Tibsovo

Identificação do medicamento

TIBSOVO® ivosidenibe 250 mg comprimidos revestidos Laboratórios Servier do Brasil Ltda.

TIBSOVO ® ivosidenibe

Apresentação

Comprimidos revestidos contendo 250 mg de ivosidenibe, em embalagem com 60 comprimidos.

Via oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido de TIBSOVO ® contém: ivosidenibe......................................................... 250 mg Excipientes q.s.p ..................................... 1 comprimido Excipientes: acetato e succinato de hipromelose, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, lauril sulfato de sódio, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, lactose monohidratada, triacetina, laca alumínio índigo carmim.

Para que este medicamento é indicado?

TIBSOVO ® (utilizado isoladamente) é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer no ducto biliar (também chamado “colangiocarcinoma”), que já esteja avançado localmente ou que tenha acometido outras partes do corpo, e que foram tratados com pelo menos uma linha de terapia anterior.

TIBSOVO ® só deve ser utilizado por pacientes cujo câncer no ducto biliar esteja relacionado a uma mutação no gene IDH1 R132. Portanto, antes de tomar TIBSOVO ®, você deve ter a confirmação da mutação IDH1 R132 através da realização de um teste de diagnóstico apropriado.

Como este medicamento funciona?

TIBSOVO ® contém a substância ativa ivosidenibe. É um medicamento usado para tratar cânceres específicos que possuem uma mutação (alteração) no gene IDH1 R132. Este gene produz uma proteína que desempenha um papel importante na produção de energia para as células. Quando o gene IDH1 R132 sofre mutação, a proteína IDH1 é alterada e não funciona adequadamente, o que resulta em alterações na célula que podem levar ao desenvolvimento de câncer. TIBSOVO ® bloqueia a forma mutada da proteína IDH1 e ajuda a retardar ou impedir o crescimento do câncer.

Quando não devo usar este medicamento?

TIBSOVO ® não deve ser utilizado nos seguintes casos:

• se você é alérgico ao ivosidenibe ou a qualquer um dos excipientes deste medicamento, listados na seção Composição;
• se você está em tratamento com dabigatrana (um medicamento utilizado para prevenir a formação de coágulos sanguíneos), erva de São João (Hypericum perforatum) (uma planta medicinal usada para depressão e ansiedade), rifampicina (um medicamento usado para tratar infecções bacterianas) ou certos medicamentos usados para o tratamento de epilepsia (por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína).
• se você tem um problema cardíaco de nascença chamado “síndrome congênita do QTc longo”
• se você tem histórico familiar de morte súbita ou batimentos cardíacos anormais ou irregulares nos ventrículos do coração (arritmia).
• Se você tem uma anomalia grave da atividade elétrica = do coração que afeta o seu ritmo, chamada “prolongamento do intervalo QTc”.

Não tome TIBSOVO ® se alguma das situações acima for aplicável a você. Se não tiver certeza, fale com o seu médico.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

O seu médico irá solicitar um teste para verificar se você tem uma mutação na enzima IDH1 antes de decidir se este medicamento é o tratamento adequado para você.

Advertências e precauções Prolongamento do intervalo QTc

TIBSOVO ® pode causar uma séria condição chamada de prolongamento do intervalo QTc que pode causar batimentos cardíacos irregulares e arritmias potencialmente fatais (atividade elétrica anormal do coração que afeta seu ritmo). O seu médico deve verificar a atividade elétrica do seu coração antes e durante o tratamento com TIBSOVO ®. (ver “Testes regulares”). Procure assistência médica urgente se sentir tonturas, vertigens, palpitações ou desmaio após tomar TIBSOVO ® (ver também o item 8.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?). Durante o tratamento, informe aos seus médicos que está tomando TIBSOVO ® antes de iniciar qualquer novo medicamento, uma vez que estes podem aumentar o risco de um ritmo cardíaco anormal.

Se você tiver algum dos efeitos colaterais graves acima mencionados, o seu médico pode receitar outros medicamentos para o seu tratamento, pode fazer uma pausa no uso de TIBSOVO ® durante algum tempo ou suspender seu uso completamente.

Fale com o seu médico antes de tomar TIBSOVO ® se:

• você tem problemas cardíacos, incluindo uma condição chamada síndrome do QT longo ou tem níveis anormais de eletrólitos (como sódio, potássio, cálcio ou magnésio);
• você está tomando certos medicamentos que podem afetar o coração (por exemplo, os usados para prevenir a arritmia chamados antiarrítmicos, alguns antibióticos, alguns antifúngicos e os usados para prevenir náuseas e vômitos – ver “Outros medicamentos e TIBSOVO ®” nesta seção);
• você tem problemas renais;
• você tem problemas no fígado.

Gravidez

TIBSOVO ® não é recomendado para uso durante a gravidez, pois pode prejudicar o feto. As mulheres em idade fértil devem fazer um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com TIBSOVO ® e devem evitar engravidar durante o tratamento.

Se você está grávida, pensa que pode estar grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento. Entre em contato imediatamente com o seu médico ou enfermeiro, se engravidar enquanto estiver tomando TIBSOVO ®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Contracepção Mulheres que possam engravidar ou homens com parceiras que possam engravidar devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com TIBSOVO ® e por pelo menos 1 mês após a última dose.

TIBSOVO ® pode impedir que os contraceptivos hormonais funcionem corretamente. Se você ou seu parceiro usam um contraceptivo hormonal (por exemplo, pílulas anticoncepcionais, adesivos ou implantes contraceptivos), você também deve utilizar um método de barreira (por exemplo, preservativos ou diafragma) para evitar a gravidez.

Converse com seu médico ou enfermeiro sobre o método contraceptivo certo para você.

Amamentação Não se sabe se TIBSOVO ® passa para o leite materno. Não amamente o seu bebê durante o tratamento com TIBSOVO ® e durante pelo menos 1 mês após a última dose.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Fertilidade Não se sabe se TIBSOVO ® afeta a fertilidade. Se estiver preocupado com a sua fertilidade enquanto estiver usando TIBSOVO ®, fale com o seu médico.

Exames regulares Você será monitorado de perto pelo seu médico antes e durante o tratamento com TIBSOVO ®. Você precisará realizar eletrocardiogramas (ECGs: uma gravação da atividade elétrica em seu coração) regulares para monitorar seus batimentos cardíacos. O ECG deverá ser realizado antes de iniciar o tratamento com TIBSOVO ®, uma vez por semana durante as primeiras três semanas de tratamento e, depois, mensalmente Podem ser realizados ECGs adicionais, conforme indicação do seu médico.

Se começar a tomar certos medicamentos que podem afetar o seu coração, você deverá ser submetido a um ECG antes de iniciar e durante o tratamento com o novo medicamento, conforme necessário.

Você também fará um exame de sangue antes de iniciar o tratamento com TIBSOVO ® e, depois, regularmente. Se necessário, o seu médico pode reduzir a sua dose de TIBSOVO ®, interrompê-lo temporariamente ou interromper o tratamento definitivamente.

Síndrome de Guillain-Barré A síndrome de Guillain-Barré (uma doença do sistema nervoso) pode ocorrer em pacientes tratados com TIBSOVO ®. Durante o tratamento seu médico deverá monitorá-lo quanto ao aparecimento de problemas no sistema nervoso. Diga ao seu médico se você desenvolver: fraqueza ou sensação de formigamento nas pernas, braços ou parte superior do corpo; dormência em um ou ambos os lados do corpo; qualquer alteração na capacidade de ver, tocar ouvir ou saborear; sensação de queimação ou formigamento; dificuldade de respirar. Seu médico deverá descontinuar permanentemente

TIBSOVO ® se você for diagnosticado com síndrome de Guillain-Barré.

Crianças e adolescentes Não existe informação sobre a utilização de TIBSOVO ® em crianças e adolescentes, por este motivo o medicamento não deve ser usado em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.

Efeito na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Este medicamento tem pouca influência na sua capacidade de dirigir ou utilizar quaisquer ferramentas ou máquinas. Se você se sentir mal depois de tomar TIBSOVO ®, não dirija, nem utilize quaisquer ferramentas ou máquinas até se sentir bem novamente.

TIBSOVO ® contém lactose e sódio Se o seu médico lhe disse que você tem intolerância a alguns açúcares, procure-o antes de tomar este medicamento.

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Atenção: Este medicamento contém lactose (tipo de açúcar), portanto, não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

Outros medicamentos e TIBSOVO ® Informe ao seu médico se estiver usando, iniciado o uso recentemente ou se vier a usar outros medicamentos. Isto porque alguns medicamentos podem reduzir a eficácia de TIBSOVO ® ou aumentar o risco de efeitos colaterais. TIBSOVO ® também pode afetar a forma como estes outros medicamentos atuam.

Em particular, você deve informar ao seu médico se estiver usando algum dos seguintes medicamentos para que possam decidir se o seu tratamento precisará ser alterado:

• antibióticos usados para infecções bacterianas (por exemplo, eritromicina, claritromicina, benzilpenicilina, ciprofloxacina, levofloxacina);
• varfarina (usada em pessoas com risco aumentado de desenvolver coágulos sanguíneos prejudiciais);
• medicamentos usados para infecções fúngicas (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, fluconazol, isavuconazol, posaconazol, voriconazol);
• medicamentos que afetam os batimentos cardíacos, conhecidos como antiarrítmicos (por exemplo, diltiazem, verapamil, quinidina);
• medicamentos usados para parar náuseas e vômitos, conhecidos como antieméticos (por exemplo, aprepitanto, ondansetrona, tropisetrona, granisetrona);
• medicamentos usados após transplantes de órgãos, conhecidos como imunossupressores (por exemplo, ciclosporina, everolimo, sirolimo, tacrolimo);
• medicamentos usados para o HIV (por exemplo, raltegravir, ritonavir);
• alfentanila (usado para anestesia em cirurgia);
• fentanila (usado para dor intensa);
• pimozida (usada para esquizofrenia);
• medicamentos usados para câncer (por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, paclitaxel);
• metadona (usada para dependência de morfina ou heroína, ou dor intensa);
• medicamentos usados para diabetes tipo 2 (por exemplo, pioglitazona, repaglinida);
• omeprazol (usado para úlceras estomacais e refluxo ácido);
• furosemida (diurético usado para acúmulo de líquido, conhecido como edema);
• medicamentos utilizados para o colesterol elevado, conhecidos como estatinas (por exemplo, atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina).
• lamotrigina (usada para epilepsia).

TIBSOVO ® com alimentos e bebidas

• Não coma toranja ou tome suco de toranja durante o tratamento com TIBSOVO ®, pois pode afetar o funcionamento deste medicamento.
• Não tome os comprimidos com alimentos gordurosos (por exemplo, café da manhã com alto teor de gordura), pois isso pode afetar o funcionamento deste medicamento (ver item 6. COMO

Devo usar este medicamento?).

Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

TIBSOVO ® deve ser guardado na sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da umidade.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Embalagem contendo 60 comprimidos revestidos: Após aberto, válido por 30 dias.

Características físicas e organolépticas

TIBSOVO ® apresenta-se sob forma de comprimido oval de cor azul, gravado com “IVO” em uma face e “250” na outra face.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Sempre tome este medicamento exatamente como seu médico orientou. Consulte o seu médico se não tiver certeza de como fazê-lo.

A dose recomendada é de 2 comprimidos de TIBSOVO ® (500 mg de ivosidenibe) a serem tomados juntos uma vez ao dia, aproximadamente no mesmo horário todos os dias.

O seu médico pode dizer para tomar 1 comprimido (250 mg de ivosidenibe) se estiver em uso de outros medicamentos ou para o ajudar a tolerar melhor alguns possíveis efeitos colaterais.

• Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos, mas não os tome junto com alimentos gordurosos (por exemplo, café da manhã com alto teor de gordura) e toranja ou suco de toranja.
• Engula os comprimidos inteiros com água.
• Não engula o dessecante encontrado no frasco. O dessecante ajuda a proteger os comprimidos da umidade. (Consulte o item 5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO

Guardar este medicamento?)

• Se vomitar depois de tomar a dose habitual, não tome comprimidos adicionais. Tome a sua próxima dose como de costume no dia seguinte.

Quanto tempo tomar TIBSOVO ® Você deve continuar a tomar este medicamento até que o seu médico lhe diga para parar. Não pare de tomar os comprimidos antes de falar com o seu médico primeiro.

Se ainda tiver dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se uma dose de TIBSOVO ® for esquecida ou não for tomada no horário habitual, tome os comprimidos o mais rápido possível, a menos que a próxima dose esteja prevista para dentro de 12 horas. Não tome duas doses dentro de 12 horas. Tome a próxima dose como de costume no dia seguinte.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todos os usuários apresentem.

Efeitos colaterais graves

TIBSOVO ® pode causar uma condição grave conhecida como prolongamento do intervalo QTc, que pode causar batimentos cardíacos irregulares com risco à vida. Procure assistência médica urgente se sentir tonturas, vertigens ou desmaio.

Também foram relatadas outras reações graves, como hiperbilirrubinemia (níveis elevados de bilirrubina no sangue), icterícia colestática (excesso de bilirrubina no sangue, causando amarelamento da pele ou dos olhos) e derrame pleural (acúmulo de líquido entre as pleuras, que são membranas que revestem os pulmões e parede torácica).

Reações adversas ao medicamento reportadas em ≥ 5% (qualquer grau) ou ≥ 2% (Grau ≥ 3) dos pacientes com colangiocarcinoma localmente avançado ou metastático tratados com ivosidenibe no estudo clínico AG120-C-005 (N = 123):

Muito comum (podem afetar 1 em cada 10 pessoas que usam este medicamento > 10%)

• fadiga;
• náusea;
• dor abdominal;
• diarreia;
• diminuição do apetite;
• inchaço abdominal causado pelo acúmulo de líquidos (ascite);
• vômito;
• menor número de glóbulos vermelhos (anemia);
• dor de cabeça;
• tosse;
• alterações nos testes de função hepática (aspartato aminotransferase aumentada);
• neuropatia periférica (danos nos nervos dos braços e pernas causando dor ou dormência, queimação e formigamento);
• erupção cutânea;
• aumento da bilirrubina no sangue (um produto da decomposição dos glóbulos vermelhos), o que pode causar amarelecimento da pele e dos olhos.

Comum (podem afetar 1 em cada 100 pessoas que usam este medicamento > 1% e ≤ 10%):

• diminuição da contagem de glóbulos brancos;
• diminuição da contagem de plaquetas
• alterações nos testes de função hepática (alanina aminotransferase aumentada)
• quedas;
• hiperbilirrubinemia (níveis elevados de bilirrubina no sangue);
• excesso de bilirrubina no sangue, causando amarelamento da pele ou dos olhos (icterícia colestática);
• prolongamento do intervalo QTC Outras reações adversas reportadas em pacientes com colangiocarcinoma localmente avançado ou metastático tratados com ivosidenibe no estudo clínico AG120-C-005 (N=123) foram:
• linfopenia (0,8%), neutropenia (0,8%) e trombocitopenia (0,8%) [baixo nível de linfócitos, neutrófilos e plaquetas, respectivamente, que são células sanguíneas];
• zumbido (0,8%)
• visão turva (0,8%)
• distensão abdominal (2,4%), constipação [prisão de ventre] (3,3%), boca seca (0,8%), má digestão [dispepsia] (1,6%), flatulência (0,8%), doença do refluxo gastroesofágico [retorno de conteúdo do estômago para o esôfago] (0,8%), estomatite [feridas na boca](1,6%);
• astenia [fraqueza] (2,4%), calafrios (0,8%), edema [inchaço] generalizado (0,8%); sintomas semelhantes à gripe (0,8%), edema periférico [inchaço dos pés e tornozelos] (0,8%), sudorese periférica [suor nas extremidades do corpo] (0,8%), pirexia [aumento da temperatura corporal] (2,4%);
• infeção do trato urinário (0,8%);
• aumento de enzimas no sangue [fosfatase alcalina] (0,8%), lactato desidrogenase] (0,8%), diminuição da contagem de linfócitos (1,6%) e neutrófilos (0,8%) no sangue, perda de peso (0,8%);
• aumento dos níveis sanguíneos de: cálcio (0,8%), glicose [açúcar] (0,8%), ureia (0,8%); redução dos níveis sanguíneos de albumina (1,6%); redução dos níveis sanguíneos de cálcio (0,8%), potássio (1,6%), magnésio (4,1%), sódio (3,3%), fosfato (1,6%);
• artralgia [dor nas articulações] (2,4%), dor nas costas (0,8%), espasmos [contrações musculares involuntárias] (0,8%), mialgia [dor muscular] (2,4%);
• tontura (0,8%), parestesia [dormência/formigamento] (0,8%), neuropatia sensorial periférica [perda de sensibilidade e atrofia muscular, principalmente em mãos e pés] (0,8%), sonolência (0,8%);
• insônia (1,6%);
• proteinúria [presença de proteínas na urina] (0,8%);
• epistaxe [sangramento nasal] (1,6%), derrame pleural [acúmulo de líquido entre as pleuras, que são membranas que revestem os pulmões e parede torácica] (1,6%), pneumotórax [presença de ar entre as duas camadas da pleura] (0,8%);
• alopecia [calvície/queda acentuada dos cabelos] (1,6%), erupção medicamentosa [reação ao medicamento] (0,8%), pele seca (0,8%), eritema [manchas vermelhas na pele] (0,8%), miliária [brotoeja] (0,8%), distúrbio ungueal [problemas nas unhas] (1,6%), suores noturnos (0,8%), coceira (0,8%), ondas de calor (1,6%), hipertensão [pressão alta] (1,6%), hipotensão [pressão baixa] (0,8%).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Se você acidentalmente tomar mais comprimidos do que o seu médico receitou, procure atendimento médico urgente e leve o frasco do medicamento com você.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro M.S. 1.1278.0089

VENDA SOB PRESCRIÇÃO Produzido por: Patheon Inc.

Mississauga- Canada Registrado e importado por:

Laboratórios Servier do Brasil Ltda.

Estrada dos Bandeirantes, 4211 - Jacarepaguá Rio de Janeiro - RJ

CNPJ: 42.374.207.0001-76 Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC) 0800-703-3431 Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 16/04/2024.

Identificação do medicamento

TIBSOVO® ivosidenibe 250 mg comprimidos revestidos Laboratórios Servier do Brasil Ltda.

TIBSOVO ® ivosidenibe

Apresentações

Comprimidos revestidos contendo 250 mg de ivosidenibe, em embalagem contendo 60 comprimidos.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido de TIBSOVO ® contém: ivosidenibe........................................................ 250 mg Excipientes q.s.p ..................................... 1 comprimido Excipientes: acetato e succinato de hipromelose, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, lauril sulfato de sódio, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, lactose monoidratada, triacetina, laca alumínio índigo carmim.

Indicações tibsovo

® é indicado como monoterapia antineoplásica para o tratamento de pacientes adultos com colangiocarcinoma localmente avançado ou metastático, com mutação no gene IDH1 R132 que foram tratados anteriormente com pelo menos uma linha prévia de terapia sistêmica.

Antes de tomar TIBSOVO ®, os pacientes devem ter a confirmação de uma mutação IDH1 R132 usando um teste de diagnóstico apropriado.

Resultados de eficácia

A eficácia de TIBSOVO ® foi avaliada em um ensaio clínico de fase 3 randomizado (2:1), multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo (Estudo AG120-C-005) de 185 pacientes adultos com colangiocarcinoma localmente avançado ou metastático com IDH1 R132 mutado cuja doença progrediu após pelo menos 1, mas não mais de 2 regimes de tratamento anteriores, incluindo pelo menos um regime contendo gencitabina ou 5-FU e uma sobrevida esperada de ≥ 3 meses.

Os pacientes foram randomizados para receber ivosidenibe 500 mg por via oral uma vez ao dia ou placebo até a progressão da doença ou desenvolvimento de toxicidade inaceitável. A randomização foi estratificada pelo número de terapias anteriores (1 ou 2). Os pacientes elegíveis que foram randomizados para placebo foram autorizados a passar a receber TIBSOVO ® após a progressão da doença documentada por radiografia, conforme avaliado pelo investigador.

A idade mediana foi de 62 anos (variação: 33 a 83). A maioria dos pacientes era do sexo feminino (63%), 57% eram brancos e 37% tinham um status de desempenho ECOG de 0 (37%) ou 1 (62%). Todos os pacientes receberam pelo menos 1 linha prévia de terapia sistêmica e 47% receberam duas linhas prévias. A maioria dos pacientes apresentava colangiocarcinoma intra-hepático (91%) ao diagnóstico e 92% apresentavam doença metastática. Em ambos os braços, 70,1% dos pacientes tinham uma mutação R132C, 15% tinham uma mutação R132L, 12,3% tinham uma mutação R132G, 1,6% tinham uma mutação R132S e 1,1% tinham uma mutação R132H.

O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida livre de progressão (PFS), determinado pelo Independent Radiology Center (IRC) de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1, que foi definido como o tempo desde a randomização até a progressão da doença ou morte devido a qualquer causa.

A sobrevida global (SG) foi um parâmetro secundário de avaliação de eficácia. Conforme permitido pelo protocolo, uma grande proporção (70,5%) dos pacientes no braço do placebo passou a receber TIBSOVO ® após a progressão radiográfica da doença, conforme avaliado pelo Investigador. Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 1.

Tabela 1 – Resultados de eficácia em pacientes com colangiocarcinoma localmente avançado ou metastático Parâmetros ivosidenibe (500 mg/dia) Placebo Avaliação da Sobrevida livre de progressão (PFS) pelo IRC N=124 N=61 Eventos, n (%) Progressão da doença Óbito 76 (61) 64 (52) 12 (10) 50 (82) 44 (72) 6 (10) Mediana PFS, meses (IC 95%) 2.7 (1.6, 4.2) 1.4 (1.4, 1.6) Razão de risco (IC 95%) 0.37 (0.25, 0.54) Valor P 2 <0.0001 Taxa PFS (%) 3 6 meses 12 meses 32.0 21.9 NE NE Taxa de resposta objetiva, n (%) 3 (2.4) 0 ivosidenibe (500mg diariamente) Placebo 5 Sobrevida Global (SG) N=126 N=61 Mortes, n (%) 100 (79) 50 (82) Mediana SG (meses, IC 95%) 10.3 (7.8, 12.4) 7.5 (4.8, 11.1) Razão de risco (IC 95%) Valor P 2 0.79 (0.56, 1.12) 0.093 IRC: Centro Independente de Radiologia; IC: Intervalo de Confiança; NE = não estimável 1 A taxa de risco é calculada a partir do modelo de regressão de Cox estratificado. O fator de estratificação é o número de linhas anteriores de terapias na randomização.

2 O valor P é calculado a partir do teste de log-rank estratificado unilateral sem ajuste para cruzamento. O fator de estratificação é o número de linhas anteriores de terapias na randomização.

3 Com base na estimativa de Kaplan-Meier. Nenhum paciente randomizado para placebo atingiu PFS de 6 meses ou mais.

4 Os resultados da SG são baseados na análise final de SG (com base em 150 óbitos; corte de dados: 30 de maio de 2020) que ocorreu 16 meses após a análise final da PFS (corte de dados: 31 janeiro 2019). Na análise de SG, 70% dos pacientes randomizados para placebo passaram a receber Tibsovo após a progressão radiográfica da doença.

Figura 1: Gráfico Kaplan Meier de sobrevida livre de progressão (PFS) pelo IRC P ro b ab ilid ad e d e S LP Sobrevida (Meses) Número de pacientes em risco:

Placebo Ivosidenibe Ivosidenibe Placebo Figura 2: Gráfico Kaplan-Meier de sobrevida global

Características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos; outros agentes antineoplásicos Código ATC: L01XX62 Mecanismo de ação Ivosidenibe é um inibidor da enzima IDH1 mutante. A IDH1 mutante converte alfa-cetoglutarato (α-KG) em 2-hidroxiglutarato (2-HG), que bloqueia a diferenciação celular e promove a tumorigênese em malignidades hematológicas e não hematológicas. O mecanismo de ação do ivosidenibe além de sua capacidade de reduzir o 2-HG e restaurar a diferenciação celular não é totalmente compreendido.

Farmacodinâmica Doses múltiplas diárias de 500 mg de ivosidenibe diminuíram as concentrações plasmáticas de 2-HG em pacientes com colangiocarcinoma com IDH1 mutado para níveis que se aproximam daqueles observados em indivíduos saudáveis. Na biópsia tumoral de pacientes com colangiocarcinoma, a redução média (% do coeficiente de variação (%CV)) nas concentrações de 2-HG foi de 82,2% (32,4%).

Usando um modelo de concentração QTc de ivosidenibe, um prolongamento do intervalo QTc dependente da concentração de aproximadamente 17,2 mseg (IC 90%: 14,3, 20,2) foi observado na Cmax no estado de equilíbrio após uma dose diária de 500 mg com base em uma análise de 101 pacientes com colangiocarcinoma que receberam 500 mg de ivosidenibe diariamente.

Farmacocinética Um total de 8 estudos clínicos contribuíram para a caracterização da farmacologia clínica do ivosidenibe. Cinco estudos foram conduzidos em indivíduos saudáveis e 3 estudos foram realizados em pacientes com neoplasias malignas avançadas, incluindo 2 estudos em pacientes com colangiocarcinoma. Os parâmetros farmacocinéticos foram avaliados no plasma e na urina. Os parâmetros farmacodinâmicos foram avaliados no plasma, urina e biópsia tumoral.

• Absorção Após uma dose oral única de 500 mg, o tempo médio para Cmax (Tmax) foi de aproximadamente 2 horas em pacientes com colangiocarcinoma.

A Cmax média foi de 4.060 ng/mL (CV%: 45) após uma dose única de 500 mg e 4.799 ng/mL (CV%: 33) no estado de equilíbrio para 500 mg por dia. A ASC (área sob a curva) foi de 86.382 ng·h/mL (CV%: 34).

61 50 43 35 29 27 21 18 17 12 8 4 4 2 1 1 1 126 113 97 85 72 62 53 48 42 32 25 18 14 10 7 6 5 2 Placebo Ivosidenib 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Survival (Months) 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 S ur viv a l P roba bilit y Number of patients at risk:

Ivosidenib + Placebo + Sobrevida (Meses) P ro b ab ilid ad e d e So b re vid a Número de pacientes em risco:

Ivosidenibe Ivosidenibe Placebo Placebo As razões de acumulação foram de aproximadamente 1,5 para ASC e 1,2 para Cmax em pacientes com colangiocarcinoma, durante um mês, quando o ivosidenibe foi administrado a 500 mg diários. Os níveis plasmáticos em estado de equilíbrio foram alcançados em 14 dias após a administração de uma vez ao dia.

Aumentos significativos na Cmax de ivosidenibe (em aproximadamente 98%; IC 90%: 79, 119) e ASCinf (em aproximadamente 25%) foram observados após a administração de uma dose única com uma refeição rica em gordura (aproximadamente 900 a 1.000 calorias, 56% a 60% de gordura) em indivíduos saudáveis.

• Distribuição Com base na análise farmacocinética da população, o volume aparente médio de distribuição de ivosidenibe no estado estacionário (Vc/F) em pacientes com colangiocarcinoma tratados com ivosidenibe em monoterapia é de 2,97 L/kg (CV%: 25,9).
• Biotransformação O ivosidenibe foi o componente predominante (> 92%) da radioatividade total no plasma de indivíduos saudáveis. É metabolizado principalmente por vias oxidativas mediadas em grande parte pelo CYP3A4 com pequenas contribuições por N-desalquilação e vias hidrolíticas.

Ivosidenibe induz CYP3A4 (incluindo seu próprio metabolismo), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e pode induzir CYP2C19 e UGTs. Assim, pode diminuir a exposição sistêmica aos substratos destas enzimas (veja itens 5 e 6).

O ivosidenibe inibe a P-gp in vitro e tem potencial para induzir a P-gp. Por conseguinte, pode alterar a exposição sistêmica às substâncias ativas que são predominantemente transportadas pela P-gp (veja itens 4 e 6).

Os dados in vitro sugerem que o ivosidenibe tem potencial para inibir OAT3, OATP1B1 e OATP1B3 em concentrações clinicamente relevantes e pode, portanto, aumentar a exposição sistêmica aos substratos OAT3 ou OATP1B1 ou OATP1B3 (veja item 6-Interações medicamentosas).

• Eliminação Em pacientes com colangiocarcinoma, a depuração aparente média de ivosidenibe no estado de equilíbrio foi de 6,1 L/hora (31%) com meia-vida terminal média de 129 horas (102%).

Em indivíduos saudáveis, 77% de uma dose oral única de ivosidenibe foi encontrada nas fezes, das quais 67% foram recuperados inalterados. Aproximadamente 17% de uma dose oral única foi encontrada na urina, das quais 10% foram recuperados inalterados.

• Linearidade/não linearidade A ASC e a Cmax do ivosidenibe aumentaram de forma menos do que proporcional à dose de 200 mg para 1.200 mg uma vez por dia (0,4 a 2,4 vezes a dose recomendada).

Populações especiais Idoso Não foram observados efeitos clinicamente significativos na farmacocinética do ivosidenibe com base na idade.

Insuficiência renal Não foram observados efeitos clinicamente significativos na farmacocinética do ivosidenibe em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (TFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m 2). A farmacocinética do ivosidenibe em pacientes com insuficiência renal grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m

• 2) ou insuficiência renal que requer diálise é desconhecida.

Insuficiência hepática Utilizando a classificação NCI, não foram observados efeitos clinicamente significativos na farmacocinética de ivosidenibe em pacientes com insuficiência hepática leve. A farmacocinética de ivosidenibe em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave é desconhecida em pacientes com colangiocarcinoma. Não estão disponíveis dados farmacocinéticos em pacientes com comprometimento hepático estratificados pela classificação de Child Pugh.

Outros Não foram observados efeitos clinicamente significativos na farmacocinética do ivosidenibe com base no sexo, raça, peso corporal ou status de desempenho ECOG.

Dados de segurança pré-clínica -Farmacologia de segurança O potencial de ivosidenibe para prolongamento do intervalo QT foi evidenciado em estudos pré-clínicos in vitro e in vivo em níveis plasmáticos clinicamente relevantes.

-Toxicidade de dose repetida Em estudos em animais com exposições clinicamente relevantes, o ivosidenibe induziu anomalias hematológicas (hipocelularidade da medula óssea, depleção linfoide, diminuição da massa de glóbulos vermelhos juntamente com hematopoiese extramedular no baço), toxicidade gastrointestinal, alterações da tireoide (hipertrofia/hiperplasia das células foliculares em ratos), toxicidade hepática (transaminases elevadas, peso aumentado, hipertrofia e necrose hepatocelular em ratos e hipertrofia hepatocelular associada a pesos hepáticos aumentados em macacos) e achados renais (vacuolização tubular e necrose em ratos). Os efeitos tóxicos observados no sistema hematológico, sistema GI e rim foram reversíveis, enquanto os efeitos tóxicos observados no fígado, baço e tireoide ainda foram observados no final do período de recuperação.

Genotoxicidade e carcinogenicidade O ivosidenibe não apresentou mutagenicidade ou clastogenicidade em ensaios convencionais de genotoxicidade in vitro e in vivo. Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com ivosidenibe.

-Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento Não foram realizados estudos de fertilidade com ivosidenibe. No estudo de toxicidade de dose repetida de 28 dias em ratos, a atrofia uterina foi observada em fêmeas em níveis de dose não tolerados de aproximadamente 1,7 vezes a exposição clínica (com base na ASC) e foi reversível após um período de recuperação de 14 dias. A degeneração testicular foi observada em machos com níveis de dose não tolerados de aproximadamente 1,2 vezes a exposição clínica (com base na ASC) em animais sacrificados prematuramente.

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos, o peso corporal fetal mais baixo e a ossificação esquelética retardada ocorreram na ausência de toxicidade materna. Em coelhos, foram observados toxicidade materna, abortos espontâneos, diminuição do peso corporal fetal, aumento da perda pós-implantação, atraso na ossificação esquelética e variação no desenvolvimento visceral (baço pequeno). Estudos em animais indicam que o ivosidenib atravessa a placenta e é encontrado no plasma fetal. Em ratos e coelhos, os níveis sem efeitos adversos para o desenvolvimento embriofetal foram 0,4 vezes e 1,4 vezes a exposição clínica (com base na ASC), respectivamente.

Contraindicações tibsovo

® é contraindicado nos seguintes casos:

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção Composição;
• Uso concomitante com indutores potentes da CYP3A4 ou dabigatrana (veja item 6-Interações medicamentosas).
• Síndrome congênita do QT longo.
• Histórico familiar de morte súbita ou arritmia ventricular polimórfica.
• Intervalo QT/QTc > 500 mseg, independentemente do método de correção (veja itens 5- Advertências e precauções e 8- Posologia e modo de usar) Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Advertências e precauções

Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) Foi reportado prolongamento do intervalo QTc após tratamento com TIBSOVO ® (veja item 9-Reações adversas).

Um ECG deve ser realizado antes do início do tratamento, pelo menos semanalmente durante as primeiras 3 semanas de terapia e depois, mensalmente se o intervalo QTc permanecer ≤480 mseg. Quaisquer anomalias devem ser tratadas imediatamente (veja item 8- Posologia e modo de usar). Em caso de sintomatologia sugestiva, deve ser realizado um ECG conforme indicação clínica. Em caso de vômitos e/ou diarreia graves, deve ser realizada uma avaliação de anormalidades dos eletrólitos séricos, especialmente hipocalemia e magnésio.

Os pacientes devem ser informados do risco de prolongamento do intervalo QT, dos seus sinais e sintomas (palpitação, tonturas, síncope ou mesmo parada cardíaca) e aconselhados a contatar imediatamente o seu médico caso estes sintomas ocorram.

A administração concomitante de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc ou inibidores moderados ou fortes da CYP3A4 pode aumentar o risco de prolongamento do intervalo QTc e deve ser evitada sempre que possível durante o tratamento com TIBSOVO ®. Os pacientes devem ser tratados com cautela e monitorados de perto quanto ao prolongamento do intervalo QTc, se o uso de uma alternativa adequada não for possível. O ECG deve ser realizado antes da coadministração e depois conforme clinicamente indicado. A dose recomendada de TIBSOVO ® deve ser reduzida para 250 mg uma vez ao dia se o uso de inibidores moderados ou potentes da CYP3A4 não puder ser evitado (veja itens 8 e 6).

Pacientes com síndrome congênita do QTc longo, insuficiência cardíaca congestiva ou anormalidades eletrolíticas devem ser monitorados de perto, com monitoramento periódico de ECGs e eletrólitos, durante o tratamento com TIBSOVO ®.

O tratamento com TIBSOVO ® deve ser descontinuado permanentemente se os pacientes desenvolverem prolongamento do intervalo QTc com sinais ou sintomas de arritmia potencialmente fatal (veja item 8- Posologia e modo de usar).

TIBSOVO ® deve ser usado com cautela em pacientes com níveis de albumina abaixo da faixa normal ou que estão abaixo do peso.

Síndrome de Guillain-Barré Dois casos de síndrome de Guillain-Barré (<1%) ocorreram em pacientes com neoplasias hematológicas recebendo ivosidenibe. Desconhece-se um mecanismo causal e os estudos pré-clínicos não identificaram o SNC como órgão-alvo da toxicidade do ivosidenibe. Não foram notificados casos de síndrome de Guillain-Barré em pacientes com tumores sólidos, embora a neuropatia periférica seja comum (ver item 9 - Reações adversas).

Os pacientes fazendo uso de TIBSOVO ® devem ser monitorados quanto ao aparecimento de novos sinais ou sintomas de neuropatia motora e/ou sensorial, como fraqueza unilateral ou bilateral, alterações sensoriais, parestesias ou dificuldade respiratória. Descontinuar permanentemente TIBSOVO ® em pacientes diagnosticados com síndrome de Guillain-Barré.

Insuficiência renal grave A segurança e eficácia de TIBSOVO ® não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência renal grave (TFGe ˂ 30 mL/min/1,73 m

. tibsovo

® deve ser utilizado com precaução em pacientes com insuficiência renal grave e essa população de pacientes deve ser cuidadosamente monitorada (veja itens 3 e 8).

Insuficiência hepática A segurança e eficácia de ivosidenibe não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave (Child Pugh classes B e C). TIBSOVO ® deve ser utilizado com precaução em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave e essa população de pacientes deve ser cuidadosamente monitorizada. TIBSOVO ® deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh classe A) (veja itens 3 e 8).

Substratos CYP3A4 O ivosidenibe induz o CYP3A4 e pode, portanto, diminuir a exposição sistêmica aos substratos do CYP3A4. Os pacientes devem ser monitorados quanto à perda de eficácia antifúngica se a utilização de itraconazol ou cetoconazol não puder ser evitada (ver item 6-Interações medicamentosas).

Mulheres com potencial para engravidar As mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez antes de iniciarem o tratamento com TIBSOVO ® e devem evitar engravidar durante o tratamento (veja item 6-Interações Medicamentosas).

Mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiras com potencial para engravidar devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com TIBSOVO ® e durante pelo menos 1 mês após a última dose.

TIBSOVO ® pode diminuir as concentrações sistêmicas dos contraceptivos hormonais e, portanto, recomenda-se a utilização concomitante de um método contraceptivo de barreira (veja itens 5 e 6).

Intolerância à lactose

TIBSOVO ® contém lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glicose-galactose devem evitar este medicamento.

Atenção: Este medicamento contém lactose (tipo de açúcar), portanto, não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

Teor de sódio Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Gravidez Não existem dados suficientes sobre a utilização de TIBSOVO ® em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (veja item 3- Características farmacológicas).

TIBSOVO ® não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contraceptivos eficazes. Os pacientes devem ser informados do potencial risco para o feto se for utilizado durante a gravidez ou se uma paciente (ou parceira de um paciente do sexo masculino tratado) engravidar durante o tratamento ou durante o período de um mês após a última dose.

Categoria de risco da gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Amamentação Desconhece-se sobre a excreção do TIBSOVO ® e os seus metabolitos no leite humano. Não foram realizados estudos em animais para avaliar a excreção de ivosidenibe e dos seus metabolitos no leite. Um risco para os recém-nascidos/lactentes não pode ser excluído.

A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com TIBSOVO ® e por pelo menos 1 mês após a última dose.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Fertilidade Não existem dados humanos sobre o efeito de TIBSOVO ® na fertilidade. Não foram conduzidos estudos de fertilidade em animais para avaliar o efeito de TIBSOVO ®. Foram observados efeitos indesejáveis nos órgãos reprodutivos em um estudo de toxicidade de dose repetida de 28 dias (veja item 3-Características farmacológicas). A relevância clínica destes efeitos é desconhecida.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

TIBSOVO ® tem pouca influência na capacidade de dirigir e operar máquinas. Fadiga e tontura foram notificadas em alguns pacientes fazendo uso de TIBSOVO ® (veja item 9-Reações adversas) e devem ser consideradas ao avaliar a capacidade do paciente para conduzir ou utilizar máquinas.

Interações medicamentosas

Efeito de outros medicamentos sobre o ivosidenibe Indutores potentes da CYP3A4 O ivosidenibe é um substrato da CYP3A4. Espera-se que a administração concomitante de indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, erva de São João (Hypericum perforatum)) diminua as concentrações plasmáticas de ivosidenibe e a associação é contraindicada durante o tratamento com TIBSOVO ® (ver item 4-Contraindicações). Não foram realizados estudos clínicos avaliando a farmacocinética do ivosidenibe na presença de um indutor da CYP3A4.

Inibidores moderados ou potentes da CYP3A4 Em indivíduos saudáveis, a administração de uma dose única de 250 mg de ivosidenibe e 200 mg de itraconazol uma vez por dia durante 18 dias aumentou a ASC de ivosidenibe em 169% (IC 90%: 145, 195) sem alteração na Cmax. A administração concomitante de inibidores moderados ou potentes da CYP3A4 aumenta as concentrações plasmáticas de ivosidenibe. Isso pode aumentar o risco de prolongamento do intervalo QTc e alternativas adequadas que não sejam inibidores moderados ou fortes do CYP3A4 devem ser consideradas, sempre que possível, durante o tratamento com TIBSOVO ®. Os pacientes devem ser tratados com cautela e monitorados de perto quanto ao prolongamento do intervalo QTc se o uso de uma alternativa apropriada não for possível. Se não for possível evitar a utilização de inibidores moderados ou potentes da CYP3A4, a dose recomendada de ivosidenibe deve ser reduzida para 250 mg uma vez por dia (veja itens 5 e 9).

• Os inibidores moderados da CYP3A4 incluem: aprepitanto, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, fluconazol, toranja e suco de toranja, isavuconazol, verapamil.
• Os inibidores potentes da CYP3A4 incluem: claritromicina, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, ritonavir, voriconazol.

Medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc A administração concomitante de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc (por exemplo, antiarrítmicos, fluoroquinolonas, antagonistas dos receptores 5-HT3, antifúngicos triazólicos) pode aumentar o risco de prolongamento do intervalo QTc e deve ser evitada, sempre que possível, durante o tratamento com

TIBSOVO ®. Os pacientes devem ser tratados com precaução e monitorados de perto quanto ao prolongamento do intervalo QTc se não for possível a utilização de uma alternativa apropriada (ver itens 5 e 8).

Interações com transportadores O ivosidenibe é um substrato da glicoproteína P (P-gp). No entanto, os dados do estudo em indivíduos saudáveis sugerem que o potencial para interações clinicamente relevantes do TIBSOVO ® e inibidores da P-gp é baixo.

Efeito do ivosidenibe sobre outros medicamentos

TIBSOVO ® inibe a P-gp e tem potencial para induzir a P-gp. Portanto, pode alterar a exposição sistêmica a substâncias ativas que são predominantemente transportadas pela P-gp (por exemplo, dabigatrana). A administração concomitante com dabigatrana é contraindicada (veja item 4-Contraindicações).

O ivosidenibe inibe OAT3, polipeptídio transportador de ânions orgânicos 1B1 (OATP1B1) e polipeptídio transportador de ânions orgânicos 1B3 (OATP1B3). Portanto, pode aumentar a exposição sistêmica aos substratos OAT3 ou OATP1B1/1B3. A administração concomitante de substratos OAT3 (por exemplo, benzilpenicilina, furosemida) ou substratos OATP1B1/1B3 sensíveis (por exemplo, atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina) deve ser evitada sempre que possível durante o tratamento com TIBSOVO ® . Os pacientes devem ser tratados com cautela se o uso de uma alternativa adequada não for possível.

Indução enzimática -Enzimas do Citocromo P450 (CYP)

TIBSOVO ® induz CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e pode induzir CYP2C19. Portanto, pode diminuir a exposição sistêmica a substratos dessas enzimas. Alternativas adequadas que não sejam substratos CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 ou CYP2C9 com índice terapêutico estreito ou substratos CYP2C19 devem ser consideradas durante o tratamento com TIBSOVO ®. Os pacientes devem ser monitorados quanto à perda de eficácia do substrato se não for possível evitar a utilização de tais medicamentos (veja itens 3 e 5).

• Os substratos da CYP3A4 com índice terapêutico estreito incluem: alfentanila, ciclosporina, everolimo, fentanil, pimozida, quinidina, sirolimo, tacrolimo.
• Os substratos do CYP2B6 com índice terapêutico estreito incluem: ciclofosfamida, ifosfamida, metadona.
• Os substratos do CYP2C8 com índice terapêutico estreito incluem: paclitaxel, pioglitazona, repaglinida.
• Os substratos do CYP2C9 com índice terapêutico estreito incluem: fenitoína, varfarina.
• Os substratos do CYP2C19 incluem: omeprazol.

Itraconazol ou cetoconazol não devem ser usados concomitantemente com TIBSOVO ® devido à perda esperada de eficácia antifúngica.

TIBSOVO ® pode diminuir as concentrações sistêmicas dos contraceptivos hormonais e, portanto, recomenda-se a utilização concomitante de um método contraceptivo de barreira durante pelo menos 1 mês após a última dose (veja item 5- Advertências e Precauções).

-Uridina difosfato glucuronosiltransferases (UGTs)

TIBSOVO ® tem o potencial de induzir UGTs e pode, portanto, diminuir a exposição sistêmica a substratos dessas enzimas (por exemplo, lamotrigina, raltegravir). Alternativas adequadas que não sejam substratos de UGT devem ser consideradas durante o tratamento com TIBSOVO ®. Os pacientes devem ser monitorados quanto à perda de eficácia do substrato de UGT se não for possível evitar a utilização de tais medicamentos (veja item 3-Características Farmacológicas).

Interação com alimentos

TIBSOVO ® não deve ser administrado com refeições ricas em gorduras devido ao aumento das concentrações plasmáticas, uma vez que foi demonstrado que as refeições ricas em gorduras têm um efeito significativo na absorção de TIBSOVO ® (veja item 3-Características Farmacológicas).

Cuidados de armazenamento do medicamento tibsovo

® deve ser guardado na sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da umidade. Nestas condições, este medicamento possui prazo de validade de 24 (vinte e quatro) meses, a partir da data de fabricação.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Embalagens contendo 60 comprimidos revestidos: Após aberto, válido por 30 dias.

Características físicas e organolépticas

TIBSOVO ® apresenta-se sob forma de comprimido oval de cor azul, gravado com “IVO” em uma face e “250” na outra face.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência no uso de terapias antineoplásicas.

Antes de tomar TIBSOVO ®, os pacientes devem ter a confirmação de uma mutação no gene IDH1 R132 usando um teste de diagnóstico apropriado.

Posologia A dose recomendada é de 500 mg de ivosidenibe (2 comprimidos de 250 mg de TIBSOVO ®) por via oral, uma vez ao dia.

O tratamento com TIBSOVO ® deve ser continuado até a progressão da doença ou até que o tratamento não seja mais tolerado pelo paciente.

Doses perdidas ou atrasadas Se uma dose for esquecida ou não for administrada no horário habitual, os comprimidos de TIBSOVO ® devem ser administrados o mais rápido possível dentro de 12 horas após a dose esquecida. Duas doses não devem ser administradas dentro de 12 horas. Os comprimidos de TIBSOVO ® devem ser administrados normalmente no dia seguinte.

Se uma dose for vomitada, não devem ser administrados comprimidos de reposição. Os comprimidos devem ser administrados normalmente no dia seguinte.

Precauções a serem tomadas antes da administração e monitoramento do paciente Um eletrocardiograma (ECG) deve ser realizado antes do início do tratamento. O QT corrigido da frequência cardíaca (QTc) deve ser inferior a 450 mseg antes do início do tratamento e, na presença de um QT anormal, os médicos devem reavaliar minuciosamente o risco/benefício de iniciar o ivosidenibe. Caso o prolongamento do intervalo QTc esteja entre 480 mseg e 500 mseg, o início do tratamento com ivosidenibe deve permanecer excepcional e ser acompanhado por monitoramento rigoroso.

Um ECG deve ser realizado antes do início do tratamento, pelo menos semanalmente durante as primeiras 3 semanas de terapia e depois, mensalmente se o intervalo QTc permanecer ≤ 480 mseg. As anomalias do intervalo QTc devem ser tratadas imediatamente (ver Tabela 2 e item 5). Em caso de sintomatologia sugestiva, deve ser realizado um ECG conforme indicação clínica.

A administração concomitante de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc, ou inibidores moderados ou fortes da CYP3A4, pode aumentar o risco de prolongamento do intervalo QTc e deve ser evitada sempre que possível durante o tratamento com TIBSOVO ®. Os pacientes devem ser tratados com cautela e monitorados de perto quanto ao prolongamento do intervalo QTc se o uso de uma alternativa adequada não for possível. Deve ser realizado um ECG antes da coadministração, monitorização semanal durante pelo menos 3 semanas e depois conforme clinicamente indicado (veja itens 5, 6 e 9).

O hemograma completo e a bioquímica do sangue devem ser avaliados antes do início do tratamento com

TIBSOVO ®, pelo menos uma vez por semana durante o primeiro mês de tratamento, a cada duas semanas durante o segundo mês e em cada visita médica durante o tratamento, conforme clinicamente indicado.

Modificação da dose para administração concomitante de inibidores moderados ou potentes da CYP3A4 Se o uso de inibidores moderados ou potentes da CYP3A4 não puder ser evitado, a dose recomendada de

TIBSOVO ® deve ser reduzida para 250 mg (1 comprimido de 250 mg) uma vez ao dia. Se o inibidor moderado ou potente do CYP3A4 for descontinuado, a dose de TIBSOVO ® pode ser aumentada para 500 mg (2 comprimidos de 250 mg) após pelo menos 5 meias-vidas do inibidor da CYP3A4 (veja itens 5 e 6).

Modificações de dose e recomendações de gerenciamento para reações adversas Tabela 2 – Modificações de dose recomendadas para reações adversas Reação adversa Ação recomendada Prolongamento do intervalo QTc > 480 a 500 ms (Grau 2, veja itens 5, 6 e 9)

• Monitorar e corrigir os eletrólitos conforme clinicamente indicado.
• Rever e ajustar medicamentos concomitantes com efeitos conhecidos de prolongamento do intervalo QTc (veja item 6)
• Interromper o TIBSOVO ® até o intervalo QTc voltar a ≤ 480 ms
• Retomar o tratamento com 500 mg de ivosidenib uma vez ao dia após o intervalo QTc retornar a ≤ 480 ms
• Monitorar com ECGs pelo menos semanalmente por 3 semanas e conforme clinicamente indicado após o retorno do intervalo QTc a ≤ 480 ms Prolongamento do intervalo QTc > 500 ms (Grau 3, veja itens 5, 6 e 9)
• Monitorar e corrigir os eletrólitos conforme clinicamente indicado.
• Rever e ajustar medicamentos concomitantes com efeitos conhecidos de prolongamento do intervalo QTc (veja item 6)
• Interromper o TIBSOVO ® e monitorar ECG a cada 24 horas até que o intervalo QTc retorne em até 30 ms da linha de base ou ≤ 480 ms
• Em caso de prolongamento do intervalo QTc > 550 mseg, além da interrupção do TIBSOVO ® já programada, considerar colocar o paciente sob monitoramento eletrocardiográfico contínuo até que o QTc retorne a valores < 500 mseg
• Retomar o tratamento com 250 mg de ivosidenibe uma vez ao dia após o intervalo QTc retornar em até 30 ms da linha de base ou ≤ 480 ms
• Monitorar com ECGs pelo menos semanalmente por 3 semanas e conforme clinicamente indicado após o retorno do intervalo QTc em até 30 ms da linha de base ou ≤ 480 ms
• Se for identificada uma etiologia alternativa para o prolongamento do intervalo QTc, a dose pode ser aumentada para 500 mg de ivosidenibe uma vez ao dia.

Prolongamento do intervalo QTc com sinais/sintomas de arritmia ventricular com risco de vida (Grau 4, veja itens 5, 6 e 9)

• Descontinuar o tratamento definitivamente.

Outras reações adversas Grau 3 ou superior

• Interromper o T IBSOVO ® até a toxicidade retornar para Grau 1 ou inferior, ou linha de base, então retomar a dose de 500 mg diariamente (toxicidade de Grau 3) ou 250 mg diariamente (toxicidade de Grau 4).

Grau 1 – Leve, Grau 2 – Moderado, Grau 3 – Severo, Grau 4 – Risco à vida.

Populações especiais Idosos Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos (≥ 65 anos, veja itens 3 e 9).

Insuficiência renal Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve (TFGe ≥ 60 a ˂ 90 mL/min/1,73 m 2) ou moderada (TFGe ≥ 30 a ˂ 60 mL/min/1,73 m 2). A dose recomendada não foi determinada para pacientes com insuficiência renal grave (TFGe ˂ 30 mL/min/1,73 m

. tibsovo

® deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave, essa população de pacientes deve ser cuidadosamente monitorada (veja itens 3 e 5).

Insuficiência hepática Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh classe A). A dose recomendada não foi determinada para pacientes com insuficiência hepática moderada e grave (Child Pugh classes B e C). TIBSOVO ® deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave, e essa população de pacientes deve ser cuidadosamente monitorada (veja itens 3 e 5).

População pediátrica A segurança e eficácia de TIBSOVO ® em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Modo de uso

TIBSOVO ® deve ser administrado por via oral.

Os comprimidos de TIBSOVO ® devem ser engolidos inteiros com água uma vez ao dia, aproximadamente na mesma hora todos os dias.

Os comprimidos podem ser administrados com ou sem alimentos, mas não devem ser administrados com refeições ricas em gordura, pois isto leva a um aumento das concentrações plasmáticas de ivosidenibe (veja itens 3 e 6). Os pacientes devem ser aconselhados a evitar toranja e suco de toranja durante o tratamento (veja item 6).

Os pacientes também devem ser orientados a não engolir o dessecante de sílica gel encontrado no frasco de comprimidos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança As reações adversas mais frequentes foram fadiga (43%), náusea (42%), dor abdominal (35%), diarreia (35%), tosse (27%), diminuição do apetite (24%), ascite (23%), vômitos (23%), anemia (19%) e erupção cutânea (15%).

As reações adversas graves mais frequentes foram ascite (2%), hiperbilirrubinemia (2%) e icterícia colestática (2%).

Em pacientes tratados com ivosidenibe, a frequência de descontinuação do tratamento devido a reações adversas foi de 2%. As reações adversas que levaram à descontinuação foram ascite (1%) e hiperbilirrubinemia (1%).

A frequência de interrupção da dose de ivosidenibe devido a reações adversas foi de 16%. As reações adversas mais comuns que levaram à interrupção da dose foram hiperbilirrubinemia (3%), aumento da alanina aminotransferase (3%), aumento da aspartato aminotransferase (3%), ascite (2%) e fadiga (2%).

A frequência de redução da dose de ivosidenibe devido a reações adversas foi de 4%. As reações adversas que levaram à redução da dose foram eletrocardiograma com prolongamento do intervalo QTc (3%) e neuropatia periférica (1%).

• Se a toxicidade Grau 3 ocorrer (uma segunda vez), reduzir a dose do TIBSOVO ® para 250mg diariamente até a toxicidade ser resolvida, depois retomar a dose de 500mg diariamente.
• Se a toxicidade Grau 3 ocorrer (uma terceira vez), ou Grau 4 recorrer, descontinuar o uso do TIBSOVO ®.

Eventos adversos graves avaliados pelo investigador como relacionados ao tratamento ocorreram em 2,4% dos indivíduos e incluíram hiperbilirrubinemia (0,8%), icterícia colestática (0,8%), eletrocardiograma QT prolongado (0,8%) e derrame pleural (0,8%).

Lista tabulada de reações adversas As frequências de reações adversas são baseadas no Estudo AG120-C-005, que incluiu 123 pacientes com colangiocarcinoma metastático ou localmente avançado previamente tratado, randomizados e tratados com 500 mg de ivosidenibe uma vez ao dia. A duração mediana do tratamento com TIBSOVO ® foi de 2,8 meses (intervalo de 0,1 a 45,1 meses; média (desvio padrão [DP]) 6,7 (8,2) meses).

As frequências de reações adversas baseiam-se em frequências de eventos adversos por todas as causas, em que uma proporção dos eventos de uma reação adversa pode ter outras causas além do ivosidenibe, como a doença, outros medicamentos ou causas não relacionadas.

As reações adversas e suas frequências são relatadas na Tabela 3, a seguir. As frequências são definidas pela seguinte convenção: muito comum (>1/10), comum (>1/100 a ≤1/10), incomum (>1/1.000 a ≤1/100), raro (>1/10.000 a ≤1/1.000), muito raro (≤1/10.000). Dentro de cada grupo de frequências, reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 3: Reações adversas ao medicamento reportadas em ≥ 5% (qualquer grau) ou ≥ 2% (Grau ≥3) dos pacientes com colangiocarcinoma localmente avançado ou metastático tratados com ivosidenibe no estudo clínico AG120-C-005 (N = 123) 1Termo agrupado inclui neuropatia periférica, neuropatia sensorial periférica e parestesia 2Termo agrupado inclui dor abdominal, dor abdominal superior, desconforto abdominal, dor abdominal inferior, desconforto epigástrico e sensibilidade abdominal 3Termo agrupado inclui dor abdominal, dor abdominal superior, desconforto abdominal, dor abdominal inferior, desconforto epigástrico e sensibilidade abdominal.

4 Termo agrupado inclui erupção cutânea (rash), erupção maculopapular, eritema, erupção cutânea macular, dermatite esfoliativa generalizada, erupção cutânea medicamentosa e hipersensibilidade à droga.

5Termo agrupado inclui astenia e fadiga.

Outras reações adversas (eventos adversos relacionados ao tratamento) reportadas em pacientes com colangiocarcinoma localmente avançado ou metastático tratados com ivosidenibe no estudo clínico AG120-C-005 (N=123) foram:

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: linfopenia (0,8%), neutropenia (0,8%), trombocitopenia (0,8%);

Distúrbios da audição e labirinto: zumbido (0,8%);

Classe de sistema de órgãos padrão MedDRA Frequência Reações adversas Distúrbios do sangue e do sistema linfático Muito comum Anemia Distúrbios do metabolismo e nutrição Muito comum Diminuição do apetite Distúrbios do Sistema Nervoso Muito comum Neuropatia periférica 1, dor de cabeça Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Muito comum Tosse 2 Distúrbios gastrointestinais Muito comum Ascite, diarreia, vômitos, náuseas, dor abdominal 3 Distúrbios hepatobiliares Comum Icterícia colestática, hiperbilirrubinemia Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Muito comum Erupção cutânea 4 Distúrbios gerais e condições do local de administração Muito comum Fadiga 5 Comum Queda Investigações Muito comum Aumento da aspartato aminotransferase, aumento da bilirrubina no sangue Comum Eletrocardiograma com QTc prolongado, aumento da alanina aminotransferase, redução na contagem de glóbulos brancos, redução na contagem de plaquetas Distúrbios oculares: visão turva (0,8%);

Distúrbios gastrointestinais: distensão abdominal (2,4%), constipação (3,3%), boca seca (0,8%), dispepsia (1,6%), flatulência (0,8%), doença do refluxo gastroesofágico (0,8%), estomatite (1,6%);

Distúrbios gerais e condições do local de administração: astenia (2,4%), calafrios (0,8%), edema generalizado (0,8%), doença semelhante à gripe (0,8%), edema periférico (3,3%), sudorese periférica (0,8%), pirexia (2,4%);

Infecções e infestações: infecção do trato urinário (0,8%);

Investigações: aumento da fosfatase alcalina sanguínea (0,8%), aumento da lactato desidrogenase sanguínea (0,8%), diminuição da contagem de linfócitos (1,6%), diminuição da contagem de neutrófilos (0,8%), perda de peso (0,8%);

Distúrbios do metabolismo e nutrição: hipercalcemia (0,8%), hiperglicemia (0,8%), hiperuricemia (0,8%), hipoalbuminemia (1,6%), hipocalcemia (0,8%), hipocalemia (1,6%), hipomagnesemia (4,1%), hiponatremia (3,3%), hipofosfatemia (1,6%);

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: artralgia (2,4%), dor nas costas (0,8%), espasmos musculares (0,8%), mialgia (2,4%);

Distúrbios do sistema nervoso: tontura (0,8%), parestesia (0,8%), neuropatia sensorial periférica (0,8%), sonolência (0,8%);

Distúrbios psiquiátricos: insônia (1,6%);

Distúrbios renais e urinários: proteinúria (0,8%);

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: epistaxe (1,6%), derrame pleural (1,6%), pneumotórax (0,8%);

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: alopecia (1,6%), erupção medicamentosa (0,8%), pele seca (0,8%), eritema (0,8%), miliária (0,8%), distúrbio ungueal (1,6%), suores noturnos (0,8%), prurido (0,8%);

Distúrbios vasculares: ondas de calor (1,6%), hipertensão (1,6%), hipotensão (0,8%).

Descrição das reações adversas selecionadas Prolongamento do intervalo QTc No estudo AG120-C-005, nos 123 pacientes com colangiocarcinoma localmente avançado ou metastático tratados com ivosidenibe em monoterapia, o prolongamento do intervalo QTc no eletrocardiograma foi relatado em 10%; 2% experimentaram reações de Grau 3 ou superior. Com base na análise dos ECGs, 2% dos pacientes apresentaram intervalo QTc ˃ 500 mseg e 5% prolongamento do intervalo QTc ˃ 60 mseg a partir da linha de base. A redução da dose para controlar os sinais/sintomas foi necessária em 3% dos pacientes. O tempo médio para o início do prolongamento do intervalo QT em pacientes tratados com monoterapia com TIBSOVO ® foi de 28 dias. Eletrocardiograma com QT prolongado ocorreu entre 1 dia e até 23 meses após o início do tratamento.

Populações especiais Idosos Nenhuma diferença geral na segurança foi observada entre pacientes ≥ 65 anos e pacientes mais jovens.

Insuficiência hepática A segurança e eficácia de ivosidenibe não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave (Child-Pugh classes B e C). Observou-se uma tendência para uma maior incidência de reações adversas em pacientes com comprometimento hepático leve (classe A de Child-Pugh) (ver itens 8 e 3).

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após o registro e comercialização do medicamento é importante.

Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Em caso de superdose, é provável que a toxicidade se manifeste como exacerbação das reações adversas associadas ao TIBSOVO ® (veja item 9). Os pacientes devem ser monitorados de perto e receber cuidados de suporte adequados (veja itens 5 e 8). Não existe um antídoto específico para a superdose de TIBSOVO ®.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro M.S. 1.1278.0089

VENDA SOB PRESCRIÇÃO Produzido por: Patheon Inc.

Mississauga- Canada Registrado e importado por:

Laboratórios Servier do Brasil Ltda.

Estrada dos Bandeirantes, 4211 - Jacarepaguá Rio de Janeiro – RJ

CNPJ: 42.374.207.0001-76 Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC):

0800 – 703 - 3431 Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 16/04/2024.