Hidrogenotartarato de rivastigmina

Identificação do medicamento

V. 00_09/2023

RIVASTIGMINA Geolab Indústria Farmacêutica S/A

CÁPSULA DURA 1,5 e 3,0mg V. 00_09/2023

MODELO DE BULA PARA O PACIENTE Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o medicamento. rivastigmina Medicamento genérico, Lei n° 9.787 de 1999

Forma farmacêutica e apresentação:

Cápsula dura de 1,5mg ou 3,0mg: Embalagem contendo 28 cápsulas.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada cápsula de 1,5mg contém: hemitartarato de rivastigmina ...............................................................................................................................2,40mg*

• Equivalente a 1,50mg de rivastigmina.

Excipientes: celulose microcristalina, estearato de magnésio, hipromelose, corante amarelo quinolina, corante amarelo crepúsculo, dióxido de titânio, metilparabeno, gelatina e água purificada.

Cada cápsula de 3,0 mg contém: hemitartarato de rivastigmina .............................................................................................................................. 4,80mg*

• Equivalente a 3,0mg de rivastigmina.

Excipientes: celulose microcristalina, estearato de magnésio, hipromelose, corante amarelo quinolina, corante amarelo crepúsculo, corante azul brilhante, corante vermelho allura, dióxido de titânio, metilparabeno, gelatina e água purificada.

Para que este medicamento é indicado?

A rivastigmina é usada no tratamento de problemas de memória e demência em pacientes com doença de Alzheimer ou doença de Parkinson.

Como este medicamento funciona?

A rivastigmina pertence a uma classe de substâncias conhecida como inibidores da colinesterase.

O medicamento tem como substância ativa a rivastigmina que age aumentando a quantidade de acetilcolina no cérebro, substância que é necessária para um bom funcionamento cognitivo, como por exemplo, o aprendizado, a memória, a compreensão e a orientação, bem como a habilidade do paciente de lidar com situações do cotidiano.

Agindo dessa maneira, rivastigmina ajuda a diminuir o declínio mental que ocorre em pacientes com a doença de Alzheimer ou com a doença de Parkinson.

Quando não devo usar este medicamento?

Não tome rivastigmina:

V. 00_09/2023 Se você souber que é alérgico (hipersensível) à rivastigmina ou a qualquer outro componente da fórmula;

Se você já teve uma reação alérgica a algum medicamento similar a este;

Se você já teve uma reação na pele se espalhando além do tamanho do adesivo transdérmico de rivastigmina, se houver uma reação mais intensa no local (tais como bolhas, aumentando a inflamação da pele, inchaço) e se não melhorou dentro de 48 horas após a remoção do adesivo transdérmico.

Se isso aplicar a você, não use rivastigmina e informe ao seu médico.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Tome um cuidado especial com rivastigmina:

Caso você apresente reações gastrintestinais, como náuseas (se sentir enjoado), vômitos e diarréia. Você poderá ficar desidratado (perder muito líquido) se os vômitos ou a diarréia forem prolongados;

Se você tem ou tenha tido batimentos cardíacos irregulares (palpitação);

Se você tem ou tenha tido úlcera gástrica ativa;

Se você tem ou tenha tido obstrução urinária (dificuldade para urinar);

Se você tem ou tenha tido convulsões (ataques ou crises epilépticas);

Se você tem ou tenha tido asma ou doença respiratória grave;

Se você sofre de tremores;

Se você tem um baixo peso corporal (menos de 50 kg);

Se você tem problemas nos rins e fígado.

Se algum destes itens se aplicar a você, seu médico pode precisar monitorá-lo mais proximamente durante o uso deste medicamento.

Converse com seu médico imediatamente se você tiver uma inflamação da pele, bolhas ou inchaço da pele que estão aumentando e se espalhando.

Se você passou por um período de mais do que três dias sem tomar rivastigmina, não tome a próxima dose sem antes conversar com o seu médico.

Pessoas idosas (com idade de 65 anos ou mais) A rivastigmina pode ser usado em pacientes idosos.

Crianças e adolescentes O uso de rivastigmina em crianças e adolescentes não foi estudado e, portanto, não é recomendado.

Dirigir e operar máquinas Seu médico irá informá-lo se a sua doença o permite dirigir veículos e operar máquinas com segurança.

A rivastigmina pode causar tontura e sonolência, principalmente no início do tratamento e quando há aumento de dose. Portanto, você deve aguardar e certificar-se sobre os efeitos que o medicamento pode lhe causar, antes de se arriscar em tais atividades. Se sentir tonturas ou sonolência, não dirija, utilize máquinas ou realize outras tarefas que requeiram sua atenção.

Gravidez e lactação Em caso de gravidez, os benefícios de rivastigmina devem ser avaliados contra os possíveis efeitos sobre o feto.

Informe ao seu médico se estiver grávida ou se planeja engravidar.

Você não deve amamentar durante o tratamento com rivastigmina.

Peça orientações ao seu médico ou farmacêutico, antes de tomar qualquer medicamento durante a gravidez ou amamentação.

V. 00_09/2023 Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Ingestão concomitante com outras substâncias Informe ao seu médico ou farmacêutico sobre qualquer outro medicamento que esteja utilizando ou que tenha utilizado recentemente, incluindo os que você comprou sem prescrição médica.

A rivastigmina não deve ser administrado junto com outros medicamentos com efeito similar à rivastigmina (agentes colinomiméticos) ou com medicamentos anticolinérgicos (tais como medicamentos utilizados para aliviar cólicas ou espasmos do estômago ou para evitar o enjôo em viagem).

A rivastigmina não deve ser administrado em conjunto com metoclopramida (um medicamento usado para aliviar ou prevenir náuseas e vômitos). Pode haver efeitos aditivos, tais como rigidez nos membros e mãos trêmulas.

Se você tiver que se submeter a uma cirurgia durante o tratamento com rivastigmina, informe ao seu médico antes de receber qualquer anestesia, pois rivastigmina pode exacerbar os efeitos de alguns relaxantes musculares durante a anestesia.

Cuidado quando rivastigmina é administrado junto com betabloqueadores (medicamentos, tais como atenolol usado para tratar a hipertensão, angina e outros problemas cardíacos).

Podem ocorrer efeitos aditivos como bradicardia (diminuição do ritmo do coração), que pode resultar em síncope (desmaio, perda de consciência).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

A rivastigmina deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C). Proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

Rivastigmina 1,5mg apresenta-se na forma de cápsula de gelatinosa dura, corpo amarelo opaco e tampa amarela opaca.

Rivastigmina 3,0mg apresenta-se na forma de cápsula de gelatinosa dura, corpo laranja opaco e tampa laranja opaca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Siga cuidadosamente todas as instruções dadas pelo seu médico. Não exceda a dose recomendada.

Como tomar rivastigmina Engula as cápsulas inteiras com líquido, sem abrir ou mastigar.

Quanto tomar de rivastigmina Seu médico irá indicar a dose de rivastigmina que você deverá tomar, começando com uma dose baixa e aumentando gradualmente, dependendo da sua resposta ao tratamento. A dose máxima permitida é de 6 mg duas vezes ao dia.

Quando tomar rivastigmina V. 00_09/2023 Você deve tomar rivastigmina duas vezes ao dia, uma vez no café da manhã e outra no jantar. Tomar rivastigmina no mesmo horário todos os dias o ajudará a lembrar quando tomar o medicamento.

Por quanto tempo tomar de rivastigmina Para ter os benefícios do medicamento, você deve tomá-lo todos os dias.

Informe ao seu cuidador que você está tomando rivastigmina. Informe também se você não estiver tomando rivastigmina por mais do que três dias.

A prescrição deste medicamento precisa de aconselhamento especializado antes do seu início e uma avaliação periódica dos benefícios terapêuticos. Seu médico também irá monitorar seu peso enquanto estiver utilizando este medicamento.

Se você tem dúvidas sobre quanto tempo deverá tomar rivastigmina, fale com seu médico ou farmacêutico.

A duração do tratamento dependerá da resposta ao medicamento. Portanto, a posologia deverá ser orientada exclusivamente pelo seu médico.

Se você parar de tomar rivastigmina Não pare de tomar rivastigmina ou altere a dose sem o conhecimento do seu médico.

Somente o médico poderá avaliar a eficácia da terapia.

Caso você esteja há mais do que três dias sem tomar rivastigmina, não tome a próxima dose sem antes conversar com o seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você se esquecer de tomar uma dose de rivastigmina, aguarde para tomar a próxima dose no horário usual. Não tome o dobro da dose de rivastigmina para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Assim como com todos os medicamentos, os pacientes que tomam rivastigmina podem experimentar efeitos secundários, embora nem todas as pessoas os apresentem.

Não se assuste com essa lista de possíveis efeitos adversos. Você pode não apresentar nenhum deles.

Esses efeitos tendem a ser mais frequentes quando você inicia a medicação ou passa para uma dosagem maior. As reações adversas desaparecem aos poucos, muito provavelmente porque seu corpo acostuma-se com o medicamento.

As reações adversas podem ocorrer com determinadas frequências, que são definidas como segue:

Muito comum: afeta mais de 1 em 10 pacientes Comum: afeta entre 1 e 10 a cada 100 pacientes Incomum: afeta entre 1 e 10 a cada 1.000 pacientes Rara: afeta entre 1 e 10 a cada 10.000 pacientes Muito rara: afeta menos de 1 a cada 10.000 pacientes Desconhecida: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis Reações adversas muito comuns e comuns

• Muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): se sentir enjoado V. 00_09/2023 (reações gastrintestinais tais como náusea), vômito, diarreia, tontura e perda de apetite.
• Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): agitação, confusão, pesadelos, ansiedade, dor de cabeça, sonolência, dores de estômago, desconforto no estômago após as refeições, fraqueza, sensação de mal-estar, fadiga, transpiração excessiva, perda de peso e tremor. Informe ao seu médico caso estes efeitos desagradáveis persistam.

Algumas reações adversas podem ser sérias

• Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): depressão e desmaio.
• Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): ataques ou crise epiléptica (convulsões), dor no peito, forte dor no peito (ataque cardíaco) e úlceras gástrica ou duodenal.
• Muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): alucinações, problemas com o ritmo cardíaco (batimento acelerado ou retardado), sangue na evacuação ou ao vomitar (hemorragia gastrintestinal), dor intensa na parte superior do estômago, frequentemente com náusea e vômito (inflamação do pâncreas), vômito grave que pode levar à ruptura do esôfago.
• Frequência desconhecida: perda de muito líquido (desidratação), pele amarela, amarelamento do branco dos olhos, escurecimento anormal da urina ou náuseas inexplicadas, vômitos, cansaço e perda de apetite (distúrbios hepáticos), inflamação da pele, bolhas ou inchaço da pele que estão aumentando e se espalhando, membros rígidos, mãos trêmulas (sintomas extrapiramidais).

Se você apresentar qualquer uma destas reações, pare de tomar rivastigmina e procure um médico imediatamente.

Outras reações adversas

• Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): dificuldade para dormir, alterações nos resultados dos testes de função hepática e quedas acidentais.
• Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): erupções da pele e prurido (coceira).
• Muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): pressão alta, infecção do trato urinário (dor para urinar), rigidez muscular, dificuldade em administrar movimentos (agravamento dos sintomas da doença de Parkinson ou desenvolvimento de sintomas similares).
• Frequência desconhecida: agressividade, síndrome de Stevens-Johnson e agitação.

Se você apresentar qualquer uma destas reações de forma grave, informe ao seu médico.

Informações adicionais para pacientes com doença de Parkinson Algumas reações adversas são menos frequentes em pacientes com demência associada à doença de Parkinson:

• perda de apetite, tontura e diarreia (comum).

Algumas reações adversas são mais frequentes em pacientes com demência associada à doença de Parkinson:

• tremores, quedas acidentais (muito comum), perda de muito líquido (desidratação), dificuldade em dormir, agitação, agravamento dos sintomas da doença de Parkinson ou desenvolvimento de sintomas similares (movimentos lentos anormais, movimentos incontroláveis da boca, língua e membros, rigidez muscular, diminuição anormal dos movimentos musculares), batimento cardíaco lento, pressão arterial alta (comum postura anormal com controle pobre de movimentos e problemas com ritmo cardíaco (rápidos e lentos) (incomum).

V. 00_09/2023 Algumas reações adversas adicionais em pacientes com demência associada à doença de Parkinson são:

• salivação excessiva, modo de caminhar anormal, tontura e dor de cabeça leve devido à pressão arterial baixa (comum).

Outras reações adversas relatadas com rivastigmina

• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): incapacidade de reter adequadamente a urina (incontinência urinária).
• Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): perda da coordenação, dificuldade em falar e distúrbios nos sinais do cérebro (acidente vascular cerebral), confusão grave e agitação incomum, inquietação (hiperatividade).

Adicionalmente, informe ao seu médico ou farmacêutico se você apresentar qualquer outra possível reação adversa não listada na bula.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que aindicada deste medicamento?

Informe ao seu médico se você tomar acidentalmente mais rivastigmina do que foi indicado. Você poderá precisar de cuidados médicos. Algumas pessoas que tomaram acidentalmente muito rivastigmina tiveram náusea, vômito, diarréia, pressão alta e alucinações.

Batimento cardíaco lento e desmaios também podem ocorrer.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Venda sob prescrição médica

Só pode ser vendido com retenção da receita

Dizeres legais

Registro M.S. nº 1.5423.0245 Farm. Resp.: Ronan Juliano Pires Faleiro - CRF-GO n° 3772 Geolab Indústria Farmacêutica S/A

Cnpj: 03.485.572/0001-04

VP. 1B QD.08-B MÓDULOS 01 A 08 - DAIA - ANÁPOLIS – GO www.geolab.com.br Indústria Brasileira

SAC: 0800 701 6080 Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 14/03/2022.

V . 0 0 _ 09 /2 0 23 A n ex o B H istó rico d e A ltera çã o p a ra a B u la D a d o s d a su b m issã o eletrô n ica D a d o s d a p etiçã o /N o tifica ção q u e a ltera a b u la D a d o s d a s a ltera çõ es d e b u la s D a ta d o ex p ed ien te N ú m ero ex p ed ien te A ssu n to D a ta d o ex p ed ien te N ú m ero ex p ed ien te A ssu n to D a ta d a A p ro v a çã o Iten s d e b u la V ersõ es (V P /V P S ) A p resen ta çõ es rela cio n a d a s 1 9 /0 9 /20 2 3 0 9 9 70 3 4 /23 -8 1 0 4 59 -G E N É R IC O -In clu são In icial d e T ex to d e B u la – R D C 6 0 /1 2 1 9 /0 9 /20 2 3 0 9 9 70 3 4 /23 -8 1 0 4 59 -G E N É R IC O -In clu são In icial d e T ex to d e B u la – R D C 6 0 /1 2 1 9 /0 9 /20 2 3 In clu são In icial V P 1 ,5 M G C A P D U R A C T B L A L P L A S T R A N S X 2 8 3 ,0 M G C A P D U R A C T B L A L P L A S T R A N S X 2 8 2 4 /0 6 /20 2 4 ---1 0 4 52 – G E N É R IC O – N o tificação d e A lteração d e T ex to d e B u la – R D C 6 0 /1 2 2 4 /0 6 /20 2 4 ---1 0 4 52 – G E N É R IC O – N o tificação d e A lteração d e T ex to d e B u la – R D C 6 0 /1 2 2 4 /0 6 /20 2 4 C o rreção A p resen tação V P S 1 ,5 M G C A P D U R A C T B L A L P L A S T R A N S X 2 8 3 ,0 M G C A P D U R A C T B L A L P L A S T R A N S X 2 8 V. 00_09/2023

RIVASTIGMINA Geolab Indústria Farmacêutica S/A

SOLUÇÃO ORAL 2,0mg/mL V. 00_09/2023

MODELO DE BULA PARA O PACIENTE Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o medicamento. rivastigmina Medicamento genérico, Lei n° 9.787 de 1999

Forma farmacêutica e apresentação:

Solução oral 2mg/mL: Embalagem contendo 1 frasco com 120ml + seringa dosadora.

Uso oral

Uso adulto

Identificação do medicamento

V. 00_09/2023

RIVASTIGMINA Geolab Indústria Farmacêutica S/A

CAPSULA DURA 1,5 e 3,0mg V. 00_09/2023

MODELO DE BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o medicamento. rivastigmina Medicamento genérico, Lei n° 9.787 de 1999

Forma farmacêutica e apresentação:

Cápsula dura de 1,5mg ou 3,0mg: Embalagens contendo 28 cápsulas.

Via oral

Uso adulto

Composição

Cada cápsula de 1,5mg contém: hemitartarato de rivastigmina ...............................................................................................................................2,40mg*

• Equivalente a 1,50mg de rivastigmina.

Excipientes:celulose microcristalina, estearato de magnésio, hipromelose, corante amarelo quinolina, corante amarelo crepúsculo, dióxido de titânio, metilparabeno, gelatina e água purificada.

Cada cápsula de 3,0mg contém: hemitartarato de rivastigmina ............................................................................................................................ 4,80mg*

• Equivalente a 3,0mg de rivastigmina.

Excipientes: celulose microcristalina, estearato de magnésio, hipromelose, corante amarelo quinolina , corante amarelo crepúsculo, corante azul brilhante, corante vermelho allura, dióxido de titânio, metilparabeno, gelatina e água purificada.

Indicações

Tratamento de pacientes com demência leve a moderadamente grave do tipo Alzheimer, também conhecida como doença de Alzheimer provável ou doença de Alzheimer.

Tratamento de pacientes com demência leve a moderadamente grave associada à doença de Parkinson.

Resultados de eficácia

Estudos clínicos na demência de Alzheimer A eficácia de rivastigmina no tratamento da doença de Alzheimer foi demonstrada por estudos placebo-controlados. Os pacientes envolvidos tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10 - 24. Os resultados de dois estudos pivotais multicêntricos de 26 semanas de duração comparando a administração de 1 - 4mg/dia e 6 - 12mg/dia com placebo, assim como a análise conjunta dos estudos de Fase III, estabeleceram que rivastigmina produz uma melhora significativa nos principais domínios cognitivos de desempenho global e de atividades diárias e na gravidade da doença.

Tanto a faixa de dosagem baixa quanto a alta apresentaram benefícios para a cognição, desempenho global e gravidade da doença; além disso, a faixa de dose mais alta produziu uma melhora nas atividades diárias 1,2,3.

V. 00_09/2023 As seguintes variáveis prognósticas foram utilizadas nesses estudos:

Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer - Subescala Cognitiva (ADAS-Cog): um sistema de testes baseados no desempenho que mede áreas cognitivas relevantes em pacientes com doença de Alzheimer, tais como atenção, aprendizado, memória e linguagem.

Impressão de Mudança Baseada na Entrevista Clínica (CIBIC-Plus): avaliação clínica da alteração global do paciente nos domínios cognitivos, de comportamento e desempenho, incorporando opiniões separadas do paciente e do cuidador.

Escala de Deterioração Progressiva (PDS): avaliação realizada pelo cuidador da habilidade do paciente em realizar atividades diárias, tais como asseio pessoal, alimentação, ajuda nos afazeres domésticos e fazer compras.

Os resultados dos estudos indicam que o início da eficácia ocorre geralmente na 12ª semana e é mantida até o final de 6 meses de tratamento. Pacientes tratados com 6 - 12mg apresentaram melhora da cognição, nas atividades diárias e no desempenho global, enquanto os pacientes que utilizaram placebo apresentaram uma deterioração dessas variáveis.

Os efeitos de rivastigmina nessas variáveis (por exemplo, diferença de 5 pontos de ADAS-Cog em relação ao placebo na 26ª semana) indicam um atraso na velocidade de deterioração de pelo menos 6 meses.

Análises realizadas para detectar os subtestes e sintomas na ADAS-Cog e CIBIC-Plus, respectivamente, que melhoraram em pacientes tratados com rivastigmina, indicam que todos os subtestes da ADAS-Cog (praxia ideatória, orientação, compreensão de instruções, teste de memorização de palavras, habilidade linguística e reconhecimento de palavras) melhoraram significativamente e todos os itens da avaliação CIBIC-Plus, com exceção da ansiedade, apresentaram melhora significativa na 26ª semana com doses de rivastigmina de 6 - 12mg. Os itens que apresentaram melhora de no mínimo 15%, mais evidentes nos pacientes que completaram o tratamento com rivastigmina em comparação aos pacientes com placebo, foram: memorização de palavras, desempenho, agitação, lacrimação ou choro, delírios, alucinações, atividades despropositadas e inapropriadas e ameaças físicas e/ou violência.

Resultados similares foram observados com rivastigmina cápsula de 6mg duas vezes ao dia em um estudo controlado em pacientes chineses com demência de Alzheimer leve a moderadamente grave.

Estudos clínicos na demência associada à doença de Parkinson A eficácia da rivastigmina na demência associada à doença de Parkinson foi demonstrada em um estudo núcleo placebo-controlado, duplo-cego, multicêntrico de 24 semanas na fase de extensão aberta. Os pacientes envolvidos neste estudo tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10 - 24. A eficácia foi estabelecida pelo uso de duas escalas independentes, as quais foram avaliadas em intervalos regulares durante o período de tratamento de 6 meses, conforme relatado na Tabela 1: a ADAS-cog, uma medida de cognição e a medida global ADCS-CGIC (Impressão de Mudança Clínica Global – Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer).

Tabela 1 - Demência associada à doença de Parkinson ADAS-Cog ADCS-CGIC

HEMITARTARATO HEMITARTARATO DE Placebo DE Placebo

RIVASTIGMINA RIVASTIGMINA População ITT + RDO (n=329) (n=161) (n=329) (n=165) Média da linha de base ± 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 n/a n/a DP Alteração na média por 24 2,1 ± 8,2 - 0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5 semanas ± DP Valor p <0,0011 0,0072 V. 00_09/2023 População ITT + LOCF (n=287) (n=154) (n=289) (n=158) Média da linha de base ± 4,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 n/a n/a DP Alteração na média por 24 2,5 ± 8,4 - 0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5semanas ± DP Valor p <0,0011 <0,0012 1ANCOVA, com o tratamento e o país como fatores e a base ADAS-cog como uma covariante.

2Os dados da média mostram por conveniência, análises categóricas feitas utilizando o teste van Elteren.

ITT: intenção de tratamento; RDO: drop outs retrieved; LOCF: Last Observation Carried Forward.

Referências Bibliográficas 1. A prospective, randomized, multi-centre, double-blind, placebo-controlled, parallel-group comparison of the efficacy and safety of SDZ ENA 713,1-4mg per day and SDZ ENA 713 6-12mg per day in Patients with probable mild to moderate Alzheimer’s disease. Study No. B 352. 13 February 1997. [Doc 603-346]. Volume I.

2. A prospective, randomized, multi-centre, double-blind, placebo-controlled, parallel group comparison of the efficacy and safety of 1-4mg/day SDZ ENA 713 and 6-12mg/day SDZ ENA 713 in patients with mild to moderate probable Alzheimer’s disease. Study No. B 303. 28 February 1997. [Doc 603-356]. Volume II.

3. A prospective, randomized, multi-centre, double-blind, placebo-controlled, parallel group comparison of the efficacy and safety of SDZ ENA 713, 3mg, 6mg and 9 mg/day in patients with probable mild to moderate Alzheimer’s disease.

Study No. B 351. 18 October 1996. [Doc 603-332]. Volume II.

4. Exelon (rivastigmine). 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information

• Addition of new clinical data from Study D2344 (China), Study D1301 (Japan) and Study DUS44 extension – sections Clinical and ADR. Novartis. 6-May-2014.

5 Tekin S, Hsu C, Etropolski M, Clinical Study Report ENA713B2311, A 24-week Prospective, Randomized, Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study of the Efficacy, Tolerability, and Safety of 3-12 mg/day of Exelon® (Rivastigmine) Capsules in Patients with Parkinson’s Disease Dementia. Novartis Pharma AG.

Basel, Switzerland. 10 Nov 04.

6. Tekin S, Etropolski M, Lane R, et al, Clinical Overview of Exelon® in dementia associated with Parkinson’s disease.

Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 07 Jan 05.

7. Emre M, Rivastigmine for Dementia Associated with Parkinson’s Disease, N Engl J Med. 09 Dec 04.

Características farmacológicas

Mecanismo de ação/propriedade farmacodinâmica Classe farmacoterapêutica: inibidor seletivo da colinesterase cerebral. Código ATC: N06DA03.

As alterações patológicas na demência, como na doença de Alzheimer, envolvem as vias neuronais colinérgicas que se projetam da base do cérebro anterior até o córtex cerebral e o hipocampo. Essas vias são conhecidas por estarem envolvidas na atenção, no aprendizado e na memória e em outros processos cognitivos. Acredita-se que a rivastigmina, um inibidor seletivo da acetil e butirilcolinesterase cerebral do tipo carbamato, facilita a neurotransmissão colinérgica pela diminuição da degradação da acetilcolina liberada por neurônios colinérgicos funcionalmente intactos. Dados de estudos com animais indicam que a rivastigmina aumenta seletivamente a disponibilidade de acetilcolina no córtex e no hipocampo. Dessa forma, rivastigmina pode apresentar um benefício nos déficits cognitivos mediados pelo sistema V. 00_09/2023 colinérgico, associados à doença de Alzheimer e à doença de Parkinson. Além disso, existem evidências de que a inibição da colinesterase poderia diminuir a formação de fragmentos da proteína amiloidogênica precursora de betaamiloide (APP) e, dessa forma, das placas amiloides, que são uma das principais características patológicas da doença de Alzheimer.

A rivastigmina interage com suas enzimas-alvos pela formação de uma ligação covalente complexa que inativa temporariamente as enzimas. Em homens jovens e saudáveis, uma dose oral de 3,0mg diminui a atividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido cefalorraquidiano em aproximadamente 40% dentro das primeiras 1,5 horas após a administração. A atividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após ter sido atingido o efeito inibitório máximo. A atividade da butirilcolinesterase (BuChE) no líquido cefalorraquidiano foi transitoriamente inibida e não foi muito diferente do valor basal após 3,6 horas em voluntários jovens e saudáveis. Em pacientes com a doença de Alzheimer, a inibição da acetilcolinesterase no líquido cefalorraquidiano pela rivastigmina se mostrou dosedependente até 6mg administrados duas vezes ao dia, a maior dose testada. A inibição da atividade da BuChE no líquido cefalorraquidiano de pacientes com a doença de Alzheimer pela rivastigmina, foi similar àquela da AChE, com uma mudança, em relação ao valor basal de mais de 60% após a administração de 6mg duas vezes ao dia. O efeito da rivastigmina na atividade da AChE e BuChE no líquido cefalorraquidiano foi mantido após 12 meses de administração, o mais longo período estudado. Foram encontradas correlações estatisticamente significantes entre o grau de inibição pela rivastigmina da AChE e BuChE no líquido cefalorraquidiano e alterações em uma medida composta do desempenho cognitivo em pacientes com doença de Alzheimer; entretanto, somente a inibição da BuChE no líquido cefalorraquidiano se correlacionou significativa e consistentemente com melhoras nos subtestes relacionados com a velocidade, atenção e memória.

Propriedade farmacocinética

• Absorção A rivastigmina é absorvida rápida e completamente. Concentrações plasmáticas máximas são atingidas em aproximadamente 1 hora. Como consequência da interação do fármaco com a enzima-alvo, o aumento da disponibilidade é cerca de 1,5 vezes maior do que a esperada pelo aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta após uma dose de 3mg é de cerca de 36%. A administração de cápsulas de rivastigmina com alimentos retarda a absorção (tmáx) em 90 min, e diminui a Cmáx e aumenta a AUC em aproximadamente 30%.
• Distribuição A rivastigmina apresenta uma fraca ligação às proteínas plasmáticas (aproximadamente 40%). A rivastigmina distribui-se igualmente entre o sangue e o plasma com coeficiente de partição sangue-plasma de 0,9 nas concentrações compreendidas entre 1 e 400ng/mL. Ela atravessa facilmente a barreira hematoencefálica atingindo concentrações máximas em 1 a 4 horas e com uma taxa AUC fluido cerebrospinal-plasma de 40%. A rivastigmina tem um volume de distribuição após administração i.v. variando de 1,8 - 2,7 L/kg.
• Metabolismo A rivastigmina é rápida e extensivamente metabolizada (meia-vida plasmática de aproximadamente 1 hora), principalmente via hidrólise mediada pela colinesterase ao metabólito descarbamilado. In vitro, esse metabólito apresenta uma inibição mínima da acetilcolinesterase (< 10%). Com base em estudos in vitro, não são esperadas interações medicamentosas farmacocinéticas com fármacos metabolizados pelas seguintes isoenzimas do citocromo:

CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Com base na evidência de estudos com animais, as isoenzimas principais do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da rivastigmina. Consistente com essas observações está no fato de que não foram observadas quaisquer interações medicamentosas relacionadas ao citocromo P450 em seres humanos (vide “Interações medicamentosas”).

V. 00_09/2023

• Excreção A rivastigmina inalterada não é encontrada na urina; a excreção renal dos metabólitos é a principal via de eliminação.

Após a administração de 14C-rivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa (> 90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes. Não há acúmulo de rivastigmina nem do metabólito descarbamilado em pacientes com doença de Alzheimer.

População especial

• Pacientes idosos Em um estudo para avaliar o efeito da idade sobre a farmacocinética de 1 e 2,5mg de rivastigmina oral, as concentrações plasmáticas de rivastigmina tenderam a ser maiores em idosos (n = 24, idade 61 – 71 anos) em comparação com indivíduos mais novos (n = 24, idade entre 19 - 40 anos) após a dose de 1 mg.

Essa diferença foi mais pronunciada com a dose mais elevada (2,5 mg) em que as concentrações plasmáticas de rivastigmina foram 30% maiores nos idosos saudáveis do que em indivíduos jovens saudáveis. Os níveis plasmáticos do metabólito descarbamilado fenólico não foram significativamente afetados pela idade. Estudos em pacientes com Alzheimer com idade entre 50 e 92 anos, no entanto, não demonstraram alterações na biodisponibilidade da rivastigmina em função da idade.

• Insuficiência renal Os níveis plasmáticos da rivastigmina foram relatados não diferentes significativamente entre os pacientes com insuficiência renal grave (n = 10, taxa de filtração glomerular (TFG) < 10 mL/min) e os indivíduos controles (n = 10,TFG ≥ 60 mL/min) que receberam uma dose única oral de 3mg. O clearance (depuração) da rivastigmina foi de 4,8 L/min e 6,9 L/min em pacientes e indivíduos sadios, respectivamente. No entanto, em pacientes com insuficiência renal moderada (n = 8, GFR = 10 – 50 mL/min), as concentrações plasmáticas máximas da rivastigmina foram aumentadas em praticamente 2,5 vezes e os níveis plasmáticos totais (AUC) do metabólito descarbamilado fenólico foram aumentados em aproximadamente 50%. O clearance (depuração) da rivastigmina foi 1,7 L/min. A razão para esta discrepância entre os pacientes com insuficiência renal grave e moderada não está clara. Vide “Posologia e modo de usar” e “Advertências e precauções”.
• Insuficiência hepática Após a administração oral, a Cmax da rivastigmina foi aproximadamente 60% superior e a AUC mais do que duas vezes maior em indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada em comparação com indivíduos sadios. Após uma dose única de 3mg ou múltiplas doses de 6mg duas vezes ao dia, o clearance (depuração) médio oral da rivastigmina foi aproximadamente 60-65% mais baixo em pacientes com insuficiência hepática leve (n = 7, classificação Child-Pugh 5-6) e moderada (n = 3, Child-Pugh 7-9) (n = 10, comprovada por biópsia) do que em indivíduos sadios (n = 10). Esta alteração farmacocinética não teve efeito sobre a incidência ou severidade dos efeitos adversos (vide “Posologia e modo de usar” e “Advertências e precauções”).

Dados de segurança pré-clínicos

• Toxicidade aguda Os valores de DL50 oral estimados em camundongos foram de 5,6mg/kg (machos) e de 13,8mg/kg (fêmeas). Os valores de DL50 oral estimados em ratos foram de 8,1mg/kg (machos) e de 13,8mg/kg (fêmeas).
• Toxicidade de dose múltipla Estudos em ratos, camundongos, cães, mini porcos e macacos (doses máximas de 3,8; 6,3; 2,5; 6,0 e 6,3mg/kg/dia, respectivamente) mostraram evidência de estimulação colinérgica do sistema nervoso central e periférico. A tolerabilidade in vivo à rivastigmina se mostrou variável entre as espécies, sendo o cão a espécie mais sensível. Não foi V. 00_09/2023 observada toxicidade no órgão-alvo nem alterações de patologia clínica em nenhuma das espécies, embora efeitos gastrintestinais tenham sido proeminentes em cães.
• Mutagenicidade A rivastigmina não se apresentou mutagênica em testes in vitro de mutação genética e dano de DNA primário. Em testes de alterações cromossômicas in vitro, um pequeno aumento no número de células portadoras de aberrações cromossômicas ocorreu com concentrações muito elevadas. Entretanto, como não há evidência de atividade clastogênica nos testes in vivo de aberração cromossômica mais relevante, é mais provável que os resultados in vitro tenham configurado observações falso-positivas. Além disso, o metabólito principal NAP226-90 não induziu aberrações cromossômicas estruturais em um estudo in vitro, indicando que o composto não tem potencial genotóxico.
• Carcinogenicidade Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi encontrada em estudos por via oral e tópica em camundongos e em estudo por via oral em ratos com a dose máxima tolerada. A exposição à rivastigmina e seu principal metabólito foi aproximadamente equivalente à exposição humana com maiores doses de cápsulas de rivastigmina e patches.
• Toxicidade reprodutiva Estudos por via oral em ratas e coelhas prenhas com níveis de dose de até 2,3mg/kg/dia não demonstraram indicações de potencial teratogênico relacionados à rivastigmina. Da mesma forma, não foi demonstrada evidência de efeitos adversos da rivastigmina na fertilidade, função reprodutiva ou crescimento no útero ou pós-natal em ratos e desenvolvimento em ratos que receberam níveis de dose de até 1,1mg/kg/dia (vide “Mulheres com potencial para engravidar, gravidez, lactação e fertilidade”).
• Tolerância local Uma potencial irritação leve da rivastigmina nos olhos/mucosa foi identificada em um estudo em coelhos.

Contraindicações

O uso de rivastigmina é contraindicado em pacientes com:

• conhecida hipersensibilidade à rivastigmina, a outros derivados do carbamato ou aos excipientes da fórmula (vide “Composição”).
• história prévia de reações no local de aplicação sugestivas de dermatite alérgica de contato com rivastigmina sistema transdérmico (vide “Advertências e precauções”).

Advertências e precauções

O tratamento deve sempre ser iniciado com a dose de 1,5mg, duas vezes ao dia, e ser ajustado à dose de manutenção do paciente. Se o tratamento for interrompido por mais do que três dias, deverá ser reiniciado com a menor dose diária a fim de se minimizar a possibilidade de reações adversas (por exemplo, vômitos graves) (vide “Posologia e modo de usar”).

Distúrbios gastrintestinais tais como náusea, vômito e diarréia podem ocorrer no início do tratamento e/ou no aumento da dose. Eles podem ser amenizados com a redução de dose. Em alguns casos, o uso de rivastigmina foi descontinuado.

Pacientes que apresentam sinais ou sintomas de desidratação resultante de vômitos ou diarréia prolongada podem ser controlados com hidratação i.v. e redução da dose ou descontinuação, se reconhecidos e tratados prontamente. A desidratação pode estar associada a resultados graves (vide “Reações adversas”).

Pacientes com doença de Alzheimer podem perder peso durante o tratamento com inibidores da colinesterase, incluindo a rivastigmina. O peso dos pacientes deve ser monitorado durante a terapia com rivastigmina.

V. 00_09/2023 Pacientes com peso corporal abaixo de 50kg podem apresentar mais reações adversas e podem ser mais propícios a descontinuar o tratamento por causa dos eventos.

Assim como outros colinomiméticos, deve-se ter cuidado ao utilizar rivastigmina em pacientes com doença do nódulo sinusal ou defeitos na condução (bloqueio sinoatrial e bloqueio atrioventricular) (vide “Reações adversas”).

A estimulação colinérgica pode causar aumento da secreção ácido-gástrica e pode também exacerbar obstrução urinária e precipitar convulsões. Recomenda-se precaução ao tratar pacientes predispostos a essas patologias.

Como com outros colinomiméticos, rivastigmina deve ser utilizado com precaução em pacientes que já tiveram crises asmáticas ou alguma doença de obstrução pulmonar.

Como outros colinomiméticos, a rivastigmina pode induzir ou exacerbar os sintomas extrapiramidais. Em pacientes com demência associada à doença de Parkinson que foram tratados com rivastigmina cápsulas, agravamento dos sintomas parkinsonianos, em particular tremor, foram observados (vide “Reações adversas”).

Reações cutâneas Houve relatos isolados na pós-comercialização de pacientes com dermatite alérgica (disseminada) quando administrada rivastigmina, independentemente da via de administração (oral transdérmica). Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado (vide “Contra-indicações”). Os pacientes e cuidadores devem ser instruídos.

População especial Pacientes com insuficiência renal ou hepática clinicamente significante podem apresentar mais reações adversas. A dosagem de ajuste recomendada deve ser de acordo com a tolerabilidade individual e deve ser monitorado de perto (vide “Posologia e modo de usar”). Os pacientes com insuficiência hepática grave não foram estudados, no entanto, rivastigmina cápsulas pode ser utilizado nesta população de pacientes, desde que haja acompanhamento próximo.

Mulheres com potencial para engravidar, gravidez, lactação e fertilidade

• Mulheres com potencial para engravidar Não há informações disponíveis sobre os efeitos da rivastigmina em mulheres em idade fértil.
• Gravidez Em animais prenhas, a rivastigmina e/ou seus metabólitos atravessaram a placenta. Não se sabe se isto ocorre em seres humanos. Em estudos com animais, a rivastigmina não se mostrou teratogênica.

Entretanto, a segurança de rivastigmina na gravidez humana não foi estabelecida e o mesmo deve ser utilizado em mulheres grávidas apenas se o benefício potencial for superior ao possível risco ao feto.

Este medicamento pertence à categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

• Lactação Em animais, a rivastigmina e/ou seus metabólitos foram excretados no leite materno. Não se sabe rivastigmina é excretado no leite materno humano e, portanto, pacientes que utilizam rivastigmina não devem amamentar.
• Fertilidade Em ratos machos e fêmeas, não foram observadas reações adversas da rivastigmina na fertilidade ou desempenho reprodutivo na geração dos pais ou nos filhos (vide “Dados de segurança pré-clínicos”). Não há informações disponíveis sobre os efeitos da rivastigmina na fertilidade humana.

Condução de veículos e utilização de máquinas A demência da doença de Alzheimer e de Parkinson pode causar uma diminuição gradual da capacidade de dirigir veículos ou comprometer a capacidade de utilizar máquinas. A rivastigmina pode induzir tonturas e sonolência, principalmente no início do tratamento ou no aumento da dose. Por isso, em pacientes com demência tratados com V. 00_09/2023 rivastigmina, a habilidade de continuar a dirigir veículos ou operar máquinas complexas deve ser rotineiramente avaliada pelo médico.

Interações medicamentosas

rivastigmina é metabolizada principalmente pela hidrólise por esterases. Um metabolismo mínimo ocorre através da maioria das isoenzimas do citocromo P450. Dessa forma, não são antecipadas interações farmacocinéticas com outros medicamentos metabolizados por essas enzimas.

Interações antecipadas, resultando em uso concomitante não recomendado

• metoclopramida Considerando a possibilidade de um efeito extrapiramidal aditivo não é recomendado o uso concomitante de metoclopramida e rivastigmina.
• Medicamentos que agem no sistema colinérgico Tendo em vista seus efeitos farmacodinâmicos, a rivastigmina não deve ser administrada concomitantemente com outros medicamentos colinomiméticos devido ao possível efeito aditivo. A rivastigmina também pode interferir com a atividade de medicamentos anticolinérgicos (por exemplo, a oxibutinina, tolterodina).
• Relaxantes musculares do tipo succinilcolina Como um inibidor de colinesterase, a rivastigmina pode potencializar os efeitos de relaxantes musculares do tipo succinilcolina durante a anestesia.

Interações observadas a serem consideradas

• Betabloqueadores Efeitos aditivos que levam à bradicardia (o que pode resultar em síncope) foram relatados com o uso combinado de vários betabloqueadores (incluindo atenolol) e rivastigmina. Espera-se que os betabloqueadores cardioseletivos sejam associados ao maior risco, mas relatos também foram recebidos em pacientes com outros betabloqueadores.

Interação com nicotina A análise farmacocinética da população mostrou que o uso de nicotina aumenta o clearance (depuração) oral de rivastigmina em 23% em pacientes com demência de Alzheimer (n = 75 fumantes e 549 não fumantes), após doses orais de até 12 mg/dia de cápsulas de rivastigmina.

Interações com medicamentos geralmente usados concomitantemente Não foram observadas interações farmacocinéticas entre rivastigmina por via oral e digoxina, varfarina, diazepam ou fluoxetina em estudos com voluntários sadios. O aumento no tempo de protrombina induzido pela varfarina não é afetado pela administração de rivastigmina. Não foram observados efeitos desfavoráveis na condução cardíaca após a administração concomitante de digoxina e rivastigmina.

A administração concomitante de rivastigmina com medicamentos prescritos comumente, tais como antiácidos, antieméticos, antidiabéticos, anti-hipertensivos de ação central, bloqueadores de canal de cálcio, medicamentos inotrópicos, antianginosos, antiinflamatórios não esteroidais, estrógenos, analgésicos, benzodiazepínicos e antihistamínicos, não foi associada às a alterações na cinética de rivastigmina nem ao aumento do risco de efeitos desfavoráveis clinicamente relevantes.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Rivastigmina deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da umidade.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

V. 00_09/2023 Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

Rivastigmina 1,5mg apresenta-se na forma de cápsula de gelatinosa dura, corpo amarelo opaco e tampa amarela opaca.

Rivastigmina 3,0mg apresenta-se na forma de cápsula de gelatinosa dura, corpo laranja opaco e tampa laranja opaca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Administração: rivastigmina cápsulas deve ser administrado duas vezes ao dia, com as refeições da manhã e da noite.

Dose inicial: 1,5mg duas vezes ao dia. Os pacientes que são reconhecidamente sensíveis aos efeitos de medicamentos colinérgicos devem iniciar o tratamento com dose de 1mg, duas vezes ao dia.

Ajuste de dose: a dose inicial é de 1,5mg, duas vezes ao dia. Se essa dose for bem tolerada após pelo menos 2 semanas de tratamento, a mesma pode ser aumentada para 3mg, duas vezes ao dia. Aumentos subsequentes para 4,5mg e então para 6mg, duas vezes ao dia também devem estar baseados em boa tolerabilidade à dose atual e podem ser considerados após um mínimo de 2 semanas de tratamento naquele nível de dose.

Se forem observados efeitos adversos (por ex.: náusea, vômito, dor abdominal ou perda do apetite) ou diminuição de peso durante o tratamento, estes deverão ser resolvidos com a omissão de uma ou mais doses. Se os efeitos adversos persistirem, a dose diária deve ser reduzida à dose anterior que apresentou boa tolerabilidade.

Dose de manutenção: 1,5mg a 6mg, duas vezes ao dia; para atingir o benefício terapêutico máximo, os pacientes devem ser mantidos na dose bem tolerada mais elevada.

Dose máxima diária recomendada: 6mg duas vezes ao dia.

Reinício da terapia: a incidência e a gravidade de reações adversas geralmente aumentam com doses maiores.

Se o tratamento for interrompido por um período de mais do que três dias, deverá ser reiniciado com a menor dose diária e ajustado conforme descrito anteriormente.

População especial Pacientes pediátricos – Crianças e adolescentes (idade inferior a 18 anos): O uso de rivastigmina em crianças não foi estudado e, portanto, não é recomendado.

Insuficiência renal ou hepática – Não é necessário realizar ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal ou hepática. No entanto, devido ao aumento da exposição em insuficiência renal moderada e insuficiência hepática leve a moderada, a dose de ajuste recomendada deve ser de acordo com a tolerabilidade individual e deve ser acompanhada de perto, pois os pacientes com insuficiência renal ou hepática clinicamente significativas podem apresentar mais reações adversas dose-dependente.

As cápsulas não devem ser partidas, abertas ou mastigadas.

Reações adversas

As reações adversas relatadas mais comumente são gastrintestinais, incluindo náuseas (38%) e vômitos (23%), especialmente durante a titulação. Os pacientes dos estudos clínicos foram mais suscetíveis às reações adversas gastrintestinais e perda de peso.

V. 00_09/2023 As reações adversas nas Tabelas 2 e 3 estão classificadas segundo a frequência, da mais para a menos frequente, utilizando o seguinte critério: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100, < 1/10); incomum (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.

Tabela 2 - Reações adversas em pacientes com demência de Alzheimer tratados com

Hemitartarato de rivastigmina.

Infecções e infestações Muito rara: infecção urinária.

Distúrbios psiquiátricos Comum: agitação, confusão e ansiedade.

Incomum: Insônia e depressão.

Muito rara: alucinações.

Distúrbios do sistema nervoso Muito comum: tontura.

Comum: dor de cabeça, sonolência e tremor.

Incomum: síncope.

Rara: convulsões.

Distúrbios cardíacos Rara: angina pectoris e infarto do miocárdio.

Muito rara: arritmia cardíaca (por ex.: bradicardia, bloqueio atrioventricular, fibrilação atrial e taquicardia).

Distúrbios vasculares Muito rara: hipertensão.

Distúrbios gastrintestinais Muito comum: náusea, vômito, diarréia e perda do apetite.

Comum: dor abdominal e dispepsia.

Rara: úlceras gástrica e duodenal.

Muito rara: hemorragia gastrintestinal, pancreatite e vômito grave associado à ruptura esofágica.

Distúrbios hepatobiliares Incomum: alterações nos testes de função hepática.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos Comum: hiperidrose.

Rara: erupção cutânea e prurido.

Distúrbios gerais e condições no local da administração Comum: fadiga, astenia e indisposição.

Incomum: queda.

Laboratorial Comum: perda de peso.

Tabela 3 - Reações adversas relatadas durante estudo clínico de 24 semanas em pacientes com demência associada com a doença de Parkinson tratados com rivastigmina V. 00_09/2023 Reações Adversas Estudo B2315 Estudo B2311 hemitartarato de rivastigmina n(%) hemitartarato de rivastigmin Placebo n(%) Total de pacientes estudados 294(100) 362(100) 179(100) Distúrbios do metabolismo e da nutrição Comum: Diminuição do apetite Comum: Desidratação 14(4,8) 2(0,7) 28(7,7) 8(2,2) 8(4,5) 2(1,1) Distúrbios Psiquiátricos Comum: Ansiedade Comum: Insônia Comum: Agitação 13(4,4) 7(2,4) 1(0,3) 11(3,0) 10(2,8) 10(2,8) 1(0,6) 4(2,2) 3(1,7) Distúrbio no Sistema Nervoso Muito comum: Tremor Comum: Tontura Comum: Sonolência Comum: Cefaléia Comum: Doença de Parkinson (Agravamento) Comum: Bradicinesia Comum: Discinesia Comum: Rigidez da roda dentada Comum: Hipocinesia Incomum: Distonia 67(22,8) 24(8,2) 18(6,1) 12(4,1) * 9(3,1) 10(3,4) 9(3,1) 7(2,4) 0(0,0) 37(10,2) 20(5,5) 13(3,6) 15(4,1) 12(3,3) 9(2,5) 5(1,4) 1(0,3) 1(0,3) 3(0,8) 7(3,9) 2(1,1) 5(2,8) 5(2,8) 2(1,1) 3(1,7) 1(0,6) 0(0,0) 0(0,0) 1(0,6) Distúrbios cardíacos Comum: Bradicardia Comum: Fibrilação atrial Incomum: Bloqueio trioventricular 2(0,7) 1(0,3) 1(0,3) 5(1,4) 2(0,6) 0(0,0) 1(0,6) 0(0,0) 1(0,6) Distúrbios gastrintestinais Muito comum: Náusea Muito comum: Vômito Comum: Diarréia Comum: Dor abdominal e dispepsia Comum: Hipersecreção salivar 113(38,4) 38(12,9) 24(8,2) 12(4,1) 6(2,0) 105(29,0) 60(16,6) 26(7,2) 15(4,1) 5(1,4) 20(11,2) 3(1,7) 8(4,5) 1(0,6) 0(0,0) Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos V. 00_09/2023 Comum: Aumento da sudorese 6(2,0) 8(2,2) 1(0,6) Distúrbios gerais e condições no local da Administração Muito comum: Queda Comum: Fadiga Astenia Comum: Anormalidade no modo de andar 29(9,9) 16(5,4) 11(3,7) 0(0,0) 21(5,8) 14(3,9) 6(1,7) 6(1,7) 11(6,1) 5(5,28) 2(1,1) 0(0,0)

• O agravamento da doença de Parkinson no estudo 2315 foi avaliado pelos relatos de reações adversas pré-identificadas (tremor, bradicinesia, rigidez da roda dentada e queda) e cada um deles foi listado com as frequências correspondentes.

Reações adversas adicionais observadas durante estudo aberto prospectivo de 76 semanas, em pacientes com demência associada à doença de Parkinson e tratados com rivastigmina cápsulas: hipertensão, hipotensão (comum).

Reações adversas adicionais obtidas de relatos espontâneos pós-comercialização (freqüência desconhecida) As seguintes reações adversas foram identificadas com rivastigmina cápsulas baseadas em relatos espontâneos na pós-comercialização. Como estas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança a sua frequência ou estabelecer a relação causal relacionada à exposição do medicamento.

Frequência desconhecida: desidratação, agressividade e agitação, sintomas extrapiramidais em pacientes com demência de Alzheimer, doença do nódulo sinusal, hepatite e síndrome de Stevens-Johnson dermatite alérgica (disseminada).

Informações de estudos clínicos em pacientes com demência associada à doença de Parkinson A Tabela 4 relaciona o número e a porcentagem de pacientes do estudo clínico de 24 semanas de duração conduzido com rivastigmina em pacientes com demência associada à doença de Parkinson com reações pré-definidas que podem ter refletido o agravamento da doença de Parkinson.

Tabela 4 – Reações adversas pré-definidas que podem ter refletido o agravamento da doença de Parkinson em pacientes com demência associada à doença de Parkinson (Estudo B2311) rivastigmina Placebo n(%) n(%) Total de pacientes estudados 362(100) 179(100) Total de pacientes com reações adversas predefinidas 99(27,3) 28(15,6) Tremor 37 (10,2) 7 (3,9) Queda 21 (5,8) 11 (6,1) Doença de Parkinson (agravamento) 12 (3,3) 2 (1,1) Hipersecreção salivar 5 (1,4) 0 Discinesia 5 (1,4) 1 (0,6) Parkinsonismo 8 (2,2) 1 (0,6) Hipocinesia 1(0,3) 0 Distúrbio do movimento 1 (0,3) 0 Bradicinesia 9 (2,5) 3 (1,7) Distonia 3 (0,8) 1 (0,6) Anormalidade no modo de andar 5 (1,4) 0 V. 00_09/2023 Rigidez muscular 1 (0,3) 0 Distúrbio do equilíbrio 3 (0,8) 2 (1,1) Rigidez musculoesquelética 3 (0,8) 0 Rigidez ou torpor 1 (0,3) 0 Disfunção motora 1 (0,3) 0 Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Sintomas: a maioria dos casos de superdose acidental não foi associada a nenhum sinal ou sintoma clínico e quase todos os pacientes envolvidos continuaram o tratamento com rivastigmina. Nos casos em que ocorreram sintomas, estes incluíram náuseas, vômitos, diarréia, dor abdominal, tontura, tremor, dor de cabeça, sonolência, bradicardia, estado de confusão, hiperidrose, hipertensão, alucinações e mal-estar. A superdose com inibidores da colinesterase pode resultar em crise colinérgica caracterizada por náusea severa, vômito, salivação, sudorese, bradicardia, hipotensão, depressão respiratória e convulsões. A fraqueza muscular é uma possibilidade e pode resultar em morte se os músculos respiratórios estiverem envolvidos. Devido ao conhecido efeito vagotônico dos inibidores de colinesterase sobre o coração, bradicardia e/ou síncope podem também ocorrer.

Desfecho fatal foi raramente relatado com superdose de rivastigmina e a relação com a rivastigmina não ficou clara. Os sintomas de superdose e os resultados variam de paciente para paciente, e a gravidade do resultado não é previsivelmente relacionada com a quantidade da superdose.

Tratamento: uma vez que a rivastigmina apresenta meia-vida plasmática de cerca de 1 hora e a duração da inibição da acetilcolinesterase de cerca de 9 horas, é recomendado que, em casos de superdose assintomática, nenhuma dose de rivastigmina deva ser administrada pelas próximas 24 horas. Nos casos de superdose acompanhada por vômito e náusea grave, o uso de antieméticos deve ser considerado. Tratamento sintomático para outros eventos adversos deve ser realizado, se necessário.

Na superdose grave, a atropina pode ser utilizada. Recomenda-se uma dose inicial i.v. de 0,03mg/kg de sulfato de atropina, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica. Não é recomendado o uso da escopolamina como antídoto.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Venda sob prescrição médica

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V. 00_09/2023 V . 0 0 _ 0 9 /2 0 2 3 A n ex o B H istó rico d e A ltera ção p ara a B u la D a d o s d a su b m issã o eletrô n ica D a d o s d a p etiçã o /N o tifica ção q u e a ltera a b u la D a d o s d a s a ltera çõ es d e b u la s D a ta d o ex p ed ien te N ú m ero ex p ed ien te A ssu n to D a ta d o ex p ed ien te N ú m ero exp ed ien te A ssu n to D a ta d a A p ro v açã o Iten s d e b u la V ersõ es (V P /V P S ) A p resen ta çõ es rela cion a d a s 1 9 /0 9 /20 2 3 0 9 9 70 34 /23 -8 1 0 4 59 -G E N É R IC O -In clu são In icial d e T ex to d e B u la – R D C 6 0 /1 2 1 9 /0 9 /20 2 3 0 9 970 3 4 /23 -8 1 0 4 59 -G E N É R IC O -Inclu são In icial de T exto d e B u la

• R D C 6 0 /1 2 1 9 /0 9 /202 3 Inclu são In icial V P S 1,5 M G C A P D U R A C T B L A L P L A S T R A N S X 2 8 3,0 M G C A P D U R A C T B L A L P L A S T R A N S X 2 8 2 4 /0 6 /20 2 4 ---1 0 4 52 – G E N É R IC O – N o tificação d e A lteração d e T ex to d e B u la – R D C 6 0 /1 2 2 4 /0 6 /20 2 4 ---1 0 4 52 – G E N É R IC O – N o tificação d e A lteração d e T exto d e B u la
• R D C 6 0 /1 2 2 4 /0 6 /202 4 C o rreção ap resentação V P S 1,5 M G C A P D U R A C T B L A L P L A S T R A N S X 2 8 3,0 M G C A P D U R A C T B L A L P L A S T R A N S X 2 8 V. 00_09/2023

RIVASTIGMINA Geolab Indústria Farmacêutica S/A

SOLUÇÃO ORAL 2,0mg/mL V. 00_09/2023

MODELO DE BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o medicamento. rivastigmina Medicamento genérico, Lei n° 9.787 de 1999

Forma farmacêutica e apresentação:

Solução oral 2mg/mL: Embalagem contendo 50 frascos com 120ml + 50 seringas dosadoras.

Via oral

Uso adulto