Ventavis

Identificação do medicamento

Ventavis ® Bayer S.A.

Solução 1 mL Ventavis iloprosta

Apresentação

Ventavis ® (iloprosta 10 mcg) é apresentado na forma de solução em cartucho contendo 30 ampolas de vidro incolor com 1 mL.

Uso inalatório por via oral

Uso adulto

Composição

Cada mL da solução contém 13 mcg de trometamol iloprosta que equivale a 10 mcg de iloprosta.

Excipientes: trometamol, álcool etílico, cloreto de sódio, ácido clorídrico e água para injetáveis.

Informações ao paciente

Antes de iniciar o uso de um medicamento, é importante ler as informações contidas na bula, verificar o prazo de validade e a integridade da embalagem. Mantenha a bula do produto sempre em mãos para qualquer consulta que se faça necessária.

Leia com atenção as informações presentes na bula antes de usar o produto, pois ela contém informações sobre os benefícios e os riscos associados ao uso do produto. Você também encontrará informações sobre o uso adequado do medicamento. Converse com o seu médico para obter maiores esclarecimentos sobre a ação do produto e sua utilização.

Para que este medicamento é indicado?

Ventavis (iloprosta) é indicado para o tratamento da hipertensão pulmonar. Esta é uma doença na qual a pressão sanguínea na circulação dos pulmões é muito elevada. Ventavis (iloprosta) pode ser utilizado para tratar casos moderados e graves de hipertensão pulmonar.

Como este medicamento funciona?

A iloprosta, substância ativa de Ventavis ®, imita uma substância natural do organismo conhecida como prostaciclina.

Ventavis (iloprosta) e prostaciclina inibem a resistência indesejada ou um estreitamento dos vasos sanguíneos, possibilitando maior fluxo de sangue pelos vasos.

Por meio da inalação do aerossol, Ventavis ® (iloprosta) chega aos pulmões, onde age mais efetivamente nos vasos sanguíneos, melhorando o fluxo sanguíneo e reduzindo a carga de trabalho do coração.

Quando não devo usar este medicamento?

Ventavis

O que devo saber antes de usar este medicamento?

 Advertências e Precauções A solução de Ventavis  o Informe seu médico se você estiver tomando qualquer outro medicamento porque pode haver um aumento no efeito da diminuição da pressão sanguínea proporcionado por Ventavis o Síncope (episódios de desmaio) é também um sintoma comum da própria doença. Se você tem tendência à síncope (episódios de desmaio), evite qualquer esforço intenso, por exemplo, durante alguma atividade física.

Pode ser necessário realizar uma sessão de inalação de Ventavis o O efeito terapêutico de Ventavis® (iloprosta) é de curta duração (1 a 2 horas). Se a síncope (episódios de desmaio) ocorrer com mais frequência, avise seu médico, ele poderá considerar o ajuste da dose ou mudar seu tratamento.

• A inalação de Ventavis Se você tem infecção aguda no pulmão, asma grave ou Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC), um tipo de doença crônica do pulmão, avise seu médico, para que haja um monitoramento mais rigoroso.
• Se você tiver dificuldade para respirar, tosse com sangue, transpiração excessiva, pode ser sinal de edema pulmonar (água no pulmão). Interrompa o uso de Ventavis® (iloprosta) e fale com seu médico imediatamente. Ele verificará o motivo (por exemplo, doença associada à obstrução venosa pulmonar (bloqueio ou estreitamento da veia no pulmão)) e tomará medidas necessárias.
• Se você tem problema no fígado ou problema muito grave no rim, que necessite diálise, avise seu médico. Você pode receber doses graduais até atingir a dose prescrita de Ventavis® (iloprosta) utilizando intervalos de dose de 3 – 4 horas (veja item “Como devo usar este medicamento?”).

 Crianças e adolescentes É pouco conhecida a resposta de crianças e adolescentes ao tratamento com Ventavis® (iloprosta). Ventavis® (iloprosta) não é recomendado para crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.

 Gravidez e lactação

• Gravidez Não há dados suficientes sobre uso de Ventavis® (iloprosta) em gestante.

Portanto, durante o tratamento com Ventavis® (iloprosta), se você estiver em idade fértil, deve utilizar método contraceptivo eficaz.

Se você apresenta hipertensão pulmonar deve evitar engravidar, uma vez que a gestação pode levar à piora da doença e trazer risco para a vida.

Caso você esteja grávida ou pense em ficar grávida, fale com seu médico pois ele decidirá sobre a utilização ou não de Ventavis® (iloprosta) após cuidadosa avaliação risco/benefício para você e o feto.

“Categoria C - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.”

• Lactação Não se sabe se a iloprosta/metabólitos passam para o leite materno. Você não deve amamentar durante o tratamento com Ventavis® (iloprosta).

 Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas Não dirija nem opere ferramentas ou máquinas se você apresentar sintomas de diminuição da pressão sanguínea, como vertigem ou tontura.

 Interações medicamentosas Informe seu médico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo aqueles que não necessitam de prescrição médica.

Converse com seu médico se você faz uso de:

• medicamentos vasodilatadores e anti-hipertensivos (usados para o tratamento de pressão alta ou doenças cardíacas). Recomenda-se precaução. Sua pressão arterial pode baixar demais. Seu médico poderá ajustar a dose;
• medicamentos que afinam o sangue ou que inibem a coagulação sanguínea (estes incluem ácido acetilsalicílico (AAS – uma substância presente em muitos medicamentos que diminuem a febre e aliviam a dor), heparina, anticoagulantes do tipo cumarínicos (por exemplo, varfarina, femprocumona), anti-inflamatórios não esteroidais, inibidores não-seletivos da fosfodiesterase (por exemplo, teofilina, pentoxifilina, dipiridamol, trapidil), inibidores seletivos da fosfodiesterase (PDE3) (como amrinona, milrinona, cilostazol, anagrelida) e nitrovasodilatadores). O risco de sangramento pode aumentar.

Se você toma estes medicamentos, informe seu médico que irá realizar cuidadoso monitoramento. Se tiver sangramento, você deve consultar seu médico imediatamente.

Uso prévio de AAS, via oral, em doses de até 300 mg por dia, durante 8 dias, não interferiu nos níveis de iloprosta (ingrediente ativo de Ventavis®) no corpo.

• glicocorticoides (medicamentos, por exemplo, usados para tratar condições inflamatórias).

Infusão intravenosa de iloprosta não teve efeito nos níveis de digoxina (medicamento usado para tratar a insuficiência cardíaca e arritmias cardíacas) no organismo.

Infusão intravenosa de iloprosta também não teve nenhum efeito nos níveis do ativador de plasminogênio tecidual (t-PA, medicamento usado para dissolver coágulos de sangue) no organismo. Em um estudo com animais, verificou-se que a iloprosta pode resultar em uma redução da concentração plasmática no estado de equilíbrio do ativador de plasminogênio tecidual (t-PA).

Embora estudos clínicos não tenham sido realizados, estudos in vitro da iloprosta indicam que não é esperada inibição relevante das enzimas do citocromo P450 (enzimas que participam do metabolismo de muitos medicamentos) pela iloprosta (princípio ativo de Ventavis®).

Peça orientação médica antes de tomar qualquer medicamento. Você será informado sobre os cuidados que deve ter durante o uso de Ventavis® (iloprosta).

“Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.” “Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.”

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.” “Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.”  Características organolépticas Ventavis ® (iloprosta) é uma solução incolor e límpida.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.” “Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

Como devo usar este medicamento?

Sempre use Ventavis (iloprosta) exatamente conforme orientações de seu médico. Ventavis (iloprosta) deve ser inalado utilizando nebulizadores que transformam a solução de Ventavis ® (iloprosta) em uma névoa que você respira pela boca. Siga as instruções do aparelho de nebulização.

Se tiver dúvidas sobre o uso, pergunte ao seu médico.

Instruções de uso do Ventavis 1. Segure a ampola firmemente e quebre o gargalo cuidadosamente.

2. Descarte com cuidado a parte superior da ampola.

3. Transfira completamente o conteúdo da ampola para o nebulizador imediatamente antes do uso.

Para cada sessão de inalação uma nova ampola de Ventavis ® (iloprosta) deve ser utilizada. O conteúdo da ampola deve ser completamente transferido para o nebulizador, imediatamente antes do uso, seguindo as instruções do aparelho de nebulização.

A solução de Ventavis (iloprosta) que estiver no nebulizador e não for utilizada em uma sessão de inalação deve ser descartada. Siga cuidadosamente as instruções fornecidas pelo fabricante do nebulizador, principalmente àquelas de higiene e limpeza dos nebulizadores.

Ventavis (iloprosta) não deve ser misturado com outro medicamento devido à ausência de estudos de compatibilidade.

Quando você iniciar a inalação com Ventavis (iloprosta), seu médico decidirá se haverá necessidade de ajuste de alguma terapia prévia (veja item “Interações Medicamentosas”).

Ventavis (iloprosta) não deve entrar em contato com a pele e os olhos. Para inalação você deve usar um bocal para evitar que Ventavis ® (iloprosta) entre em contato com a pele. Não use máscara facial. Não ingira a solução de Ventavis ® (iloprosta) (veja item “O que devo saber antes de usar este medicamento?”).

A dose de inalação adequada e a duração do tratamento dependem de cada caso e serão indicadas por seu médico. Em geral, no início do tratamento com Ventavis ® (iloprosta), a primeira dose a ser inalada deve ser de 2,5 microgramas de iloprosta (conforme liberado no bocal). Se esta dose for bem tolerada, deve-se aumentar a dose para 5,0 microgramas e mantê-la. Nos casos de baixa tolerabilidade da dose de 5,0 microgramas, a dose deve ser reduzida para 2,5 microgramas.

Dependendo do seu caso, você terá de 6 a 9 sessões de inalação por dia. As sessões de inalação, em geral, podem durar de 4 a 10 minutos.

O conhecimento sobre a resposta de crianças e adolescentes ao tratamento com Ventavis ® (iloprosta) é limitado. Se você tem menos de 18 anos, informe seu médico. Ventavis ® (iloprosta) não é recomendado para crianças e adolescentes.

• Se você tem problema nos rins ou fígado Não há necessidade de adaptar a dose em pacientes com problema de rim leve ou moderado (pacientes com depuração de creatinina > 30 mL/min). Pacientes com problema de rim grave (depuração de creatinina ≤ 30 mL/min) não foram investigados nos estudos clínicos com Ventavis ® (iloprosta).

Se você tem problema muito grave nos rins e necessita diálise ou caso você tenha problemas no fígado, seu médico prescreverá Ventavis ® (iloprosta) de forma gradual e possivelmente com menos inalações diárias. Inicialmente, deverão ser utilizadas doses de 2,5 microgramas, com intervalos de 3 – 4 horas entre as doses (corresponde à administração máxima de 6 vezes ao dia). A seguir, seu médico poderá cuidadosamente diminuir os intervalos entre as doses dependendo da sua tolerabilidade ao tratamento. Se seu médico decidir por um novo aumento da dose, até um máximo de 5,0 microgramas, novamente deve-se optar inicialmente por intervalos de 3 – 4 horas entre as doses, que poderão ser diminuídos de acordo com sua tolerabilidade ao tratamento.

Verifique se o ambiente no qual você realizará a sessão de inalação está bem ventilado, a fim de evitar que outras pessoas entrem em contato acidentalmente com Ventavis (iloprosta). Se você tiver dúvidas sobre o uso deste medicamento, converse com seu médico.

• Duração do tratamento O tratamento é de longo prazo.
• Interrupção do tratamento Antes de interromper o tratamento com Ventavis ® (iloprosta), consulte seu médico.

“Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.”

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você se esquecer de realizar uma sessão de inalação, procure seu médico, ele lhe dirá como proceder neste caso.

“Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.”

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todo medicamento, Ventavis   Reações muito comuns (podem manifestar-se em 1 ou mais casos em cada 10 pacientes):

• eventos hemorrágicos* (principalmente epistaxe (sangramento nasal) e hemoptise (tosse com sangue do trato respiratório)) foram muito comuns, especialmente se você também utiliza medicamentos para afinar o sangue (anticoagulantes). O risco de hemorragia pode aumentar em pacientes que receberem concomitantemente inibidores da agregação plaquetária ou anticoagulantes (veja item “Interações Medicamentosas”). Casos fatais de hemorragia cerebral e intracraniana (sangramento no cérebro) foram relatados.
• dor de cabeça;
• dilatação dos vasos sanguíneos (vasodilatação), que podem se manifestar como vermelhidão no rosto (rubor);
• dor no peito;
• tosse;
• náusea;
• dor maxilar/espasmo dos músculos da mandíbula (trismo);
• edema periférico (inchaço prolongado, geralmente nos membros inferiores).

 Reações comuns (podem manifestar-se entre 1 e 10 casos em cada 100 pacientes):

• pressão baixa (hipotensão);
• taquicardia (batimentos cardíacos rápidos);
• palpitações (batimentos cardíacos perceptíveis incluindo batimentos rápidos e fortes);
• desmaio (síncope). Síncope é um sintoma comum da própria doença, mas também pode ocorrer durante a terapia. Veja item “O que devo saber antes de usar este medicamento?”;
• dificuldade para respirar (dispneia);
• tontura;
• dor faringolaríngea (dor para engolir);
• irritação da garganta;
• diarreia;
• vômito;
• irritação da boca e língua, incluindo dor;
• erupção cutânea;
• dor nas costas.

 Reações adversas de frequência desconhecida:

• broncoespasmo (constrição das vias aéreas com possível dificuldade para respirar) e chiado (veja item “O que devo saber antes de usar este medicamento?”);
• alergia (hipersensibilidade);
• trombocitopenia (redução no número de plaquetas sanguíneas);
• congestão nasal (nariz entupido);
• distúrbios do paladar (disgeusia).

Se qualquer uma dessas reações se tornar grave ou se você notar qualquer reação adversa não mencionada nesta bula, informe seu médico.

 Descrição de reações adversas selecionadas O desmaio (síncope) é um sintoma comum da própria doença, entretanto também pode se manifestar no tratamento com Ventavis

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

O uso de Ventavis (iloprosta) numa quantidade maior que a indicada pode levar a vertigem (sensação de mal-estar), dor de cabeça, rubor (vermelhidão do rosto), náusea (vontade de vomitar), dor no maxilar ou dor nas costas. Pode ocorrer ainda diminuição ou aumento na pressão sanguínea, redução ou aumento dos batimentos cardíacos, vômito, diarreia ou dor nos braços e pernas. Nestes casos, a sessão de inalação deve ser imediatamente interrompida e você deve contactar seu médico.

O médico irá fazer o monitoramento e tratar qualquer sintoma. Não é conhecido antídoto específico.

“Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

Dizeres legais

MS-1.7056.0076 Farm. Resp.: Dra. Dirce Eiko Mimura CRF-SP n° 16532 Fabricado por:

Berlimed S.A.

Alcalá de Henares – Espanha Importado por:

Bayer S.A.

Rua Domingos Jorge, n° 1.100 04779-900 – Socorro – São Paulo – SP C.N.P.J. n° 18.459.628/0001-15

SAC 0800 7021241 sac@bayer.com Venda sob prescrição médica Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 23/09/2022.

VE0122-CCDS13 Bula Paciente -

Identificação do medicamento

Ventavis ® Bayer S.A.

Solução 1 mL Ventavis® iloprosta

Apresentação

Ventavis ® (iloprosta 10 mcg) é apresentado na forma de solução em cartucho contendo 30 ampolas de vidro incolor com 1 mL.

Uso inalatório por via oral

Uso adulto

Composição

Cada mL da solução contém 13 mcg de trometamol iloprosta que equivale a 10 mcg de iloprosta.

Excipientes: trometamol, álcool etílico, cloreto de sódio, ácido clorídrico, água para injetáveis.

Indicações

Ventavis ® (iloprosta) é indicado para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar (grupo I OMS) em pacientes com sintomas classe funcional III ou IV (NYHA). Estudos clínicos controlados demonstraram melhora considerando tolerância ao exercício físico, sintomas de classe funcional (NYHA) e pela falta de deterioração.

Resultados de eficácia

Os efeitos farmacológicos após inalação de Ventavis ® (iloprosta) são: vasodilatação direta do leito arterial pulmonar, seguida da melhora significativa da press ão arterial pulmonar, da resistência vascular pulmonar e do débito cardíaco, assim como da saturação venosa mista de oxigênio. Os efeitos na resistência vascular sistêmica e na pressão arterial sistêmica foram menores.

Um estudo de fase III (estudo RRA02997) randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado com placebo foi conduzido com 203 voluntários adultos com hipertensão pulmonar estável (um braço com iloprosta inalado: N = 101; outro braço com placebo n = 102). A iloprosta inalada (ou placebo) foi adicionada à terapia em uso pelos voluntários, o que poderia incluir uma combinação de anticoagulantes, vasodilatadores (por exemplo, bloqueadores do canal de cálcio), diuréticos, oxigênio, e digitálicos, mas não PGI2 (prostaciclina ou seus análogos). 108 dos pacientes incluídos foram diagnosticados com hipertensão pulmonar primária, 95 foram diagnosticados com hipertensão pulmonar secundária, dos quais 56 foram associados com doença tromboembólica crônica, 34 com doença do tecido conjuntivo (incluindo CREST e esclerodermia) e 4 foram considerados relacionados a medicamentos supressores do apetite. A linha de base de valores do teste de caminhada de 6 minutos reflete uma limitação moderada ao exercício: no grupo iloprosta a média foi de 332 metros (valor médio: 340 metros) e no grupo placebo a média foi de 315 metros ( valor médio: 321 metros).

No grupo iloprosta, a dose diária média inalada foi de 30 microgramas ( variação de 12,5-45 microgramas/dia). O “endpoint” de eficácia primário definido para este estudo, foi um critério de resposta combinado que consiste em melhora na capacidade de exercício (teste d e caminhada de 6 minutos) em 12 semanas de, pelo menos, 10% versus valor basal, e melhora de pelo menos uma classe funcional NYHA, e nenhuma piora da hipertensão pulmonar ou morte a qualquer momento antes de 12 semanas.

A taxa de resposta à iloprosta foi de 16,8% (17/101) e a taxa de resposta no grupo placebo foi de 4,9% (5/102) (p = 0,007).

No grupo iloprosta, a alteração média do valor basal após 1 2 semanas de tratamento no teste de caminhada de 6 minutos foi um aumento de 22 metros (-3,3 metros no grupo placebo, sem dados por morte ou valores em falta).

No grupo iloprosta a classe NYHA foi melhorada em 26% dos voluntários (placebo: 15%) (p = 0,032), inalterada em 67,7% dos voluntários (placebo: 76%) e piorou em 6,3% dos voluntários (placebo: 9%).

Parâmetros hemodinâmicos invasivos foram avaliados no início e após 12 semanas de tratamento.

Uma análise de subgrupo mostrou que no subgrupo de pacientes com hipertensão pulmonar secundária não foi observado efeito do tratamento quando comparado ao place bo no teste de caminhada de 6 minutos.

Um aumento médio no teste de caminhada de 6 minutos de 44,7 metros de um valor médio inicial de 329 metros contra uma alteração de -7,4 metros de um valor médio inicial de 324 metros no grupo placebo (sem dados por morte ou valores em falta), foi observado no subgrupo de 49 pacientes com hipertensão pulmonar primária que recebem tratamento de iloprosta inalada durante 12 semanas (46 pacientes no grupo placebo).

Em um pequeno estudo clínico (STEP) controlado com placebo, duplo-cego e randomizado, 34 pacientes tratados com bosentana 125 mg, duas vezes ao dia, por no mínimo 16 semanas, toleraram a associação com iloprosta inalável (até 5 microgramas, 6 a 9 vezes por dia, estando o paciente acordado). A média diária da dose inalada foi de 27 microgramas e o número médio de inalações de 5,6 vezes ao dia. A tendência do perfil de segurança em pacientes tratados concomitantemente com bosentana e iloprosta foi consistente com aquela observada em um estudo mais amplo de fase III com pacientes tratados somente com iloprosta.

Características farmacológicas

➢ Propriedades Farmacodinâmicas A iloprosta, princípio ativo de Ventavis®, é um análogo sintético da prostaciclina. Os efeitos farmacológicos observados são:

• inibição da agregação e adesão plaquetária e da reação de liberação;
• dilatação das arteríolas e vênulas;
• aumento da densidade capilar e redução da permeabilidade vascular aumentada devido a mediadores como serotonina ou histamina na microcirculação;
• estímulo do potencial fibrinolítico endógeno;
• efeitos anti-inflamatórios, tais como inibição da adesão de leucócitos após lesão endotelial e do acúmulo de leucócitos em tecidos lesados; diminuição da liberação do fator de necrose tumoral.

➢ Propriedades Farmacocinéticas Absorção Foram observadas concentrações médias de picos séricos de cerca de 100 a 200 picogramas/mL ao término da inalação, quando iloprosta é administrada em pacientes com hipertensão pulmonar ou voluntários sadios (dose de iloprosta no bocal: 5 microgramas, tempo de inalação entre 4,6 – 10,6 minutos). Essas concentrações diminuem com meias-vidas entre aproximadamente 5 e 25 minutos. Dentro de 30 minutos a 2 horas após o término da inalação, iloprosta não é mais detectada no compartimento central (limite de quantificação 25 picogramas/mL).

Distribuição Nenhum estudo foi realizado após a inalação.

Após a infusão intravenosa, o volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio foi de 0,6 a 0,8 L/kg em voluntários sadios. A ligação de iloprosta à proteína plasmática total é independente da concentração na faixa de 30 a 3.000 picogramas/mL e totaliza aproximadamente 60%, dos quais 75% deve-se à ligação à albumina.

Metabolismo Nenhum estudo para investigar o metabolismo da iloprosta foi realizado após a inalação de Ventavis ® (iloprosta).

Entretanto, estudos in vitro sugerem que o metabolismo da iloprosta nos pulmões é similar tanto após administração intravenosa quanto inalação.

Após administração intravenosa, a iloprosta é extensivamente metabolizada por beta-oxidação da cadeia lateral de carboxila. Não há eliminação de substância inalterada. O metabólito principal é o tetranor-iloprosta, que é encontrado na urina na forma livre e conjugada. O tetranor-iloprosta é farmacologicamente inativo, como demonstrado em experimentos animais.

Estudos in vitro revelaram que o metabolismo dependente do citocromo P450 desempenha apenas um pequeno papel na biotransformação da iloprosta.

Eliminação Nenhum estudo foi realizado após a inalação.

Em indivíduos com funções hepática e renal normais, a eliminação de iloprosta após infusão intravenosa é caracterizada, na maioria dos casos, por perfil bifásico com meias-vidas médias de 3 a 5 minutos e de 15 a 30 minutos. A depuração total de iloprosta é de aproximadamente 20 mL/kg/minuto, o que indica uma contribuição extrahepática ao metabolismo de iloprosta.

Um estudo de equilíbrio de massa foi realizado usando 3H-iloprosta em voluntários sadios.

Após infusão intravenosa, a recuperação da radioatividade total é de 81%, e as recuperações respectivas na urina e nas fezes são de 68% e 12%. Os metabólitos são eliminados do plasma e com a urina em 2 fases para as quais foram calculadas meias-vidas de aproximadamente 2 e 5 horas (plasma) e 2 e 18 horas (urina).

• Características em grupos de pacientes específicos Disfunção renal Em um estudo com infusão intravenosa de iloprosta, os pacientes com insuficiência renal em estágio avançado que foram submetidos à diálise intermitente apresentaram depuração significativamente mais baixa (clearance médio = 5 ± 2 mL/minuto/kg) do que aquela observada nos pacientes com insuficiência renal que não foram submetidos à diálise intermitente (clearance médio = 18 ± 2 mL/minuto/kg).

Disfunção hepática Os níveis plasmáticos do fármaco são influenciados pelas alterações d a função hepática, uma vez que iloprosta é extensivamente metabolizada pelo fígado. Em um estudo com administração intravenosa, os resultados obtidos envolveram 8 pacientes com cirrose hepática.

A depuração média de iloprosta é estimada em 10 mL/minuto/kg.

Idade e gênero O gênero não é de relevância clínica para a farmacocinética de iloprosta. Não foi investigada a farmacocinética em pacientes idosos.

➢ Dados de segurança pré-clínica Dados não clínicos revelaram não haver risco especial para o uso em humanos, baseado em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade por doses repetidas, genotoxicidade e potencial carcinogênico. Os efeitos somente foram observados nos estudos não clínicos em exposições consideradas excessivas em relação à exposição máxima humana, indicando pequena relevância no uso clínico.

➢ Toxicologia reprodutiva Em estudos de embriotoxicidade e fetotoxicidade em ratos, a administração intravenosa contínua de iloprosta causou anomalia das falanges únicas da pata dianteira em poucos fetos/filhotes, independentemente da dose. Estas alterações não são consideradas efeitos teratogênicos, mas estão mais provavelmente relacionadas ao retardamento do crescimento induzido pela iloprosta na fase final da organogênese, devido a alterações hemodinâmicas na unidade fetoplacentária. Não foi observado distúrbio do desenvolvimento pós-natal e desempenho reprodutivo nos descendentes que foram levantados, indicando que o retardo observado nos ratos foi compensado durante o desenvolvimento pós-natal. Em estudos de embriotoxicidade semelhantes realizados em coelhos e macacos não foram observadas estas anomalias digitais nem outras anomalias em macro estruturas, mesmo após níveis consideravelmente mais elevados de dose, as quais excederam em várias vezes a dose utilizada em humanos.

Foi observada, em ratos, a passagem para o leite de níveis baixos de iloprosta e/ou metabólitos (menos de 1% da dose de iloprosta administrada por via intravenosa). Não foi observado distúrbio do desenvolvimento pós-natal e desempenho reprodutivo em animais expostos durante a lactação.

Contraindicações

• condições em que os efeitos de Ventavis® (iloprosta) sobre as plaquetas possam aumentar o risco de hemorragia (por exemplo, úlcera péptica ativa, trauma, hemorragia intracraniana);
• doença coronariana grave ou angina instável;
• infarto do miocárdio ocorrido nos últimos seis meses;
• insuficiência cardíaca descompensada caso o paciente não esteja sob rigorosa supervisão médica;
• arritmias graves;
• suspeita de congestão pulmonar;
• eventos cerebrovasculares (por exemplo, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório) ocorrido nos últimos três meses;
• hipertensão pulmonar devido à doença venosa oclusiva;
• defeitos valvulares congênitos ou adquiridos, com alterações clínicas relevantes da função do miocárdio não-relacionadas à hipertensão pulmonar;
• hipersensibilidade à iloprosta ou a qualquer outro componente da formulação de Ventavis® (iloprosta).

Advertências e precauções

Ventavis® (iloprosta) não deve entrar em contato com a pele e os olhos. Deve-se evitar a ingestão oral de Ventavis® (iloprosta). As sessões de inalação devem ser realizadas utilizando somente o bocal de inalação; o uso de máscara facial deve ser evitado.

➢ Risco de síncope Os médicos devem ser alertados quanto à presença de condições concomitantes ou medicamentos que possam elevar o risco de síncope (veja o item “Interações Medicamentosas”).

A síncope é também um sintoma comum da própria doença. Pacientes que apresentam síncope associada à hipertensão pulmonar devem evitar qualquer esforço excepcional, por exemplo, durante a prática de atividade física. Antes de iniciar a atividade física, pode ser útil fazer uma sessão de inalação. O efeito vasodilatador pulmonar da iloprosta inalada é de curta duração (uma a duas horas). A ocorrência aumentada de síncopes pode refletir falha terapêutica e/ou piora da doença. A necessidade de adaptar e/ou alterar a terapia deve ser considerada (veja o item “Reações Adversas”).

➢ Hipotensão No início do tratamento é necessário o acompanhamento dos sinais vitais do paciente.

Deve-se ter cuidado para evitar uma hipotensão adicional em pacientes com hipotensão sistêmica. O tratamento com Ventavis® (iloprosta) não deve ser iniciado em pacientes com pressão sanguínea sistólica inferior a 85 mmHg.

➢ Broncoespasmo Pode haver risco de indução de broncoespasmo com a inalação de Ventavis® (iloprosta), especialmente em pacientes com hiper-reatividade brônquica (veja o item “Reações Adversas”). O benefício de Ventavis® (iloprosta) não foi estabelecido em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e asma grave.

Pacientes com infecção pulmonar aguda, DPOC e asma grave concomitantes devem ser cuidadosamente monitorados.

➢ Doença pulmonar veno-oclusiva Deve-se considerar a possibilidade de existência de doença pulmonar veno -oclusiva associada se ocorrerem sinais de edema pulmonar quando iloprosta for administrada por inalação em pacientes com hipertensão pulmonar. O tratamento deve ser interrompido.

➢ Pacientes com insuficiência renal e hepática Dados obtidos com administração intravenosa de iloprosta mostram que sua eliminação é reduzida em pacientes com disfunção hepática e em pacientes com insuf iciência renal que necessitam de diálise (veja o subitem “Propriedades Farmacocinéticas”). É recomendável fazer um cauteloso ajuste da dose inicial, utilizando intervalos de dose de 3

• 4 horas (veja o item “Posologia e Modo de Usar”).

➢ Gravidez e lactação

• Gravidez Não há dados suficientes do uso de Ventavis® (iloprosta) em gestantes.

Portanto, durante o tratamento com Ventavis® (iloprosta), mulheres em idade fértil devem utilizar método contraceptivo eficaz.

Se ocorrer gravidez, Ventavis® (iloprosta) apenas deve ser utilizado após cuidadosa avaliação risco/benefício.

Mulheres com hipertensão pulmonar (HP) devem evitar engravidar, uma vez que a gestação pode levar à piora da doença e trazer risco para a vida.

Estudos em ratos com administração intravenosa contínua de iloprosta mostraram anomalias digitais em alguns fetos/filhotes, independente da dose. Estes efeitos não são considerados como teratogênicos, mas estão provavelmente relacionados ao retardamento do crescimento induzido pela iloprosta devido a alterações hemodinâmicas na unidade fetoplacentária e não foram observados em outras espécies (veja o subitem “Dados de Segurança Pré-clínica”). O risco potencial para humanos é desconhecido.

Categoria de risco na gravidez: C - “Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.”

• Lactação Não se sabe se a iloprosta/metabólitos são excretados no leite materno. Há evidências de dados pré-clínicos que a iloprosta e/ou seus metabólitos são excretados no leite em uma pequena quantidade (menos que 1% da dose de iloprosta administrada por via intravenosa).

Portanto, mulheres não devem amamentar durante o tratamento c om Ventavis® (iloprosta) (veja o subitem “Dados de Segurança Pré-clinica”).

➢ Crianças e adolescentes A experiência em crianças e adolescentes (pacientes abaixo de 18 anos de idade) é limitada. Desta forma, Ventavis® (iloprosta) não é recomendado para uso nesta faixa etária.

➢ Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas Deve-se ter cuidado no início da terapia, até que os efeitos no paciente estejam determinados. Em pacientes com sintomas de hipotensão, como vertigem, a habilidade para dirigir ou operar máquinas pode estar seriamente afetada.

Interações medicamentosas

A iloprosta pode aumentar o efeito anti-hipertensivo de agentes anti-hipertensivos e vasodilatadores (veja o item “Advertências e Precauções”).

É recomendada cautela no caso de coadministração de Ventavis® (iloprosta) com agentes anti-hipertensivos ou vasodilatadores uma vez que pode ser necessário ajustar a dose.

Como a iloprosta inibe a função das plaquetas, quando usada com anticoagulantes (como heparina, anticoagulantes tipo cumarina) ou outros inibidores da agregação plaquetária (como ácido acetilsalicílico, anti-inflamatórios não-esteroidais, inibidores não seletivos da fosfodiesterase, (por exemplo, teofilina, pentoxifilina, dipiridamol, trapidil, inibidores seletivos da fosfodiesterase III (PDE3) como amrinona, milrinona, cilostazol, anagrelida) e nitrovasodilatador), pode aumentar a inibição plaquetária mediada por iloprosta, desta forma, aumentando o risco de sangramento (veja o item “Reações Adversas”).

É recomendado um cuidadoso monitoramento dos pacientes que utilizam anticoagulantes ou outros inibidores da agregação plaquetária de acordo com a prática médica.

Foi observado que o uso prévio de ácido acetilsalicílico via oral em doses de até 300 mg por dia, durante 8 dias, não interferiu com a farmacocinética de iloprosta.

Em estudos com animais, foi relatado que a administração de iloprosta pode resultar na redução da concentração plasmática no estado de equilíbrio do ativador tecidual de plasminogênio (t-PA).

Os resultados de estudos realizados em humanos demonstraram que infusões de iloprosta não afetam a farmacocinética de doses orais múltiplas de digoxina em pacientes e que iloprosta não apresenta qualquer interferência na farmacocinética de t-PA administrado concomitantemente.

Em experimentos com animais, o efeito vasodilatador de iloprosta é diminuído quando os animais são pré-tratados com glicocorticoides, enquanto o efeito de inibição da agregação plaquetária permanece inalterado. O significado deste resultado para o uso de Ventavis® (iloprosta) em humanos não é conhecido.

Apesar de não haver estudos clínicos disponíveis, as investigações in vitro sobre o potencial inibitório de iloprosta na atividade enzimática do citocromo P450 indicaram que não é esperada inibição relevante do metabolismo de fármacos por esta via devido ao uso de iloprosta.

Cuidados de armazenamento do medicamento

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). O prazo de validade é de 48 meses a partir da data de fabricação.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.” “Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.” ➢ Características organolépticas Ventavis ® (iloprosta) é uma solução incolor e límpida.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.” “Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

Posologia e modo de usar

➢ Método de administração A solução pronta para uso deve ser administrada com um dispositivo de inalação adequado (nebulizadores), conforme orientado no item “Instruções de uso”.

A terapia anteriormente seguida deve ser ajustada às necessidades individuais (veja o item “Interações medicamentosas”).

➢ Doses recomendadas

• Adultos No início do tratamento com Ventavis ® (iloprosta), a primeira dose a ser inalada deve ser de 2,5 microgramas de iloprosta (conforme liberado no bocal). Se esta dose for bem tolerada, deve-se aumentar a dose para 5,0 microgramas e mantê-la. Nos casos de baixa tolerabilidade da dose de 5,0 microgramas, a dose deve ser reduzida para 2,5 microgramas.

A dose por sessão de inalação deve ser administrada 6 a 9 vezes por dia, de acordo com a necessidade e tolerabilidade individual.

Dependendo da dose desejada no bocal e no nebulizador, a duração da sessão de inalação é de aproximadamente 4 a 10 minutos.

Duração do tratamento: O tratamento é de longo prazo.

➢ Informações adicionais em populações especiais

• Crianças e adolescentes A experiência em crianças e adolescentes (pacientes abaixo de 18 anos de idade) é limitada.

Desta forma, Ventavis ® (iloprosta) não é recomendado para uso nesta faixa etária.

• Pacientes com insuficiência hepática A eliminação de iloprosta é reduzida em pacientes com disfunção hepática (veja o subitem “Propriedades Farmacocinéticas”). Deve-se ter cuidado especial com esses pacientes durante o ajuste da dose inicial, a fim de evitar acúmulo indesejável ao longo do dia. Inicialmente, deverão ser administradas doses de 2,5 microgramas, com intervalos de 3 – 4 horas entre as doses (corresponde à administração máxima de 6 vezes ao dia). A seguir, os intervalos entre as doses poderão ser diminuídos cuidadosamente, com base na tolerabilidade individual. Se for indicado um novo aumento da dose, até um máximo de 5 microgramas, novamente deve-se optar inicialmente por intervalos de 3 – 4 horas entre as doses, que serão diminuídos posteriormente de acordo com a tolerabilidade individual. Devido à interrupção noturna da administração do medicamento, é improvável que ocorra acúmulo de iloprosta após vários dias de tratamento.
• Pacientes com insuficiência renal Não há necessidade de adaptar a dose em pacientes com depuração de creatinina > 30 mL/min (conforme determinado a partir da creatinina sérica, utilizando as fórmulas de Cockroft e Gault). Nos estudos clínicos com Ventavis ® (iloprosta) não foram avaliados pacientes com depuração de creatinina £ 30 mL/min.

Baseado em dados obtidos com a administração intravenosa de iloprosta, observou-se que a eliminação é reduzida em pacientes com insuficiência renal que necessitam de diálise. Para recomendação da dose, veja o subitem “Pacientes com insuficiência hepática”.

Instruções de uso Para cada sessão de inalação uma nova ampola de Ventavis ® (iloprosta) deve ser utilizada. O conteúdo da ampola deve ser completamente transferido para a câmara do nebulizador, imediatamente antes do uso.

A solução no nebulizador que não for utilizada em uma sessão de inalação deve ser descartada. Além disso, as instruções de higiene e limpeza dos nebulizadores fornecidas pelo fabricante do equipamento devem ser seguidas cuidadosamente.

Ventavis ® (iloprosta) não deve ser misturado com outro medicamento devido à ausência de estudos de compatibilidade.

➢ Uso com nebulizador Os nebulizadores adequados para a inalação de iloprosta devem liberar 2,5 microgramas ou 5 microgramas de iloprosta no bocal em um período de aproximadamente 4 a 10 minutos. O diâmetro aerodinâmico mediano da massa do aerossol deve ser de 1 a 5 micrômetros.

Manter o ambiente onde a inalação é realizada bem ventilado.

Reações adversas

➢ Resumo do perfil de segurança Além dos efeitos locais resultantes da administração de iloprosta por inalação, como tosse, as reações adversas com iloprosta estão relacionadas com as propriedades farmacológicas das prostaglandinas. As reações adversas mais frequentemente observadas (≥ 20%) nos estudos clínicos incluem: vasodilatação, cefaleia e tosse. As reações adversas mais graves foram hipotensão, eventos hemorrágicos e broncoespasmo.

➢ Lista tabulada de reações adversas As reações adversas observadas com VentavisÒ (iloprosta) estão listadas abaixo e foram classificadas de acordo com a Classificação por Sistema Corpóreo (MedDRA, versão 14.0). É utilizado o termo MedDRA mais apropriado para descrever uma determinada reação, seus sinônimos e condições relacionadas.

As reações adversas ao medicamento relatadas abaixo estão baseadas no conjunto de dados de estudos clínicos de fase II e III, envolvendo 131 pacientes recebendo Ventavis® (iloprosta) 10 microgramas/mL e nos dados de vigilância pós-comercialização.

Reações adversas de estudos clínicos estão classificadas de acordo com sua frequência.

Os grupos de frequência são definidos de acordo com a seguinte convenção:

Muito comum: ≥ 1/10 Comum: ≥ 1/100 a <1/10 As reações adversas identificadas somente durante o acompanhamento pós-comercialização, e para as quais a frequência não pôde ser estimada, estão listadas como desconhecidas.

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1: Reações adversas reportadas em pacientes tratados com Ventavis® (iloprosta) Classificação por sistema corpóreo (MedDRA) Muito comum ≥ 1/10 Comum ≥ 1/100 a < 1/10 Frequência desconhecida Distúrbios do sistema sanguíneo e sistema linfático Eventos hemorrágicos*§ Trombocitopenia Distúrbios do sistema imunológico Hipersensibilidade Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia Tontura Distúrbios cardíacos Taquicardia Palpitações Distúrbios vasculares Vasodilatação Hipotensão* Síncope§ Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Dor no peito Tosse Dispneia Dor faringolaríngea Irritação da garganta Broncoespasmo*/sibilo Congestão nasal Distúrbios gastrintestinais Náusea Diarreia Vômito Irritação da boca e língua incluindo dor Disgeusia Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Erupção cutânea Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conectivos Dor no maxilar / Trismo Dor nas costas Distúrbios gerais e condições no local da administração Edema periférico§

• casos com risco para a vida e/ou fatais foram reportados § veja o item “Descrição de reações adversas selecionadas” ➢ Descrição de reações adversas selecionadas Como esperado nos pacientes que apresentam hipertensão pulmonar, as síncopes foram comuns e não diferiram significativamente na frequência entre os grupos de tratamento (veja o item “Advertências e Precauções”).

Eventos hemorrágicos (principalmente epistaxe e hemoptise) foram muito frequentes, como esperado nesta população de pacientes com grande proporção de pacientes que fazem uso concomitante de anticoagulantes. O risco de hemorragia pode aumentar em pacientes que receberem concomitantemente inibidores da agregação plaquetária ou anticoagulantes (veja o item “Interações Medicamentosas”). Casos fatais de hemorragia cerebral e intracraniana foram relatados.

Edema periférico foi relatado nos estudos clínicos, em 12,2% dos pacientes que usaram iloprosta e 16,2% dos pacientes que usaram placebo.

Edema periférico é um sintoma muito frequente da própria doença, mas pode também estar relacionado ao tratamento.

“Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. "Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa."

Superdose

➢ Sintomas Casos de superdose foram relatados. Os sintomas frequentemente observados após a superdosagem são tonturas, dor de cabeça, rubor, náusea, dor no maxilar ou dor nas costas.

Também é possível que ocorra hipotensão, aumento da pressão arterial, bradicardia ou taquicardia, vômitos, diarreia e dor nos membros.

➢ Terapia Não é conhecido um antídoto específico. Interrupção da administração de iloprosta, monitoramento e tratamento sintomático são recomendados.

“Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

Dizeres legais

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Bayer S.A.

Rua Domingos Jorge, n° 1.100 04779-900 – Socorro – São Paulo – SP C.N.P.J. n° 18.459.628/0001-15

SAC 0800 7021241 sac@bayer.com Venda sob prescrição médica Esta bula foi aprovada pela ANVISA 23/09/2022.

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