Sutent

Identificação do medicamento

Sutent ® Pfizer Brasil Ltda.

Cápsulas duras 12,5 mg / 25 mg / 50 mg Sutent ® malato de sunitinibe Nome comercial: Sutent ® Nome genérico: malato de sunitinibe

Apresentações

Sutent ® 12,5 mg, 25 mg ou 50 mg em embalagens contendo 1 frasco com 28 cápsulas.

Via de administração: uso oral

Uso adulto

Composição

Cada cápsula de Sutent ® contém 16,7 mg, 33,4 mg ou 66,8 mg de malato de sunitinibe equivalente a 12,5 mg, 25 mg ou 50 mg de sunitinibe, respectivamente.

Excipientes: manitol, croscarmelose sódica, povidona e estearato de magnésio, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo (para cápsulas 25 mg e 50 mg) e óxido de ferro preto (para cápsulas 25 mg e 50 mg).

Para que este medicamento é indicado?

Sutent ® (malato de sunitinibe) é indicado para o tratamento de tumor estromal gastrintestinal (GIST, do inglês Gastrointestinal Stromal Tumor – um tipo de câncer de estômago e intestino) após falha do tratamento com mesilato de imatinibe devido à resistência ou intolerância.

Sutent ® é indicado para o tratamento de carcinoma metastático de células renais ( CCRm – um tipo de câncer nos rins) avançado.

Sutent ® é indicado para o tratamento de tumores neuroendócrinos pancreáticos (um tipo de câncer no pâncreas) não ressecáveis (que não podem ser operados).

Sutent ® também é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes adultos com alto risco de carcinoma de células renais (CCR) recorrente após remoção cirúrgica conhecida como nefrectomia.

Como este medicamento funciona?

Sutent ® é um medicamento usado no tratamento do câncer.

Sutent ® demonstrou ser capaz de inibir o crescimento do tumor, causar diminuição do tumor, e/ou inibir a progressão do câncer metastático (que se propaga para outros locais do corpo) em alguns modelos experimentais de câncer. Sutent ® é capaz de inibir vários receptores (estruturas presentes na parede da célula tumoral e dos vasos sanguíneos do tumor, nas quais o medicamento se liga) envolvidos no processo de crescimento tumoral, impedindo diretamente o crescimento das células de tumores específicos e inibindo a angiogênese tumoral (formação de novos vasos sanguíneos ao redor do tumor).

As concentrações sanguíneas máximas de Sutent ® são observadas geralmente entre 6 e 12 horas após administração oral.

Quando não devo usar este medicamento?

Sutent ® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (alergia) ao malato de sunitinibe ou a qualquer outro componente da fórmula.

Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois é excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Pele e Tecidos A alteração da cor da pele, possivelmente, devido à coloração do medicamento (amarelo), foi uma reação adversa muito comum relatada em estudos clínicos . A despigmentação (perda de cor) dos cabelos ou a coloração da pele pode acontecer com o uso de Sutent ®. Outros efeitos dermatológicos possíveis de ocorrer incluem secura, espessamento ou rachadura da pele, bolhas ou exantema (erupção cutânea) ocasional na palma das mãos e na planta dos pés. Esses eventos não são cumulativos, foram tipicamente reversíveis e geralmente não necessitam de descontinuação do tratamento.

Reações cutâneas graves foram relatadas, incluindo casos de eritema multiforme (EM) e casos que sugerem síndrome de Stevens-Johnson (SJS), alguns dos quais fatais. Se os sinais ou sintomas de SJS ou EM (por exemplo, erupções cutâneas progressivas, frequentemente com bolhas ou le sões da mucosa) estiverem presentes, o tratamento com Sutent ® deve ser descontinuado. Se o diagnóstico de SJS for confirmado, o tratamento não deve ser reiniciado. Em alguns casos de suspeita de EM, os pacientes toleraram a reintrodução do tratamento com Sutent ® em uma dose mais baixa depois da resolução da reação; alguns desses pacientes também receberam tratamento concomitante com corticosteroides ou anti-histamínicos.

Eventos Hemorrágicos Eventos hemorrágicos relatados através da experiência pós-comercialização, alguns dos quais foram fatais, incluíram hemorragias (sangramento) gastrintestinais, respiratórias, tumorais, do trato urinário e cerebrais.

Hemorragia tumoral (do tumor) ocorreu em aproximadamente 2% dos pacientes com tumor estromal gastrintestinal (GIST). Houve casos de sangramento no pulmão nos pacientes dos estudos clínicos e em pacientes que usaram o medicamento após sua aprovação. No estudo em pacientes com GIST houve sangramento em 18% dos pacientes recebendo Sutent ® e em 17% dos pacientes recebendo placebo. No estudo em primeira linha de câncer de rim, houve sangramento em 39% dos pacientes recebendo Sutent ® e em 11% de pacientes recebendo interferon-α. Nos pacientes que receberam sunitinibe para o tratamento adjuvante do CCR, 30,7% dos pacientes apresentaram sangramento, em comparação com 8,2% dos pacientes que receberam placebo.

21,7% dos pacientes que receberam Sutent ® em um estudo de tumores neuroendócrinos pancreáticos apresentaram algum sangramento (exceto pelo nariz).

A avaliação de rotina deste evento deve incluir hemograma completo (tipo de exame de sangue) e exame físico.

Trato Gastrintestinal Complicações gastrintestinais (do estômago e do intestino) graves, algumas vezes fatais, incluindo perfuração gastrintestinal, ocorreram em pacientes com tumores intra-abdominais tratados com Sutent ®.

Eventos Gastrintestinais Náusea, diarreia, estomatite (inflamação da mucosa da boca), dispepsia (má digestão) e vômito foram os eventos gastrintestinais mais comuns relatados relacionados ao tratamento. As medidas de suporte para eventos adversos gastrintestinais podem incluir medicação antiemética (para inibir o vômito) ou antidiarreica (para inibir a diarreia).

Pancreatite A pancreatite foi relatada em estudos clínicos do Sutent ®. Aumentos na lipase sérica e amilase (enzimas do pâncreas) foram observados em pacientes com diversos tumores sólidos malignos que receberam Sutent ®.

Aumentos nos níveis de lipase foram transitórios e geralmente não acompanhados de sinais e sintomas de pancreatite (inflamação no pâncreas) em indivíduos com vários tumores sólidos. Se aparecerem sintomas de pancreatite, os pacientes devem ter o tratamento com Sutent ® interrompido e devem ser prestados cuidados de suporte adequado.

Hepatotoxicidade Hepatotoxicidade (toxicidade no fígado) foi observada em pacientes tratados com Sutent ®. Casos de insuficiência hepática (o fígado não funciona perfeitamente), alguns causando morte, foram observados em < 1% dos pacientes com tumores sólidos tratados com Sutent ®. Devem ser realizados exames laboratoriais para avaliar como está a função do fígado antes do início do tratamento, durante cada ciclo de tratamento ou como clinicamente indicado.

Sutent ® deve ser interrompido em casos de eventos adversos relacionados ao fígado de Grau 3 ou 4 (graves) e descontinuado se não houver resolução. Na presença de sintomas de pancreatite (dor abdominal, náuseas e vômitos) ou insuficiência hepática, seu médico deve avaliá-lo adequadamente.

Este medicamento pode causar danos ao fígado. Por isso, seu uso requer acompanhamento médico estrito e exames laboratoriais periódicos para controle.

Alterações Sanguíneas Foi relatada diminuição na contagem absoluta de neutrófilos e de plaquetas (células do sangue) em estudos clínicos. Estes eventos não foram cumulativos, foram tipicamente reversíveis e geralmente não resultaram na descontinuação do tratamento. Além disto, alguns casos de hemorragia fatal associados com trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas) foram relatados na experiência pós-comercialização.

Hematimetria completa (exame de sangue completo) deve ser realizada no início de cada ciclo de tratamento com Sutent ®.

Cardiovascular Eventos cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca (incapacidade do coração bombear a quantidade adequada de sangue), cardiomiopatia (doença do músculo do coração), isquemia miocárdica (diminuição do fluxo de sangue para o músculo do coração) e infarto do miocárdio (morte das células do músculo do coração devido à falta de sangue/oxigênio), alguns dos quais fatais, foram relatados na experiência pós-comercialização.

Ocorreram alterações no funcionamento do coração (envolvendo alterações na fração de ejeção, que é a quantidade de sangue bombeada pelo ventrículo esquerdo, que é parte do coração) em aproximadamente 2% dos pacientes com GIST tratados com Sutent ®, 4% dos pacientes com CCRm (carcinoma metastático de células renais – tipo de câncer dos rins) refratário (não responsivo) a citocinas (tipo de tratamento) e 2% dos pacientes tratados com placebo (substância que não contém o princípio ativo responsável pela ação do medicamento). Estas alterações frequentemente melhoram com a continuidade do tratamento.

Em estudos de CCRm em pacientes virgens de tratamento, 27% e 15% dos pacientes tratados com Sutent ® e interferon-α, respectivamente, apresentaram diminuição da força do coração (diminuição da fração de ejeção).

Dois (<1%) dos pacientes que receberam Sutent ® foram diagnosticados com insuficiência cardíaca congestiva.

No tratamento adjuvante do estudo de CCR , a diminuição da força do coração (fração de ejeção) foi relatada para 1,3% dos pacientes que utilizaram Sutent ® e para 2,0% dos pacientes que receberam placebo. Nenhum paciente que recebeu Sutent ® foi diagnosticado com ICC (insuficiência cardíaca congestiva) .

Alterações no Eletrocardiograma (Prolongamento do Intervalo QT) Sutent ® prolongou o intervalo QTcF (que são as ondas elétricas responsáveis pela contração cardíaca) quando suas concentrações foram o dobro da concentração terapêutica. O prolongamento do intervalo QT pode levar a um aumento do risco de arritmia ventricular (alt eração no ritmo dos batimentos cardíacos). Sutent ® deve ser usado com cautela em pacientes com conhecida história de prolongamento do intervalo QT, em pacientes que estejam tomando antiarrítmicos (medicamentos para arritmia cardíaca) ou em pacientes com do ença cardíaca relevante preexistente, bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos) ou distúrbios eletrolíticos (de alguns componentes do sangue). Alguns medicamentos que inibem a metabolização do Sutent ® devem ser utilizados com cautela, e a dose de Sutent ® deve ser reduzida.

Este medicamento pode aumentar o risco de alteração grave nos batimentos cardíacos, que pode ser potencialmente fatal (morte súbita).

Não tome este medicamento se você tiver uma alteração no coração chamada síndrome congênita de prolongamento do intervalo QT (ou síndrome do QT longo), ou se você já teve algum episódio de ritmo cardíaco anormal, porque pode ser perigoso e provocar alterações do ritmo do coração, inclusive com risco de morte.

Avise seu médico se você tiver bradicardia (diminuição da frequência cardíaca), insuficiência cardíaca ou outras doenças do coração, ou se você souber que tem baixo nível de potássio ou de magnésio no sangue.

Avise seu médico se você estiver utilizando outros medicamentos, especialmente medicamentos que causam prolongamento do intervalo QT (alteração do ritmo do coração no eletrocardiograma), medicamentos para arritmia (para corrigir o ritmo do coração) ou medicamentos diuréticos (remédios para eliminar água do corpo).

Hipertensão A hipertensão (pressão alta) foi uma reação adversa muito comum relatada em estudos clínicos com pacientes com tumores sólidos, incluindo principalmente GIST e CCR refratário a citocinas. A dose de Sutent ® foi reduzida ou o tratamento temporariamente adiado em aproximadamente 2,7% dessa população de pacientes. Nenhum destes pacientes teve que parar o tratamento com Sutent ®. Hipertensão grave (pressão sistólica – a maior medida da pressão – >200 mmHg ou pressão diastólica – a menor medida da pressão – >110 mmHg) ocorreu em 4,7% desta população de pacientes. A hipertensão foi relatada em aproximadamente 33,9% dos pacientes previamente virgens de tratamento e recebendo Sutent ® para CCRm em comparação a 3,6% dos pacientes recebendo interferon-α. Foi relatada hipertensão em 36,9% dos pacientes que receberam Sutent ® e em 11,8% dos pacientes tratados com placebo no tratamento adjuvante do estudo com CCR. Hipertensão grave ocorreu em 12% dos pacientes previamente virgens de tratamento e recebendo Sutent ® e em < 1% dos pacientes com interferon-α. A hipertensão foi relatada em 26,5% dos pacientes que receberam Sutent ® em um estudo de tumores neuroendócrinos pancreáticos comparado a 4,9% dos pacientes que receberam placebo. Hipertensão grave ocorreu em 10% dos pacientes de tumores neuroendócrinos pancreáticos com Sutent ® e em 3% dos pacientes com placebo. Seu médico deve submetê-lo a exames para verificar a sua pressão arterial, tomando as medidas adequadas para o controle da mesma. A suspensão temporária é recomendada caso você apresente hipertensão grave não controlada com medicação. O tratamento pode ser reiniciado assim que a hipertensão estiver adequadamente controlada.

Aneurismas e Dissecções arteriais O uso de medicações pertencentes à mesma classe do sunitinibe pode acarretar na formação de aneurismas e/ou dissecções arteriais, em pacientes com ou sem hipertensão arterial. Antes de iniciar o tratamento com Sutent ®, o risco deve ser cuidadosamente considerado pelo médico, em pacientes com fatores de risco como hipertensão ou histórico de aneurisma.

Disfunção da Tireoide Recomenda-se avaliação laboratorial pré-tratamento da função tireoidiana (da tireoide) e pacientes com hipotireoidismo (diminuição da função da glândula tireoide) ou hipertireoidismo (aumento da função da tireoide) devem ser tratados de acordo com a prática médica padrão antes do início do tratamento com Sutent ®. Todos os pacientes devem ser rigorosamente observados quanto a sinais e sintomas de disfunção da tireoide durante o tratamento com Sutent ®. Os pacientes com sinais e/ou sintomas sugestivos de disfunção da tireoide devem receber monitoramento laboratorial da função tireoidiana e devem ser tratados de acordo com a prática médica padrão.

Hipotireoidismo adquirido foi observado em 6,2% dos pacientes com GIST tratados com Sutent ® versus 1% dos tratados com placebo. Hipotireoidismo foi relatado como um evento adverso em 16% dos pacientes recebendo Sutent ® que participaram do estudo de CCRm em pacientes virgens de tratamento e três pacientes (< 1%) no braço interferon-α, e em 4% dos pacientes que participaram de 2 estudos de CCRm refratário a citocinas.

Adicionalmente, foram relatadas elevações de TSH (hormônio relacionado à tireoide) em 2% dos pacientes de CCRm refratário a citocinas. No geral, 7% da população com CCRm refratário a citocinas apresentaram tanto evidências clínicas como laboratoriais de hipotireoidismo decorrente do tratamento. No tratamento adjuvante do estudo de CCR, o hipotiroidismo foi notificado como um evento adverso em 18,0% dos pacientes que receberam Sutent ® e em 1,3% dos pacientes que receberam placebo. Hipotireoidismo foi relatado em 7,2% dos pacientes recebendo Sutent ® e em 1,2% recebendo placebo.

Em estudos clínicos e experiências pós-comercialização foram relatados raros casos de hipertireoidismo, alguns seguidos por hipotireoidismo.

Convulsões Nos estudos clínicos com Sutent ®, foram observadas convulsões nos indivíduos com evidências radiológicas (por meio de exames de imagens) de metástases cerebrais (no cérebro). Além disso, houve raros relatos (< 1%) alguns fatais, de indivíduos apresentando convulsões e evidências radiológicas de Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (SLPR – síndrome caracterizada por dor de cabeça, alteração do estado mental, crises convulsivas e distúrbios visuais). Os pacientes com convulsões e sinais/sintomas consistentes com SLPR, como hipertensão, cefaleia (dor de cabeça), diminuição do estado de alerta, funcionamento mental alterado e perda visual, incluindo cegueira, devem ser controlados com tratamento médico, incluindo controle da hipertensão.

Recomenda-se a suspensão temporária de Sutent ®; após a resolução, o tratamento pode ser reiniciado a critério do médico responsável pelo tratamento.

Procedimentos Cirúrgicos Casos de debilidade na cicatrização de feridas foram relatados durante a terapia com Sutent ®. A interrupção temporária da terapia com Sutent ® é recomendada por precaução em pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos de grande porte. Há experiência clínica limitada com relação ao tempo de reinício da terapia seguida de intervenção cirúrgica. Entretanto, a decisão de retomar a terapia com Sutent ® após essas intervenções cirúrgicas deve ser baseada no julgamento clínico da recuperação da cirurgia.

Osteonecrose da mandíbula (ONM) ONM é uma condição na qual o tecido ósseo na mandíbula não cicatriza após lesões grandes ou pequenas, como a extração de um dente, fazendo com que o osso fique exposto.

ONM tem sido relatada em pacientes tratados com Sutent ®. A maioria dos casos ocorreu em pacientes que haviam recebido tratamento prévio ou concomitante com bisfosfonatos IV, para o qual ONM é um risco identificado.

Cuidado deve ser tomado quando Sutent ® e bisfosfonatos IV são utilizados simultaneamente ou sequencialmente.

Procedimentos dentários invasivos são também um fator de risco identificado para ONM. Antes do tratamento com Sutent ®, um exame dentário e odontologia preventiva apropriada devem ser considerados. Em pacientes em tratamento com Sutent ®, que já receberam ou estão recebendo bisfosfonatos IV, procedimentos dentários invasivos devem ser evitados, se possível.

Síndrome de lise tumoral (SLT) Casos de SLT, alguns fatais, foram raramente observados em estudos clínicos e foram relatados na experiência pós-comercialização em pacientes tratados com Sutent ®. Os pacientes geralmente em risco de SLT são aqueles que apresentam carga tumoral elevada antes do tratamento. Estes pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados e tratados como clinicamente indicado.

Fascite necrosante Raros casos de fascite necrosante, incluindo casos com acometimento do períneo, foram relatados, algumas vezes fatais. A terapia com Sutent ® deve ser descontinuada nos pacientes que desenvolvem fascite necrosante e o tratamento adequado deve ser iniciado imediatamente.

Microangiopatia trombótica Microangiopatia trombótica (TMA, grupo de condições caracterizadas por anemia e distúrbios da coagulação do sangue), incluindo púrpura trombocitopênica trombótica (TTP, caracterizada por anemia, distúrbios da coagulação, febre, distúrbios neurológicos e dos rins) e síndrome hemolítico-urêmica (SHU, caracterizada por anemia, distúrbios da coagulação e do funcionamento dos rins), às vezes levando à insuficiência renal (parada do funcionamento dos rins) ou um desfecho fatal (morte) foi relatado com Sutent ® sozinho ou em combinação com outra droga chamada bevacizumabe. Sutent ® deve ser descontinuado em pacientes que desenvolvam TMA. Foi observada a reversão dos efeitos de TMA após a descontinuação do tratamento.

Proteinúria Foram relatados casos de proteinúria (proteína aumentada na urina) e síndrome nefrótica (doença dos rins).

Recomenda-se uma avaliação laboratorial basal da urina e os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento ou piora da proteinúria. A segurança do tratamento contínuo com Sutent ® em pacientes com proteinúria moderada a grave não foi sistematicamente avaliada. Sutent ® deve ser descontinuado em pacientes com síndrome nefrótica.

Hipoglicemia Reduções na taxa de açúcar no sangue, em alguns casos com sintomas, foram relatadas durante o tratamento com Sutent ®. Os níveis de açúcar no sangue em pacientes diabéticos devem ser verificados regularmente para avaliar se a dosagem do medicamento para diabetes precisa ser ajustada para minimizar o risco de hipoglicemia (nível baixo de açúcar no sangue) .

Uso Durante a Gravidez Não foram conduzidos estudos em mulheres grávidas usando Sutent ®.

Sutent ® não deve ser utilizado durante a gravidez ou se você não estiver utilizando um método contraceptivo (para evitar gravidez) adequado, a não ser que o potencial benefício justifique o potencial risco para o feto. Se o medicamento for utilizado durante a gra videz, ou se você engravidar enquanto estiver utilizando este medicamento, seu médico deve informá -la do potencial risco para o feto. Caso você apresente potencial para engravidar aconselha-se a não engravidar enquanto estiver sob tratamento com Sutent ®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Fertilidade A fertilidade pode ser comprometida pelo tratamento com Sutent ®.

Uso Durante a Lactação Ainda é desconhecido se Sutent ® ou seu principal metabólito (derivado) ativo é excretado no leite humano. Uma vez que os medicamentos são comumente excretados no leite humano e pelo potencial de reações adversas graves nos bebês, não amamente durante o tratamento com Sutent ®.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas Não foram feitos estudos para avaliar a habilidade de dirigir ou operar máquinas. Você pode apresentar tontura durante o tratamento com Sutent ®.

Interações Medicamentosas Medicamentos que podem aumentar a concentração plasmática (no sangue) de Sutent ®: cetoconazol, ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, suco de toranja (grapefruit), além de outros inibidores da família CYP3A4.

Medicamentos que podem diminuir a concentração plasmática de Sutent ®: rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou Hypericum perforatum (conhecida como erva de São -João), além de outros indutores da família CYP3A4.

Informe ao seu médico ou cirurgião -dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Excipientes Sutent® 12,5 mg:

Atenção: contém os corantes dióxido de titânio e óxido de ferro vermelho que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

Sutent® 25 mg e Sutent® 50 mg:

Atenção: contém os corantes dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro preto que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Sutent ® deve ser armazenado em temperatura ambiente ( de 15 °C a 30 °C). Proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características do produto:

Sutent ® 12,5 mg: cápsula de gelatina dura, na cor laranja, com impresso opaco contendo grânulos de amarelo à laranja.

Sutent ® 25 mg: cápsula de gelatina dura, com corpo na cor laranja e tampa na cor caramelo, com impresso opaco contendo grânulos de amarelo à laranja.

Sutent ® 50 mg: cápsula de gelatina dura, na cor caramelo, com impresso opaco contendo grânulos de amarelo à laranja.

Como devo usar este medicamento?

Para GIST ou CCRm, a dose recomendada de Sutent ® é de 50 mg por via oral, administrada em dose única diária durante 4 semanas consecutivas, seguidas por um período de descanso de 2 semanas (esquema 4/2), totalizando um ciclo completo de 6 semanas. Para o tratamento adjuvante do CCR, a dose recomendada de sunitinib é de 50 mg por via oral, uma vez por dia, no esquema 4/2, durante nove ciclos de 6 semanas (aproximadamente 1 ano) .

Para tratamento de tumores neuroendócrinos pancreáticos, a dose recomendada de Sutent ® é de 37,5 mg, tomada por via oral em dose única diária sem um período de descanso programado.

Sutent ® deve ser utilizado por via oral, com ou sem alimentos.

Modificações de Dose A modificação da dose, em aumentos ou reduções de 12,5 mg, é recomendada com base na segurança e tolerabilidade individuais; as doses não devem ser superiores a 75 mg ou inferiores a 25 mg , diariamente.

Para o tratamento adjuvante do CCR podem ser aplicadas modificações na dose em reduções de 12,5 mg, com base na segurança e tolerabilidade individuais até 37,5 mg. A dose máxima administrada no estudo de CCR adjuvante de fase 3 foi de 50 mg por dia.

Para tratamento de tumores neuroendócrinos pancreáticos, a modificação da dose em aumentos ou reduções de 12,5 mg pode ser aplicada baseado na segurança e tolerabilidade individuais.

A interrupção da dose pode ser necessária com base na segurança e tolerabilidade individuais.

Informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando antes do início ou durante o tratamento com Sutent ®, pois pode ser necessário ajuste da dose.

Uso em Pacientes Pediátricos (crianças) A segurança e eficácia de Sutent ® em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas.

Uso em Pacientes Idosos Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos. Aproximadamente 34% dos pacientes nos estudos clínicos de Sutent ® tinham 65 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças significativas na segurança ou eficácia entre pacientes jovens e idosos.

Uso na Insuficiência Hepática (falência da função do fígado) Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática (do fígado) leve ou moderada. Sutent ® não foi estudado em indivíduos com insuficiência hepática grave.

Uso na Insuficiência Renal (diminuição da função dos rins) Não é necessário ajuste da dose inicial para pacientes com insuficiência renal (leve a grave) ou em hemodiálise.

Ajustes de doses subsequentes devem ser baseados na segurança e tolerabilidade individual.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Caso você esqueça de tomar Sutent ® no horário estabelecido pelo seu médico, não tome uma dose adicional. Neste caso, tome a dose recomendada no dia seguinte, como faria habitualmente.

O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

As frequências de reações adversas apresentadas nesta seção representam as frequências do evento ocorridas em indivíduos tratados com Sutent ® e independentemente da avaliação de causalidade.

As reações adversas graves mais importantes relacionadas ao tratamento com Sutent ® para tumores sólidos foram: embolia pulmonar (presença de coágulo no pulmão), trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas), hemorragia no local do tumor, neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos) febril e hipertensão (pressão alta).

Frequências de reações adversas ao medicamento , por todas as causas, geradas pelo tratamento relatadas em pacientes que receberam Sutent ® em estudos e a partir da experiência pós-comercialização encontram-se listadas a seguir por frequência:

Reações muito comum (ocorrem em 10% ou mais dos pacientes que utilizam esse medicamento ): infecções*, neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos), leucopenia (redução de células de defesa no sangue), trombocitopenia (diminuição da quantidade de plaquetas do sangue), anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue: hemácias) , hipotireoidismo (diminuição da função da tireoide), diminuição do apetite, insônia (dificuldade para dormir), cefaleia (dor de cabeça), disgeusia (alteração do paladar), hipertensão, dispneia (falta de ar), epistaxe (sangramento nasal), dor abdominal h, diarreia, vômito, náusea (enjoo), dispepsia (má digestão), estomatite i (inflamação da mucosa oral), constipação (prisão de ventre), exantema l (erupção cutânea), síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar (inflamação com alteração da sensibilidade da palma das mãos e planta dos pés), alteração na cor da pele m, alteração na cor do cabelo, pele seca, dor nas extremidades (mãos e pés), artralgia (dor nas articulações), fadiga n (cansaço), inflamação das mucosas, edema o (inchaço), pirexia (febre).

Reações comum (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam esse medicamento): linfopenia (redução de um tipo de célula de defesa: linfócito), desidratação** (perda excessiva de água e sais minerais do organismo), hipoglicemia (diminuição da glicose do sangue), depressão, tontura, parestesia (dormência e formigamento), edema periorbital (inchaço ao redor dos olhos), edema de pálpebra (inchaço da pálpebra), aumento do lacrimejamento, isquemia miocárdica b** (falta de sangue no coração ), diminuição da fração de ejeção c (força com que o sangue é bombeado pelo coração), trombose venosa profunda (entupimento de uma veia profunda por um coágulo, em geral nas pernas), embolismo pulmonar** (entupimento de uma artéria do pulmão por um coágulo) hemoptise g** (tosse com sangue), efusão pleural (acúmulo de líquido no espaço pleural, localizado entre o pulmão e a parede do tórax), dor orofaríngea f (garganta), hemorragia gastrintestinal**, esofagite (inflamação do esôfago), distensão abdominal (inchaço do abdômen), doença do refluxo gastroesofágico (refluxo do conteúdo do estômago para o esôfago, gerando dor e azia), dor oral, glossodinia (queimação na língua), sangramento gengival, boca seca, flatulência (excesso de gases no estômago ou intestinos), reação na pele, lesão na pele, eritema (vermelhidão), prurido (coceira), esfoliação cutânea (da pele), bolhas, alopecia (perda de cabelo), alterações na unha, mialgia (dor muscular), insuficiência renal** (perda da função dos rins), proteinúria (proteína aumentada na urina), cromatúria (coloração anormal da urina), calafrios, síndrome gripal, diminuição da hemoglobina (anemia), contagem de plaquetas diminuída, diminuição na contagem de glóbulos brancos (células de defesa), lipase aumentada (enzima do pâncreas envolvida no processo de digestão), ácido úrico aumentado no sangue, amilase aumentada p (enzima do pâncreas envolvida na digestão), diminuição de peso.

Reações incomum (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam esse medicamento): hipersensibilidade (alergia), hipertireoidismo (aumento da função da tireoide), hemorragia cerebral** (no cérebro), acidente vascular cerebral** (derrame no cérebro), ataque isquêmico transitório (defeito neurológico causado por uma diminuição do suprimento sanguíneo em algum local do cérebro), infarto do miocárdio d** (morte das células do músculo cardíaco devido à diminuição da quantidade de sangue/oxigênio), insuficiência cardíaca** (diminuição da função do coração), cardiomiopatia** (doença do músculo do coração), insuficiência cardíaca congestiva (incapacidade do coração de bombear a quantidade adequada de sangue), prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma (alteração do ritmo do coração), aneurismas e dissecções arteriais e,**, hemorragia tumoral** (do tumor), perfuração gastrintestinal j,** (perfuração de órgão do aparelho digestivo), pancreatite (inflamação do pâncreas), insuficiência hepática** (incapacidade do fígado de funcionar adequadamente), colecistite k (inflamação da vesícula biliar), dermatite esfoliativa (descamação da pele), formação de fístulas** (canal de comunicação entre dois órgãos que não se comunicam normalmente), osteonecrose da mandíbula (morte do osso da mandíbula), comprometimento renal (perda da função dos rins), hemorragia do trato urinário (sangramento do sistema urinário), aumento da creatina fosfoquinase sérica (enzima presente em vários tecidos do nosso organismo), hormônio estimulante da tireoide aumentado no sangue.

Reações rara (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam esse medicamento): microangiopatia trombótica a** (formação de coágulos nos pequenos vasos sanguíneos), angioedema (inchaço das partes mais profundas da pele ou da mucosa, geralmente de origem alérgica), tireoidite (inflamação da tireoide), síndrome da lise tumoral** (complicações causadas pela destruição das células cancerígenas que morrem com o tratamento, levando a um aumento da quantidade de algumas substâncias no organismo, o que pode causar doença aguda no rim, diminuindo sua função), infarto cerebral (derrame), síndrome de encefalopatia posterior reversível (SLPR -alteração neurológica que pode apresen tar dor de cabeça, convulsão, sonolência, confusão, cegueira e outras alterações visuais e neurológicas), ageusia (falta de paladar), insuficiência ventricular esquerda** (incapacidade de uma parte específica do coração de bombear a quantidade adequada de sangue), Torsade de Pointes (um tipo de arritmia cardíaca – alteração no ritmo nos batimentos do coração), síndrome de Stevens-Johnson** (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas), eritema multiforme** (manchas vermelhas, bolhas e ulcerações em todo o corpo), pioderma gangrenoso (feridas que vão ficando pretas, com infecção e pus, e exigem tratame nto agressivo), rabdomiólise** (destruição das células musculares), miopatia (doença muscular), síndrome nefrótica (doença dos rins).

• Infecções e infestações são descritas na subseção Descrição de Reações Adversas Selecionadas.

** O evento pode ser fatal. a. Microangiopatia trombótica: os seguintes termos foram combinados: microangiopatia trombótica, púrpura trombocitopênica trombótica, síndrome hemolítica urêmica. b. Isquemia miocárdica: Os seguintes termos foram combinados: síndrome coronária aguda, angina de peito, angina instável, oclusão da artéria coronária, isquemia miocárdica. c. Fração de ejeção diminuída: Os seguintes termos foram combinados: fração de ejeção diminuída e fração de ejeção anormal. d. Infarto do miocárdio: Os seguintes termos foram combinados: infarto agudo do miocárdio, infarto do miocárdio, infarto do miocárdio silencioso. e. Aneurismas e dissecções arteriais: os seguintes termos foram combinados: ruptura do aneurisma, aneurisma da aorta, ruptura do aneurisma da aorta e dissecção arterial. f. Dor orofaríngea: Os seguintes termos foram combinados: dor faringolaríngea e dor orofaríngea. g. Hemoptise: Os seguintes termos foram combinados: hemoptise e hemorragia pulmonar. h. Dor abdominal: Os seguintes termos foram combinados: dor abdominal, dor abdominal superior e dor abdominal inferior. i. Estomatite: Os seguintes termos foram combinados: estomatite e estomatite aftosa. j. Perfuração gastrintestinal: Os seguintes termos foram combinados: perfuração gastrintestinal e perfuração intestinal. k. Colecistite: Os seguintes termos foram combinados: colecistite e colecistite calculosa. l. Erupção cutânea: Os seguintes termos foram combinados: dermatite psoriaforme, erupção cutânea esfoliativa, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea folicular, erupção cutânea generalizado, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular e exantema pruriginoso. m. Descoloração da pele: Os seguintes termos foram combinados: descoloração da pele, pele amarelada, distúrbio da pigmentação. n. Fadiga: Os seguintes termos foram combinados: fadiga e astenia. o. Edema: Os seguintes termos foram combinados: edema facial, edema, edema periférico. p. Amilase aumentada: Os seguintes termos foram combinados: amilase, amilase aumentada.

Descrição de reações adversas selecionadas Infecção e infestações: casos graves de infecção (com ou sem neutropenia), e em alguns casos com desfecho fatal.

As infecções mais comumente observadas durante o tratamento com Sutent ® são aquelas típicas em pacientes com câncer, por exemplo: infecções respiratórias (por exemplo, pneumonia, bronquite), infecções do trato urinário, da pele (por exemplo, celulite), choque séptico/ sepse e abscessos (por exemplo, oral, genital, anorretal, pele, membro, visceral).

As infecções podem ser de origem bacteriana, viral ou fúngica.

Raros casos de fascite necrosante, incluindo o períneo, foram relatados, algumas vezes fatais.

Sangue e Sistema Linfático: raros casos de microangiopatia trombótica , em alguns casos com desfecho fatal .

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo: casos raros de miopatia e/ou rabdomiólise, com ou sem falência renal (dos rins) aguda, em alguns casos com desfecho fatal. A maioria destes pacientes apresentava fatores de risco preexistentes e/ou estava recebendo medicação concomitante sabidamente associada a estas reações adversas.

Distúrbios Vasculares: casos de eventos de tromboembolismo arterial, às vezes fatais, foram relatados em pacientes tratados com Sutent ®. Os eventos mais frequentes incluíram acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório e infarto cerebral. Fatores de risco associados com eventos de tromboembolismo arterial, além de doença maligna anterior e idade igual ou acima de 65 anos, incluindo hipertensão, diabetes mellitus e doença tromboembólica anterior.

Segurança a longo prazo no CCR A segurança a longo prazo do sunitinibe em pacientes com CCR metastático foi analisada por meio de 9 estudos clínicos completos conduzidos em primeira linha, e nas configurações de tratamento refratário de citocina e refratário de bevacizumabe. As análises incluíram 5.739 pacientes, dos quais 807 (14%) foram tratados por ≥ 2 anos até 6 anos. O tratamento prolongado com sunitinibe não foi associado a novos tipos ou aumentos na gravidade dos eventos adversos relacionados ao tratamento e exceto pelo hipotireoidismo, a toxicidade não foi cumulativa.

Informe ao seu médico, cirurgião -dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não existe um antídoto específico para o tratamento da superdosagem com Sutent ® e este deve consistir em medidas gerais de suporte. Se indicado, a eliminação do medicamento não absorvido pode ser obtida por emese (vômito) ou lavagem gástrica.

Foram relatados casos de superdosagem. Em alguns destes casos, as reações adversas foram compatíveis com as reações descritas no perfil de segurança de Sutent ®.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.2110.0466 Produzido por:

Pfizer Italia S.r.L.

Ascoli Piceno – Itália Importado por:

Pfizer Brasil Ltda.

Rodovia Presidente Castelo Branco, nº 32501, km 32,5 CEP 06696-000 – Itapevi – SP Registrado por:

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Venda sob prescrição

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Identificação do medicamento

Sutent ® Pfizer Brasil Ltda.

Cápsulas duras 12,5 mg / 25 mg / 50 mg Sutent ® malato de sunitinibe Nome comercial: Sutent ® Nome genérico: malato de sunitinibe

Apresentações

Sutent ® 12,5 mg, 25 mg ou 50 mg em embalagens contendo 1 frasco com 28 cápsulas.

Via de administração: uso oral

Uso adulto

Composição

Cada cápsula de Sutent ® contém 16,7 mg, 33,4 mg ou 66,8 mg de malato de sunitinibe equivalente a 12,5 mg, 25 mg ou 50 mg de sunitinibe, respectivamente.

Excipientes: manitol, croscarmelose sódica, povidona e estearato de magnésio, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo (para cápsulas 25 mg e 50 mg) e óxido de ferro preto (para cápsulas 25 mg e 50 mg).

Indicações

Sutent ® (malato de sunitinibe) é indicado para o tratamento de tumor estromal gastrintestinal (GIST) após falha do tratamento com mesilato de imatinibe em decorrência de resistência ou intolerância.

Sutent ® é indicado para o tratamento de carcinoma metastático de células renais ( CCRm) avançado.

Sutent ® é indicado para o tratamento de tumores neuroendócrinos pancreáticos não ressecáveis.

Sutent ® também é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes adultos com alto risco de carcinoma de células renais (CCR) recorrente após nefrectomia (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas).

Resultados de eficácia

A segurança e eficácia clínica de malato de sunitinibe foram estudadas no tratamento de indivíduos com GIST maligno que sejam resistentes ao imatinibe (p. ex., aqueles que apresentaram progressão da doença durante ou após o tratamento com imatinibe); ou com intolerância ao imatinibe (p. ex., aqueles que apresentaram toxicidade significativa durante o tratamento com imatinibe impedindo tratamento adicional ); em indivíduos com carcinoma metastático de células renais (CCRm), o tratamento adjuvante de pacientes adultos com alto risco de carcinoma de células renais (CCR) recorrente após nefrectomia e em indivíduos com tumores neuroendócrinos pancreáticos não ressecáveis.

A eficácia está baseada no Tempo até a Progressão Tumoral e no aumento da sobrevida nos pacientes com GIST.

A eficácia em pacientes virgens de tratamento e com CCRm refratário a citocinas está baseada na sobrevida livre de progressão (SLP) e nas taxas de resposta objetivas (TRO), respectivamente, e na SLP em tumores neuroendócrinos pancreáticos.

Tumores Estromais Gastrintestinais (GIST) Um estudo inicial aberto, de titulação de dose, foi conduzido em indivíduos com GIST após falha do imatinibe (mediana de dose máxima diária de 800 mg) em decorrência de resistência ou intolerância. Noventa e sete indivíduos foram incluídos para receber tratamento com diversas doses e esquemas; 55 indivíduos receberam 50 mg no esquema de tratamento recomendado, ou seja, 4 semanas com tratamento e 2 semanas sem tratamento (esquema 4/2). Nesse estudo, o TPT mediano e SLP mediana foram de 34,0 semanas ( intervalo de confiança [IC] de 95% = 22,0; 46,0).

Um estudo randomizado de fase 3, duplo-cego, placebo-controlado, de sunitinibe foi conduzido em indivíduos com GIST que apresentaram intolerância ou progressão da doença durante ou após o tratamento com imatinibe (mediana de dose máxima diária de 800 mg). Neste estudo, 312 indivíduos foram randomizados (2:1) para receber 50 mg de sunitinibe ou placebo, por via oral, uma vez ao dia, seguindo o esquema 4/2 até a progressão da doença ou retirada do paciente do estudo por outro motivo (207 indivíduos receberam sunitinibe e 105 indivíduos receberam placebo). O endpoint primário de eficácia do estudo foi o Tempo até a Progressão do Tumor (TPT), avaliado pela Revisão Independente, definido como o tempo decorrido entre a randomização e a primeira documentação de progressão tumoral objetiva. Os objetivos secundários incluíram SLP, TRO e Sobrevida Global (SG).

No momento da análise interina pré-especificada, o TPT mediano de sunitinibe foi de 28,9 semanas (IC de 95% = 21,3; 34,1), conforme avaliado pelo Investigador, e 27,3 semanas (IC de 95% = 16,0; 32,1), conforme avaliado pela Revisão Independente, e foi estatística e significativamente mais longo que o TPT de 5,1 semanas (IC de 95% = 4,4; 10,1), conforme avaliado pelo Investigador, e 6,4 semanas (IC de 95% = 4,4; 10,0), conforme avaliado pela Revisão Independente. A diferença de SG foi estatisticamente favorável ao sunitinibe (taxa de risco [TR]: 0,491 [IC de 95% = 0,290; 0,831]); o risco de morte foi 2 vezes maior para indivíduos do braço placebo em comparação ao braço sunitinibe. Informações adicionais de eficácia são apresentadas a seguir na Tabela 1.

Após a análise interina positiva da eficácia e segurança, por recomendação do Comitê de Monitoramento de Dados e Segurança independente (DSMB), o código cego do estudo foi quebrado e aos indivíduos do braço placebo foi oferecido tratamento aberto com sunitinibe.

Um total de 225 indivíduos receberam sunitinibe na fase aberta do estudo, incluindo 99 indivíduos que foram tratados inicialmente com placebo. Nesta análise final, o braço placebo incluiu aqueles indivíduos randomizados para placebo que, em seguida, receberam tratamento aberto com sunitinibe.

As análises finais dos endpoints primário e secundário do estudo reafirmaram os resultados obtidos no momento da análise intermediária, como mostrado na Tabela 1 abaixo:

Tabela 1. Resumo de endpoints de eficácia (população ITT) Tratamento duplo-cego a Mediana (IC de 95%) Taxa de risco (TR) Grupo que mudou de placebo Endpoint sunitinibe Placebo (IC de 95%) Valor de p Tratamento b Primário: TPT (semanas) Interina 27,3 (16,0;

32,1) 6,4 (4,4; 10,0) 0,329 (0,233;

0,466) < 0,001 -Final 26,6 (16,0;

32,1) 6,4 (4,4; 10,0) 0,339 (0,244;

0,472) < 0,001 10,4 (4,3; 22,0) Secundário Interina SLP (semanas) c 24,1 (11,1; 28,3) 6,0 (4,4, 9,9) 0,333 (0,238; 0,467) < 0,001 -

TRO (%) d 6,8 (3,7; 11,1) 0 (-) NA 0,006 -SG (semanas) e - - 0,491 (0,290; 0,831) 0,007 -Final SLP (semanas) 22,9 (10,9; 28,0) 6,0 (4,4; 9,7) 0,347 (0,253; 0,475) < 0,001 -

TRO (%) d 6,6 (3,8; 10,5) 0 (-) NA 0,004 10,1 (5,0; 17,8) SG (semanas) 72,7 (61,3; 83,0) 64,9 (45,7; 96,0) 0,876 (0,679; 1,129) 0,306 -Abreviações: IC = Intervalo de confiança; ITT = Intenção de tratamento; NA = Não aplicável; TRO = Taxa de resposta objetiva; SG = Sobrevida geral; SLP = Sobrevida livre de progressão; TPT = Tempo até a progressão tumoral a. Os resultados do tratamento duplo-cego são da população ITT e usando medições de radiologia central, conforme o caso. b. Os resultados de eficácia para os 99 pacientes que mudaram de placebo para sunitinibe após quebra do código cego do estudo. O valor basal foi redefinido na mudança, e as análises de eficácia foram baseadas na avaliação do investigador. c. Os números de SLP interina foram atualizados com base em um recálculo dos dados originais. d. Os resultados para a TRO são dados como percentual de indivíduos com resposta confirmada com o IC95% e. A mediana não foi alcançada, pois os dados ainda não estavam maduros.

Dos indivíduos randomizados para o braço de sunitinibe, 62,7% sobreviveram mais de 1 ano, 35,5% sobreviveram mais de 2 anos e 22,3% sobreviveram mais de 3 anos.

No geral, o estudo demonstrou uma melhora estatística e clinicamente significativa no TPT, o endpoint primário, para sunitinibe com os melhores cuidados de suporte comparado com placebo com os melhores cuidados de suporte.

Tumores neuroendócrinos pancreáticos Um estudo Fase 2, aberto, multicêntrico avaliou a eficácia e a segurança do agente único sunitinibe 50 mg por dia no Esquema 4/2 em indivíduos com tumores neuroendócrinos pancreáticos avançados, não ressecáveis. No corte de 66 indivíduos com tumor das ilhotas pancreáticas, foi observada uma TRO de 17%.

Um estudo pivotal de Fase 3, multicêntrico, internacional, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado de sunitinibe como agente único foi conduzido em indivíduos com tumores neuroendócrinos pancreáticos não ressecáveis.

Os indivíduos tinham que ter progressão documentada, baseada nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), dentro dos 12 meses anteriores e foram randomizados (1:1) para receber 37,5 mg de sunitinibe uma vez ao dia sem um período de descanso programado (n=86) ou placebo (n=85).

O objetivo primário foi comparar a SLP em indivíduos recebendo sunitinibe versus indivíduos recebendo placebo.

Outros endpoints incluíram a SG, TRO, Desfechos Relatados por Pacientes (DRP) e, segurança. Os dados demográficos foram comparáveis entre os grupos de sunitinibe e de placebo. Além disso, 49% dos indivíduos de sunitinibe tiveram tumores não-funcionantes versus 52% dos indivíduos placebo e 92% dos indivíduos em ambos os braços tiveram metástases hepáticas. O uso de análogos da somatostatina foi permitido no estudo. Um total de 66% dos indivíduos de sunitinibe recebeu tratamento sistêmico prévio comparado com 72% dos indivíduos placebo. Além disso, 24% dos indivíduos de sunitinibe tinham recebido análogos da somatostatina comparado com 22% dos indivíduos placebo.

Foi observada uma vantagem clinicamente significativa na SLP para sunitinibe em relação ao placebo. A SLP mediana foi de 11,4 meses para o braço de sunitinibe comparado com 5,5 meses para o braço placebo [TR: 0,418 (IC de 95% 0,263; 0,662) valor de p = 0,0001]. Resultados semelhantes foram observados quando as avaliações das respostas do tumor pelo critério de RECIST para medição do tumor pelo investigador foram usadas para determinar a progressão da doença, como mostra a Tabela 2. A taxa de risco favorecendo sunitinibe foi observada em todos os subgrupos de características basais avaliadas, incluindo uma análise por número de terapias sistêmicas prévias. Um total de 29 indivíduos no braço do sunitinibe e 24 no braço do placebo não recebeu tratamento sistêmico prévio. Entre estes indivíduos, a taxa de risco para SLP foi de 0,365 (IC de 95% 0,156, 0,857), p = 0,0156. Da mesma forma, entre 57 indivíduos no braço de sunitinibe (incluindo 28 com uma terapia sistêmica prévia e 29 com 2 ou mais terapias sistêmicas prévias) e 61 indivíduos no braço do placebo (incluindo 25 com uma terapia sistêmica prévia e 36 com 2 ou mais terapias sistêmicas prévias), a taxa de risco para SLP foi 0,456 (IC de 95% 0,264, 0,787), p = 0,0036.

Na análise de sensibilidade da SLP, a progressão foi baseada em medições de tumor relatadas pelo investigador e na qual todos os dados censurados por motivos que não o encerramento do estudo foram tratados como se fossem eventos SLP. Esta análise apresentou uma estimativa conservadora do efeito do tratamento com sunitinibe e deu suporte à análise primária, demonstrando uma taxa de risco de 0,507 (IC de 95% 0,350, 0,733), p = 0,000193. O estudo pivotal de tumores neuroendócrinos pancreáticos foi encerrado prematuramente por recomendação de uma Comissão Independente de Monitorização de Medicamentos, e o endpoint primário foi baseado na avaliação do investigador, que podem ter afetado as estimativas do efeito do tratamento.

A fim de excluir viés da avaliação da SLP do pesquisador, uma revisão central, cega e independente (RCCI) foi realizada; esta revisão deu suporte a avaliação do investigador, como mostra a Tabela 2. A curva de Kaplan-Meier de SLP é mostrada na Figura 1.

Tabela 2. Resultados de Eficácia para Tumores Neuroendócrinos Pancreáticos do Estudo de Fase 3 Parâmetro de eficácia Sunitinibe (n=86) Placebo (n=85) TR (IC de 95%) Valor de p SLP [mediana, meses (IC de 95%)] avaliada pelo investigador 11,4 (7,4; 19,8) 5,5 (3,6; 7,4) 0,418 (0,263;

0,662) 0,0001 a SLP [mediana, meses (IC de 95%)] 12,6 (7,4; 16,9) 5,4 (3,5; 6,0) 0,401 0,000066 a resposta baseada na aplicação de RECIST pelo investigador (0,252;

0,640) SLP [mediana, meses (IC de 95%)] revisão central, cega e independente 12,6 (11,1; 20,6) 5,8 (3,8; 7,2) 0,315 (0,181;

0,546) 0,000015 a SG [mediana, meses (IC de 95%)] 20,6 (20,6; NR) NR (15,5; NR) 0,409 (0,187;

0,894) 0,0204 a

TRO [%, (IC de 95%)] 9,3 (3,2; 15,4) 0 NA 0,0066 b Abreviações: IC=Intervalo de confiança, TR=Taxa de risco, NA=Não aplicável, NR=Não atingido; TRO=taxa de resposta objetiva; SG=sobrevida global; SLP=sobrevida livre de progressão; TNEp = tumores neuroendócrinos pancreáticos; RECIST= Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos. a teste log-rank não estratificado de 2 lados b Teste exato de Fisher Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de SLP no Estudo Fase 3 de Tumores Neuroendócrinos Pancreáticos Abreviações: IC = Intervalo de confiança; N = Número de indivíduos; SLP – Sobrevida livre de progressão; TNEp = Tumores neuroendócrinos pancreáticos.

Os dados de SG não estavam maduros na época da análise. Houve 9 óbitos no braço de sunitinibe e 21 óbitos no braço de placebo. Foi observada uma diferença estatisticamente significativa na TRO em favor de sunitinibe em relação ao placebo.

Após a progressão da doença, indivíduos teriam o medicamento aberto e para os indivíduos do braço placebo seria oferecido tratamento aberto com sunitinibe através de um estudo de extensão separado. Como resultado do encerramento antecipado do estudo, os indivíduos que permaneceram tiveram o medicamento aberto e foi oferecido acesso ao sunitinibe aberto, em um estudo de extensão. Um total de 59 indivíduos do braço placebo recebeu sunitinibe em um estudo de extensão.

Os resultados do Questionário de Qualidade de Vida da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer (EORTC QLQ-C30) demonstraram que a qualidade de vida relacionada à saúde global e as cinco esferas P ro ba bi lida de d e s o br evida livre d e p ro gress ão (%)

SUTENT (N=86) Mediana 11,4 meses Placebo (N=85) Mediana 5,5 meses Tempo (Meses) Número de indivíduos em risco de função (física, funcional, cognitiva, emocional e social) foram mantidas para indivíduos em tratamento com sunitinibe quando comparado com placebo com efeitos sintomáticos adversos limitados.

Carcinoma de células renais CCRm em pacientes virgens de tratamento Um estudo randomizado de fase 3 comparando sunitinibe como agente único e interferon-α foi conduzido em indivíduos com CCRm virgens de tratamento. O objetivo principal foi comparar a SLP em indivíduos recebendo sunitinibe versus indivíduos recebendo interferon-α. Os objetivos secundários incluíram TPT, TRO, segurança , SG e PROs. Setecentos e cinquenta (750) indivíduos foram randomizados (1:1) para receber sunitinibe 50 mg, uma vez ao dia, no esquema 4/2, ou para receber interferon -α administrado subcutaneamente na dose de 9 milhões de unidades internacionais (MIU) três vezes na semana. Os indivíduos foram tratados até a progressão da doença ou até serem retirados do estudo por outra razão.

A população ITT (Intenção de Tratamento) incluiu 750 indivíduos, 375 randomizados para sunitinibe e 375 randomizados para interferon-α. A idade, o sexo, a raça e o status de desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste Americano (ECOG) no pré-tratamento foram comparáveis e balanceados entre os grupos recebendo sunitinibe e interferon-α. As características demográficas dos pacientes são demonstradas na tabela a seguir (Tabela 3). O local mais comum de metástases nessa amostra foi o pulmã o (78% versus 80%, respectivamente), seguido por acometimento linfonodal (58% versus 53%, respectivamente) e ósseo (30% em cada braço). A maioria dos indivíduos apresentava metástases múltiplas (2 ou mais) no pré -tratamento (80% versus 77%, respectivamente).

Tabela 3. Características Demográficas no Pré-tratamento no Estudo de CCRm em Pacientes Virgens de Tratamento CCRm em pacientes virgens de tratamento Sunitinibe (n = 375) Interferon-α (n = 375) Sexo [n(%)] Masculino 267 (71) 269 (72) Feminino 108 (29) 106 (28) Raça autoidentificada [n(%)] Branca 354 (94) 340 (91) Asiática 7 (2) 12 (3) Negra 4 (1) 9 (2) Não relatada 10 (3) 14 (4) Grupo de idade [n(%)] < 65 anos 223 (59) 252 (67) ≥ 65 anos 152 (41) 123 (33) Status de desempenho [n(%)] 0 231 (62) 229 (61) 1 144 (38) 142 (38) 2 0 (0) 4 (1) a Tratamento prévio [n(%)] Nefrectomia 340 (91) 335 (89) Radioterapia 53 (14) 54 (14) Abreviações: ECOG = Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste Americano; IFN-α = interferon-α; CCRm = Carcinoma de células renais metastático; n = Número de indivíduos a Indivíduos que apresentavam status de desempenho ECOG de 1 na triagem e que foi alterado para 2 no pré-tratamento.

A duração mediana do tratamento foi de 11,1 meses (variação: 0,4 – 46,1) para o tratamento com sunitinibe e 4,1 meses (variação: 0,1 – 45,6) para o tratamento com interferon-α. Interrupções da administração ocorreram em 202 indivíduos (54%) com sunitinibe e 141 indivíduos (39%) com interferon-α. Reduções da dose ocorreram em 194 indivíduos (52%) com sunitinibe e 98 indivíduos (27%) com interferon-α. As taxas de descontinuação por causa de reações adversas foram de 20% para sunitinibe e 23% para interferon-α. Os indivíduos foram tratados até a progressão da doença ou a retirada do estudo. O endpoint primário de eficácia foi SLP. Uma análise interina planejada demonstrou uma vantagem estatisticamente significativa para sunitinibe em relação ao interferon-α no endpoint primário de SLP, com SLP no grupo recebendo sunitinibe mais que duas vezes maior daquela no grupo recebendo interferon-α (47,3 semanas e 22,0 semanas, respectivamente). O endpoint secundário de TRO foi mais que quatro vezes maior no grupo recebendo sunitinibe que no grupo recebendo interferon-α (27,5% e 5,3%, respectivamente). Os dados não estavam suficientemente maduros para determinar o benefício de sobrevida global; no momento da análise interina, 374 de 750 indivíduos incluídos (50%) continuavam no estudo, 248 de 375 (66%) no braço recebendo sunitinibe e 126 de 375 (34%) no braço recebendo interferon-α.

No momento da análise final, houve uma vantagem estatisticamente significativa para sunitinibe em relação ao interferon-α no endpoint de SLP (vide Tabela 4 e Figura 2). Nos fatores de estratificação pré-especificados de desidrogenase lática (LDH) (> 1,5 LSN versus ≤ 1,5 LSN), status de desempenho ECOG (0 versus 1) e nefrectomia anterior (sim versus não), a TR favoreceu sunitinibe em relação a interferon-. A avaliação de radiologia foi descontinuada depois que o endpoint primário de eficácia foi alcançado. A TRO determinada pela avaliação do investigador foi de 46% (IC de 95%: 41, 51) para o braço de sunitinibe e 12% (IC de 95%: 9, 16) para o braço de interferon-α (p<0,001) (vide Tabela 4).

Os resultados foram similares nas análises de suporte e eles foram robustos quando controlados pelas características demográficas (idade, sexo, raça e status de desempenho) e pelos fatores de risco conhecidos. Para 262 de 750 indivíduos (35%) sem nenhum fator de risco conhecido, a SLP mediana foi de 64,1 semanas no braço recebendo sunitinibe e foi de 34,1 semanas no braço recebendo interferon-α (TR: 0,447; IC de 95% [0,313; 0,640]); para os 424 indivíduos (56%) com 1 ou 2 fatores de risco, a SLP mediana foi de 46,6 semanas no braço recebendo sunitinibe e 16,1 semanas no braço recebendo interferon-α (TR: 0,547; IC de 95% [0,423; 0,707]); e para os 47 indivíduos (6%) com 3 ou mais fatores de risco, a SLP mediana foi de 12,1 semanas no braço recebendo sunitinibe e 5,7 semanas no braço recebendo interferon-α (TR: 0,679; IC de 95% [0,330; 1,398]).

Como mostrado na Figura 3, o tratamento com sunitinibe foi associado com uma sobrevida mais longa comparado com interferon-α. A SG mediana foi de 114,6 semanas para o braço de sunitinibe (IC de 95%: 100,1; 142,9) e 94,9 semanas para o braço de interferon-α (IC de 95%: 77,7; 117,0) [TR: 0,821, IC de 95%: 0,673; 1,001; p = 0,0510 pelo teste de log rank, p = 0,013 pelo teste de Wilcoxon]. Na análise estratificada (LDH > versus ≤ 1,5 x LSN, status de desempenho ECOG 0 versus ≥ 1 e ausência ou presença de nefrectomia prévia) a TR foi de 0,818 (IC de 95%: 0,669; 0,999; p = 0,049 pelo teste log rank). A SG mediana para o braço de interferon-α incluiu 25 indivíduos que descontinuaram o tratamento com interferon-α por causa da progressão da doença e passaram para o tratamento com sunitinibe. Após a descontinuação do estudo, 213 indivíduos do braço de interferon-α receberam tratamento pós-estudo contra o câncer, incluindo 32% que receberam sunitinibe; 182 indivíduos no braço de sunitinibe receberam tratamento pós-estudo contra o câncer, incluindo 11% que receberam sunitinibe. Em análises post-hoc de censo dos indivíduos que passaram do tratamento com interferon-α para o tratamento com sunitinibe, no momento da passagem a SG mediana foi de 114,6 versus 86,7 semanas (taxa de risco não estratificado: 0,808; p=0,0361 por teste de log rank; p=0,0081 pelo teste de Wilcoxon). Ao excluir indivíduos que receberam tratamento pós-estudo contra o câncer, a SG mediana foi de 121,9 versus 61,3 semanas com sunitinibe versus interferon-α (TR: 0,647; IC de 95%: 0,482; 0,867; p = 0,0033 pelo teste de log rank; p = 0,0013 pelo teste de Wilcoxon).

Tabela 4. Resultados de Eficácia em CCRm Parâmetro de eficácia CCRm em pacientes virgens de tratamento Sunitinibe (n = 375) Interferon-α (n = 375) valor de p (teste de log-rank) TR (IC de 95%)

SLP a [mediana, semanas (IC de 95%)] 48,3 (46,4; 58,3) 22,1 (17,1; 24,0) < 0,000001 0,516 (0,419; 0,635)

TPT a [mediana, semanas (IC de 95%)] 49,1 (46,6; 59,1) 22,4 (21,9; 31,3) < 0,0001 0,516 (0,419; 0,635)

TRO [% (IC de 95%)] 38,7 (33,7; 43,8) 7,7 (5,2; 10,9) < 0,0001 NA Parâmetro de eficácia CCRm refratário a citoquina Estudo 1 (n = 106) Estudo 2 (n =63) Taxa de Resposta Objetiva [% (IC de 95%)] 34,0 a (25,0; 43,8) 36,5 b (24,7; 49,6) Duração da Resposta [mediana, semanas (IC de 95%)] * (42,0; **).

54 b (34,3; 70,1) Abreviações: IC = Intervalo de confiança, DR = Duração da resposta; TR = Taxa de risco; CCRm = Carcinoma de células renais metastático; n = Número de indivíduos; NA = Não aplicável; TRO = Taxa de resposta objetiva;

SLP = Sobrevida livre de progressão; CCR = Carcinoma de células renais; TPT = Tempo até a progressão tumoral. a. Avaliado por um laboratório central de radiologia cego: 90 exames de indivíduos não foram avaliados no momento da análise; b. Avaliado pelos investigadores.

• DR mediana ainda não foi atingida;

** Dados não suficientemente maduros para determinar o limite de confiança superior.

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier da SLP no Estudo de CCRm em Pacientes Virgens de Tratamento (População com Intenção de Tratamento) Abreviações: IC = Intervalo de confiança; IFN-α = interferon-α; CCRm = Carcinoma de células renais metastático;

SLP = Sobrevida livre de progressão.

P ro ba bi lida de d e s o br e vida livre d e p ro gre ss ão (%)

SUTENT (N=375) Mediana 47,3 semanas Placebo (N=375) Mediana 22,0 semanas Tempo (Semanas) Número de indivíduos em risco Figura 3. Curva de Kaplan-Meier de SG no Estudo de CCRm em Pacientes Virgens de Tratamento (População com Intenção de Tratamento) Abreviações: IC = Intervalo de confiança; IFN-α = interferon-α; SG = Sobrevida geral; CCR = Carcinoma de célula renal.

PROs foram mensurados utilizando a Avaliação Funcional da Terapia do Câncer – Índice de Sintomas do Câncer Renal em Estágio Avançado (FKSI) e da Avaliação Funcional da Terapia do Câncer – Geral (FACT-G). Os endpoints de PRO incluem o escore FKSI, a sua subescala de Sintomas Relacionados à Doença (FKSI-DRS), o escore total do FACT-G e suas quatro subescalas de escore (bem-estar físico [PWB], bem-estar social/familiar [SWB], bem-estar emocional [EWB] e bem-estar funcional [FWB]. O FKSI-DRS foi pré-especificado como o endpoint primário de PRO e utilizado para avaliar os sintomas relacionados ao câncer renal reportado pelos pacientes (falta de energia/fadiga, dor/dor nos ossos, perda de peso, falta de ar, tosse, febre e hematúria) em 719 indivíduos. Os indivíduos tratados com sunitinibe reportaram índices melhores estatisticamente significativos no escore FKSI-DRS (p≤0,0071), no escore FKSI (p≤0,0133), no escore total FACT-G (p≤0,0244), nos escores de PWB (p≤0,0208) e de FWB (p≤0,0044) quando comparados com indivíduos tratados com interferon-α em todos os pontos de tempo avaliados após o pré-tratamento até o vigésimo ciclo de tratamento. Para o PWB, o SWB e o EWB, o nível estatisticamente significativo aumentou acima do nível 0,05 após o ciclo 13, o ciclo 15 dia 1, e o ciclo 10, respectivamente. Comparadas com as diferenças mínimas clinicamente importantes pré-estabelecidas para estes endpoints, as diferenças entre o tratamento dos sintomas relacionados ao câncer renal (FKSI em todos os pontos de tempo após a linha de base e FKSI-DRS após o ciclo 3, dia 1) e à qualidade de vida geral (FACT-G), em todos os pontos de tempo pós linha de base, foram consideradas clinicamente significativas.

CCRm refratário a citocinas Um estudo de fase 2 de sunitinibe foi conduzido em indivíduos refratários a uma terapia anterior baseada em citoquina, como interleucina-2 ou interferon-. Sessenta e três (63) indivíduos receberam uma dose inicial de 50 mg de sunitinibe por via oral, uma vez ao dia, no Esquema 4/2. O endpoint primário de eficácia foi a TRO com base no RECIST. Os endpoints secundários incluíam avaliação de TPT, SLP, Duração da Resposta (DR) e SG.

Neste estudo, a TRO foi de 36,5% (IC de 95% = 24,7%; 49,6%) e o TPT/SLP de 37,7 semanas (IC de 95% = 24,0;

46,4).

Um estudo confirmatório aberto, multicêntrico e de braço único avaliou a eficácia e segurança de sunitinibe e foi conduzido em indivíduos com carcinoma metastático de células renais (CCRm), refratários a uma terapia anterior baseada em citoquina. Cento e seis (106) indivíduos receberam no mínimo uma dose de 50 mg de sunitinibe no

SUTENT (N=375) Mediana 26,4 meses

IFN- (N=375) Mediana 21,8 meses P ro ba bi lida de d e s o br e vida glo ba l (%) Número de indivíduos em risco Tempo (Meses) Esquema 4/2. O endpoint primário de eficácia deste estudo era a TRO. Os endpoints secundários incluíam o TPT, SLP, DR, e SG.

Neste estudo, a TRO foi de 34,0 % (IC de 95% = 25,0%; 43,8%). As medianas de TPT, SLP, DR e SG ainda não foram atingidas.

Tratamento Adjuvante do CCR No cenário de tratamento adjuvante, o sunitinibe foi investigado em um estudo de Fase 3 multicêntrico, internacional, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em pacientes com alto risco de CCR recorrente após nefrectomia. O objetivo foi comparar a sobrevida livre de doença (SLD) em pacientes que receberam sunitinibe versus placebo, conforme avaliado pelo comitê de revisão central cega e independente RCIC. Os objetivos secundários incluíram SG, segurança, PRO e avaliação do modelo de prognóstico do sistema de estadiamento integrado da Universidade da Califórnia em Los Angeles (UISS). Seiscentos e quinze pacientes foram randomizados 1:1 para receber 50 mg de sunitinibe uma vez ao dia no esquema 4/2 ou placebo. Os pacientes foram tratados por 9 ciclos (aproximadamente 1 ano), ou até a recorrência da doença, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento, o que ocorresse primeiro.

A população ITT incluiu 615 pacientes, 309 randomizados para sunitinibe e 306 randomizados para placebo. Os dados demográficos foram comparáveis entre os braços sunitinibe e placebo em relação à idade (75% versus 73% <65 anos para sunitinibe versus placebo, respectivamente), sexo (masculino: 72% versus 75%) e raça ( branco:

82% versus 86 %, asiático: 14% versus 11%, negro: 1% versus <1%, outros: 3% versus 3%). Um resumo das características da doença para os pacientes in cluídos é fornecido na Tabela 5.

Tabela 5. Características da Doença por Tratamento Adjuvante do Estudo de CCR (População com Intenção de Tratar ) Sunitinibe (N=309) Placebo (N=306) Classificação histológica no rastreamento Carcinoma de células claras 306 (99,0%) 306 (100%) Outros 3 (1,0%) 0 (0,0%) Grupo de alto risco da UISS T3, N0 ou NX, M0, qualquer grau de Fuhrman e ECOG SP = 0 ou T3, N0 ou NX, M0, grau de Fuhrman = 1, ECOG SP ≥1 [T3 Baixo] 115 (37,2%) 112 (36,6%) T3, N0 ou NX, M0, grau de Fuhrman 2, ECOG SP 1 [T3 alto] 165 (53,4%) 166 (54,2%) T4 N0 ou NX, M0, qualquer grau de Fuhrman e qualquer ECOG SP 4 (1,3%) 4 (1,3%) Qualquer T, N1-2, M0, qualquer grau de Fuhrman e qualquer ECOG SP 25 (8,1%) 24 (7,8%) Grau de Fuhrman 1 11 (3,6) 8 (2,6) 2 104 (33,7) 104 (34,0) 3 139 (45,0) 141 (46,1) 4 54 (17,5) 52 (17,0) Não relatado 1 (0,3) 1 (0,3) Abreviaturas: ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; N = número de pacientes; SP = status de performance; CCR = carcinoma de células renais; UISS = sistema de estadiamento integrado da Universidade da Califórnia em Los Angeles.

A população de pacientes que recebeu o tratamento adjuvante do estudo CCR incluiu 610 pacientes, 306 randomizados para sunitinibe e 304 randomizados para placebo. A duração média do tratamento foi de 12,4 meses (intervalo: 0,13-14,9) para o sunitinibe e 12,4 meses (intervalo: 0,03-13,7) para o placebo. A duração mediana do acompanhamento foi de 5,4 anos (IC 95%: 5,2; 5,6) para o sunitinibe e de 5,4 anos (IC 95%: 5,3 ; 5,6) para o placebo. A intensidade média geral da dose relativa foi de 88,4% (intervalo: 15,0%-106,2%) no braço do sunitinibe e 99,7% (intervalo: 10,0%-105,7%) no braço do placebo. Interrupções de dose ocorreram em 166 (54,2%) e 84 (27,6%) pacientes com sunitinibe e placebo, respectivamente. Cento e quarenta pacientes (45,8%) de 306 pacientes no braço do sunitinibe e 15 pacientes (4,9%) de 304 pacientes no braço do placebo tiveram reduções de dose.

Cento e vinte e sete pacientes (41,5%) com sunitinibe e 81 pacientes (26,6%) com placebo tiveram atrasos na dose (definidos como um atraso no início de um ciclo). As taxas de descontinuação devido a eventos adversos foram 28,1% para o sunitinibe e 5,9% para o placebo.

A taxa de risco estratificada observada (estratificada pelos Grupos de Alto Risco da UISS) para SLD (sunitinibe: placebo) foi de 0,761 (IC 95%: 0,594, 0,975; p-valor bicaudado = 0,030) a favor do sunitinibe. A SLD mediana foi de 6,8 anos (IC 95%: 5,8, não alcançada [NR]) para o sunitinibe e 5,6 anos (IC 95%: 3,8, 6,6) para o placebo.

A probabilidade de estar vivo e livre de doença em 2, 3 e 5 anos foi de 71,3%, 64,9% e 59,3% para o braço do sunitinibe, respectivamente, contra 67,2%, 59,5% e 51,3% para o braço do placebo, respectivamente. Os resultados da SLD por RCIC são apresentados na Tabela 6 e na Figura 4.

Tabela 6. Resultados da SLD por RCIC do Tratamento Adjuvante do Estudo CCR Populações Sunitinibe/Placebo (N) Sunitinibe Placebo p-value a HR (95% CI) b [mediana de anos (95% CI)] ITT (Análise primária) 309 / 306 6,8 (5,8, NR) 5,6 (3,8, 6,6) 0,030 0,761 (0,594, 0,975) T3 Baixa: T3, N0 ou NX, M0, qualquer grau de Fuhrman e ECOG SP = 0, ou T3, N0 ou NX, M0, grau de Fuhrman = 1,

Ecog sp ≥1

115 / 112 NR (5,2, NR) 6,4 (4,7, NR) 0,381 0,822 (0,529, 1,276) T3 alto: T3, N0 ou NX, M0, grau de Fuhrman 2,

Ecog ps 1

165 / 166 6,8 (5,0, NR) 5,3 (2,9, NR) 0,112 0,765 (0,550, 1,066) T3 Alto e T4 / Qualquer T, N1-2, M0, qualquer grau de Fuhrman, qualquer

ECOG SP 194 / 194 6,2 (4,9, NR) 4.0 (2,6, 6,0) 0,044 0,737 (0,548, 0,993) Abreviaturas: RCIC = revisão central independente cega; IC = intervalo de confiança; SLD = sobrevida livre de doença; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; HR = razão de risco; ITT = intenção de tratar; N = número de pacientes; NR = não atingido; SP = status de performance; CCR = carcinoma de células renais; UISS = sistema de estadiamento integrado da Universidade da Califórnia em Los Angeles. a. Valor p bicaudado do teste log-rank estratificado para a análise primária e o teste log-rank não estratificado para as análises de subgrupo. b. Baseado no modelo de riscos Cox Proporcional, estratificado pelo Grupo de Alto Risco da UISS para a análise primária e não estratificado para as análises de subgrupo.

Figura 4. Curva de Kaplan-Meier da SLD baseada em RCIC (População com intenção de tratar) Abreviaturas: RCIC = revisão central independente cega; IC = intervalo de confiança; SLD = sobrevida livre de doença; N = número de pacientes.

Os dados de sobrevida global não estavam maduros no momento do corte. A mediana d a SG não foi alcançada para nenhum dos braços.

As diferenças entre os braços de sunitinibe e placebo na qualidade de vida durante o tratamento do estudo foram pequenas, com apenas 2 das 15 escalas (diarreia e perda de apetite) do Questionário de Qualidade de Vida Core -30 (QLQ-C30) atingindo o limite pré-especificado para uma diferença clinicamente significativa entre o sunitinibe e o placebo. As alterações na diarreia e perda de apetite foram consistentes com os efeitos colaterais bem conhecidos do tratamento com sunitinibe.

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SUTENT (N=309) Mediana 6,8 anos

PLACEBO (N=306) Mediana 5,6 anos P roba bi lidade de s o br e vida livre d e doe nça (%) Número de indivíduos em risco Tempo (anos) 6. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus Interferon Alfa in Metastatic Renal-Cell Carcinoma.

N Engl J Med 2007;356:115-24.

7. Robert J. Motzer, Thomas E. Hutson, Piotr Tomczak et al.Overall Survival and Updated Results for Sunitinib Compared With Interferon Alfa in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol 27:3584-3590.

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Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas O sunitinibe inibe múltiplos receptores de tirosina quinase (RTQs) que implicam no crescimento tumoral, na angiogênese patológica e na progressão metastática do câncer. O sunitinibe foi identificado como um inibidor dos receptores do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRα e PDGFRβ), dos receptores VEGF (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), do receptor do fator de células tronco (KIT), da tirosina quinase-3 similar a Fms (FLT3), do receptor do fator de estimulação de colônias Tipo 1 (CSF-1R) e do receptor do fator neurotrófico derivado de linhagem celular glial (RET). A inibição da atividade de tirosina-quinase destes receptores pelo sunitinibe foi demonstrada em ensaios bioquímicos e celulares, e a inibição da função foi demonstrada em ensaios de proliferação celular. O principal metabólito exibe uma potência similar ao sunitinibe nos ensaios bioquímicos e celulares.

O sunitinibe inibiu a fosforilação de múltiplos RTQs (PDGFR, VEGFR2, KIT) em tumores xenográficos com expressão de RTQ-alvo in vivo e demonstrou inibição do crescimento tumoral ou regressão tumoral, e/ou inibiu metástases em alguns modelos experimentais de câncer. O sunitinibe demonstrou capacidade de inibir o crescimento de células tumorais com expressão de RTQs-alvo desregulados (PDGFR, RET ou KIT) in vitro e inibir a angiogênese de tumores PDGFR  e VEGFR2-dependentes in vivo.

Propriedades Farmacocinéticas A farmacocinética do sunitinibe e do malato de sunitinibe foi avaliada em 135 voluntários sadios e em 266 indivíduos com tumores sólidos.

Absorção As concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) são observadas geralmente entre 6 – 12 horas (Tmáx) após administração oral. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do sunitinibe.

Distribuição A ligação de sunitinibe e seu principal metabólito ativo às proteínas plasmáticas humanas in vitro foi de 95% e 90%, respectivamente, sem dependência aparente da concentração na faixa de 100 – 4000 ng/mL. O volume aparente de distribuição (Vd/F) do sunitinibe foi grande (2230 L), indicando distribuição nos tecidos. Nas faixas de dose de 25 a 100 mg, a área sob a curva de concentração-tempo plasmática (AUC) e a Cmáx aumentou de forma proporcional com a dose.

Metabolismo Os valores de Ki calculados in vitro para todas as isoformas da CYP testadas (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e CYP4A9/11) indicaram que é improvável que o sunitinibe e seu principal metabólito ativo tenham quaisquer interações medicamentosas de relevância clínica com medicamentos que possam ser metabolizados por essas enzimas.

Os estudos in vitro indicam que o sunitinibe não induz e não inibe as principais enzimas da CYP, incluindo CYP3A4 (vide item 6. Interações Medicamentosas).

O sunitinibe é metabolizado principalmente pela CYP3A4, a enzima do citocromo P450, que produz seu principal metabólito ativo, o qual é, então, metabolizado pela CYP3A4. O principal metabólito ativo representa 23 a 37% da exposição total.

Eliminação A excreção é feita principalmente através das fezes (61%), sendo que 16% da dose administrada e os metabólitos são eliminados por via renal. O sunitinibe e seu principal metabólito ativo (ambos marcados) foram os principais compostos relacionados à droga, identificados no plasma, urina e fezes, representando respectivamente 91,5%, 86,4%, e 73,8% da radioatividade nas amostras. Metabólitos secundários foram identificados na urina e fezes, mas geralmente não foram encontrados no plasma. O clearance oral total (CL/F) foi de 34-62 L/h com a variabilidade de 40% entre pacientes.

Após a administração de uma dose oral única a voluntários sadios, as meias -vidas terminais de sunitinibe e de seu principal metabólito ativo desetil foram de aproximadamente 40 – 60 horas e 80 – 110 horas, respectivamente.

Farmacocinética em Populações Especiais de Pacientes Insuficiência Hepática O sunitinibe e seu principal metabólito são principalmente metabolizados pelo fígado. Exposições sistêmicas após dose única de sunitinibe são similares em indivíduos com insuficiência hepática leve (Classe A de Child -Pugh) ou moderada (Classe B de Child-Pugh) quando comparadas a indivíduos com função hepática normal. O sunitinibe não foi estudado em indivíduos com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh).

Insuficiência Renal As análises farmacocinéticas da população mostraram que a farmacocinética de sunitinibe foi inalterada em indivíduos com clearance de creatinina calculados na faixa de 42 – 347 mL/min. Exposições sistêmicas após uma dose única de sunitinibe foram similares em indivíduos com insuficiência renal grave (CLcr < 30 mL/min) em comparação com indivíduos com função renal normal (CLcr > 80 mL/min). Embora o sunitinibe e o seu metabólito primário não tenham sido eliminados por hemodiálise, em pacientes com doença renal terminal (ESRD), a exposição sistêmica total foi inferior em 47% para sunitinibe e 31% para seu metabólito primário em comparação com indivíduos com função renal normal.

Eletrofisiologia Cardíaca O prolongamento do intervalo QT foi investigado em um estudo clínico fase 1 com 24 indivíduos avaliáveis, com idades entre 20 e 87 anos, com neoplasias malignas avançadas. Nas concentrações plasmáticas terapêuticas a alteração média máxima do QTcF em relação ao pré-tratamento foi de 9,6 ms (limite superior de IC de 90% de 15,1 ms). Em concentrações com o dobro das concentrações plasmáticas terapêuticas, a alteração média máxima do QTcF em relação ao pré-tratamento foi de 15,4 ms (limite superior de IC de 90% de 22,4 ms). O moxifloxacino (400 mg), usado como controle positivo, mostrou alteração média máxima do QTcF em relação ao pré-tratamento de 5,6 ms. Nenhum indivíduo apresentou efeito no intervalo QTc maior que Grau 2 (CTCAE versão 3.0). Nenhum paciente apresentou arritmia cardíaca (vide item 5. Advertências e Precauções).

Farmacocinética Plasmática Após administração oral de uma dose única em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação do sunitinibe e de seu principal metabólito ativo é de aproximadamente 40 – 60 horas e 80 – 110 horas, respectivamente. Com administração diária repetida, ocorre acúmulo de 3 a 4 vezes de sunitinibe, enquanto seu principal metabólito acumula de 7 a 10 vezes. As concentrações de steady-state de sunitinibe e de seu principal metabólito são atingidas dentro de 10 a 14 dias. No dia 14, as concentrações plasmáticas combinadas de sunitinibe e de seu metabólito ativo são de 62,9 – 101 ng/mL, as quais são concentrações-alvo previstas a partir dos dados pré-clínicos para inibir a fosforilação in vitro do receptor e resultar em estase tumoral/redução do crescimento tumoral in vivo. Não foram observadas alterações significativas na farmacocinética do sunitinibe ou do seu principal metabólito ativo com administração diária repetida, nem com os ciclos repetidos nos regimes de doses testados.

A farmacocinética foi similar em todas as populações com tumores sólidos testadas e em voluntários sadios.

Farmacocinética Populacional As análises de farmacocinética populacional dos dados demográficos indicaram que não há efeitos clinicamente relevantes para idade, peso corpóreo, clearance de creatinina, sexo, raça ou pontuação ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) na farmacocinética de sunitinibe ou de seu principal metabólito ativo.

Peso, status de desempenho: análises farmacocinéticas populacionais dos dados demográficos indicam que não são necessários ajustes iniciais da dose para o peso ou o status de desempenho medido pela escala do ECOG.

Sexo: os dados disponíveis indicam que mulheres podem ter um clearance aparente (CL/F) de sunitinibe cerca de 30% menor do que os homens: esta diferença, entretanto, não necessita de ajustes da dose inicial.

Dados de Segurança Pré-clínica Em ratos e macacos, nos estudos de toxicidade de doses repetidas por até 9 meses de duração, os efeitos primários nos órgãos-alvo foram identificados no trato gastrintestinal (emese e diarreia em macacos), glândula suprarrenal (congestão cortical e/ou hemorragia em ratos e macacos, com necrose seguida de fibrose em ratos), sistema hemolinfopoiético (hipocelularidade da medula óssea, e depleção linfoide do timo, baço e linfonodos), pâncreas exócrino (desgranulação de célula acinar com necrose celular), glând ulas salivares (hipertrofia acinar), articulações ósseas (espessamento da placa de crescimento), útero (atrofia) e ovários (desenvolvimento folicular diminuído).

Todos os achados ocorreram em níveis de exposição plasmática de sunitinibe clinicamente releva ntes. Os efeitos adicionais, observados em outros estudos, incluíram : prolongamento de intervalo QTc, reduções na FEVE e atrofia tubular testicular, aumento da matriz mesangial nos rins, hemorragia do trato gastrintestinal e da mucosa oral e hipertrofia das células hipofisárias anteriores. Acredita-se que as alterações no útero (atrofia endometrial) e na placa de crescimento ósseo (espessamento epifisário ou displasia da cartilagem) estejam relacionadas à ação farmacológica do sunitinibe. A maioria destes achados foi reversível após 2 a 6 semanas sem tratamento.

Genotoxicidade O potencial genotóxico de sunitinibe foi avaliado in vitro e in vivo. O sunitinibe não foi mutagênico em bactérias utilizando ativação metabólica proporcionada por fígado de ratos. O sunitinibe não induziu in vitro aberrações cromossômicas estruturais em células linfocíticas de sangue periférico humano. Poliploidia (aberrações cromossômicas numéricas) foi observada in vitro em linfócitos de sangue periférico humano, tanto na presença como na ausência de ativação metabólica. O sunitinibe não foi clastogênico in vivo em medula óssea de ratos. O principal metabólito ativo não foi avaliado quanto ao potencial de toxicidade genética.

Carcinogenicidade Em um estudo de 1 mês de definição de faixa de dose por gavagem oral (0, 10, 25, 75 ou 200 mg/kg/dia) com administração diária contínua em camundongos transgênicos H2ras foram observados carcinoma e hiperplasia de glândulas de Brunner do duodeno na dose mais elevada testada (200 mg/kg/dia).

Um estudo de 6 meses de carcinogenicidade por gavagem oral (0, 8, 25 ou 75 [reduzida para 50] mg/kg/dia) com administração diária foi conduzido em camundongos transgênicos H2ras. Carcinomas gastroduodenais, incidência aumentada de hemangiossarcomas de fundo e/ou hiperplasia da mucosa gástrica foram observados em doses ≥ 25 mg/kg/dia após duração de 1 ou 6 meses (≥ 7,3 vezes a AUC em indivíduos que recebem a dose recomendada diária).

Em um estudo de 2 anos de carcinogenicidade em ratos (0, 0,33, 1 ou 3 mg/kg/dia), a administração de sunitinibe em ciclos de 28 dias seguidos por períodos de 7 dias livres de medicação resultaram em aumentos da incidência de feocromocitomas e hiperplasia da medula suprarrenal em ratos machos que receberam 3 mg/kg/dia após > 1 ano de administração (≥ 7,8 vezes a AUC em indivíduos recebendo a dose diária recomendada). Carcinoma de glândulas de Brunner ocorreu no duodeno com ≥ 1 mg/kg/dia em fêmeas e com 3 mg/kg/dia em machos, e hiperplasia de células mucosas foi evidente no estômago glandular com 3 mg/kg/dia em machos, tendo ocorrido com ≥ 0,9, 7,8 e 7,8 vezes a AUC em indivíduos que receberam a dose diária recomendada, respectivamente. A relevância para humanos dos achados neoplásicos observados em estudos de carcinogenicidade em camundongos (transgênicos H2ras) e em ratos com o tratamento com sunitinibe não está clar a.

Reprodução e Toxicidade Não foram observados efeitos na fertilidade dos ratos recebendo doses durante 58 dias antes do acasalamento com fêmeas não tratadas. Não foram observados efeitos reprodutivos nas ratas tratadas durante 14 dias antes do acasalamento com machos não tratados, com doses resultando em exposição sistêmica de aproximadamente 5 vezes a exposição sistêmica em humanos. Entretanto, nos estudos de toxicidade de doses repetidas realizados em ratos e macacos, foram observados efeitos na fertilidade em fêmeas na forma de atresia folicular, degeneração do corpo lúteo, alterações endometriais no útero e diminuição dos pesos uterino e ovariano com níveis de exposições sistêmicas clinicamente relevantes. Além disso, em estudos de toxicidade de doses repetidas conduzidos em rat os foram observados efeitos na fertilidade em machos na forma de atrofia tubular dos testículos, redução de espermatozoides nos epidídimos e depleção coloide na próstata e vesículas seminais com níveis de exposição plasmática 25 vezes a exposição sistêmica em humanos. Nem todos os efeitos observados em ratos machos foram reversíveis no fim do período da recuperação (6 semanas).

Em ratos, a mortalidade embriofetal relacionada ao tratamento foi evidente por reduções significativas no número de fetos vivos, número aumentado de reabsorções (precoce e total); aumento das perdas pós-implantação e perda total da ninhada em 8 de 28 fêmeas grávidas com níveis de exposição plasmática 5,5 vezes a exposição sistêmica em humanos. Em coelhos, reduções do peso do útero gravídico e do número de fetos vivos foram devidos ao aumento no número de reabsorções (precoce e total), aumentos da perda pós-implantação e perda completa da ninhada em 4 de 6 fêmeas grávidas com níveis de exposição plasmática 3 vezes a exposição sistêmica em humanos.

O tratamento com sunitinibe em ratos durante a organogênese resultou em efeitos sobre o desenvolvimento com doses ≥ 5 mg/kg/dia e consistindo em um aumento na incidência de malformações esqueléticas fetais, predominantemente caracterizadas como ossificação retardada das vértebras torácica/lombar. Os efeitos sobre o desenvolvimento em ratos ocorreram em níveis de exposição plasmática 6 vezes a exposição sistêmica em humanos. Em coelhos, os efeitos sobre o desenvolvimento consistiram no aumento da incidência da fissura do lábio em níveis de exposição plasmática, aproximadamente iguais aos observados na prática clínica, e fissuras do lábio e do palato em níveis de exposição plasmática 2,7 vezes a exposição sistêmica em humanos.

Não foi conduzido um estudo definitivo de toxicidade sobre o desenvolvimento embriofetal em coelhos, visto que os efeitos embriofetais foram demonstrados claramente em ratos e relatados no estudo preliminar conduzido em coelhos.

Contraindicações

Sutent ® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao malato de sunitinibe ou a qualquer componente da fórmula.

Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois é excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

Advertências e precauções

Pele e tecidos A alteração da cor da pele, possivelmente devido à presença da substância ativa colorida (amarelo), foi uma reação adversa muito comum relatada em estudos clínicos. Os pacientes devem ser informados que pode ocorrer despigmentação dos cabelos ou coloração da pele com o uso de sunitinibe. Outros efeitos dermatológicos possíveis de ocorrer incluem secura, espessamento ou rachadura da pele, bolhas ou exantema ocasional na palma das mãos e na planta dos pés.

Esses eventos não são cumulativos, foram tipicamente reversíveis e geralmente não necessitam de descontinuação do tratamento.

Reações cutâneas graves foram relatadas, incluindo casos de eritema multiforme (EM) e casos que sugerem síndrome de Stevens-Johnson (SJS), alguns dos quais fatais. Se os sinais ou sintomas de SJS ou EM (por exemplo, erupções cutâneas progressivas, frequentemente com bolhas ou lesões da mucosa) estiverem presentes, o tratamento com sunitinibe deve ser descontinuado. Se o diagnóstico de SJS for confirmado, o tratamento não deve ser reiniciado. Em alguns casos de suspeita de EM, os pacientes toleraram a reintrodução do tratamento com sunitinibe em uma dose mais baixa depois da resolução da reação; alguns desses pacientes também receberam tratamento concomitante com corticosteroides ou anti-histamínicos.

Eventos hemorrágicos Eventos hemorrágicos relatados através da experiência pós-comercialização, alguns dos quais foram fatais, incluíram hemorragias gastrintestinais (GI), respiratórias, tumorais, do trato urinário e cerebrais. Em estudos clínicos, hemorragia tumoral ocorreu em aproximadamente 2% dos indivíduos com GIST. Esses eventos podem ocorrer repentinamente, e no caso de tumores de pulmão, podem apresentar-se como hemoptise grave e de risco de morte ou hemorragia pulmonar. Casos de hemorragia pulmonar, alguns com desfecho fatal, foram observados em estudos clínicos e experiência pós-comercialização em pacientes em tratamento com sunitinibe para CCRm, GIST e câncer pulmonar metastático de células não pequenas (NSCLC). O sunitinibe não é indicado para pacientes com NSCLC.

Eventos de sangramento emergentes do tratamento ocorreram em 18% de indivíduos recebendo sunitinibe na fase de tratamento duplo-cego do Estudo GIST comparado com 17% de indivíduos recebendo placebo. Em indivíduos recebendo sunitinibe para CCRm em indivíduos virgens de tratamento, 39% dos indivíduos apresentaram eventos de sangramento, comparado com 11% de indivíduos recebendo interferon-α (IFN-α). Dezessete (4,5%) indivíduos em tratamento com sunitinibe apresentaram eventos de sangramento de Grau 3 ou maior versus 5 (1,7%) de indivíduos em tratamento com interferon-α. Dos indivíduos recebendo sunitinibe para CCRm refratário a citocina, 26% apresentaram sangramento. Nos pacientes que receberam sunitinibe para o tratamento adjuvante do CCR, 30,7% dos pacientes apresentaram hemorragias, em comparação com 8,2% dos pacientes que receberam placebo.

Eventos de sangramento, com exceção de epistaxe, ocorreram em 21,7% dos indivíduos que receberam sunitinibe em um estudo de tumores neuroendócrinos pancreáticos de Fase 3 comparado a 9,85% dos indivíduos que receberam placebo. A avaliação de rotina destes eventos deve incluir hematimetria completa e exame físico.

Trato gastrintestinal Complicações GI graves, algumas vezes fatais, incluindo perfuração GI, ocorreram em indivíduos com malignidades intra-abdominais tratados com sunitinibe.

Eventos gastrintestinais Náusea, diarreia, estomatite, dispepsia e vômito foram os eventos GI mais comumente relatados relacionados ao tratamento. As medidas de suporte para eventos adversos GI podem incluir medicação antiemética ou antidiarreica.

Pancreatite A pancreatite foi relatada em estudos clínicos do sunitinibe. Aumentos na lipase sérica e amilase foram observados em indivíduos com diversos tumores sólidos malignos que receberam sunitinibe. Aumentos nos níveis de lipase foram transitórios e geralmente não acompanhados de sinais ou sintomas de pancreatite em indivíduos com vários tumores sólidos. Se sintomas de pancreatite aparecerem, os pacientes devem ter o tratamento com sunitinibe interrompido e devem ser prestados cuidados de suporte adequado.

Hepatotoxicidade Hepatotoxicidade foi observada em pacientes tratados com sunitinibe. Casos de insuficiência hepática, alguns com desfecho fatal, foram observados em < 1% dos pacientes com tumores sólidos tratados com sunitinibe. Devem ser realizados testes de monitoração da função hepática (alanina transaminase [ALT], aspartato transaminase [AST], níveis de bilirrubina) antes do início do tratamento, durante cada ciclo de tratamento ou como clinicamente indicado. O sunitinibe deve ser interrompido em casos de eventos adversos hepático-relacionados de Grau 3 ou 4 e descontinuado se não houver resolução.

Este medicamento pode causar hepatotoxicidade. Por isso, requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado por controles periódicos da função hepática antes do início do tratamento, durante cada ciclo de tratamento ou como clinicamente indicado.

Hematológico Foi relatada diminuição na contagem absoluta de neutrófilos e diminuição na contagem de plaquetas nos estudos clínicos. Tais eventos anteriores não foram cumulativos, foram tipicamente reversíveis e geralmente não resultaram na descontinuação do tratamento. Além disso, alguns casos de hemorragia fatal associados com trombocitopenia foram relatados na experiência pós-comercialização.

Hematimetria completa deve ser realizada no início de cada ciclo de tratamento para pacientes recebendo sunitinibe.

Cardiovascular Eventos cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, isquemia miocárdica e infarto do miocárdio, alguns dos quais fatais, foram relatados na experiência pós-comercialização. Use sunitinibe com cautela em pacientes que apresentem risco ou histórico de tais eventos. Em estudos clínicos, ocorreram reduções na fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≥ 20% e abaixo do limite inferior da normalidade (LLN) em aproximadamente 2% dos indivíduos com GIST tratados com sunitinibe, 4% dos indivíduos com CCRm (carcinoma metastático de células renais) refratário a citocinas e 2% dos indivíduos tratados com placebo. Esses declínios da FEVE não parecem ser progressivos e frequentemente melhoram com a continuidade do tratamento.

Em estudos de CCRm em pacientes virgens de tratamento, 27% e 15% dos indivíduos tratados com sunitinibe e interferon-α, respectivamente, apresentaram valor de FEVE abaixo de LLN. Dois indivíduos (< 1%) que receberam sunitinibe foram diagnosticados com insuficiência cardíaca congestiva (ICC).

No tratamento adjuvante do estudo de CCR , redução da fração de ejeção , de todas as causas foi relatada para 1,3% dos pacientes no braço do sunitinibe e para 2,0% dos pacientes no braço do placebo. Nenhum paciente que recebeu sunitinibe foi diagnosticado com ICC .

Insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência ventricular esquerda foram relatadas em 0,8% dos indivíduos com tumores sólidos* e 1% dos indivíduos tratados com placebo. No estudo de tumor neuroendócrino pancreático de Fase 3, um indivíduo (1,2%) que recebeu tratamento com sunitinibe apresentou insuficiência cardíaca fatal relacionada ao tratamento.

• Em estudos clínicos iniciais incluindo principalmente indivíduos com GIST e CCRm refratário a citocina.

Os indivíduos que apresentaram eventos cardíacos dentro de 12 meses antes da administração do sunitinibe, como infarto do miocárdio (incluindo angina grave/instável), cirurgia de revascularização com bypass coronariano ou periférico, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, ou embolia pulmonar foram excluídos dos estudos clínicos com sunitinibe. Não se sabe se os pacientes com essas condições concomitantes podem apresentar maior risco de desenvolvimento de disfunção ventricular esquerda relacionada ao medicamento. Os médicos devem estar alerta para avaliarem esse risco contra os benefícios potenciais do medicamento. Estes pacientes devem ser cu idadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas clínicos de ICC enquanto estão recebendo sunitinibe. As avaliações pré -tratamento e periódicas da FEVE também devem ser consideradas enquanto o paciente recebe o sunitinibe. Em pacientes sem fatores de risco cardíaco, deve ser considerada uma avaliação pré-tratamento da fração de ejeção.

Na presença de manifestações clínicas de ICC, recomenda -se a descontinuação de sunitinibe. A dose de sunitinibe deve ser suspensa e/ou reduzida em pacientes sem evidências clínicas de ICC, porém, com uma fração de ejeção < 50% e > 20% abaixo do valor basal.

Prolongamento do intervalo QT O sunitinibe prolongou o intervalo QTcF (correção de Fridericia) quando suas concentrações foram o dobro da concentração terapêutica (vide item 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas). Não existiram pacientes com toxicidades maiores que Grau 2 no prolongamento do intervalo QT/QTc, conforme Critério de Terminologia Comum para Reações Adversas v ersão 3.0 (CTCAE). O prolongamento do intervalo QT pode levar a um aumento do risco de arritmia ventricular, incluindo torsade de pointes, que foi observado em < 0,1% dos pacientes expostos ao sunitinibe. O sunitinibe deve ser usado com cautela em pacientes com conhecida história de prolongamento do intervalo QT, em pacientes que estejam tomando antiarrítmicos ou em pacientes com doença cardíaca relevante preexistente, bradicardia ou distúrbios eletrolíticos. O tratamento concomitante com inibidores potentes da CYP3A4, que podem aumentar a concentração plasmática do sunitinibe, deve ser feito com cautela, e a dose de sunitinibe deve ser reduzida (vide itens 8. Posologia e Modo de Usar e 6. Interações Medicamentosas).

Este medicamento pode potencializar o prolongamento do intervalo QT, o que aumenta o risco de ataque de arritmias ventriculares graves do tipo “Torsades de Pointes”, que é potencialmente fatal (morte súbita).

Hipertensão A hipertensão foi uma reação adversa muito comum relatada em estudos clínicos com indivíduos com tumores sólidos, incluindo principalmente GIST e CCR refratário a citocinas *. A dose de sunitinibe foi reduzida ou o tratamento temporariamente postergado em aproximadamente 2,7% desta população de pacientes. Nenhum destes indivíduos descontinuou o tratamento com sunitinibe. Hipertensão grave (pressão sistólica > 200 mmHg ou pressão diastólica > 110 mmHg) ocorreu em 4,7% desta população de pacientes. A hipertensão foi relatada em aproximadamente 33,9% dos indivíduos previamente virgens de tratamento e recebendo sunitinibe para CCRm em comparação a 3,6% dos indivíduos recebendo interferon-α. Hipertensão grave ocorreu em 12% dos indivíduos previamente virgens de tratamento e recebendo sunitinibe e em < 1% dos indivíduos com interferon-α. Foi relatada hipertensão em 36,9% dos pacientes que receberam sunitinibe e em 11,8% dos pacientes tratados com placebo no tratamento adjuvante do estudo com CCR. A hipertensão foi relatada em 26,5% dos indivíduos que receberam sunitinibe em um estudo Fase 3 de tumores neuroendócrinos pancreáticos comparado a 4,9% dos indivíduos que receberam placebo. Hipertensão grave ocorreu em 10% dos indivíduos de tumores neuroendócrinos pancreáticos com sunitinibe e em 3% dos indivíduos com placebo. Os pacientes devem ser submetidos à triagem para hipertensão e controlados adequadamente. A suspensão temporária é recomendada em pacientes com hipertensão grave não controlada com medicação. O tratamento pode ser reiniciado assim que a hipertensão estiver controlada adequadamente.

• Em estudos clínicos iniciais incluindo principalmente indivíduos com GIST e CC Rm refratário a citocina.

Aneurismas e dissecções arteriais O uso de inibidores da via do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) em pacientes com ou sem hipertensão pode promover a formação de aneurismas e/ou dissecções arteriais. Antes de iniciar o tratamento com sunitinibe, o risco deve ser cuidadosamente considerado em pacientes com fatores de risco como hipertensão ou histórico de aneurisma.

Disfunção da tireoide Recomenda-se avaliação laboratorial basal da função tireoidiana , e pacientes com hipotireoidismo ou hipertireoidismo devem ser tratados de acordo com as práticas médicas padrão antes do início do tratamento com sunitinibe. Todos os pacientes devem ser rigorosamente observados quanto a sinais e sintomas de disfunção da tireoide durante o tratamento com sunitinibe. Os pacientes com sinais e/ou sintomas sugestivos de disfunção da tireoide devem receber monitoramento laboratorial do desempenho da função tireoidiana e devem ser tratados de acordo com a prática médica padrão.

Hipotireoidismo adquirido foi observado em 6,2% dos indivíduos com GIST tratados com sunitinibe versus 1% dos tratados com placebo. Hipotireoidismo foi relatado como um evento adverso em 16% dos indivíduos virgens de tratamento e recebendo sunitinibe que participaram do estudo de CCRm e três indivíduos (< 1%) no braço interferon-α, e em 4% dos indivíduos que participaram de 2 estudos de CCRm refratário a citocinas.

Adicionalmente, foram relatadas elevações do hormônio estimulante da tireoide ( TSH) em 2% dos indivíduos de CCRm refratário a citocinas. No geral, 7% da população com CCRm refratário a citocinas apresentou tanto evidências clínicas como laboratoriais de hipotireoidismo decorrente do tratamento. No tratamento adjuvante do estudo de CCR, o hipotiroidismo foi notificado como um evento adverso em 18,0% dos pacientes que receberam sunitinibe e em 1,3% dos pacientes que receberam placebo. No estudo Fase 3 de tumores neuroendócrinos pancreáticos, o hipotireoidismo foi relatado em 6 (7,2%) dos indivíduos recebendo sunitinibe e em 1 (1,2%) dos indivíduos recebendo placebo.

Em estudos clínicos e experiências pós -comercialização, foram relatados casos de hipertireoidismo, alguns seguidos por hipotireoidismo.

Convulsões Nos estudos clínicos com sunitinibe, foram observadas convulsões nos indivíduos com evidências radiológicas de metástases cerebrais. Além disso, houve raros relatos (< 1%), alguns fatais, de indivíduos apresentando convulsões e evidências radiológicas de S índrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (SLPR). Os pacientes com convulsões e sinais/sintomas consistentes com SLPR, como hipertensão, cefaleia, diminuição do estado de alerta, funcionamento mental alterado e perda visual, incluindo cegueira cor tical, devem ser controlados com tratamento médico, incluindo controle da hipertensão. Recomenda -se a suspensão temporária de sunitinibe; após a resolução, o tratamento pode ser reiniciado a critério do médico responsável pelo tratamento.

Procedimentos cirúrgicos Casos de debilidade na cicatrização de feridas foram relatados durante a terapia com sunitinibe. A interrupção temporária da terapia com sunitinibe é recomendada por precaução em pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos de grande importância. Há exp eriência clínica limitada com relação ao tempo de reinício da terapia seguida de intervenção cirúrgica. Entretanto, a decisão de retomar a terapia com sunitinibe após essas intervenções cirúrgicas deve ser baseada no julgamento clínico da recuperação da ci rurgia.

Osteonecrose da mandíbula (ONM) ONM foi raramente observada em testes clínicos e foi relatada na experiência pós -comercialização em doentes tratados com sunitinibe. A maioria dos casos ocorreu em pacientes que haviam recebido tratamento prévio ou concomitante com bisfosfonatos (IV), para o qual ONM é um risco identificado. Cuidado deve ser tomado quando o sunitinibe e bisfosfonatos IV são utilizados simultaneamente ou sequencialmente.

Procedimentos dentários invasivos são também um fator de risco identificados para ONM. Antes do tratamento com sunitinibe, um exame dentário e odontologia preventiva apropriada devem ser considerados. Em pacientes em tratamento com sunitinibe, que já receberam ou estão recebendo bisfosfonatos IV, procedimentos dentários invasivos devem ser evitados, se possível.

Síndrome de lise tumoral (SLT) Casos de SLT, algumas fatais, foram raramente observados em estudos clínicos e foram relatados na experiência pós-comercialização em pacientes tratados com sunitinibe. Os pacientes geralmente em risco de SLT são aqueles que apresentam carga tumoral elevada antes do tratamento. Estes pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados e tratados como clinicamente indicado.

Fascite necrosante Raros casos de fascite necrosante, incluindo casos com acometimento do períneo, foram relatados, algumas vezes fatais. A terapia com sunitinibe deve ser descontinuada nos pacientes que desenvolvem fascite necrosante e o tratamento adequado deve ser iniciado imediatamente.

Microangiopatia trombótica Microangiopatia trombótica (TMA), incluindo púrpura trombocitopênica trombótica (TTP) e síndrome hemolítico-urêmica (SHU), às vezes levando à insuficiência renal ou um desfecho fatal foi relatada em ensaios clínicos e em experiências pós-comercialização com sunitinibe como monoterapia e em combinação com bevacizumabe pode causar. O sunitinibe deve ser descontinuado em pacientes que desenvolvam TMA. Foi observada a reversão dos efeitos de TMA após a descontinuação do tratamento .

Proteinúria Foram relatados casos de proteinúria e síndrome nefrótica. Recomenda -se uma avaliação laboratorial basal da urina e os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento ou piora da proteinúria. A segurança do tratamento contínuo com sunitinibe em p acientes com proteinúria moderada a grave não foi sistematicamente avaliada. Deve-se descontinuar o sunitinibe em pacientes com síndrome nefrótica.

Hipoglicemia Reduções na glicose sanguínea, em alguns casos clinicamente sintomáticos, foram relatadas durante o tratamento com sunitinibe. Os níveis de gl icose sanguínea em pacientes diabéticos devem ser verificados regularmente para avaliar se a dosagem do medicamento antidiabetes precisa ser ajustada para minimiz ar o risco de hipoglicemia.

Uso Durante a Gravidez Não foram conduzidos estudos em mulheres grávidas usando sunitinibe.

Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva, incluindo malformações fetais (vide item 3.

Características Farmacológicas – Dados de Segurança Pré-clínica). O sunitinibe não deve ser utilizado durante a gravidez ou nem por mulheres que não estejam utilizando um método contraceptivo adequado, a não ser que o potencial benefício justifique o potencial risco para o feto. Se sunitinibe for utilizado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar enquanto estiver utilizando este medicamento, ela deve ser informada do potencial risco para o feto. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a não engravidar enquanto estiverem recebendo tratamento com sunitinibe.

O sunitinibe (0,3, 1,0, 3,0 mg/kg/dia) foi avaliado em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratas grávidas. O ganho de peso corporal materno foi reduzido durante a gestação e lactação em ≥ 1 mg/kg/dia, mas nenhuma toxicidade reprodutiva materna foi observada até 3 mg/kg/dia (estimativa da exposição ≥ 2,3 vezes a AUC nos pacientes em que foi administrada a dose diária recomendada [RDD]). Redução do peso corporal da prole foi observada durante os períodos de pré-desmame e pós-desmame em 3 mg/kg/dia. Nenhum desenvolvimento de toxicidade foi observado em 1 mg/kg/dia (exposição aproximada ≥ 0,9 vezes a AUC nos pacientes em que foi administrada a dose diária recomendada).

Fertilidade Com base nas observações não clínicas, a fertilidade do macho e da fêmea pode ser comprometida pelo tratamento com sunitinibe (vide item 3. Características Farmacológicas – Dados de Segurança Pré-clínica).

Sutent ® é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso Durante a Lactação O sunitinibe e/ou seus metabólitos são excretados no leite de ratas. Ainda é desconhecido se sunitinibe ou seu principal metabólito ativo é excretado no leite humano. Uma vez que os medicamentos são comumente excretados no leite humano e pelo potencial de reações adversas graves nos lactentes, as mulheres não devem amamentar durante o tratamento com sunitinibe.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas Não foram feitos estudos para avaliar a habilidade de dirigir ou operar máquinas. Os pacientes devem ser alertados de que podem apresentar tontura durante o tratamento com sunitinibe.

Uso em Idosos, Crianças e Outros Grupos de Risco Vide item 8. Posologia e Modo de Usar.~ Excipientes Sutent® 12,5 mg:

Atenção: contém os corantes dióxido de titânio e óxido de ferro vermelho que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

Sutent® 25 mg e Sutent® 50 mg:

Atenção: contém os corantes dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro preto que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

Interações medicamentosas

Medicamentos que podem aumentar a concentração plasmática de Sutent ®:

A administração concomitante de sunitinibe com o potente inibidor da CYP3A4, cetoconazol, resultou em aumentos de 49% e 51% nos valores da concentração plasmática máxima (Cmáx) e da área sob a curva (AUC0 -) do complexo [sunitinibe + principal metabólito ativo], respectivamente, após dose única de sunitinibe em voluntários sadios.

A administração de sunitinibe com potentes inibidores da família CYP3A4 (p. ex., ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, suco de toranja [grapefruit]) pode aumentar as concentrações de sunitinibe. A administração concomitante com inibidores deve ser evitada ou deve ser considerada a seleção de um medicamento alternativo sem ou com potencial mínimo para inibir CYP3A4. Se isso não for possível, a dose de sunitinibe pode ser reduzida (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Medicamentos que podem diminuir a concentração plasmática de Sutent ®:

A utilização concomitante de sunitinibe com o indutor da CYP3A4, rifampicina, resultou em uma redução de 23% e 46% nos valores de Cmáx e AUC0- do complexo [sunitinibe + principal metabólito ativo], respectivamente, após dose única de sunitinibe em voluntários sadios.

A administração de sunitinibe com potentes indutores da família CYP3A4 (por ex., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou Hypericum perforatum – conhecida também como erva de São João) pode reduzir as concentrações de sunitinibe. A administração concomitante com indutores deve ser evitada ou deve ser considerada a seleção de um medicamento alternativo sem ou com mínimo potencial para induzir CYP3A4. Se isso não for possível, a dose de sunitinibe pode ser aumentada (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Cuidados de armazenamento do medicamento

Sutent ® deve ser armazenado em temperatura ambiente (de 15 °C a 30 °C), protegido da umidade e pode ser utilizado por 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas do produto:

Sutent ® 12,5 mg: cápsula de gelatina dura na cor laranja, com impresso opaco contendo grânulos de amarelo à laranja.

Sutent ® 25 mg: cápsula de gelatina dura, com corpo na cor laranja e tampa na cor caramelo, com impresso opaco contendo grânulos de amarelo à laranja.

Sutent ® 50 mg: cápsula de gelatina dura, na cor caramelo, com impresso opaco contendo grânulos de amarelo à laranja.

Posologia e modo de usar

Para GIST ou CCRm, a dose recomendada de Sutent ® é de 50 mg por via oral, administrada em dose única diária durante 4 semanas consecutivas, seguidas por um período de descanso de 2 semanas (esquema 4/2), totalizando um ciclo completo de 6 semanas.

Para o tratamento adjuvante do CCR, a dose recomendada de sunitinibe é de 50 mg por via oral, uma vez por dia, no esquema 4/2, durante nove ciclos de 6 semanas (aproximadamente 1 ano).

Para tratamento de tumores neuroendócrinos pancreáticos, a dose recomendada de Sutent ® é de 37,5 mg, tomada por via oral em dose única diária sem um período de descanso programado.

Sutent ® deve ser utilizado por via oral, com ou sem alimentos.

Modificações de dose Segurança e tolerabilidade:

Para GIST e CCRm, a modificação da dose, em incrementos ou reduções de 12,5 mg, é recomendada com base na segurança e tolerabilidade individual; as doses não devem ser superiores a 75 mg ou inferiores a 25 mg diariamente.

Para o tratamento adjuvante do CCR, podem ser aplicadas modificações da dose em reduções de 12,5 mg, com base na segurança e tolerabilidade individual, até 37,5 mg. A dose máxima administrada no estudo de CCR adjuvante de Fase 3 foi de 50 mg por dia.

Para tratamento de tumores neuroendócrinos pancreáticos, a modificação da dose em incrementos ou reduções de 12,5 mg pode ser aplicada baseado na segurança e tolerabilidade individuais. A dose máxima administrada no estudo de tumores neuroendócrinos pancreáticos de Fase 3 foi de 50 mg diários.

A interrupção da dose pode ser necessária com base na segurança e tolerabilidade individuais.

Inibição/Indução da CYP3A4:

A coadministração de Sutent ® com indutores potentes da CYP3A4, como a rifampicina, deve ser evitada (vide item 6. Interações Medicamentosas). Se não for possível, a dose de Sutent ® pode ser aumentada em incrementos de 12,5 mg até o máximo de 87,5 mg diariamente (GIST e CCR) ou 62,5 mg diariamente (tumores neuroendócrinos pancreáticos), com base na monitoração cuidadosa da tolerabilidade.

A coadministração de Sutent ® com um inibidor potente da CYP3A4, como cetoconazol, deve ser evitada (vide item 6. Interações Medicamentosas). Se não for possível, a dose de Sutent ® pode ser reduzida em decréscimos de 12,5 mg, até o mínimo de 37,5 mg diariamente (GIST e CCR) ou 25 mg diariamente (tumores neuroendócrinos pancreáticos).

Recomenda-se a escolha de medicamentos concomitantes alternativos sem ou com o mínimo potencial de indução ou inibição da CYP3A4.

Uso em Pacientes Pediátricos A segurança e eficácia de Sutent ® em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas.

Uso em Pacientes Idosos Não são requeridos ajustes de dose para pacientes idosos. Aproximadamente 34% dos pacientes nos estudos clínicos com sunitinibe tinham 65 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças significativas na segurança ou eficácia entre pacientes jovens e idosos.

Uso na Insuficiência Hepática Não é necessário ajuste de dose quando Sutent ® é administrado a pacientes com insuficiência hepática leve (Classe A de Child-Pugh) ou moderada (Classe B de Child-Pugh). Sutent ® não foi estudado em indivíduos com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh) (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas).

Uso na Insuficiência Renal Não é necessário ajuste da dose inicial de Sutent ® para pacientes com insuficiência renal (leve a grave) ou com estágio final de doença renal (ESRD) em hemodiálise. Ajustes de doses subsequentes devem ser baseados na segurança e tolerabilidade individuais.

Dose Omitida Caso o paciente se esqueça de administrar Sutent ® no horário estabelecido, ele não deve receber uma dose adicional. O paciente deve tomar a dose recomendada no dia seguinte, como faria habitualmente.

O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações adversas

As frequências de reações adversas apresentadas nesta seção representam as frequências do evento ocorridas em indivíduos tratados com sunitinibe independentemente da avaliação de causalidade.

As reações adversas graves mais importantes relacionadas ao tratamento de pacientes com tumores sólidos* recebendo sunitinibe foram: embolia pulmonar, trombocitopenia, hemorragia tumoral, neutropenia febril e hipertensão (vide item 5. Advertências e Precauções).

As RAMs mais comuns de qualquer grau incluíram: fadiga; distúrbios gastrintestinais, como diarreia, náuseas, estomatite, dispepsia e vômitos; manchas na pele; exantema; eritrodisestesia plantar e palmar; pele seca; alterações da cor do cabelo; inflamação das mucosas; astenia; disgeusia; anorexia e hipertensão. Fadiga, hipertensão e neutropenia foram as RAMs de gravidade máxima Grau 3 mais comuns e o aumento da lipase foi a RAM de gravidade máxima Grau 4 que mais frequentemente ocorreu em indivíduos com tumores sólidos.

Epistaxe foi a RAM hemorrágica mais frequente, tendo sido relatada por aproximadamente metade dos indivíduos com tumores sólidos* que apresentaram eventos hemorrágicos (vide item 5. Advertências e Precauções).

Nos estudos clínicos com sunitinibe, foram observadas convulsões nos indivíduos com evidências radiológicas de metástases cerebrais. Além disso, houve relatos (< 1%), alguns fatais, de indivíduos apresentando crises e evidências radiológicas de SLPR. (vide item 5. Advertências e Precauções).

• Em estudos clínicos iniciais incluindo principalmente indivíduos com GIST e CC Rm refratário a citocina.

Frequências de reações adversas ao medicamento por todas as causas, geradas pelo tratamento relatadas em indivíduos que receberam o sunitinibe em estudos de agente único para CCR avançada, GIST e tumores neuroendócrinos pancreáticos não ressecáveis e a partir da experiência pós-comercialização, encontram-se listadas a seguir por classificação do sistema orgânico (SOC), frequência e grau de gravidade.

A tabela 5 apresenta as reações adversas ao medicamento relatadas em estudos de agente único (N=7115) para CCR avançado, GIST e tumores neuroendócrinos pancreáticos não ressecáveis e a partir da experiência pós-comercialização. O conjunto de dados que agrupou os 10 estudos de agente único para indicações comercializadas foi usado para calcular a categoria de frequências por todas as causas, emergentes durante o tratamento. Para reações adversas que foram relatadas de experiências pós -comercialização mas não relatadas no conjunto de dados do estudo clínico preenchido, as frequências foram calculadas usando a metodologia da regra de 3/X. As reações adversas a medicamentos são listadas por ordem decrescente de gravidade médica ou importância clínica dentro de cada categoria de frequência e SOC .

Classe de sistema de órgãos Muito comum ≥ 1/10 Comum ≥ 1/100 a < 1/10 Incomum ≥ 1/1.000 a < 1/100 Raro ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 Infecções e infestações Infecções* Distúrbios do sangue e sistema linfático Neutropenia Leucopenia Trombocitopenia Anemia Linfopenia Microangiopatia trombótica a** Distúrbios do sistema imunológico Hipersensibilidade Angioedema Distúrbios endócrinos Hipotireoidismo Hipertireoidismo Tireoidite Distúrbios da nutrição e do metabolismo Diminuição do apetite Desidratação* * Hipoglicemia Síndrome da lise tumoral** Distúrbios psiquiátricos Insônia Depressão Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia Disgeusia Tontura Parestesia Hemorragia cerebral** Acidente vascular cerebral** Ataque isquêmico transitório Infarto cerebral Síndrome de encefalopatia posterior reversível Ageusia Distúrbios oculares Edema periorbital Edema de pálpebra Aumento do lacrimejament o Distúrbios cardíacos Isquemia miocárdica b** Infarto do miocárdio d** Insuficiência cardíaca** Insuficiência ventricular esquerda** Diminuição da fração de ejeção c Cardiomiopatia** Insuficiência cardíaca congestiva Prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma Torsade de Pointes Distúrbios vasculares Hipertensão Trombose venosa profunda Aneurismas e dissecções arteriais e,** Hemorragia tumoral** Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Dispneia Epistaxe Embolismo pulmonar** Hemoptise g** Efusão pleural Dor orofaríngea f Distúrbios gastrintestinais Dor abdominal h Diarreia Vômito Náusea Dispepsia Estomatite i Constipação Hemorragia gastrintestinal ** Esofagite Distensão abdominal Doença do refluxo gastroesofágic o Dor oral Glossodinia Sangramento gengival Boca seca Flatulência Perfuração gastrintestinal j,** Pancreatite Distúrbios hepatobiliares Insuficiência hepática** Colecistite k Distúrbios de Pele e Tecido Subcutâneo Exantema l Síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar Alteração na cor da pele m Alteração na cor do cabelo Pele seca Reação na pele Lesão na pele Eritema Prurido Exfoliação cutânea Bolhas Alopecia Alterações nas unhas Dermatite esfoliativa Síndrome de Stevens-Johnson ** Eritema multiforme** Pioderma gangrenoso Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor nas extremidades Artralgia Mialgia Formação de fístulas** Osteonecrose da mandíbula Rabdomiólise** Miopatia Distúrbios renais e urinários Insuficiência renal ** Proteinúria Cromatúria Insuficiência renal Hemorragia do trato urinário Síndrome nefrótica Distúrbios gerais e condições no local de administração Fadiga n Inflamação da mucosa Edema o Pirexia Calafrios Síndrome gripal Exames laboratoriais Hemoglobina diminuída Contagem de plaquetas diminuída Contagem de glóbulos brancos diminuída Lipase aumentada Ácido úrico aumentado no sangue Amilase aumentada p Diminuição de peso Creatina fosfoquinase sérica aumentada Hormônio estimulante da tireoide aumentado no sangue

• Infecções e infestações são descritas na subseção Descrição de Reações Adversas Selecionadas ** O evento pode ser fatal. a. Microangiopatia trombótica: os seguintes termos foram combinados: microangiopatia trombótica, púrpura trombocitopênica trombótica, síndrome hemolítica urêmica. b. Isquemia miocárdica: os seguintes termos foram combinados: síndrome coronária aguda, angina de peito, angina instável, oclusão da artéria coronária, isquemia miocárdi ca. c. Fração de ejeção diminuída: os seguintes termos foram combinados: fração de ejeção diminuída e fração de ejeção anormal. d. Infarto do miocárdio: os seguintes termos foram combinados: infarto agudo do miocárdio, infarto do miocárdio, infarto do miocárdio silencioso. e. Aneurismas e dissecções arteriais: os seguintes termos foram combinados: ruptura do aneurisma, aneurisma da aorta, ruptura do aneurisma da aorta e dissecção arterial. f. Dor orofaríngea: os seguintes termos foram combinados : dor faringolaríngea e dor orofaríngea. g. Hemoptise: os seguintes termos foram combinados: hemoptise e hemorragia pulmonar. h. Dor abdominal: os seguintes termos foram combinados: dor abdominal, dor abdominal inferior e dor abdominal superior. i. Estomatite: os seguintes termos foram combinados: estomatite e estomatite aftosa. j. Perfuração gastrintestinal: Os seguintes termos foram combinados: perfuração gastrintestinal e perfuração intestinal. k. Colecistite: os seguintes termos foram combinados: colecistite e colecistite calculosa. l. Exantema: os seguintes termos foram combinados: dermatite psoriaforme, erupção cutânea esfoliativa, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea folicular, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular e exantema pruriginoso. m. Descoloração da pele: os seguintes termos foram combinados: descoloração da pele, pele amarelada, distúrbio da pigmentação. n. Fadiga: os seguintes termos foram combinados: fadiga e astenia. o. Edema: os seguintes termos foram combinados: edema facial, edema, edema periférico. p. Amilase aumentada: os seguintes termos foram combinados: amilase, amilase aumentada.

Descrição de reações adversas selecionadas Infecção e infestações Foram relatados casos graves de infecção (com ou sem neutropenia) e, em alguns casos, com desfecho fatal. As infecções observadas durante o tratamento com sunitinibe são aquelas típicas em pacientes com câncer, por exemplo: infecções respiratórias (por exemplo, pneumonia, bronquite), infecções do trato urinário, da pele (por exemplo, celulite), choque séptico/sepse e abscessos (por exemplo, oral, genital, anorretal, pele, membro, visceral).

As infecções podem ser de origem bacteriana, viral ou fúngica. Raros casos de fascite necrosante, incluindo o períneo, foram relatados, algumas vezes fatais .

Distúrbios do sangue e sistema linfático Foram relatados raros casos de microangiopatia trombótica em alguns casos com desfecho fatal . Recomenda-se a suspensão temporária de sunitinibe; após a resolução, o tratamento pode ser reiniciado de acordo com o julgamento médico.

Distúrbios vasculares Eventos de tromboembolismo arterial (TEA) Casos de eventos de tromboembolismo arterial (TEA), às vezes fatais, foram relatados em pacientes tratados com sunitinibe. Os eventos mais frequentes incluíram acidente cerebrovascular, ataque isquêmico transitório e infarto cerebral. Fatores de risco asso ciados com TEA, além de doença maligna anterior e ≥ 65 anos, incluindo hipertensão, diabetes mellitus e doença tromboembólica anterior.

Eventos de tromboembolismo venoso (TEV) Na fase de tratamento duplo-cego do estudo GIST, 7 indivíduos (3%) tratados com sunitinibe e nenhum tratado com placebo apresentaram TEV; 5 dos 7 indivíduos tinham trombose venosa profunda (TVP) de Grau 3, e 2 foram de Grau 1 ou 2. Quatro desses 7 indivíduos com GIST descontinuaram o tratamento após a primeira observação de TVP. Treze indivíduos (3%) previamente virgens de tratamento e recebendo sunitinibe para CCRm e 4 indivíduos (2%) em 2 estudos de CCRm refratário a citocinas relataram TEV. Nove desses indivíduos apresentaram embolia pulmonar: 1 com Grau 2 e 8 com Grau 4. Oito indivíduos apresentaram TVP: 1 com Grau 1, 2 com Grau 2, 4 com Grau 3 e 1 com Grau 4. Um indivíduo com embolia pulmonar no estudo CCRm refratário a citocinas teve a dose interrompida. Em indivíduos previamente virgens de tratamento e recebendo interferon -α para CCRm ocorreram 6 (2%) TEV; 1 indivíduo (< 1%) apresento u TVP Grau 3 e 5 indivíduos (1%) apresentaram embolia pulmonar, todos Grau 4. No tratamento adjuvante do estudo com CCR, foi relatada embolia pulmonar em 2,0% dos pacientes que receberam sunitinibe e em 0,7% dos pacientes que receberam placebo. TVP foi relatada em 0,3% dos pacientes que receberam sunitinibe e placebo.

Embolia pulmonar foi relatada em aproximadamente 2,2% dos pacientes com tumores sólidos* que receberam sunitinibe. Nenhum desses eventos resultou em descontinuação do tratamento; no entanto, em poucos casos, ocorreu uma redução da dose ou um atraso temporário do tratamento. Não houve outras ocorrências de embolia pulmonar nesses indivíduos após o tratamento ter reiniciado.

• Em estudos clínicos iniciais incluindo principalmente indivíduos com GIST e CCRm refratário a citocina.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Foram relatados casos raros de miopatia e/ou rabdomiólise, com ou sem falência renal aguda, em alguns casos, com desfecho fatal. A maioria desses pacientes apresentava fatores de risco pr eexistentes e/ou estava recebendo medicação concomitante sabidamente associada a estas reações adversas. Os pacientes com sinais e sintomas de toxicidade muscular devem ser conduzidos conforme prática médica padrão.

Segurança a longo prazo no CCR A segurança a longo prazo do sunitinibe em pacientes com CCR metastático foi analisada através de 9 estudos clínicos completos conduzidos em primeira linha, e nas configurações de tratamento refratário de citocina e refratário de bevacizumabe. As análises incluíram 5.739 pacientes, dos quais 807 (14%) foram tratados por ≥ 2 anos até 6 anos. O tratamento prolongado com sunitinibe não foi associado a novos tipos ou aumentos na gravidade dos eventos adversos relacionados ao tratamento e exceto pelo hipotireoid ismo, a toxicidade não foi cumulativa.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Não existe um antídoto específico para o tratamento da superdosagem com Sutent ® e este deve consistir em medidas gerais de suporte. Se indicado, a eliminação do medicamento não absorvido pode ser obtida por emese ou lavagem gástrica. Foram relatados casos de superdosagem; alguns casos foram associados com reações adversas consistentes com o perfil de segurança conhecido de Sutent ®.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.2110.0466 Produzido por:

Pfizer Italia S.r.L.

Ascoli Piceno – Itália Importado por:

Pfizer Brasil Ltda.

Rodovia Presidente Castelo Branco, nº 32501, km 32,5 CEP 06696-000 – Itapevi – SP Registrado por:

Pfizer Brasil Ltda.

Rua Alexandre Dumas, 1860 CEP 04717-904 – São Paulo – SP CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Venda sob prescrição

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