Inotersena nonadecassódica

Identificação do medicamento

Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o medicamento, mesmo que você já o tenha usado anteriormente.

TEGSEDI ® (inotersena)

Apresentações

Tegsedi (inotersena) está disponível como solução de 284mg/1,5ml clara, incolor a levemente amarela para injeção de dose única em uma seringa preenchida com Dispositivo de Segurança (SSD).

O produto está disponível em cartucho contendo 4 seringas preenchidas.

Uso subcutâneo. uso adulto.

Composição

Cada seringa preenchida contém 284 mg de inotersena em 1,5 ml como dose única.

Cada ml contém 189 mg de inotersena, equivalente a 200 mg de inotersena nonadecassódica.

Excipientes: água para injetáveis, ácido clorídrico (para ajuste de pH) e hidróxido de sódio (para ajuste de pH).

Para que este medicamento é indicado?

Tegsedi (inotersena) é indicado para o tratamento da polineuropatia de estágio 1 ou 2 em pacientes adultos com amiloidose hereditária associada à transtirretina (PAF-TTR), para retardar a progressão da doença e melhorar a qualidade de vida

Como este medicamento funciona?

Tegsedi contém o princípio ativo inotersena. É usado para tratar adultos com amiloidose hereditária associada à transtirretina. Amiloidose hereditária associada à transtirretina é uma doença genética que causa a produção de pequenas fibras de uma proteína chamada transtirretina nos órgãos do seu corpo fazendo com que eles parem de funcionar adequadamente. Tegsedi é usado quando a doença causa sintomas de polineuropatia (dano ao nervo).

A substância ativa do Tegsedi, a inotersena, é um tipo de medicamento denominado inibidor oligonucleotídico anti-sentido. Funciona reduzindo a produção de transtirretina pelo fígado e assim reduz o risco de as fibras de transtirretina serem depositadas nos órgãos do corpo e causarem sintomas.

Quando não devo usar este medicamento?

Não use Tegsedi se:

• você for alérgico a inotersena ou a qualquer um dos componentes deste medicamento (listados na seção COMPOSIÇÃO).
• testes mostrarem que você apresenta números muito baixos de plaquetas, as células do seu corpo que se juntam formando coágulos.
• testes da função dos rins ou proteína na urina mostrarem sinais de problemas renais graves.
• você apresentar redução grave na função do fígado (comprometimento hepático).

Categoria de risco de gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Antes de você começar o tratamento com Tegsedi, seu médico irá medir suas células sanguíneas, função do fígado, função dos rins e níveis de proteína na sua urina. Você somente irá ser tratado com Tegsedi se esses exames estiverem em níveis aceitáveis e seu médico irá repeti-los regularmente durante o tratamento. É importante que você faça regularmente exames de sangue e urina enquanto estiver utilizando Tegsedi.

Trombocitopenia/baixa contagem de plaquetas Tegsedi pode reduzir as células no seu sangue responsáveis por coagularem o sangue (plaquetas), o que pode resultar em uma condição chamada trombocitopenia (consulte a seção 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?). Quando você não apresenta plaquetas suficientes, como na trombocitopenia, seu sangue pode não coagular rapidamente de modo a parar o sangramento. Isso pode levar a um hematoma, bem como a problemas mais sérios como sangramento excessivo ou sangramento interno.

Seu médico irá checar os níveis de suas plaquetas antes do tratamento e regularmente durante o tratamento com Tegsedi. Se você parar de utilizar Tegsedi, seus níveis sanguíneos devem ser checados por 8 semanas após a descontinuação.

Se você estiver utilizando qualquer medicamento que possa diminuir a contagem de plaquetas ou impedir o sangue de coagular, por exemplo, ácido acetilsalicílico, clopidogrel, varfarina, heparina, rivaroxabana e dabigatrana, você deve falar para seu médico antes de usar Tegsedi (veja a seção Outros medicamentos e Tegsedi).

Você deve consultar seu médico imediatamente se apresentar hematomas inexplicáveis ou erupções de pequenas manchas de aparência avermelhada na pele (chamadas de petéquias), sangramento por cortes na pele que não param ou gotejam, sangramento nas gengivas ou nariz, sangue na urina ou fezes, sangramento na parte branca de seus olhos. Peça ajuda imediatamente se você apresentar rigidez no pescoço ou dor de cabeça incomum ou grave porque esses podem ser sintomas causados por hemorragia cerebral.

Glomerulonefrite/problemas renais Glomerulonefrite é uma condição de seus rins, em que eles não trabalham adequadamente devido à inflamação e danos renais. Alguns pacientes tratados com inotersena apresentam essa condição. Sintomas de glomerulonefrite são espuma na urina, urina rosa ou marrom, sangue na urina e menos urina que o usual.

Alguns pacientes tratados com inotersena apresentam ainda uma redução na função renal sem apresentar glomerulonefrite.

Seu médico irá testar sua função renal antes do tratamento e regularmente durante o tratamento com Tegsedi.

Se você parar de utilizar Tegsedi, sua função renal deve ser checada por 8 semanas após a descontinuação. Se você apresentar glomerulonefrite, seu médico irá tratá-lo para essa condição.

Se você estiver usando qualquer medicamento que possa causar danos aos rins ou afetar sua função renal, por exemplo, sulfonamidas, antagonistas de aldosterona e alguns tipos de analgésicos, você deve informar seu médico (veja a seção Outros medicamentos e Tegsedi).

Deficiência de Vitamina A Tegsedi pode reduzir os níveis de vitamina A do seu corpo (também chamado de retinol). Seu médico irá medi-los, e se já estiverem baixos, devem ser corrigidos e quaisquer sintomas resolvidos antes de você iniciar seu tratamento com Tegsedi. Sintomas de vitamina A baixa incluem:

• olhos secos, visão insatisfatória, visão noturna reduzida, visão turva ou desfocada Se você apresentar problemas com sua visão ou qualquer outro problema com seus olhos enquanto estiver usando Tegsedi, você deve falar com seu médico. Seu médico pode lhe encaminhar a um oftalmologista para um exame, se for necessário.

Seu médico irá solicitar que você utilize suplementação de vitamina A todos os dias durante o tratamento com Tegsedi.

Tanto níveis excessivos como deficientes de vitamina A podem prejudicar o desenvolvimento do seu bebê.

Portanto, as mulheres com potencial para engravidar devem excluir qualquer hipótese de estarem grávidas antes do início do tratamento com Tegsedi e devem utilizar métodos contraceptivos efetivos (ver seção Gravidez e amamentação abaixo).

Se você planeja engravidar, você deve parar de tomar inotersena, incluindo a suplementação de vitamina A, e certificar-se de que os seus níveis de vitamina A voltaram ao normal antes das tentativas de concepção.

Se for uma gravidez não planejada, você deve parar de tomar inotersena. Contudo, devido à atividade prolongada de Tegsedi, os reduzidos níveis de vitamina A podem persistir. Não se sabe se a continuação da sua suplementação de vitamina A com 3.000 UI por dia será prejudicial para o seu bebê no primeiro trimestre da gravidez, mas esta dose não deve ser ultrapassada. Você deve retomar a suplementação de vitamina A durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez, se os níveis de vitamina A ainda não tiverem retornado ao normal, devido ao risco maior de deficiência de vitamina A no terceiro trimestre.

Lesão hepática e monitoramento Tegsedi pode causar problemas hepáticos graves. Você precisa fazer um exame de sangue antes de começar o tratamento com inotersena para verificar se o seu fígado está funcionando corretamente. Você também precisará realizar exames de sangue regularmente enquanto estiver utilizando este medicamento. É importante que você faça esses exames de sangue regularmente enquanto estiver tomando Tegsedi.

Rejeição de Transplante de Fígado Converse com seu médico antes de usar TEGSEDI se você já recebeu um transplante de fígado. Casos de rejeição de transplante de fígado foram relatados em pacientes em tratamento com Tegsedi. O seu médico irá monitorá-lo quanto a este risco regularmente durante o tratamento com Tegsedi.

Populações especiais Crianças e Adolescentes A segurança e eficácia de inotersena não foi estabelecida em crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade com amiloidose hereditária associada à transtirretina.

Idosos Nenhuma diferença geral foi observada durante os estudos clínicos de inotersena entre pacientes idosos com 65 anos ou mais e pacientes mais novos.

Problemas renais Nenhum ajuste da dose é necessário em pacientes com comprometimento renal leve a moderado. Nenhum dado está disponível para pacientes com comprometimento renal grave (veja também a seção Glomerulonefrite/ problemas renais).

Problemas no fígado Inotersena não foi avaliada em pacientes com comprometimento hepático conhecido. Inotersena não deve ser utilizada em pacientes com comprometimento grave do fígado (ver seção 3. QUANDO NÃO DEVO USAR

Este medicamento?).

Pacientes submetidos a transplante do fígado durante o tratamento com inotersena Inotersena não foi avaliada em pacientes submetidos a transplante do fígado. Recomenda-se, portanto, que a administração de inotersena seja descontinuada em indivíduos submetidos a transplante de fígado.

Outros medicamentos e Tegsedi Informe seu médico ou farmacêutico se você estiver tomando, tomou recentemente, ou se pode tomar qualquer outro medicamento. É importante avisar seu médico se você já estiver sendo tratado com qualquer um dos seguintes medicamentos:

• Medicamentos que previnem coágulos ou possam reduzir o número de plaquetas no seu sangue, por exemplo, ácido acetilsalicílico e outros Anti-inflamatórios Não Esteroidais (AINEs), heparina, varfarina, clopidogrel, rivaroxabana e dabigatrana.
• Quaisquer medicamentos que possam alterar sua função renal ou que possam lesionar os rins, por exemplo, sulfonamidas (usadas como antibacteriano), anilidas (usados para tratar febre, dores e desconfortos), Anti-inflamatórios Não Esteroidais (AINEs), antagonistas de aldosterona (usados como diuréticos) e alcaloides de ópio natural e outros opioides (usados para manejo da dor).

Gravidez e amamentação Se você estiver grávida ou amamentando, acha que pode estar grávida, ou está planejando engravidar, pergunte ao seu médico sobre o uso deste medicamento. Se você ficar grávida, informe seu médico imediatamente.

Mulheres em idade potencial para engravidar Tegsedi irá reduzir o nível de vitamina A no seu corpo, o que é importante para o desenvolvimento normal do feto durante a gravidez. Não se sabe se a suplementação de vitamina A pode compensar o risco pela deficiência de vitamina A que pode afetar seu bebê (consulte a seção Deficiência de Vitamina A).

Se você for uma mulher com potencial para engravidar, você deve usar contracepção eficaz e a possibilidade de gravidez deve ser excluída antes do início do tratamento com Tegsedi.

Gravidez Você não deve utilizar Tegsedi caso esteja grávida, a menos que explicitamente indicado pelo seu médico. Se você tiver idade potencial para engravidar e pretende usar Tegsedi, você deve utilizar contracepção eficaz.

Amamentação Tegsedi pode passar para o leite materno. Você deve consultar seu médico sobre parar de amamentar ou parar o tratamento com Tegsedi.

Dirigir e operar máquinas O uso de Tegsedi não demonstrou afetar a habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Teor de Sódio Cada seringa preenchida contém 284 mg de inotersena (na forma de sódio).

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por 1,5 ml ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Cuidados especiais para armazenamento Armazenar refrigerado entre 2° e 8°C na embalagem original. Não congelar. Tegsedi pode ser armazenado em temperatura ambiente (até 30°C) na embalagem original por até 6 semanas; se não utilizado dentro de 6 semanas, descartar o produto.

Proteger Tegsedi da incidência direta da luz e não expor o produto a temperaturas acima de 30°C.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento Tegsedi está disponível como solução de 284mg/1,5ml clara, incolor a levemente amarela para injeção de dose única em uma seringa preenchida com Dispositivo de Segurança (SSD).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Sempre utilize esse medicamento exatamente como seu médico prescrever. Pergunte ao seu médico ou farmacêutico se você não tiver certeza.

Tegsedi é indicado para uso adulto.

A dose recomendada de Tegsedi é uma dose de 284 mg de inotersena.

O tratamento deve continuar enquanto um benefício clínico for observado ou até que o tratamento não seja mais tolerado pelo paciente.

As doses devem ser administradas uma vez por semana, no mesmo dia toda semana.

Via e Modo de Administração Tegsedi é para injeção sob a pele somente (uso subcutâneo).

Instruções de uso Antes de usar sua seringa preenchida, seu médico deve lhe mostrar ou mostrar a seu cuidador como usá-la da maneira correta. Se você ou seu cuidador tiverem quaisquer dúvidas, perguntem ao seu médico.

Leia as instruções de uso antes de usar sua seringa preenchida e toda vez que você receber uma nova prescrição. Pode haver novas informações.

Guia sobre os componentes Cada seringa preenchida contém uma dose para uso único somente.

ADVERTÊNCIAS Não remova a tampa da agulha até que você tenha chegado na Etapa 6 dessas instruções e esteja pronto para injetar Tegsedi.

Não divida sua seringa com outra pessoa ou use novamente;

Não use sua seringa se ela tiver caído em uma superfície rígida ou estiver danificada;

Não congele sua seringa preenchida;

Se acontecer qualquer um dos fatos acima citados, jogue fora sua seringa preenchida em uma caixa resistente a perfurações (materiais perfurocortantes) e use uma nova seringa preenchida.

PREPARAÇÃO 1. Prepare os materiais

• 1 seringa preenchida do refrigerador
• 1 lenço embebido em álcool (não fornecido)
• 1 gaze ou algodão (não fornecido)
• 1 caixa (não fornecido) resistente a perfurações (materiais perfurocortantes) Não injete o medicamento até que você tenha todos os materiais listados reunidos.

2. Se prepare para usar a sua seringa preenchida

• Remova a bandeja de plástico da embalagem e confira a data de validade. Não use se a data estiver vencida.
• Deixe que a seringa preenchida atinja a temperatura ambiente (15 °C a 30 °C) por 30 minutos antes de injetar. Não aqueça a seringa preenchida de nenhum outro modo. Por exemplo, não aqueça no micro-ondas ou em água quente ou perto de fontes de calor.
• Remova a seringa preenchida da bandeja segurando seu corpo.

Não mova o êmbolo.

3. Confira o medicamento dentro da seringa preenchida Observe a zona de inspeção e confira se a solução está clara, sem cor a amarelo claro. É normal ver bolhas na solução. Não é necessário fazer nada a respeito disso.

Não use se a solução estiver turva, de cor diferente da especificada ou apresentar partículas.

Se a solução estiver turva, de cor diferente da especificada ou apresentar partículas, jogue a seringa preenchida fora em um caixa resistente a perfurações (materiais perfurocortantes), e use uma nova seringa preenchida.

4. Escolha o local da injeção Escolha um local para a injeção no abdômen (barriga) ou na parte da frente da coxa.

O local da injeção pode ser na área externa do braço se Tegsedi for administrado por um cuidador.

Não aplique em um diâmetro de 3cm em torno do umbigo.

Não aplique no mesmo lugar toda vez.

Não aplique onde houver hematoma, rigidez, estiver avermelhada ou sensível.

Não aplicar em tatuagens, cicatrizes ou lesões cutâneas.

Não aplique por cima de roupas.

5. Higienize o local da injeção Lave suas mãos com sabão e água.

Higienize o local da injeção com lenço embebido em álcool em movimentos circulares. Deixe secar.

Não toque na área novamente antes de aplicar a injeção.

INJEÇÃO 6. Remova a tampa da agulha Segure a seringa preenchida pelo seu corpo, com a agulha distante de você.

Remova a tampa da agulha puxando-a para cima. Não gire.

Você pode ver uma gota de líquido ao final da agulha. Isso é normal.

Mantenha suas mãos distantes do êmbolo para evitar que ele seja pressionado antes que você esteja pronto para aplicar.

Não remova a tampa da agulha até que você esteja pronto para aplicar.

Não puxe a tampa se estiver segurando a seringa pelo êmbolo. Sempre segure pelo corpo da seringa.

Não deixe a agulha tocar qualquer superfície.

Não remova quaisquer bolhas de ar da seringa preenchida.

Não coloque a tampa da agulha de volta à seringa preenchida.

7. Insira a agulha Segure a seringa preenchida com 1 mão.

Segure a pele em torno do local da injeção conforme o profissional da área da saúde lhe explicou. Você deve gentilmente aplicar a injeção através de uma “beliscada” na pele ou injetar sem “beliscar” a pele.

Vagarosamente insira a agulha no local escolhido para a injeção em um ângulo de 90° até que ela esteja totalmente inserida.

Não segure a seringa preenchida pelo êmbolo ou pressione o êmbolo para inserir a agulha.

8. Comece a aplicação Devagar e de maneira firme, pressione o êmbolo todo para baixo até que o medicamento seja injetado. Garanta que a agulha seja totalmente inserida no local da injeção enquanto você estiver injetando o medicamento.

É importante pressionar o êmbolo para baixo por completo.

Sua seringa preenchida pode fazer um barulho de “clique” assim que você estiver empurrando o êmbolo para baixo. Isso é normal. Isso não significa que a aplicação está concluída.

O êmbolo pode enrijecer ao final da injeção.

Você talvez tenha que pressionar um pouco mais forte para garantir que ele tenha ido até o final.

Não solte o êmbolo.

9. Pressione o êmbolo para baixo Pressione firmemente o êmbolo até o final da injeção. Segure o êmbolo totalmente pressionado para baixo e espere 5 segundos.

Se você soltar o êmbolo muito rápido, você perder parte do medicamento.

O êmbolo irá subir automaticamente e isso significa que ele foi pressionado até o final.

Pressione novamente se o êmbolo não começar a subir automaticamente.

Segure o êmbolo pressionado por completo e espere 5 segundos Espere 5 segundos Devagar e de maneira firme pressione o êmbolo para baixo 10. Conclua a aplicação Erga vagarosamente o êmbolo e deixe a mola de segurança empurrar o êmbolo automaticamente.

A agulha deve estar agora retraída de maneira segura dentro da seringa preenchida, e a mola do mecanismo de segurança visível na parte de fora do êmbolo.

Quando o êmbolo parar, sua injeção está concluída.

Se o êmbolo não retornar automaticamente quando você liberar a pressão, significa que a mola de segurança não foi ativada e, portanto, você deve empurrar o êmbolo novamente e mais forte.

Não puxe o êmbolo pela mão. Retire toda a seringa preenchida para cima.

Não tente substituir a tampa na agulha retraída.

Não esfregue o local da injeção.

DESCARTE E CUIDADO Descarte da seringa preenchida utilizada Coloque a seringa preenchida utilizada em uma caixa para descarte de materiais perfurocortantes logo após o uso. Não jogue fora sua seringa preenchida em lixo doméstico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você se esquecer da sua dose de Tegsedi, então você deve tomar a próxima dose assim que possível, a menos que a próxima dose esteja programada para daqui dois dias, nesse caso a dose perdida deve ser pulada e a próxima dose administrada no tempo programado.

Não tome uma dose duplicada para compensar a dose esquecida.

Levante o polegar devagar de volta para cima

Coletor de

Material

PERFUROCORTANTE Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, esse medicamento pode causar efeitos colaterais, apesar de nem todas as pessoas os apresentarem. Estes não são todos os possíveis efeitos colaterais que você pode sentir ao tomar Tegsedi. Se sentir quaisquer efeitos colaterais não listados aqui, contate o seu profissional de saúde. Os estudos clínicos avaliaram a segurança de inotersena durante 6,2 anos, assim, existe evidência limitada quanto ao uso de inotersena por tempo indeterminado.

Efeitos Colaterais Sérios Se você apresentar qualquer um dos efeitos colaterais abaixo, pare de usar Tegsedi e entre em contato com seu médico imediatamente:

• Sintomas que podem indicar glomerulonefrite, (quando seus rins não funcionam adequadamente), tais como urina espumosa, urina de cor rosa ou marrom, sangue na urina ou menos urina que o usual. A glomerulonefrite é um efeito colateral comum da inotersena (pode afetar até 1 em 10 pessoas).
• Sintomas que podem indicar trombocitopenia (quando o sangue não coagula, devido aos baixos níves de plaquetas no sanque), tais como hematomas inexplicáveis ou aparecimento de pequenas manchas avermelhadas na pele (chamadas de petéquia), sangramento por cortes na pele que não param ou gotejam, sangramento nas gengivas ou nariz, sangramento na urina ou fezes, ou sangramento na parte branca dos olhos. Um baixo nível de plaquetas no sangue é um efeito colateral muito comum da inotersena (pode afetar mais de 1 em 10 pessoas).
• Sintomas que podem indicar lesão no fígado, como olhos ou pele amarelados, urina escura, potencialmente acompanhada de coceira na pele, dor na parte superior direita da área do estômago (abdômen), perda de apetite, sangramento ou hematomas com mais facilidade do que o normal, ou sensação de cansaço.

Peça ajuda imediatamente se seu pescoço apresentar rigidez ou você sentir uma dor de cabeça grave e incomum pois esses podem ser sintomas de sangramento no cérebro.

Outros efeitos colaterais Muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas)

• Redução na contagem de glóbulos vermelhos o que pode tornar a pele pálida e causar fraqueza ou falta de ar (anemia)
• Dor de cabeça
• Vômito ou náusea (se sentir com enjoos)
• Aumento na temperatura corporal
• Sentir frio (calafrios) ou tremores
• Hematoma, coceira, vermelhidão ou dor no local da injeção
• Inchaço dos tornozelos, pés ou dedos (edema periférico) Comuns (pode afetar até 1 em 10 pessoas)
• Um aumento no seu sangue do número de glóbulos brancos chamados de eosinófilos (eosinofilia)
• Apetite reduzido
• Sentir tontura ou desmaiar, principalmente em posição em pé (baixa pressão arterial, hipotensão)
• Hematoma
• Acúmulo de sangue dentro de tecidos, que podem parecer hematomas graves
• Coceira
• Erupção Cutânea
• Dano aos rins levando a função renal insatisfatória ou perda da função renal
• Alterações nos resultados do seu sangue ou urina (isso pode indicar infecção ou lesão no fígado ou rins)
• Sintomas de gripe como alta temperatura, dores e calafrios (doença tipo gripe)
• Inchaço ou descoloração da pele no local da injeção Experiência pós-comercialização Os seguintes efeitos colaterais foram identificados durante a experiência pós-comercialização de Tegsedi:
• Reações alérgicas
• Rejeição de transplante de fígado
• Lesão no fígado induzida por medicamento Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior que a indicada deste medicamento?

Entre em contato com seu médico ou farmacêutico, ou compareça a um pronto-socorro imediatamente, mesmo que você não apresente sintomas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS 1.5770.0002 Responsável Técnico:

Ana Beatriz Maciel da Fonseca

CRF/SP: 27.304 Fabricado por:

Catalent Indiana, LLC Bloomington, Estados Unidos da América Embalado por:

Catalent Indiana, LLC Bloomington, Estados Unidos da América Ou AndersonBrecon Inc.

Rockford, Estados Unidos da América Registrado e importado por:

PTC Farmacêutica do Brasil Ltda.

Rua Conceição de Monte Alegre, nº 198, Andar 17 São Paulo – SP – Brasil

Cnpj: 25.210.463/0001-09

SAC 0800 7621074

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA CCDS v.3.0_VP_v.0524

Identificação do medicamento

Tegsedi ® (inotersena)

Ptc farmaceutica do brasil ltda.

Solução injetável 284mg/1,5mL

• 1 - CCDS v.3.0_VPS_v.0524 Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o medicamento, mesmo que você já o tenha usado anteriormente.

TEGSEDI (inotersena)

Apresentações

Tegsedi (inotersena) está disponível como solução de 284 mg/1,5 ml clara, incolor a levemente amarela para injeção de dose única em uma seringa preenchida com Dispositivo de Segurança (SSD).

O produto está disponível em cartucho contendo 4 seringas preenchidas.

Uso subcutâneo.

Uso adulto

Composição

Cada seringa preenchida contém 284 mg de inotersena em 1,5 ml como dose única.

Cada ml contém 189 mg de inotersena, equivalente a 200 mg de inotersena nonadecassódica.

Excipientes: água para injetáveis, ácido clorídrico (para ajuste de pH) e hidróxido de sódio (para ajuste de pH).

Indicações

Tegsedi (inotersena) é indicado para o tratamento da polineuropatia de estágio 1 ou 2 em pacientes adultos com amiloidose hereditária associada à transtirretina (PAF-TTR), para retardar a progressão da doença e melhorar a qualidade de vida.

Resultados de eficácia

Visão Geral de Ensaios Clínicos A eficácia de inotersena foi demonstrada em um estudo clínico multicêntrico, controlado por placebo, duplo-cego, randomizado em pacientes com PAF-TTR (NEURO-TTR ou CS2) e foi corroborado por um estudo aberto de extensão (CS3 ou estudo de extensão NEURO-TTR).

O estudo NEURO-TTR controlado por placebo, multicêntrico foi composto por 172 pacientes tratados com polineuropatia por TTR (PAF-TTR) em Estágio 1 ou Estágio 2 e avaliou a administração de 300 mg de inotersena como injeção subcutânea uma vez por semana, por 65 semanas de tratamento. Sessenta e dois por cento dos pacientes apresentaram cardiomiopatia por TTR (CAF-TTR) no período basal. Pacientes foram randomizados em uma proporção 2:1 para receber inotersena ou placebo. Os desfechos de eficácia primários foram a alteração a partir do período basal até a semana 66 na pontuação composta de mNIS+7 e na pontuação total do questionário Norfolk QoL-DN. Os desfechos primários foram também avaliados na Semana 35. Os pacientes foram estratificados por estágio da doença (Estágio 1 versus Estágio 2), mutação TTR (V30M versus não-V30M) e tratamento anterior com tafamidis ou diflunisal (sim versus não). Os dados demográficos do período basal e as características da doença foram geralmente bem equilibradas entre os grupos de tratamento (Tabela 1).

• 2 - CCDS v.3.0_VPS_v.0524 Tabela 1: Dados Demográficos Basais Placebo (N=60) Inotersena (N=112) Total (N=172) Idade (anos), média (SD) 59,5 (14,05) 59,0 (12,53) 59,2 (13,04) Homens, n (%) 41 (68.3) 77 (68,8) 118 (68,6) Região, n (%) Europa 23 (38,3) 37 (33,0) 60 (34,9) América do Norte 26 (43,3) 56 (50,0) 82 (47,7) América do Sul/Australásia 11 (18,3) 19 (17,0) 30 (17,4) mNIS+7, média (SD) 74,75 (39,003) 79,16 (36,958) 77,62 (37,629) Norfolk QoL-DN, média (SD) 48,68 (26,746) 48,22 (27,503) 48,38 (27.165) Estágio da doença Estágio 1 42 (70,0) 74 (66,1) 116 (67,4) Estágio 2 18 (30,0) 38 (33,9) 56 (32,6) mutação 1 de V30M TTR Sim 33 (55,0) 56 (50,0) 89 (51,7) Não 27 (45,0) 56 (50,0) 83 (48,3) Tratamento anterior com tafamidis ou diflusinal 1 Sim 36 (60,0) 63 (56,3) 99 (57,6) Não 24 (40,0) 49 (43,8) 73 (42,4)

CAF-TTR 2, n (%) 33 (55,0) 75 (66,4) 108 (62,4) Duração da doença 3 PAF-TTR (meses) média (SD) 64,0 (52,34) 63,9 (53,16) 63,9 (52,72) Duração da doença 3 CAF-TTR (meses) média (SD) 34,1 (29,33) 44,7 (58,00) 41,1 (50,23) (1) Com base em banco de dados clínicos (2) Pacientes no Grupo CM-Echo definidos como todos os pacientes com diagnóstico de CAF-TTR na entrada do estudo ou espessura da parede ventricular esquerda >1,3 cm no ecocardiograma sem histórico conhecido de hipertensão persistente (3) Duração desde o início dos sintomas até a data do consentimento livre e esclarecido Resposta Clínica As alterações a partir do período basal nos dois desfechos primários (mNIS+7 e Norfolk QoL-DN) demonstraram benefícios estatisticamente significantes a favor do tratamento com inotersena na semana 35 e Semana 66.

Figura 1: Análise do Desfecho Primário mNIS+7 e Norfolk QoL-DN Os resultados nas diversas características da doença (mutação TTR (V30M, não-V30M), estágio da doença (Estágio 1, Estágio 2), tratamento anterior com tafamidis ou diflunisal (sim, não), presença de CAF-TTR (sim, não)) na semana 66 mostraram benefícios estatisticamente significativos em todos os subgrupos com base na pontuação composta de mNIS+7 e todos os subgrupos menos um (conjunto CM-Eco; p=0,067) com base na pontuação total de Norfolk QoL-DN (Tabela 2, Figura 1). Ademais, os resultados entre os componentes de mNIS+7 (Figura 2) e domínios da pontuação composta de Norfolk QoL-DN foram consistentes com a análise do desfecho primário, mostrando benefício nas neuropatias motora, sensorial e autonômica.

• 3 - CCDS v.3.0_VPS_v.0524 Tabela 2: Análise por Subgrupo de mNIS+7 e Norfolk QoL-DN Norfolk QoL-DN mNIS+7 Subgrupo Mês 15 Alteração a partir do Período Basal (Diferença Inotersena – Placebo) Mês 15 Alteração a partir do Período Basal (Diferença Inotersena – Placebo) V30M -12,25 (4,700) p=0,010 -18,86 (4,689) p<0,001 Não-V30 -11,12 (4.918) p=0,025 -21,27 (4,950) p<0,001 Doença Estágio 1 -9,93 (4.169) p=0,019 -14,20 (4,195) p<0,001 Doença Estágio 2 -15,04 (5.623) p=0,008 -29,12 (5,610) p<0,001 Uso anterior de estabilizadores -9,05 (4.62) p=0,052 -20,02 (4,634) p<0,001 Virgens de tratamento -14,70 (4.935) p=0,003 -20,84 (4,958) p<0,001 Conjunto CM-Echo -9,05 (4.266) p=0,036 -17,17 (4,268) p<0,001 Conjunto Não-CM-Echo -16,35 (5.530) p=0,004 -25,18 (5,497) p<0,001 Figura 2: Resultados de mNIS+7 e Norfolk QoL -DN em Pacientes em Estágio 1 (painéis à esquerda) e Estágio 2 (painéis à direita)
• 4 - CCDS v.3.0_VPS_v.0524 Figura 3: Diferença na Alteração Média dos Quadrados Mínimos (LSM) a partir do Período Basal entre os Grupos de Tratamento em mNIS+7 e Componentes Progressão da doença foi avaliada em 36,5% dos pacientes tratados com inotersena como evidência pela progressão zero no mNIS+7. Em 50% dos pacientes tratados com inotersena houve progressão zero em Norfolk QoL-DN (Tabela 3).

Além disso, uma análise respondente de mNIS+7 usando limiares que variam de 0 a 30 pontos em aumento a partir do período basal (usando conjunto de análise completo), mostrou que o grupo de inotersena apresentou aproximadamente uma taxa de resposta 2x maior do que no grupo de placebo em cada limiar testado, demonstrando consistência na resposta (Figura 3). Um respondente foi definido como indivíduo que apresentou uma alteração a partir do período basal que foi menor ou igual ao valor do limiar.

Figura 4: Taxa de Resposta de mNIS+7 na Semana 66 por Valor de Limiar.

• 5 - CCDS v.3.0_VPS_v.0524 Todos os pacientes com pelo menos uma avaliação de eficácia após o período basal. Um respondente foi definido como indivíduo que apresentou uma alteração do período basal que foi menor ou igual ao valor do limiar. Significância estatística a favor de inotersena foi demonstrada em todos os limiares acima de uma alteração de 0 pontos.

Tabela 3: Número e Percentual de Pacientes sem Progressão da Doença em 15 meses Norfolk QoL-DN mNIS+7 Grupo de Tratamento 1 Sem Progressão da Doença 2 (Alteração na Semana 66 a partir do período basal) Sem Progressão da Doença 2 (Alteração na Semana 66 a partir do período basal) Placebo 14 (26,9%) 10 (19,2%) Inotersena 42 (50%) p=0,008 31 (36,5%) p=0,032 1 Todos os pacientes com valores não omitidos na avaliação de eficácia do período basal e da Semana 66. Placebo n=52, Inotersena n=85 para mNIS+7 e n=84 para Norfolk QoL-DN 2 Alteração a partir do período basal até Semana 66 foi menor ou igual a zero.

Os resultados do estudo controlado NEURO -TTR foram corroborados pelo estudo aberto de extensão NEURO -TTR conduzidos em pacientes que concluíram o NEURO-TTR. No estudo de extensão, os pacientes que receberam tratamento precoce (grupo de inotersena no NEURO-TTR) ou tratamento posterior (grupo de placebo no NEURO-TTR) se beneficiaram do tratamento com inotersena conforme demonstrado por uma taxa mais baixa de progressão em comparação com a taxa de progressão do grupo placebo no NEURO-TTR. Entretanto, pacientes com tratamento posterior continuaram a apresentar uma doença mais grave no estudo de extensão em comparação àqueles com tratamento precoce com inotersena, demonstrando benefício superior com tratamento precoce que persistiu com o tempo (Tabela 5).

Tabela 5. Total dos Escores mNIS + 7 e Norfolk QoL-DN em tratamento (Analise completa do CS3) Placebo-Inotersena (N=50) Inotersena-inotersena (N=81) Composição do escore mNIS+7 em tratamento Valor absoluto no período basal do CS2, n Média (DP) Mediana (P25, P75) Min, Max Valor absoluto no período basal do CS3, n Média (DP) Mediana (P25, P75) Min, Max 50 74,41 (40,113) 76,46 (40,17; 106,28) 13,2; 156,7 49 98,66 (51,123) 114,52 (43,12; 147,41) 3,8; 167,3 81 81,76 (37,972) 77,45 (51,92; 109.20) 11,2; 174,7 80 85,82 (41,065) 79,23 (50,02; 115,84) 2,8; 178,1 Semana 78 do CS3, Alteração no período basal do CS2, n Média (DP) Mediana (P25, P75) Min, Max Semana 78 do CS3, Alteração no período basal do CS3, n Média (DP) Mediana (P25, P75) Min, Max 31 33,11 (28,915) 28,88 (10,24; 51,98) -7,9; 113,5 30 4,78 (15,977) 2,46 (-5,61; 8,11) -14,6; 61,8 66 10,11 (18,204) 5,91 (-2,22; 20,96) -19,9; 70;0 66 7,76 (14,714) 3,86 (-2,75; 17,75) -17,3; 58,8 Composição do escore Norfolk QoL-DN em tratamento Valor absoluto no período basal do CS2, n Média (DP) Mediana (P25, P75) Min, Max Valor absoluto no período basal do CS3, n Média (DP) Mediana (P25, P75) Min, Max 50 49,04 (26,871) 49,56 (31,00; 70.00) -1,0; 111.0 49 60,12 (31,963) 64,00 (41,00; 78,00) 2,0; 117,0 80 49,27 (26,964) 49,50 (26,00; 70,00) 4,0; 127,0 78 48,18 (29,161) 41,00 (24,00; 67,00) 4,0; 124,0

• 6 - CCDS v.3.0_VPS_v.0524 Semana 78 do CS3, Alteração no período basal do CS2, n Média (DP) Mediana (P25, P75) Min, Max Semana 78 do CS3, Alteração no período basal do CS3, n Média (SD) Mediana (P25, P75) Min, Max 34 15,22 (24,024) 16,00 (2,33; 30,00) -59,0; 66,9 33 1,37 (15,783) 2,00 (-9,00; 12,00) -29,0; 35,0 71 3,76 (20,832) 3,00 (-7,00; 13,00) -54,0; 60,0 71 5,21 (16,262) 5,00 (-5.00; 15,00) -33,0; 58,0 Os achados gerais do estudo controlado NEURO-TTR e do estudo de extensão NEURO-TTR corroboraram a eficácia de inotersena em toda a gama de pacientes com PAF-TTR, e suportam o início precoce do tratamento com inotersena.

Um período de ataque com 3 doses de TEGSEDI ou placebo na primeira semana de tratamento foi incluído no ensaio clínico NEURO-TTR. Os indivíduos inscritos no NEURO-TTR entraram em um estudo de acompanhamento em que todos os pacientes que tinham recebido placebo no estudo NEURO-TTR passaram a receber TEGSEDI. Não houve período de ataque durante a primeira semana no estudo de acompanhamento. Uma comparação do efeito do tratamento na redução dos níveis de TTR, mNIS+7 e Norfolk-QoL-DN entre os dois estudos revelou que um período de ataque não é necessário para velocidade de início do efeito, tampouco para a magnitude do efeito do TEGSEDI.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS BENSON, Merrill D. et al. Inotersen treatment for patients with hereditary transthyretin amyloidosis. New England Journal of Medicine, v. 379, n. 1, p. 22-31, 2018.

Thomas H. Brannagan1 et all. Long‑term efficacy and safety of inotersen for hereditary transthyretin amyloidosis:

NEURO‑TTR open‑label extension 3‑year update. Journal of Neurology 269:6416–6427, 2022.

Características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros medicamentos para o sistema nervoso, código ATC: N07XX15.

Propriedades Farmacodinâmicas Efeitos farmacodinâmicos Inotersena demonstrou atividade potente em reduzir os níveis de RNAm TTR em hepatócitos de humanos e macacos cynomolgus. Estudos farmacológicos em animais conduzidos com inotersena em macacos cynomolgus e camundongos com TTR transgênico humano demonstraram reduções robustas e reprodutivas nos níveis de RNAm TTR hepático do tipo selvagem e mutante, os quais estavam acompanhados de reduções igualmente robustas e significativas nos níveis de proteína plasmática de TTR.

No estudo pivotal NEURO-TTR, no grupo de tratamento com inotersena foi observada redução robusta nos níveis de TTR circulante durante o período de 15 meses de tratamento, com alterações percentuais médias a partir do nível basal no TTR sérico variando de 68,41% a 74,03% (intervalo mediano: 74,64% a 78,98%) da Semana 13 até Semana 65 (Figura 5). No grupo placebo, a concentração média de TTR sérico reduziu até 8,50% na Semana 3 e permaneceu constante durante o período de tratamento.

• 7 - CCDS v.3.0_VPS_v.0524 Figura 5: Alteração Percentual a Partir do Nível Basal no TTR sérico ao Longo do Tempo Quando as doses de ataque foram omitidas (como no estudo aberto de extensão NEURO-TTR, inotersena mostrou rápido início de ação com redução significativa (47,5%) dos níveis de TTR ao final de 7 semanas após o início do tratamento, o primeiro período no qual os níveis de TTR foram medidos.

Efeitos ECG Cardíacos Em geral, não houve alterações clinicamente significativas nos parâmetros de ECG em indivíduos que receberam inotersena ou placebo. Não foi observada nenhuma correlação positiva entre os intervalos QTcF corrigidos para o período basal e placebo no período correspondente (ΔQTcF e ΔΔQTcF) nas concentrações plasmáticas de inotersen a.

Portanto, inotersena não prolonga o intervalo QTc.

Mecanismo de Ação Inotersena é um oligonucleotídeo antisense fosforotioato (ASO) 2′-O-(2-metoxietila) (2′-MOE) inibidor da molecular alvo transtirretina (TTR). A ligação seletiva de inotersena ao mRNA TTR causa degradação do RNAm TTR tanto mutante, quanto do tipo selvagem (normal). A degradação do mRNA TTR impede a síntese de TTR no fígado, resultando em reduções significativas nos níveis de proteína TTR mutada e do tipo selvagem secretada pelo fígado na circulação. Essa produção reduzida do fígado foi associada com um melhor resultado para doença ATTR ao reduzir a formação de depósitos fibrilosos amiloides TTR.

Inotersena demonstrou atividade potente em reduzir níveis de mRNA TTR em hepatócitos de macacos cynomolgus e humanos. Estudos de farmacologia em animais conduzidos com inotersena em macacos cynomolgus e camundongos com TTR transgênico humano demonstraram reduções robustas e reprodutíveis nos níveis de mRNA TTR hepático do tipo selvagem e mutante, os quais estavam acompanhados de reduções igualmente robustas e significativas nos níveis de proteína TTR plasmática.

Farmacocinética A farmacocinética de dose única e dose múltipla de inotersena em voluntários saudáveis e em pacientes com amiloidose hereditária associada à transtirretina mostrou que a exposição plasmática de inotersena aumenta com a elevação da dose na faixa de 50 mg a 400 mg.

Absorção

• 8 - CCDS v.3.0_VPS_v.0524 Após a administração subcutânea, inotersena é absorvido rapidamente na circulação sistêmica de maneira dependente da dose com o tempo mediano até concentrações plasmáticas máximas (Cmax) de inotersena tipicamente alcançadas dentro de 2 a 4 horas.

Distribuição Inotersena possui alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas (>94%) e a ligação de fração é independente da concentração do medicamento. Inotersena rapidamente se distribui amplamente a tecidos com as mais altas concentrações observadas nos rins e no fígado e não ultrapassa a barreira hematoencefálica com base em estudos animais (camundongo, rato e macacos). O volume aparente de distribuição de inotersena em estado de equilíbrio é de 293 L em pacientes com amiloidose hereditária associada à transtirretina.

Metabolismo e eliminação Inotersena não é um substrato para o metabolismo de CYP450 e é metabolizado em tecidos por endonucleases para formar oligonucleotídeos inativos mais curtos que são substratos para metabolismo adicional por exonucleases.

Inotersena inalterado é o componente circulante predominante.

A eliminação de inotersena envolve tanto metabolismo em tecidos quanto excreção na urina. Inotersena e seus metabólitos de oligonucleotídeo mais curtos são excretados na urina humana. A recuperação urinária da molécula principal é limitada com menos de 1% dentro de 24 horas após a dose. Após administração subcutânea, a meia-vida de eliminação para inotersena é de aproximadamente 1 mês.

Populações Especiais Comprometimento Renal Uma análise farmacocinética da população sugere que comprometimento renal leve e moderado não possuem efeito clinicamente relevante na exposição sistêmica à inotersena. Nenhum dado está disponível sobre pacientes com comprometimento renal grave.

Comprometimento Hepático A farmacocinética de inotersena em pacientes com comprometimento hepático é desconhecida.

Idade, Sexo, Peso e Raça Com base na análise farmacocinética da população, idade, peso, sexo e raça não possuem efeitos clinicamente relevantes na exposição à inotersena.

Estudos sobre Interação Medicamentosa Estudos in vitro indicam que inotersena não é inibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, ou CYP3A4 ou indutor de CYP1A2, CYP2B6, ou CYP3A4.

Estudos in vitro sugerem que inotersena não é um substrato ou inibidor de glicoproteína-P (P-gp), proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), peptídeos transportadores de ânion orgânico (OATP1B1, OATP1B3), bomba de exportação de sais biliares (BSEP), transportadores de cátion orgânico (OCT1, OCT2) ou transportadores de ânion orgânico (OAT1, OAT3).

O efeito de medicações concomitantes comumente usadas, incluindo diuréticos, antitrombóticos e analgésicos não-AINE, foi avaliado por análise farmacocinética da população e nenhuma das medicações concomitantes avaliadas mostrou qualquer efeito clinicamente relevante na depuração de de inotersena [consulte a seção 6. INTERAÇÕES

Medicamentosas].

Formação de Anticorpos Anti-Inotersena que Afetam a Farmacocinética A formação de anticorpos de ligação ao inotersena pareceu elevar a Cvale sem afetar Cmax, AUC e meia-vida

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes listados na seção COMPOSIÇÃO.
• Contagem de plaquetas < 100 x 10 9/L antes do tratamento.
• 9 - CCDS v.3.0_VPS_v.0524
• Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≥113mg/mmol (1g/g) antes do tratamento
• Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <45mL/min/1,73m 2.
• Insuficiência hepática grave.

Categoria de risco de gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Advertências e precauções

Contagem de plaquetas, taxa de filtração glomerular estimada (eTFG) e razão proteína-creatinina urinária (UPCR) devem ser mensuradas antes do tratamento com inotersena e como acompanhamento após seu início. O tratamento não deve ser iniciado se não houver possibilidade de adesão a uma rotina de monitoramento dos parâmetros sanguíneos e renais.

Os níveis de vitamina A do plasma (retinol) abaixo do limite inferior do normal devem ser corrigidos e quaisquer sintomas e sinais oculares de deficiência da vitamina A devem ser resolvidos antes de iniciar inotersena.

Trombocitopenia Inotersena está associada com reduções na contagem de plaquetas, o que pode resultar em trombocitopenia, a qualquer momento durante o tratamento (consulte seção 9. REAÇÕES ADVERSAS).

A contagem de plaquetas deve ser monitorada a cada 2 semanas durante todo o período do tratamento com inotersena e por 8 semanas após a descontinuação do tratamento. As recomendações para ajustes à frequência de monitoramento e dosagem de inotersena estão especificadas na seção 8 POSOLOGIA E MODO DE USAR.

A contagem de plaquetas não-interpretável pode ocorrer devido a uma reação entre os anticorpos antiplaquetários e o ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA). Nesses casos, é necessário repetir o monitoramento.

Administre com cuidado agentes antitrombóticos, antiplaquetários e medicações que possam reduzir a contagem de plaquetas (veja seção 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Pacientes devem ser instruídos a relatarem ao médico imediatamente caso apresentem quaisquer sinais incomuns ou prolongados de sangramento (por exemplo, petéquia, hematoma espontâneo, sangramento subconjuntival, sangramento das gengivas, epistaxe (sangramento no nariz), hematúria ou melena (sangue nas fezes), sangramento no branco dos olhos, etc.) ou rigidez cervical ou dor de cabeça grave atípica, pois esses sintomas podem ser causados por hemorragia cerebral.

Glomerulonefrite/insuficiência renal Glomerulonefrite ocorreu em pacientes tratados com inotersena (consulte seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Um paciente no estudo NEURO-TTR que desenvolveu glomerulonefrite e não recebeu tratamento imunossupressor permaneceu dependente de diálise. Isso ocorreu antes da implementação de monitoramento renal rigoroso no ensaio clínico. A redução de função renal também foi observada em vários indivíduos sem sinais de glomerulonefrite.

UPCR e eTFG deve ser monitorada durante tratamento com inotersena a cada 3 meses ou mais frequentemente, conforme indicação clínica, com base na história de doença renal crônica e/ou amiloidose renal. UPCR e eTFG devem ser monitorados por 8 semanas após a descontinuação do tratamento. Pacientes com UPCR maior ou igual a duas vezes o limite superior normal, ou eTFG < 60 ml/min, confirmado por repetição de testes e na ausência de uma explicação alternativa, devem ser monitorados a cada 4 semanas.

No caso de uma diminuição na eTFG > 30%, na ausência de uma explicação alternativa, a interrupção da administração de inotersena deve ser considerada, enquanto se aguarda uma avaliação mais aprofundada da causa.

No caso de UPCR ≥ 2 g/g (226 mg/mmol), confirmado por repetição de testes, a administração de inotersena deve ser pausada, enquanto são realizadas outras avaliações para glomerulonefrite aguda. Se glomerulonefrite for excluída, a administração pode ser retomada se clinicamente indicado e após melhora da função renal.

No caso de suspeita de glomerulonefrite, suspender inotersena imediatamente e consultar um nefrologista. O início precoce de terapia com imunossupressores deve ser considerado se o diagnóstico for confirmado.

• 10 - CCDS v.3.0_VPS_v.0524 Tenha cuidado com medicamentos nefrotóxicos e outros medicamentos que podem comprometer a função renal (veja seção 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Necessidade de Suplementação de Vitamina A Com base no mecanismo de ação de inotersena, espera-se que os níveis de retinol no plasma estejam abaixo do limite inferior normal em pacientes tratados com inotersen a.

Níveis plasmáticos de vitamina A (retinol) abaixo do limite inferior normal devem ser corrigidos e quaisquer sintomas oculares, ou sinais de deficiência de vitamina A, devem ser solucionados antes do início da administração de inotersena.

Pacientes que fazem uso de inotersena devem utilizar suplementação oral da dose diária recomendada de vitamina A (aproximadamente 3000 UI de vitamina A por dia) para reduzir o potencial de risco de toxicidade ocular devido a deficiência de vitamina A. Proceder com a suplementação de vitamina A durante todo o tratamento.

Suplementação de vitamina A adicional superior à dose diária recomendada não deve ser administrada para corrigir este quadro. Encaminhamento para uma avaliação oftalmológica é recomendado se os pacientes desenvolverem sintomas oculares consistentes com deficiência de vitamina A incluindo: visão noturna reduzida ou cegueira noturna, xeroftalmia persistente, inflamação ocular, inflamação ou ulceração da córnea, espessamento da córnea, perfuração da córnea.

Durante os primeiros 60 dias da gestação, tanto os níveis elevados como os níveis baixos de vitamina A podem estar associados a um risco acrescido de malformações fetais. Por conseguinte, qualquer hipótese de gravidez deve ser excluída antes do início do tratamento e as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contraceptivos efetivos (ver seção abaixo Fertilidade, gravidez e lactação). Se uma mulher pretende engravidar, inotersena e a suplementação de vitamina A devem ser descontinuados e os níveis plasmáticos de vitamina A devem ser monitorados e devem ter retornado ao normal antes das tentativas de concepção.

No caso de uma gravidez não planejada, inotersena deve ser descontinuada. Devido à longa meia-vida de inotersena (ver seção 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS), a carência de vitamina A pode até se desenvolver após a interrupção do tratamento. Não há recomendações sobre a continuação ou descontinuação da suplementação de vitamina A durante o primeiro trimestre de uma gravidez não planejada. Se a suplementação da vitamina A for continuada, a dose diária não deve exceder as 3.000 UI por dia, devido à falta de dados que sustentem doses mais elevadas. Posteriormente, a suplementação de vitamina A com 3.000 UI por dia deve ser retomada no segundo e terceiro trimestres, se os níveis plasmáticos de retinol ainda não tiverem retornado ao normal, devido ao risco acrescido de deficiência de vitamina A no terceiro trimestre.

Desconhece-se se a suplementação de vitamina A na gravidez será suficiente para evitar uma deficiência de vitamina A, se a grávida continuar a receber inotersena. Contudo, aumentar a suplementação de vitamina A para uma dose superior a 3000 UI por dia, durante a gravidez, dificilmente corrigirá os níveis plasmáticos de retinol, devido ao mecanismo de ação de inotersena, e pode ser nocivo para a mãe e para o feto.

Monitoramento do fígado e lesão hepática induzida por medicamento Transaminases elevadas ocorrem comumente em pacientes tratados com inotersena. Casos graves de lesão hepática induzida por medicamento (DILI) também foram relatados, incluindo casos com início prolongado (até 1 ano).

A função hepática deve ser avaliada antes do tratamento com inotersena ser iniciado. As enzimas hepáticas devem ser mensuradas 4 meses após o início do tratamento com inotersena e anualmente a partir de então ou com maior frequência, conforme clinicamente indicado (ver secção 9. REAÇÕES ADVERSAS). A avaliação clínica imediata e a mensuração dos testes de função hepática devem ser realizadas em pacientes que relatam sintomas que podem indicar lesão hepática, incluindo fadiga, anorexia, desconforto abdominal superior direito, urina escura ou icterícia.

Se houver suspeita de que um paciente desenvolveu lesão hepática induzida por inotersena, inotersena deve ser descontinuada permanentemente.

Inotersena não deve ser utilizada em pacientes com insuficiência hepática grave.

Populações Especiais Uso Pediátrico A segurança e eficácia de inotersena não foi estabelecida em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos de idade com amiloidose hereditária associada à transtirretina.

• 11 - CCDS v.3.0_VPS_v.0524 Uso Geriátrico Estudos clínicos de inotersena incluíram 74 pacientes (43%) com 65 anos ou mais. Nenhuma diferença geral na segurança, farmacocinética ou eficácia foi observada entre esses pacientes e mais novos.

Comprometimento Renal Uma análise farmacocinética populacional sugere que a insuficiência renal leve e moderada não tem efeito clinicamente relevante na exposição sistêmica de inotersena. Nenhum dado está disponível para pacientes com comprometim ento renal grave.

Glomerulonefrite ocorreu em pacientes tratados com inotersena. Se a glomerulonefrite aguda for confirmada, deve ser considerada a descontinuação permanente do tratamento.

Comprometimento Hepático Inotersena não foi avaliada em pacientes com comprometimento hepático conhecido .

Pacientes com transplante hepático prévio ao tratamento com inotersena Casos de rejeição de transplante de fígado foram relatados em pacientes tratados com inotersen a.

Inotersena não foi avaliada em pacientes com transplante prévio de fígado nos estudos clinicos. Em um programa de acesso expandido, a rejeição reversível foi identificada em pacientes que tiveram transplante hepático prévio e estavam sendo tratados com inotersena para doença PAF-TTR progressiva. O benefício do tratamento com inotersena versus o risco de possível rejeição hepática deve ser considerado nestes pacientes e os pacientes com transplante hepático prévio ao tratamento devem ser monitorados para sin ais e sintomas de rejeição do transplante durante o tratamento com inotersena. Nesses pacientes, os testes de função hepática devem ser realizados mensalmente. O tratamento com inotersena deve ser descontinuado em pacientes com transplante prévio de fígado que desenvolvam sinais de rejeição de transplante Pacientes submetidos a transplante hepático durante o tratamento com inotersena Inotersena não foi avaliada em pacientes submetidos a transplante hepático. Recomenda -se, portanto, que o tratamento com inotersena seja descontinuado em indivíduos submetidos a transplante hepático.

Fertilidade, gravidez e lactação Mulheres com potencial para engravidar Inotersena reduzirá os níveis plasmáticos de vitamina A, que é crucial para o desenvolvimento fetal normal. Não se sabe se a suplementação de vitamina A será suficiente para reduzir o risco para o feto (ver seção Necessidade de Suplementação de Vitamina A acima). Por este mo tivo, deve ser excluída a hipótese de gravidez antes do início da terapia com inotersena e as mulheres em idade fértil devem utilizar contraceptivos efetivos.

Gravidez Não existem dados ou dados limitados sobre o uso de inotersena em mulheres grávidas. Estudos animais são insuficientes a respeito da toxicidade reprodutiva (consulte seção 3. CARACTERÍSITCAS FARMACOLÓGICAS ).

Devido ao potencial risco teratogênico decorrent e de níveis desequilibrados de vitamina A, inotersen a não deve ser usada durante a gravidez. As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com inotersen a e até que os níveis de vitamina A sej am normalizados após a interrupção do tratamento.

Amamentação É desconhecido se inotersena/metabólitos são excretados no leite humano. Dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais mostraram excreção de metabólitos de inotersena no leite (pa ra detalhes consulte seção 3.

CARACTERÍSITCAS FARMACOLÓGICAS). Um risco à criança em amamentação não pode ser excluído.

A decisão deve ser tomada em relação a descontinuar a amamentação ou descontinuar/se abster da terapia com inotersena, levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mãe.

Fertilidade Não há informação disponível sobre os efeitos de inotersena na fertilidade humana. Estudos animais não mostraram efeitos observáveis em homens e mulheres quanto a fertilidade.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

• 12 - CCDS v.3.0_VPS_v.0524 Inotersena apresenta nenhuma ou influência insignificante na habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Abuso e dependência Inotersena não é conhecida por apresentar atributos que tornam possível uma overdose intencional, abuso ou uso ilegal.

Portanto, nenhum potencial para uso indevido para fins ilegais é previsto.

Segurança não clínica Toxicologia Contagem reduzida de plaquetas foi observada em macacos após aproximadamente 13 semanas ou mais de tratamento com doses de inotersena de 6 a 20 mg/kg/semana. Essas reduções na contagem de plaquetas foram observadas em 5 dos 46 macacos e foram graves em 2 dos 5 macacos em ≥10 mg/kg/semana (contagem de plaquetas <50.000/mm 3).

Contagem baixa de plaquetas foi associada com aumento de sangramento ou hematoma em macacos com a menor contagem de plaquetas. Contagens de plaquetas se recuperaram após descontinuação do tratamento, mas as plaquetas se reduziram novamente quando o tratamento foi reiniciado e esses dois macacos com contagem reduzida de plaquetas grave não puderam continuar o tratamento. O efeito foi atribuído ao consumo periférico elevado provavelmente devido ao aumento do sequestro de plaquetas no baço e no fígado; não havia evidência de toxicidade na medula óssea ou trombose.

Os principais órgãos-alvo para alterações histológicas relacionadas a exposição a inotersena são os rins e o fígado.

Esses órgãos representam a maior distribuição do composto, e mostram microscópicas alterações refletivas da captação celular em macrófagos. O efeito mais comum de inotersena foram alterações inflamatórias em vários órgãos em camundongos, ratos e macacos. Isso inclui infiltrados celulares mononucleares e aumentos nos pesos dos órgãos linfoides, associados com aumentos nas citocinas do plasma, quimiocinas e/ou IgG e IgM séricos. Camundongos são considerados supersensíveis aos efeitos inflamatórios de inotersena em comparação com humanos.

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade Carcinogenicidade Em um estudo de carcinogenicidade subcutânea em camundongos transgênicos rasH2, inotersena foi administrado por 6 meses em dose de 10, 30 e 80 mg/kg/semana. Não houve potencial carcinogênico para inotersena após 26 semanas de tratamento.

A administração subcutânea de inotersena por até 94 semanas em doses de 0,5, 2 e 6 mg/kg/semana não produziu nenhuma evidência definitiva de um potencial carcinogênico inerente em ratos Sprague-Dawley, já que o único achado neoplásico digno de nota foi uma incidência relacionada à dose de fibrossarcoma pleomórfico subcutâneo e fibrossarcoma subcutâneo (tipo monomórfico) na dose de 2 e 6 mg/kg/semana no local da injeção ou nas regiões do local da injeção.

Genotoxicidade Inotersena não exibiu potencial genotóxico em uma bateria de estudos, incluindo ensaio in vitro de Mutação Reversa Bacteriana (Ames), um ensaio citogenético in vitro usando células pulmonares de hâmster chinês (CHL) e um ensaio de micronúcleos in vivo em camundongos.

Toxicologia Reprodutiva A barreira placentária é impermeável aos oligonucleotídeos antisense como o inotersena, por causa de seu tamanho, carga molecular, solubilidade em água e alta ligação de proteína plasmática. Dessa forma, não foi detectado inotersena no tecido fetal em estudos animais. Nos estudos animais de toxicidade de desenvolvimento e reprodutividade, nas doses que excederam a dose equivalente humana máxima recomendada, não houve efeito na organogênese.

Um estudo do desenvolvimento pós e pré-natal em camundongos fêmeas prenhas/lactantes conduzido para avaliar o potencial dos efeitos adversos da administração subcutânea de inotersena desde o dia 6 da gestação até dia 20 da lactação, desenvolvimento do feto e desenvolvimento da prole após a exposição da fêmea, desde a fecundação até parto, mostrou que as concentrações de inotersena no leite materno eram baixas em comparação com concentrações no fígado (em doses subcutâneas de até 80 mg/kg/semana). Devido à baixa biodisponibilidade oral de inotersena, é considerado improvável que essas concentrações baixas no leite resultem em exposição sistêmica pela amamentação.

Inotersena não apresentou efeitos na fertilidade em camundongos com doses até 87,5 mg/kg/semana.

• 13 - CCDS v.3.0_VPS_v.0524 Incompatibilidades Na ausência de estudos de compatibilidade, esse medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Interações medicamentosas

Estudos in vitro foram conduzidos para avaliar o potencial de inotersena de interagir com medicações usadas concomitantemente por meio da inibição ou indução do citocromo P450 (CYP) ou inibição de transportadores. Esses estudos indicaram ausência de potencial de interação e, portanto, estudos clínicos formais de interação medicamentosa não foram conduzidos.

O efeito de medicações concomitantes comumente usadas, incluindo diuréticos, antitrombóticos e analgésicos não-AINE, foi avaliado por análise farmacocinética da população e nenhuma das medicações concomitantes avaliadas mostrou qualquer efeito clinicamente significativo na depuração de inotersena.

Recomenda-se precaução com medicamentos antitrombóticos, antiagregantes plaquetários e medicamentos que possam reduzir a contagem de plaquetas, por exemplo, ácido acetilsalicílico e outros AINEs, clopidogrel, varfarina, heparina, heparinas de baixo peso molecular, inibidores do Fator Xa, como o rivaroxabana e o apixabana, e inibidores de trombina como a dabigatrana (ver seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Recomenda-se precaução na utilização concomitante de medicamentos nefrotóxicos e outros medicamentos que possam prejudicar a função renal, tais como sulfonamidas, antagonistas da aldosterona, anilidas, AINEs, alcaloides naturais do ópio e outros opióides (ver seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Embora a análise de farmacocinética da população não tenha identificado efeitos clinicamente relevantes de alguns medicamentos nefrotóxicos na depuração de inotersena ou no potencial efeito sobre a função renal, não foi realizada uma avaliação sistemática da co-administração de inotersena e medicamentos potencialmente nefrotóxicos.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Cuidados especiais para armazenamento Armazenar refrigerado entre 2° e 8°C na embalagem original. Não congelar. Tegsedi pode ser armazenado em temperatura ambiente (de 15ºC até 30°C) na embalagem original por até 6 semanas; se não utilizado dentro de 6 semanas, descartar o produto.

Proteger Tegsedi da incidência direta da luz e não expor o produto a temperaturas acima de 30°C.

Prazo de validade 60 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento Tegsedi está disponível como solução de 284 mg/1,5ml clara, incolor a levemente amarela para injeção de dose única em uma seringa preenchida com Dispositivo de Segurança (SSD).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

O tratamento deve ser iniciado e permanecer sob supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com amiloidose hereditária associada à transtirretina.

• 14 - CCDS v.3.0_VPS_v.0524 Posologia A dose recomendada de inotersena é 284 mg por injeção subcutânea. As doses devem ser administradas uma vez por semana. Para consistência de dosagem, pacientes devem ser instruídos a aplicarem a injeção no mesmo dia da semana, toda semana. O tratamento deve continuar enquanto um benefício clínico for observado ou até que o tratamento não seja mais tolerado pelo paciente.

Se a dose de inotersena for esquecida, então a próxima dose deve ser administrada assim que possível, a menos que a próxima dose programada seja em dois dias, nesse caso a dose perdida não deve ser aplicada e a dose seguinte deve seguir conforme planejado.

Pacientes que estão tomando inotersena devem receber suplementação oral da dose diária recomendada (DDR) de vitamina A (aproximadamente 3000 UI de vitamina A por dia) durante o tratamento (consulte seção 5

Advertências e precauções).

Contagem de plaquetas reduzida Inotersena está associada com reduções na contagem de plaquetas, o que pode resultar em trombocitopenia. A dosagem deve ser ajustada de acordo com os valores laboratoriais abaixo:

Tabela 5: Recomendações de tratamento e monitoramento de inotersena quanto a contagem de plaquetas Contagem de Plaquetas (x10 9/L) Frequência de Monitoramento Dosagem > 100 A cada 2 semanas Dosagem semanal deve continuar.

≥ 75 a < 100* Toda semana A frequência da dosagem deve ser reduzida para 284 mg a cada 2 semanas.

< 75* Duas vezes por semana até 3 valores sucessivos acima de 75 e então monitoramento semanal.

A dosagem deve ser pausada até 3 valores sucessivos > 100. Ao reiniciar o tratamento, a frequência da dose deve ser reduzida para 284 mg a cada 2 semanas.

< 50‡† Duas vezes por semana até 3 valores sucessivos acima de 75 e então monitoramento semanal.

Considerar monitoramento mais frequente se fatores de risco adicionais para sangramento estiverem presentes.

A dosagem deve ser pausada até 3 valores sucessivos > 100. Ao reiniciar o tratamento, a frequência da dose deve ser reduzida para 284 mg a cada 2 semanas.

Considerar corticosteroides se fatores de risco adicionais para sangramento estiverem presentes.

< 25† Diariamente até 2 valores sucessivos acima de 25. Então monitorar duas vezes por semana até 3 valores sucessivos acima de 75.

Então monitorar até a estabilidade.

Tratamento deve ser descontinuado.

Recomenda-se corticosteroides.

• Se o teste subsequente confirmar o resultado do teste inicial, ajustar a frequência de monitoramento e dosagem conforme recomendado na tabela.

‡ Fatores de risco adicionais para sangramento incluem idade >60 anos, administração de anticoagulantes ou antiplaquetários, e/ou histórico anterior de eventos de sangramento grave.

† É fortemente recomendado que, a menos que corticosteroides sejam contraindicados, o paciente receba terapia com glicocorticoide para reverter a redução das plaquetas. Pacientes que descontinuarem a terapia com inotersena devido a contagens de plaquetas abaixo de 25 x 109/L não devem reiniciar o tratamento.

• 15 - CCDS v.3.0_VPS_v.0524 Modo de usar Instruções de uso Inotersena é somente para injeção subcutânea.

A primeira injeção administrada pelo paciente ou cuidador deve ser realizada sob orientação de um profissional da área da saúde adequadamente qualificado. Pacientes e/ou cuidadores devem ser treinados na administração subcutânea de Inotersena de acordo com a bula do paciente.

Locais para injeção incluem abdômen, região superior da coxa ou na área externa do braço. É importante rotacionar os locais para injeção. Se injetada no braço, a injeção deve ser administrada por outra pessoa. A injeção deve ser evitada na região da cintura e em outros locais em que roupas podem encostar ou pressionar. Inotersena não deve ser aplicado em áreas que apresentam lesões ou doenças de pele. Locais com tatuagens ou cicatrizes também devem ser evitados.

A seringa preenchida por inotersena deve atingir temperatura ambiente antes da aplicação. Deve ser removida do refrigerador (2 ° a 8 °C) pelo menos 30 minutos antes do uso. Outros métodos de aquecimento não devem ser utilizados.

Precauções especiais para descarte e manuseio Inotersena deve ser inspecionado visualmente antes da administração. A solução deve ser clara, sem cor a levemente amarela. Se a solução estiver turva ou contiver partículas visíveis, o conteúdo não deve ser injetado.

Use cada seringa preenchida somente uma vez e depois coloque em um recipiente para descarte de agulhas de acordo com as normas locais.

Qualquer medicamento não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

Leia as Instruções de Uso antes de administrar ou de orientar o paciente a como administrar Tegsedi.

Guia sobre os componentes Cada seringa preenchida contém uma dose para uso único somente.

• 16 - CCDS v.3.0_VPS_v.0524

ADVERTÊNCIAS Não remova a tampa da agulha até que você tenha chegado na Etapa 6 dessas instruções e esteja pronto para injetar Tegsedi.

Não divida sua seringa com outra pessoa ou use novamente;

Não use sua seringa se ela tiver caído em uma superfície rígida ou estiver danificada;

Não congele sua seringa preenchida;

Se acontecer qualquer um dos fatos acima citados, jogue fora sua seringa preenchida em uma caixa resistente a perfurações (materiais perfurocortantes) e use uma nova seringa preenchida.

PREPARAÇÃO 1. Prepare os materiais

• 1 seringa preenchida do refrigerador
• 1 lenço embebido em álcool (não fornecido)
• 1 gaze ou algodão (não fornecido)
• 1 caixa (não fornecido) resistente a perfurações (materiais perfurocortantes) Não injete o medicamento até que você tenha todos os materiais listados reunidos.

2. Se prepare para usar a sua seringa preenchida

• Remova a bandeja de plástico da embalagem e confira a data de validade. Não use se a data estiver vencida.
• Deixe que a seringa preenchida atinja a temperatura ambiente (15 °C a 30 °C) por 30 minutos antes de injetar. Não aqueça a seringa preenchida de nenhum outro modo. Por exemplo, não aqueça no micro-ondas ou em água quente ou perto de fontes de calor.
• Remova a seringa preenchida da bandeja segurando seu corpo.

Não mova o êmbolo.

3. Confira o medicamento dentro da seringa preenchida Observe a zona de inspeção e confira se a solução está clara, sem cor a amarelo claro. É normal ver bolhas na solução. Não é necessário fazer nada a respeito disso.

Não use se a solução estiver turva, de cor diferente da especificada ou apresentar partículas.

Se a solução estiver turva, de cor diferente da especificada ou apresentar partículas, jogue a seringa preenchida fora em uma caixa resistente a perfurações (materiais perfurocortantes), e use uma nova seringa preenchida.

• 17 - CCDS v.3.0_VPS_v.0524 4. Escolha o local da injeção Escolha um local para a injeção no abdômen (barriga) ou na parte da frente da coxa.

O local da injeção pode ser na área externa do braço se Tegsedi for administrado por um cuidador.

Não aplique em um diâmetro de 3cm em torno do umbigo.

Não aplique no mesmo lugar toda vez.

Não aplique onde houver hematoma, rigidez, estiver avermelhada ou sensível.

Não aplicar em tatuagens, cicatrizes ou lesões cutâneas.

Não aplique por cima de roupas.

5. Higienize o local da injeção Lave suas mãos com sabão e água.

Higienize o local da injeção com lenço embebido em álcool em movimentos circulares. Deixe secar.

Não toque na área novamente antes de aplicar a injeção.

• 18 - CCDS v.3.0_VPS_v.0524

INJEÇÃO 6. Remova a tampa da agulha Segure a seringa preenchida pelo seu corpo, com a agulha distante de você.

Remova a tampa da agulha puxando-a para cima. Não gire.

Você pode ver uma gota de líquido ao final da agulha. Isso é normal.

Mantenha suas mãos distantes do êmbolo para evitar que ele seja pressionado antes que você esteja pronto para aplicar.

Não remova a tampa da agulha até que você esteja pronto para aplicar.

Não puxe a tampa se estiver segurando a seringa pelo êmbolo. Sempre segure pelo corpo da seringa.

Não deixe a agulha tocar qualquer superfície.

Não remova quaisquer bolhas de ar da seringa preenchida.

Não coloque a tampa da agulha de volta à seringa preenchida.

7. Insira a agulha Segure a seringa preenchida com 1 mão.

Segure a pele em torno do local da injeção conforme o profissional da área da saúde lhe explicou. Você deve gentilmente aplicar a injeção através de uma “beliscada” na pele ou injetar sem “beliscar” a pele.

Vagarosamente insira a agulha no local escolhido para a injeção em um ângulo de 90° até que ela esteja totalmente inserida.

Não segure a seringa preenchida pelo êmbolo ou pressione o êmbolo para inserir a agulha.

• 19 - CCDS v.3.0_VPS_v.0524 8. Comece a aplicação Devagar e de maneira firme, pressione o êmbolo todo para baixo até que o medicamento seja injetado. Garanta que a agulha seja totalmente inserida no local da injeção enquanto você estiver injetando o medicamento.

É importante pressionar o êmbolo para baix o por completo.

Sua seringa preenchida pode fazer um barulho de “clique” assim que você estiver empurrando o êmbolo para baixo. Isso é normal. Isso não significa que a aplicação está concluída.

O êmbolo pode enrijecer ao final da injeção.

Você talvez ten ha que pressionar um pouco mais forte para garantir que ele tenha ido até o final.

Não solte o êmbolo.

9. Pressione o êmbolo para baixo Pressione firmemente o êmbolo até o final da injeção. Segure o êmbolo totalmente pressionado para baixo e espere 5 segundos .

Se você soltar o êmbolo muito rápido, você pode perder parte do medicamento.

O êmbolo irá subir automaticamente e isso significa que ele foi pressionado até o final.

Pressione novamente se o êmbolo não começar a subir automaticamente.

Segure o êmbolo pressionado por completo e espere 5 segundos Espere 5 segundos Devagar e de maneira firme pressione o êmbolo para baixo

• 20 - CCDS v.3.0_VPS_v.0524 10. Conclua a aplicação Erga vagarosamente o êmbolo e deixe a mola de segurança empurrar o êmbolo automaticamente.

A agulha deve estar agora retraída de maneira segura dentro da seringa preenchida, e a mola do mecanismo de segurança visível na parte de fora do êmbolo.

Quando o êmboloparar, sua injeção está concluída.

Se o êmbolonão retornar automaticamente quando você liberar a pressão, significa que a mola de segurança não foi ativada e, portanto, você deve empurrar o êmbolonovamente e mais forte.

Não puxe o êmbolopela mão. Retire toda a seringa preenchida para cima.

Não tente substituir a tampa na agulha retraída.

Não esfregue o local da injeção.

DESCARTE E CUIDADO Descarte da seringa preenchida utilizada Coloque a seringa preenchida utilizada em uma caixa para descarte de materiais perfurocortantes logo após o uso. Não jogue fora sua seringa preenchida em lixo doméstico.

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança As reações adversas mais frequentes observadas durante o tratamento com inotersena foram eventos associados com reações no local da injeção (51%). Outras reações adversas comumente relatadas com inotersena foram: náusea (31%), cefaleia (23%), pirexia (20%), edema periférico (19%), calafrios (18%), vômito (15%), anemia (13%), trombocitopenia (13%) e plaquetopenia (contagem de plaquetas reduzida) (11%).

Os estudos clínicos CS2 e CS3 avaliaram a segurança de inotersena durante 6,2 anos, assim, existe evidência limitada quanto ao uso de inotersena por tempo indeterminado.

Levante o polegar devagar de volta para cima

Coletor de

Material

Perfurocortante

• 21 - CCDS v.3.0_VPS_v.0524 Resumo tabulado de reações adversas A lista a seguir de reações adversas (RAs) é baseada na experiêcia dos estudos clínicos e dados pós comercialização (tabela 6). Em cada classe de sistema de órgãos, as RAs são classificadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, reações adversas ao medicamento são apresentadas em ordem decrescente de seriedade. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada RAs é baseada na seguinte convenção: muitos comuns (≥ 1/10); comuns (≥ 1/100 a < 1/10); incomuns (≥ 1/1,000 a < 1/100); raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muito raras (< 1/10,000); e desconhecida (não pode ser estimada com os dados disponíveis).

Tabela 6: Lista de reações adversas em estudos clínicos e dados de pós-comercialização Classe de sistema de órgãos Muito comum Comum Incomum Desconhecida Distúrbios do sistema linfático e do sangue Trombocitopenia Anemia Contagem de plaquetas reduzida Eosinofilia Alteração do sistema imune Hipersensibilidade Distúrbios da nutrição e do metabolismo Apetite reduzido Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia Distúrbios vasculares Hipotensão ortostática Hipotensão Hematoma Distúrbios gastrointestinais Êmese Náusea Distúrbios hepatobiliares Transaminases elevadas Lesão hepática induzida por medicamento Distúrbios subcutâneos e de pele Prurido Erupção cutânea Distúrbios renais e urinários Glomerulonefrite Proteinúria Falência renal Lesão renal aguda Comprometimento renal Distúrbios gerais e condições no local da administração Pirexia Calafrios Reações no local da injeção Edema periférico Doença tipo Gripe Inchaço periférico Descoloração no local da injeção Lesão, intoxicação e complicações do procedimento Contusão Experiência pós-comercialização As seguintes reações adversas foram identificadas durante a experiência pós-comercialização de inotersena:

• Hipersensibilidade
• 22 - CCDS v.3.0_VPS_v.0524
• Rejeição de transplante hepático
• Lesão hepática induzida por medicamento Descrição de eventos adversos selecionados Reações no Local da Injeção e Sintomas Constitucionais Os eventos mais frequentemente observados incluíram eventos associados a reações no local da injeção (incluindo dor no local de injeção, eritema, prurido, inchaço, erupção cutânea, endurecimento, hematoma e hemorragia). Esses eventos geralmente são autolimitados ou podem ser tratados com tratamento sintomático Trombocitopenia Inotersena está associado com reduções na contagem de plaquetas, o que pode resultar em trombocitopenia. No estudo de Fase 3 NEURO-TTR, as reduções na contagem de plaquetas abaixo do normal (140 x 10 9/L) foram observadas em 54% dos pacientes tratados com inotersena e em 13% dos pacientes com placebo; reduções abaixo de 100 x 10 9/L foram observadas em 23% dos pacientes tratados com inotersena e em 2% dos pacientes recebendo placebo; observaram-se contagens plaquetárias confirmadas <75 x 10 9 / L em 10,7% dos indivíduos tratados com inotersena. Três (3%) indivíduos apresentaram contagens de plaquetas < 25 x 10 9/L; um desses pacientes apresentou uma hemorragia intracraniana fatal. Os pacientes devem ser monitorados quanto a trombocitopenia durante o tratamento com inotersena (consulte seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Glomerulonefrite Pacientes devem ser monitorados quanto a sinais de proteinúria elevada e redução nos níveis de TFGe durante tratamento com inotersena (consulte seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Imunogenicidade No estudo pivotal de Fase 2/3, 30,4% dos pacientes tratados com inotersena tiveram resultados positivos em teste para anticorpos anti-medicamento após 15 meses de tratamento. O desenvolvimento de anticorpos anti-medicamento à inotersena foi caracterizado por um início tardio (início mediano > 200 dias) e titulação baixa (titulação de pico mediana de 284 no estudo pivotal). Não foi observado efeito sobre as propriedades farmacocinéticas (Cmax, AUC ou meia-vida) e eficácia de inotersena foi observada na presença de anticorpos anti-medicamento, mas os pacientes com anticorpos anti-medicamento apresentaram mais reações no local da injeção.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Durante as avaliações pré-comercialização de inotersena, não houve relato de superdosagem.

No evento de uma superdosagem, cuidados médicos de suporte devem ser fornecidos, incluindo consulta com um profissional da área da saúde e observação cuidadosa do quadro clínico do paciente.

Testes de função renal e plaquetas devem ser monitorados regularmente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS 1.5770.0002 Responsável Técnico:

Ana Beatriz Maciel da Fonseca

CRF/SP: 27.304 Fabricado por:

Catalent Indiana, LLC

• 23 - CCDS v.3.0_VPS_v.0524 Bloomington, Estados Unidos da América Embalado por:

Catalent Indiana, LLC Bloomington, Estados Unidos da América Ou AndersonBrecon Inc.

Rockford, Estados Unidos da América Registrado e importado por:

PTC Farmacêutica do Brasil Ltda.

Rua Conceição de Monte Alegre, nº 198, Andar 17 São Paulo – SP - Brasil

Cnpj: 25.210.463/0001-09

SAC 0800 7621074

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA CCDS v.3.0_VPS_v.0524