Yervoy

Identificação do medicamento

YERVOY ® (ipilimumabe) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Ltda.

Solução injetável 5 mg/mL Bula para o Paciente

Apresentação

YERVOY ® é apresentado na forma farmacêutica de solução injetável para infusão intravenosa na concentração de 5 mg/mL. É apresentado em frascos para uso único de 10 mL (50 mg).

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Cada mL da solução contém 5 mg de ipilimumabe e os seguintes ingredientes inativos: ácido pentético, manitol, polissorbato 80, cloreto de sódio, cloridrato de trometamol, hidróxido de sódio (para ajuste de pH), ácido clorídrico (para ajuste de pH) e água para injetáveis.

Para que este medicamento é indicado?

YERVOY ® em monoterapia (sozinho) ou em combinação com nivolumabe é indicado para o tratamento de melanoma (um tipo de câncer de pele) avançado (sem possibilidade de cirurgia) ou metastático (que se espalhou).

YERVOY ® em combinação com nivolumabe é indicado para o tratamento em primeira linha de pacientes adultos com carcinoma de células renais avançado ou metastático (que se espalhou) que possuem risco intermediário ou alto (desfavorável).

YERVOY ® em combinação com nivolumabe é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC - um tipo de câncer de fígado) que foram tratados anteriormente com sorafenibe e que não são elegíveis ao tratamento com regorafenibe ou ramucirumabe.

YERVOY ® em combinação com nivolumabe é indicado para o tratamento em primeira linha de pacientes adultos com mesotelioma pleural maligno (MPM) irressecável (sem possibilidade de cirurgia).

YERVOY ® (ipilimumabe) em combinação com nivolumabe e 2 ciclos de quimioterapia à base de platina é indicado para o tratamento de primeira linha de câncer de pulmão de células não pequenas metastático (que se espalhou) em adultos cujos tumores não têm mutação EGFR sensibilizante ou translocação de ALK.

YERVOY ® em combinação com nivolumabe é indicado para o tratamento em primeira linha de pacientes adultos com carcinoma de células escamosas do esôfago (CCEE) irressecável avançado, recorrente ou metastático, cujos tumores expressam PD-L1 ≥ 1%.

Como este medicamento funciona?

YERVOY ® contém a substância ativa ipilimumabe, uma proteína que estimula o seu sistema imunológico a atacar e destruir células cancerosas.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não deve usar YERVOY ®:

• Se você tem alergia (hipersensibilidade) ao ipilimumabe ou a qualquer outro componente de

YERVOY ® (listados na seção COMPOSIÇÃO). Converse com seu médico se você não tiver certeza a respeito da alergia ao ipilimumabe.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Tenha cuidado especial com YERVOY ® em monoterapia (sozinho) ou em combinação com outros agentes (nivolumabe/ nivolumabe e quimioterapia):

• Se você tem, ou desenvolver, qualquer uma das condições abaixo: o inflamação do intestino (colite) que pode evoluir para sangramentos ou perfuração intestinal. Sinais e sintomas da colite podem incluir muco (catarro), diarreia (fezes líquidas, soltas ou moles), aumento do número de evacuações além do habitual, sangue nas fezes ou fezes de cor escura, dor ou sensibilidade na área do abdômen, com ou sem febre. o inflamação do fígado (hepatite) grave, que pode levar à insuficiência hepática podendo ser fatal. Sinais e sintomas de hepatite podem incluir olhos ou pele amarelados (icterícia), dor no lado direito da área do abdômen, cansaço. o inflamação nos pulmões (pneumonite). Sinais e sintomas da pneumonite podem incluir alterações no raio-X de tórax e falta de ar. o inflamação da pele que pode levar a reações cutâneas graves (sídrome de Setevens Johnson ou necrólise epidérmica tóxica, que podem ser fatais). Sinais e sintomas de reação cutânea grave podem incluir erupção cutânea (rash) com ou sem coceira, descamação da pele, pele seca. O medicamento deve ser usado com cautela caso você tenha tido anteriormente uma reação adversa grave de pele ou sofrido risco de vida em uma terapia anterior de estímulo imune de câncer. A frequência de erupção cutânea (rash) é maior quando YERVOY ® é administrado em combinação com nivolumabe. o inflamação nos rins (nefrite) - que pode evoluir para disfunção renal (mau funcionamento dos rins). Sinais e sintomas podem incluir diminuição do volume urinário, urina concentrada etc. o inflamação dos nervos que podem levar à paralisia. Os sintomas de problemas neurológicos podem incluir fraqueza muscular, dormência ou formigamento nas mãos ou pés, perda de consciência ou dificuldade de acordar. o inflamação das glândulas produtoras de hormônios (especialmente as glândulas hipófise, adrenal e tireoide) e diabetes (aumento do açúcar no sangue) que podem afetar a forma como essas glândulas trabalham. Sinais e sintomas de que a glândula não está funcionando corretamente podem incluir dores de cabeça, visão embaçada ou dupla, fadiga, alterações comportamentais, pressão arterial baixa. o inflamação dos olhos. Sinais e sintomas podem incluir vermelhidão nos olhos, dor nos olhos, problemas de visão ou visão borrada. o Reação grave à infusão (administração pela veia) do medicamento.

Informe o seu médico imediatamente se tiver qualquer um destes sinais ou sintomas ou se eles se agravarem. Não tente tratar os seus sintomas com outros medicamentos. Seu médico poderá lhe dar outros medicamentos a fim de evitar complicações mais graves e reduzir seus sintomas, suspender a dose seguinte de YERVOY ® em monoterapia ou em combinação com outros agentes (nivolumabe/ nivolumabe e quimioterapia), ou interromper o tratamento com

YERVOY ® em monoterapia ou em combinação com outros agentes (nivolumabe/ nivolumabe e quimioterapia).

Às vezes esses sinais e sintomas aparecem tardiamente, podendo desenvolver-se semanas ou meses após a última dose. Antes do tratamento, seu médico irá verificar a sua saúde geral. Você também fará exames de sangue durante o tratamento.

Verifique com seu médico ou enfermeiro antes de usar YERVOY ® em monoterapia ou em combinação com outros agentes (nivolumabe/ nivolumabe e quimioterapia):

• Se você tem uma doença autoimune (uma condição em que o sistema imunológico ataca as próprias células) ou se você está tomando quaisquer medicamentos que suprimem o sistema imunológico, tais como corticosteroides.
• Se você tem ou já teve, infecção viral crônica do fígado, incluindo hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV).
• Se você tem o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Se você tem um câncer nos olhos, câncer originário do sistema nervoso central (encéfalo) ou metástases cerebrais ativas (ou seja, focos de disseminação do câncer de outros órgãos para o cérebro, que estejam ativos).
• Se você tem doença pulmonar intersticial sintomática (acúmulo de células inflamatórias no pulmão com apresentação de sintomas como falta de ar e tosse).

Crianças

YERVOY ® não deve ser utilizado em crianças abaixo de 18 anos de idade até que mais informações estejam disponíveis.

Idosos acima de 75 anos Os dados disponíveis em pacientes idosos (≥ 75 anos) são limitados. Se você tem 75 anos ou mais, nivolumabe em associação com ipilimumabe e quimioterapia devem ser utilizados com precaução, depois de uma avaliação cuidadosa feita pelo seu médico do benefício/risco potencial do tratamento especificamente para você.

Gravidez e Amamentação Informe o seu médico se você está grávida, se você está planejando engravidar, ou se você está amamentando.

Você não deve usar YERVOY ® se estiver grávida, a menos que seu médico especificamente recomende. Os efeitos de YERVOY ® em mulheres grávidas não são conhecidos, mas é possível que a substância ativa, ipilimumabe, possa prejudicar o feto.

• Você deve usar contracepção eficaz enquanto estiver sendo tratada com YERVOY ® se você é uma mulher que pode engravidar.
• Se engravidar enquanto estiver usando YERVOY ®, avise o seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Não se sabe se ipilimumabe é excretado pelo leite materno. Entretanto, não é esperada exposição significativa de ipilimumabe para o bebê através do leite materno e nenhum efeito sobre o bebê é esperado. Pergunte ao seu médico se você pode amamentar durante ou após o tratamento com

Yervoy ®.

Condução de veículos e operação de máquinas Não conduza ou utilize máquinas após ter usado YERVOY ®, a menos que tenha certeza que você está se sentindo bem. Sentir-se cansado ou fraco é um efeito colateral muito comum de

YERVOY ®. Isso pode afetar sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Informações importantes sobre alguns componentes de YERVOY ® Informe o seu médico se você estiver em uma dieta hipossódica (dieta restrita em sal) antes de usar YERVOY®. Ele contém 2,3 mg de sódio por mL de concentrado.

Interações medicamentosas Antes de usar YERVOY ®, informe o seu médico:

• se você está tomando quaisquer medicamentos que suprimem o sistema imunológico, tais como corticosteroides. Estes medicamentos podem interferir no efeito de YERVOY ®. No entanto, uma vez que você estiver em tratamento com YERVOY ®, seu médico poderá lhe dar corticosteroides para reduzir os efeitos colaterais que você pode ter com YERVOY ®.
• se você está tomando quaisquer medicamentos que interfiram na coagulação do sangue (anticoagulantes). Estes medicamentos podem aumentar o risco de hemorragia no estômago ou no intestino, que é um efeito colateral de YERVOY ®.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Conservar o produto sob refrigeração de 2ºC a 8ºC. Não congele. Proteja os frascos da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, manter sob refrigeração (2ºC a 8ºC) por não mais que 24 horas.

Características físicas e organolépticas

YERVOY ® é um líquido límpido a ligeiramente opalescente, incolor a amarelo pálido. Poucas partículas podem estar presentes.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Como YERVOY ® em monoterapia (sozinho) é administrado?

YERVOY ® será administrado a você em um hospital ou clínica, sob a supervisão de um médico experiente.

Ele será administrado a você como uma infusão (gota a gota) em uma veia (via intravenosa) durante um período de 30 minutos.

A quantidade de YERVOY ® que será administrada a você será calculada com base em seu peso corporal. Dependendo da sua dose, um pouco ou todo o conteúdo do frasco de YERVOY ® pode ser diluído com solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou solução injetável de glicose 50 mg/mL (5%) antes de ser usado. Mais do que um frasco pode ser necessário para obter a dose necessária.

Qual a dose administrada de YERVOY ® em monoterapia (sozinho)?

A dose recomendada é de 3 mg de ipilimumabe por quilo de seu peso corporal.

Você poderá ser tratado com YERVOY ® uma vez a cada três semanas, para um total de 4 doses.

Você pode notar o aparecimento de novas lesões ou o crescimento das lesões existentes na sua pele, o que poderá ser esperado quando você está sendo tratado com YERVOY ®. O seu médico poderá continuar a lhe dar YERVOY ® para um total de 4 doses, dependendo da sua tolerância ao tratamento.

Como YERVOY ® em combinação com nivolumabe é administrado no tratamento de melanoma, carcinoma de células renais e carcinoma hepatocelular?

A administração de YERVOY ® em combinação com nivolumabe no tratamento de melanoma, carcinoma hepatocelular e de carcinoma de células renais é dividida em duas fases: fase de combinação e fase de agente único.

Carcinoma de Células Renais Na fase de combinação, a dose recomendada de nivolumabe é de 3 mg/kg administrado como uma infusão (gota a gota) em uma veia (via intravenosa) durante 30 minutos a cada 3 semanas para as primeiras 4 doses em combinação com YERVOY ® 1 mg/kg, também administrado por infusão (gota a gota) em uma veia (via intravenosa) durante 30 minutos. Em seguida inicia-se a fase de agente único.

Melanoma e Carcinoma Hepatocelular Na fase de combinação, a dose recomendada de nivolumabe é de 1 mg/kg administrado como uma infusão (gota a gota) em uma veia (via intravenosa) durante 30 minutos a cada 3 semanas para as primeiras 4 doses em combinação com YERVOY ® 3 mg/kg, também administrado por infusão (gota a gota) em uma veia (via intravenosa) durante 30 minutos. Em seguida inicia-se a fase de agente único.

Na fase de agente único administra-se somente o nivolumabe. A dose recomendada de nivolumabe é 240mg a cada 2 semanas ou 480mg a cada 4 semanas, administrados como uma infusão (gota a gota) em uma veia (via intravenosa) durante 30 minutos. A primeira dose de nivolumabe em monoterapia (sozinho) deve ser administrada após três semanas da administração da última dose da combinação de YERVOY ® com nivolumabe.

Como YERVOY ® em combinação com nivolumabe é administrado no tratamento de carcinoma de células escamosas do esôfago (CCEE) irressecável avançado recorrente ou metastático?

A dose recomendada de YERVOY ® é de 1 mg/kg a cada 6 semanas, administrada na forma de uma infusão (gota a gota) em uma veia (intravenosa) durante 30 minutos, em combinação com nivolumabe 3 mg/kg a cada 2 semanas ou com 360mg de nivolumabe a cada 3 semanas, administrado na forma de uma infusão intravenosa durante 30 minutos, até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou até 2 anos em pacientes sem progressão da doença.

Como YERVOY ® em combinação com nivolumabe é administrado no tratamento do mesotelioma pleural maligno (MPM)?

A dose recomendada de nivolumabe é de 360 mg administrado na forma de infusão (gota a gota) em uma veia (via intravenosa) durante 30 minutos a cada 3 semanas em combinação com

YERVOY ® 1 mg/kg, também administrado na forma de infusão intravenosa durante 30 minutos a cada 6 semanas.

Quando administrado em combinação com nivolumabe, o nivolumabe deve ser fornecido primeiro, acompanhado por YERVOY ® no mesmo dia.

Como YERVOY ® em combinação com nivolumabe e quimioterapia é administrado no tratamento do Câncer de pulmão de células não pequenas metastático (que se espalhou)?

A dose recomendada de nivolumabe é de 360 mg administrado como uma infusão (gota a gota) em uma veia (via intravenosa) durante 30 minutos a cada 3 semanas em combinação com

YERVOY ® 1 mg/kg também administrado por infusão a cada 6 semanas e 2 ciclos de quimioterapia com platina administrada a cada 3 semanas.

Quando administrado em associação com nivolumabe e quimioterapia, nivolumabe deve ser administrado primeiro, seguido por YERVOY ® e depois pela quimioterapia, no mesmo dia. Deve-se utilizar sacos de perfusão e filtros em separado para cada perfusão.

Para segurança e eficácia desta apresentação, YERVOY ® não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via intravenosa.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

É importante que você compareça a todas as suas consultas com seu médico para receber

YERVOY ®. Se você perder uma consulta, pergunte ao seu médico se ou quando você deve marcar sua próxima dose.

Interromper o tratamento pode interromper o efeito do medicamento. Não interrompa o tratamento com YERVOY ® a menos que você tenha discutido este assunto com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, YERVOY ® em monoterapia (sozinho) ou em combinação com outros agentes (nivolumabe/ nivolumabe e quimioterapia) pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os apresentem. Seu médico irá discutir isso com você e explicar os riscos e benefícios do seu tratamento.

Esteja ciente de sintomas importantes de inflamação.

YERVOY ® em monoterapia (sozinho) ou em combinação com outros agentes (nivolumabe/ nivolumabe e quimioterapia) age em seu sistema imunológico e pode causar inflamação em partes do seu corpo.

Inflamações podem causar sérios danos ao seu corpo e algumas condições inflamatórias podem ser fatais.

As seguintes reações adversas têm sido relatados nos estudos clínicos.

• YERVOY ® em monoterapia (sozinho) Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Redução de apetite, diarreia, vômito, náusea (enjôo), erupção cutânea (rash), prurido (coceira), fadiga (cansaço ou fraqueza), reação no local da injeção (dor ou sensibilidade na área do abdômen), pirexia (febre).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Dor tumoral, anemia, linfopenia (número reduzido de linfócitos), hipopituitarismo (função diminuída da glândula hipófise, incluindo hipofisite), hipotireoidismo (função diminuída da glândula tireoide, o que pode causar ganho de peso ou cansaço), desidratação, hipocalemia, confusão, neuropatia sensorial periférica (danos aos nervos que causam dor, fraqueza e cãibras), tontura, dor de cabeça, lentidão, visão borrada, dor nos olhos, pressão arterial baixa, rubor (vermelhidão temporária da face e pescoço), fogacho (sensação de calor intenso com sudorese e batimento cardíaco rápido), dispneia (falta de ar), tosse, hemorragia gastrointestinal (sangramento no estômago ou intestino), colite (inflamação dos intestinos), constipação (prisão de ventre), doença de refluxo gastroesofágico (azia), dor abdominal), função hepática anormal, dermatite (inflamação da pele), eritema (vermelhidão da pele), vitiligo (alteração da cor da pele em manchas), urticária (coceira, rash), alopecia (afinamento ou perda de cabelo), sudorese noturna (transpiração excessiva durante a noite), pele seca, artralgia (dor nas articulações), mialgia (dor nos músculos), dor musculoesquelética, espasmos musculares, calafrios, astenia (falta de energia), edema (inchaço), dor, doenças semelhantes à gripe (sintomas), alanina aminotransferase (ALT) elevada, aspartato aminotransferase (AST) elevado, bilirrubina sanguínea elevada, fosfatase alcalina sanguínea elevada, redução de peso.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Sepse (infecção bacteriana grave do sangue, choque séptico, infecção do trato urinário, infecção do trato respiratório, síndrome paraneoplásica (um conjunto de sintomas devido ao câncer no organismo, tais como os níveis sanguíneos elevados de cálcio e colesterol e baixos níveis sanguíneos de açúcar), anemia hemolítica, trombocitopenia (diminuição na quantidade de plaquetas no sangue), eosinofilia (aumento dos eosinófilos no sangue), neutropenia (diminuição na quantidade de neutrófilos no sangue), hipersensibilidade (reação alérgica), reações relacionadas à infusão, insuficiência adrenal (função diminuída das glândulas suprarrenais), hipertireoidismo (função aumentada da glândula tireóide, o que pode causar aumento da frequência cardíaca, sudorese e perda de peso), hipogonadismo (disfunções das glândulas que produzem hormônios sexuais), hiponatremia, alcalose, hipofosfatemia, síndrome de lise tumoral (um grupo de complicações metabólicas que ocorre após o tratamento do câncer caracterizado por elevados níveis sanguíneos de potássio e fósforo e baixos níveis sanguíneos de cálcio), alterações no estado mental, depressão, redução de libido (desejo sexual diminuído), síndrome de Guillain-Barré (inflamação grave e possivelmente fatal dos nervos causando dor, fraqueza ou paralisia nas extremidades), meningite asséptica (inflamação das meninges ao redor do cérebro ou medula espinhal), síncope (desmaio), neuropatia craniana (danos aos nervos cranianos), edema cerebral (acúmulo excessivo de líquido no cérebro), neuropatia periférica (danos aos nervos que causam dor, fraqueza e cãibras), ataxia (dificuldade na coordenação dos movimentos), tremor, mioclonia (contração muscular involuntária breve), disartria (dificuldade em falar), uveíte (inflamação do olho que provoca vermelhidão ou dor), hemorragia vítrea (sangramento nos olhos), irite (inflamação da íris, parte colorida do olho), acuidade visual reduzida,, sensação de corpo estranho nos olhos, conjuntivite (inflamação da conjuntiva, causando inchaço dos olhos e lacrimejamento), arritmia (batimento cardíaco irregular ou anormal), fibrilação atrial (alteração no ritmo do batimento cardíaco, rápido e irregular), vasculite (inflamação dos vasos sanguíneos), angiopatia (doença dos vasos sanguíneos), isquemia periférica (restrição no fornecimento de sangue para as extremidades), hipotensão ortostática (pressão arterial baixa ao levantar-se, extrema dificuldade em respirar), insuficiência respiratória, síndrome da angústia respiratória aguda (acúmulo de líquidos nos pulmões e redução do oxigênio no sangue a níveis excessivamente baixos), infiltração pulmonar, edema pulmonar (acúmulo de líquido nos pulmões), pneumonite (inflamação dos pulmões), rinite alérgica, perfuração gastrointestinal (rompimento da parede do intestino grosso ou delgado), perfuração no intestino grosso, perfuração intestinal, peritonite infeccioso (inflamação da membrana da parede do estômago), gastroenterite (inflamação do estômago e dos intestinos), diverticulite (inflamação do intestino grosso), pancreatite autoimune (inflamação crônica do pâncreas), enterocolite (inflamação do cólon e do intestino delgado, no trato digestivo), úlcera gástrica (lesão na mucosa que reveste o estômago), úlcera no intestino grosso, esofagite (inflamação no esôfago), inflamação na mucosa ileal, estomatite (inflamação na mucosa que reveste toda a boca), , insuficiência da função hepática, hepatite (inflamação do fígado), hepatomegalia (aumento do fígado), icterícia (amarelamento da pele ou olhos), necrólise epidérmica tóxica, incluindo síndrome de Stevens Johnson (descamação da pele grave e possivelmente fatal), vasculite leucocitoclástica (inflamação nos vasos sanguíneos que leva ao aparecimento de manchas vermelhas ou roxas na pele), esfoliação cutânea, eczema (inflamação crônica e pruriginosa nas camadas superficiais da pele), alterações da cor do cabelo, polimialgia reumática (inflamação da membrana que reveste as articulações, causando dor intensa e rigidez muscular no pescoço), artrite (inflamação nas articulações), insuficiência renal, glomerulonefrite (distúrbio de glomérulos, com aglomerados de vasos sanguíneos nos rins), acidose tubular renal (mau funcionamento dos túbulos renais, resultando em níveis elevados de ácido no sangue), amenorreia (ausência de períodos menstruais), insuficiência múltipla de órgãos, gama-glutamil transferase elevada, creatinina sanguínea elevada, hormônio estimulante da tireoide sanguíneo elevado, cortisol sanguíneo reduzido, corticotrofina sanguínea reduzida, lipase elevada, amilase sanguínea elevada, testosterona sanguínea reduzida.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Síndrome da resposta inflamatória sistêmica e prolactina anormal no sangue.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Reação anafilática (choque devido a grave reação alérgica) e síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.

Reações adversas adicionais não relacionadas têm sido relatados em pacientes que receberam outras doses (< ou > 3 mg/kg) de YERVOY ® em estudos clínicos de melanoma. Estas reações adicionais ocorreram em uma frequência < 1%:

Tríade de sintomas: meningismo (rigidez do pescoço, intolerância à luz brilhante e dor de cabeça), miocardite (inflamação do músculo cardíaco), derrame no pericárdio (pericardite), cardiomiopatia (doença do músculo do coração), hepatite, tireoidismo e nefrite autoimune (anticorpos contra algumas das células do seu próprio corpo, causando danos ao fígado, à glândula tireóide e ao rim, respectivamente), eritema multiforme (inflamação e vermelhidão da pele), hiperpituitarismo (função aumentada da glândula hipófise), insuficiência adrenocortical secundária (diminuição da função das glândulas adrenais causada por diminuição da função do hipotálamo,parte do cérebro), hipoparatireoidismo (diminuição da função da glândula paratireóide), tireoidite (inflamação da glândula tireóide), episclerite (inflamação dos olhos), blefarite (inflamação das pálpebras), edema no olho (inchaço do olho), esclerite (inflamação grave, destrutiva e com risco à visão), arterite temporal (doença inflamatória dos vasos sanguíneos,que afeta as artérias da cabeça), fenômeno de Raynaud (má circulação do sangue que torna pés e dedos dormentes ou pálidos), proctite (inflamação do ânus e da parede do reto, marcado por sangue nas fezes e uma necessidade frequente para defecar), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (dano aos tecidos das mãos e dos pés, resultando em inchaço, vermelhidão e bolhas), psoríase (doença da pele caracterizada por manchas vermelhas secas cobertas de escamas), hematúria (presença anormal de sangue na urina), proteinúria (presença anormal de proteína na urina), hormônio estimulante da tireoide reduzido no sangue, gonadotrofina sanguínea reduzida, tiroxina reduzida, leucopenia, policitemia, sintomas semelhantes a miastenia grave, síndrome de liberação de citocinas, sarcoidose (doença inflamatória que pode causar alterações nos pulmões e apresentar sintomas como falta de ar, tosse e dor no peito, entre outros), hipoacusia neurossensorial (diminuição da capacidade auditiva), neuropatia central autoimune (danos aos nervos que causam dor, fraqueza e cãibras), encefalite (inflamação do encéfalo), miosite (inflamação nos músculos e outras partes do corpo, incluindo polimiosite) e miosite ocular (inflamação dos músculos dos olhos).

Experiência pós-comercialização durante o uso de YERVOY ® (frequência desconhecida):

Os seguintes eventos foram identificados durante o uso pós-comercialização de YERVOY ®. Como os relatos são voluntários de uma população de tamanho desconhecido, uma estimativa de frequência não pode ser feita.

Doenças do sangue e do sistema linfático: linfohistiocitose hemofagocítica (hiperativação do sistema imunológico).

Doenças do sistema imune: Doença do enxerto contra hospedeiro e rejeição de transplante de órgão sólido.

Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) têm sido raramente relatados com YERVOY ® no uso pós-comercialização, Doenças gastrointestinais: insuficiência pancreática exócrina.

• YERVOY ® em combinação com nivolumabe no tratamento do Melanoma As seguintes reações adversas têm sido relatados nos estudos clínicos em melanoma avançado:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Hipotireoidismo (função diminuída da glândula tireoide), diminuição do apetite, dor de cabeça, dispneia (falta de ar), colite (inflamação intestinal), diarreia, vômito, náusea, dor abdominal, erupção cutânea (rash), prurido (coceira), artralgia (dor articular), fadiga (cansaço ou fraqueza), pirexia (febre).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Pneumonia, infecção do trato respiratório superior, eosinofilia (aumento dos eosinófilos no sangue), reação relacionada à infusão, hipersensibilidade (alergia), insuficiência adrenal (função diminuída das glândulas suprarrenais), hipopituitarismo (disfunções das glândulas que produzem hormônios sexuais), hipofisite (inflamação da hipófise), hipertireoidismo (função aumentada da glândula tireoide), tireoidite (inflamação da tireoide), desidratação, hepatite (inflamação do fígado), neuropatia periférica (danos aos nervos que causam dor, fraqueza e cãibras), tontura, visão embaçada, uveíte (inflamação dos olhos), taquicardia (batimento cardíaco irregular anormal), hipertensão (pressão sanguínea alta), pneumonite (doença inflamatória que pode causar alterações nos pulmões), embolia pulmonar, tosse, estomatite (afta), pancreatite (inflamação no pâncreas), constipação (prisão de ventre), boca seca, vitiligo (alteração da cor da pele em manchas), pele seca, eritema (vermelhidão da pele), alopecia (redução parcial ou total dos cabelos e pelos em determinada área da pele), urticária, dor musculoesquelética, insuficiência renal (mau funcionamento dos rins, incluindo lesão renal aguda), edema (inchaço, incluindo edema periférico), dor, redução de peso.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Bronquite (inflamação dos brônquios), sarcoidose (doença autoimune), diabetes mellitus e cetoacidose diabética (açúcar no sangue e suas complicações), síndrome de Guillain-Barré (inflamação grave e possivelmente fatal dos nervos), polineuropatia (mau funcionamento dos nervos periféricos), neurite (inflamação de um nervo ou de suas ramificações), paralisia do nervo fibular (nervo da perna), neuropatia autoimune (danos aos nervos que causam dor, fraqueza e cãibras - incluindo facial e paralisia do nervo abducente), encefalite (inflamação do encéfalo), arritmia (variação no ritmo do batimento cardíaco, incluindo arritmia ventricular), miocardite (inflamação do miocárdio, a camada muscular grossa da parede do coração), fibrilação atrial (alteração no ritmo do batimento cardíaco, rápido e irregular), miocardite (inflamação do miocárdio, a camada muscular grossa da parede do coração), derrame pleural (acúmulo de líquidos na pleura), perfuração intestinal, gastrite (inflamação da mucosa do estômago), duodenite (inflamação do duodeno), psoríase (lesões avermelhadas e descamativas na pele), espondiloartropatia (doença inflamatória da articulação da coluna vertebral), Síndrome de Sjögren (doença autoimune que afeta as glândulas produtoras de lágrimas e saliva, causando olho e boca seca), artrite, miopatia (mau funcionamento das fibras musculares), miosite (inflamação nos músculos e outras partes do corpo, incluindo polimiosite), rabdomiólise (quebra rápida de músculo esquelético (rabdomio) devido à lesão no tecido muscular), nefrite túbulo-intersticial (inflamação dos rins), dor torácica.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Necrólise epidérmica tóxica (doença cutânea em que há descamação/descolamento da camada superficial da pele, descamação em lâminas), síndrome de Stevens-Johnson.

• YERVOY ® em combinação com nivolumabe no tratamento do carcinoma de células renais Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Hipotireoidismo (função diminuída da glândula tireoide), hipertireoidismo (função aumentada da glândula tireoide), diminuição do apetite, diarreia, vômito, náusea, erupção cutânea (rash), prurido, dor musculoesquelética, artralgia (dor articular), fadiga (cansa;o ou fraqueza), febre.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Pneumonia, infecção do trato respiratório superior, reação relacionada à infusão, hipersensibilidade (alergia), insuficiência adrenal (função diminuída das glândulas suprarenais), hipofisite (inflamação da hipósife), tireoidite (inflamação da tireoide), diabetes mellitus, desidratação, hepatite (inflamação do fígado), dor de cabeça, neuropatia periférica (danos aos nervos que causam dor, fraqueza e cãibras), tontura, visão embaçada, taquicardia (batimento cardíaco irregular anormal), hipertensão (pressão sanguínea alta), pneumonite (doença inflamatória que pode causar alterações nos pulmões), dispneia (falta de ar), derrame pleural, tosse, colite (inflamação intestinal), estomatite (afta), pancreatite (inflamação no pâncreas), dor abdominal, constipação (prisão de ventre), boca seca, pele seca, eritema (vermelhidão da pele), urticária, artrite (inflamação nas articulações), espasmos musculares, fraqueza muscular, insuficiência renal (mau funcionamento dos rins, incluindo lesão renal aguda), edema (inchaço, incluindo edema periférico), dor, dor torácica, calafrios, redução de peso.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Bronquite (inflamação dos brônquios), meningite asséptica (inflamação das camadas que revestem o cérebro, meninges, que não é causada por bactérias piogênicas), cetoacidose diabética (açúcar no sangue e suas compliações), hipopituitarismo (disfunções das glândulas que produzem hormônios sexuais), acidose metabólica (excesso de acidez no sangue), polineuropatia (mal funcionamento dos nervos periféricos), neuropatia autoimune (danos aos nervos que causam dor, fraqueza e cãibras - incluindo facial e paralisia do nervo abducente), miastenia grave (fraqueza e fadiga muscular anormalmente rápida), uveíte (inflamação dos olhos), arritmia (variação no ritmo do batimento cardíaco, incluindo arritmia ventricular), miocardite (inflamação do miocárdio, a camada muscular grossa da parede do coração), gastrite (inflamação da mucosa do estômago), Síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave), vitiligo (alteração da cor da pele em manchas), eritema multiforme (vermelhidão da pele), alopecia (queda com redução total ou parcial dos cabelos e pelos em determinada área do corpo), psoríase, polimialgia reumática (doença inflamatória com endurecimento dos músculos), miosite, rabdomiólise (lesão no tecido muscular), nefrite túbulo-intersticial (inflamação dos rins).

• YERVOY ® em combinação com nivolumabe no tratamento do carcinoma hepatocelular Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Hipotireoidismo (função diminuída da glândula tireoide), insuficiência adrenal (função diminuída das glândulas suprarrenais), diminuição do apetite, diarreia, náusea, erupção cutânea, prurido (coceira), fadiga (cansaço ou fraqueza), mal-estar.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Eosinofilia (aumento de eosinófilos no sangue), reação relacionada à infusão, hipertireoidismo (função aumentada da glândula tireoide), hipopituitarismo (disfunções das glândulas que produzem hormônios sexuais), tireoidite (inflamação da tireoide), hepatite (inflamação do fígado), tontura, cefaleia (dor de cabeça), neuropatia autoimune (incluindo paralisia facial e do nervo abducente), hipertensão (aumento da pressão arterial), pneumonite (doença inflamatória que pode causar alterações no pulmão), tosse, dispneia (falta de ar), derrame pleural, boca seca, estomatite, colite, vômito, constipação, pele seca, urticária, eritema (vermelhidão da pele), dor musculoesquelética, artralgia (dor articular), miopatia (mau funcionamento da fibras musculares), doença semelhante à gripe, pirexia (febre), redução de peso.

• YERVOY ® em combinação com nivolumabe no tratamento do mesotelioma pleural maligno e carcinoma de células escamosas do esôfago Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Pneumonia, hipotireoidismo (função diminuída da glândula tireoide), diminuição do apetite, diarreia, náusea, constipação, erupção cutânea (rash), prurido (coceira), dor musculoesquelética, fadiga (cansaço), pirexia (febre).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Infecção do trato respiratório superior, reação relacionada à infusão, hipersensibilidade (alergia), hipertireoidismo (função aumentada da glândula tireoide), insuficiência adrenal (função diminuída das glândulas suprarrenais), hipofisite (inflamação da hipófise), hipopituitarismo (disfunções das glândulas que produzem hormônios sexuais), diabetes mellitus, tireoidite (inflamação da tireoide), hepatite (inflamação do fígado), pneumonite (inflamação dos pulmões), colite (inflamação intestinal), pancreatite (inflamação do pâncreas), artrite (dor nas articulações), insuficiência renal (incluindo lesão renal aguda).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Encefalite (inflamação do encéfalo), uveíte (inflamação de uma das partes do olho), miocardite (inflamação do miocárdio, a camada muscular grossa da parede do coração), miosite (inflamação dos músculos).

• YERVOY ® em combinação com nivolumabe e quimioterapia no câncer de pulmão de células não pequenas metastático Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Hipotireoidismo (função diminuída da glândula tireoide), diminuição do apetite, náusea, diarreia, vômito, erupção cutânea (rash), prurido (coceira), fadiga (cansaço ou fraqueza), anemia, trombocitopenia (diminuição na quantidade de plaquetas no sangue), leucopenia, linfopenia (número reduzido de linfócitos), neutropenia (diminuição na quantidade de neutrófilos no sangue), aumento de fosfatases alcalinas, aumento de transaminases, aumento de creatinina, aumento de amilase, aumento de lipase, hipocalemia, hipomagnesemia, hiponatremia.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Conjuntivite, pneumonia (infecção nos pulmões), infecção do trato respiratório, neutropenia febril (diminuição na quantidade de neutrófilos no sangue com febre), reação relacionada à infusão, hipersensibilidade, hipertireoidismo (função aumentada da glândula tireoide), insuficiência adrenal (função diminuída das glândulas suprarrenais), hipofisite (inflamação da hipófise), tireoidite (inflamação na tireoide), desidratação, hipoalbunemia, hipofosfatemia, neuropatia periférica (danos aos nervos que causam dor, fraqueza e cãibras), tontura, olho seco, pneumonite (inflamação dos pulmões), dispneia (falta de ar), tosse, constipação, estomatite (afta), dor abdominal, colite (inflamação intestinal), boca seca, pancreatite (inflamação do pâncreas), hepatite (inflamação do fígado), alopecia (queda com redução total ou parcial dos cabelos e pelos em determinada área da pele), pele seca, eritema (vermelhidão da pele), urticária (irritação na pele), dor musculoesquelética, artralgia (dor articular), artrite (inflamação nas articulações), insuficiência renal (incluindo lesão renal aguda), pirexia (febre), edema (inchaço, incluindo edema periférico), aumento do hormônio tireoestimulante (TSH).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Eosinofilia (aumento dos eosinófilos no sangue), hipopituitarismo (disfunções das glândulas que produzem hormônios sexuais), hipoparatireoidismo, polineuropatia (mau funcionamento dos nervos periféricos), neuropatia autoimune (incluindo paresia facial e do nervo abducente), encefalite (inflamação do encéfalo), visão turva, episclerite (inflamação na parte branca do olho), taquicardia (batimento cardíaco irregular anormal), fibrilação atrial, bradicardia (batimento do coração lento), hipertensão (pressão alta), derrame pleural (líquido nos pulmões), psoríase (alergia na pele), síndrome de Stevens-Johnson, vitiligo (alteração da cor da pele em manchas), fraqueza muscular, espasmos musculares, polimialgia reumática (doença inflamatória com endurecimento dos músculos), nefrite (inflamação dos rins), calafrios, dor torácica, gama-glutamiltransferase (GGT) aumentada.

Experiência pós-comercialização durante o uso de YERVOY ® em combinação com nivolumabe (frequência desconhecida):

Os seguintes eventos foram identificados durante o uso após aprovação de nivolumabe em combinação com ipilimumabe.

Doenças oculares: Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.

Doenças do sistema imunológico: doença do enxerto contra hospedeiro e rejeição de transplante de órgão sólido.

Doenças do sangue e do sistema linfático: linfohistiocitose hemofagocítica (hiperativação do sistema imunológico) e anemia hemolítica autoimune.

Doenças cardíacas: pericardite (inflamação da membrana que recobre o coração).

Doenças do sistema nervoso: mielite (inflamação da medula espinhal), incluindo mielite transversa.

Doenças gastrointestinais: insuficiência pancreática exócrina (quando o pâncreas não produz uma quantidade adequada de enzimas digestivas).

Doenças do metabolismo e nutrição: síndrome de lise tumoral (condição em que o corpo elimina células cancerígenas muito rapidamente após o início de um tratamento eficaz, liberando substâncias que podem causar danos ao organismo).

Alterações nos resultados dos testes laboratoriais

YERVOY ® em monoterapia (sozinho) ou em combinação com nivolumabe pode causar alterações nos resultados dos testes efetuados pelo seu médico. Estes incluem:

• uma variação no número de glóbulos vermelhos (que transportam oxigênio), glóbulos brancos (que são importantes para combater infecções) e plaquetas (células que ajudam o sangue a coagular);
• uma variação anormal de hormônios e dos níveis das enzimas hepáticas no sangue;
• teste de função hepática (do fígado) anormal;
• níveis anormais de cálcio, sódio, fósforo, magnésio ou de potássio no sangue;
• presença de sangue ou proteínas na urina;
• uma elevação anormal da alcalinidade do sangue e de outros tecidos do corpo (pH alto);
• rins incapazes de eliminar os ácidos do sangue normalmente;
• níveis anormais de açúcar no sangue.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Reg. MS - 1.0180.0402 Responsável Técnica:

Tais Helena Daronco Conti CRF-SP n° 35.315 Fabricado por:

Baxter Pharmaceutical Solutions LLC 927 South Curry Pike Bloomington, Indiana - EUA Ou Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Liability Company Road 686 Km 2,3 Bo. Tierras Nuevas Manati, Porto Rico - EUA Importado por:

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

Rua Verbo Divino, 1711 - Chácara Santo Antônio - São Paulo - SP

CNPJ 56.998.982/0001-07 Venda sob prescrição médica Uso restrito a hospitais Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 16/10/2024.

YERVOY ®_VP_v26_17082021

Identificação do medicamento

YERVOY ® (ipilimumabe) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Ltda.

Solução injetável 5 mg/mL Bula para o Profissional de Saúde

Apresentação

YERVOY ® é apresentado na forma farmacêutica de solução injetável para infusão intravenosa na concentração de 5 mg/mL. É apresentado em frasco para uso único de 10 mL (50 mg).

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Cada mL da solução contém 5 mg de ipilimumabe e os seguintes ingredientes inativos: ácido pentético, manitol, polissorbato 80, cloreto de sódio, cloridrato de trometamol, hidróxido de sódio (para ajuste de pH), ácido clorídrico (para ajuste de pH) e água para injetáveis.

Indicações

• Melanoma Avançado (Irressecável ou Metastático)

YERVOY ® (ipilimumabe) é indicado em monoterapia ou em combinação com nivolumabe para o tratamento de melanoma avançado (irressecável ou metastático) 1.

• Carcinoma de Células Renais Avançado (CCR)

YERVOY ® (ipilimumabe) em combinação com nivolumabe é indicado para o tratamento em primeira linha de pacientes adultos com carcinoma de células renais (CCR) avançado ou metastático que possuem risco intermediário ou alto (desfavorável) 2.

• Carcinoma Hepatocelular (CHC)

YERVOY ® (ipilimumabe) em combinação com nivolumabe é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC) que foram tratados anteriormente com sorafenibe e que não são elegíveis ao tratamento com regorafenibe ou ramucirumabe 3.

• Mesotelioma Pleural Maligno (MPM)

YERVOY ® (ipilimumabe) em combinação com nivolumabe é indicado para o tratamento em primeira linha de pacientes adultos com mesotelioma pleural maligno (MPM) irressecável 4.

• Carcinoma de Pulmão de Células Não Pequenas (CPCNP)

YERVOY ® (ipilimumabe) em combinação com nivolumabe e 2 ciclos de quimioterapia à base de platina é indicado para o tratamento de primeira linha de câncer de pulmão de células não pequenas metastático em adultos cujos tumores não têm mutação EGFR sensibilizante ou translocação de

ALK 5.

• Carcinoma de Células Escamosas do Esôfago (CCEE)

YERVOY ® em combinação com nivolumabe é indicado para o tratamento em primeira linha de pacientes adultos com carcinoma de células escamosas do esôfago (CCEE) irressecável avançado, recorrente ou metastático, cujos tumores expressam PD-L1 ≥ 1%.

6 1 CID C43 - Melanoma maligno da pele 2 CID C64 - Neoplasia maligna do rim, exceto pelve renal 3 CID C22 - Carcinoma hepatocelular 4 CID C45 – Mesotelioma pleural maligno 5 CID C34 - Neoplasia maligna dos brônquios e do pulmão 6 CID C15 - Neoplasia maligna de esôfago

Resultados de eficácia

Os principais resultados de eficácia por indicação terapêutica e estudo clínico conduzido estão listados na Tabela 1.

Os resultados de eficácia completos, com a descrição dos estudos, critérios de inclusão e exclusão, gráficos e tabelas podem ser encontrados diretamente no bulário eletrônico da ANVISA: https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/q/?nomeProduto=yervoy ou no sítio eletrônico da Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Ltda.: https://www.bms.com/br/our-medicines.html#yervoy.

Adicionalmente, os dados podem ser solicitados diretamente à equipe de Informações Médicas através do e-mail: informacoes-medicas.brz@bms.com ou pelo telefone: 0800-727-6160.

Tabela 1: Principais resultados de eficácia e ensaios clínicos por indicação terapêutica Indicação Código do Estudo Nome do Estudo Desfechos e Resultados Resumidos Melanoma Irressecável ou Metastático (monoterapia)

MDX010-20 Um estudo de Fase 3, duplo-cego incluiu pacientes com melanoma avançado (inoperável ou metastático) que haviam Desfechos primários: SG Resultado mediano de ipilimumabe de 10 meses (8,0; 13,8), IC de 95% VS 6 meses (5,5; 8,7); IC 95% sido tratados previamente com regimes contendo um ou mais dos seguintes medicamentos: interleucina- 2 (IL - 2), dacarbazina, temozolomida, fotemustina ou carboplatina

(NCT00495066) para gp100 (vacina peptídica, controle experimental)

MDX010-20

MDX010-08 CA184004 CA184022 Nota: A sobrevida global (SG) de ipilimumabe 3 mg/kg em monoterapia em pacientes sem quimioterapia prévia agrupados nos estudos clínicos de Fase 2 e 3 (n = 78, randomizados) Resultado mediano SG de ipilimumabe: 13,47 meses (11,20; 19,58); IC de 95%

MDX010-20 CA184004 CA184022 Nota: A sobrevida global (SG) de ipilimumabe 3 mg/kg em monoterapia em pacientes com quimioterapia prévia agrupados nos estudos clínicos de Fase 2 e 3 (n = 211, randomizados) Resultado mediano SG de ipilimumabe: 9,07 meses (7,56;

10,94); IC de 95% Melanoma Irressecável ou Metastático (combinação), primeira linha CA209-067 Estudo Fase 3, Randomizado, Duplo-Cego de Nivolumabe Monoterapia ou Nivolumabe Combinado com Ipilimumabe Versus Ipilimumabe Monoterapia em Pacientes com Melanoma Irressecável ou Metastático Previamente Não-tratados

(NCT01844505) Desfechos co-primários: SLP e SG.

Resultado SLP: RR=0,42 (IC de 95%). Mediana: 11,50 meses versus 2,89 meses. Resultado SG:

RR=0,55 (IC de 98%). Mediana: não alcançada versus 19,98 meses.

Principais desfechos secundários:

TRO e DdR.

CA209-069 Estudo Fase 2, Randomizado, Duplo-Cego de Nivolumabe Combinado com Ipilimumabe Versus Ipilimumabe Monoterapia em Pacientes com Melanoma Irressecável ou Metastático Previamente Não-tratados

(NCT01927419) Desfecho primário: TRO em pacientes BRAF selvagem.

Resultado: 61% versus 11% (IC de 95%).

Principais desfechos secundários:

SLP em pacientes com BRAF selvagem, TRO e SLP em pacientes com BRAF mutado.

Resultado SLP BRAF selvagem:

RR=0,40 (IC de 95%). Mediana: não alcançada versus 4,4 meses.

Desfecho exploratório: SG.

Resultado SG BRAF selvagem:

RR=0,62 (IC de 95%). Mediana: não alcançada versus 32,9 meses.

Carcinoma de CA209-214 Estudo Fase 3, Desfechos co-primários: SG, TRO Células Renais Avançado ou Metastático de risco alto ou intermediário (combinação), primeira linha Randomizado, Aberto de Nivolumabe Combinado com Ipilimumabe Versus Sunitinibe Monoterapia em Pacientes com Carcinoma de Células Renais Avançado ou Metastático Previamente Não - tratados

(NCT02231749) e SLP. Resultado SG: Mediana: não alcançada versus 25,9, RR=0,63 (p<0,0001). Resultado TRO: 41,6% versus 26,5% (p<0,0001). Resultado SLP: 11,6 meses versus 8,4 meses, RR=0,82 (p=0,03, não significativa pelo limiar pré-estabelecido).

Carcinoma Hepatocelular (combinação), segunda linha CA209-040

• (Coorte 4) Estudo de Fase 1/2, de Escalonamento da dose, Aberto, Não comparativo de Nivolumabe ou Nivolumabe em Combinação com Ipilimumabe em Indivíduos com Carcinoma Hepatocelular Avançado com ou sem Hepatite Viral Crônica

(NCT01658878) Desfecho primário: TRO.

Resultado: 32,0% (IC de 95%:

19,5, 46,7). Principal desfecho secundário: SG. Resultado:

Mediana: 22,8 meses (IC de 95%:

9,43, NA).

Mesotelioma Pleural Maligno Irressecável (combinação), primeira linha CA209-743 Estudo de Fase 3, Randomizado, Aberto, de Nivolumabe em Combinação com Ipilimumabe versus Pemetrexede com Cisplatina ou Carboplatina como Terapia de Primeira Linha em Mesotelioma Pleural Maligno Irressecável

(NCT02899299) Desfecho primário:

SG. Resultado: Razão de Risco = 0,74 (0,60; 0,91) (IC de 96,6%);

SG mediana = 18,1 vs. 14,1 (IC de 95%).

Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (combinação com nivolumabe e 2 ciclos de quimioterapia), primeira linha CA209-9LA Estudo para tratamento de CPCNP de primeira linha, de fase 3, randomizado, aberto de fase 3 de nivolumabe em combinação com ipilimumabe e 2 ciclos de quimioterapia à base de platina vs. quimioterapia à base de platina

(NCT03215706) Desfecho primário: SG Resultado: RR = 0,69 (IC de 96,71%). Mediana: 14,1 meses versus 10,7 (IC de 95%) Carcinoma de Células Escamosas do Esôfago CA209-648 Estudo Fase 3, multicêntrico, randomizado, ativamente controlado, aberto, de Desfecho primário:

SG (PD-L1 ≥ 1%): HR = 0,64 (98,6% IC: 0,46, 0,90); Mediana (meses):13,70 vs. 9,07 (IC de (combinação com nivolumabe), primeira linha Nivolumabe em combinação com Ipilimumabe, em pacientes com Carcinoma de Células Escamosas do Esôfago (CCEE) irressecável, recorrente ou metastático, não tratado previamente.

(NCT03143153) 95%).

L1 ≥ 1%):

Hr = 1,02 (98,5% ic: 0,73, 1,43).

Mediana (meses): 4,04 vs. 4,44 (IC de 95%).

Principal desfecho secundário: SG (todos os randomizados):

Hr = 0,78 (98,2% ic: 0,62, 0,98).

Mediana (meses):12,75 vs. 10,71 (IC de 95%).

Características farmacológicas

Ipilimumabe é um anticorpo monoclonal anti-CTLA-4 totalmente humano (IgG1k) produzido em células de ovário de hamster chinês por tecnologia de DNA recombinante.

Mecanismo de ação O CTLA-4 (antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico) é um regulador chave da atividade de células T. O ipilimumabe é um inibidor do ponto de verificação imune do CTLA-4 que bloqueia os sinais inibitórios das células T induzidos por esta via, aumentando o número de células T efetoras reativas ao tumor, que se mobilizam para montar um ataque imunológico direto contra as células tumorais.

Este bloqueio pode também reduzir a função da célula T reguladora, o que possibilita um aumento da resposta imune anti-tumor. O ipilimumabe é capaz de esgotar seletivamente as células T reguladoras no local do tumor, permitindo um aumento da razão celular intratumoral T efetoras/T reguladoras, favorecendo a morte celular tumoral.

A combinação de nivolumabe (anti-PD-1) e YERVOY® (anti-CTLA-4) mediou resultados de inibição por meio da melhora da função das células T, o que foi maior do que os efeitos de qualquer um dos anticorpos isoladamente, e resultou na melhoria da resposta antitumoral no melanoma metastático.

Em modelos de camundongos singênicos, o duplo bloqueio da atividade de PD-1 e CTLA-4 resultou em atividade antitumoral sinérgica.

Efeitos farmacodinâmicos Em pacientes com melanoma que receberam YERVOY ® , a média da contagem absoluta de linfócitos (ALC) do sangue periférico aumentou durante o período de indução. Em estudos de Fase 2, esse aumento foi dose-dependente. No estudo MDX010-20, YERVOY ® a 3 mg/kg, com ou sem gp100, aumentou a ALC durante o período de indução, mas nenhuma alteração significativa na ALC foi observada no grupo controle de pacientes que receberam a vacina peptídica gp100 em investigação isolada.

No sangue periférico dos pacientes com melanoma, um aumento médio no percentual de células T

HLA - DR + CD4 + e CD8 + ativadas foi observado após o tratamento com YERVOY ® , consistente com seu mecanismo de ação. Um aumento médio no percentual de células T centrais de memória CD4 + e CD8

+ (CCR7

+ cd45ra

• ) e um menor, mas significativo, aumento médio no percentual de células T de memória efetora CD8

+ (CCR7

• CD45RA
• ) também foram observados após o tratamento com

Yervoy ® .

Imunogenicidade Como com todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial de imunogenicidade. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio.

Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia de ensaio, manipulação de amostras, tempo de coleta de amostras, medicações concomitantes e doenças subjacentes. Por esses motivos, a comparação da incidência de anticorpos ao ipilimumabe nos estudos descritos abaixo com a incidência de anticorpos em outros estudos ou em outros produtos pode ser enganosa.

Onze (1,1%) dos 1024 pacientes avaliados com melanoma irressecável ou metastático apresentaram teste positivo para anticorpos de ligação emergentes ao tratamento contra ipilimumabe (TE-ADAs) em um ensaio eletroquimiluminescente (ECL). Este ensaio teve limitações substanciais na detecção de anticorpos anti-ipilimumabe para a presença de ipilimumabe. Utilizando um ensaio ECL com tolerância melhorada ao medicamento: Sete (4,9%) dos 144 pacientes que receberam ipilimumabe e 7 (4,5%) dos 156 pacientes que receberam placebo para o tratamento adjuvante de melanoma apresentaram resultado positivo para TE-ADAs. Nenhum paciente apresentou resultado positivo para anticorpos neutralizantes. Não ocorreram reações relacionadas à infusão em pacientes com resultado positivo para TE-ADAs.

Dos 499 pacientes avaliados para anticorpos anti-ipilimumabe no CHECKMATE-214 e CHECKMATE-142, 27 (5,4%) foram positivos para anticorpos anti-ipilimumabe; não houve pacientes com anticorpos neutralizantes contra ipilimumabe. Não houve evidência de aumento da incidência de reações à infusão de YERVOY ® em pacientes com anticorpos anti-ipilimumabe. Dos 503 pacientes avaliados para anticorpos anti-nivolumabe nos ensaios CHECKMATE-214 e CHECKMATE-142, 126 (25%) foram positivos para anticorpos anti-nivolumabe e 3 (0,6%) foram positivos para anticorpos neutralizantes contra o nivolumabe.

Dos 271 pacientes avaliáveis quanto a anticorpos anti-ipilimumabe no CA209-743, 13,7% apresentaram resultado positivo para anticorpos anti-ipilimumabe e 0,4% apresentou resultado positivo para anticorpos neutralizantes anti-ipilimumabe. Dos 269 pacientes avaliáveis quanto a anticorpos anti-nivolumabe no CA209-743, 25,7% apresentaram resultado positivo para anticorpos anti-nivolumabe e 0,7% apresentou anticorpos neutralizantes contra nivolumabe.

Dos pacientes tratados com ipilimumabe em combinação com nivolumabe e quimioterapia e avaliáveis quanto à presença de anticorpos anti - ipilimumbabe ou anticorpos neutralizantes contra ipilimumabe, a incidência de anticorpos anti - ipilimumabe foi de 7,5% e anticorpos neutralizantes contra ipilimumabe foi 1,6%. Dos pacientes avaliáveis quanto à presença de anticorpos antinivolumabe, a incidência de anticorpos antinivolumabe foi de 26% com nivolumabe a 3 mg/kg e ipilimumabe a 1 mg/kg a cada 3 semanas, 37,8% com nivolumabe a 1 mg/kg e ipilimumabe a 3 mg/kg a cada 3 semanas e 33,8% com nivolumabe a 360 mg em combinação com ipilimumabe a 1 mg/kg e quimioterapia. A incidência de anticorpos neutralizantes contra nivolumabe foi de 0,5% com nivolumabe a 3 mg/kg e ipilimumabe a 1 mg/kg a cada 3 semanas, 4,6% com nivolumabe a 1 mg/kg e ipilimumabe a 3 mg/kg a cada 3 semanas e 2,6% com nivolumabe a 360 mg em combinação com ipilimumabe a 1 mg/kg e quimioterapia.

Propriedades farmacocinéticas

YERVOY ® monoterapia A farmacocinética de ipilimumabe foi estudada em 785 pacientes com melanoma avançado que receberam doses de indução variando de 0,3 a 10 mg/kg administradas uma vez a cada 3 semanas em 4 doses. Cmax, Cmin e AUC de ipilimumabe foram identificados como sendo proporcionais à dose dentro da faixa de doses examinada. Mediante a administração repetida de YERVOY ® a cada 3 semanas, observou-se que o clearance não variava com o tempo, e um acúmulo sistêmico mínimo foi observado por um índice de acumulo de 1,5 vezes ou menos. O estado de equilíbrio de ipilimumabe foi alcançado com a terceira dose. Com base na análise farmacocinética populacional, os seguintes parâmetros médios (percentagem do coeficiente de variação) de ipilimumabe foram obtidos: uma meia-vida terminal de 15,4 dias (34,4%); um clearance sistêmico de 16,8 mL/h (38,1%); e um volume de distribuição em estado de equilíbrio de 7,47 L (10,1%). A Cmin média (percentagem do coeficiente de variação) de ipilimumabe atingida em estado de equilíbrio com um regime de indução de 3 mg/kg foi de 19,4 μg/mL (74,6%).

YERVOY ® em combinação com nivolumabe Quando ipilimumabe 1 mg/kg foi administrado em combinação com nivolumabe 3 mg/kg, análises de sensibilidade constataram que o clearance de nivolumabe foi maior em indivíduos com maior LDH na linha basal (até 44%) e menor albumina na linha basal (< 20%), e maior (~20%) na presença de ADA para nivolumabe.

Quando administrado em combinação com nivolumabe, o clearance de ipilimumabe não foi alterado na presença de anticorpos anti-ipilimumabe e o clearance de nivolumabe aumentou 20% na presença de anticorpos anti-nivolumabe.

YERVOY ® em combinação com nivolumabe e 2 ciclos de quimioterapia Quando ipilimumabe a 1 mg/kg foi administrado em combinação com nivolumabe a 360 mg e com 2 ciclos de quimioterapia, o clearance de ipilimumabe aumentou em aproximadamente 22% e o clearance de nivolumabe foi reduzido em aproximadamente 10%, o que não foi considerado clinicamente significativo.

• Populações especiais O clearance de ipilimumabe aumentou com o aumento no peso corporal e com o aumento de lactato desidrogenase (LDH) basal; entretanto, nenhum ajuste de dose é necessário para LDH ou peso corporal elevados após a administração em mg/kg. O clearance de ipilimumabe não foi afetado pela idade (faixa de 23 - 88 anos), sexo, uso concomitante de budesonida, status de desempenho (Performance Status), status de HLA-A2*0201, insuficiência hepática leve, insuficiência renal leve a moderada, imunogenicidade e terapia prévia sistêmica para o câncer. O efeito da raça não foi examinado, uma vez que não havia dados suficientes sobre grupos étnicos não caucasianos.

Nenhum estudo controlado foi realizado para avaliar a farmacocinética de ipilimumabe na população pediátrica ou em pacientes com comprometimento hepático ou renal.

Com base na análise de exposição-resposta em 497 pacientes com melanoma avançado, a sobrevida global (OS) foi independente da terapia anticâncer sistêmica prévia.

Comprometimento renal O efeito do comprometimento renal sobre o clearance de ipilimumabe foi avaliado em pacientes com comprometimento renal leve (TFG < 90 e ≥ 60 mL/min/1,73 m 2; n = 349), moderado (TFG < 60 e ≥ 30 mL/min/1,73 m 2; n = 82) ou grave (TFG < 30 e ≥ 15 mL/min/1,73 m 2; n = 4) em comparação com pacientes com função renal normal (TFG ≥ 90 mL/min/1,73 m 2; n = 350) em análise farmacocinética da população. Não foram encontradas diferenças clinicamente importantes no clearance de ipilimumabe entre pacientes com comprometimento renal leve a moderado e pacientes com função renal normal (vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR -Comprometimento renal).

Comprometimento hepático O efeito do comprometimento hepático sobre o clearance do ipilimumabe foi avaliado em pacientes com comprometimento hepático leve (bilirrubina total 1,0 × a 1,5 × LSN ou AST > LSN, conforme definido usando os critérios do National Cancer Institute de disfunção hepática, n = 76) em comparação com pacientes com função hepática normal (bilirrubina total e AST ≤ LSN, n = 708) em análise farmacocinética da população. Não foram encontradas diferenças clinicamente importantes no clearance de ipilimumabe entre os pacientes com insuficiência hepática leve e função hepática normal. O ipilimumabe não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina total > 1,5 × a 3 × LSN e qualquer AST) ou grave (bilirrubina total > 3 × LSN e qualquer AST) (ver 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Comprometimento hepático).

Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a quaisquer dos excipientes.

Advertências e precauções

Quando YERVOY ® é administrado em combinação, deve-se verificar a informação dos demais componentes da terapia de combinação antes do início do tratamento. Os dois agentes estão associados com reações adversas imunorrelacionadas (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Nos estudos clínicos, reações adversas imunorrelacionadas ocorreram em maior frequência quando nivolumabe foi administrado em combinação com ipilimumabe comparado com ipilimumabe em monoterapia. A maioria das reações adversas imunorrelacionadas melhoraram ou foram resolvidas com uma gestão adequada, incluindo a administração de corticosteroides e modificação no tratamento. Foram notificados eventos adversos cardíacos e pulmonares incluindo embolismo pulmonar com a terapêutica de associação. Os pacientes devem ser monitorados continuamente para reações adversas cardíacas e pulmonares, assim como para sinais clínicos, sintomas, e alterações laboratoriais indicativas de distúrbios de eletrólitos e desidratação prévia e periódica durante o tratamento. YERVOY ® em associação com nivolumabe deve ser descontinuado em situações potencialmente fatais ou em situações de reações adversas cardíacas e pulmonares graves recorrentes (vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR) . Os pacientes devem ser monitorados continuamente (pelo menos até 5 meses depois da última dose), pois uma reação adversa com YERVOY ® em associação com nivolumabe pode ocorrer em qualquer altura durante ou após descontinuação do tratamento.

YERVOY® está associado a reações adversas inflamatórias resultantes de atividade imunológica elevada ou excessiva (reações adversas relacionadas ao sistema imunológico) provavelmente devido a seu mecanismo de ação. As reações adversas relacionadas ao sistema imunológico, que podem ser graves ou fatais, podem envolver os sistemas gastrointestinal, hepático, cutâneo, nervoso, endócrino ou outros órgãos e sistemas. Embora a maioria das reações adversas relacionadas ao sistema imunológico tenham ocorrido durante o período de indução, reações que iniciaram meses após a última dose de YERVOY ® também foram relatadas. Salvo se uma etiologia alternativa tiver sido identificada, a ocorrência de diarreia, aumento na frequência de evacuações, fezes com sangue, elevações nos testes de função hepática (LFT), erupções cutâneas (rash) e endocrinopatia deve ser considerada inflamatória e relacionada a YERVOY ® . O diagnóstico precoce e o tratamento apropriado são essenciais para minimizar as complicações de ameaça à vida.

Corticoster o ides sistêmicos em altas doses com ou sem terapia imunossupressora adicional podem ser necessários para o tratamento de reações adversas graves relacionadas ao sistema imunológico.

Os pacientes devem ser monitorados continuamente uma vez que uma reação adversa com

YERVOY ® em combinação com nivolumabe pode ocorrer a qualquer momento durante ou após a descontinuação da terapia. Se imunossupressão com corticosteroides for utilizada para tratar uma reação adversa, uma redução gradual da imunos s upressão de pelo menos 1 mês de duração deve ser iniciada quando observada melhora da reação adversa. A redução rápida da imunossupressão pode levar ao agravamento ou recorrência da reação adversa. Terapia imunossupressora não -corticosteroide deve ser adicionada caso haja agravamento ou não haja melhora apesar do uso de corticosteroides. Ipilimumabe em combinação com nivolumabe não deve ser reiniciado enquanto o paciente receber doses imunossupressoras de corticosteroides ou outra terapia imunossupressora.

Antibióticos profiláticos devem ser utilizados para prevenir infecções oportunistas em pacientes que recebem terapia imunoss upressora.

As orientações para o manejo de reações adversas relacionadas ao sistema imunológico ligadas ao YERVOY ® monoterapia ou YERVOY ® em combinação com nivolumabe são descritas abaixo.

Reações gastrointestinais relacionadas ao sistema imunológico

YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe está associado a reações gastrointestinais graves relacionadas ao sistema imunológico. Fatalidades decorrentes de perfuração gastrointestinal foram relatadas em estudos clínicos (vide seção 9. REAÇÕES

Adversas).

Em pacientes que receberam monoterapia com YERVOY ® 3 mg/kg em um estudo de Fase 3 de melanoma avançado (inoperável ou metastático) (MDX010-20, vide seção 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA), a mediana de tempo para o início de reações gastrointestinais graves ou fatais (Grau 3 - 5) relacionadas ao sistema imunológico foi de 8 semanas (variando de 5 - 13 semanas) a partir do início do tratamento. Com as diretrizes de tratamento especificadas por protocolo, a resolução (definida como melhora da severidade para leve [Grau 1] ou menor ou basal) ocorreu na maioria dos casos (90%), com uma mediana de tempo, do início até a resolução, de 4 semanas (variando de 0,6 - 22 semanas).

Em pacientes tratados com YERVOY ® 3mg/kg em combinação com nivolumabe 1mg/kg em CHC, colite mediada pelo sistema imunológico ocorreu em 10% (5/49) dos pacientes. O tempo mediano até o início foi de 2 meses (variação: 1,1 a 19 meses). A colite mediada pelo sistema imunológico levou à descontinuação permanente ou à suspensão do tratamento em 4,1% e 6,1% dos pacientes, respectivamente. Sessenta por cento (60%) dos pacientes com colite receberam corticosteroides em altas doses (no mínimo 40 mg de equivalentes de prednisona ao dia) por uma duração mediana de 15 dias (variação: 9 dias a 1,1 mês). A resolução completa ocorreu em 80% dos pacientes, e nenhum paciente apresentou recorrência da colite após o reinício do tratamento.

Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas gastrointestinais que possam ser indicativos de colite ou perfuração gastrointestinal relacionada ao sistema imunológico. A apresentação clínica pode incluir diarreia, aumento da frequência de evacuações, dor abdominal ou hematoquezia, com ou sem febre. Em estudos clínicos, colite relacionada ao sistema imunológico foi associada à evidência de inflamação na mucosa, com ou sem ulcerações, e à infiltração linfocítica e neutrofílica. Infecção/reativação de Citomegalovírus (CMV) tem sido relatada em pacientes com colite relacionada ao sistema imunológico refratária a corticosteroides. Exames laboratoriais (incluindo CMV, outras etiologias virais, cultura, Clostridium difficile, óvulos e parasitas) devem ser realizados mediante apresentação de diarreia ou colite para excluir etiologias infecciosas ou outras formas alternativas.

As recomendações de tratamento de diarreia ou colite são baseadas na gravidade dos sintomas (pela classificação de gravidade NCI-CTCAE v4). Os pacientes com diarreia leve a moderada (Grau 1 ou 2) (aumento no número de evacuações em até 6 evacuações ao dia) ou suspeita de colite leve a moderada (por exemplo, dor abdominal ou sangue nas fezes) podem permanecer com YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe. Aconselha-se o tratamento sintomático (por exemplo, loperamida, reposição de líquido) e monitoramento cuidadoso. Se sintomas leves a moderados voltarem a ocorrer ou persistirem por 5 - 7 dias, a dose programada de YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe deve ser suspensa e terapia com corticosteroides (por exemplo, prednisona 1 mg/kg por via oral uma vez ao dia ou equivalente) deve ser iniciada. Se ocorrer resolução aos Graus 0 - 1 ou retorno ao basal, YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe pode ser reiniciado (vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe deve ser permanentemente descontinuado nos pacientes com diarreia ou colite grave (Grau 3 ou 4) (vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR) e a terapia com corticosteroide intravenoso em altas doses deve ser iniciada imediatamente (em estudos clínicos, foi usada metilprednisolona 2 mg/kg/dia). Uma vez que a diarreia e os outros sintomas estejam controlados, a redução de corticosteroide deve ocorrer durante um período de pelo menos 1 mês. Em estudos clínicos, a redução rápida (em períodos < 1 mês) resultou em recorrência da diarreia ou colite em alguns pacientes. Os pacientes devem ser avaliados quanto a evidências de perfuração gastrointestinal ou peritonite.

A adição de um agente imunossupressor alternativo à terapia com corticosteroides ou a substituição da terapia com corticosteroides deve ser considerada na colite relacionada ao sistema imunológico refratária a corticosteroides se outras causas forem excluídas (incluindo infecção/reativação de CMV avaliada com PCR viral na biópsia e outras etiologias bacterianas, virais ou parasíticas). Em estudos clínicos, uma dose única de infliximabe 5 mg/kg foi adicionada, a não ser que fosse contraindicada. Infliximabe não deve ser usado se houver suspeita de perfuração gastrointestinal ou sepse (vide bula de infliximabe) .

Hepatotoxicidade relacionada ao sistema imunológico

YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe está associado a hepatotoxicidade grave relacionada ao sistema imunológico. Insuficiência hepática fatal foi relatada em estudos clínicos (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Em pacientes que receberam monoterapia de YERVOY ® 3 mg/kg no estudo MDX010-20, o tempo até o início de hepatotoxicidade relacionada ao sistema imunológico moderada a grave ou fatal (Grau 2 - 5) variou entre 3 e 9 semanas desde o início do tratamento. Com as orientações do tratamento especificadas por protocolo, o tempo até a resolução variou entre 0,7 e 2 semanas.

Em pacientes tratados com YERVOY ® 3mg/kg em combinação com nivolumabe 1mg/kg em CHC, hepatite mediada pelo sistema imunológico ocorreu em 20% (10/49) dos pacientes. O tempo mediano até o início foi de 1,3 mês (variação: 22 dias a 4,1 meses). A hepatite mediada pelo sistema imunológico levou à descontinuação permanente ou à suspensão do tratamento em 6,1% e em 14,3% dos pacientes, respectivamente. Setenta por cento (70%) dos pacientes com hepatite receberam corticosteroides em altas doses (no mínimo 40 mg de equivalentes de prednisona ao dia) por uma duração mediana de 14 dias (variação: 3 dias a 34 meses). A resolução completa ocorreu em 70% dos pacientes, e nenhum paciente apresentou recorrência da hepatite após o reinício do tratamento.

As transaminases e a bilirrubina hepáticas devem ser avaliadas antes de cada dose de YERVOY ®, uma vez que alterações laboratoriais iniciais podem ser indicativas de surgimento de hepatite relacionada ao sistema imunológico (vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Elevações nos testes de função hepática (TFHs) podem se desenvolver na ausência de sintomas clínicos.

Aumentos na aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ou bilirrubina total devem ser avaliados para excluir outras causas de lesão hepática, incluindo infecções, progressão do tumor ou medicação concomitante, e monitorados até a resolução. Biópsias hepáticas dos pacientes que tiveram hepatotoxicidade relacionada ao sistema imunológico revelaram evidências de inflamação aguda (neutrófilos, linfócitos e macrófagos).

Para pacientes com elevação de transaminase Grau 2 ou bilirrubina total, a dose programada de

YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe deve ser suspensa e os TFHs devem ser monitorados até a resolução. Após a melhora, YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe pode ser reiniciado (vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Caso haja agravamento ou não ocorra melhora apesar do início do tratamento com corticosteroide, a dose de corticosteroide deve ser aumentada e o tratamento de YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe deve ser descontinuado permanentemente.

Para os pacientes com elevações de transaminase Grau 3 ou 4 ou bilirrubina, o tratamento deve ser permanentemente descontinuado (vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR) e a terapia com corticosteroide intravenoso sistêmico em altas doses (por exemplo, metilprednisolona 2 mg/kg diariamente ou equivalente) deve ser iniciada imediatamente. Nesses pacientes, os TFHs devem ser monitorados até a normalização. Uma vez que esses sintomas forem resolvidos e os TFHs mostrarem melhoria sustentada ou retornarem ao basal, a redução de corticosteroide deve ocorrer durante um período de pelo menos 1 mês. Elevações nos TFHs durante a redução podem ser manejadas com um aumento na dose de corticosteroide e uma redução mais lenta.

Para os pacientes com elevações significativas nos TFHs que são refratárias à terapia com corticosteroide, a adição de um agente imunossupressor alternativo ao regime de corticosteroide pode ser considerada. Em estudos clínicos, micofenolato mofetil foi usado em pacientes sem resposta à terapia com corticosteroide ou que tiveram elevação no TFHs durante a redução do corticosteroide que não foi responsiva a um aumento na dose de corticosteroides (vide bula de micofenolato mofetil).

Reações adversas cutâneas relacionadas ao sistema imunológico

YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe está associado a reações adversas cutâneas graves que podem ser relacionadas ao sistema imunológico. Síndrome de Stevens Johnson (SJS) ou necrólise epidérmica tóxica fatal (TEN) foram relatadas em estudos clínicos (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Erupção cutânea e prurido induzidos por YERVOY ® foram predominantemente leves ou moderados (Grau 1 ou 2) e responsivos à terapia sintomática. Em pacientes que receberam monoterapia de

YERVOY ® 3 mg/kg no estudo MDX010-20, a mediana de tempo até o início das reações adversas cutâneas moderadas a graves ou fatais (Grau 2 - 5) foi de 3 semanas (variando entre 0,9 e 16 semanas) a partir do início do tratamento. Com as diretrizes especificadas por protocolo, a resolução ocorreu na maioria dos casos (87%), com uma mediana de tempo a partir do início até resolução de 5 semanas (variando entre 0,6 - 29 semanas).

Em pacientes tratados com YERVOY ® 3mg/kg em combinação com nivolumabe 1mg/kg em CHC, erupção cutânea mediada pelo sistema imunológico ocorreu em 35% (17/49) dos pacientes. O tempo mediano até o início foi de 15 dias (variação: 6 dias a 3,1 meses). A erupção cutânea mediada pelo sistema imunológico levou à suspensão do tratamento em 6,1% dos pacientes. Doze por cento (12%) dos pacientes com erupção cutânea receberam corticosteroides em altas doses (no mínimo 40 mg de equivalentes de prednisona ao dia) por uma duração mediana de 8 dias (variação: 1 a 15 dias). A resolução completa ocorreu em 65% dos pacientes, e nenhum paciente apresentou recorrência da erupção cutânea após o reinício do tratamento.

A erupção cutânea e prurido induzidos por YERVOY ® devem ser tratados com base na gravidade.

Os pacientes com reação adversa leve a moderada (Grau 1 ou 2) podem continuar com a terapia com YERVOY ® e com tratamento sintomático ( por ex emplo , anti - histamínicos). Para erupção cutânea ou prurido leve a moderado que persiste por 1 a 2 semanas e não melhora com corticoster o ides tópicos, a terapia com corticoster o ide via oral deve ser iniciada (ex emplo prednisona 1 mg/kg uma vez ao dia ou equivalente) .

Para pacientes com reação adversa cutânea grave (Grau 3), a dose programada de YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe deve ser suspensa . Se os sintomas iniciais melhorarem para leve (Grau 1) ou se resolverem, YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe pode ser reiniciado (vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe deve ser permanentemente descontinuado em pacientes com erupção cutânea muito grave (Grau 4) (incluindo SJS e TEN) ou prurido grave (Grau 3) (vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR) e a terapia com corticosteroide intravenoso sistêmico em altas doses (por exemplo, metilprednisolona 2 mg/kg/dia) deve ser iniciada imediatamente. Uma vez que a erupção cutânea ou prurido estiver controlado, a redução de corticosteroide deve ocorrer durante um período de pelo menos 1 mês.

YERVOY ® deve ser usado com cautela em pacientes que já tiveram anteriormente uma reação adversa grave de pele ou sofreram risco de vida em uma terapia anterior de estímulo imune de câncer.

Reações adversas neurológicas relacionadas ao sistema imunológico

YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe está associado a reações adversas neurológicas graves relacionadas ao sistema imunológico. Síndrome de Guillain-Barré fatal foi relatada em estudos clínicos. Sintomas semelhantes a miastenia grave também foram relatados (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes podem apresentar fraqueza muscular.

Também pode ocorrer neuropatia sensorial.

Neuropatia motora inexplicável, fraqueza muscular ou neuropatia sensorial com duração > 4 dias devem ser avaliadas e causas não inflamatórias, como progressão da doença, infecções, síndromes metabólicas e uso de medicação concomitante devem ser excluídas. Para os pacientes com neuropatia motora moderada (Grau 2) (com ou sem comprometimento sensorial) possivelmente relacionada a YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe, a dose programada deve ser suspensa. Se os sintomas neurológicos foram resolvidos a níveis basais, YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe pode ser reiniciado (vide seção 8. POSOLOGIA

E modo de usar).

YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe deve ser permanentemente descontinuado nos pacientes com neuropatia sensorial grave (Grau 3 ou 4) com suspeita de relação com YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe (vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Os pacientes devem ser tratados de acordo com diretrizes institucionais para tratamento de neuropatia sensorial e corticoster o ides intravenosos ( por ex emplo, metilprednisolona 2 mg/kg/dia) devem ser iniciados imediatamente.

Sinais progressivos de neuropatia motora devem ser considerados como relacionados ao sistema imunológico e tratados de acordo. YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe deve ser permanentemente descontinuado nos pacientes com neuropatia motora grave (Grau 3 ou 4) , independentemente da causalidade (vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Endocrinopatia relacionada ao sistema imunológico

YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe pode causar inflamação dos órgãos do sistema endócrino, manifestada como hipofisite, hipopituitarismo, insuficiência adrenal e hipotireoidismo (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS), e os pacientes podem apresentar sintomas não específicos, que podem ser semelhantes com outras causas, como metástase cerebral ou doença subjacente. A apresentação clínica mais comum inclui cefaleia e fadiga. Os sintomas também podem incluir defeitos no campo visual, mudanças de comportamento, distúrbios eletrolíticos e hipotensão. Crise adrenal como causa dos sintomas do paciente deve ser excluída.

A menos que uma etiologia alternativa tenha sido identificada, sinais ou sintomas de endocrinopatias devem ser considerados imunorrelacionados.

Em pacientes tratados com YERVOY ® 3mg/kg em combinação com nivolumabe 1mg/kg em CHC, hipofisite ocorreu em 4% (2/49) dos pacientes com CHC. O tempo mediano até o início foi de 3,7 meses (variação: 3 a 4,3 meses). A hipofisite levou à suspensão do tratamento em 2% dos pacientes. Um paciente com hipofisite recebeu corticosteroides em altas doses (no mínimo 40 mg de equivalentes de prednisona ao dia) durante 6 dias.

Insuficiência adrenal ocorreu em 18% (9/49) dos pacientes com CHC. O tempo mediano até o início foi de 2,8 meses (variação: 1,4 a 8 meses). A insuficiência adrenal levou à suspensão do tratamento em 4% dos pacientes. Um paciente com insuficiência adrenal recebeu corticosteroides em altas doses (no mínimo 40 mg de equivalentes de prednisona) durante 1,2 mês. A resolução completa ocorreu em 22% dos pacientes.

Hipotireoidismo ou a tireoidite resultante em hipotireoidismo ocorreu em 22% (11/49) dos pacientes com CHC. O tempo mediano até o início foi de 3,3 meses (variação: 1,4 a 16,2 meses). A resolução completa ocorreu em 46% dos pacientes.

Hipertireoidismo ocorreu em 10% (5/49) dos pacientes com CHC. O tempo mediano até o início foi de 1,4 mês (variação: 1,4 a 2,8 meses). A resolução completa ocorreu em 80% dos pacientes.

Em pacientes que receberam monoterapia de YERVOY ® 3 mg/kg no estudo MDX010-20, o tempo até o início de endocrinopatia relacionada ao sistema imunológico moderada a muito grave (Grau 2

• 4) variou entre 7 e quase 20 semanas a partir do início do tratamento. A endocrinopatia relacionada ao sistema imunológico observada em estudos clínicos foi geralmente controlada com terapia imunossupressora e terapia de reposição hormonal.

Se houver algum sinal de crise adrenal como desidratação grave, hipotensão ou choque, é recomendada a administração imediata de corticoster o ides intravenosos com atividade mineralocortic o ide, e o paciente deve ser avaliado quanto à presença de sepse ou infecções. Se houver sinal de insuficiência adrenal, mas o paciente não estiver em crise adrenal, investigações adicionais devem ser consideradas, incluindo avaliação laboratorial e por imagem. A avaliaç ão dos resultados laboratoriais quanto à função endócrina pode ser realizada antes de a terapia com corticoster o ide ser iniciada. Se em exames de imagem a hipófise ou os testes laboratoriais de função endócrina estiverem anormais, é recomendado um curso curto de terapia com corticoster o ide em alta s doses ( por ex emplo , dexametasona 4 mg a cada 6h ou equivalente) para tratar a inflamação da glândula afetada, e a dose programada de YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe deve ser suspensa (vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Atualmente não se sabe se o tratamento com corticosteroide reverte a disfunção da glândula.

Reposição hormonal apropriada também deve ser iniciada. Pode ser necessária terapia de reposição hormonal a longo prazo.

Uma vez que os sintomas ou anormalidades laboratoriais estejam controlados e a melhora geral do paciente for evidente, o tratamento com YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe pode ser reiniciado e a redução de corticosteroides deve ocorrer durante um período de pelo menos 1 mês.

Outras reações adversas relacionadas ao sistema imunológico As reações adversas adicionais a seguir, suspeitas de serem relacionadas ao sistema imunológico, foram relatadas em pacientes tratados com monoterapia de YERVOY ® 3 mg/kg no estudo MDX010-20: uveíte, eosinofilia, elevação da lipase e glomerulonefrite. Além disso, irite, anemia hemolítica, elevações da amilase, insuficiência múltipla de órgãos e pneumonite foram relatadas em pacientes tratados com YERVOY ® 3 mg/kg + vacina peptídica gp100 no estudo MDX010-20. Casos de síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada foram reportados no período pós-comercialização. Casos fatais ou graves da doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) podem acontecer em pacientes que receberam anticorpos inibidores de receptores CTLA-4 tanto antes ou após transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT). Os pacientes devem ser acompanhados cuidadosamente para evidências da doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) para intervenção imediata, se necessária. Considere o risco versus benefício do tratamento com anticorpos inibidores de receptores CTLA-4 após transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT). Se forem graves (Grau 3 ou 4), essas reações podem exigir terapia imediata com corticosteroide em altas doses e descontinuação de YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe (vide seção 8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR). Para a uveíte, irite ou episclerite relacionadas a YERVOY ®, colírio de corticosteroide deve ser considerado conforme indicado clinicamente.

Rejeição de órgãos sólidos transplantados foi reportada em uso pós-comercialização em pacientes tratados com anticorpos bloqueadores do receptor CTLA-4. O tratamento com ipilimumabe pode aumentar o risco de rejeição em receptores de transplantes de órgãos sólidos (vide seção 9.

REAÇÕES ADVERSAS, Experiência pós-comercialização).

Em pacientes tratados com YERVOY ® 3mg/kg em combinação com nivolumabe 1mg/kg em CHC, pneumonite mediada pelo sistema imunológico ocorreu em 10% (5/49) dos pacientes. O tempo mediano até o início foi de 8,3 meses (variação: 1,2 a 17,5 meses). A pneumonite mediada pelo sistema imunológico levou à descontinuação permanente ou à suspensão do tratamento em 6,1% e em 4,1% dos pacientes, respectivamente. Todos os pacientes com pneumonite receberam corticosteroides em altas doses (no mínimo 40 mg de equivalentes de prednisona ao dia) por uma duração mediana de 23 dias (variação: 12 dias a 1,4 mês). A resolução completa ocorreu em 60% dos pacientes, e nenhum paciente apresentou recorrência da pneumonite após o reinício do tratamento.

Populações especiais Pacientes com melanoma ocular, melanoma primário no SNC e metástases cerebrais ativas não foram incluídos no estudo clínico principal MDX010-20 (vide seção 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA). Pacientes com metástases cerebrais ativas ou histórica também foram excluídos do estudo CA209-214.

Os pacientes com estado funcional inicial ≥ 2, metástases cerebrais ativas, ou com doença autoimune, doença pulmonar intersticial sintomática, e pacientes que tenham recebido imunossupressores sistêmicos antes de entrarem no estudo, foram excluídos do estudo clínicos pivotal do CPCNP CA2099LA (vide 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA). Na ausência de dados para pacientes com doença autoimune, doença pulmonar intersticial sintomática, metástases cerebrais ativas e pacientes que tenham recebido imunossupressores sistêmicos antes de entrarem no estudo, nivolumabe deve ser utilizado com precaução nestas populações, depois de uma avaliação criteriosa do potencial benefício/risco numa base individual para tratamento do CPCNP em primeira linha.

Os pacientes com mesotelioma primitivo peritoneal, pericárdico, testicular ou da túnica vaginal, doença pulmonar intersticial, doença autoimune ativa, condições médicas que exijam imunossupressão sistêmica e metástase cerebral (a menos que tenha sido submetida a ressecção cirúrgica ou tratada com radioterapia estereotáxica e sem evolução no período de 3 meses antes da inclusão no estudo) foram excluídos do estudo CA209-743.

• Idosos acima de 75 anos: Os dados disponíveis em pacientes idosos (≥ 75 anos) são limitados.

Nestes pacientes, nivolumabe em associação com ipilimumabe e quimioterapia devem ser utilizados com precaução, depois de uma avaliação cuidadosa do benefício/risco potencial numa base individual.

Reação infusional Houve relatos isolados de reações infusionais graves nos estudos clínicos. No caso de uma reação infusional grave, a infusão de YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe deve ser descontinuada e a terapia clínica apropriada deve ser administrada. Os pacientes com reação infusional leve ou moderada podem receber YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe com monitoramento cuidadoso. Pré-medicação com antipirético e anti-histamínico pode ser considerada.

Pacientes com doença autoimune Os pacientes com histórico de doença autoimune (exceto vitiligo e deficiências endócrinas adequadamente controladas, tais como hipotireoidismo), incluindo aqueles que necessitam de terapia imunossupressora sistêmica para doença autoimune pré-existente ou para manutenção de transplante de órgãos, não foram avaliados em estudos clínicos. O ipilimumabe é um potencializador de célula T que permite a ocorrência de resposta imunológica (vide seção 3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Mecanismo de ação) e pode interferir com a terapia imunossupressora, resultando em uma exacerbação da doença subjacente ou risco elevado de rejeição ao transplante. YERVOY ® deve ser evitado em pacientes com doença autoimune grave ativa, nos quais ativação imunológica adicional pode ser um potencial risco à vida, YERVOY ® deve ser usado com cautela em outros pacientes com histórico de doença autoimune, após consideração cuidadosa a respeito dos potenciais riscos e benefícios de maneira individual.

Administração concomitante com vemurafenibe Em um estudo de fase 1, elevações em teste de função do fígado grau 3 assintomáticas (ALT/AST com ou sem bilirrubina total) foram relatadas em 6 dos 10 pacientes tratados com a combinação de

YERVOY ® (3 mg/kg) e vemurafenibe (960 mg ou 720 mg duas vezes ao dia), administrados simultaneamente. Com base nesses dados, a administração concomitante de YERVOY ® e vemurafenibe não é recomendada fora de um estudo clínico. Estes resultados não afetam o uso atualmente aprovado de YERVOY ® em monoterapia (vide seção 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade Não há dados disponíveis sobre a carcinogenicidade ou mutagenicidade de ipilimumabe em animais ou humanos.

Estudos de fertilidade não foram realizados para o ipilimumabe. Assim, o efeito de YERVOY ® na fertilidade masculina e feminina é desconhecido.

Gravidez Não existem dados sobre o uso de ipilimumabe em mulheres grávidas. Estudos de reprodução animal mostraram toxicidade reprodutiva (vide seção 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA - Dados pré-clínicos). O IgG1 humano cruza a barreira placentária. O risco potencial do tratamento no desenvolvimento do feto é desconhecido. YERVOY ® não é recomendado durante a gestação ou em mulheres com potencial para engravidar que não usam contracepção eficaz, salvo se o benefício clínico superar o risco potencial.

Categoria de risco na gravidez: C Esse medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Lactação O ipilimumabe mostrou estar presente em níveis muito baixos no leite de macacos cinomólogos fêmeas tratados durante a gestação. Não se sabe se o ipilimumabe é excretado no leite humano. A secreção de IgGs no leite humano é geralmente limitada e IgGs têm baixa biodisponibilidade oral.

A exposição sistêmica significativa do lactente não é esperada e nenhum efeito sobre recém-nascidos/lactentes é previsto. Entretanto, devido ao potencial para reações adversas em recém-nascidos/lactentes, deve-se decidir sobre descontinuar a amamentação ou a terapia com YERVOY ® , levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mulher.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Em razão do potencial de reações adversas, como fadiga (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS), os pacientes devem ser orientados a ter cautela ao dirigir ou operar máquinas até que estejam certos de que YERVOY ® não os afeta de forma adversa.

Pacientes em dieta controlada de sódio Cada mL de YERVOY ® contém 0,1 mmol (ou 2,30 mg) de sódio. Esta informação deve ser considerada quando YERVOY ® for usado no tratamento de pacientes com dieta controlada em sódio.

Interações medicamentosas

O i pilimumabe é um anticorpo monoclonal humano que não é metabolizado pelas enzimas do citocromo P450 (CYPs) ou outras enzimas metabolizador a s de medicamentos. Em um estudo de interações medicamentosas, ipilimumabe não teve um efeito significativo sobre a farmacocinética de substratos do CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 e CYP3A4, quando co - administrado com substratos destas isoenzimas CYP (dacarbazina ou paclitaxel/carboplatina).

Outras formas de interação:

• Corticosteroides O uso basal de corticosteroides sistêmicos, antes do início de YERVOY ® , deve ser evitado em razão de sua possível interferência com a atividade farmacodinâmica e eficácia de YERVOY ® .

Entretanto, corticosteroides sistêmicos ou outros imunossupressores podem ser usados após o inicio do uso de YERVOY ® para tratar as reações adversas relacionadas ao sistema imunológico. O uso de corticosteroides sistêmicos após o início do tratamento com YERVOY ® não parece comprometer a eficácia de YERVOY ® .

• Anticoagulantes Sabe-se que o uso de anticoagulantes aumenta o risco de hemorragia gastrointestinal. Uma vez que a hemorragia gastrointestinal é uma reação adversa ao YERVOY ® (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS), os pacientes que necessitarem de terapia anticoagulante concomitante devem ser monitorados cuidadosamente.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar o produto sob refrigeração entre 2°C a 8°C. Não congelar. Proteger os frascos da luz.

Solução para infusão: do ponto de vista microbiológico, uma vez aberto, o produto deve ser infundido ou diluído e infundido imediatamente. A estabilidade química e física em uso do concentrado não diluído ou diluído (entre 1 e 4 mg/mL) foi demonstrada em 24 horas entre 2ºC a 8°C. Se não for usada imediatamente, a solução para infusão (não diluída ou diluída) pode ser armazenada por até 24 horas em um refrigerador (2°C a 8°C).

Prazo de validade: 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, manter sob refrigeração (2°C a 8°C) por não mais que 24 horas.

Características físicas e organolépticas YERVOY® é um líquido claro a levemente opalescente, incolor a amarelo claro. Poucas partículas podem estar presentes.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

O tratamento deve ser realizado sob supervisão de médicos experientes no tratamento de câncer.

Posologia

• Melanoma Metastático ou Irressecável (monoterapia) O regime de indução recomendado de YERVOY ® é 3 mg/kg administrado por via intravenosa durante um período de 30 minutos a cada 3 semanas em um total de 4 doses. Os pacientes devem receber todo o regime de indução (4 doses) conforme tolerado, independentemente do aparecimento de novas lesões ou crescimento das lesões existentes. A avaliação da resposta tumoral ao YERVOY ® deve ser realizada somente após à conclusão da terapia de indução.

No estudo MDX010-20, tratamento adicional com YERVOY ® (terapia de reindução com 4 doses) foi oferecido àqueles pacientes que desenvolveram progressão da doença (PD) após resposta completa ou parcial (CR ou PR) anterior ou após doença estável (SD) com duração superior a 3 meses a partir da primeira avaliação tumoral. O regime de reindução recomendado foi de 3 mg/kg administrado por via intravenosa a cada 3 semanas em um total de 4 doses, conforme tolerado, independentemente do aparecimento de novas lesões ou crescimento de lesões existentes. Devido ao número limitado de pacientes que receberam terapia de re-indução, nenhuma conclusão definitiva pode ser tirada em relação à eficácia da re-indução de YERVOY ® (vide seção 2.

Resultados de eficácia).

Testes de função hepática (TFHs) e função da tireoide devem ser avaliados no início do tratamento e antes de cada dose de YERVOY ® . Além disso, quaisquer sinais ou sintomas de reações adversas relacionadas ao sistema imunológico, incluindo diarreia e colite, devem ser avaliados durante o tratamento com YERVOY ® (vide Tabelas 2A, 2B e seção 5. ADVERTÊNCIAS e PRECAUÇÕES).

• Melanoma Metastático ou Irressecável (em combinação com nivolumabe) A dose recomendada de YERVOY ® é de 3 mg/kg, administrada na forma de uma infusão intravenosa durante 30 minutos, após 1mg/kg de nivolumabe, administrados no mesmo dia, a cada 3 semanas para as primeiras 4 doses.

Após a conclusão de 4 doses da combinação, administrar nivolumabe na forma de agente único até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Consulte a bula de nivolumabe para informações completas sobre administração e cronograma.

• Carcinoma de Células Renais (CCR) A dose recomendada de YERVOY ® é de 1 mg/kg administrado como uma infusão intravenosa por 30 minutos em combinação com nivolumabe 3 mg/kg administrado como uma infusão intravenosa por 30 minutos a cada 3 semanas para as primeiras 4 doses.

Esta fase é seguida por uma segunda fase na qual 240mg de nivolumabe são administrados como uma infusão intravenosa por 30 minutos a cada duas semanas ou 480mg de nivolumabe são administrados como uma infusão intravenosa por 30 minutos a cada 4 semanas. A primeira dose de nivolumabe como monoterapia deve ser administrada após 3 semanas da administração da última dose da combinação de YERVOY ® com nivolumabe.

• Mesotelioma Pleural Maligno (MPM) A dose recomendada de YERVOY ® é de 1 mg/kg administrado na forma de infusão intravenosa durante 30 minutos a cada 6 semanas em combinação com nivolumabe 360 mg administrado na forma de infusão intravenosa durante 30 minutos a cada 3 semanas até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou até 2 anos em pacientes sem progressão da doença (vide seção 2.

RESULTADOS DE EFICÁCIA). Verifique a Bula de nivolumabe para obter as informações sobre a posologia recomendada.

• Carcinoma de Células Escamosas do Esôfago (CCEE) A dose recomendada de YERVOY ® é de 1 mg/kg a cada 6 semanas, administrada na forma de uma infusão intravenosa durante 30 minutos, em combinação com nivolumabe 3 mg/kg a cada 2 semanas ou com 360mg de nivolumabe a cada 3 semanas, administrado na forma de uma infusão intravenosa durante 30 minutos, até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou até 2 anos em pacientes sem progressão da doença.
• Carcinoma Hepatocelular (CHC) A dose recomendada de YERVOY ® é de 3 mg/kg, administrada na forma de uma infusão intravenosa durante 30 minutos, após 1mg/kg de nivolumabe, administrados no mesmo dia, a cada 3 semanas pelas primeiras 4 doses. Após a conclusão de 4 doses da combinação, administrar nivolumabe na forma de agente único até toxicidade intolerável ou progressão da doença. Consulte a bula de nivolumabe para informações completas sobre administração e cronograma.
• Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (CPCNP) A dose recomendada de YERVOY ® é de 1 mg/kg administrada por via intravenosa por 30 minutos a cada 6 semanas em combinação com nivolumabe 360 mg administrado por via intravenosa por 30 minutos a cada 3 semanas, e quimioterapia à base de platina administrada a cada 3 semanas.

Após a conc lusão de 2 ciclos de quimioterapia, o tratamento é continuado com YERVOY ® 1 mg/kg a cada 6 semanas em combinação com nivolumabe 360 mg administrado por via intravenosa a cada 3 semanas até progressão da doença, toxicidade inaceitável ou por até 2 anos em pacientes sem progressão da doença.

O tratamento deve continuar enquanto um benefício clínico for observado ou até que o tratamento não seja mais tolerado pelo paciente para CCR e CHC. Paciente com MPM e CPCNP deve ser tratado até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou até 2 anos em pacientes sem progressão da doença.

Foram observadas respostas atípicas (isto é, um aumento transitório inicial no tamanho do tumor ou pequenas novas lesões nos primeiros meses, seguido por diminuição do tamanho do tumor). É recomendado continuar o tratamento de YERVOY ® em combinação com nivolumabe ou nivolumabe monoterapia para pacientes clinicamente estáveis com evidência inicial de progressão da doença até que a progressão da doença seja confirmada.

Quando administrado em combinação com nivolumabe, ou com nivolumabe e quimioterapia, nivolumabe deverá ser administrado primeiro seguido de YERVOY ® e então quimioterapia no mesmo dia quando aplicável .

• Descontinuação permanente do tratamento ou suspensão das doses O tratamento de reações adversas relacionadas ao sistema imunológico pode exigir a suspensão de uma dose ou descontinuação permanente da terapia com YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe e instituição de corticosteroide sistêmico em altas doses. Em alguns casos, a adição de outra terapia imunossupressora pode ser considerada (vide seção 5.

Advertências e precauções).

Redução da dose não é recomendada.

Orientações para descontinuação permanente ou suspensão das doses programadas são descritas nas Tabelas 2A e 2B. Orientações detalhadas sobre o tratamento de reações adversas relacionadas ao sistema imunológico são descritas na seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

Tabela 2A: Quando descontinuar permanentemente YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe Descontinue permanentemente YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe nos pacientes com as reações adversas descritas a seguir.

O tratamento dessas reações adversas também pode exigir terapia sistêmica de corticosteroides em altas doses se houver comprovação/demonstração ou suspeita de que estão relacionadas ao sistema imunológico (vide seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES para orientações de tratamento detalhadas).

Reações adversas graves ou de ameaça à vida.

Grau NCI-CTCAE v4 a Gastrointestinais:

Sintomas graves (dor abdominal, diarreia grave ou alteração significativa no número de evacuações, sangue nas fezes, hemorragia gastrointestinal, perfuração gastrointestinal)

• diarreia ou colite de Grau 3 ou 4 Hepáticas:

Elevações graves em aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) ou bilirrubina total ou sintomas de hepatotoxicidade

• Elevações em AST, ALT ou bilirrubina total Grau 3 ou 4 Cutâneas:

Erupção cutânea de ameaça à vida (incluindo síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica) ou prurido disseminado grave interferindo nas atividades diárias ou exigindo intervenção médica

• Erupção cutânea Grau 4 ou prurido Grau 3 Neurológicas:

Novo início ou piora da neuropatia motora ou sensorial grave

• Neuropatia motora ou sensorial Grau 3 ou 4 Outros sistemas orgânicos b:

(exemplo. nefrite, disfunção renal, pneumonite, pancreatite, miocardite não infecciosa) • ≥ Grau 3 c

• Distúrbios nos olhos relacionados ao sistema imunológico ≥ Grau 2 NÃO respondendo à terapia imunossupressora tópica a Os graus de toxicidade estão de acordo com os Critérios de Terminologia Comum de Eventos Adversos do Instituto Nacional de Câncer. Versão 4.0 (NCI-CTCAE v4). b Qualquer outra reação adversa em sistemas orgânicos demonstrada ou suspeita de estar relacionada ao sistema imunológico deve ser classificada de acordo com o CTCAE. A decisão de descontinuar YERVOY® monoterapia ou em combinação com nivolumabe deve ser baseada na gravidade. c Os pacientes com endocrinopatia grave (Grau 3 ou 4) controlad a com terapia de reposição hormonal podem continuar com a terapia.

Tabela 2B: Quando suspender a dose de YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe Suspenda a dose de YERVOY ® monoterapia ou em combinação com nivolumabe a em pacientes com as reações adversas descritas a seguir relacionadas ao sistema imunológico. Vide seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES para obter diretrizes de tratamento detalhadas.

Reações adversas leves a moderadas Ação Gastrointestinais:

Diarreia ou colite moderadas que não sejam controladas com tratamento clínico ou que persista (5 - 7 dias) ou ocorra novamente 1. Suspenda a dose até que a reação adversa se resolva para Grau 1 ou Grau 0 (ou volte ao valor basal) e o manejo com corticosteroides esteja completo.

2. Se ocorrer resolução, retome a terapia d.

3. Se a resolução não ocorrer, continue a suspender as doses até a resolução e, então, retome o tratamento d.

4. Descontinue YERVOY® se a resolução para Grau 1 ou Grau 0 ou o retorno ao valor basal não ocorrer.

Hepáticas:

Elevações em AST, ALT ou bilirrubina total Grau 2 b Cutâneas:

Erupção cutânea moderada a grave (Grau 3) b ou prurido disseminado/intenso independente de etiologia Endócrinas:

Reações adversas graves nas glândulas endócrinas, como hipofisite e tireoidite não adequadamente controladas com terapia de reposição hormonal ou terapia imunossupressora de alta dose Neurológicas:

Neuropatia motora inexplicável, fraqueza muscular ou neuropatia sensorial moderadas (Grau 2) b (com duração superior a 4 dias) Outras reações adversas moderadas c a Não é recomendada qualquer redução na dose de YERVOY ® . b Os graus de toxicidade estão de acordo com os Critérios de Terminologia Comum de Eventos Adversos do Instituto Nacional de Câncer. Versão 4.0 (NCI-CTCAE v4). c Qualquer outra reação adversa em sistema orgânico que for considerada relacionada ao sistema imunológico deve ser classificada de acordo com o CTCAE. A decisão de suspender uma dose deve ser baseada na gravidade. d Até a administração de todas as 4 doses ou 16 semanas a partir da primeira dose, o que ocorrer antes.

• População pediátrica A segurança e eficácia do YERVOY ® em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis. YERVOY ® não deve ser usado em crianças com menos de 18 anos de idade.
• Populações especiais Pacientes idosos Nenhuma diferença geral na segurança e eficácia foi relatada entre pacientes idosos (≥ 65 anos) e jovens (< 65 anos). Nenhum ajuste de dose específico é necessário nessa população.

Os dados disponíveis em pacientes idosos (≥ 75 anos) são limitados. Nestes pacientes, nivolumabe em associação com ipilimumabe e quimioterapia devem ser utilizados com precaução, depois de uma avaliação cuidadosa do benefício/risco potencial numa base individual.

Comprometimento renal A segurança e a eficácia de YERVOY ® não foram estudadas nos pacientes com comprometimento renal. Na análise dos dados de farmacocinética populacional de estudos clínicos em pacientes com melanoma metastático, comprometimento renal leve e moderado pré-existente não influencia o clearance do ipilimumabe. Não é necessário ajuste posológico específico em pacientes com comprometimento renal leve a moderado (vide seção 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades farmacocinéticas).

Comprometimento hepático A segurança e a eficácia de YERVOY ® não foram estudadas nos pacientes com comprometimento hepático. Na análise farmacocinética populacional dos dados de estudos clínicos em pacientes com melanoma metastático, comprometimento hepático leve pré-existente não influencia o clearance do ipilimumabe. Não é necessário ajuste posológico específico em pacientes com comprometimento hepático moderado (vide seção 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades farmacocinéticas). YERVOY ® deve ser administrado com cautela em pacientes com níveis de transaminase ≥ 5 vezes LSN ou níveis de bilirrubina maiores que 3 vezes LSN dos níveis basais (vide seção 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).

Método de administração:

O período de infusão recomendado é de 30 minutos para CCR, MPM e CPCNP (1 mg/kg) e para Melanoma e CHC (3 mg/kg).

YERVOY ® pode ser usado para a administração intravenosa sem diluição ou pode ser diluído em solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou solução injetável de glicose 50 mg/mL (5%) em concentrações entre 1 e 4 mg/mL.

YERVOY ® não deve ser administrado como injeção intravenosa rápida ou por bolus.

Quando administrado em associação com nivolumabe e quimioterapia, nivolumabe deve ser administrado primeiro, seguido por YERVOY ® e depois pela quimioterapia, no mesmo dia. Utilizar sacos de perfusão e filtros em separado para cada perfusão.

Precauções especiais para descarte e outro tipo de manuseio A preparação deve ser realizada por pessoas treinadas de acordo com as regras das boas práticas, especialmente em relação a assepsia.

• Cálculo da dose:

A dose prescrita para o paciente é dada em mg/kg. Com base na dose prescrita, calcule a dose total a ser administrada. Pode ser necessário mais de um frasco de YERVOY ® concentrado para gerar a dose total para o paciente.

• Cada frasco de 10 mL de YERVOY ® concentrado fornece 50 mg de ipilimumabe;
• A dose de ipilimumabe total em mg = o peso do paciente em kg × a dose prescrita em mg/kg.
• O volume de YERVOY ® concentrado para preparar a dose (mL) = dose total em mg, dividido por 5 (a concentração de YERVOY ® concentrado é 5 mg/mL).
• Preparando a infusão:

Tome cuidado para garantir o manuseio asséptico quando preparar a infusão. A infusão deve ser preparada em capela de fluxo laminar ou capela segura usando precauções padrões para o manuseio seguro de agentes intravenosos.

YERVOY ® pode ser usado para administração intravenosa:

• Sem diluição, após transferência para um recipiente de infusão usando uma seringa estéril apropriada; ou
• Após diluição em até 5 vezes o volume original do concentrado (até 4 partes de diluentes para 1 parte de concentrado). A concentração final deve variar de 1 a 4 mg/mL. Para diluir o YERVOY ® concentrado, você pode usar: o Solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%); ou o Solução injetável de glicose de 50 mg/mL (5%)

Etapa 1:

• Deixe que o número apropriado de frascos de YERVOY ® permaneça em temperatura ambiente por aproximadamente 5 minutos.
• Inspecione visualmente YERVOY ® concentrado quanto a materiais particulados ou descoloração. YERVOY ® concentrado é um líquido claro a levemente opalescente, incolor a amarelo claro que pode conter uma pequena quantidade de materiais particulados claros.

O frasco deve ser descartado se a solução estiver turva, com descoloração pronunciada (a solução deve ser amarelo claro) ou tiver material particulado estranho, além do material particulado claro.

• Retire o volume necessário de YERVOY ® concentrado (5 mg/mL) usando uma seringa estéril apropriada.

Etapa 2:

• Transfira o concentrado para um frasco de vidro estéril vazio ou bolsa IV (PVC ou não PVC).
• Se aplicável, dilua com o volume exigido de solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou solução injetável de glicose de 50 mg/mL (5%). Misture cuidadosamente a infusão por rotação manual.

Administração:

A infusão de YERVOY ® não deve ser administrada como injeção rápida ou por bolus.

Administre a infusão de YERVOY ® por via intravenosa durante um período de 30 minutos (melanoma, CRC, CHC, MPM e CPCNP).

Quando administrado em combinação com nivolumabe, nivolumabe deverá ser administrado primeiro seguido de YERVOY ® no mesmo dia.

A infusão de YERVOY ® não deve ser administrada ao mesmo tempo e no mesmo acesso venoso que outros agentes. Utilize um acesso venoso separado para a infusão.

Utilize um equipo de infusão e um filtro estéril, não pirogênico, de baixa ligação proteica (tamanho dos poros de 0,2 µm a 1,2 µm).

A infusão de YERVOY ® é compatível com:

• Equipo de infusão de PVC
• Filtros em linha de polietersulfona (0,2 μm a 1,2 μm) e náilon (0,2 μm) Lave o equipo com solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou solução injetável de glicose 50 mg/mL (5%) no final da infusão.

Qualquer resíduo de medicamento não utilizado deve ser descartado de acordo com as diretrizes locais.

Para segurança e eficácia desta apresentação, YERVOY ® n ão deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via intravenosa.

Reações adversas yervoy

® monoterapia – Resumo do perfil de segurança

YERVOY ® foi administrado a aproximadamente 10.000 pacientes em um programa clínico avaliando seu uso em várias doses e tipos de tumor. Salvo se especificado de outra forma, os dados abaixo refletem a exposição a YERVOY ® a 3 mg/kg em estudos clínicos de melanoma. No estudo de Fase 3 MDX010-20, (vide seção 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA), os pacientes receberam uma mediana de 4 doses (variando de 1 - 4).

YERVOY ® está mais comumente associado a reações adversas resultantes de atividade imunológica elevada ou excessiva. A maioria delas, incluindo as reações graves, foi resolvida após o início da terapia clínica apropriada ou da retirada de YERVOY ® (vide seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES para o tratamento de reações adversas relacionadas ao sistema imunológico).

Em pacientes que receberam monoterapia de 3 mg/kg de YERVOY ® no estudo MDX010-20, as reações adversas relatadas em maior frequência (≥ 10%) foram diarreia, erupção cutânea, prurido, fadiga, náusea, vômito, redução de apetite e dor abdominal. A maioria das reações adversas foi leve a moderada (Grau 1 ou Grau 2).

Em 10% dos pacientes a terapia com YERVOY ® foi descontinuada devido a reações adversas.

Lista tabulada de reações adversas As reações adversas relatadas em pacientes com melanoma avançado que foram tratados com

YERVOY ® 3 mg/kg em estudos clínicos são apresentadas na Tabela 3.

Essas reações são apresentadas por sistema orgânico e por frequência. A frequência é definida como: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) ou muito rara (< 1/10.000). Dentro de cada agrupamento de frequência, as reações adversas são apresentadas de forma decrescente de gravidade. As taxas de reações adversas relacionadas ao sistema imunológico em pacientes HLA-A2*0201 positivos que receberam YERVOY ® no estudo MDX010-20 foram semelhantes às observadas no programa clínico geral.

O perfil de segurança de YERVOY® 3 mg/kg em pacientes sem quimioterapia prévia agrupados em todos os estudos clínicos de Fase 2 e 3 (n = 75; tratado) e em pacientes sem terapia prévia em um estudo observacional retrospectivo (n = 120) foi semelhante ao daqueles pacientes com melanoma avançado previamente tratado.

Tabela 3: Reações adversas em pacientes com melanoma avançado tratados com

YERVOY ® 3 mg/kg Infecções e infestações Incomum sepse a, choque séptico a, infecção no trato urinário, infecção no trato respiratório Neoplasias benignas, malignas e não-especificadas (incluindo cistos e pólipos) Comum dor tumoral Incomum síndrome paraneoplásica Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Comum anemia, linfopenia Incomum anemia hemolítica b, trombocitopenia, eosinofilia, neutropenia Distúrbios do sistema imunológico Incomum hipersensibilidade, reações relacionadas à infusão Muito rara reação anafilática (choque) Distúrbios endócrinos Comum hipopituitarismo (incluindo hipofisite) b, hipotireoidismo b Incomum insuficiência adrenal b, hipertireoidismo b, hipogonadismo Distúrbios do metabolismo e de nutrição Muito comum redução de apetite Comum desidratação, hipocalemia Incomum hiponatremia, alcalose, hipofosfatemia, síndrome de lise tumoral Transtornos psiquiátricos Comum estado confusional Incomum alterações no estado mental, depressão, redução de libido Distúrbios do sistema nervoso Comum neuropatia sensorial periférica, tontura, cefaleia, letargia Incomum síndrome de Guillain-Barré a,b, meningite (asséptica), síncope, neuropatia craniana, edema cerebral, neuropatia periférica, ataxia, tremor, mioclonia, disartria Distúrbios oculares Comum visão turva, dor no olho Incomum uveíte b, hemorragia vítrea, irite b, acuidade visual reduzida, sensação de corpo estranho nos olhos, conjuntivite Muito raro síndrome de Vogt-Koyanagi -Harada c Distúrbios cardíacos Incomum arritmia, fibrilação atrial Distúrbios vasculares Comum hipotensão, rubor, fogacho Incomum vasculite, angiopatia a, isquemia periférica, hipotensão ortostática Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Comum dispneia, tosse Incomum insuficiência respiratória, síndrome da angústia respiratória aguda a, infiltração pulmonar, edema pulmonar, pneumonite, rinite alérgica Distúrbios gastrointestinais Muito comum diarreia b, vômito, náusea Comum hemorragia gastrointestinal, colite a,b, constipação, doença de refluxo gastroesofágico, dor abdominal Incomum perfuração gastrointestinal a,b, perfuração no intestino grosso a,b, perfuração intestinal a,b, peritonite (infeccioso) a, gastroenterite, diverticulite, pancreatite (autoimune), enterocolite, úlcera gástrica, úlcera no intestino grosso, esofagite, inflamação na mucosa ileal, estomatite Distúrbios hepatobiliares Comum função hepática anormal Incomum insuficiência hepática a,b, hepatite, hepatomegalia, icterícia Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Muito comum erupção cutânea b, prurido b Comum dermatite, eritema, vitiligo, urticária, alopecia, sudorese noturna, pele seca Incomum necrólise epidérmica tóxica (incluindo síndrome de Stevens Johnson) a,b,d, vasculite leucocitoclástica, esfoliação cutânea, eczema, alterações da cor do cabelo Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Comum artralgia, mialgia, dor musculoesquelética e, espasmos musculares Incomum polimialgia reumática, artrite Distúrbios renais e urinários Incomum insuficiência renal a, glomerulonefrite b, acidose tubular renal Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama Incomum amenorreia Distúrbios gerais e condições no local de administração Muito comum fadiga, reação no local da injeção, pirexia Comum calafrios, astenia, edema, dor, doenças semelhantes à gripe (sintomas) Incomum insuficiência múltipla de órgãos a,b Rara síndrome da resposta inflamatória sistêmica a Investigações Comum ALT elevada b, AST elevado b, bilirrubina sanguínea elevada, fosfatase alcalina sanguínea elevada, redução de peso Incomum gama-glutamil transferase elevada, creatinina sanguínea elevada, hormônio estimulante da tireoide sanguíneo elevado, cortisol sanguíneo reduzido, corticotrofina sanguínea reduzida, lipase elevada b, amilase sanguínea elevada b, testosterona sanguínea reduzida Rara prolactina anormal no sangue a Incluindo desfecho fatal b Informações adicionais sobre essas reações adversas potencialmente inflamatórias são fornecidas em “Descrição das reações adversas selecionadas” e na seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES. Os dados apresentados nessas seções refletem principalmente a experiência do estudo Fase 3, MDX010-20. c Reportada no período pós-comercialização. d Paciente desenvolveu Síndrome de Stevens-Johnson que evoluiu para necrólise epidérmica tóxica. e Dor musculoesquelética é um termo que inclui: dor nas costas, dor no osso, dor musculoesquelética do peito, desconforto musculoesquelético, mialgia, dor no pescoço, dores nas extremidades e dor espinhal.

Reações adversas adicionais não relacionadas na Tabela 3 foram relatadas em pacientes que receberam outras doses (< ou > 3 mg/kg) de YERVOY ® em estudos clínicos de melanoma. Estas reações adicionais ocorreram em uma frequência < 1%: meningismo, miocardite, derrame no pericárdio (pericardite), cardiomiopatia, hepatite autoimune, eritema multiforme, nefrite autoimune, tireoidismo autoimune, hiperpituitarismo, insuficiência adrenocortical secundária, hipoparatireoidismo, tireoidite, episclerite, blefarite, edema no olho, esclerite, arterite temporal, fenômeno de Raynaud, proctite, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, psoríase, hematúria, proteinúria, hormônio estimulante da tireoide reduzido no sangue, gonadotrofina sanguínea reduzida, tiroxina reduzida, leucopenia, policitemia, sintomas semelhantes a miastenia grave, síndrome de liberação de citocinas, sarcoidose, hipoacusia neurossensorial, neuropatia central autoimune (encefalite), miosite, polimiosite e miosite ocular.

YERVOY ® em combinação com nivolumabe – Resumo do perfil de segurança Melanoma No conjunto de dados agrupados de nivolumabe 1 mg/kg em combinação com ipilimumabe 3 mg/kg (n=448) em melanoma, as reações adversas mais frequentes (≥ 10%) foram erupção cutânea (52%), fadiga (46%), diarreia (43%), prurido (36%), náusea (26%), pirexia (19%), apetite reduzido (16%), hipotireoidismo (16%), colite (15%), vômitos (14%), artralgia (13%), dor abdominal (13%), dor de cabeça (11%) e dispneia (10%). A maior parte dessas reações adversas foram de grau leve a moderado (Graus 1 ou 2).

Entre os pacientes tratados com nivolumabe 1 mg/kg em combinação com ipilimumabe 3 mg/kg no CA209- 067, 154 (49%) tiveram o primeiro aparecimento das reações adversas Grau 3 ou 4 durante a fase inicial de combinação. Entre os 147 pacientes deste grupo que continuaram o tratamento na fase de agente único, 47 (32%) apresentaram ao menos uma reação adversa Grau 3 ou 4 durante a fase de agente único.

CCR No conjunto de dados de nivolumabe 3 mg/kg em combinação com ipilimumabe 1 mg/kg em CCR (n = 547), com um mínimo de 17,5 meses de acompanhamento, as reações adversas mais frequentes foram fadiga (48%), erupção cutânea (34%), prurido (28%), diarreia (27%), náusea (20%), hipotireoidismo (16%), dor musculoesquelética (15%), artralgia (14%), apetite reduzido (14%), pirexia (14%), vômitos (11%), hipertireoidismo (11%). A maior parte das reações adversas foi de grau leve a moderado (Grau 1 ou 2).

Em pacientes tratados com nivolumabe 3 mg/kg em combinação com ipilimumabe 1 mg/kg no CA209-214, 169/547 (31%) tiveram o primeiro aparecimento de reações adversas de Grau 3 ou 4 durante a fase inicial de combinação. Entre os 382 pacientes neste grupo, que continuaram o tratamento na fase de agente único, 144 (38%) apresentaram ao menos uma reação adversa de Grau 3 ou Grau 4 na fase de agente único. Com um mínimo de 60 meses de acompanhamento do estudo CA209-214 em CCR, não foram identificados novos sinais de segurança.

CHC No conjunto de dados de nivolumabe 1 mg/kg em combinação com ipilimumabe 3 mg/kg em Carcinoma Hepatocelular (n=49), as reações adversas mais comuns (relatadas em ≥ 20% dos pacientes) foram erupção cutânea (53%), prurido (53%), dor musculoesquelética (41%), diarreia (39%), tosse (37%), redução de apetite (35%), fadiga (27%), pirexia (27%), dor abdominal (22%), cefaleia (22%), redução de peso (20%), hipotireoidismo (20%), tontura (20%) e náusea (20%).

Reações adversas sérias ocorreram em 59% dos pacientes. O tratamento foi descontinuado em 35% dos pacientes, e foi adiado em 65% dos pacientes em decorrência de uma reação adversa.

As reações adversas sérias relatadas em > 4% dos pacientes foram pirexia, anemia, diarreia, elevação de AST, insuficiência adrenal, ascite, hemorragia por varizes esofágicas, hiponatremia, elevação de bilirrubina sérica e pneumonite.

As reações adversas clinicamente importantes relatadas em < 10% dos pacientes que receberam

YERVOY ® com nivolumabe foram hiperglicemia (8%), colite (4%) e elevação de creatina fosfoquinase sérica (2%).

MPM e CCEE No conjunto de dados de ipilimumabe 1 mg/kg em combinação com nivolumabe 3 mg/kg em CCEE e MPM (n = 622), com um acompanhamento mínimo de 13,1 a 22,1 meses, respectivamente, as reações adversas mais frequentes (≥ 10%) foram fadiga (32%), erupção cutânea (31%), diarreia (27%), náusea (23%), pirexia (21%), redução do apetite (20%), constipação (20%), dor musculoesquelética (19%), prurido (19%), hipotireoidismo (14%) e pneumonia (11%). A maioria das reações adversas foram leves a moderadas (Grau 1 ou 2). A incidência de reações adversas de Grau 3-5 foi de 62% para ipilimumabe em combinação com nivolumabe e a duração mediana da terapia foi de 3,79 meses (95% IC: 3,52, 4,60).

Lista tabulada das reações adversas As reações adversas relatadas no conjunto de dados agrupado para pacientes tratados com nivolumabe em combinação com ipilimumabe (n=448 para melanoma; n=547 para CCR; n=49 para CHC e n=622 para MPM e CCEE) são apresentadas na Tabela 4. Tais reações são apresentadas por classe de sistema orgânico e por frequência. As frequências são definidas como: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000).

Tabela 4: Reações adversas em estudo clínicos – YERVOY ® em combinação com nivolumabe

YERVOY ® 3 mg/kg em combinação com nivolumabe 1 mg/kg em melanoma*

YERVOY ® 1 mg/kg em combinação com nivolumabe 3 mg/kg em CCR**

YERVOY ® 3 mg/kg em combinação com nivolumabe 1 mg/kg em CHC*

YERVOY ® 1 mg/kg em combinação com nivolumabe 3 mg/kg em MPM e

CCEE Infecções e infestações Muito comum

• - - pneumonia Comum pneumonia, infecção do trato respiratório superior pneumonia, infecção do trato respiratório superior
• infecção do trato respiratório superior Incomu m bronquite bronquite, meningite asséptica
• -Distúrbios do sistema linfático e do sangue Comum eosinofilia - eosinofilia -Incomu m
• eosinofilia - -Distúrbios do sistema imunológico Comum reação relacionada à infusão, hipersensibilidade reação relacionada à infusão, hipersensibilidade reação relacionada à infusão reação relacionada à infusão, hipersensibilidade Incomu m sarcoidose - - -Distúrbios endócrinos Muito comum hipotireoidismo hipotireoidismo, hipertireoidismo hipotireoidismo, insuficiência adrenal hipotireoidismo Comum insuficiência adrenal, hipopituitarismo, hipofisite, hipertireoidismo, tireoidite. insuficiência adrenal, hipofisite, tireoidite, diabetes mellitus hipertireoidismo, hipopituitarismo, tireoidite hipertireoidismo, insuficiência adrenal, hipofisite, hipopituitarismo, diabetes mellitus, tireoidite Incomu m cetoacidose diabética, diabetes mellitus cetoacidose diabética, hipopituitarismo
• -Distúrbios de metabolismo e de nutrição Muito comum diminuição do apetite diminuição de apetite diminuição de apetite diminuição de apetite Comum desidratação desidratação - -Incomu m
• acidose metabólica - -Distúrbios hepatobiliares Comum hepatite hepatite hepatite hepatite Distúrbios do sistema nervoso Muito comum Dor de cabeça Comum neuropatia periférica, tontura cefaleia, neuropatia periférica, tontura tontura, cefaleia, neuropatia autoimune -(incluindo paralisia facial e do nervo abducente) Incomu m síndrome de Guillain - Barré, polineuropatia, neurite, paralisia do nervo fibular , neuropatia autoimune (incluindo facial e paralisia do nervo abducente), encefalite -polineuropatia, neuropatia autoimune (incluindo paresia do nervo facial e do nervo abducente), miastenia grave a
• encefalite Distúrbios oculares Comum visão turva, uveíte visão turva - -Incomu m
• uveíte - uveíte Distúrbios cardíacos Comum taquicardia taquicardia - -Incomu m arritmia (incluindo arritmia ventricular) a,, fibrilação atrial, miocardite a,c arritmia (incluindo arritmia ventricular), -
• miocardite Distúrbios vasculares Comum hipertensão hipertensão hipertensão -Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Muito comum dispneia - - -Comum pneumonite a, embolia pulmonar a, tosse pneumonite, dispneia, derrame pleural, tosse pneumonite, tosse, dispneia, derrame pleural pneumonite a Incomu m derrame pleural - - -Distúrbios gastrintestinais Muito comum c olite a , diarreia, vômito, náusea, dor abdominal diarreia, vômito, náusea diarreia, náusea diarreia, náusea, constipação Comum estomatite, pancreatite, constipação, boca seca colite, estomatite, pancreatite, dor abdominal, constipação, boca seca boca seca, estomatite, colite, vômito, constipação colite, pancreatite Incomu m perfuração intestinal a , gastrite, duodenite g astrite - -Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Muito comum erupção cutânea b, prurido erupção cutânea b, prurido erupção cutânea b, prurido erupção cutânea b, prurido Comum vitiligo, pele seca, eritema, alopecia, urticária pele seca, eritema, urticária pele seca, urticária, eritema -Incomu m psoríase síndrome de Stevens-Johnson, vitiligo, eritema multiforme, alopecia, psoríase
• -Rara necrólise epidérmica tóxica a,c, Síndrome de Stevens-Johnson c
• - -Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Muito comum artralgia dor musculoesquelética d, artralgia
• dor musculoesquelétic a d Comum dor musculoesquelétic a d artrite, espasmos musculares, fraqueza muscular dor musculoesquelética d, artralgia, miopatia artrite Incomu m espondiloartropatia , Síndrome de polimialgia reumática, miosite
• miosite Siogren, artrite, miopatia, miosite (incluindo polimiosite) a, c , rabdomiólise a, c (incluindo polimiosite), rabdomiólise Distúrbios renais e urinários Comum insuficiência renal (incluindo lesão renal aguda) a insuficiência renal (incluindo lesão renal aguda) insuficiência renal (incluindo lesão renal aguda) Incomu m nefrite túbulo-intersticial nefrite túbulo-intersticial
• -Distúrbios gerais e condições do local de administração Muito comum fadiga, pirexia fadiga, pirexia fadiga, mal-estar fadiga, pirexia Comum edema (incluindo edema periférico), dor edema (incluindo edema periférico), dor, dor torácica, calafrios doença semelhante à gripe, pirexia -Incomu m dor torácica - - -Investigações Comum Redução de peso Redução de peso Redução de peso
• ipilimumabe em combinação com nivolumabe para as primeiras 4 doses e, depois, seguidas de monoterapia com nivolumabe em melanoma e CHC.

** ipilimumabe em combinação com nivolumabe para as primeiras 4 doses e, depois, seguidas de monoterapia com nivolumabe em CCR. a Casos fatais foram relatados em estudos clínicos concluídos ou em andamento. b Erupção cutânea é um termo composto, que inclui erupção maculopapular, erupção eritematosa, erupção prurítica, erupção folicular, erupção macular, erupção morbiliforme, erupção papular, erupção pustular, erupção papuloescamosa, erupção vesicular, erupção generalizada, erupção esfoliativa, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite alérgica, dermatite atópica, dermatite bolhosa, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme, erupção medicamentosa e penfigoide. c Relatado também em estudos fora do conjunto de dados agrupados. A frequência é fundamentada na exposição em todo o programa. d Dor musculoesquelética é um termo composto que inclui dor nas costas, dor nos ossos, dor torácica musculoesquelética, desconforto musculoesquelético, mialgia, dor no pescoço, dor nas extremidades e dor vertebral.

YERVOY ® em combinação com nivolumabe e quimioterapia - Resumo do perfil de segurança

CPCNP No conjunto de dados de ipilimumabe 1 mg/kg em combinação com nivolumabe 360 mg e 2 ciclos de quimioterapia no CPCNP (n = 358), as reações adversas mais frequentes (≥10%) foram fadiga (36%), náusea (26%), erupção cutânea (25%), diarreia (20%), prurido (18%), apetite reduzido (16%), hipotireoidismo (15%) e vômito (13%). A maior parte das reações adversas foi leve a moderada (Grau 1 ou 2). A duração mediana da terapia foi 6,1 meses (IC de 95% 4,93, 7,06) para ipilimumabe em combinação com nivolumabe e 2,4 meses (IC de 95% 2,30, 2,83) para quimioterapia à base de platina.

Lista tabulada de reações adversas As reações adversas relatadas no conjunto de dados para pacientes tratados com ipilimumabe a 1 mg/kg em combinação com nivolumabe a 360 mg e 2 ciclos de quimioterapia no CPCNP (n = 358) são apresentadas na Tabela 5. Estas reações são apresentadas por classe de sistemas de órgãos e por frequência. As frequências são definidas como: muito comuns (≥1/10); comuns (≥1/100 a <1/10); incomuns (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raras (<1/10.000).

Tabela 5: Reações adversas com nivolumabe em combinação com ipilimumabe e quimioterapia Infecções e infestações Comuns conjuntivite, pneumonia, infecção do trato respiratório Distúrbios do sangue e do sistema linfático Comuns neutropenia febril Incomuns eosinofilia Distúrbios do sistema imunológico Comuns reação relacionada à infusão, hipersensibilidade Distúrbios endócrinos Muito comuns hipotireoidismo Comuns hipertireoidismo, insuficiência adrenal, hipofisite, tireodite Incomuns hipopituitarismo, hipoparatireoidismo Distúrbios metabólicos e da nutrição Muito comuns apetite reduzido Comuns desidratação, hipoalbunemia, hipofosfatemia Distúrbios do sistema nervoso Comuns neuropatia periférica, tontura Incomuns polineuropatia, neuropatia autoimune (incluindo paresia facial e do nervo abducente), encefalite Distúrbios oculares Comuns olho seco Incomuns visão turva, episclerite Distúrbios cardíacos Incomuns taquicardia, fibrilação atrial, bradicardia Distúrbios vasculares Incomuns hipertensão Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Comuns pneumonite, dispneia, tosse Incomuns derrame pleural Distúrbios gastrointestinais Muito comuns náusea, diarreia, vômito Comuns constipação, estomatite, dor abdominal, colite, boca seca, pancreatite Distúrbios hepatobiliares Comuns hepatite Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo Muito comuns erupção cutânea a , prurido Comuns alopecia, pele seca, eritema, urticária Incomuns psoríase, síndrome de Stevens - Johnson, vitiligo Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Comuns dor musculoesquelética b, artralgia, artrite Incomuns fraqueza muscular, espasmos musculares, polimialgia reumática Distúrbios renais e urinários Comuns insuficiência renal (incluindo lesão renal aguda) Incomuns nefrite Distúrbios gerais e condições do local de administração Muito comuns fadiga Comuns pirexia, edema (incluindo edema periférico) Incomuns calafrios, dor torácica Investigações Muito comuns anemia c,d, trombocitopenia c, leucopenia c, linfopenia c, neutropenia c, aumento de fosfatases alcalinas c, aumento de transaminases c, aumento de creatinina c, aumento de amilase c, aumento de lipase c, hipocalemia c, hipomagnesemia c, hiponatremia c Comuns aumento de hormônio tireoestimulante Incomuns gama-glutamiltransferase aumentada a Erupção cutânea é um termo composto que inclui erupção maculopapular, erupção eritematosa, erupção pruriginosa, erupção macular, erupção morbiliforme, erupção papular, erupção generalizada, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite alérgica, dermatite atópica, dermatite bolhosa e erupção medicamentosa. b Dor musculoesquelética é um termo composto que inclui dor nas costas, dor óssea, dor musculoesquelética torácica, mialgia, dor cervical, dor em extremidade e dor vertebral. c As frequências de termos laboratoriais refletem a proporção de pacientes que apresentaram uma piora desde a linha basal nas medições laboratoriais. d Anemia é um termo composto que inclui anemia ferropriva e redução de hemoglobina .

A descrição detalhada das anormalidades laboratoriais e das reações adversas selecionadas para

YERVOY ® em monoterapia e em combinação com nivolumabe ou com outros agentes terapêuticos pode ser encontrada diretamente no bulário eletrônico da ANVISA : https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/q/?nomeProduto=YERVOY ou no sítio eletrônico da Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Ltda.: https://www.bms.com/br/our -medicines.html#YERVOY ® .

Adicionalmente, os dados podem ser solicitados diretamente à equipe de Informações Médicas através do e-mail: informacoes-medicas.brz@bms.com ou pelo telefone: 0800-727-6160.

Atenção: Este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.

Neste caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

A dose máxima tolerada de YERVOY ® não foi determinada. Em estudos clínicos, os pacientes receberam até 20 mg/kg sem efeitos tóxicos aparentes.

Em caso de superdosagem, os pacientes devem ser atentamente monitorados quanto a sinais ou sintomas de reações adversas e o tratamento sintomático apropriado deve ser instituído.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Reg. MS – 1.0180.0402 Responsável Técnica:

Tais Helena Daronco Conti CRF-SP nº 35.315 Fabricado por:

Baxter Pharmaceutical Solutions LLC 927 South Curry Pike Bloomington, Indiana - EUA Ou Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Liability Company Road 686 Km 2,3 Bo. Tierras Nuevas Manati, Porto Rico - EUA Importado por:

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

Rua Verbo Divino, 1711 - Chácara Santo Antônio - São Paulo - SP

CNPJ 56.998.982/0001-07 Venda sob prescrição médica Uso restrito a hospitais Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 16/10/2024.

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YERVOY ® (ipilimumabe) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Ltda.

Solução injetável 5 mg/mL Informações adicionais da Bula para o Profissional de Saúde (disponível apenas eletronicamente)