Hemifumarato de Quetiapina

Identificação do medicamento

hemifumarato de quetiapina Comprimido revestido 25mg Comprimido revestido 100mg Comprimido revestido 200mg

MODELO DE BULA COM INFORMAÇÕES AO PACIENTE hemifumarato de quetiapina Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

Apresentações

Comprimido revestido 25mg Embalagem contendo 30 comprimidos.

Comprimido revestido 100mg Embalagem contendo 30 comprimidos.

Comprimido revestido 200mg Embalagem contendo 30 comprimidos.

USO ORAL USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS (vide indicações)

Composição

Cada comprimido revestido de 25mg contém: hemifumarato de quetiapina (equivalente a 25mg de q uetiapina)........................................2 8,78mg Excipiente q.s.p................................... ................................................... ......................1 comprimido Excipientes: povidona, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, lactose monoidratada, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, águ a de osmose reversa, álcool etílico, etilcelulose, copovidona, hipromelose/macrogol, cor ante óxido de ferro vermelho, corante óxido de ferro amarelo, dióxido de titânio e dióxido de s ilício.

Cada comprimido revestido de 100mg contém: hemifumarato de quetiapina (equivalente a 100mg de quetiapina)....................................115, 13mg Excipiente q.s.p................................... ................................................... ......................1 comprimido Excipientes: povidona, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, lactose monoidratada, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, águ a de osmose reversa, álcool etílico, etilcelulose, copovidona, hipromelose/macrogol, cor ante oxido de ferro amarelo, dióxido de titânio e dióxido de silício.

Cada comprimido revestido de 200mg contém: hemifumarato de quetiapina (equivalente a 200mg de quetiapina)....................................230, 26mg Excipiente q.s.p................................... ................................................... ......................1 comprimido Excipientes: povidona, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, lactose monoidratada, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, águ a de osmose reversa, álcool etílico, etilcelulose, copovidona, hipromelose/macrogol, dió xido de titânio e dióxido de silício.

Para que este medicamento é indicado?

Em adultos, hemifumarato de quetiapina é indicado p ara o tratamento da esquizofrenia, como monoterapia ou adjuvante no tratamento dos episódio s de mania associados ao transtorno afetivo bipolar, dos episódios de depressão associados ao t ranstorno afetivo bipolar, no tratamento de manutenção do transtorno afetivo bipolar I (episódi os maníaco, misto ou depressivo) em combinação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato, e como monoterapia no tratamento de manutenção no transtorno afetivo bipo lar (episódios de mania, mistos e depressivos).

Em adolescentes (13 a 17 anos), hemifumarato de que tiapina é indicado para o tratamento da esquizofrenia.

Em crianças e adolescentes (10 a 17 anos), hemifumarato de quetiapina é indicado como monoterapia ou adjuvante no tratamento dos episódio s de mania associados ao transtorno afetivo bipolar.

Como este medicamento funciona?

O hemifumarato de quetiapina pertence a um grupo de medicamentos chamado antipsi cóticos, os quais melhoram os sintomas de alguns tipos de trans tornos mentais como esquizofrenia e episódios de mania e de depressão associados ao tra nstorno afetivo bipolar.

A eficácia antidepressiva foi tipicamente observada dentro de uma semana de tratamento.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não deve utilizar este medicamento se tiver al ergia ao hemifumarato de quetiapina ou a qualquer um dos componentes do medicamento.

Este medicamento é contraindicado para menores de 1 0 anos.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Este medicamento deve ser utilizado com cuidado nas seguintes situaç ões:

-Em pacientes com sinais e/ou sintomas de infecção.

-Em pacientes diabéticos ou que apresentam risco de desenvolver diabetes.

-Em pacientes que apresentem alterações nos níveis de substâncias gordurosas no sangue (triglicérides e colesterol).

-Como em alguns pacientes foi observado o agravamen to em mais de um dos fatores metabólicos de peso, glicemia e lipídeos, alterações nesses par âmetros devem ser clinicamente controladas.

-Em pacientes com doença cardíaca conhecida, doença vascular cerebral ou outras condições que os predisponham à queda da pressão arterial. O hemi fumarato de quetiapina pode induzir a queda de pressão arterial em pé, especialmente durante o período inicial do tratamento.

-Em pacientes com histórico ou com risco para apnei a do sono e que estão recebendo concomitantemente depressivos do sistema nervoso ce ntral (SNC).

-Em pacientes com risco de pneumonia por aspiração.

-Em pacientes com história de convulsões.

-Em pacientes com sinais e/ou sintomas de alteraçõe s de movimento conhecidas por discinesia tardia. Caso isso ocorra, converse com seu médico, o qual poderá reduzir a dose ou descontinuar o tratamento com hemifumarato de quetiapina.

-Em pacientes com síndrome neuroléptica maligna (qu e apresentem sintomas como aumento da temperatura corporal [hipertermia], confusão mental , rigidez muscular, instabilidade da frequência respiratória, da função cardíaca e de ou tros sistemas involuntários [instabilidade autônoma] e alteração da função renal). Caso isso o corra, procure seu médico imediatamente.

-Em pacientes com distúrbios cardiovasculares ou hi stória familiar de prolongamento do intervalo QT.

-Com medicamentos conhecidos por aumentar o interva lo QT e em concomitância com neurolépticos, especialmente para pacientes com ris co aumentado de prolongamento do intervalo QT, como pacientes idosos, pacientes com síndrome c ongênita de intervalo QT longo, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia card íaca, hipocalemia ou hipomagnesemia.

-Em pacientes com diagnóstico atual ou histórico de retenção urinária, hipertrofia prostática clinicamente significativa, obstrução intestinal ou condições relacionadas, pressão intraocular elevada ou glaucoma de ângulo fechado (ver itens “I nterações Medicamentosas”, “Quais os males que este medicamento pode me causar?” e “O qu e fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?”).

-Em pacientes com histórico de abuso de drogas ou á lcool.

O hemifumarato de quetiapina pode provocar algum au mento de peso, especialmente no início do tratamento, portanto, procure comer moderadamente n este período.

Cardiomiopatia (enfraquecimento do músculo do coraç ão) e miocardite (inflamação do coração) foram relatadas em alguns pacientes, no entanto, nã o se sabe se o tratamento com hemifumarato de quetiapina está relacionado com estes problemas.

Reações adversas de pele graves foram reportadas du rante o uso de quetiapina. Estas reações são normalmente apresentadas com um ou mais dos seguintes sintomas: lesões ou inflamações na pele, que podem ser pruriginosas (com coceira) ou a ssociadas à pústulas (elevação da pele contendo liquido turvo ou purulento), febre, alteração no tamanho dos linfonodos e possív el aumento na contagem de eosinófilos e neutrófilos (g lóbulos brancos presentes no sangue). Caso você apresente esses sintomas, contate seu médico i mediatamente, ele pode recomendar e orientar a interrupção do seu tratamento com quetia pina caso ocorram Reações Adversas de Pele Graves.

Informe seu médico o mais rápido possível se você t iver:

-Febre, sintomas semelhantes a gripe, dor de gargan ta, ou de qualquer outra infecção, uma vez que pode ser resultado da contagem de células branc as do sangue muito baixa, podendo exigir a interrupção do tratamento.

É aconselhada a descontinuação gradual do tratament o com hemifumarato de quetiapina por um período de pelo menos uma a duas semanas, pois fora m descritos sintomas de abstinência por descontinuação aguda (repentina) como insônia, náus ea e vômitos após a interrupção abrupta do tratamento.

O hemifumarato de quetiapina não está aprovado para o tratamento de pacientes idosos com psicose relacionada à demência.

A depressão bipolar e certos transtornos psiquiátri cos são associados a aumento do risco de ideação suicida e comportamento suicida. Pacientes de todas as idades que são tratados com medicamentos para transtornos psiquiátricos devem s er monitorados e observados de perto quanto à piora clínica, tendência suicida ou altera ções não usuais no comportamento. Familiares e cuidadores devem ser alertados sobre a necessidade de observação do paciente e comunicação com o médico.

Devido ao seu efeito primário no Sistema Nervoso Ce ntral (SNC), a quetiapina pode interferir com atividades que requeiram um maior alerta mental .

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir v eículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulhere s grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Sintomas de abstinência podem ocorrer em recém-nasc idos cujas mães tenham feito uso de hemifumarato de quetiapina durante a gravidez.

Mulheres que estiverem amamentando devem ser aconse lhadas a evitar a amamentação enquanto fazem uso de hemifumarato de quetiapina.

A segurança e a eficácia de hemifumarato de quetiap ina não foram avaliadas em crianças e adolescentes com depressão bipolar. E também não fo ram avaliadas em crianças com idade inferior a 13 anos com esquizofrenia e em crianças com idade inferior a 10 anos com mania bipolar.

Interações medicamentosas Você deve utilizar hemifumarato de quetiapina com c uidado nas seguintes situações:

Se estiver tomando bebidas alcoólicas e outras medi cações que atuam no cérebro e no comportamento, em conjunto com outras medicações qu e são conhecidas por causar desequilíbrio eletrolítico ou por aumentar o intervalo QT; se est iver tomando outras medicações com efeitos anticolinérgicos (muscarínicos); se estiver tomando tioridazina, carbamazepina, fenitoína, cetoconazol, rifampicina, barbitúricos, antifúngico s azóis, antibióticos macrolídeos, inibidores da protease (medicamentos usados para o tratamento de pacientes portadores do HIV) e medicamentos que causam constipação.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Conservar em temperatura ambiente (15 a 30°c). prot eger da luz e

Umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vi de embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido . Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento:

Comprimido revestido 25mg: Circular biconvexo sem vinco de cor branca com rev estimento de cor salmão.

Comprimido revestido 100mg: Circular biconvexo sem vinco de cor branca com rev estimento de cor amarela.

Comprimido revestido 200mg: Circular biconvexo sem vinco de cor branca com rev estimento de cor branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Ca so ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance d as crianças.

Como devo usar este medicamento?

Modo de Usar O hemifumarato de quetiapina deve ser administrado por via oral, com ou sem alim entos.

-Esquizofrenia, episódios de mania associados ao tr anstorno afetivo bipolar: hemifumarato de quetiapina deve ser administrado duas vezes ao dia, por via or al, com ou sem alimentos. No entanto, para crianças e adolescentes, hemifumarato de quetiapina pode ser administrado três vezes ao dia dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente.

-Manutenção do transtorno afetivo bipolar I em comb inação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato: hemifumarato de quetiapina deve ser administrado duas vezes ao dia, por via oral, com ou sem alimentos.

-Episódios de depressão associados ao transtorno af etivo bipolar: hemifumarato de quetiapina deve ser administrado à noite, em dose ú nica diária, por via oral, com ou sem alimentos.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Posologia -Esquizofrenia Adolescentes (13 a 17 anos de idade) A dose total diária para os cinco dias iniciais do tratamento é de 50mg (dia 1), 100mg (dia 2), 200mg (dia 3), 300mg (dia 4) e 400mg (dia 5). Após o 5º dia de tratamento, a dose deve ser ajustada até atingir a faixa de dose considerada ef icaz de 400 a 800mg/dia dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada pacien te. Ajustes de dose devem ser em incrementos não maiores que 100mg/dia.

A segurança e eficácia de hemifumarato de quetiapin a não foram estabelecidas em crianças com idade inferior a 13 anos de idade com esquizofrenia .

Adultos A dose total diária para os quatro dias iniciais do tratamento é de 50mg (dia 1), 100mg (dia 2), 200mg (dia 3) e 300mg (dia 4). Após o 4º dia de tra tamento, a dose deve ser ajustada até atingir a faixa considerada eficaz de 300 a 450mg/dia. Entret anto, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente, a dose pode ser aj ustada na faixa de dose de 150 a 750mg/dia.

-Episódios de mania associados ao transtorno afetiv o bipolar Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade) A dose total diária para os cinco dias iniciais do tratamento é de 50mg (dia 1), 100mg (dia 2), 200mg (dia 3), 300mg (dia 4) e 400mg (dia 5). Após o 5º dia de tratamento, a dose deve ser ajustada até atingir a faixa de dose considerada ef icaz de 400 a 600mg/dia dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada pacien te. Ajustes de dose podem ser em incrementos não maiores que 100mg/dia.

A segurança e eficácia de hemifumarato de quetiapin a não foram estabelecidas em crianças com idade inferior a 10 anos de idade com mania bipolar .

Adultos A dose total diária para os quatro primeiros dias d o tratamento é de 100mg (dia 1), 200mg (dia 2), 300mg (dia 3) e 400mg (dia 4). Outros ajustes d e dose de até 800mg/dia no 6° dia não devem ser maiores que 200mg/dia. A dose pode ser ajustada dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente, dentro do interval o de dose de 200 a 800mg/dia. A dose usual efetiva está na faixa de dose de 400 a 800mg/dia.

-Episódios de depressão associados ao transtorno af etivo bipolar A dose deve ser titulada como descrito a seguir: 50 mg (dia 1), 100mg (dia 2), 200mg (dia 3) e 300mg (dia 4). O hemifumarato de quetiapina pode se r titulado até 400mg no dia 5 e até 600mg no dia 8.

A eficácia antidepressiva foi demonstrada com hemif umarato de quetiapina com 300mg e 600mg, entretanto, benefícios adicionais não foram observa dos no grupo 600mg durante tratamento de curto prazo (ver item “Quais os males que este medi camento pode me causar?”).

-Manutenção do transtorno afetivo bipolar I em comb inação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato Os pacientes que responderam ao hemifumarato de que tiapina na terapia combinada a um estabilizador de humor (lítio ou valproato) para o tratamento agudo de transtorno bipolar devem continuar com a terapia de hemifumarato de quetiapi na na mesma dose.

A dose pode ser ajustada dependendo da resposta clí nica e da tolerabilidade individual de cada paciente. A eficácia foi demonstrada com hemifumara to de quetiapina (administrado duas vezes ao dia totalizando 400 a 800mg/dia) como terapia de combinação a estabilizador de humor (lítio ou valproato).

-Manutenção no transtorno bipolar em monoterapia Pacientes que respondem ao hemifumarato de quetiapi na para tratamento agudo de transtorno bipolar devem continuar o tratamento na mesma dose, sendo que esta pode ser reajustada dependendo da resposta clínica e tolerabilidade ind ividual de cada paciente, entre a faixa de 300mg a 800mg/dia.

O hemifumarato de quetiapina deve ser utilizado con tinuamente até que o médico defina quando deve ser interrompido o uso deste medicamento.

Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia de hemifumarato de quetiap ina não foram avaliadas em crianças e adolescentes com depressão bipolar e no tratamento de manutenção do transtorno bipolar.

Insuficiência hepática: a quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fíg ado. Portanto, hemifumarato de quetiapina deve ser usado com caute la em pacientes com insuficiência hepática conhecida, especialmente durante o período inicial.

Pacientes com insuficiência hepática devem iniciar o tratamento com 25mg/dia. A dose pode ser aumentada em incrementos de 25 a 50mg até atingir a dose eficaz, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente.

Insuficiência renal: não é necessário ajuste de dose.

Idosos: assim como com outros antipsicóticos, hemifumarato de quetiapina deve ser usado com cautela em pacientes idosos, especialmente durante o período inicial. Pode ser necessário ajustar a dose do hemifumarato de quetiapina lentamente e a dose terapêutica diária pode ser menor do que a usada por pacientes jovens, dependendo da res posta clínica e da tolerabilidade de cada paciente. A depuração plasmática média de quetiapin a foi reduzida de 30% a 50% em pacientes idosos quando comparada com pacientes jovens. O tra tamento deve ser iniciado com 25mg/dia do hemifumarato de quetiapina, aumentando a dose diari amente em incrementos de 25 a 50mg até atingir a dose eficaz, que provavelmente será m enor que a dose para pacientes mais jovens.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhe cimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar e ste medicamento?

Caso você se esqueça de tomar o comprimido do hemifumarato de quetiapina, deve tomá-lo assim que lembrar. Tome a próxima dose no horário h abitual e não tome uma dose dobrada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêut ico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me caus ar?

Podem ocorrer as seguintes reações adversas:

Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam e ste medicamento): boca seca, sintomas de abstinência por descontinuaç ão (isto é, que surgem após a retirada abrupta do medicamento, como por exemplo: insônia, náusea, cefaleia, diarreia, vômito, tontura e irritabilidade), elevações dos níveis de triglicéri des séricos, elevações do colesterol total, diminuição de HDL colesterol, ganho de peso, tontur a, sonolência, diminuição da contagem de uma proteína do sangue chamada hemoglobina e sintom as extrapiramidais.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam e ste medicamento): leucopenia e neutropenia (redução do nível dos glób ulos brancos), taquicardia (batimento rápido do coração), palpitações, visão borrada, constipaçã o (prisão de ventre), dispepsia (má digestão), vômito, astenia leve (fraqueza), edema periférico ( inchaço nas extremidades), irritabilidade, pirexia (febre), elevações das alanina aminotransam inases séricas, aumento dos níveis de gama GT, aumento de eosinófilos (tipo de glóbulo branco) , aumento da quantidade de açúcar (glicose), elevação da prolactina sérica, diminuição do hormôn io tireoidiano T 4 total, T 4 livre e T 3 total, aumento do hormônio tireoidiano TSH, disartria (dif iculdade na fala), aumento do apetite, dispneia (falta de ar), hipotensão ortostática (que da da pressão arterial em pé), sonhos anormais e pesadelos.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): bradicardia (frequência cardíaca diminuída), disfag ia (dificuldade de deglutição), reações alérgicas, aumento dos níveis da aspartato aminotra nsferase sérica (AST) no sangue, diminuição da contagem de plaquetas, diminuição do hormônio ti reoidiano T3 livre, convulsão, síndrome das pernas inquietas, discinesia tardia, síncope (desma io), rinite e retenção urinária.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utiliz am este medicamento): síndrome neuroléptica maligna (hipertermia [aumento da temperatura corporal], confusão mental, rigidez muscular, instabilidade autônoma [instabili dade da frequência respiratória, da função cardíaca e de outros sistemas involuntários] e alte ração da função renal), hipotermia (diminuição da temperatura do corpo), hepatite (inflamação do f ígado) com ou sem icterícia (sinal clínico caracterizado pela coloração amarelada de pele e mu cosas), elevação dos níveis de creatino fosfoquinase no sangue, agranulocitose (ausência ou número insuficiente de glóbulos brancos, granulócitos, no sangue), sonambulismo e outros eve ntos relacionados, priapismo (ereção dolorosa e de longa duração), galactorreia (elimina ção de leite pelas mamas) e obstrução intestinal.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utiliza m este medicamento): reações anafiláticas (reações alérgicas graves incl uindo muita dificuldade para respirar e queda abrupta e significativa da pressão arterial) e rabdomiólise (ruptura das fibras musculares e dor muscular).

Desconhecida: descontinuação neonatal (síndrome de abstinência), reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos [combinação de er upção cutânea generalizada (vermelhidão e/ou caroços e inchaço na pele), febre, anomalias n o sangue (elevação das enzimas do fígado e aumento de um tipo de glóbulo branco que normalment e ocorre em reações alérgicas), aumento dos gânglios linfáticos], aparecimento rápido de ár eas de vermelhidão na pele com pequenas pústulas [pequenas bolhas ou elevação da pele, cont endo fluido turvo, branco, amarelado ou purulento, chamadas de Pustulose Exantemática Gener alizada Aguda (PEGA)] e um tipo de erupção cutânea grave com manchas irregulares rosa- avermelhadas que coçam [uma condição conhecida como Eritema Multiforme (EM)] e inflamação dos vasos sanguíneos (vasculite), geralmente acompanhada de vermelhidão na pele (erup ção cutânea) com pequenas protuberâncias vermelhas ou roxas.

Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade) As mesmas reações adversas acima descritas para adu ltos devem ser consideradas para crianças e adolescentes.

As reações adversas que ocorrem em maior frequência em crianças e adolescentes do que em adultos ou reações adversas que não foram identific adas em pacientes adultos são:

-Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam e ste medicamento): aumento do apetite, elevações da prolactina sérica, aumento na pressão arterial e vômito.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam e ste medicamento): rinite e síncope.

Raramente, o aumento dos níveis de prolactina no sa ngue pode ocasionar inchaço dos seios e produção inesperada de leite em meninos e meninas. Meninas podem não ter ciclos menstruais ou ter ciclos irregulares.

Pancreatite Pancreatite foi relatada nos estudos clínicos e dur ante a experiência pós-comercialização, no entanto, não foi estabelecida uma relação causal. E ntre os relatos pós-comercialização, muitos pacientes apresentaram fatores conhecidos por estar em associados à pancreatite, tais como aumento das triglicérides, cálculos biliares e o co nsumo de álcool.

Constipação e obstrução intestinal A constipação (prisão de ventre) representa um fato r de risco para a obstrução (bloqueio) intestinal. Foram relatadas constipação e obstrução intestinal com o uso da quetiapina. Isto inclui relatos fatais em pacientes com alto risco de obstr ução intestinal, incluindo aqueles que estavam recebendo múltiplas medicações concomitantes que re duzem a motilidade intestinal e/ou que podem não ter relatado sintomas de constipação.

Outros possíveis eventos Outros possíveis eventos foram observados em ensaio s clínicos com hemifumarato de quetiapina; porém, uma relação causal não foi estabelecida: agi tação, ansiedade, faringite, prurido, dor abdominal, hipotensão postural, dor nas costas, feb re, gastroenterite, hipertonia, espasmos, depressão, ambliopia, distúrbio da fala, hipotensão , corpo pesado, hipertensão, falta de coordenação, pensamentos anormais, ataxia, sinusite , sudorese, infecção do trato urinário, fadiga, letargia, congestão nasal, artralgia, parestesia, t osse, hipersonia, congestão nasal, doença do refluxo gastroesofágico, dor nas extremidades, pert urbações do equilíbrio, hipoestesia, parkinsonismo, anorexia, abscesso no dente, epistax e, agressão, rigidez musculoesquelética, superdosagem acidental, acne, palidez, desconforto no estômago, dor de ouvido, parestesia e sede.

Experiência pós-comercialização As seguintes reações adversas foram identificadas d urante a comercialização de hemifumarato de quetiapina. Como estas reações são relatadas volunt ariamente por população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar com segurança a sua f requência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

As reações adversas relatadas desde a introdução no mercado, que foram temporalmente relacionados à terapia com quetiapina, incluem: rea ção anafilática, cardiomiopatia, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (HID), hiponatremia, miocardite, enurese noturna, pancreatite, amnésia retrógrada, rabdomiól ise, síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético (SIADH), síndrome de Stevens -Johnson (SSJ), e necrólise epidérmica tóxica (NET).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmac êutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe també m à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Sintomas: sonolência e sedação, batimento rápido do coração e queda da pressão arterial. Foram relatados casos de prolongamento do intervalo QT co m superdose.

Tratamento: não há antídoto específico para a quetiapina. Em ca sos de intoxicação grave, a possibilidade do envolvimento de múltiplos fármacos deve ser considerada e recomenda-se procedimentos de terapia intensiva, incluindo estab elecimento e manutenção de vias aéreas desobstruídas, garantindo oxigenação e ventilação a dequadas, e monitoração e suporte do sistema cardiovascular. Neste contexto, relatórios publicad os descrevem uma reversão dos efeitos graves sobre o SNC, incluindo coma e delírio, com a admini stração de fisostigmina intravenosa (1-2mg), com monitoramento contínuo do ECG.

Nos casos de hipotensão refratária a superdose de q uetiapina deve ser tratada com medidas adequadas, tais como fluidos intravenosos e/ou agen tes simpatomiméticos (epinefrina e dopamina devem ser evitadas, uma vez que a estimulação beta pode piorar a hipotensão devido ao bloqueio alfa induzido pela quetiapina).

Supervisão médica e monitoração cuidadosa devem ser mantidas até a recuperação do paciente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, s e possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

M.S. no 1.0370. 0596 Farm. Resp.: Andreia Cavalcante Silva CRF-GO n o 2.659

Laboratório teuto

Brasileiro s/a.

CNPJ – 17.159.229/0001 -76 VP 7-D Módulo 11 Qd. 13 – DAIA CEP 75132-140 – Anápolis – GO Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.

Hi st

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RAÇ ÕE S DE B UL A Da d o s d a s ub mi s sã o el e t rô ni c a Da d os d a p e ti ç ão/ no t if i ca ç ão q ue a l t e r a bu l a D a do s d as al t e r açõ e s d e b u las D a t a d o e xp e d i e n t e N °. do e xp e d i e n t e As s u n t o Da t a do e xpe d i e nt e N °. d o e xp e d i e n t e As s u n t o D at a d e a p r o v aç ão I t e n s de b ul a V e r sõ e s ( V P/V PS ) A pr e s e n t aç õ e s r e l aci o na d as 04/ 1 1/ 20 1 3 0 9 254 7 8/ 13 -1 1 04 59 -

GEN É RI CO – I n c lu s ão I ni ci al d e T e xt o d e Bul a -R DC – 6 0 / 12 0 4/ 1 1/ 20 1 3 0 9 2 547 8/ 13-1 1 0 4 59 -

GEN ÉR I CO – I n c lu s ão I ni ci al d e Te xt o d e B u l a -RD C – 6 0 /1 2 0 4/ 1 1/ 20 1 3 V e r s ã o i ni ci al VP -2 5 m g c o m r e v c t b l al x 1 4 .

-2 5 m g c o m r e v c t b l al x 2 8 .

-2 5 m g c o m r e v c t bl al p vc o p c x 3 0 .

-2 5 m g c o m r e v c t b l al x 2 8 0 ( e m b ho sp ) .

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl al x 28 .

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl al p vc o p c x 3 0 .

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl al x 28 0 ( e m b h os p ) .

-2 0 0 m g c o m r e v c t bl al x 28 .

-2 0 0 m g c o m r e v c t bl al p vc o p c x 3 0 .

-2 0 0 m g c o m ve r c t bl al x 28 0 ( e m b h os p ) .

15/ 0 8/ 20 1 6 2 1 840 6 0/ 16 -1 1 04 52 -

GEN É RI CO – No ti fi c a ç ã o d e Al t e r a ç ã o d e T e xt o d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 1 5/ 0 8/ 20 1 6 2 1 8 406 0/ 16-1 1 0 4 52 -

GEN ÉR I CO – N ot i fi c a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te xt o d e B ul a – RD C – 6 0 / 1 2 1 5/ 0 8/ 20 1 6 4 .

O q u e d e vo s ab e r a n t es de u s ar e st e m e d i c am e nt o?

8 . Q u ai s o s m a l es q u e e s t e m e di c a m e nto p o d e m e c a u s ar ?

VP -2 5 m g c o m r e v c t b l al x 1 4 .

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-2 5 m g c o m r e v c t bl al p vc o p c x 3 0 .

-2 5 m g c o m r e v c t b l al x 2 8 0 ( e m b ho sp ) .

-1 0 0 m g c o m r e v c t b l al x 28 .

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl al p vc o p c x 3 0 .

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl al x 28 0 ( e m b h os p ) .

-2 0 0 m g c o m r e v c t bl al x 28 .

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28/ 1 0/ 20 1 6 2 4 392 2 1/ 16 -9 1 04 52 -

GEN É RI CO – No ti fi c a ç ã o d e Al t e r a ç ã o d e T e xt o d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 2 8/ 1 0/ 20 1 6 2 4 3 922 1/ 16-9 1 0 4 52 -

GEN ÉR I CO – N ot i fi c a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te xt o d e B ul a – RD C – 6 0 / 1 2 2 8/ 1 0/ 20 1 6 A p r e s e nt a çõ e s 4 .

O q u e d e vo s ab e r a n t es de u s ar e st e m e d i c am e nt o?

5 .

On d e , co m o e p or q u a nt o t e mp o p o ss o gu a r d a r e st e m e d i c am e nt o?

6 .

C o m o d e vo u s a r e s t e m e di c a m e nt o?

8 . Q u ai s o s m a l es q u e e s t e m e di c a m e nto p o d e m e c a u s ar ?

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30/ 1 2/ 20 1 6 2 6 753 4 6/ 16 -4 1 04 52 -

GEN É RI CO – No ti fi c a ç ã o d e Al t e r a ç ã o d e T e xt o d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 3 0/ 1 2/ 20 1 6 2 6 7 534 6/ 16-4 1 0 4 52 -

GEN ÉR I CO – N ot i fi c a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te xt o d e B ul a – RD C – 6 0 / 1 2 3 0/ 1 2/ 20 1 6 I d e nt i fi c a ç ã o d o M e d i c a m en to 3 .

Qu a n do n ão d e vo u s a r est e m e d i c a m ent o?

4 .

O q u e d e vo s ab e r a n t es de u s ar e st e m e d i c am e nt o?

8 .q u ai s os m al e s q u e e s t e m e di c a m e nto p o d e m e c a u s ar ?

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29/ 1 1/ 20 1 7 2 2 453 7 4/ 17 -1 1 04 52 -

GEN É RI CO – No ti fi c a ç ã o d e Al t e r a ç ã o d e T e xt o d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 2 9/ 1 1/ 20 1 7 2 2 4 537 4/ 17-1 1 0 4 52 -

GEN ÉR I CO – N ot i fi c a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te xt o d e B ul a – RD C – 6 0 / 1 2 2 9/ 1 1/ 20 1 7 A p r e s e nt a çõ e s I n di c a ç ã o d e Uso 6 .

C o m o d e vo u s a r e s t e m e di c a m e nt o?

8 . Q u ai s o s m a l es q u e e s t e m e di c a m e nto p o d e m e c a u s ar ?

VP -2 5 m g c o m r e v c t b l al x 1 4 .

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-1 0 0 m g c o m r e v c t bl al x 28 0 ( e m b h os p ) .

-2 0 0 m g c o m r e v c t bl al p vc o p c x 3 0 .

02/ 1 0/ 20 1 8 0 9 527 3 3/ 18 -8 1 04 52 -

GEN É RI CO – No ti fi c a ç ã o d e Al t e r a ç ã o d e 0 2/ 1 0/ 20 1 8 0 9 5 273 3/ 18-8 1 0 4 52 -

GEN ÉR I CO – N ot i fi c a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e 0 2/ 1 0/ 20 1 8 4 .

O q u e d e vo s ab e r a n t es de u s ar e st e m e d i c am e nt o?

8 .q u ai s os m al e s q u e VP -2 5 m g c o m r e v c t b l al x 1 4 .

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T e xt o d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 Te xt o d e B ul a – RD C – 6 0 / 1 2 e s t e m e di c a m e nto p o d e m e c a u s ar ?

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-1 0 0 m g c o m r e v c t bl al x 28 0 ( e m b h os p ).

-2 0 0 m g c o m r e v c t bl al p vc o p c x 3 0 .

25/ 1 1/ 20 1 9 3 2 458 2 1/ 19 -5 1 04 52 -

GEN É RI CO – No ti fi c a ç ã o d e Al t e r a ç ã o d e T e xt o d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 2 5/ 1 1/ 20 1 9 3 2 4 582 1/ 19-5 1 0 4 52 -

GEN ÉR I CO – N ot i fi c a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te xt o d e B ul a – RD C – 6 0 / 1 2 2 5/ 1 1/ 20 1 9 4 .

O q u e d e vo s ab e r a n t es de u s ar e st e m e d i c am e nt o?

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08/ 0 1/ 20 2 0 0 0 931 3 3/ 21 -1 1 04 52 -

GEN É RI CO – No ti fi c a ç ã o d e Al t e r a ç ã o d e T e xt o d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 0 8/ 0 1/ 20 2 0 0 0 9 313 3/ 21-1 1 0 4 52 -

GEN ÉR I CO – N ot i fi c a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te xt o d e B ul a – RD C – 6 0 / 1 2 0 8/ 0 1/ 20 2 0 A p r e s e nt a çõ e s 4 .

O q u e d e vo s ab e r a n t es de u s ar e st e m e d i c am e nt o?

8 .

Qu a is o s m al es qu e e s t e m e di c a m e nto p o d e m e c a u s ar ?

VP -2 5 m g c o m r e v c t bl al p vc o p c x 3 0 .

-2 5 m g c o m r e v c t b l al x 2 8 0 ( e m b ho sp ) .

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03/ 0 8/ 20 2 1 3 0 300 8 7/ 21 -2 1 04 52 -

GEN É RI CO – No ti fi c a ç ã o d e Al t e r a ç ã o d e T e xt o d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 0 3/ 0 8/ 20 2 1 3 0 3 008 7/ 21-2 1 0 4 52 -

GEN ÉR I CO – N ot i fi c a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te xt o d e B ul a – RD C – 6 0 / 1 2 0 3/ 0 8/ 20 2 1 A p r e s e nt a çõ e s 8 . Q u ai s o s m a l es q u e e s t e m e di c a m e nto p o d e m e c a u s ar ?

Di z e r es Le ga i s ( S AC ) VP -2 5 m g c o m r e v c t bl al p vc o p c x 3 0 .

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl al p vc o p c x 3 0 .

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16/ 1 2/ 20 2 1 -1 04 52 -

Gen é ri co – 1 6/ 1 2/ 20 2 1 -1 0 4 52 -

Gen ér i co – 1 6/ 1 2/ 20 2 1 5 .

On d e , co m o e p or q u a nt o t e mp o p o ss o VP -2 5 m g c o m r e v c t bl al p vc o p c x 3 0 .

No ti fi c a ç ã o d e Al t e r a ç ã o d e T e xt o d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 N ot i fi c a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te xt o d e B ul a – RD C – 6 0 / 1 2 gu a r d a r e st e m e d i c am e nt o?

-1 0 0 m g c o m r e v c t b l al p vc o p c x 3 0 .

-2 0 0 m g c o m r e v c t bl al p vc o p c x 3 0 .

Identificação do medicamento

hemifumarato de quetiapina Comprimido revestido 25mg Comprimido revestido 100mg Comprimido revestido 200mg

Modelo de bula com informações técnicas aos

PROFISSIONAIS DE SAÚDE hemifumarato de quetiapina Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

Apresentações

Comprimido revestido 25mg Embalagem contendo 30 comprimidos.

Comprimido revestido 100mg Embalagem contendo 30 comprimidos.

Comprimido revestido 200mg Embalagem contendo 30 comprimidos.

USO ORAL USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS (vide indicações)

Composição

Cada comprimido revestido de 25mg contém: hemifumarato de quetiapina (equivalente a 25mg de q uetiapina)........................................2 8,78mg Excipiente q.s.p................................... ................................................... ......................1 comprimido Excipientes: povidona, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, lactose monoidratada, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, águ a de osmose reversa, álcool etílico, etilcelulose, copovidona, hipromelose/macrogol, cor ante óxido de ferro vermelho, corante óxido de ferro amarelo, dióxido de titânio e dióxido de s ilício.

Cada comprimido revestido de 100mg contém: hemifumarato de quetiapina (equivalente a 100mg de quetiapina)....................................115, 13mg Excipiente q.s.p................................... ................................................... ......................1 comprimido Excipientes: povidona, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, lactose monoidratada, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, águ a de osmose reversa, álcool etílico, etilcelulose, copovidona, hipromelose/macrogol, cor ante oxido de ferro amarelo, dióxido de titânio e dióxido de silício.

Cada comprimido revestido de 200mg contém: hemifumarato de quetiapina (equivalente a 200mg de quetiapina)....................................230, 26mg Excipiente q.s.p................................... ................................................... ......................1 comprimido Excipientes: povidona, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, lactose monoidratada, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, águ a de osmose reversa, álcool etílico, etilcelulose, copovidona, hipromelose/macrogol, dió xido de titânio e dióxido de silício.

Indicações

Em adultos, hemifumarato de quetiapina é indicado p ara o tratamento da esquizofrenia, como monoterapia ou adjuvante no tratamento dos episódio s de mania associados ao transtorno afetivo bipolar, dos episódios de depressão associados ao t ranstorno afetivo bipolar, no tratamento de manutenção do transtorno afetivo bipolar I (episódi os maníaco, misto ou depressivo) em combinação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato, e como monoterapia no tratamento de manutenção no transtorno afetivo bipo lar (episódios de mania, mistos e depressivos).

Em adolescentes (13 a 17 anos), hemifumarato de que tiapina é indicado para o tratamento da esquizofrenia.

Em crianças e adolescentes (10 a 17 anos), hemifuma rato de quetiapina é indicado como monoterapia ou adjuvante no tratamento dos episódio s de mania associados ao transtorno afetivo bipolar.

Resultados de eficácia

Estudos clínicos demonstraram que o hemifumarato de quetiapina é eficaz quando administrado 2 vezes ao dia, apesar da quetiapina ter uma meia-vid a farmacocinética de 7 horas. Isto é sustentado por dados de um estudo de tomografia com emissão de pósitrons (PET), que identificou que para a quetiapina, a ocupação dos r eceptores 5HT2 e dos receptores de dopamina D 2 é mantida por até 12 horas (Gefvert O. et al . Psychopharmacology 1998; 135: 119-26).

A segurança e a eficácia de doses maiores que 800mg /dia não foram avaliadas.

Esquizofrenia: Em estudos clínicos, o hemifumarato de quetiapina mostrou ser eficaz no tratamento dos sintomas positivos e negativos da es quizofrenia. Em estudos comparativos o hemifumarato de quetiapina demonstrou ser tão eficaz quanto os agentes antipsi cóticos, tais como clorpromazina e haloperidol (Peuskens J, Link CG. A cta Psychiatry Scand 1997; 96: 265-73;

Copolov DL et al. Psychol Med 2000; 30: 95-106).

Monoterapia ou adjuvante no tratamento de episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar: Em estudos clínicos, o hemifumarato de quetiapina demonstrou ser efetivo como monoterapia ou em terapia adjuvante na redução dos sintomas de mania em pacientes com mania bipolar. A média de dose da última semana de hemifu marato de quetiapina em respondedores foi de aproximadamente 600mg/dia e aproximadamente 85% dos respondedores estão dentro da faixa de dose de 400 a 800mg/dia (Vieta E et al. Cu rr Med Res Opin 2005; 21(6): 923-34).

Episódios de depressão associados ao transtorno afe tivo bipolar: Em quatro estudos clínicos, que incluíram pacientes com transtorno afetivo bipo lar I, bipolar II e pacientes com ou sem ciclagem rápida, o hemifumarato de quetiapina demon strou ser efetivo em pacientes com depressão bipolar nas doses de 300 e 600mg/dia, ent retanto, não foi visto benefício adicional com doses de 600mg durante tratamento de curto prazo.

Nestes quatro estudos, o hemifumarato de quetiapina foi superior ao placebo na redução da escala total MADRS (Escala de Montgomery-Asberg para Depre ssão). O efeito antidepressivo do hemifumarato de quetiapina foi significativo no dia 8 (semana 1) e foi mantido até o final dos estudos (semana 8). O tratamento com hemifumarato d e quetiapina 300 ou 600mg à noite reduziu os sintomas de depressão e de ansiedade em paciente s com depressão bipolar. Houve menos episódios de mania emergente do tratamento com cada uma das doses de hemifumarato de quetiapina do que com placebo. Em três dos quatro estudos, par a os grupos de dose 300mg e 600mg, foi observada uma melhora estatisticamente s ignificativa em relação ao placebo na redução de pensamentos suicidas medido pelo item 10 da MADRS e em 2 dos 3 estudos, para o grupo de dose 300mg, foi observada melhora da quali dade de vida e da satisfação relatada para várias áreas funcionais, medidas usando o Questioná rio de Satisfação e Qualidade de Vida (Q-

Les-q (sf)).

A manutenção da eficácia antidepressiva foi estabel ecida em adultos em dois estudos clínicos de depressão bipolar com hemifumarato de quetiapina. E sses estudos incluíram uma fase aguda placebo-controlada de 8 semanas seguida por uma fas e contínua placebo-controlada de pelo menos 26 semanas e de até 52 semanas de duração. Os pacientes tinham que estar estáveis no término da fase aguda para serem randomizados para a fase contínua. Em ambos os estudos, o hemifumarato de quetiapina foi superior ao placebo aumentando o tempo até a re corrência de qualquer evento de humor (depressão, misto ou de ma nia). A redução de risco dos estudos agrupados foi de 49%. O risco de um evento de humor para hemifumarato de quetiapina versus placebo foi reduzido em 41% com a dose de 300mg e e m 55% com a dose de 600mg.

Manutenção do transtorno afetivo bipolar I em combi nação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato: A eficácia de hemifumarato de quetiapina no tratamento de manutenção do transtorno afetivo bipolar em combina ção foi estabelecida em dois estudos clínicos placebo-controlados em 1326 pacientes, que estavam de acordo com os critérios DSM-IV para transtorno bipolar I. Os estudos incluíram pacientes cujo episódio de humor mais recente foi de mania, depressivo ou misto, com ou sem carac terísticas psicóticas. Na fase aberta do estudo, foi exigido que os pacientes fossem estabil izados com hemifumarato de quetiapina em combinação com estabilizador de humor (lítio ou val proato) por um mínimo de 12 semanas para serem randomizados. Na fase de randomização, alguns pacientes continuaram o tratamento com hemifumarato de quetiapina (400 a 800mg/dia com uma dose média de 507mg/dia) e m combinação com estabilizador de humor (lítio ou val proato) e outros receberam placebo em combinação com estabilizador de humor (lítio ou val proato) por até 104 semanas.

No desfecho primário em cada estudo, o hemifumarato de quetiapina foi superior ao placebo no aumento do tempo até a recorrência de qualquer even to de humor (de mania, misto ou depressivo). Nestes estudos em combinação, o risco de qualquer evento de humor foi reduzido em 70% com o tratamento de hemifumarato de quetiapi na em comparação ao placebo. O período no qual 20% dos pacientes apresentaram recorrência de qualquer evento de humor foi de 220 dias para pacientes tratados com hemifumarato de quetiap ina e de 29 dias para pacientes tratados com placebo, quando combinados com lítio ou valproato.

24% dos pacientes no grupo hemifumarato de quetiapi na apresentaram um evento de humor antes da semana 28 versus 60% dos pacientes no grupo plac ebo neste mesmo período.

46% dos pacientes no grupo hemifumarato de quetiapi na apresentaram um evento de humor antes da semana 52 versus 80% dos pacientes no grupo plac ebo neste mesmo período.

Monoterapia no tratamento de manutenção no transtorno bipolar: A eficácia de hemifumarato de quetiapina em monoterapia no tratamento de manutenção foi veri ficada em um estudo placebo-controlado com 1226 pacientes que pr eenchiam o critério DSM-IV para Transtorno Bipolar I. O estudo incluiu pacientes co m episódios mais recentes de humor de mania, misto ou depressão, com ou sem características psic óticas. Na fase aberta, foi requerido pacientes estabilizados com hemifumarato de quetiapina por no mínimo de 4 semanas para serem randomizados. Na fase randomizada, alguns pacientes continuaram o tratamento com hemifumarato de quetiapina (300mg a 800mg/dia, dose média de 546mg/dia), enqua nto outros receberam lítio ou placebo por até 104 semanas. O r esultado primário mostrou que hemifumarato de quetiapina foi superior ao placebo no aumento do tempo até rec orrência de qualquer evento de humor (mania, misto ou depressão). A redução de ris co foi de 74%, 73%, e 75% para eventos de humor, mania e depressivos, respectivamente.

Em um estudo de longo prazo (até dois anos de trata mento) avaliando a prevenção de recorrência em pacientes com mania, depressão ou episódios mist os de humor, hemifumarato de quetiapina foi superior ao placebo no aumento do tempo de reco rrência de qualquer evento de humor (maníaco, depressivo ou misto), em pacientes com tr anstorno bipolar I. O número de pacientes com evento de humor foi de 91 (22,5%) no grupo de h emifumarato de quetiapina, 208 (51,5%) no grupo placebo e 95 (26,1%) nos grupos de tratame nto com lítio, respectivamente. Em pacientes que responderam ao hemifumarato de quetia pina, quando se compara a continuação do tratamento com hemifumarato de quetiapina à mudança para o lítio, os resultados indicaram que a mudança para o tratamento com lítio não parece esta r associada a um aumento do tempo de recorrência de evento de humor.

Ideação suicida e comportamento suicida ou piora cl ínica: Em estudos clínicos placebo-controlados de curto prazo abrangendo todas as indi cações e idades, a incidência de comportamentos suicidas foi 0,8% tanto para quetiap ina (76/9327) como para placebo (37/4845).

Nos estudos de pacientes com esquizofrenia, a incid ência de comportamentos suicidas foi de 1,4% (3/212) para a quetiapina e 1,6% (1/62) para o placebo em pacientes com idades entre 18 e 24 anos, 0,8% (13/1663) para a quetiapina e 1,1% (5 /463) para o placebo em pacientes ≥ 25 anos de idade e 1,4% (2/147) para a quetiapina e 1,3% (1 /75) para o placebo em pacientes < 18 anos de idade.

Nos estudos de pacientes com mania bipolar, a incid ência de comportamentos suicidas foi de 0% tanto para a quetiapina (0/60) como para o placebo (0/58) em pacientes com idades entre 18 e 24 anos, 1,2% tanto para a quetiapina (6/496) como par a o placebo (6/503) em pacientes ≥ 25 anos de idade e 1,0% (2/193) para a quetiapina e 0% (0/9 0) para o placebo em pacientes < 18 anos de idade.

Nos estudos de pacientes com depressão bipolar com episódios de depressão no transtorno afetivo bipolar tipo I, a incidência de comportamen tos suicidas foi de 3,0% (7/233) para a quetiapina e 0% (0/120) para o placebo em pacientes com idade entre 18 e 24 anos e 1,8% tanto para a quetiapina (19/1616) como para o placebo (11 /622) em pacientes ≥ 25 anos de idade. Não existem estudos conduzidos em pacientes com idade < 18 anos com depressão bipolar.

Cataratas/opacidade do cristalino: Em um estudo clínico para avaliar o potencial do hemifumarato de quetiapina versus risperidona de causar catarata no tratamento de longo prazo de pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquiz oafetivo, hemifumarato de quetiapina em doses de 200-800mg/dia foi não-inferior para a taxa de eventos em 2 anos de aumento do grau de opacidade do cristalino (opalescência nuclear, e pa drões subcapsular cortical e posterior do LOCS II) LOCS II (Sistema de Classificação de Opaci dade do Cristalino II) em comparação com a risperidona em doses de 2 a 8mg/dia em pacientes com pelo menos 21 meses de exposição (ver item ‘‘Dados de segurança pré-clínica’’).

Adolescentes (13 a 17 anos de idade):

-Esquizofrenia: a eficácia de hemifumarato de queti apina no tratamento de esquizofrenia em adolescentes foi demonstrada em um estudo clínico d uplo-cego, placebo-controlado, de 6 semanas. Pacientes que preencheram o critério de di agnóstico DSM-IV para esquizofrenia foram randomizados em um dos três grupos de tratamento: h emifumarato de quetiapina 400mg/dia (n= 73), hemifumarato de quetiapina 800mg/dia (n= 74) ou placebo (n= 75). A medicação d o estudo foi iniciada com 50mg/dia e no dia 2 aumentou para 100mg/dia. Posteriormente, a dose foi titulada para uma dose alvo de 400 ou 800mg com aum entos de 100mg/dia, administrada duas ou três vezes ao dia. A variável primária de eficácia foi a mudança média a partir do basal na escala total da PANSS.

Os resultados do estudo demonstraram a eficácia de o hemifumarato de quetiapina 400mg/dia e 800mg/dia em comparação ao placebo. A maior eficáci a da dose de 800mg em comparação com a dose de 400mg não foi estabelecida.

Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade):

-Episódios de mania associados ao transtorno afetiv o bipolar: a eficácia de hemifumarato de quetiapina no tratamento de episódios de mania associados ao t ranstorno afetivo bipolar em crianças e adolescentes foi demonstrada em um estud o clínico multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado de três semanas. Pacientes que p reencheram o critério de diagnóstico DSM-IV para episódios de mania foram randomizados em um dos três grupos de tratamento: hemifumarato de quetiapina 400mg/dia (n= 95), hemifumarato de quetiapina 600mg/dia (n= 98) ou placebo (n= 91).

A medicação do estudo foi iniciada com 50mg/dia e n o dia 2 aumentou para 100mg/dia.

Posteriormente, a dose foi titulada para uma dose a lvo de 400 ou 600mg com aumentos de 100mg/dia, administrada duas ou três vezes ao dia. A variável primária de eficácia foi a mudança média a partir do basal no escore total da YMRS.

Os resultados do estudo demonstraram a eficácia sup erior de hemifumarato de quetiapina 400mg/dia e 600mg/dia em comparação ao placebo. A m aior eficácia da dose de 600mg em comparação com a dose de 400mg não foi estabelecida .

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de ação: A quetiapina é um agente antipsicótico atípico. A q uetiapina e seu metabólito ativo no plasma humano, a norquetiapina, interagem com ampla gama de receptores de neurotransmissores. A quetiapina e a norquetiapi na exibem afinidade pelos receptores de serotonina (5HT2) e pelos receptores de dopamina D 1 e D2 no cérebro. Acredita-se que esta combinação de antagonismo ao receptor com alta sele tividade para receptores 5HT 2 em relação ao receptor de dopamina D 2 é o que contribui para as propriedades antipsicóti cas clínicas e reduz a suscetibilidade aos efeitos colaterais extrapiram idais (EPS) da quetiapina em comparação com os antipsicóticos típicos. A quetiapina não possui afinidade pelo transportador de norepinefrina (NET) e tem baixa afinidade pelo receptor de seroto nina 5HT1A, enquanto a norquetiapina tem alta afinidade por ambos. A inibição do NET e a açã o agonista parcial do receptor 5HT 1A pela norquetiapina podem contribuir para a eficácia tera pêutica do hemifumarato de quetiapina como um antidepressivo. A quetiapina e a norquetiapina t êm também alta afinidade pelos receptores histamínicos e alfa 1-adrenérgicos, e afinidade moderada pelos receptore s alfa2-adrenérgicos. A quetiapina também possui baixa afinidade pelos rece ptores muscarínicos enquanto que a norquetiapina tem afinidade moderada à alta por vár ios subtipos de receptores muscarínicos, o que pode esclarecer os efeitos anticolinérgicos (mu scarínicos).

-Efeitos Farmacodinâmicos A quetiapina é ativa em testes de atividade antipsi cótica, como condicionamento para evitar estímulos indesejáveis. A quetiapina também reverte a ação dos agonistas de dopamina, que é medida tanto em termos comportamentais quanto eletr ofisiológicos, e aumenta a concentração dos metabólitos de dopamina, que é uma indicação ne uroquímica do bloqueio do receptor de dopamina D2.

Em testes pré-clínicos preditivos de EPS, a quetiap ina é diferente dos antipsicóticos típicos e tem um perfil atípico. A quetiapina não produz supersen sibilidade nos receptores de dopamina D 2 após administração crônica. A quetiapina causa apen as catalepsia leve em doses eficazes de bloqueio do receptor de dopamina D 2. A quetiapina demonstra seletividade para o sistem a límbico por produzir bloqueio de despolarização nos neurônios mesolímbicos A10, mas não nos neurônios nigro-estriatais A9 que contêm dopamina a pós administração crônica. A quetiapina exibe uma suscetibilidade mínima a causar distonia em macacos Cebus sensibilizados com haloperidol ou sem pré-sensibilização após administ ração aguda e crônica.

Propriedades Farmacocinéticas: A quetiapina é bem absorvida e extensivamente metab olizada após administração oral. A biodisponibilidade da qu etiapina não é afetada de forma significativa pela administração com alimentos. Aproximadamente 8 3% da quetiapina se liga a proteínas plasmáticas. No estado de equilíbrio, o pico de con centração molar do metabólito ativo norquetiapina é 35% do observado para a quetiapina. A meia-vida de eliminação da quetiapina e da norquetiapina são de aproximadamente 7 e 12 hora s, respectivamente.

As farmacocinéticas da quetiapina e da norquetiapin a são lineares através da faixa de dose aprovada. A cinética da quetiapina não difere entre homens e mulheres.

A depuração média da quetiapina no idoso é aproxima damente 30% a 50% menor do que a observada em adultos com idade entre 18 e 65 anos. A depuração plasmática média da quetiapina foi reduzida em aproximadamente 25% em indivíduos c om insuficiência renal grave (depuração de creatinina menor que 30mL/min/1,73m 2), mas os valores individuais de depuração estão dentro da faixa para indivíduos normais. A fração d e dose molar média entre a quetiapina livre e o metabólito ativo norquetiapina no plasma humano é < 5% da dose livre excretada na urina.

A quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fíg ado, com a droga-mãe constituindo menos de 5% do material inalterado relacionado ao fármaco na urina ou nas fezes, após administração de quetiapina marcada radioativamente. Aproximadame nte 73% da quetiapina radioativa é excretada na urina e 21% nas fezes. A depuração pla smática média da quetiapina é reduzida em aproximadamente 25% em indivíduos com função hepáti ca prejudicada (cirrose alcoólica estável).

Como a quetiapina é extensivamente metabolizada pel o fígado, altos níveis plasmáticos são esperados em indivíduos ou na população com insufic iência hepática e ajustes de dose podem ser necessários nesses pacientes (ver item ‘‘Posologia e Modo de Usar’’).

Investigações in vitro estabeleceram que a CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo da quetiapina mediado pelo citocromo P4 50. A norquetiapina é principalmente formada e eliminada via CYP3A4.

A quetiapina e diversos de seus metabólitos (inclui ndo a norquetiapina) foram considerados inibidores fracos da atividade do citocromo humano P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 in vitro.

A inibição in vitro da CYP é observada apenas em co ncentrações aproximadamente 5 a 50 vezes maiores que as observadas na faixa de dose eficaz u sual de 300 a 800mg/dia em humanos. Com base nesses resultados in vitro, é improvável que a coadministração de hemifumarato de quetiapina e outros fármacos resulte em inibição cl inicamente significativa do metabolismo do outro fármaco mediado pelo citocromo P450.

-Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade): No estado de equilíbrio, a farmacocinética da quetiapina em crianças e adolescentes foi semelhant e à de adultos, enquanto que a AUC e a C máx da norquetiapina foram maiores em crianças e adoles centes do que em adultos, 45% e 31%, respectivamente. No entanto quando ajustadas para o peso corporal, a AUC e a C máx da quetiapina em crianças e adolescentes foram menores do que em adultos, 41% e 39%, respectivamente, enquanto que a farmacocinética da norquetiapina foi semelhante (ver item ‘‘Posologia’’).

Dados de segurança pré-clínica -Estudos de toxicidade aguda: A quetiapina tem baixa toxicidade aguda. Os resulta dos encontrados em camundongos e ratos após administraç ão oral (500mg/kg) ou intraperitoneal (100mg/kg) foram típicos de um agente neuroléptico efetivo e incluíram decréscimo da atividade motora, ptose, perda do reflexo para endireitar a p ostura, fluido ao redor da boca e convulsões.

-Estudos de toxicidade de doses repetidas: Em estudos de doses múltiplas em ratos, cachorros e macacos, foram observados efeitos previstos de fá rmacos antipsicóticos no Sistema Nervoso Central (SNC) com quetiapina (por exemplo, sedação em doses baixas e tremor, convulsões ou prostração em altas doses).

A hiperprolactinemia, induzida pela atividade antag onista da quetiapina ou de seus metabólitos sobre o receptor de dopamina D 2, variou entre as espécies, mas foi mais acentuada em ratos, e foram observados diversos efeitos consequentes a is so em um estudo de 12 meses, incluindo hiperplasia mamária, aumento do peso da pituitária, diminuição do peso uterino e aumento do crescimento das fêmeas.

Alterações funcionais e morfológicas reversíveis no fígado, consistentes com indução das enzimas hepáticas, foram observadas em camundongos, ratos e macacos. Hipertrofia de células foliculares da tireoide e alterações concomitantes nos níveis plasmáticos dos hormônios tireoidianos ocorreram em ratos e macacos.

A pigmentação de uma série de tecidos, particularme nte a tireoide, não foi associada com qualquer efeito morfológico ou funcional.

Aumentos transitórios da frequência cardíaca, sem e feitos sobre a pressão arterial, ocorreram em cachorros.

Cataratas triangulares posteriores observadas em ca chorros após 6 meses de tratamento em doses de 100mg/kg/dia foram consistentes com a inibição d a biossíntese de colesterol no cristalino. Não foi observada catarata em macacos Cynomolgus recebendo até 225mg/kg/dia, nem em roedores.

A monitoração em estudos clínicos não revelou opaci dade de córnea relacionada ao fármaco em seres humanos (ver item ‘‘Propriedades Farmacodinâmicas’’).

Não foi observada evidência de redução de neutrófil os ou agranulocitose em qualquer dos estudos de toxicidade.

-Estudos de carcinogenicidade: No estudo em ratos (doses de 0, 20, 75 e 250mg/kg/d ia), a incidência de adenocarcinomas mamários aumentou em todas as doses em ratas fêmeas, consequência da hiperprolactinemia prolongada.

Em ratos (250mg/kg/dia) e camundongos (250 e 750mg/ kg/dia) machos, houve aumento da incidência de adenomas benignos de células folicula res tireoidianas, consistente com os mecanismos conhecidos específicos de roedores, resu ltantes da intensificação da depuração da tiroxina hepática.

-Estudos de reprodução: Efeitos relacionados aos níveis de prolactina eleva dos (redução marginal da fertilidade em machos e pseudogravidez, períodos prolongados de cio, aumento do intervalo pré-coito e redução da taxa de gravidez) foram observados em ratos, embora estes achados não sejam diretamente relevantes para seres humanos, devido às diferenças entre espécies no controle hormonal da reprodução.

A quetiapina não apresentou efeitos teratogênicos.

-Estudos de mutagenicidade: Estudos de toxicidade genética com quetiapina mostr aram que ela não é mutagênica ou clastogênica.

Contraindicações

O hemifumarato de quetiapina é contraindicado em pa cientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de sua fórmula.

Este medicamento é contraindicado para menores de 1 0 anos.

Advertências e precauções

Ideação suicida e comportamento suicida ou piora cl ínica: A depressão está associada a aumento de risco de ideação suicida, auto-mutilação e comportamento suicida. Este risco persiste até ocorrer uma remissão significativa. Como a melh ora clínica pode não ocorrer nas primeiras semanas de tratamento, os pacientes devem ser cuida dosamente monitorados até que a melhora ocorra. A experiência clínica demonstra que o risco de suicídio pode aumentar nos primeiros estágios da recuperação. Outros transtornos psiquiá tricos para os quais a quetiapina é prescrita também podem estar associados ao aumento do risco d e comportamento suicida. Pacientes com histórico de comportamento suicida ou aqueles que a presentavam um grau significativo de ideação suicida antes do início do tratamento são c onhecidos por apresentar altos riscos de pensamentos suicidas ou tentativas de suicídio e de vem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento. Uma metanálise da FDA de estudos clín icos placebo-controlados com fármacos antidepressivos em aproximadamente 4400 crianças e adolescentes e 77000 pacientes adultos com transtornos psiquiátricos mostrou um aumento de risco de comportamento suicida com antidepressivos em comparação com o placebo em cria nças, adolescentes e jovens com menos de 25 anos de idade. Esta metanálise não incluiu estud os envolvendo a quetiapina (ver item ‘‘Propriedades farmacocinéticas’’).

Neutropenia e agranulocitose: Neutropenia grave (<0,5 X 10 9/L) sem infecção foi raramente relatada nos estudos clínicos de curto prazo placeb o controlados em monoterapia com quetiapina.

Há relatos de agranulocitose (neutropenia grave com infecção) entre todos os pacientes tratados com quetiapina nos ensaios clínicos (rara) assim co mo no período pós-comercialização (incluindo casos fatais). A maioria desses casos de neutropeni a grave ocorreram dentro dos primeiros dois meses do início de tratamento com quetiapina. Apare ntemente não houve relação com a dose. Os possíveis fatores de risco para neutropenia incluem a baixa contagem de leucócitos preexistente e histórico de neutropenia induzida por fármacos. A q uetiapina deve ser descontinuada em pacientes com contagem de neutrófilos <1,0 X 10 9/L. Esses pacientes devem ser observados quanto aos sinais e sintomas de infecção e contagem de neutrófilos (até 1,5 X 10 9/L) (ver item ‘‘Reações Adversas’’).

Houve casos de agranulocitose em pacientes sem fato res de risco preexistentes. A neutropenia deve ser considerada em pacientes com infecção, esp ecialmente na ausência de fatores de predisposição óbvios, ou em pacientes com febre ine xplicável, e devem ser tratadas de modo clinicamente apropriado.

Aumentos de glicose no sangue e hiperglicemia: Aumentos de glicose no sangue e hiperglicemia, e relatos ocasionais de diabetes for am observados nos estudos clínicos com quetiapina. Embora uma relação causal com o diabete s não tenha sido estabelecida, pacientes que apresentem risco para desenvolver diabetes são acon selhados a fazer monitoramento clínico apropriado. Do mesmo modo, pacientes diabéticos dev em ser monitorados para possível exacerbação (ver item ‘‘Reações Adversas’’).

Lipídeos: Aumentos de triglicérides e colesterol e diminuição de HDL foram observados nos estudos clínicos com quetiapina (ver item ‘‘Reações Adversas’’). Mudanças no perfil lipídico devem ser clinicamente controladas.

Fatores Metabólicos: Em alguns pacientes observou-se nos estudos clínico s o agravamento de mais de um dos fatores metabólicos de peso, glicemi a e lipídeos. Alterações nesses parâmetros devem ser clinicamente controladas.

Doenças concomitantes: hemifumarato de quetiapina deve ser usado com precaução em pacientes com doença cardiovascular conhecida, doen ça vascular cerebral ou outras condições que predisponham à hipotensão. O hemifumarato de quetiapina pode induzir hipotensão ortostática, especialmente durante o período inicia l de titulação da dose.

Em pacientes com histórico ou em risco para apneia do sono e que estão recebendo concomitantemente depressivos do sistema nervoso ce ntral (SNC), hemifumarato de quetiapina deve ser utilizado com cautela.

Disfagia: Disfagia (ver item ‘‘Reações Adversas’’) e aspiração têm sido relatadas com hemifumarato de quetiapina. Embora uma relação causal com pneumonia por aspiração não tenha sido estabelecida, hemifumarato de quetiapina deve ser usado com cautela em pacientes com risco de pneumonia por aspiração.

Convulsões Durante os ensaios clínicos, convulsões ocorreram e m 0,5% (20/3490) dos pacientes tratados com hemifumarato de quetiapina em comparação com 0,2% (2/954) no grupo placebo e 0,7% (4/527) no grupo controle com medicamento ativo. Ta l como acontece com outros antipsicóticos, hemifumarato de quetiapina deve ser usado com precaução em paciente s com histórico de convulsões ou com condições que potencialmente dimi nuam o limiar convulsivo, por exemplo, Alzheimer. As condições que diminuem o limiar convu lsivo podem ser mais prevalentes na população de 65 anos ou mais.

Sintomas extrapiramidais (EPS) Em estudos clínicos placebo-controlados em esquizof renia e mania bipolar, a incidência de EPS não foi diferente do placebo em toda a faixa de dos es recomendada. Isto é um fator preditivo de que a quetiapina tenha menor potencial de induzir d iscinesia tardia em pacientes portadores de esquizofrenia e mania bipolar em comparação com age ntes antipsicóticos típicos. Em estudos clínicos placebo-controlados de curto prazo em depr essão bipolar, a incidência de EPS foi maior em pacientes tratados com quetiapina do que nos pac ientes tratados com placebo (ver item ‘‘Reações Adversas’’ para taxas de EPS observadas em todas as indicaçõe s e idades).

Síndrome neuroléptica maligna Um complexo de sintomas potencialmente fatal, por v ezes referido como SNM – Síndrome Neuroléptica Maligna tem sido relatada em associaçã o com a administração de fármacos antipsicóticos, incluindo hemifumarato de quetiapin a. Casos raros de SNM já foram relatados com hemifumarato de quetiapina. As manifestações cl ínicas da SNM são hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de ins tabilidade autonôma (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e arritmia cardía ca). Sinais adicionais podem incluir aumento da creatina fosfoquinase, mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda.

A avaliação diagnóstica dos pacientes com esta sínd rome é complicada. Para chegar a um diagnóstico, é importante excluir os casos em que q uadro clínico inclua tanto doença médica grave (por exemplo, pneumonia, infecção sistêmica, etc.) e não tratada ou sinais e sintomas extrapiramidais (EPS) inadequadamente tratados. Out ras considerações importantes no diagnóstico diferencial incluem a toxicidade centro anticolinérgico, insolação, febre medicamentosa e patologia primária do Sistema Nervo so Central (SNC).

A gestão do SNM deve incluir: 1) interrupção imedia ta dos fármacos antipsicóticos e outros medicamentos não essenciais para a terapia concomit ante; 2) tratamento sintomático intensivo e acompanhamento médico; e 3) o tratamento de quaisqu er problemas médicos sérios concomitantes para os quais estão disponíveis trata mentos específicos. Não existe um acordo geral sobre os regimes de tratamento farmacológicos específicos para SNM.

Se um paciente requerer tratamento com droga antips icótica após recuperação de SNM, a reintrodução da terapia medicamentosa deve ser cuid adosamente considerada. O paciente deve ser cuidadosamente monitorado quando o reaparecimen to de SNM for relatado.

Discinesia tardia Uma síndrome de movimentos discinéticos involuntári os potencialmente irreversível pode se desenvolver em pacientes tratados com medicamentos antipsicóticos, incluindo quetiapina.

Embora a prevalência da síndrome pareça ser maior e ntre idosos, especialmente mulheres idosas, não é possível confiar em estimativas de prevalênci a para prever, no início do tratamento antipsicótico, quais pacientes são propensos a dese nvolver a síndrome. É desconhecido, se medicamentos antipsicóticos diferem quanto ao poten cial de causar discinesia tardia.

Acredita-se que o risco de desenvolver discinesia t ardia e a probabilidade de que ele se torne irreversível aumentam à medida que a duração do tra tamento e da dose cumulativa total de medicamentos antipsicóticos administrados ao pacien te aumenta. No entanto, a síndrome pode se desenvolver, embora muito menos frequente, após per íodos de tratamento relativamente curtos em doses baixas ou podem mesmo surgir, após a inter rupção do tratamento.

Não há nenhum tratamento conhecido para casos estab elecidos de discinesia tardia, embora a síndrome possa diminuir, parcial ou totalmente, se o tratamento antipsicótico for retirado. O tratamento antipsicótico, em si, no entanto, pode s uprimir (ou parcialmente suprimir) os sinais e sintomas da síndrome e, assim, pode mascarar o proc esso subjacente. O efeito que a supressão sintomática tem sobre o efeito de longo prazo da sí ndrome é desconhecido.

Tendo em conta estas considerações, hemifumarato de quetiapina deve ser prescrito de maneira a minimizar uma possível ocorrência de discinesia tar dia. O tratamento crônico de antipsicótico geralmente deve ser reservado para pacientes que pa recem sofrer de uma doença crónica que (1) responde a antipsicóticos, e (2), para quem os trat amentos alternativos, igualmente eficazes, mas potencialmente menos prejudiciais não estão disponí veis ou adequados. Deve-se buscar a menor dose e a duração mais curta de tratamento que produ za uma resposta clínica satisfatória em pacientes que necessitam de tratamento crônico. A n ecessidade de tratamento contínuo deve ser reavaliada periodicamente.

Se os sinais e sintomas de discinesia tardia se apr esentarem em um paciente em tratamento com hemifumarato de quetiapina, a descontinuação do med icamento deve ser considerada. No entanto, alguns pacientes podem necessitar do trata mento com hemifumarato de quetiapina, apesar da presença da síndrome.

Prolongamento do intervalo QT: Em estudos clínicos, a quetiapina não foi associada a aumento persistente no intervalo QT absoluto. Entretanto, n a experiência pós-comercialização houve casos relatados de prolongamento do intervalo QT com supe rdose (ver item ‘‘Superdose’’). Assim como com outros antipsicóticos, a quetiapina deve s er prescrita com cautela a pacientes com distúrbios cardiovasculares ou histórico familiar d e prolongamento de intervalo QT. A quetiapina também deve ser prescrita com cautela tanto com med icamentos conhecidos por aumentar o intervalo QT como em concomitância com neuroléptico s, especialmente para pacientes com risco aumentado de prolongamento do intervalo QT, como pa cientes idosos, pacientes com síndrome congênita de intervalo QT longo, insuficiência card íaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocalemia ou hipomagnesemia (ver item ‘‘Interaçõe s Medicamentosas’’).

Cardiomiopatias e Miocardites Cardiomiopatias e miocardites foram reportadas em e studos clínicos e na experiência pós-comercialização, entretanto a relação causal com a quetiapina não foi estabelecia. O tratamento com quetiapina, para pacientes com suspeita de card iomiopatia ou miocardites, deve ser reavaliado.

Reações Adversas Cutâneas Graves Reações Adversas Cutâneas Graves (SCARs), incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SJS), Necrólise Epidérmica Tóxica (TEN), Pustulose Exante mática Localizada Aguda (PELA), Eritema Multiforme (EM) e Reações ao Medicamento co m Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos (DRESS) são reações adversas potencialmente fatais que foram reportadas durante a exposição à quetiapina. SCARs normalmente são apresentadas com um ou mais dos seguintes sintomas: erupção cutânea extensa, que pode ser pruriginosa o u associada à pústulas, dermatite esfoliativa, febre, linfadenopatia e possível eosinofilia ou neu trofilia. Descontinue o uso de quetiapina caso ocorram Reações Adversas Cutâneas Graves.

Descontinuação: Sintomas de abstinência por descontinuação aguda co mo insônia, náusea e vômito têm sido descritos após interrupção abrupta do tratamento com fármacos antipsicóticos como a quetiapina. É aconselhada a descontinuação g radual por um período de pelo menos uma a duas semanas (ver item ‘‘Reações Adversas’’).

Uso indevido e abuso Casos de uso indevido e abuso têm sido reportados. É necessário cuidado ao prescrever quetiapina para pacientes com histórico de abuso de drogas ou álcool.

Efeitos anticolinérgicos (muscarínico) A norquetiapina, um metabólito ativo da quetiapina, tem afinidade moderada à alta por vários subtipos de receptores muscarínicos. Isto contribui para as reações adversas a medicamentos (ADRs) que refletem os efeitos anticolinérgico, qua ndo hemifumarato de quetiapina é utilizado nas doses recomendadas, concomitantemente a outras medicações com efeito anticolinérgico e quando estabelecida uma superdose.

O hemifumarato de quetiapina deve ser utilizado com cautela por pacientes recebendo medicamentos que apresentam efeitos anticolinérgico s (muscarínicos).

O hemifumarato de quetiapina deve ser utilizado com cautela em pacientes com diagnóstico atual ou histórico de retenção urinária, hipertrofia pros tática clinicamente significativa, obstrução intestinal ou condições relacionadas, pressão intra ocular elevada ou glaucoma de ângulo fechado (ver itens Propriedades Farmacodinâmicas, Interaçõe s Medicamentosas, Reações Adversas e Superdose).

Interações: Ver também item Interações Medicamentosas.

O uso concomitante de hemifumarato de quetiapina com indutores de enzimas hepáticas, como carbamazepina, pode diminuir substancialmente a exp osição sistêmica à quetiapina. Dependendo da resposta clínica, altas doses de hemifumarato de quetiapina podem ser consideradas, se usado concomitantemente com indutores de enzimas hepática s.

Durante a administração concomitante de fármacos in ibidores potentes da CYP3A4 (como antifúngicos azóis, antibióticos macrolídeos e inib idores da protease), as concentrações plasmáticas desses podem estar significativamente a umentadas, conforme observado em pacientes nos estudos clínicos. Como consequência, doses reduzidas de hemifumarato de quetiapina devem ser usadas. Considerações especiai s devem ser feitas em idosos e pacientes debilitados. A relação risco/benefício precisa ser considerada como base individual em todos os pacientes.

Para informações referentes a ajuste de dose para p acientes idosos, crianças e adolescentes, pacientes com insuficiência renal e hepática (ver i tem ‘‘Posologia’’).

Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade): Embora nem todas as reações adversas identificadas em pacientes adultos tenham sido obse rvadas nos estudos clínicos com hemifumarato de quetiapina em crianças e adolescentes, as mesmas pr ecauções e advertências mencionadas para adultos devem ser consideradas par a crianças e adolescentes. Além disso, alterações na pressão arterial, testes de função ti reoidiana, ganho de peso e elevação dos níveis de prolactina foram observados e devem ser clinicament e monitorados (ver item ‘‘Reações Adversas’’).

Dados de segurança de longo prazo, por mais de 26 s emanas de tratamento com hemifumarato de quetiapina, incluindo crescimento, maturação e dese nvolvimento comportamental, não estão disponíveis para crianças e adolescentes (10 a 17 a nos de idade).

Níveis de prolactina: Em dois estudos clínicos agudos placebo-controlados em pacientes pediátricos (de 10 a 17 anos), a incidência de paci entes que apresentaram níveis de prolactina normais na inclusão e que foi alterado para um valo r clinicamente importante em qualquer momento do estudo foi 11,3% (13,4% em meninos e 8,7 % em meninas) no grupo quetiapina e 2,63% (4,0% em meninos e 0,0% em meninas) no grupo placebo.

As consequências clínicas do aumento dos níveis de prolactina podem incluir amenorreia, galactorreia e ginecomastia.

Pacientes idosos com demência: O hemifumarato de quetiapina não está aprovado para o tratamento de pacientes idosos com psicose relacion ada à demência.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e op erar máquinas: devido ao seu efeito primário no SNC, a quetiapina pode interferir em at ividades que requeiram um maior alerta mental. Portanto, pacientes devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas até que a suscetibilidade individual seja conhecida.

Uso durante a gravidez e lactação Categoria de risco na gravidez: C Este medicamento não deve ser utilizado por mulhere s grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A segurança e a eficácia de hemifumarato de quetiapina durante a gestação humana não foram estabelecidas. Foram relatados sintomas de abstinên cia neonatal após algumas gravidezes durante as quais a quetiapina foi usada. Portanto, hemifuma rato de quetiapina só deve ser usado durante a gravidez se os benefícios justificarem os riscos po tenciais.

Foram publicados relatos sobre a excreção de quetia pina durante a amamentação, no entanto, o nível de excreção não foi consistente. As mulheres que estiverem amamentando devem ser aconselhadas a evitar a amamentação enquanto fazem uso de quetiapina.

Interações medicamentosas

Devido aos efeitos primários da quetiapina sobre o SNC, hemifumarato de quetiapina deve ser usado com cuidado em combinação com outros fármacos de ação central e com álcool.

O uso de quetiapina concomitante com outros fármaco s conhecidos por causar desequilíbrio eletrolítico ou por aumentar o intervalo QT deve se r feito com cautela (ver item ‘‘Advertências e Precauções’’).

O hemifumarato de quetiapina deve ser utilizado com cautela em pacientes recebendo outras medicações com efeitos anticolinérgicos (muscarínic os) (ver item ‘‘Advertências e Precauções’’).

A farmacocinética do lítio não foi alterada quando coadministrado com hemifumarato de quetiapina.

As farmacocinéticas de valproato de sódio e da quet iapina não foram alteradas de forma clinicamente relevantes quando coadministrados.

A farmacocinética da quetiapina não foi alterada de forma significativa após a coadministração com os antipsicóticos risperidona ou haloperidol. E ntretanto, a coadministração de hemifumarato de quetiapina com tioridazina causou elevação do cl earance da quetiapina.

A quetiapina não induziu os sistemas enzimáticos he páticos envolvidos no metabolismo da antipirina. Entretanto, em um estudo de múltiplas d oses em pacientes para avaliar a farmacocinética da quetiapina administrada antes e durante tratamento com carbamazepina (um conhecido indutor de enzima hepática), a coadminist ração de carbamazepina aumentou significativamente a depuração da quetiapina. Este aumento da depuração reduziu a exposição sistêmica à quetiapina (medida pela AUC) para uma m édia de 13% da exposição durante administração da quetiapina em monoterapia; embora um maior efeito tenha sido observado em muitos pacientes. Como consequência desta interação , pode ocorrer diminuição da concentração plasmática de quetiapina e, consequentemente, um au mento da dose de hemifumarato de quetiapina deve ser considerado em cada paciente, d ependendo da resposta clínica. Deve-se notar que a dose máxima diária recomendada de hemifumarat o de quetiapina é 600 a 800mg/dia dependendo da indicação (ver item ‘‘Posologia’’).

Tratamentos contínuos em altas doses devem ser cons iderados somente como resultado de considerações cuidadosas da avaliação do risco/bene fício para cada paciente. A coadministração de hemifumarato de quetiapina e outro indutor de en zima microssomal, fenitoína, também causou aumentos na depuração da quetiapina.

Doses elevadas de hemifumarato de quetiapina podem ser necessárias para manter o controle dos sintomas psicóticos em pacientes que estejam recebe ndo concomitantemente hemifumarato de quetiapina e fenitoína ou outros indutores de enzim as hepáticas (por exemplo: barbituratos, rifampicina, etc.). Pode ser necessária a redução d e dose de hemifumarato de quetiapina se a fenitoína, a carbamazepina ou outro indutor de enzi mas hepáticas forem retirados e substituídos por um agente não indutor (por exemplo: valproato d e sódio).

A CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo meta bolismo da quetiapina mediado pelo citocromo P450. A farmacocinética da quetiapina não foi alterada após coadministração com cimetidina, um conhecido inibidor da enzima P450. A farmacocinética da quetiapina não foi significativamente alterada após coadministração co m os antidepressivos imipramina (um conhecido inibidor da CYP2D6) ou fluoxetina (um con hecido inibidor da CYP3A4 e da CYP2D6). Em estudos de múltiplas doses em voluntári os sadios para avaliar a farmacocinética da quetiapina antes da administração e durante o tr atamento com cetoconazol, a coadministração do cetoconazol resultou em aumento na média da C máx e da AUC da quetiapina de 235% e 522%, respectivamente, correspondendo a uma diminuição da depuração oral média de 84%. A meia-vida média da quetiapina aumentou de 2,6 para 6,8 h oras, mas o Tmax médio ficou inalterado.

Devido ao potencial para uma interação de magnitude semelhante em uso clínico, a dose de hemifumarato de quetiapina deve ser reduzida durant e o uso concomitante de quetiapina e potentes inibidores da CYP3A4 (como antifúngicos do tipo azóis, antibióticos macrolídeos e inibidores da protease). Houve relatos de resultado s falso-positivos em ensaios imunoenzimáticos para metadona e antidepressivos tricíclicos em paci entes que tenham tomado quetiapina. É recomendado que imunoensaios de varredura de result ado questionável sejam confirmados por técnica cromatográfica apropriada.

Cuidados de armazenamento do medicamento conservar em temperatura ambiente (15 a 30°c). prot eger da luz e umidade.

Este medicamento tem prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vi de embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido . Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

Comprimido revestido 25mg: Circular biconvexo sem vinco de cor branca com re vestimento de cor salmão.

Comprimido revestido 100mg: Circular biconvexo sem vinco de cor branca com rev estimento de cor amarela.

Comprimido revestido 200mg: Circular biconvexo sem vinco de cor branca com rev estimento de cor branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance d as crianças.

Posologia e modo de usar

Modo de usar O hemifumarato de quetiapina deve ser administrado por via oral, com ou sem alimentos.

Esquizofrenia, Episódios de mania associados ao tra nstorno afetivo bipolar: O hemifumarato de quetiapina deve ser administrado duas vezes ao dia. No entanto , hemifumarato de quetiapina pode ser administrado três vezes ao dia em crianças e adolescentes dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente.

Manutenção do transtorno afetivo bipolar I em combi nação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato: hemifumarato de quetiapina deve ser administrado du as vezes ao dia.

Episódios de depressão associados ao transtorno afe tivo bipolar: O hemifumarato de quetiapina deve ser administrado à noite, em dose ú nica diária.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Posologia Esquizofrenia Adolescentes (13 a 17 anos de idade): A dose total diária para os cinco dias iniciais do tratamento é de 50mg (dia 1), 100mg (dia 2), 200mg (dia 3), 300mg (dia 4) e 400mg (dia 5).

Após o 5º dia de tratamento, a dose deve ser ajusta da até atingir a faixa de dose considerada eficaz de 400 a 800mg/dia dependendo da resposta cl ínica e da tolerabilidade de cada paciente.

Ajustes de dose devem ser em incrementos não maiore s que 100mg/dia.

A segurança e eficácia de hemifumarato de quetiapin a não foram estabelecidas em crianças com idade inferior a 13 anos de idade com esquizofrenia .

Adultos: A dose total diária para os quatro dias iniciais do tratamento é de 50mg (dia 1), 100mg (dia 2), 200mg (dia 3) e 300mg (dia 4). Após o 4º d ia de tratamento, a dose deve ser ajustada até atingir a faixa considerada eficaz de 300 a 450mg/d ia. Entretanto, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente, a dose pode s er ajustada na faixa de dose de 150 a 750mg/dia.

Episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade): A dose total diária para os cinco dias iniciais do tratamento é de 50mg (dia 1), 100mg (dia 2), 200 mg (dia 3), 300mg (dia 4) e 400mg (dia 5).

Após o 5º dia de tratamento, a dose deve ser ajusta da até atingir a faixa de dose considerada eficaz de 400 a 600mg/dia dependendo da resposta cl ínica e da tolerabilidade de cada paciente.

Ajustes de dose podem ser em incrementos não maiore s que 100mg/dia.

A segurança e eficácia de hemifumarato de quetiapin a não foram estabelecidas em crianças com idade inferior a 10 anos de idade com mania bipolar .

Adultos: A dose total diária para os quatro primeiros dias d o tratamento é de 100mg (dia 1), 200mg (dia 2), 300mg (dia 3) e 400mg (dia 4). Outro s ajustes de dose de até 800mg/dia no 6° dia não devem ser maiores que 200mg/dia. A dose pode se r ajustada dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente, dentro do int ervalo de dose de 200 a 800mg/dia. A dose usual efetiva está na faixa de dose de 400 a 800mg/ dia.

Episódios de depressão associados ao transtorno afe tivo bipolar A dose deve ser titulada como descrito a seguir: 50 mg (dia 1), 100mg (dia 2), 200mg (dia 3) e 300mg (dia 4). O hemifumarato de quetiapina pode se r titulado até 400mg no dia 5 e até 600mg no dia 8.

A eficácia antidepressiva foi demonstrada com hemif umarato de quetiapina com 300mg e 600mg, entretanto benefícios adicionais não foram observad os no grupo 600mg durante tratamento de curto prazo (ver itens Reações Adversas e Resultado s de Eficácia).

Manutenção do transtorno afetivo bipolar I em combi nação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato: Os pacientes que responderam ao hemifumarato de que tiapina na terapia combinada a um estabilizador de humor (líti o ou valproato) para o tratamento agudo de transtorno bipolar devem continuar com a terapia de hemifumarato de quetiapina na mesma dose.

A dose pode ser ajustada dependendo da resposta clí nica e da tolerabilidade individual de cada paciente. A eficácia foi demonstrada com hemifumara to de quetiapina (administrado duas vezes ao dia totalizando 400 a 800mg/dia) como terapia de combinação a estabilizador de humor (lítio ou valproato).

Para tratamento de manutenção no transtorno bipolar em monoterapia Pacientes que respondem ao hemifumarato de quetiapi na para tratamento agudo de transtorno bipolar devem continuar o tratamento na mesma dose, sendo que esta pode ser reajustada dependendo da resposta clínica e tolerabilidade ind ividual de cada paciente, entre a faixa de 300mg a 800mg/ dia.

Se o paciente esquecer de tomar o comprimido de hemifumarato de quetiapina, deve tomá-lo assim que se lembrar. Deverá tomar a próxima dose n o horário habitual e não tomar uma dose dobrada.

Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia de hemifumarato de quetiap ina não foram avaliadas em crianças e adolescentes com depressão bipolar e no tratamento de manutenção do transtorno bipolar.

Insuficiência hepática: a quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fíg ado. Portanto, hemifumarato de quetiapina deve ser usado com caute la em pacientes com insuficiência hepática conhecida, especialmente durante o período inicial.

Pacientes com insuficiência hepática devem iniciar o tratamento com 25mg/dia. A dose pode ser aumentada em incrementos de 25 a 50mg até atingir a dose eficaz, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente.

Insuficiência renal: não é necessário ajuste de dose.

Idosos: assim como com outros antipsicóticos, hemifumarato de quetiapina deve ser usado com cautela em pacientes idosos, especialmente durante o período inicial. Pode ser necessário ajustar a dose de hemifumarato de quetiapina lentamente e a dose terapêutica diária pode ser menor do que a usada por pacientes jovens, dependendo da res posta clínica e da tolerabilidade de cada paciente. A depuração plasmática média da quetiapin a foi reduzida de 30% a 50% em pacientes idosos quando comparada a pacientes jovens. O trata mento deve ser iniciado com 25mg/dia de hemifumarato de quetiapina, aumentando a dose diari amente em incrementos de 25 a 50mg até atingir a dose eficaz, que provavelmente será menor que a dose para pacientes mais jovens.

Reações adversas

As reações adversas a medicamentos (ADRs) mais comu mente relatadas com a quetiapina (≥10%) são: sonolência, tontura, boca seca, sintomas de abstinência por descontinuação, elevação nos níveis séricos de triglicérides, elevação no co lesterol total (predominantemente no LDL) redução do colesterol HDL, aumento de peso, redução da hemoglobina e de sintomas extrapiramidais.

A incidência das ADRs associadas com a quetiapina e stá descrita na tabela a seguir:

FREQUÊNCIA SISTEMAS REAÇÕES ADVERSAS Muito comum (≥10%) Alterações gastrintestinais boca seca Alterações gerais sintomas de abstinência por descontinuação a,j.

Investigações elevações dos níveis de triglicérides séricos a,k; elevações do colesterol total (predominantemente LDL-colesterol)a,l; diminuição de HDL colesterol a,r; ganho de peso c; diminuição da hemoglobinas.

Alterações do sistema nervoso tontura a,e,q; sonolência b,q; sintomas extrapiramidais a,p.

Comum (≥1% - < 10%) Alterações do sangue e sistema linfático leucopenia a,x.

Alterações cardíacas taquicardia a,e; palpitações t.

Alterações visuais visão borrada.

Alterações gastrintestinais constipação; dispepsia; vômito v.

Alterações gerais astenia leve; edema periférico; irritabilidade; pirexia.

Investigações elevações das alaninas aminotransaminases séricas (ALT) d; elevações nos níveis de gama GT d; redução da contagem de neutrófilosa,g; aumento de eosinófilos w; aumento da glicose no sangue para níveis hiperglicêmicos a,h; elevações da prolactina sérica o; diminuição do T4 total u; diminuição do T4 livreu; diminuição do T 3 total u; aumento do TSH u.

Alterações do sistema nervoso disartria.

Alterações do metabolismo e nutrição aumento do ape tite.

Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino dispneia t.

Alterações vasculares hipotensão ortostática a,e,q.

Alterações psiquiátricas sonhos anormais e pesadelo s.

Alterações cardíacas bradicardia y.

Alterações gastrintestinais disfagia a,i.

Alterações do sistema imune hipersensibilidade.

Investigações elevações da aspartato aminotransferase sérica (AST) d;

Incomum (≥0,1% - < 1%) diminuição da contagem de plaquetas n; diminuição do T 3 livre u.

Alterações do sistema nervoso convulsão a; síndrome das pernas inquietas; discinesia tardia a; síncopea,e,q; estado confusional.

Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino rinite Alterações renais e urinárias retenção urinária.

Rara (≥0,01% -< 0,1%) Alterações gerais síndrome neuroléptica maligna a; hipotermia.

Distúrbios hepatobiliares hepatite (com ou sem icte rícia).

Investigações elevação dos níveis de creatino fosfoquinase no sangue m ; agranulocitosez.

Alterações psiquiátricas sonambulismo e outros even tos relacionados.

Alterações do sistema reprodutor e mamas priapismo; galactorreia.

Alterações gastrintestinais obstrução intestinal/íl eo.

Muito rara (<0,01%) Alterações do sistema imune reações anafiláticas f.

Distúrbios do tecido musculoesquelético e conectivo rabdomiólise.

Desconhecida Distúrbios gerais e condições do local de administração abstinência neonatal aa.

Distúrbios cutâneos e subcutâneos reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS); Pustulose Exantemática Generalizada Aguda (PEGA);

Eritema Multiforme (EM); vasculite cutânea.

• a) Ver item ‘‘Advertências’’.
• b) Pode ocorrer sonolência, normalmente durante as duas primeiras semanas de tratamento, e que geralmente é resolvida com a continuação da adminis tração da quetiapina.
• c) Baseado no aumento de ≥ 7% do peso corporal a partir do basal. Ocorre pred ominantemente durante as primeiras semanas de tratamento, em adul tos.
• d) Foram observadas elevações assintomáticas (mudan ça de normal a ≥ 3 x ULN a qualquer momento) dos níveis das transaminases séricas (ALT – alanina aminotransferase, AST – aspartato aminotransferase) ou dos níveis de gama-G T em alguns pacientes recebendo quetiapina.

Geralmente, esses aumentos foram reversíveis no dec orrer do tratamento com quetiapina.

• e) Assim como com outros antipsicóticos com ativida de bloqueadora alfa1-adrenérgica, a quetiapina pode induzir hipotensão ortostática asso ciada à tontura, taquicardia e síncope em alguns pacientes, especialmente durante a fase inic ial de titulação da dose.
• f) A inclusão da reação anafilática é baseada em re latos pós-comercialização.
• g) Em todos os estudos clínicos de monoterapia plac ebo-controlados de curta duração entre pacientes com contagem de neutrófilos basal ≥ 1,5 X 109/L, a incidência de pelo menos uma ocorrência da contagem de neutrófilos < 1,5 X 10 9/L foi de 1,9% em pacientes tratados com quetiapina em comparação com 1,5% dos pacientes tra tados com placebo. A incidência ≥ 0,5 a < 1,0 X 10 9/L foi 0,2% em pacientes tratados com quetiapina e 0,2% em pacientes tratados com placebo. Em estudos clínicos conduzidos antes do ad itamento ao protocolo para a descontinuação de pacientes com contagem de neutrófilos <1,0 x 10 9/L devido ao tratamento, entre pacientes com contagem de neutrófilos basal ≥ 1,5 X 109/L, a incidência de pelo menos uma ocorrência da contagem de neutrófilos < 0,5 X 10 9/L foi de 0,21% em pacientes tratados com quetiapin a e 0% em pacientes tratados com placebo.
• h) Glicemia de jejum ≥ 126mg/dL ou glicemia sem jejum ≥ 200mg/dL em pelo menos uma ocasião.
• i) Aumento da taxa de disfagia com quetiapina versu s placebo foi observado apenas nos estudos clínicos de depressão bipolar.
• j) Em estudos clínicos de monoterapia placebo-contr olados de fase aguda, que avaliaram os sintomas de abstinência por descontinuação, a incid ência agregada desses sintomas após a interrupção abrupta foi de 12,1% para quetiapina e 6,7% para o placebo. A incidência agregada dos eventos adversos individuais (ex.: insônia, náu sea, cefaleia, diarreia, vômitos, tontura e irritabilidade) não excedeu 5,3% em qualquer grupo de tratamento e geralmente foi resolvida após 1 semana da descontinuação.
• k) Triglicérides ≥ 200mg/dL (em pacientes com idade ≥ 18 anos) ou ≥ 150mg/dL (em pacientes com idade < 18 anos) em pelo menos uma ocasião.
• l) Colesterol ≥ 240mg/dL (em pacientes com idade ≥ 18 anos) ou ≥ 200mg/dL (em pacientes com idade < 18 anos) em pelo menos uma ocasião.
• m) Baseado em relatórios de eventos adversos em est udos clínicos, o aumento de creatino fosfoquinase no sangue não está associado à síndrom e neuroléptica maligna.
• n) Plaquetas ≤ 100 x 109/L em pelo menos uma ocasião.
• o) Níveis de prolactina (pacientes com idade ≥ 18 anos): > 20µg/L em homens; > 30µg/L em mulheres a qualquer momento.
• p) Ver texto descrito a seguir.
• q) Pode levar a quedas.
• r) HDL colesterol: < 40mg/dL em homens; < 50mg/dL e m mulheres a qualquer momento.
• s) Ocorreu diminuição de hemoglobina para ≤ 13g/dL em homens e ≤ 12g/dL em mulheres em pelo menos uma ocasião em 11% dos pacientes tomando quetiapina em todos os estudos, incluindo extensões abertas. Em estudos de curto pr azo placebo-controlados, ocorreu diminuição de hemoglobina para ≤ 13g/dL em homens e ≤12g/dL em mulheres em pelo menos uma ocasião em 8,3% dos pacientes tomando quetiapina em compara ção com 6,2% dos pacientes tomando placebo.
• t) Esses relatos ocorreram frequentemente na presen ça de taquicardia, tonturas, hipotensão ortostática e/ou doença cardíaca/respiratória subja cente.
• u) Baseado em mudanças a partir da linha de base no rmal até o valor potencial clinicamente importante em qualquer momento após a linha de base para todos os ensaios clínicos. Mudanças no T4 total, T 4 livre, T3 total e T 3 livre são definidas como < 0,8 x LLN (pmol/L) e mu dança de TSH é > 5 mUI/L em qualquer momento.
• v) Baseado no aumento da taxa de vômito em paciente s idosos (≥ 65 anos de idade).
• w) Baseado em mudanças da linha de base normal até o valor potencial clinicamente importante em qualquer momento após a linha de base em todos o s ensaios clínicos. Alterações nos eosinófilos são definidas como ≥ 1 x 109 células/L em qualquer momento.
• x) Baseado em mudanças da linha de base normal até o valor potencial clinicamente importante em qualquer momento após a linha de base em todos o s ensaios clínicos. Alterações nos glóbulos brancos são definidas como ≤ 3 x 10 9 células/L em qualquer momento.
• y) Pode ocorrer no tratamento ou perto do início do tratamento e estar associada a hipotensão e/ou síncope. Frequência baseada em relatos de even tos adversos de bradicardia e em eventos relacionados em todos os ensaios clínicos com queti apina.
• z) Com base na frequência de pacientes com neutrope nia grave (<0.5 x 10 9/L) e infecções durante todos os estudos clínicos de quetiapina. aa) Ver item ‘‘Advertências e precauções’’.

Sintomas extrapiramidais Os seguintes estudos clínicos (monoterapia e terapi a combinada) incluem o tratamento com hemifumarato de quetiapina.

Em estudos clínicos placebo-controlados de curto pr azo em esquizofrenia e mania bipolar, a incidência agregada de EPS foi similar ao placebo ( esquizofrenia: 7,8% para hemifumarato de quetiapina e 8% para o placebo; mania bipolar: 11,2% para hemi fumarato de quetiapina e 11,4% para o placebo). Em estudos clínicos placebo-contro lados de curto prazo em depressão bipolar, a incidência agregada de EPS foi de 8,9% para hemifum arato de quetiapina em comparação com 3,8% para o placebo, embora a incidência de eventos adversos individuais (ex.: acatisia, alterações extrapiramidais, tremor, discinesia, dis tonia, inquietação, contração muscular involuntária, hiperatividade psicomotora e rigidez muscular) ter sido geralmente baixa e não ter excedido 4% em qualquer grupo de tratamento.

Em estudos clínicos de longo prazo de esquizofrenia e transtornos afetivos bipolares, a incidência ajustada da exposição agregada de EPS devido ao tra tamento foi similar entre a quetiapina e o placebo.

Níveis de hormônios tireoidianos O tratamento com a quetiapina foi associado com dim inuições relacionadas à dose dos níveis de hormônios da tireoide. Em estudos clínicos placebo- controlados de curto prazo, a incidência de alterações potenciais e clinicamente significativas dos níveis de hormônios da tireoide foram: T 4 total: 3,4% para a quetiapina versus 0,6% para o pl acebo; T4 livre: 0,7% para a quetiapina versus 0,1% para o placebo; T 3 total: 0,54% para a quetiapina versus 0,0% para o placebo e T3 livre:

0,2% para a quetiapina versus 0,0% para o placebo. A incidência de alterações no TSH foi de 3,2% para a quetiapina versus 2,7% para o placebo. Em estudos de monoterapia placebo-controlados de curto prazo, a incidência de alteraç ões de reciprocidade, potencial e clinicamente significativas no T 3 e no TSH foi de 0,0% tanto para a quetiapina e qua nto para o placebo e 0,1% para a quetiapina versus 0,0% para o placebo para a s alterações no T 4 e no TSH. A redução do T 4 total e livre foi máxima nas primeiras seis semanas de tratamento com a quetiapina, sem redução adicional durante o tratamento de longo prazo. Em q uase todos os casos, a interrupção do tratamento com a quetiapina foi associada com a rev ersão dos efeitos sobre T 4 total e livre, independentemente da duração do tratamento. Em oito pacientes, onde foi medida a TBG, os níveis de TBG não foram alterados.

Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade) As mesmas reações adversas acima descritas para adu ltos devem ser consideradas para crianças e adolescentes.

A tabela a seguir resume as reações adversas que oc orrem em maior frequência em crianças e adolescentes do que em adultos ou reações adversas que não foram identificadas em pacientes adultos.

FREQUÊNCIA SISTEMAS REAÇÕES ADVERSAS Muito comum (≥ 10%) Alterações no metabolismo e nutricional Aumento do apetite Investigações Elevações da prolactina séricaa;

Aumento na pressão arterial b Alterações gastrintestinais Vômito Comum ( ≥1% - <10%) Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino Rinite Alterações do sistema nervoso Síncope (a) Níveis de prolactina (pacientes < 18 anos de id ade): > 20µg/L em homens; > 26µg/L em mulheres a qualquer momento. Menos de 1% dos pacien tes tiveram um aumento do nível de prolactina > 100µg/L.

(b) Baseado nos dados lineares clinicamente signifi cativos (adaptados a partir dos critérios do National Institutes of Health) ou aumentos > 20mmHg para pressão arterial sistólica ou > 10mmHg para pressão arterial diastólica, a qualquer momento, em dois estudos agudos placebo-controlados (3-6 semanas) em crianças e adolescente s.

Ganho de peso em crianças e adolescentes Em um estudo clínico placebo-controlado de 6 semana s em esquizofrenia com pacientes adolescentes (13 a 17 anos de idade), a média de au mento no peso corporal foi 2,0kg no grupo hemifumarato de quetiapina e 0,4kg no grupo placebo. 21% dos pacientes tratado s com hemifumarato de quetiapina e 7% dos pacientes tratados com placebo adquiriram ≥ 7% do seu peso corporal.

Em um estudo clínico placebo-controlado de 3 semana s em mania bipolar com crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade), a média de au mento no peso corporal foi 1,7kg no grupo hemifumarato de quetiapina e 0,4kg no grupo placebo. 12% dos pacientes tratado s com hemifumarato de quetiapina e 0% dos pacientes tratados com placebo adquiriram ≥ 7% do seu peso corporal.

Em um estudo clínico aberto que envolveu pacientes dos dois estudos citados anteriormente, 63% dos pacientes (241/380) completaram 26 semanas de t erapia com hemifumarato de quetiapina.

Após 26 semanas de tratamento, a média de aumento n o peso corporal foi 4,4kg. 45% dos pacientes adquiriram ≥ 7% do seu peso corporal, não ajustado ao crescimen to normal. A fim de ajustar para o crescimento normal, após 26 semanas, um aumento de pelo menos 0,5 no desvio padrão do basal no IMC foi utilizado como uma medid a de uma mudança clinicamente significativa; 18,3% dos pacientes com hemifumarato de quetiapina preencheram este critério após 26 semanas de tratamento.

Sintomas extrapiramidais em crianças e adolescentes Em um estudo clínico de monoterapia placebo-control ado de curto prazo em esquizofrenia com pacientes adolescentes (13 a 17 anos de idade), a i ncidência agregada de EPS foi 12,9% para hemifumarato de quetiapina e 5,3% para o placebo, e mbora a incidência dos eventos adversos individuais (ex.: acatisia, tremor, alterações extr apiramidais, hipocinesia, inquietação, hiperatividade psicomotora, rigidez muscular, disci nesia) foi geralmente baixa e não excedeu 4,1% em nenhum grupo de tratamento. Em um estudo cl ínico de monoterapia placebo-controlado de curto prazo em mania bipolar com crianças e adol escentes (10 a 17 anos de idade), a incidência agregada de EPS foi 3,6% para hemifumara to de quetiapina e 1,1% para o placebo.

Pancreatite Pancreatite foi relatada nos estudos clínicos e dur ante a experiência pós-comercialização, no entanto, não foi estabelecida uma relação causal. E ntre os relatos pós-comercialização, muitos pacientes apresentaram fatores conhecidos por estar em associados à pancreatite, tais como aumento das triglicérides (ver item ‘‘Advertências e precauções’’, Lipídeos), cálculos biliares e o consumo de álcool.

Constipação e obstrução intestinal A constipação representa um fator de risco para a o bstrução intestinal. Foram relatadas constipação e obstrução intestinal com o uso da que tiapina. Isto inclui relatos fatais em pacientes com alto risco de obstrução intestinal, incluindo a queles que estavam recebendo múltiplas medicações concomitantes que reduzem a motilidade i ntestinal e/ou que podem não ter relatado sintomas de constipação.

Outros possíveis eventos Outros possíveis eventos foram observados em ensaio s clínicos com hemifumarato de quetiapina; porém, uma relação causal não foi estabelecida: agi tação, ansiedade, faringite, prurido, dor abdominal, hipotensão postural, dor nas costas, feb re, gastroenterite, hipertonia, espasmos, depressão, ambliopia, distúrbio da fala, hipotensão , corpo pesado, hipertensão, falta de coordenação, pensamentos anormais, ataxia, sinusite , sudorese, infecção do trato urinário, fadiga, letargia, congestão nasal, artralgia, parestesia, t osse, hipersonia, congestão nasal, doença do refluxo gastroesofágico, dor nas extremidades, pert urbações do equilíbrio, hipoestesia, parkinsonismo, anorexia, abscesso no dente, epistax e, agressão, rigidez musculoesquelética, superdosagem acidental, acne, palidez, desconforto no estômago, dor de ouvido, parestesia e sede.

Experiência pós-comercialização As seguintes reações adversas foram identificadas d urante a comercialização de hemifumarato de quetiapina. Como estas reações são relatadas volunt ariamente por população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar com segurança a sua f requência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

As reações adversas relatadas desde a introdução no mercado, que foram temporalmente relacionados à terapia com quetiapina, incluem: rea ção anafilática, cardiomiopatia, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (HID), hiponatremia, miocardite, enurese noturna, pancreatite, amnésia retrógrada, rabdomiól ise, síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético (SIADH), síndrome de Stevens -Johnson (SSJ), e necrólise epidérmica tóxica (NET).

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistem a VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Em estudos clínicos, a sobrevida foi relatada em su perdose aguda de até 30g de quetiapina. A maioria dos pacientes com superdosagem não apresent ou eventos adversos ou recuperou-se completamente dos eventos adversos relatados. Morte foi relatada em um estudo clínico seguido de superdose de 13,6g de quetiapina sozinha.

Na experiência pós-comercialização, foram relatados casos raros de superdose com o uso de quetiapina, resultando em morte ou coma.

Na experiência pós-comercialização, foram relatados casos de prolongamento do intervalo QT com superdose.

Pacientes com doença cardiovascular grave preexiste nte podem ter o risco aumentado dos efeitos da superdose (ver item ‘‘Advertências e Precauções’ ’).

Em geral, os sinais e sintomas relatados foram resu ltantes da exacerbação dos efeitos farmacológicos conhecidos da quetiapina, isto é, so nolência e sedação, taquicardia, hipotensão e efeitos anticolinérgicos.

Tratamento da superdose Não há antídoto específico para a quetiapina. Em ca sos de intoxicação grave, a possibilidade do envolvimento de múltiplos fármacos deve ser conside rada e recomenda-se procedimentos de terapia intensiva, incluindo estabelecimento e manu tenção de vias aéreas desobstruídas, garantindo oxigenação e ventilação adequadas, e mon itoração e suporte do sistema cardiovascular. Neste contexto, relatórios publicad os na definição de sintomas anticolinérgicos descrevem uma reversão dos efeitos graves sobre o S NC, incluindo coma e delírio, com a administração de fisostigmina intravenosa (1-2mg), com monitoramento contínuo do ECG.

Os casos de hipotensão refratária a superdose de qu etiapina devem ser tratados com medidas adequadas, tais como fluidos intravenosos e/ou agen tes simpatomiméticos (adrenalina e dopamina devem ser evitadas, uma vez que a estimula ção beta pode piorar a hipotensão devido ao bloqueio alfa induzido pela quetiapina).

Supervisão médica e monitoração cuidadosa devem ser mantidas até a recuperação do paciente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

M.S. no 1.0370.0596 Farm. Resp.: Andreia Cavalcante Silva CRF-GO n o 2.659

Laboratório teuto

Brasileiro s/a.

CNPJ – 17.159.229/0001 -76 VP 7-D Módulo 11 Qd. 13 – DAIA CEP 75132-140 – Anápolis – GO Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.

Hi st

Óri c

O de al t e

RAÇ ÕE S DE B UL A Da d o s d a s u b mi s sã o el e t rô ni c a Da d os d a p e ti ç ão/ no t if i ca ç ão q ue a l t e r a bu l a D a do s d as al t e r a çõe s d e b u las D a t a d o e xp e d i e n t e N °. do e xp e d i e n t e A s s u n t o Da t a d o e xpe d i e n t e N °. d o e xp e d i e n t e As s u n t o D at a d e a p r o v aç ão I t e n s de b ul a V e r sõ e s ( V P/V PS ) Ap r e s e n t a ç õ e s r e l a ci on a d as 04/ 1 1/ 20 13 0 9 254 7 8/ 13 -1 1 04 59 -

GEN É RI CO – I n c lu s ão I ni ci al d e T e xt o d e Bul a -R DC – 6 0 / 12 0 4/ 1 1/ 20 1 3 0 9 2 547 8/ 13-1 1 0 4 59 -

GEN ÉR I CO – I n c lu s ão I ni ci al d e Te xt o d e B u l a -R D C – 6 0 /1 2 0 4/ 1 1/ 201 3 Ve r s ã o i ni ci al V P S -2 5 m g c o m r e v c t b l a l x 1 4 .

-2 5 m g c o m r e v c t b l a l x 2 8 .

-2 5 m g c o m r e v c t b l a l p vc op c x 30 .

-2 5 m g c o m r e v c t b l a l x 2 80 ( e m b h os p ).

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl a l x 2 8 .

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl a l p vc op c x 30 .

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl a l x 2 80 ( e m b h os p ).

-2 0 0 m g c o m r e v c t bl a l x 2 8 .

-2 0 0 m g c o m r e v c t bl a l p vc op c x 30 .

-2 0 0 m g c o m ve r c t bl a l x 2 80 ( e m b h os p ).

15/ 0 8/ 20 16 2 1 840 6 0/ 16 -1 1 04 52 -

GEN É RI CO – No ti fi c a ç ã o d e Al t e r a ç ã o d e T e xt o d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 1 5/ 0 8/ 20 1 6 2 1 8 406 0/ 16-1 1 0 4 52 -

GEN ÉR I CO – N ot i fi c a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te xt o d e B ul a – RD C – 6 0 / 1 2 1 5/ 0 8/ 201 6 3 .

Ca r a c t e rí sti c a s f a r m a c ol ó gi c as 5 .

Ad ve r t ên c i as e p r e c a uç õ es 6 .

I nt e r a çõ e s m e d i c am e nt os a s 9 .

R e a ç õ e s ad ve r s a s 1 0.

S u p er d os e V P S -2 5 m g c o m r e v c t b l a l x 1 4 .

-2 5 m g c o m r e v c t b l a l x 2 8 .

-2 5 m g c o m r e v c t b l a l p vc op c x 30 .

-2 5 m g c o m r e v c t b l a l x 2 80 ( e m b h os p ).

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl a l x 2 8 .

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl a l p vc op c x 30 .

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl a l x 2 80 ( e m b h os p ).

-2 0 0 m g c o m r e v c t bl a l x 2 8 .

-2 0 0 m g c o m r e v c t bl a l p vc op c x 30 .

-2 0 0 m g c o m ve r c t bl a l x 2 80 ( e m b h os p ).

28/ 1 0/ 20 1 6 2 4 392 2 1/ 16 -9 1 04 52 -

GEN É RI CO – No ti fi c a ç ã o d e Al t e r a ç ã o d e T e xt o d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 2 8/ 1 0/ 20 1 6 2 4 3 922 1/ 16-9 1 0 4 52 -

GEN ÉR I CO – N ot i fi c a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te xt o d e B ul a – RD C – 6 0 / 1 2 2 8/ 1 0/ 201 6 Ap r e s e nt a çõ e s 4 .

C ont r ai n di c a çõe s 5 .

Ad ve r t ên c i as e p r e c a uç õ es 7 .

Cu i d a dos d e a r m a z e n a m e nt o d o m e d i c am e nt o 8 .

Po so l o gi a e mo d o d e u s a r 9 .

R e a ç õ e s ad ve r s a s V P S -2 5 m g c o m r e v c t b l a l x 1 4 .

-2 5 m g c o m r e v c t b l a l x 2 8 .

-2 5 m g c o m r e v c t b l a l p vc op c x 30 .

-2 5 m g c o m r e v c t b l a l x 2 80 ( e m b h os p ).

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl a l x 2 8 .

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl a l p vc op c x 30 .

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl a l x 2 80 ( e m b h os p ).

-2 0 0 m g c o m r e v c t bl a l x 2 8 .

-2 0 0 m g c o m r e v c t bl a l p vc op c x 30 .

-2 0 0 m g c o m ve r c t bl a l x 2 80 ( e m b h os p ).

30/ 1 2/ 20 16 2 6 753 4 6/ 16 -4 1 04 52 -

GEN É RI CO – No ti fi c a ç ã o d e Al t e r a ç ã o d e T e xt o d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 3 0/ 1 2/ 20 1 6 2 6 7 534 6/ 16-4 1 0 4 52 -

GEN ÉR I CO – N ot i fi c a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te xt o d e B ul a – RD C – 6 0 / 1 2 3 0/ 1 2/ 201 6 I d e nti f i c a ç ã o d o M e di c a m en to Ap r e s e nt a çõ e s 4 .

C ont r ai n di c a çõe s 5 .

Ad ve r t ên c i as e p r e c a uç õ es 7 .

Cu i d a dos d e a r m a z e n a m e nt o d o m e d i c am e nt o 9 .

R e a ç õ e s ad ve r s a s Di z e r es l e ga i s V P S -2 5 m g c o m r e v c t b l a l x 1 4 .

-2 5 m g c o m r e v c t b l a l x 2 8 .

-2 5 m g c o m r e v c t b l a l p vc op c x 30 .

-2 5 m g c o m r e v c t b l a l x 2 80 ( e m b h os p ).

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl a l x 2 8 .

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl a l p vc op c x 30 .

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl a l x 2 80 ( e m b h os p ).

-2 0 0 m g c o m r e v c t bl a l x 2 8 .

-2 0 0 m g c o m r e v c t bl a l p vc op c x 30 .

-2 0 0 m g c o m ve r c t bl a l x 2 80 ( e m b h os p ).

29/ 1 1/ 20 17 2 2 453 7 4/ 17 -1 1 04 52 -

GEN É RI CO – No ti fi c a ç ã o d e Al t e r a ç ã o d e T e xt o d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 2 9/ 1 1/ 20 1 7 2 2 4 537 4/ 17-1 1 0 4 52 -

GEN ÉR I CO – N ot i fi c a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te xt o d e B ul a – RD C – 6 0 / 1 2 2 9/ 1 1/ 201 7 Ap r e s e nt a çõ e s I n di c a ç ã o d e U so 6 .

I nt e r a çõ e s m e d i c am e nt os a s 9 .

R e a ç õ e s ad ve r s a s V P S -2 5 m g c o m r e v c t b l a l x 1 4 .

-2 5 m g c o m r e v c t b l a l p vc op c x 30 .

-2 5 m g c o m r e v c t b l a l x 2 80 ( e m b h os p ).

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl a l p vc op c x 30 .

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl a l x 2 80 ( e m b h os p ).

-2 0 0 m g c o m r e v c t bl a l p vc op c x 30 .

02/ 1 0/ 20 1 8 0 9 527 3 3/ 18 -8 1 04 52 -

GEN É RI CO – No ti fi c a ç ã o d e Al t e r a ç ã o d e T e xt o d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 0 2/ 1 0/ 20 1 8 0 9 5 273 3/ 18-8 1 0 4 52 -

GEN ÉR I CO – N ot i fi c a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te xt o d e B ul a – RD C – 6 0 / 1 2 0 2/ 1 0/ 201 8 5 .

Ad ve r t ên c i as e p r e c a uç õ es 9 .

Re a ç õ e s Ad ve r s as 1 0.

S u p er d os e V P S -2 5 m g c o m r e v c t b l a l x 1 4 .

-2 5 m g c o m r e v c t b l a l p vc op c x 30 .

-2 5 m g c o m r e v c t b l a l x 2 80 ( e m b h os p ).

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl a l p vc op c x 30 .

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl a l x 2 80 ( e m b h os p ).

-2 0 0 m g c o m r e v c t bl a l p vc op c x 30 .

25/ 1 1/ 20 19 3 2 458 2 1/ 19 -5 1 04 52 -

GEN É RI CO – No ti fi c a ç ã o d e Al t e r a ç ã o d e T e xt o d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 2 5/ 1 1/ 20 1 9 3 2 4 582 1/ 19-5 1 0 4 52 -

GEN ÉR I CO – N ot i fi c a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te xt o d e B ul a – RD C – 6 0 / 1 2 2 5/ 1 1/ 201 9 9 .

Re a ç õ e s Ad ve r s as V P S -2 5 m g c o m r e v c t b l a l x 1 4 .

-2 5 m g c o m r e v c t b l a l p vc op c x 30 .

-2 5 m g c o m r e v c t b l a l x 2 80 ( e m b h os p ).

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl a l p vc op c x 30 .

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl a l x 2 80 ( e m b h os p ).

-2 0 0 m g c o m r e v c t bl a l p vc op c x 30 .

08/ 0 1/ 20 20 0 0 931 3 3/ 21 -1 1 04 52 -

GEN É RI CO – No ti fi c a ç ã o d e Al t e r a ç ã o d e T e xt o d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 0 8/ 0 1/ 20 2 0 0 0 9 313 3/ 21-1 1 0 4 52 -

GEN ÉR I CO – N ot i fi c a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te xt o d e B ul a – RD C – 6 0 / 1 2 0 8/ 0 1/ 202 0 Ap r e s e nt a çõ e s 5 .

Ad ve r t ên c i as e p r e c a uç õ es 9 .

Re a ç õ e s Ad ve r s as V P S -2 5 m g c o m r e v c t b l a l p vc op c x 30 .

-2 5 m g c o m r e v c t b l a l x 2 80 ( e m b h os p ).

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl a l p vc op c x 30 .

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl a l x 2 80 ( e m b h os p ).

-2 0 0 m g c o m r e v c t bl a l p vc op c x 30 .

03/ 0 8/ 20 21 3 0 3 00 8 7/ 21 -2 1 04 52 -

GEN É RI CO – No ti fi c a ç ã o d e Al t e r a ç ã o d e T e xt o d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 0 3/ 0 8/ 20 2 1 3 0 3 00 8 7/ 21 -2 1 0 4 52 -

GEN ÉR I CO – N ot i fi c a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te xt o d e B ul a – RD C – 6 0 / 1 2 0 3/ 0 8/ 202 1 Ap r e s e nt a çõ e s 9 .

Re a ç õ e s Ad ve r s as D i z e r es Le ga i s ( SA C) V P S -2 5 m g c o m r e v c t b l a l p vc op c x 30 .

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl a l p vc op c x 30 .

-2 0 0 m g c o m r e v c t bl a l p vc op c x 30 .

16/ 1 2/ 20 21 -1 04 52 -

GEN É RI CO – No ti fi c a ç ã o d e Al t e r a ç ã o d e T e xt o d e B ul a – R DC – 6 0 / 12 1 6/ 1 2/ 20 2 1 -1 0 4 52 -

GEN ÉR I CO – N ot i fi c a ç ã o d e A lt e r a ç ã o d e Te xt o d e B ul a – RD C – 6 0 / 1 2 1 6/ 1 2/ 202 1 7 .

Cu i d a dos d e a r m a z e n a m e nt o d o m e d i c am e nt o V P S -2 5 m g c o m r e v c t b l a l p vc op c x 30 .

-1 0 0 m g c o m r e v c t bl a l p vc op c x 30 .

-2 0 0 m g c o m r e v c t bl a l p vc op c x 30 .