Cotellic

Identificação do medicamento

Cotellic ® (hemifumarato de cobimetinibe) Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Comprimido revestido de 20 mg 1 Cotellic ® Roche hemifumarato de cobimetinibe Inibidor seletivo das quinases tirosina-treonina MEK1 e MEK2

Apresentação

Comprimidos revestidos de 20 mg, em caixa que contém 63 comprimidos

VIA DE ADMINISTRAÇÃO Via oral

Uso adulto

Composição

Princípio ativo: 22,20 mg de hemifumarato de cobimetinibe (equivalente a 20 mg de cobimetinibe) Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, água purificada.

Informações ao paciente

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

Para que este medicamento é indicado?

Cotellic ® , em combinação com vemurafenibe, é indicado para o tratamento de melanoma (doença maligna nas células da pele que produzem o pigmento chamado melanina) que não pode ser retirado ou que apresenta metástases e que apresenta um tipo de mutação chamado BRAF V600.

Como este medicamento funciona?

Cotellic ® inibe a ação de algumas enzimas no tumor, diminuindo a multiplicação e o tempo de vida de suas células, além de reduzir a formação de vasos sanguíneos que alimentam o tumor e permitem a migração de células do tumor para o restante do corpo. A combinação de Cotellic ® e vemurafenibe possui ação mais potente que vemurafenibe apenas.

O tempo mediano observado para resposta ao tratamento com Cotellic ® em combinação com vemurafenibe foi de 1,38 mês (variação de 1,2 a 6,2).

Quando não devo usar este medicamento?

Cotellic ® não deve ser utilizado se você tiver alergia conhecida a cobimetinibe ou às substâncias usadas na fabricação do comprimido revestido.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Consulte as informações descritas na(s) bula(s) de medicamento (s) usado(s)s em combinação.

Pacientes devem ter resultado positivo em teste validado para a mutação BRAF V600 antes de iniciar o tratamento com Cotellic ® em combinação com vemurafenibe.

Há dados limitados em pacientes que utilizavam Cotellic ® em combinação com vemurafenibe que progrediram após tratamento anterior com inibidor BRAF. Como a eficácia da combinação será menor nesses pacientes, é necessária cautela quando Cotellic ® for administrado nessa população, considerando o risco-benefício do tratamento e doença.

Não foram avaliadas a eficácia e a segurança de Cotellic ® em combinação com vemurafenibe em pacientes com melanoma positivo para mutações BRAF V600 que apresentam metástase cerebral.

Hemorragia, incluindo grandes hemorragias definidas como sangramento sintomático em uma área ou órgão crítico, pode ocorrer com Cotellic ®.

Deve ser utilizado com cautela caso você apresente fatores de risco adicionais para hemorragia, como metástases cerebrais e o uso de medicações que aumentam o risco de hemorragia (por exemplo: heparina, clopidogrel e ácido acetilsalicílico). Informe seu médico caso apresente fatores de risco adicionais para hemorragia ou faça uso de algum desses medicamentos.

2 Retinopatia serosa (acúmulo de líquido entre as camadas da retina ou descolamento de retina) foi observada no início do tratamento. A maioria dos efeitos colaterais foi reportada como coriorretinopatia (alteração de retina) ou descolamento de retina e foi resolvida ou melhorada, até ficar sem sintomas, depois da interrupção da medicação ou redução da dose. Se você apresentar alterações visuais que não tinha antes ou piora de alterações que já tinha, recomenda-se avaliação oftalmológica. A retinopatia serosa pode ser tratada a partir da interrupção do tratamento, redução da dose ou descontinuação do tratamento, conforme avaliação de seu médico.

Redução na fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) - coração passa a bombear menor quantidade de sangue para o corpo - foi relatada em pacientes em tratamento com Cotellic ®. Por isso, é necessário monitoramento da FEVE antes do início do tratamento, após o primeiro mês e, pelo menos, a cada três meses ou conforme orientação médica. A redução da FEVE pode ser tratada a partir da interrupção do tratamento, redução da dose ou descontinuação do tratamento, conforme avaliação de seu médico.

Podem ocorrer anormalidades em testes do fígado quando Cotellic ® é usado em combinação com vemurafenibe e quando vemurafenibe é administrado sozinho. Seu médico deverá monitorar os valores dos testes do fígado através de testes de laboratório para função hepática antes de iniciar o tratamento em combinação e mensalmente durante o tratamento ou mais frequentemente, se clinicamente indicado.

Rabdomiólise (lesão no tecido muscular) tem sido relatada em pacientes recebendo Cotellic ®. Uma redução de dose ou descontinuação do tratamento pode ser necessária caso você venha a apresentar rabdomiólise, conforme avaliação do seu médico.

Elevações de creatina fosfoquinase (CPK) também ocorreram em pacientes que receberam Cotellic ® com Zelboraf ® em ensaios clínicos. Seu médico pode solicitar exames para medir os níveis de CPK e creatinina no sangue antes e durante o tratamento, e pode ser necessária uma redução de dose ou interrupção do tratamento caso você apresente essas alterações laboratoriais, conforme avaliação do seu médico.

Não há dados sobre abuso ou dependência de Cotellic ® .

Cotellic ® pode ter pouca influência na habilidade de dirigir e operar máquinas, podendo provocar alterações visuais durante o tratamento (vide item “QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? ”).

Até o momento, não há informações de que Cotellic ® (cobimetinibe) possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Fertilidade O efeito de cobimetinibe na fertilidade humana é desconhecida. Não foram realizados estudos dedicados a fertilidade em animais com Cotellic ®.

Contracepção Recomenda-se utilizar duas formas eficazes de contracepção durante o tratamento com Cotellic ® e até, pelo menos, três meses depois da descontinuação do tratamento Gravidez Não é recomendável usar Cotellic ® durante a gravidez. Estudos em animais apresentaram casos de morte de embriões e malformações de grandes vasos sanguíneos e de crânio em fetos.

Parto e trabalho de parto Não foi estabelecido o uso seguro de Cotellic ® durante o trabalho de parto e o parto.

Amamentação Não se sabe se Cotellic ® é excretado no leite materno humano. Riscos para recém-nascidos / lactentes não podem ser excluídos. Seu médico deve optar por recomendar o aleitamento materno ou administrar o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

3 Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso pediátrico A segurança e a eficácia de Cotellic ® em crianças e adolescentes menores de 18 anos ainda não foram estabelecidas.

Uso geriátrico Não há diferença na exposição de Cotellic ® entre pacientes idosos (> 65 anos) e adultos.

Insuficiência renal Não se recomenda o ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. A segurança e a eficácia de Cotellic ® não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência renal grave.

Insuficiência hepática Não é recomendado o ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática. Alterações laboratoriais hepáticas podem ocorrer quando Cotellic ® é utilizado em combinação com vemurafenibe.

Interações entre medicamentos A administração concomitante de Cotellic ® com forte inibidor da enzima CYP3A4 (por exemplo: itraconazol, cetoconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e voriconazol) ou indutor da CYP3A4 (por exemplo: fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina e fenobarbital) pode alterar as concentrações de Cotellic ® . Portanto, a administração concomitante de indutores e inibidores potentes da CYP3A não é recomendada. Deve-se ter cuidado quando cobimetinibe for coadministrado com indutores e inibidores moderados de CYP3A.

Cotellic ® pode ser coadministrado com medicações que sejam substratos de CYP3A (por exemplo: midazolam, medicamento utilizado para induzir o sono) e CYP2D6 (por exemplo: dextrometorfano, medicamento utilizado para combater a tosse).

Cotellic ® pode ser usado juntamente com antiácidos sem que sua ação seja alterada.

Não há evidência de nenhuma interação significativa entre Cotellic ® e vemurafenibe em pacientes com melanoma que não pode ser retirado ou que apresenta metástases.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Armazenamento Cotellic ® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Os comprimidos revestidos de Cotellic ® são redondos, de coloração branca, com “COB” gravado em um dos lados.

4 Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

O tratamento com Cotellic ® deverá ser orientado somente por um profissional da saúde com experiência no tratamento de pacientes com câncer.

Pacientes tratados com Cotellic ® em combinação com vemurafenibe precisam ter seu estado tumoral de melanoma positivo para mutação BRAF V600 confirmado por teste validado.

Consulteas informações descritas na(s) bula(s) de medicamento(s) usado(s) em combinação.

Dose padrão A dose recomendada de Cotellic ® é de 60 mg (três comprimidos de 20 mg), uma vez ao dia.

Cotellic ® é administrado em ciclos de 28 dias. Cada dose de Cotellic ® é constituída por três comprimidos de 20 mg (totalizando 60 mg) e deve ser administrada uma vez ao dia durante 21 dias consecutivos (dias 1 a 21 – período de tratamento), seguidos por uma pausa de sete dias no tratamento com Cotellic ® (dias 22 a 28 – pausa do tratamento).

Cotellic ® pode ser ingerido com ou sem alimentos e os comprimidos devem ser engolidos inteiros, com água.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Duração de tratamento O tratamento com Cotellic ® deve continuar até que o paciente não obtenha mais benefícios ou até o surgimento de efeitos colaterais insuportáveis.

Vômitos Em caso de vômitos depois da administração de Cotellic ® , o paciente não deve tomar uma dose adicional de Cotellic ® naquele dia, e o tratamento deve ser mantido como prescrito no dia seguinte.

As doses de Cotellic ® podem ser modificadas pelo médico, que considerará a segurança do paciente e sua tolerância ao tratamento.

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com 65 anos de idade ou mais, para pacientes com insuficiência renal leve a moderada, e para pacientes com insuficiência hepática.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se uma dose planejada de Cotellic ® for perdida, pode ser administrada até 12 horas antes da dose seguinte, para manter o esquema de dose de uma vez ao dia.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Os efeitos colaterais descritos a seguir foram identificados em incidência ≥ 5% (todos os graus) ou em incidência ≥ 2% (graus mais graves) dos pacientes em estudos clínicos com Cotellic ® utilizado em combinação com vemurafenibe.

As seguintes categorias de frequência foram usadas: muito comum (> 10%), comum (> 1% a ≤ 10%), incomum (> 0,1% a ≤ 1%), rara (> 0,01% a ≤ 0,1%) e muito rara (≤ 0,01%).

5 Distúrbios do sangue e sistema linfático Reação muito comum: anemia Distúrbios oculares Reação muito comum: coriorretinopatia (alteração de retina).

Reações comuns: descolamento de retina, visão turva.

Distúrbios gastrintestinais Reações muito comuns: diarreia, náuseas e vômitos.

Distúrbios gerais e condições de administração Reação muito comum: febre.

Reação comum: calafrios.

Investigações Reação comum: redução da fração de ejeção (coração passa a bombear menor quantidade de sangue para o corpo).

Distúrbios do metabolismo e nutrição Reações comuns: desidratação e hiponatremia (redução de sódio).

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas Reação comum: carcinoma basocelular (câncer de pele).

Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo Reação muito comum: fotossensibilidade (quando aparecem reações na pele ao se expor à luz), erupção maculopapular (erupção com manchas e calombos), dermatite acneiforme (inflamação da pele do tipo acne).

Distúrbios vasculares Reação muito comum: hipertensão (pressão alta).

Os efeitos colaterais a seguir foram reportados com menos de 5% de incidência no estudo clínico de Cotellic ® utilizado em combinação com vemurafenibe:

Distúrbios oculares:

Comum: diminuição da visão.

Distúrbios gerais e condições no local de administração:

Muito comum: edema periférico.

Distúrbios do metabolismo e nutrição:

Comum: hiperglicemia (aumento do açúcar no sangue) e hipofosfatemia (redução do fosfato).

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais:

Comum: pneumonite (inflamação do pulmão).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo:

Muito comum: erupção, prurido (coceira) e pele seca.

Distúrbios vasculares:

Comum: Hemorragia cerebral, hemorragia do trato digestório, hemorragia do sistema reprodutivo e hematúria (sangue na urina).

Outros efeitos colaterais Fotossensibilidade, carcinoma espinocelular cutâneo (câncer de pele), queratoacantoma (lesões redondas, endurecidas, muitas vezes com uma ferida no centro) e hiperqueratose (pele endurecida) também foram efeitos colaterais observados nos estudos clínicos de Cotellic ® utilizado em combinação com vemurafenibe.

Alterações laboratoriais em testes de funcionamento do fígado foram relatadas em pacientes em tratamento com Cotellic ®, como aumento de fosfatase alcalina (ALP), alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama-glutamiltransferase (GGT), bilirrubina e creatina fosfoquinase sérica (CPK).

Experiência pós-comercialização 6 Tabela 1: Reações adversas observadas no acompanhamento pós-comercialização Reação Adversa Frequência Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Rabdomiólise (lesão no tecido muscular) Desconhecido Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não há nenhuma experiência com ingestão excessiva de Cotellic ®. Se houver suspeita de excesso de dose, o medicamento deve ser suspenso, e o paciente deve procurar orientação médica. Não existe antídoto específico para doses elevadas de Cotellic ®.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS – 1.0100.0662 Farm. Resp.: Liana Gomes de Oliveira – CRF-SP n° 32.252 Fabricado na Suíça por F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basileia, Suiça ou Excella GmbH & Co. KG, Feucht, Alemanha Embalado por Delpharm Milano S.R.L., Segrate, Itália Importado por Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Rua Dr. Rubens Gomes Bueno, 691 CEP 04730-903 - São Paulo - SP

CNPJ: 33.009.945/0001-23 Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720 289 www.roche.com.br

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 20/12/2024.

CDS 8.0A_Pac Histórico de alteração para bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

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• Reações Adversas Bula do paciente:
• Quais os males que este medicamento pode me causar?

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TRANS X 63 Não aplicável Não aplicável Não aplicável 16/05/2016 1762712/16-5 1432 -

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• Resultados de Eficácia,
• Características Farmacológicas,
• Interações Medicamentosas,
• Reações Adversas.

Bula do paciente:

• Quais os males que este medicamento pode me causar?

Vp/vps

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• Posologia e Modo de Usar.

VPS

20 mg com rev

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TRANS X 63 Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

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• O que devo saber antes de usar este medicamento?
• Quais os males que este medicamento pode me causar?

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• Advertências e Precauções,
• Reações adversas.

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• O que devo saber antes de usar este medicamento?
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-Em todos os itens que apresentam a palavra Cotellic houve a substituição do símbolo trademark ™ pelo símbolo de marca registrada ® .

Vp/vps

20 mg com rev

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Uso adulto

Composição

Princípio ativo: 22,20 mg de hemifumarato de cobimetinibe (equivalente a 20 mg de cobimetinibe) Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, água purificada.

Indicações

Cotellic ®, em combinação com vemurafenibe, é indicado para o tratamento de pacientes com melanoma positivo para mutações BRAF V600 irressecável ou metastático.

Resultados de eficácia

Melanoma irressecável ou metastático Estudo GO28141 1 O estudo GO28141 é um estudo Fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado com placebo para avaliar a segurança e a eficácia de Cotellic ® em combinação com vemurafenibe, quando comparado com vemurafenibe mais placebo, em pacientes previamente não tratados com melanoma positivo para mutação BRAF V600 localmente avançado irressecável (estágio IIIc) ou metastático (estágio IV). Esse estudo não incluiu pacientes que progrediram após tratamento com um inibidor BRAF ou MEK.

As características basais incluíram: 58% dos pacientes eram do sexo masculino, a mediana da idade foi de 55 anos (intervalo de 23 a 88 anos), 60% apresentavam melanoma metastático estágio M1c, e a proporção de pacientes com lactato desidrogenase (LDH) elevada foi de 46,3% no braço com Cotellic ® mais vemurafenibe e 43,0% no braço com placebo mais vemurafenibe.

Depois da confirmação de uma mutação BRAF V600 usando o teste de mutação cobas

® 4800 BRAF V600, 495 pacientes com melanoma localmente avançado irressecável ou metastático foram randomizados para receber:

 Placebo, uma vez por dia, nos dias 1 – 21 de cada ciclo de tratamento de 28 dias, e 960 mg de vemurafenibe, duas vezes por dia, nos dias 1 – 28; ou  Cotellic ®, 60 mg, uma vez por dia, nos dias 1 – 21 de cada ciclo de tratamento de 28 dias, e 960 mg de vemurafenibe, duas vezes por dia, nos dias 1 – 28.

A sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador (Inv) foi o desfecho primário. Desfechos secundários de eficácia incluíram sobrevida global (SG), taxa de resposta objetiva, duração da resposta e SLP, avaliados por um comitê independente de revisão (CIR).

Os resultados de eficácia estão resumidos na tabela a seguir.

Tabela 1: Resultados de eficácia do estudo GO28141 Cotellic ® + vemurafenibe N = 247 Placebo + vemurafenibe N = 248 Desfecho primário SLP (Inv) a,g 2 Mediana (estimativa Kaplan-Meier - KM - meses) IC 95% 9,9 (9,0; NE) 6,2 (5,6; 7,4) Razão de risco (IC 95%) 0,51 (0,39; 0,68) (valor de p < 0,0001) Desfechos secundários principais

SLP (CIR) b, c Mediana (estimativa KM - meses) IC 95% 11,3 (8,5; NE) 6,0 (5,6; 7,5) Razão de risco (IC 95%) 0,60 (0,45; 0,79) (valor de p = 0,0003) SG Mediana (estimativa KM – meses) IC 95% 22,3 (20,3; NE) 17,4 (15,0; 19,8) Razão de risco (IC 95%) c 0,70 (IC 95%: 0,55; 0,90) (valor de p = 0,0050 e) Taxa de resposta objetiva a 167 (67,6%) 111 (44,8%) IC 95% para taxa de resposta objetiva d (61,4%; 73,4%) (38,5%; 51,2%) Diferença em taxa de resposta objetiva% (95% CI f) 22,85 (14,13; 31,58) (valor de p < 0,0001) Melhor resposta global Resposta completa 25 (10,1%) 11 (4,4%) Resposta parcial 142 (57,5%) 100 (40,3%) Doença estável 49 (19,8%) 105 (42,3%) Duração de resposta Duração mediana de resposta (meses) NE 7,3 IC 95% para mediana 9,3; NE 5,8; NE a Avaliado e confirmado pelo investigador (Inv) usando RECIST v1.1. b Avaliado e confirmado por um comitê independente de revisão (CIR) que utilizou RECIST v1.1. c Análise estratificada por região geográfica e classificação de metástases (estágio da doença). d Utilizando-se o método de Clopper-Pearson. e O valor de p para SG (0,0050) cruzou o limite predeterminado (valor de p < 0,0499). f Usando método Hauck-Anderson. g Veja texto de discussão de análise de SLP post-hoc.

NE = não passível de avaliação.

3 Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão (Inv) – População com intenção de tratamento Figura 2: Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida global final – População com intenção de tratamento 4 Figura 3: Gráfico Forest Plot para razões de risco da análise de subgrupo de sobrevida livre de progressão – População com intenção de tratamento 5 Figura 4: Gráfico Forest Plot para razões de risco da análise de subgrupo de sobrevida global final – População com intenção de tratamento Adicionalmente, a mediana da SLP de 12,3 meses (IC 95% 9,5; 13,4) foi observada no braço Cotellic ® mais vemurafenibe comparado com 7,2 meses (IC 95% 5,6; 7,5) no braço placebo mais vemurafenibe [razão de risco 0,58 (0,46; 0,72) ] em uma análise post hoc. A mediana de acompanhamento de pacientes foi de 14,2 meses.

A situação geral de saúde / qualidade de vida relacionada à saúde, gravidade dos sintomas e interferência funcional dos sintomas de acordo com relato do paciente foram medidas para cada braço de tratamento por intermédio do questionário EORTC QLQ-C30. Os escores para todos os domínios de função (cognitivo, emocional, social, funcional e físico) e a maioria dos sintomas (perda de apetite, constipação, náuseas e vômitos, dispneia, dor, fadiga) mostraram que a alteração média em comparação ao valor basal foi similar entre os dois braços de tratamento e não demonstraram alteração clinicamente significativa (todos os escores tiveram alteração < 10 pontos em relação ao valor basal) e foram similares entre os dois braços de tratamento. Pacientes no braço com Cotellic ® mais vemurafenibe apresentaram piora significativa de diarreia em relação ao valor basal apenas no dia 15 do ciclo 1 e dia 15 do ciclo 2, conforme avaliado pelo EORTC QLQ-C30, mas não em momentos subsequentes.

Estudo NO25395 2 A eficácia de Cotellic ® foi avaliada no estudo Fase Ib, NO25395, que foi desenhado para avaliar segurança, tolerabilidade, farmacocinética e eficácia de Cotellic ®, quando adicionado a vemurafenibe para tratamento de pacientes com melanoma positivo para mutação BRAF V600 (conforme detecção pelo teste de mutação cobas ® 4800 BRAF V600) irressecável ou metastático.

Esse estudo incluiu 129 pacientes tratados com Cotellic ® e vemurafenibe: 63 não receberam tratamento prévio com inibidor BRAF (BRAFi) e 66 pacientes tinham progredido anteriormente durante terapia prévia com vemurafenibe. Na população de pacientes sem tratamento prévio com inibidor BRAF (n = 63), 20 pacientes (32%) tinham recebido terapia sistêmica prévia.

Os resultados da população sem tratamento prévio com BRAFi do estudo NO25395 foram em geral compatíveis com os do estudo GO28141. Os pacientes sem tratamento prévio com BRAFi (n = 63) atingiram taxa de resposta objetiva de 87%, incluindo uma resposta completa em 16% dos pacientes. A duração mediana de resposta foi de 14,3 meses. A mediana de SLP para pacientes sem tratamento prévio com BRAFi foi de 13,8 meses, com um tempo mediano de acompanhamento de 20,6 meses.

6 Entre os pacientes que haviam apresentado progressão prévia ao vemurafenibe (n = 66), a taxa de resposta objetiva foi de 15%. A duração mediana de resposta foi de 6,8 meses. A mediana de SLP para pacientes que tinham progredido com vemurafenibe foi de 2,8 meses.

Referências bibliográficas 1. Study GO28141 (coBRIM): a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, Phase III study evaluating the safety and efficacy of cobimetinib used in combination with vemurafenib (Zelboraf) as compared to vemurafenib alone, in patients with BRAF V600 mutation-positive unresectable locally advanced or metastatic melanoma.

2.Clinical Study Report NO25395 (BRIM 7): Primary Clinical Study Report (NO25395) ̶ A Phase Ib, open label, dose-escalation study evaluating the safety, tolerability and pharmacokinetics of vemurafenib in combination with GDC-0973 (cobimetinib) when administered in BRAFV600E mutation–positive patients previously treated (but without prior exposure to BRAF or MEK inhibitor therapy) or previously untreated for locally advanced / unresectable or metastatic melanoma or those who have progressed after treatment with vemurafenib. Report No. 1057300, May 2014.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas Mecanismo de ação A via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) / quinase regulada por sinal extracelular (MEK) é uma via de sinalização chave que regula a proliferação celular, regulação do ciclo celular, sobrevida da célula, angiogênese e migração celular.

Cotellic ® é um inibidor alostérico altamente seletivo disponível por via oral que bloqueia a MEK1/2. Foi demonstrada elevada potência inibitória em ensaios bioquímicos e de base celular, bem como ampla atividade antitumoral in vivo em modelos de xenoenxerto de tumor, incluindo aqueles com mutação para BRAF e KRAS.

Em estudos bioquímicos e estruturais, Cotellic ® demonstrou interagir com MEK de forma menos suscetível às alterações conformacionais dinâmicas observadas com o estado de fosforilação de MEK. Como resultado, Cotellic ® mantém afinidade de ligação e atividade inibitória quando MEK se torna fosforilada. Por causa desse mecanismo de inibição alostérico distinto, Cotellic ® demonstrou atividade mais potente em linhagens de células cancerosas e tumores com níveis elevados de MEK fosforilada, como se observa frequentemente em tumores com mutação BRAF.

Em estudos pré-clínicos, o tratamento de células cancerosas e tumores com desregulação MAPK com Cotellic ® resultou na inibição de fosforilação de ERK1/2, os únicos substratos conhecidos de MEK1/2. A mediação funcional da via MAPK é dependente da atividade ERK1/2 que fosforila alvos de proteína no citoplasma e no núcleo que induzem a progressão do ciclo celular, proliferação, sobrevida e migração celulares. Cotellic ®, portanto, opõe-se à atividade pró-mitogênica e oncogênica induzida pela via MAPK por meio da inibição do nó de sinalização MEK 1/2.

Ao atingir simultaneamente BRAF e MEK, a combinação de vemurafenibe e Cotellic ® inibe a reativação da via MAPK por meio de MEK1/2, o que resulta na inibição mais potente da sinalização, maior apoptose de células tumorais e melhores respostas tumorais em modelos pré-clínicos, quando se compara com vemurafenibe apenas.

Propriedades farmacocinéticas As propriedades farmacocinéticas para cobimetinibe foram determinadas em pacientes com câncer e indivíduos saudáveis em estudos de Fase I.

No protocolo NO25395 (n=129), o tempo até a resposta foi avaliado em pacientes com resposta confirmada. Avaliações tumorais foram realizadas a cada 6 semanas durante o tratamento no estudo. Entre os 65 pacientes com resposta confirmada tratados com cobimetinibe em combinação com vemurafenibe, o tempo mediano até a resposta foi de 1,38 mês (variação: 1,2 a 6,2), consistente com tempo da primeira avaliação tumoral pós-basal.

Absorção Após administração oral de 60 mg em pacientes com câncer, cobimetinibe apresentou taxa de absorção moderada, com uma mediana de Tmáx de 2,4 horas. As médias de Cmáx e ASC0-24h, em estado de equilíbrio, foram de 273 ng/mL e 4.340 ng.h/mL, respectivamente. A média da razão de acúmulo em estado de equilíbrio foi de, aproximadamente, 2,4 vezes.

Cobimetinibe tem farmacocinética linear no intervalo de doses de, aproximadamente, 3,5 mg a 100 mg.

A biodisponibilidade absoluta de cobimetinibe foi de 45,9% (IC 90%: 39,7%; 53,1%) em indivíduos saudáveis. Um estudo de equilíbrio de massa em humanos foi conduzido em indivíduos saudáveis e mostrou que cobimetinibe foi 7 extensivamente metabolizado e eliminado nas fezes. A fração absorvida foi de, aproximadamente, 88%, indicando elevada absorção e metabolismo de primeira passagem.

A farmacocinética do cobimetinibe não se alterou quando foi administrado após alimentação (refeição rica em gordura), em comparação com jejum em indivíduos saudáveis. Como o alimento não altera a farmacocinética do cobimetinibe, ele pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição Cobimetinibe é 94,8% ligado a proteínas plasmáticas humanas in vitro. Não se observou ligação preferencial a eritrócitos humanos (razão de sangue para plasma 0,93).

O volume de distribuição foi de 1.050 L em indivíduos saudáveis que receberam dose intravenosa (IV) de 2 mg. O volume aparente de distribuição foi de 806 L em pacientes com câncer baseado em análise de farmacocinética populacional.

Metabolismo Cobimetinibe e seus metabólitos foram caracterizados em estudo de equilíbrio de massa em indivíduos saudáveis.

Em média, 94% da dose foi recuperada dentro de 17 dias. Cobimetinibe foi extensivamente metabolizado e eliminado nas fezes. Nenhum metabólito foi predominante isoladamente.

A oxidação por CYP3A e glicoronidação por UGT2B7 parecem ser as principais vias de metabolismo de cobimetinibe.

Cobimetinibe é a porção predominante no plasma. Não se observou nenhum metabólito oxidativo com mais que 10% da radiatividade circulante total nem metabólitos humanos específicos no plasma. O fármaco inalterado nas fezes e na urina representou 6,6% e 1,6% da dose administrada, respectivamente, o que indica que cobimetinibe é primariamente metabolizado com pouca eliminação renal.

Eliminação Após administração IV de uma dose de 2 mg de cobimetinibe, a depuração plasmática média foi de 10,7 L/h. A média de depuração aparente após a administração oral de 60 mg em pacientes com câncer foi de 13,8 L/h.

A média da meia-vida de eliminação após administração oral de cobimetinibe foi de 43,6 horas (intervalo: 23,1 a 69,6 horas).

Imunogenicidade Não há dados a serem reportados.

Farmacocinética em populações especiais Com base em uma análise farmacocinética populacional, gênero, raça, etnia, ECOG basal, comprometimento renal leve ou moderado não afetou a farmacocinética de cobimetinibe. Idade e peso basais foram identificados como covariáveis estatisticamente significativas para a depuração e o volume de distribuição de cobimetinibe, respectivamente. No entanto, a análise de sensibilidade sugere que nenhuma dessas covariáveis tiveram um impacto clinicamente significativo sobre a exposição em estado de equilíbrio.

População geriátrica: dados obtidos a partir de 133 paciente geriátricos ≥ 65 anos demonstram que a idade não tem efeito na exposição de cobimetinibe.

Comprometimento renal: com base em dados pré-clínicos e no estudo de equilíbrio de massa humano, cobimetinibe é principalmente metabolizado, com eliminação renal mínima. Não foi conduzido nenhum estudo formal de farmacocinética em pacientes com insuficiência renal.

Uma análise farmacocinética populacional que utilizou dados de 151 pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina de 60 a menos do que 90 mL/min), 48 pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina de 30 a menos do que 60 mL/min) e 286 pacientes com função renal normal (depuração de creatinina maior ou igual a 90 mL/min) mostrou que a depuração de creatinina não tem influência significativa na exposição de cobimetinibe.

A insuficiência renal leve a moderada não influencia a exposição de cobimetinibe com base na análise de farmacocinética populacional. A potencial necessidade de um ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal grave não pode ser determinada por causa dos dados limitados.

Insuficiência hepática: a farmacocinética de cobimetinibe foi avaliada em 6 indivíduos com insuficiência hepática leve (Child Pugh A), 6 indivíduos com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B), 6 indivíduos com insuficiência hepática grave (Child Pugh C) e 10 indivíduos saudáveis. As exposições sistêmicas após uma dose única de cobimetinibe foram similares em indivíduos com insuficiência hepática leve ou moderada, comparadas com as de 8 indivíduos sadios. Os indivíduos com insuficiência hepática grave tiveram exposições sistêmicas menores de cobimetinibe (razão médica geométrica ASC0-∞ de 0,69 comparada a indivíduos sadios), não sendo considerada clinicamente significativa. Portanto, não é recomendado ajuste de dose de Cotellic ® em pacientes com insuficiência hepática (vide itens “Posologia – Instruções especiais para dose” e “Advertências e Precauções – Anormalidades laboratoriais hepáticas”).

Gênero: Dados obtidos a partir de 210 mulheres e 277 homens demonstram que o gênero não tem efeito na exposição de cobimetinibe.

Segurança não-clínica Carcinogenicidade Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com Cotellic ®.

Genotoxicidade Estudos padrão de genotoxicidade com cobimetinibe foram todos negativos.

Comprometimento da fertilidade Não foram realizados estudos em animais dedicados à fertilidade com Cotellic ®.

Nos estudos de toxicologia, foram observadas alterações degenerativas em tecidos reprodutivos, que incluem aumento de apoptose / necrose de corpo lúteo e vesícula seminal, epidídimo e células do epitélio vaginal em ratos e células epiteliais do epidídimo em cães. O efeito de cobimetinibe sobre a fertilidade humana é desconhecido.

Toxicidade reprodutiva Quando administrado a ratas prenhes cobimetinibe causou embrioletalidade e malformações fetais dos grandes vasos e do crânio, em exposições sistêmicas aproximadamente 0,9 a 1,4 vez a exposição ASC plasmática clínica humana.

Outros Prolongamento QT Não foi observado nenhum efeito clínico aditivo na prolongação do intervalo QT quando os pacientes são tratados com Cotellic ® em combinação com vemurafenibe. In vitro, cobimetinibe resultou na inibição moderada do canal de íons hERG (IC50 = 0,5 μM [266 ng/mL]), o que é, aproximadamente, 18 vezes maior que as concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) na dose de 60 mg (Cmáx não ligado = 14 ng/mL [0,03 μM]).

Avaliação de toxicidade geral Estudos de toxicidade em ratos e cães identificaram alterações degenerativas geralmente reversíveis em medula óssea, trato gastrintestinal, pele, timo, glândula adrenal, fígado, baço, nódulos linfáticos, rins, coração, ovário e vagina em exposição plasmática abaixo dos níveis de eficácia clínica.

Estudos não clínicos não revelaram nenhum outro risco especial para humanos, com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança e genotoxicidade.

Contraindicações

Cotellic ® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a cobimetinibe ou a qualquer dos excipientes contidos no comprimido revestido.

Advertências e precauções

Gerais Consulte as informações descritas na(s) bula(s) de medicamento(s) usado(s) em combinação.

Antes de iniciar o tratamento com Cotellic ® em combinação com vemurafenibe, pacientes precisam ter seu estado tumoral de melanoma positivo para mutação BRAF V600 confirmado por teste validado.

Há dados limitados em pacientes utilizando Cotellic ® em combinação com vemurafenibe que progrediram após tratamento anterior com inibidor BRAF. Esses dados mostram que a eficácia da combinação será menor nesses pacientes (vide item “Resultados de eficácia”, subitem “Estudo NO25395”). Cotellic ® deve ser utilizado com cautela nessa população, considerando o risco-benefício do tratamento e doença.

9 Não foi avaliada a eficácia e segurança de Cotellic ® em combinação com vemurafenibe em pacientes com melanoma positivo para mutações BRAF V600 que apresentem metástase cerebral.

Hemorragia Hemorragia, incluindo grandes hemorragias definidas como sangramento sintomático em uma área ou órgão crítico, pode ocorrer com Cotellic ® (vide item “Reações Adversas”).

Deve ser utilizado com cautela em pacientes com fatores de risco adicionais para hemorragia, como metástases cerebrais, e/ou em pacientes que usam medicações concomitantes que aumentam o risco de hemorragia (incluindo antiagregantes plaquetários ou terapias anticoagulantes).

Consulte as informações no item “Posologia e Modo de Usar” para manejo da hemorragia.

Retinopatia serosa Retinopatia serosa (acúmulo de líquido entre as camadas da retina) foi observada em pacientes tratados com inibidores MEK, inclusive Cotellic ® (vide item “Reações adversas”). A maioria dos eventos foi reportada como coriorretinopatia ou descolamento de retina.

A mediana do tempo até o início dos eventos de retinopatia serosa foi de 1 mês (intervalo de 0 a 9 meses). A maioria dos eventos observados em estudos clínicos foi resolvida ou melhorada até o grau 1 assintomático após a interrupção ou redução da dose.

Para pacientes que relatam distúrbios visuais novos ou piora dos existentes recomenda-se uma avaliação oftalmológica.

Caso a retinopatia serosa seja diagnosticada, o tratamento com Cotellic ® deve ser suspenso até que os sintomas visuais melhorem para grau < 1. A retinopatia serosa pode ser manejada, optando-se por interrupção do tratamento, redução da dose ou descontinuação do tratamento (vide item ”Posologia e modo de usar”, Tabela 2).

Disfunção ventricular esquerda Foi relatada redução na fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) em relação ao valor basal em pacientes recebendo Cotellic ® (vide item “Reações adversas”). O tempo mediano para o início dos eventos foi de 4 meses (1 – 13 meses).

A FEVE deve ser avaliada antes do início do tratamento para estabelecer valores basais e, depois, após o primeiro mês de tratamento e, pelo menos, a cada 3 meses ou quando indicado clinicamente até a descontinuação do tratamento. A redução de FEVE em relação ao valor basal pode ser manejada com a interrupção de tratamento, redução da dose ou descontinuação do tratamento (vide item “Posologia e modo de usar”, subitem “Disfunção ventricular esquerda”).

Todos os pacientes que reiniciarem o tratamento com uma redução da dose de Cotellic ® devem fazer medidas de FEVE após, aproximadamente, 2 semanas, 4 semanas, 10 semanas, 16 semanas e depois de acordo com indicação clínica.

Pacientes com uma FEVE basal abaixo do limite inferior de normalidade (LIN) institucional ou abaixo de 50% não foram estudados.

Anormalidades laboratoriais hepáticas Anormalidades laboratoriais hepáticas podem ocorrer quando Cotellic ® é administrado em combinação com vemurafenibe e quando vemurafenibe é administrado sozinho (por favor, consulte as informações descritas na bula de vemurafenibe).

Foram observadas anormalidades laboratoriais hepáticas em pacientes utilizando Cotellic ® em combinação com vemurafenibe, especificamente aumento de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) (vide item “Reações adversas – Alterações laboratoriais”).

Monitore os valores hepáticos anormais através de testes de laboratório para função hepática antes de iniciar o 10 tratamento em combinação e mensalmente durante o tratamento ou mais frequentemente, se clinicamente indicado.

Gerencie anormalidades laboratoriais hepáticas grau 3 com interrupção de tratamento ou redução de dose de vemurafenibe. Gerencie anormalidades laboratoriais hepáticas grau 4 com interrupção de dose, redução ou descontinuação de tratamento com Cotellic ® e vemurafenibe (vide item ”Posologia e modo de usar”, Tabela 2).

Rabdomiólise e elevações de creatina fosfoquinase (CPK) Rabdomiólise tem sido relatada em pacientes recebendo Cotellic ® (vide item “Reações Adversas”).

Interrompa tratamento com Cotellic ® se rabdomiólise for diagnosticada, e monitore os níveis de CPK e outros sintomas até a melhora. Dependendo da gravidade da rabdomiólise, pode ser necessária uma redução de dose ou a descontinuação do tratamento (vide item “Posologia e Modo de Usar”).

Elevações de CPK grau 3 e 4, incluindo elevações assintomáticas acima da linha de base, também ocorreram em pacientes que receberam Cotellic ® com Zelboraf ® em ensaios clínicos (vide item “Reações Adversas”). O tempo mediano para a primeira ocorrência de elevações de CPK graus 3 ou 4, foi de 16 dias (intervalo: 11 dias a 10 meses); o tempo mediano para resolução completa foi de 16 dias (intervalo: 2 dias a 15 meses).

Os níveis séricos de CPK e de creatinina devem ser medidos antes do início do tratamento, para estabelecer valores de referência basais, e depois monitorados mensalmente durante o tratamento, ou como clinicamente indicado. Se o nível sérico de CPK estiver elevado, verifique se há sinais e sintomas de rabdomiólise ou outras causas. Dependendo da gravidade dos sintomas ou da elevação de CPK a interrupção do tratamento, redução da dose ou a descontinuação do tratamento pode ser necessária (vide item "Posologia e Modo de Usar").

Efeitos de outros produtos medicinais em cobimetinibe Sendo cobimetinibe um substrato sensível da CYP3A, a administração concomitante de inibidores ou indutores da CYP3A pode alterar as concentrações de cobimetinibe. A administração concomitante de potentes inibidores ou indutores da CYP3A não é recomendada. Inibidores ou indutores moderados da CYP3A devem ser utilizados com cautela quando coadministrados com cobimetinibe (vide item “6. Interações Medicamentosas”).

Abuso e dependência ao fármaco Não há dados a serem reportados.

Capacidade para dirigir veículos e operar máquinas Cotellic ® pode ter pouca influência na habilidade de dirigir e operar máquinas. Coriorretinopatia, visão turva ou descolamento da retina podem ocorrer durante o tratamento com Cotellic ® (vide item “9. Reações Adversas”).

Até o momento, não há informações de que Cotellic ® possa causar doping.

Uso em populações especiais Mulheres e homens com potencial reprodutivo Fertilidade O efeito de cobimetinibe na fertilidade humana é desconhecido. Não foram realizados estudos dedicados a fertilidade em animais com Cotellic ®.

Contracepção Utilize duas formas eficazes de contracepção durante o tratamento com Cotellic ® e até, pelo menos, três meses após a descontinuação do tratamento.

Gravidez Cotellic ® não é recomendado durante a gravidez.

Não existem dados relativos ao uso de Cotellic ® em gestantes. Quando administrado em ratas prenhes, cobimetinibe provocou embrioletalidade e malformações fetais de grandes vasos e crânio em exposições clinicamente relevantes (vide item “Características farmacológicas – toxicidade reprodutiva”).

11 Parto e trabalho de parto Não foi estabelecido o uso seguro de Cotellic ® durante o trabalho de parto e o parto.

Amamentação Não se sabe se Cotellic ® é excretado no leite materno humano. Não foram conduzidos estudos para avaliar o impacto de Cotellic ®na produção de leite ou a presença no leite materno. Como o potencial de dano ao lactente é desconhecido, deve-se optar por recomendar o aleitamento materno ou administrar o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso pediátrico A segurança e a eficácia de Cotellic ® em crianças e adolescentes (< 18 anos) ainda não foram estabelecidas.

Uso geriátrico A idade não tem efeito na exposição de Cotellic ® (vide item “Características farmacológicas – Farmacocinética em populações especiais”).

Insuficiência renal Não se recomenda o ajuste da dose a pacientes com insuficiência renal leve ou moderada, com base em análise farmacocinética populacional. A segurança e a eficácia de Cotellic ® não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência renal grave (vide item “Características farmacológicas – Farmacocinética em populações especiais”).

Insuficiência hepática Não é recomendado ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática (vide item “Características farmacológicas

• Farmacocinética em populações especiais”). Alterações laboratoriais hepáticas podem ocorrer quando Cotellic ® é utilizado em combinação com vemurafenibe.

Interações medicamentosas

Efeitos de medicações concomitantes sobre cobimetinibe Inibidores / indutores da CYP3A Cobimetinibe é metabolizado pela CYP3A, e a ASC de cobimetinibe aumentou, aproximadamente, 7 vezes na presença de um potente inibidor da CYP3A (itraconazol) em indivíduos saudáveis. Como cobimetinibe é um substrato sensível da CYP3A, é provável que as exposições de cobimetinibe sejam mais baixas na presença de indutores de CYP3A.

Portanto, a administração concomitante de indutores e inibidores potentes da CYP3A não é recomendada. Deve-se ter cautela quando cobimetinibe for coadministrado com indutores e inibidores moderados da CYP3A.

Antiácidos A farmacocinética de cobimetinibe não é alterada pela coadministração de um inibidor de bomba de prótons.

Cobimetinibe foi administrado na presença de rabeprazol (um inibidor de bomba de prótons) em indivíduos saudáveis para determinar o efeito do aumento do pH gástrico. Portanto, elevações do pH gástrico não afetam a absorção de cobimetinibe.

Efeitos de cobimetinibe sobre medicações concomitantes Substratos da CYP Dados in vitro indicam que cobimetinibe é um inibidor da CYP3A e CYP2D6. Um estudo clínico de interação medicamentosa em pacientes com câncer mostrou que as concentrações plasmáticas de midazolam (um substrato sensível da CYP3A) e dextrometorfano (um substrato sensível da CYP2D6) não se alteraram na presença de cobimetinibe. Portanto, cobimetinibe pode ser coadministrado com medicações que sejam substratos de CYP3A e

Cyp2d6.

Outros agentes anticâncer Vemurafenibe 12 Não há evidência de nenhuma interação medicamentosa clinicamente significativa entre Cotellic ® e vemurafenibe em pacientes com melanoma irressecável ou metastático.

Efeitos de transportadores sobre cobimetinibe Estudos in vitro mostram que cobimetinibe é um substrato de glicoproteína-P (gp-P). Estudos in vitro também mostram que cobimetinibe não é um substrato da proteína resistente ao câncer de mama (BCRP).

Estudos in vitro mostram que cobimetinibe não é um substrato dos transportadores de captação hepática OATP1B1, OATP1B3 e OCT1.

Efeitos de cobimetinibe sobre transportadores Dados in vitro sugerem que cobimetinibe seja um inibidor fraco a moderado da BCRP e um inibidor fraco de OATP1B1, OATP1B3 e OCT1. A relevância clínica desses achados não foi investigada.

Cobimetinibe não é um inibidor de gp-P, OAT1, OAT3 ou OCT2. Não é esperado que cobimetinibe possa alterar a metabolização hepática ou excreção renal de drogas que são substratos desses transportadores.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenamento Cotellic ® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC).

Prazo de validade Este medicamento possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado.

Quaisquer medicamentos não utilizados ou resíduos devem ser eliminados de acordo com os requerimentos locais.

Os comprimidos revestidos de Cotellic ® são redondos, de coloração branca, com “COB” gravado em um dos lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Geral A terapia com Cotellic ® deve ser introduzida e supervisionada somente por um profissional da saúde experiente no tratamento de pacientes com câncer.

Consulte as informações descritas na(s) bula(s) de medicamento(s) usado(s) em combinação.

Pacientes tratados com Cotellic ® em combinação com vemurafenibe precisam ter seu estado tumoral de melanoma positivo para mutação BRAF V600 confirmado por teste validado.

Dose padrão A dose recomendada de Cotellic ® é de 60 mg (três comprimidos de 20 mg), uma vez ao dia.

Cotellic ® é administrado em ciclos de 28 dias. Cada dose de Cotellic ® é constituída por três comprimidos de 20 mg (que totaliza 60 mg) e deve ser administrada uma vez ao dia durante 21 dias consecutivos (dias 1 a 21 – período de tratamento), seguidos por uma pausa de 7 dias no tratamento com Cotellic ® (dias 22 a 28 – pausa do tratamento).

13 Cada dose de três comprimidos de 20 mg (que totaliza 60 mg) pode ser ingerida com ou sem alimentos (vide item “Características farmacológicas – Absorção”). Os comprimidos de Cotellic ® devem ser deglutidos inteiros com água.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Duração de tratamento O tratamento com Cotellic ® deve continuar até que o paciente não obtenha mais benefícios ou até o desenvolvimento de toxicidade inaceitável.

Doses atrasadas ou perdidas Se uma dose planejada de Cotellic ® for perdida, pode ser administrada até 12 horas antes da dose seguinte, para manter o esquema de dose uma vez ao dia.

Vômitos Em caso de vômitos após a administração de Cotellic ®, o paciente não deve tomar uma dose adicional de Cotellic ® naquele dia, e o tratamento deve ser mantido como prescrito no dia seguinte.

Modificação de dose Geral A modificação da dose de Cotellic ® deve ser baseada na avaliação do prescritor sobre a segurança ou tolerabilidade individual do paciente.

Se forem omitidas doses por toxicidade, essas doses não devem ser repostas. Depois de uma redução da dose, não se deve aumentá-la posteriormente.

A modificação da dose de Cotellic ® é independente da modificação da dose de medicamentos usados em combinação.

A decisão sobre reduzir a dose de cada medicamento deve ser baseada em avaliação clínica.

A tabela a seguir fornece orientações sobre modificação da dose de Cotellic ®.

Tabela 2: Modificações de dose recomendadas para Cotellic ® Grau (CTC-AE)* Dose recomendada de Cotellic ® Grau 1 ou grau 2 (tolerável) Sem redução de dose Grau 2 (intolerável) ou graus 3 e /4 1 o aparecimento Interrompa o tratamento até grau < 1 e reinicie o tratamento com 40 mg, uma vez ao dia 2 oaparecimento Interrompa o tratamento até grau < 1 e reinicie o tratamento com 20 mg, uma vez ao dia 3 oaparecimento Considere a descontinuação permanente

• A intensidade de eventos adversos clínicos classificada pelos Critérios de Terminologia Comuns para Eventos Adversos v4.0 (CTC-AE).

Orientação para modificação de dose para reações adversas ao medicamento especificadas Hemorragia Eventos grau 4 ou hemorragia cerebral (todos os graus):

Interrompa o tratamento com Cotellic ®. Descontinue permanentemente o tratamento para eventos hemorrágicos atribuídos ao produto Cotellic ®.

Eventos grau 3:

Interrompa o tratamento com Cotellic ®. Não há dados sobre a eficácia da modificação da dose de Cotellic ® para eventos hemorrágicos. Uma avaliação clínica ponderada deve ser aplicada quando se considerar o reinício do tratamento com Cotellic ®. A dose de medicamentos usados em combinação pode ser mantida quando o tratamento com Cotellic ® for interrompido, se clinicamente indicado.

14 Disfunção ventricular esquerda Deve ser considerada a descontinuação permanente do tratamento com Cotellic ® se os sintomas cardíacos forem atribuídos a Cotellic ® e não houver melhora após interrupção temporária de Cotellic ®.

Tabela 3: Modificações de dose recomendadas para Cotellic ® em pacientes com redução da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) em relação ao valor basal Paciente Valor de

FEVE Modificação de dose recomendada para Cotellic ® Valor de FEVE depois da interrupção do tratamento Dose diária recomendada de Cotellic ® Assintomático ≥ 50% (ou 40% – 49% e redução absoluta < 10% em relação ao valor basal) Continuar na dose atual

N/A N/A < 40% (ou 40% – 49% e redução absoluta ≥ 10% em relação ao valor basal) Interromper o tratamento durante 2 semanas Redução absoluta < 10% em relação ao valor basal 1 a ocorrência: 40 mg 2 a ocorrência: 20 mg 3 a ocorrência: descontinuação permanente < 40% (ou redução absoluta ≥ 10% em relação ao valor basal) Descontinuação permanente Sintomático Não se aplica Interrompa o tratamento durante 4 semanas Assintomático e redução absoluta < 10% em relação ao valor basal 1 a ocorrência: 40 mg 2 a ocorrência: 20 mg 3 a ocorrência: descontinuação permanente Assintomático e < 40% (ou redução absoluta ≥ 10% em relação ao valor basal) Descontinuação permanente Sintomático independentemente de

FEVE Descontinuação permanente Medicamentos usados em combinação podem ser mantidos quando o tratamento com Cotellic ® for modificado, se clinicamente indicado.

Rabdomiólise e Elevações de creatina fosfoquinase (CPK) Rabdomiólise ou elevações de CPK sintomáticas:

Interrompa o tratamento com Cotellic ®. Se a gravidade melhorar em pelo menos um grau dentro de 4 semanas, reinicie o tratamento de Cotellic ® com uma redução de 20 mg na dose, se clinicamente indicado. A dose de medicamentos usados em combinação pode ser mantida quando o tratamento com Cotellic ® for modificado, se clinicamente indicado.

Se a rabdomiólise ou as elevações de CPK sintomáticas não melhorarem dentro de 4 semanas, descontinue permanentemente o tratamento com Cotellic ®.

15 Elevações de creatina fosfoquinase assintomáticas Grau ≤ 3: A administração de Cotellic ® não precisa ser modificada nem interrompida para manejar elevações assintomáticas de creatina fosfoquinase grau ≤ 3 (vide item “Reações adversas – Alterações laboratoriais”).

Grau 4: Interrompa o tratamento com Cotellic ®. Se houver a melhora para grau ≤ 3 dentro de 4 semanas, reinicie o tratamento de Cotellic ® com uma redução de 20 mg na dose, se clinicamente indicado. A dose de medicamentos usados em combinação pode ser mantida quando o tratamento com Cotellic ® for modificado, se clinicamente indicado. Se elevações de CPK não melhorarem para Grau ≤3 dentro de 4 semanas após a interrupção da dose, descontinue permanentemente o tratamento com Cotellic ®.

Modificações de doses aconselhadas para Cotellic ® quando combinadas com vemurafenibe Anormalidades laboratoriais hepáticas Alterações laboratoriais hepáticas grau ≤ 2, o tratamento com Cotellic ® e vemurafenibe deve continuar com a dose prescrita.

Grau 3: continuar o tratamento com Cotellic ® com a dose prescrita. A dose de vemurafenibe pode ser reduzida, se clinicamente indicado. Por favor, consulte as informações descritas na bula de vemurafenibe.

Grau 4: Interromper os tratamentos com Cotellic ® e vemurafenibe. Se as anormalidades laboratoriais hepáticas melhorarem para grau ≤ 1 dentro de 4 semanas, reinicie o tratamento com Cotellic ® com uma redução de 20 mg na dose e vemurafenibe na dose clínica apropriada. Por favor, consulte as informações descritas na bula de vemurafenibe.

Se as anormalidades laboratoriais hepáticas não melhorarem para grau ≤ 1 dentro de 4 semanas ou se houver recorrência de anormalidades laboratoriais hepáticas grau 4, descontinue os tratamentos com Cotellic ® e vemurafenibe.

Fotossensibilidade Fotossensibilidade grau ≤ 2 (tolerável): manejada com cuidados de suporte.

Fotossensibilidade grau 2 (intolerável) ou grau ≥ 3: Cotellic ® e vemurafenibe devem ser interrompidos até a resolução para grau ≤ 1. O tratamento pode ser reiniciado sem nenhuma alteração na dose de Cotellic ®. A administração de vemurafenibe deve ser reduzida. Por favor, consulte as informações descritas na bula de vemurafenibe.

Erupção cutânea Eventos de erupção cutânea podem ocorrer tanto no tratamento com Cotellic ® quanto com vemurafenibe. A dose de Cotellic ® e / ou vemurafenibe pode ser interrompida e / ou reduzida conforme indicação clínica.

Erupção grau ≤ 2 (tolerável): manejado com cuidados de suporte.

Para erupção grau 2 (intolerável) ou grau ≥ 3:

• Erupção acneiforme: siga recomendações da tabela de modificação geral da dose (Tabela 2) para Cotellic ®. A administração de vemurafenibe pode ser mantida quando o tratamento com Cotellic ® for modificado, se clinicamente indicado.
• Erupção não acneiforme ou maculopapular: a administração de Cotellic ® pode ser mantida sem modificação, se clinicamente indicado. A administração de vemurafenibe pode ser temporariamente interrompida ou reduzida. Por favor, consulte as informações descritas na bula de vemurafenibe.

Instruções especiais para dose Uso geriátrico: não é necessário ajuste de dose de Cotellic ® em pacientes com 65 anos ou mais.

Crianças: a segurança e a eficácia de Cotellic ® em crianças e adolescentes (< 18 anos) ainda não foram estabelecidas.

16 Insuficiência renal: não se recomenda nenhum ajuste da dose a pacientes com insuficiência renal leve ou moderada, com base na análise farmacocinética populacional. A segurança e a eficácia de Cotellic ® não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência renal grave (vide item “Características farmacológicas – Farmacocinética em Populações Especiais”).

Insuficiência hepática: não é recomendado ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática (vide item “Características farmacológicas – Farmacocinética em populações especiais”). Alterações laboratoriais hepáticas podem ocorrer quando Cotellic ® é utilizado em combinação com vemurafenibe (vide item “Advertências e precauções”).

Reações adversas

Estudos clínicos Resumo no perfil de segurança Um total de 376 pacientes com melanoma irressecável ou metastático e mutação BRAF V600 receberam Cotellic ® em combinação com vemurafenibe e, 26 pacientes com neoplasias histiocíticas receberam Cotellic ®como monoterapia.

Pacientes com melanoma irressecável ou metastático A segurança de Cotellic ® em combinação com vemurafenibe foi avaliada em 247 pacientes com melanoma avançado e mutação BRAF V600 no estudo GO28141.

O tempo mediano até o início das primeiras reações adversas grau ≥ 3 foi de 0,6 mês no braço com Cotellic ® mais vemurafenibe versus 0,8 mês no braço com placebo mais vemurafenibe.

A segurança de Cotellic ® em combinação com vemurafenibe foi também avaliada em 129 pacientes com melanoma avançado e mutação BRAF V600 no estudo NO25395. O perfil de segurança no estudo NO25395 foi compatível com o observado no estudo GO28141.

Resumo tabular das reações adversas de estudos clínicos As reações adversas ao medicamento (RAMs) dos estudos clínicos (tabelas 4 e 5) foram listadas de acordo com a classe de sistemas e órgãos MedDRA. A tabela 4 resume as RAMs que ocorreram em incidência ≥ 5% (todos os graus) ou em incidência ≥ 2% (graus 3 – 4) dos pacientes tratados com Cotellic ® em combinação com vemurafenibe no estudo de Fase III. A tabela 5 resume as RAMs ocorrendo em incidência < 5% maior (todos os graus) de pacientes tratados com Cotellic ® em combinação com vemurafenibe no estudo de Fase III. A categoria de frequência correspondente para cada RAM é baseada na convenção seguinte: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a ≤ 1/10), incomum (> 1/1.000 a ≤ 1/100), rara (> 1/10.000 a ≤ 1/1.000) e muito rara (≤ 1/10.000).

Tabela 4: Resumo das RAMs de incidência > 5% maior (todos os graus) ou de incidência >2% maior (graus 3 –

• 4) no braço de Cotellic ®em relação ao braço controle com pacientes com melanoma irressecável ou metastático.

Estudo Fase III - GO28141 Frequência a (todos os graus) Cotellic ® + vemurafenibe (n = 247) Placebo + vemurafenibe (n = 246) RAMs Todos os graus (%) Graus 3 – 4 (%) Todos os graus (%) Graus 3 – 4 (%) Distúrbios do sangue e sistema linfático Anemia 13 2 8 2 Muito comum Distúrbios oculares Coriorretinopatia 13 < 1 < 1 ̶ Muito comum Visão turva 10 ̶ 2 ̶ Comum Descolamento de retina 9 2 < 1 ̶ Comum 17 Estudo Fase III - GO28141 Frequência a (todos os graus) Cotellic ® + vemurafenibe (n = 247) Placebo + vemurafenibe (n = 246) RAMs Todos os graus (%) Graus 3 – 4 (%) Todos os graus (%) Graus 3 – 4 (%) Distúrbios gastrintestinais Diarreia 60 6 31 1 Muito comum Náuseas 41 1 25 1 Muito comum Vômitos 24 1 13 1 Muito comum Distúrbios gerais e condições de administração Febre Calafrios 28 10 2 -23 5 ̶ -Muito comum Comum Investigações Redução da fração de ejeção 9 2 4 1 Comum Distúrbios do metabolismo e nutrição Desidratação 4 2 1 ̶ Comum Hiponatremia 5 2 1 < 1 Comum Neoplasias benignas, malignas e não especificadas Carcinoma basocelular 4 4 2 2 Comum Distúrbios de pele e tecido subcutâneo Fotossensibilidade b Erupção maculopapular Dermatite acneiforme 47 15 14 4 7 2 35 15 9 ̶ 5 1 Muito comum Muito comum Muito comum Distúrbios vasculares Hipertensão 15 4 8 2 Muito comum a Com base nos eventos adversos de todos os graus do estudo de Fase III GO28141. b Dados combinados incluem relatos de reação de fotossensibilidade, queimadura solar, dermatite solar e elastose actínica.

Tabela 5: Resumo das RAMs (todos os graus) reportados com incidência <5% maior no braço com Cotellic em relação ao braço controle do estudo GO28141 RAMs Estudo Fase III - GO28141 Frequência: Braço Cotellic + vemurafenibe (todos os graus) Braço Cotellic ® + vemurafenibe (todos os graus) Braço placebo + vemurafenibe (todos os graus) Distúrbios visuais Diminuição da visão 3% - Comum Distúrbios gerais e condições no local de administração Edema periférico 15,3% 11,4% Muito comum 18 RAMs Estudo Fase III - GO28141 Frequência: Braço Cotellic + vemurafenibe (todos os graus) Braço Cotellic ® + vemurafenibe (todos os graus) Braço placebo + vemurafenibe (todos os graus) Distúrbios do metabolismo e nutrição Hiperglicemia 3% 1% Comum Hipofosfatemia 4% 1% Comum Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Pneumonia 1% <1% Comum Distúrbios da pele e tecido subcutâneo 40% 20,6% 14,9% 38% 19,2% 16,7% Muito comum Muito comum Muito comum Erupção Prurido Pele seca Distúrbios vasculares Hemorragia cerebral 1% - Comum Hemorragia do trato gastrintestinal 4% 1% Comum Hemorragia do sistema reprodutivo 2% <1% Comum Hematúria 3% 1% Comum Descrição de reações adversas selecionadas de estudos clínicos Hemorragia Eventos hemorrágicos foram reportados mais frequentemente no braço com Cotellic ® mais vemurafenibe que no braço com placebo mais vemurafenibe (todos os tipos e graus: 13% versus 7%). Frequências maiores foram observadas no braço com Cotellic ® mais vemurafenibe estão expressas na tabela 5.

A maioria dos eventos foi grau 1 ou 2 e não sério (12% dos pacientes no braço com Cotellic ® mais vemurafenibe versus 7% dos pacientes no braço com placebo mais vemurafenibe). A maioria dos eventos foram resolvidos ou estavam em resolução sem alteração na dose de Cotellic ®.

Eventos graus 3 – 4 foram observados em 1% dos pacientes em cada braço (vide item “Advertências e Precauções”).

Fotossensibilidade A maioria dos eventos foi grau 1 ou 2, com eventos grau ≥ 3 ocorrendo em 4% dos pacientes no braço com Cotellic ® mais vemurafenibe versus 0% no braço com placebo mais vemurafenibe.

Não houve nenhuma tendência aparente no tempo até o início de eventos grau ≥ 3. Eventos de fotossensibilidade grau ≥ 3 no braço com Cotellic ® mais vemurafenibe foram tratados com medicação tópica primária em conjunto com interrupções de dose de Cotellic ® e vemurafenibe (vide item ”Posologia e modo de usar”, Tabela 2).

Não foi observada evidência de fototoxicidade com cobimetinibe em monoterapia.

Carcinoma espinocelular cutâneo, queratoacantoma e hiperqueratose Em pacientes com melanoma irressecável ou metastático, houve o reporte de carcinoma espinocelular cutâneo com frequência menor no braço com Cotellic ® mais vemurafenibe que no braço com placebo mais vemurafenibe (todos os graus: 3% versus 13%). Queratoacantoma foi reportado com frequência menor no braço com Cotellic ® mais vemurafenibe que no braço com placebo mais vemurafenibe (todos os graus: 2% versus 9%). Hiperqueratose foi reportada com menor frequência no braço com Cotellic ®mais vemurafenibe versus placebo mais vemurafenibe (todos os graus: 11% versus 30%).

19 Alterações laboratoriais Tabela 6: Testes laboratoriais hepáticos e outros observados no estudo Fase III GO28141 Teste* Cotellic ® + vemurafenibe (n = 247) (%) Placebo + vemurafenib (n = 246) (%) Todos os graus Graus 3-4 Todos os graus Graus 3-4 Teste de função hepática ALP aumentada 69 7 55 3 ALT aumentada 67 11 54 5 AST aumentada 71 7 43 2 GGT aumentada 62 20 59 17 Bilirrubina sérica aumentada 33 2 43 1 Outras anormalidades laboratoriais Creatina fosfoquinase (CPK) sérica aumentada 70 12 14 <1 *Baseado nos dados laboratoriais reportados ALP – fosfatase alcalina, ALT – alanina aminotransferase, AST – aspartato aminotransferase, GGT – gama-glutamiltransferase, CPK – creatina fosfoquinase Experiência Pós-comercialização As reações adversas a seguir foram identificadas no período pós-comercialização com Cotellic ® (tabela 7). As RAMs são listadas de acordo com as Classes de Sistema e Órgão do MedDRA e as categorias de frequências correspondentes são baseadas na seguinte convenção: Muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a 1/10); incomum (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raro (<1/10.000), desconhecido (não pode ser estimado com os dados disponíveis).

Tabela 7: Reações adversas relatadas a partir da experiência de pós-comercialização RAM Frequência Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Rabdomiólise Desconhecido Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Não há nenhuma experiência com superdose em estudos clínicos com humanos. Em caso de suspeita de superdose, Cotellic ® deve ser suspenso, e medidas de suporte devem ser instituídas. Não existe antídoto específico para superdose com Cotellic ®.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS – 1.0100.0662 Farm. Resp.: Liana Gomes de Oliveira – CRF-SP n° 32.252 Fabricado na Suíça por F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basileia, Suiça ou Excella GmbH & Co. KG, Feucht, Alemanha Embalado por Delpharm Milano S.R.L., Segrate, Itália Importado por 20 Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Rua Dr. Rubens Gomes Bueno, 691 CEP 04730-903 – São Paulo – SP

CNPJ: 33.009.945/0001-23 Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720 289 www.roche.com.br

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 20/12/2024.

CDS 8.0A_Prof Histórico de alteração para bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

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• Reações Adversas Bula do paciente:
• Quais os males que este medicamento pode me causar?

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• Reações Adversas.

Bula do paciente:

• Quais os males que este medicamento pode me causar?

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• Posologia e Modo de Usar.

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• O que devo saber antes de usar este medicamento?
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