metastático Tafinlar ® em monoterapia Dados de segurança para Tafinlar ® em monoterapia foram integrados de cinco estudos clínicos de monoterapia (BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220 e BRF112680) e incluíram 578 pacientes com melanoma metastático ou irressecável com mutação de BRAF V600.

Aproximadamente 30% dos pacientes receberam tratamento com Tafinlar ® por mais de 6 meses. Na população integrada de segurança de Tafinlar ®, as reações adversas mais comuns (≥ 15%) foram hiperqueratose, dor de cabeça, febre, artralgia, fadiga, náuseas, papiloma cutâneo, alopecia, erupções cutâneas e vômitos.

Tafinlar ® e dimetilsulfóxido de trametinibe como terapia combinada A segurança da terapia de combinação de Tafinlar ® e dimetilsulfóxido de trametinibe foi avaliada em 2 estudos randomizados de fase III em pacientes com melanoma metastático ou não ressecável com mutação do BRAF tratados com 2 mg de dimetilsulfóxido de trametinibe por via oral uma vez ao dia e 150 mg de Tafinlar ® por via oral duas vezes ao dia (veja resultados de eficácia). As reações adversas mais comuns (≥ 20%) para a terapia de combinação de Tafinlar ® e dimetilsulfóxido de trametinibe incluem pirexia, fadiga, náusea, cefaleia, calafrios, diarreia, erupção cutânea, artralgia, hipertensão, vômitos e tosse Resumo dos eventos adversos relatados nos estudos clínicos em melanoma irressecável ou metastático:

Os eventos adversos relatados dos estudos clínicos em pacientes com melanoma irressecável ou metastático são listados pela classe de órgão do sistema MedDRA na Tabelas 16 e 17 de Tafinlar ® como monoterapia e Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe, respectivamente. Dentro de cada classe de órgão do sistema, os eventos adversos são classificados pela frequência, com os eventos adversos mais frequentes primeiro. Além disso, a categoria da frequência para cada evento adverso é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); incomum (≥1/1,000 a <1/100); raro (≥1/10,000 a <1/1,000); muito raro (<1/10,000).

Tabela 16 - Reações adversas de Tafinlar ® em monoterapia Reações adversas Categoria de frequência Dados de segurança integrados N = 578 Infecções e infestações Nasofaringite Comum Neoplasias benignas, malignas (incluindo cistos e pólipos) Papiloma Muito Comum Acrocórdon (marcas na pele), carcinoma escamocelular cutâneo (SCC), incluindo SCC da pele, SCC in situ (doença de Bowen) e ceratoacantoma, queratose seborréica Comum Novo melanoma primário Incomum Distúrbios do sistema imunológico Hipersensibilidade Incomum Distúrbios da nutrição e do metabolismo Diminuição do apetite Muito comum Hipofosfatemia Comum Hiperglicemia Comum Distúrbios do sistema nervoso Dor de cabeça Muito comum Distúrbios dos olhos Uveíte Incomum Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse Muito comum Distúrbios gastrintestinais Náusea, vômito e diarreia Muito comum Constipação Comum Pancreatite Incomum Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Efeitos de pele (rash cutâneo, hiperqueratose), alopecia, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar Muito comum Efeitos de pele (queratose actínica, lesão cutânea, pele seca, eritema, prurido) Comum Paniculite Incomum Fotosensibilidade

• 1) Comum Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conectivos Artralgia, mialgia e dor nas extremidades Muito comum Distúrbios renais Insuficiência renal, insuficiência renal aguda Incomum Nefrite tubulointersticial Incomum Distúrbios gerais e condições do local de administração Astenia, calafrios, fadiga, pirexia Muito comum Doença semelhante à gripe Comum Prolongamento do intervalo QT Incomum
• 1) Casos de fotosensibilidade foram também observados na experiência pós-comercialização. Todos os casos reportados em estudos clínicos (BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220 e BRF112680) foram Grau 1 e nenhuma modificação de dose foi necessária.

Tabela 17 - Reações adversas de Tafinlar ® em combinação com o dimetilsulfóxido de trametinibe do estudo de combinação de fase III randomizado duplo-cego MEK115306 (N=209), e dados de segurança integrados de dois estudos de combinação de fase III randomizados, MEK115306 (N=209) e MEK116513(N=350).

Reações adversas Categoria de frequência

MEK115306 (COMBI -d) N = 209

MEK115306 +

MEK116513 Dados integrados N = 559 Infecções e infestações Infecção do trato urinário Muito comum Comum Nasofaringite Muito comum Muito comum Celulite Comum Comum Foliculite Comum Comum Paroníquia Comum Comum Erupção cutânea pustular Comum Comum Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) Carcinoma escamocelular cutâneo (Squamous cell carcinoma, SCC), incluindo SCC da pele, SCC in situ (doença de Bowen) e ceratoacantoma Comum Comum Papiloma, incluindo papiloma de pele Comum Comum Ceratose seborreica Comum Comum Acrocórdon (pólipos fibroepiteliais) Comum Incomum Novo melanoma primário Incomum Incomum Doenças sanguíneas e do sistema linfático Neutropenia Muito comum Comum Anemia Comum Comum Trombocitopenia Comum Comum Leucopenia Comum Comum Distúrbios do sistema imunológico Hipersensibilidade Incomum Incomum Distúrbios metabólicos e nutricionais Diminuição do apetite Muito comum Muito comum Desidratação Comum Comum Hiperglicemia Comum Comum Hiponatremia Comum Comum Hipofosfatemia Comum Comum Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia Muito comum Muito comum Tontura Muito comum Muito comum Distúrbios oftalmológicos Visão turva Comum Comum Comprometimento da visão Comum Comum Coriorretinopatia Incomum Incomum Uveíte Incomum Incomum Deslocamento de retina Incomum Incomum Edema periorbital Incomum Incomum Distúrbios cardíacos Fração de ejeção reduzida Comum Comum Bradicardia Comum Comum Disfunção do ventrículo esquerdo NR Incomum Insuficiência cardíaca NR Incomum Distúrbios vasculares Hipertensão Muito comum Muito comum Hemorragia A maioria dos eventos de sangramento foi leve. Houve relatos de eventos importantes, definidos como sangramento sintomático em uma área ou órgão essencial, e hemorragias intracranianas fatais.

Muito comum Muito comum Hipotensão Comum Comum Linfedema Incomum Comum Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Tosse Muito comum Muito comum Dispneia Comum Comum Pneumonite Incomum Incomum Doença pulmonar intersticial NR Incomum Distúrbios gastrintestinais Dor abdominal Muito comum Muito comum Constipação Muito comum Muito comum Diarreia Muito comum Muito comum Náusea Muito comum Muito comum Vômitos Muito comum Muito comum Boca seca Comum Comum Estomatite Comum Comum Pancreatite Incomum Incomum Perfuração gastrointestinal Não reportado Incomum Colite Incomum Incomum Distúrbios dos tecidos cutâneo e subcutâneo Pele seca Muito comum Muito comum Prurido Muito comum Muito comum Erupção cutânea Muito comum Muito comum Dermatite acneiforme Muito comum Comum Eritema Comum Comum Ceratose actínica Comum Comum Sudorese noturna Comum Comum Hiperqueratose Comum Comum Alopecia Comum Comum Síndrome da eritrodisestesia palmoplantar Comum Comum Lesão cutânea Comum Comum Hiperidrose Comum Comum Fissuras da pele Comum Comum Paniculite Comum Comum Fotossensibilidade

• 2) Comum Comum Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos Artralgia Muito comum Muito comum Mialgia Muito comum Muito comum Dor nas extremidades Muito comum Muito comum Espasmos musculares Comum Comum Aumento de creatinofosfoquinase sérica Comum Comum Rabdomiólise NR Incomum Disfunções renais Insuficiência renal Incomum Comum Nefrite Incomum Incomum Insuficiência renal aguda NR Incomum Distúrbios gerais e problemas no local de administração Fadiga Muito comum Muito comum Edema periférico Muito comum Muito comum Pirexia Muito comum Muito comum Calafrios Muito comum Muito comum Astenia Muito comum Muito comum Inflamação da mucosa Comum Comum Doença semelhante à influenza Comum Comum Edema facial Comum Comum Investigações Aumento da alanina aminotransferase Muito comum Muito comum Aumento do aspartato aminotransferase Muito comum Muito comum Aumento da fosfatase alcalina no sangue Comum Comum Aumento da gama-glutamiltransferase Comum Comum
• 1) A maioria dos eventos sanguíneos foram leves. Os eventos maiores, definidos como sangramento sintomático em uma área ou órgão crítico, foram reportados como hemorragias intracraniana fatal.
• 2) Casos de fotossensibilidade também foram observados na experiência pós-comercialização. Todos os casos relatados nos estudos clínicos COMBI-d e COMBI-v foram de Grau 1 e nenhuma modificação da dose foi necessária.

Pacientes com melanoma metastático com metástases cerebrais O perfil de segurança observado no estudo BRF117277/DRB436B2204 (COMBI-MB) em pacientes com melanoma metastático com metástases cerebrais é consistente com o perfil de segurança de Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe em melanoma metastático ou irressecável (veja resultados de eficácia).

Tratamento adjuvante de melanoma Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe A segurança de Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe foi avaliada em um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, de Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe versus dois placebos no tratamento adjuvante de melanoma estágio III com mutação BRAF V600 positiva após ressecção cirúrgica (ver “Resultados de Eficácia”).

No braço de Tafinlar ® 150 mg duas vezes ao dia e dimetilsulfóxido de trametinibe 2 mg uma vez ao dia, as reações adversas mais comuns (≥20%) foram pirexia, fadiga, náusea, dor de cabeça, erupção cutânea, calafrios, diarreia, vômitos, artralgia e mialgia.

A Tabela 18 lista as reações adversas no estudo BRF115532 (COMBI-AD) ocorrendo a uma incidência de ≥10% para todos os graus de reações adversas ou a uma incidência de ≥2% para reações adversas de Grau 3 e Grau 4 ou reações adversas clinicamente significativas no braço de Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe.

As reações adversas estão listadas pela classe de órgão do sistema MedDRA. Dentro de cada classe de órgão do sistema, as reações adversas foram classificadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Além disso, a categoria correspondente à classificação para cada reação adversa é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 to <1/10); incomum (≥1/1,000 to <1/100); raro (≥1/10,000 to <1/1,000); muito raro (<1/10,000).

Tabela 18 – Tratamento adjuvante de melanoma – Reações adversas para Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe versus placebo Reações adversas Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe N=435 Placebo N=432 Categoria de frequência (braço da combinação, todos os graus) Todos os graus % Graus 3/4 % Todos os graus % Graus 3/4 % Infecções e infestações Nasofaringite

• 1) 12 <1 12 NR Muito comum Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático Neutropenia
• 2) 10 5 <1 NR Muito comum Distúrbios do metabolismo e nutricionais Diminuição do apetite 11 <1 6 NR Muito comum Distúrbios do sistema nervoso Dor de cabeça
• 3) 39 1 24 NR Muito comum Tontura
• 4) 11 <1 10 NR Muito comum Distúrbios oculares Uveíte 1 <1 <1 NR Comum Corioretinopatia
• 5) 1 <1 <1 NR Comum Descolamento da retina
• 6) 1 <1 <1 NR Comum Distúrbios vasculares Hemorragia
• 7) 15 <1 4 <1 Muito comum Hipertensão
• 8) 11 6 8 2 Muito comum Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse
• 9) 17 NR 8 NR Muito comum Distúrbios gastrointestinais Nausea 40 <1 20 NR Muito comum Diarreia 33 <1 15 <1 Muito comum Vômitos 28 <1 10 NR Muito comum Dor abdominal
• 10) 16 <1 11 <1 Muito comum Constipação 12 NR 6 NR Muito comum Distúrbios de pele e tecido subcutâneo Erupção cutânea
• 11) 37 <1 16 <1 Muito comum Pele seca
• 12) 14 NR 9 NR Muito comum Dermatite acneforme 12 <1 2 NR Muito comum Eritema
• 13) 12 NR 3 NR Muito comum Prurido
• 14) 11 <1 10 NR Muito comum Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar 6 <1 1 <1 Comum Distúrbio do tecido musculoesquelético e conjuntivo Artralgia 28 <1 14 NR Muito comum Mialgia
• 15) 20 <1 14 NR Muito comum Dor nas extremidades 14 <1 9 NR Muito comum Espasmos musculares
• 16) 11 NR 4 NR Muito comum Rabdomiolise <1 <1 NR NR Incomun Reações adversas Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe N=435 Placebo N=432 Categoria de frequência (braço da combinação, todos os graus) Todos os graus % Graus 3/4 % Todos os graus % Graus 3/4 % Distúrbio renal e urinário Insuficiência Renal <1 NR NR NR Incomun Distúrbios gerais e condições no local de administração Pirexia
• 17) 63 5 11 <1 Muito comum Fadiga
• 18) 59 5 37 <1 Muito comum Calafrios 37 1 4 NR Muito comum Edema periférico
• 19) 16 <1 6 NR Muito comum Doença semelhante à gripe 15 <1 7 NR Muito comum Investigações Aumento da alanina aminotransferase 20) 17 4 2 <1 Muito comum Aumento da aspartato aminotransferase 21) 16 4 2 <1 Muito comum Aumento da fosfatase alcalina 7 <1 <1 <1 Comum Diminuição da fração de ejeção 5 NR 2 <1 Comum
• 1) Nasofaringite também inclui faringite
• 2) Neutropenia também inclui neutropenia febril e casos de diminuição da contagem neutrofilica que atinge o critério de neutropenia.
• 3) Dor de cabeça também inclui dor de cabeça tensional.
• 4) Tontura também inclui vertigem.
• 5) Corioretinopatia também inclui distúrbio corioretiniano.
• 6) Descolamento de retina também inclui descolamento do epitélio pigmentar da retina macular e descolamento do epitélio pigmentar da retina.
• 7) Hemorragia inclui extensa lista de centenas de termos de eventos que capturam eventos sanguíneos.
• 8) Hipertensão inclui crise hipertensiva.
• 9) Tosse também inclui tosse produtiva.
• 10) Dor abdominal também inclui dor abdominal superior e dor abdominal inferior.
• 11) Erupção cutânea inclui também erupção cutânea maculo-papular, erupção cutânea macular, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea papular, erupção cutânea prurítica, erupção cutânea nodular, erupção cutânea vesicular e erupção cutânea postular.
• 12) Pele seca inclui também xerose e xeroderma.
• 13) Eritema inclui eritema generalizado.
• 14) Prurido também inclui prurido generalizado e prurido genital.
• 15) Mialgia também inclui dor musculoesquelética e dor no peito musculoesquelética.
• 16) Espasmos musculares também inclui rigidez musculoesquelética.
• 17) Pirexia também inclui hiperpirexia.
• 18) Fadiga também inclui astenia e mal-estar.
• 19) Edema periférico também inclui inchaço periférico.
• 20) Aumento de alanina aminotransferase inclui aumento de enzima hepática, aumento do teste de função do fígado, teste anormal da função hepática e hipertransaminasemia.
• 21) Aumento da aspartatoaminotransferase inclui também aumento da enzima hepática, aumento do teste de função do fígado, teste da função do fígado anormal e hipertransaminasemia.

NR: não relatado.

Câncer de pulmão avançado de células não pequenas Tafinlar ® em monoterapia:

A segurança da monoterapia com Tafinlar ® foi avaliada em um estudo de fase II, multicêntrico, multi-coorte, não randomizado e aberto de pacientes com CPCNP metastático de mutação BRAF V600E positiva (ver item “2.

“Resultados de eficácia”).

No braço de monoterapia de Tafinlar ® 150 mg ao dia (N = 84), as reações adversas mais comuns (≥20%) foram pirexia, astenia, fadiga, hiperqueratose, tosse, papiloma da pele, pele seca, síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar, alopecia, náusea e dispneia.

Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe:

A segurança de Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe foi avaliada em um estudo de fase II, multicêntrico, multi-coorte, não randomizado e aberto, em pacientes com CPCNP metastático com mutação BRAF V600E positiva (ver item “2. Resultados de eficácia”).

No braço de Tafinlar ® 150 mg por via oral, duas vezes ao dia e dimetilsulfóxido de trametinibe 2 mg por via oral uma vez por dia (Coortes B e C), os eventos adversos mais comuns (≥20%) relatados para a terapia combinada com Tafinlar ® e dimetilsulfóxido de trametinibe foram pirexia, náuseas, vômitos, edema periférico, diarreia, diminuição do apetite, astenia, pele seca, calafrios, tosse, fadiga, erupção cutânea e dispneia.

A Tabela 19 enumera as reações adversas do medicamento para Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe o correndo em uma incidência de 10% para reações adversas a todos os níveis ou em uma incidência ≥2% para reações ou eventos adversos de grau 3 e grau 4 que são clinicamente significativos em coorte B e C do estudo BRF113928.

As reações adversas são listadas pelo MedDRA sistema órgão classe. Dentro de casa sistema órgão classe, as reações adversas são classificadas pela frequência, com a primeira reação adversas mais frequente. Além disso, a categoria da frequência correspondente para cada reação adversa ao fármaco é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (> 1/10), comum (>1/100 a <1/10); incomum (>1/1000 a < 1/100), rara (>1/10.000 a <1/1000); muito comum (<1/10.000).

Tabela 19 - Reações adversas de Tafinlar ® em combinação com o dimetilsulfóxido de trametinibe – CPCNP avançado Reações adversas Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe N=93 Todos os graus % Graus 3/4 % Categoria Frequência Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) Carcinoma cutâneo de células escamosas 3 2 Comum Doenças sanguíneas e do sistema linfático Neutropenia 1 15 8 Muito Comum Leucopenia 6 2 Comum Distúrbios metabólicos e nutricionais Hiponatremia 14 9 Muito comum Desidratação 8 3 Comum Distúrbios oftalmológicos Deslocamento de retina/epitélio de pigmento da retina 2 NR Comum Distúrbios do sistema nervoso Dor de cabeça 16 NR Muito Comum Tontura 14 NR Muito Comum Distúrbios Cardíacos Fração de ejeção reduzida 9 4 Comum Distúrbios Vasculares Hemorragia 2 26 3 Muito Comum Hipotensão 15 2 Muito Comum Hipertensão 8 6 Comum Embolismo pulmonar 4 2 Comum Distúrbios Gastrintestinais Náusea 46 NR Muito Comum Vômitos 37 3 Muito Comum Diarreia 33 2 Muito Comum Diminuição do apetite 28 NR Muito Comum Constipação 16 NR Muito Comum Pancreatite aguda 1 NR Comum Distúrbios dos tecidos cutâneo e subcutâneo Eritema 10 NR Muito Comum Pele seca 32 1 Muito Comum Erupção cutânea 31 3 Muito Comum Prurido 15 2 Muito Comum Hiperqueratose 13 1 Muito Comum Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos Espasmos musculares 10 NR Muito Comum Artralgia 16 NR Muito Comum Mialgia 13 NR Muito Comum Disfunções renais e urinárias Insuficiência renal 3 1 Comum Nefrite Túbulo-Intersticial 2 2 Comum Distúrbios gerais e problemas no local de administração Pirexia 55 5 Muito Comum Astenia 6 47 6 Muito Comum Edema 7 35 NR Muito Comum Calafrios 24 1 Muito Comum Investigações Aumento da fosfatase alcalina no sangue 12 NR Muito Comum Aumento da aspartato aminotransferase 11 2 Muito Comum Aumento da alanina aminotransferase 10 4 Muito Comum 1 Neutropenia inclui neutropenia e diminuição da contagem de neutrófilos. A contagem de neutrófilos diminui em decorrência da neutropenia.

2 A hemorragia inclui casos de hemoptise, hematoma, epistaxe, púrpura, hematúria, hemorragia subaracnoide, hemorragia gástrica, hemorragia da bexiga urinária, contusão, hematoquezia, hemorragia no local da injeção, melena, hemorragia pulmonar e retroperitoneal.

3 A erupção cutânea inclui erupções cutâneas, erupções cutâneas generalizadas, erupções cutâneas, erupções cutân eas maculares, erupções maculopapulares e erupções cutâneas pustulares.

4 O prurido inclui prurido, prurido generalizado e prurido ocular.

5 A hiperqueratose inclui hiperqueratose, queratose actínica, queratose seborreica e queratose pilar.

6 Astenia também inclui fadiga e mal-estar.

7 O edema inclui edema generalizado e edema periférico.

NR: Não relatado Câncer anaplásico de tireoide localmente avançado ou metastático Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe:

A eficácia e segurança de Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe foram estudadas em um estudo de Fase II, nove coortes, multicêntrico, não randomizado e aberto em pacientes com cânceres raros com a mutação BRAF V600E, incluindo CAT localmente avançado ou metastático (ver item “2. Resultados de eficácia”).

A população "Todos os pacientes tratados (ATS)" foi a população de segurança primária para o estudo e inclui todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose de Tafinlar ® ou dimetilsulfóxido de trametinibe de todas as coortes histológicas. Os perfis de segurança na população ATS e na coorte CAT são consistentes.

No momento da análise de segurança, os eventos adversos mais comuns (≥20%) relatados para Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe na população ATS foram fadiga, pirexia, erupção cutânea, náusea, calafrios, vômitos, tosse e dor de cabeça.

A Tabela 20 lista as reações adversas ao medicamento para Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe ocorrendo com uma incidência de ≥10% para as reações adversas de todos os graus ou com uma incidência de ≥2% para reações adversas de grau 3 e 4 ou eventos que são clinicamente significativos no Estudo

BRF117019.

As reações adversas são listadas por classes de sistemas de órgãos MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são classificadas por frequência, com as reações adversas mais frequentes primeiro.

Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); incomum (≥1/ 1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raro (<1/10.000).

Tabela 20 - Câncer anaplásico da tireoide - Reações adversas de Tafinlar® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe na população ATS Reações adversas Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe Todos os graus n = 100 % Grau3/4 n = 100 % Categoria de frequência Disturbios do sangue e do sistema linfático Neutropenia

• 1) 15 6 Muito comum Anemia 14 2 Muito comum Leucopenia
• 2) 13 NR Muito comum Disturbios do metabolismo e nutrição Hiperglicemia 12 3 Muito comum Diminuição de apetite 11 NR Muito comum Hipofosfatemia 6 3 Comum Hiponatremia 3 3 Comum Disturbios do sistema nervoso Dor de cabeça 20 2 Muito comum Tontura
• 3) 13 NR Muito comum Disturbios oculares Descolamento do epitélio pigmentar da retina 1 NR Comum Disturbios vasculares Hemorragia
• 4) 16 NR Muito comum Hipertensão 4 2 Comum Disturbios respiratórios, torácicos e do mediastino Tosse
• 5) 21 NR Muito comum Disturbios gastrointestinais Nausea 31 1 Muito comum Vomitos 22 1 Muito comum Diarréia 17 1 Muito comum Constipação 15 NR Muito comum Boca seca 11 NR Muito comum Disturbios do tecido cutâneo e subcutâneo Erupção cutânea
• 6) 31 4 Muito comum Reações adversas Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe Todos os graus n = 100 % Grau3/4 n = 100 % Categoria de frequência Disturbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos Mialgia
• 7) 11 1 Muito comum Artralgia 11 NR Muito comum Rabdomiólise 1 1 Comum Disturbios gerais e condições no local de administração Fadiga
• 8) 45 5 Muito comum Pirexia 35 4 Muito comum Arrepios 25 1 Muito comum Oedema
• 9) 17 NR Muito comum Investigações Alanina aminotransferase aumentada 13 3 Muito comum Aspartato aminotransferase aumentada 12 2 Muito comum Fosfatase alcalina no sangue aumentada 11 3 Muito comum Fração de ejeção diminuída 3 1 Comum
• 1) A neutropenia inclui neutropenia, diminuição da contagem de neutrófilos e neutropenia febril. A diminuição da contagem de neutrófilos é qualificada como um evento de neutropenia.
• 2) Leucopenia inclui leucopenia, diminuição da contagem de leucócitos e linfopenia.
• 3) A tontura inclui tontura, vertigem e vertigem posicional.
• 4) A hemorragia inclui hematúria, púrpura, epistaxe, contusão ocular, sangramento gengival, hemoptise, melena, petéquias, tempo de protrombina prolongado, hemorragia retal, hemorragia retinal e hemorragia vaginal.
• 5) Tosse inclui tosse e tosse produtiva.
• 6) A erupção cutânea inclui erupção cutânea, erupção cutânea maculo-papular, erupção cutânea generalizada e erupção cutânea papular.
• 7) Mialgia inclui mialgia e dor musculoesquelética.
• 8) A fadiga inclui fadiga, astenia e mal-estar.

9.) Edema inclui edema e edema periférico.

NR: não relatado Tumores irressecáveis ou metastáticos Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe:

A segurança adicional de Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe foi avaliada, como parte do Estudo BRF117019, um estudo aberto, não randomizado, multicêntrico, multi-coorte, em pacientes adultos com câncer com a mutação BRAF V600E. Um total de 206 pacientes foram inscritos no estudo, 36 dos quais foram inscritos na coorte CAT, 105 em coortes de tumores sólidos e 65 em coortes de malignidade hematológica (veja resultados de eficácia). Os pacientes receberam Tafinlar ® 150 mg por via oral duas vezes ao dia e dimetilsulfóxido de trametinibe 2 mg por via oral uma vez ao dia até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Entre esses 206 pacientes, 103 (50%) foram expostos ao Tafinlar ® por ≥1 ano e 101 (49%) foram expostos ao dimetilsulfóxido de trametinibe por ≥1 ano. A idade mediana foi de 60 anos (variação: 18 a 89); 56% eram do sexo masculino; 79% eram brancos; e 34% tinham status de desempenho ECOG inicial 0 e 60% tinham status de desempenho ECOG 1.

O perfil de reações adversas entre todos os pacientes no Estudo BRF117019 foi semelhante ao observado em outras indicações aprovadas.

Reações adversas ao medicamento (RAMs) a partir da experiência pós-comercialização e estudos clínicos agrupados As seguintes RAMs foram derivadas da experiência pós-comercialização, incluindo relatos de casos espontâneos com Tafinlar ® em monoterapia ou em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe. Como as RAMs pós-comercialização são relatadas a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência. Onde aplicável, as frequências das RAMs foram calculadas a partir dos estudos clínicos agrupados entre as indicações. As RAMs estão listadas de acordo com as classes de sistema de órgãos no MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as RAMs são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 21 - RAMs a partir da experiência pós-comercialização e estudos clínicos agrupados entre as indicações Reações adversas ao medicamento Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe ® Categoria de frequência Tafinlar ® em monoterapia Categoria de frequência Desordens do sistema imunológico Sarcoidose Incomum -Linfohistiocitose hemofagocítica Desconhecido -Distúrbios do metabolismo e da nutrição Síndrome de lise tumoral Desconhecido -Distúrbios do sistema nervoso Neuropatia periférica Comum Comum Síndrome de Guillain-Barré Incomum -Disfunções cardíacas Bloqueio atrioventricular 1 Comum -Bloqueio de ramo 2 Incomum -Desordens vasculares Tromboembolismo venoso (TEV) 3 Comum -Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos Dermatose neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet) Desconhecido -

• 1) Bloqueio atrioventricular inclui bloqueio atrioventricular, bloqueio atrioventricular de primeiro grau, bloqueio atrioventricular de segundo grau e bloqueio atrioventricular total.
• 2) Bloqueio de ramo inclui bloqueio de ramo direito e bloqueio de ramo esquerdo.

3)TEV inclui embolia pulmonar, trombose venosa profunda, embolia e trombose venosa.

Populações especiais Pacientes pediátricos Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe:

A segurança de Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe foi estudada em 171 pacientes pediátricos em dois estudos (G2201 e X2101) com tumores sólidos avançados positivos com mutação BRAF V600E, dos quais 4 (2,3%) pacientes tinham 1 a <2 anos de idade, 39 (22,8%) pacientes tinham 2 a <6 anos de idade, 54 (31,6%) pacientes tinham 6 a <12 anos de idade e 74 (43,3%) pacientes tinham 12 a <18 anos de idade.

A duração média do tratamento foi de 2,3 anos.

O perfil de segurança geral na população pediátrica foi semelhante ao perfil de segurança observado em adultos.

As RAMs mais frequentemente relatadas (≥20%) foram pirexia, erupção cutânea, dor de cabeça, vômito, fadiga, pele seca, diarreia, hemorragia, náusea, dermatite acneiforme, dor abdominal, neutropenia, tosse e as transaminases aumentaram.

Uma RAM de aumento de peso foi identificada no agrupamento de segurança pediátrica com uma frequência de 16% (muito comum). Sessenta e um dos 171 pacientes (36%) tiveram um aumento da linha de base de ≥2 categorias de percentil de IMC para idade.

As RAMs que ocorreram em uma categoria de frequência mais alta em pacientes pediátricos em comparação com pacientes adultos foram neutropenia, dermatite acneiforme, paroníquia, anemia, leucopenia, papiloma cutâneo (muito comum); dermatite esfoliativa generalizada, hipersensibilidade e pancreatite (comum).

Tabela 22 - RAMs de Grau 3/4 mais frequentes (≥2%) para Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe em pacientes pediátricos Reações adversas ao medicamento Tafinlar ® em combinação com dimetilsulfóxido de trametinibe N=171 Grau 3/4 n (%) Neutropenia 1 25 (15) Pirexia 19 (11) Transaminases aumentadas 2 11 (6) Aumento de peso 7 (4) Dor de cabeça 5 (3) Vômito 5 (3) Hipotensão 4 (2) Erupção cutânea 4 4 (2) Fosfatase alcalina sanguínea aumentada 4 (2) 1. Neutropenia inclui neutropenia, contagem de neutrófilos diminuída e neutropenia febril.

2. O aumento das transaminases inclui aumento da aspartato aminotransferase, aumento da alanina aminotransferase, hipertransaminasemia e aumento das transaminases.

3. Erupção cutânea inclui erupção cutânea, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea pustulosa, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea papular e erupção cutânea macular.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país, e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal Anvisa.

Superdose

Sinais e Sintomas Atualmente há uma experiência muito limitada sobre superdosagem de Tafinlar ®. A dose máxima administrada de Tafinlar ® durante os estudos clínicos foi de 600 mg (300 mg duas vezes ao dia).

Como dabrafenibe liga-se extensamente a proteínas plasmáticas, é provável que a hemodiálise seja ineficaz no tratamento de superdose com Tafinlar ®.

Tratamento Não existe nenhum antídoto específico para superdosagem com Tafinlar ®. Os pacientes que desenvolveram reações adversas devem receber tratamento sintomático apropriado. No caso de suspeita de superdosagem, Tafinlar ® deve ser suspenso e deve ser instituído tratamento de suporte. O manejo adicional deve ser como clinicamente indicado ou como recomendado pelo centro nacional de envenenamento, onde disponível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

M.S: 1.0068.1135 Farm. Resp.: Flavia Regina Pegorer - CRF-SP 18.150 Importado por:

Novartis Biociências S.A.

Av. Prof. Vicente Rao, 90 - São Paulo - SP

CNPJ: 56.994.502/0001-30 Indústria Brasileira Fabricado por:

Glaxo Operations UK Limited, Ware, Reino Unido ou Siegfried Barbera S.L., Barberà del Vallès, Espanha ou Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Ljubljana, Eslovênia (vide cartucho).

Embalado por:

Glaxo Wellcome S.A., Aranda de Duero (Burgos), Espanha ou Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Ljubljana, Eslovênia (vide cartucho).

® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

Venda sob prescrição médica

CDS 02.09.24 + 03.09.24 2024-PSB/GLC-1433-s + 2024-PSB/GLC-1434-s

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