Tremfya

Identificação do medicamento

TREMFYA® (guselcumabe) Caneta Aplicadora Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda. solução injetável 100 mg/1,0 mL Tremfya ® solução injetável guselcumabe

Apresentações

Solução injetável que contém 100 mg de guselcumabe em 1,0 mL em 1 caneta preenchida.

Solução injetável que contém 200 mg de guselcumabe em 2,0 mL em 1 caneta preenchida.

Uso subcutâneo

Uso adulto

Composição

Cada mL de TREMFYA ® contém 100 mg de guselcumabe.

Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado, sacarose, polissorbato 80 e água para injetáveis.

Cada 2 mL de TREMFYA ® contém 200 mg de guselcumabe.

Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado, sacarose, polissorbato 80 e água para injetáveis.

Para que este medicamento é indicado?

Psoríase em placa

TREMFYA ® é indicado para o tratamento de pacientes adultos com psoríase moderada a grave que são candidatos para tratamento sistêmico (com ação em todo o organismo) ou fototerapia (tratamento baseado em banho de luz).

Artrite Psoriásica

TREMFYA ®, sozinho ou em combinação com metotrexato (MTX), é indicado para o tratamento da artrite psoriásica ativa em pacientes adultos que tiveram uma resposta inadequada ou que foram intolerantes a uma terapia prévia com medicamentos antirreumáticos modificadores do curso da doença (MMCDs).

Colite Ulcerativa

TREMFYA ® é indicado para o tratamento de pacientes adultos com retocolite ulcerativa ativa moderada a grave que tiveram resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância às terapias convencionais, terapias biológicas ou inibidores da janus -quinase (JAK).

Como este medicamento funciona?

TREMFYA ® contém a substância ativa guselcumabe a qual é um tipo de proteína denominado de anticorpo monoclonal. Esse medicamento funciona neutralizando a atividade da proteína denominada de IL -23, a qual está presente em níveis elevados em pessoas com psoríase, a rtrite psoriásica e colite ulcerativa.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não deve usar TREMFYA ® se apresentar hipersensibilidade (alergia) ao guselcumabe ou a qualquer componente da fórmula do medicamento ; ou se você t em uma infecção ativa, como por exemplo, tuberculose ativa.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Registre o nome e o número do lote do produto para fins de rastreabilidade.

Infecções

TREMFYA ® pode aumentar o risco de infecção. O tratamento não deve ser iniciado em pacientes com qualquer infecção ativa clinicamente importante até que a infecção se resolva ou seja adequadamente tratada. Se você estiver sendo tratado com TREMFYA ® e ocorram sinais ou sintomas de infecção crônica ou aguda clinicamente importantes, é recomendado que você busque aconselhamento com o seu médico. Se você desenvolver uma infecção clinicamente importante ou grave ou não estiver respondendo ao tratamento padrão, seu médico deverá monitorá-lo atentamente e descontinuar o tratamento até que a infecção se resolva.

Avaliação pré-tratamento para tuberculose Seu médico deve avaliá-lo para infecção por tuberculose (TB) antes de iniciar o tratamento. O tratamento da TB latente deve ser iniciado antes de administrar TREMFYA ®. Seu médico deve monitorá-lo para sinais e sintomas de TB ativa durante e depois do tratamento. Seu médico deve considerar o tratamento anti-TB antes de iniciar o tratamento se você tiver histórico de TB latente ou ativa no qual um ciclo de tratamento adequado não possa ser confirmado.

Hipersensibilidade Reações graves de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, foram relatadas no cenário de pós-comercialização (veja seção “8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”). Alguns casos de hipersensibilidade sérios ocorreram vários dias após o tratamento com guselcumabe, incluindo casos com urticária e dispneia. Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade (alergia) grave com você, seu médico interromperá a administração de TREMFYA ® imediatamente e iniciará a terapia apropriada.

Elevações da transaminase hepática Seu médico pode pedir que você faça exames de sangue antes de iniciar o tratamento e durante o tratamento para avaliar se você tem altos níveis de enzimas hepáticas. Enzimas hepáticas aumentadas podem ocorrer mais frequentemente em pacientes recebendo TREMFYA ® a cada 4 semanas comparado com pacientes recebendo TREMFYA ® a cada 8 semanas.

Imunizações Antes de iniciar o tratamento, a conclusão de todas as imunizações apropriadas deve ser considerada, de acordo com as atuais diretrizes de imunização. Vacinas vivas não devem ser usadas concomitantemente em pacientes tratados com TREMFYA ®. Não há dados disponíveis quanto à resposta a vacinas vivas ou inativas.

Antes da vacinação com vírus vivos ou bactérias vivas, o tratamento deve ser parado durante, pelo menos, 12 semanas após a última dose e pode ser retomado, no mínimo, 2 semanas após a vacinação.

Gravidez, Amamentação e Fertilidade

• Mulheres com potencial para engravidar As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e durante, pelo menos, 12 semanas após o tratamento.
• Gravidez O uso de TREMFYA ® em gestantes não foi estudado. O efeito de TREMFYA ® na gestação humana é desconhecido. TREMFYA ® deve ser utilizado durante a gestação apenas se claramente necessário.
• Amamentação Não se sabe se o guselcumabe é excretado no leite humano. Você e seu médico deverão decidir se deve interromper a amamentação durante o tratamento e até 12 semanas após a última dose ou interromper o tratamento com

Tremfya ®.

• Fertilidade O efeito de TREMFYA ® na fertilidade humana não foi avaliado.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

TREMFYA ® não possui influência ou tem influência insignificante na capacidade de dirigir e usar máquinas.

Interações Medicamentosas

• Interações com substratos CYP450 A formação de enzimas CYP450 pode ser alterada por níveis aumentados de certas citocinas (por exemplo, IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, interferon) produzidas pela inflamação crônica da psoríase. Após o início de

TREMFYA ® em pacientes que estão recebendo medicamentos que são metabolizados pelas enzimas CYP450, por exemplo, midazolam, varfarina, omeprazol, dextrometorfano e cafeína, o seu médico deve considerar o monitoramento do efeito terapêutico e/ou a concentração das drogas e considerar o ajuste da dose, conforme necessário.

• Terapia imunossupressora concomitante ou fototerapia Nos estudos de psoríase em placa, a segurança e a eficácia de TREMFYA ® em combinação com imunossupressores, incluindo biológicos ou fototerapia, não foram avaliadas. Em estudos de artrite psoriásica, o uso concomitante de MTX não pareceu influenciar a segurança nem a eficácia de TREMFYA ®.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Alerta: Este medicamento contém açúcar; portanto, deve ser usado com cautela por pessoas com diabetes.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Este medicamento deve ser armazenado sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C), protegido da luz.

Não congelar. Não agitar. Armazenar na embalagem original até o momento do uso.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto Físico

TREMFYA ® é uma solução transparente, incolor a amarelo-clara, essencialmente livre de material particulado visível com um pH de aproximadamente 5,8.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

TREMFYA ® é indicado para uso sob a orientação e supervisão de um médico experiente no diagnóstico e tratamento das condições nas quais TREMFYA ® é indicado.

Dose – Adultos (18 anos ou mais) Psoríase em placas A dose recomendada de TREMFYA ® é de 100 mg administrada por injeção subcutânea na semana 0 e 4, seguida por dose de manutenção a cada 8 semanas.

A descontinuação do tratamento deve ser considerada em doentes que não apresentem qualquer resposta após 16 semanas de tratamento.

Artrite Psoriásica

TREMFYA ® é administrado por injeção subcutânea. A dose recomendada é de 100 mg na Semana 0, Semana 4 e, posteriormente, a cada 8 semanas. Para pacientes com alto risco de dano articular de acordo com o julgamento médico, a dose de 100 mg a cada 4 semanas pode ser considerada.

TREMFYA ® pode ser administrado sozinho ou em combinação com um medicamento antirreumático modificador do curso da doença (MMCD) sintético convencional (por exemplo, metotrexato).

A descontinuação do tratamento deve ser considerada em doentes que não apresentem qualquer resposta após 24 semanas de tratamento.

Colite Ulcerativa Para o tratamento de colite ulcerativa, as doses iniciais de TREMFYA ® serão administradas por via intravenosa por um profissional de saúde. Depois de completar as doses iniciais, TREMFYA ® será administrado por injeção subcutânea. Para a administração subcutânea, você e seu médico irão decidir se você deve injetar TREMFYA ® sozinho(a).

Início do tratamento:

• A primeira dose é de 200 mg e será administrada pelo seu médico ou enfermeiro por via intravenosa (gotejamento na veia no seu braço) durante pelo menos 1 hora.
• Depois da primeira dose, você receberá a segunda dose por via intravenosa 4 semanas depois, e então uma terceira dose por via intravenosa depois de um período adicional de 4 semanas.

Tratamento de manutenção:

Uma dose de manutenção 100 mg ou 200 mg será administrada por injeção subcutânea). Seu médico irá decidir qual dose de manutençaõ você irá receber:

• Uma dose de 100 mg será administrada 8 semanas depois da terceira dose de início do tratamento, e depois a cada 8 semanas.
• Uma dose de 200 mg será administrada 4 semanas depois da terceira dose de início do tratamento, e depois a cada 4 semanas.

O seu médico deverá considerar a interrupção do seu tratamento, caso você não apresente benefício clínico após 24 semanas de tratamento.

Modo de administraçãoPsoríase em placas e Artrite Psoriásica Uso subcutâneo. Se possível, áreas da pele que tem lesões de psoríase devem ser evitadas como locais de injeção.

Após o treinamento adequado na técnica de injeção subcutânea, você pode injetar TREMFYA ® se seu médico determinar que é apropriado. Você será instruído a injetar a quantidade total de TREMFYA ® de acordo com as "Instruções de uso" fornecidas abaixo.

Para obter instruções sobre a preparação do medicamento antes da administração, veja o item de precauções especiais de descarte e manuseio e a seção de "Instruções para uso".

Colite Ulcerativa Início do tratamento:

Uso intravenoso. Para o tratamento de colite ulcerativa, as doses iniciais de TREMFYA ® serão administradas por via intravenosa por um profissional de saúde. Para posologia e modo de usar por via intravenosa, vide bula de TREMFYA ® 200 mg em frasco-ampola.

Tratamento de manutenção:

Uso subcutâneo.

TREMFYA ® 200 mg em caneta aplicadora preenchida e seringa preenchida são apenas para injeção subcutânea. Para instruções sobre o modo de preparação do medicamento antes da administração, veja a seção de precauções especiais para descarte e manuseio, e a seção de Instruções de Uso.

Precauções especiais de descarte e manuseio Depois de remover a caneta aplicadora preenchida da geladeira, mantenha-a dentro do cartucho e deixe atingir a temperatura ambiente esperando por 30 minutos antes de injetar TREMFYA ®. A caneta aplicadora preenchida não deve ser agitada.

Antes de usar, recomenda-se uma inspeção visual da caneta aplicadora preenchida. A solução deve ser clara, incolor a amarelo claro e pode conter algumas pequenas partículas brancas ou claras. TREMFYA ® não deve ser usado se a solução estiver turva ou descolorida ou contiver partículas grandes.

Qualquer quantidade de medicamento não utilizado ou material de resíduos deve ser descartado de acordo com os requisitos locais.

Populações especiais

• Pacientes pediátricos (menores de 18 anos) A segurança e eficácia de TREMFYA ® em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos ainda não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis até o momento.
• Idosos (65 anos ou mais) Não é necessário ajuste da dose.

Há informações limitadas em indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos e informações muito limitadas em indivíduos com mais de 75 anos de idade.

• Insuficiência renal ou hepática

TREMFYA ® não foi estudado nesta população de pacientes. Nenhuma recomendação de dose pode ser fornecida.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

INSTRUÇÕES DE USO Caneta aplicadora preenchida de 100 mg Importante O médico é responsável por decidir se o paciente ou um cuidador poderá aplicar as injeções de TREMFYA ® em casa, após receber treinamento sobre o modo correto de preparar e injetar TREMFYA ® usando a caneta aplicadora preenchida antes de tentar a injeção.

Leia estas Instruções para uso antes de usar a caneta aplicadora preenchida de TREMFYA ® e a cada vez que tiver uma nova administração. Podem haver novas informações. Converse com seu médico sobre sua condição médica e seu tratamento. Leia também a bula do Paciente com cuidado antes de iniciar a injeção e discuta com seu médico quaisquer perguntas que possa ter.

Informação de armazenamento Armazenar na geladeira de 2º a 8ºC. Não congelar.

DISPOSITIVO DE USO ÚNICO Mantenha TREMFYA ® e todos os medicamentos fora do alcance das crianças.

Não agite a caneta aplicadora preenchida em momento algum.

Caneta aplicadora preenchida de 100 mg Alça Corpo verde Janela de visualiza ção Proteção da agulha Tampa inferior Remova a tampa quando estiver pronto para injetar (veja a Etapa 2).

A alça está pressionada totalmente para baixo.

O corpo verde não é visível Após o levantamento, a proteção da agulha trava e a faixa amarela fica visível.

Não levante durante a injeção.

Inspecione o cartucho Remova o cartucho com a caneta aplicadora preenchida da geladeira. Mantenha a caneta aplicadora preenchida no cartucho e deixe-o sobre uma superfície plana à temperatura ambiente por pelo menos 30 minutos antes do uso.

Não aqueça de maneira alguma.

Verifique a data de validade (‘VAL’) no cartucho.

Não use se a data de validade estiver vencida.

Não prossiga com a injeção se a embalagem estiver violada.

1. Preparo para injeção Você vai precisar destes suprimentos:

• 1 algodão higienizante ou compressa gaze embebidos em álcool
• 1 bola de algodão ou compressa de gaze
• 1 curativo adesivo
• 1 recipiente para objetos cortantes (vide Etapa 3) 30

MIN Escolha o local da injeção Selecione as seguintes áreas para injeção:

• Frente das coxas (recomendado)
• Região inferior do abdômen Não use a área de 5 centímetros ao redor do umbigo.
• Parte de trás dos braços.

Não injetar na pele se estiver edemaciada, machucada, vermelha, escamosa ou dura.

Não injetar em áreas com cicatrizes ou estrias.

Limpe o local da injeção Lave bem suas mãos com sabão e água morna.

Limpe o local de injeção escolhido com um algodão higienizante ou compressa gazes embebidos wab com em álcool e deixe secar.

Não toque, ventile ou assopre no local da injeção depois de limpá-lo.

Inspecione o líquido Retire a caneta aplicadora preenchida do cartucho.

Verifique o líquido na janela de visualização. Este deve ser incolor a amarelo-claro e pode conter pequenas partículas brancas ou claras. Você também poderá ver uma ou mais bolhas de ar. Isso é normal.

Não injete se o líquido:

• estiver turvo ou
• descolorido ou
• tiver partículas grandes Em caso de dúvida, entre em contato com seu médico ou farmacêutico para receber uma nova caneta preenchida.

2. Injetar TREMFYA ® usando a caneta aplicadora preenchida Rotacione e puxe a tampa inferior Sempre mantenha as mãos afastadas da proteção da agulha após a remoção da tampa inferior.

Injetar dentro de 5 minutos após remover a tampa inferior.

Não coloque a tampa inferior de volta, pois isso pode danificar a agulha.

Não use a caneta aplicadora preenchida de TREMFYA ® se cair após remover a tampa. Entre em contato com seu médico ou farmacêutico para receber uma nova caneta preenchida.

Posicione sobre a pele Posicione a caneta aplicadora preenchida diretamente sobre a pele (cerca de 90 graus em relação ao local da injeção).

Empurre a alça diretamente para baixo Medicação injeta quando você empurra. Faça isso a uma velocidade que seja confortável para você.

Não levante a caneta aplicadora preenchida durante a injeção. A proteção da agulha será bloqueada e a dose completa não será administrada.

Complete a injeção A injeção é concluída quando a alça é empurrada para baixo, você escutará um clique e o corpo verde não será mais visível.

Levante a caneta aplicadora A faixa amarela indica que a proteção da agulha está bloqueada.

Descarte a caneta aplicadora preenchida usada Coloque a caneta aplicadora preenchida usada em um recipiente para descarte de objetos cortantes imediatamente após o uso.

Certifique-se de descartar o recipiente de acordo com as instruções locais quando ele estiver cheio.

Não jogue fora (elimine) a sua caneta preenchida juntamente com o lixo doméstico.

Não recicle o recipiente usado para descarte de objetos cortantes.

3. Depois da injeção Verifique o local da injeção Pode haver uma pequena quantidade de sangue ou líquido no local da injeção. Mantenha pressão sobre a sua pele com uma bola de algodão ou gaze até que o sangramento pare.

Não esfregue o local da injeção.

Se necessário, cubra o local da injeção com um curativo.

A injeção está agora completa!

Caneta aplicadora preenchida de 200 mg Importante

TREMFYA ® é apresentado na forma de uma caneta preenchida de uso único contendo uma dose de 200 mg.

Caso o médico decida que você ou um cuidador seja capaz de aplicar suas injeções de TREMFYA ® em casa, você deverá receber treinamento sobre a forma certa de preparar e injetar TREMFYA ® usando a caneta preenchida.

Leia estas Instruções de Uso antes de usar a caneta preenchida de TREMFYA ® e sempre que receber uma nova caneta preenchida. Pode haver novas informações. Este manual de instruções não substitui uma conversa com seu médico sobre sua condição médica ou seu tratamento.

Leia atentamente as instruções de aplicação antes de iniciar a injeção do medicamento e discuta quaisquer dúvidas com seu médico ou enfermeiro.

Cada caneta preenchida de TREMFYA ® só pode ser usada uma única vez. Descarte a caneta preenchida usada (ver Etapa 4) após a dose, mesmo que ainda contenha medicamento nela. Não reutilize sua caneta preenchida.

DISPOSITIVO DE USO ÚNICO Informação de armazenamento Armazenar na geladeira entre 2°C e 8°C.

Não congelar.

Não agitar a caneta preenchida.

Mantenha a caneta preenchida na embalagem original para protegê-la da luz e de danos físicos.

Mantenha TREMFYA ® e todos os medicamentos fora do alcance de crianças.

Visão geral da caneta preenchida Antes do uso Depois do uso A haste do êmbolo preenche a janela de visualização Janela de Visualização Agulha Fina Oculta Tampa Não remova até estar pronto para injetar (vide Etapa 3) Deixe que TREMFYA ® chegue à temperatura ambiente e inspecione o cartucho.

Remova o cartucho da geladeira e deixe-o sobre uma superfície plana em temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos antes do uso.

Não aqueça a caneta preenchida de nenhum outro modo.

Verifique a data de validade (‘VAL’) na embalagem.

Não use a caneta preenchida se a data de validade estiver vencida se a embalagem estiver violada.

Entre em contato com seu médico ou farmacêutico para receber uma nova caneta preenchida.

Você precisará de:

• 1 caneta preenchida A embalagem não contém:
• algodão higienizante com álcool
• Bolas de algodão ou compressas de gaze
• Curativos adesivos
• Recipiente para objetos cortantes (Vide Etapa 4) 1. Preparação

Espere 30

MIN.

Inspecione o líquido na janela para ver se que é incolor a amarelo-claro Retire a caneta preenchida do cartucho.

Verifique o líquido pela janela de visualização. Ele deve ser incolor a amarelo-claro e pode conter pequenas partículas brancas ou claras. Você também poderá ver bolhas de ar. Isso é normal.

Não injete se o líquido:

• estiver turvo ou
• descolorido ou
• tiver partículas grandes Em caso de dúvida, entre em contato com seu médico ou farmacêutico para receber uma nova caneta preenchida.

2. Preparo para injeção Escolha o local da injeção Escolha entre as seguintes áreas para a injeção:

• Frente das coxas
• Região inferior da barriga (abdômen inferior) Não use a área de 5 centímetros ao redor do umbigo.
• Parte de trás dos braços (se o cuidador estiver aplicando a injeção em você) Não injete na pele se ela estiver sensível, machucada, vermelha, escamosa, espessa ou dura.

Evite áreas com cicatrizes ou estrias.

Lave as mãos e limpe o local da injeção Lave bem as mãos com sabão e água morna.

Limpe o local da injeção escolhido com algodão higienizante com álcool e deixe secar.

Não toque, ventile ou assopre no local da injeção depois de limpá-lo.

Remova a tampa quando estiver pronto para injetar Puxe a tampa para fora na direção horizontal. É normal ver algumas gotas de líquido.

Injete TREMFYA dentro de 5 minutos após remover a tampa.

Não coloque a tampa de volta, isto pode danificar a agulha.

Não use a caneta preenchida se ela tiver caído após a remoção da tampa.

Entre em contato com seu médico ou farmacêutico para receber uma nova caneta preenchida.

3. Injete TREMFYA usando a caneta preenchida Não Toque Na Trava Amarela Da Agulha!

Isso pode iniciar a injeção e você não receberá a dose.

Posicione a caneta preenchida reta no local da injeção e depois aperte e segure a caneta preenchida Posicione a caneta preenchida reta no local da injeção com a trava amarela da agulha pressionada contra a pele e janela de visualização voltada para você.

Pressione a caneta preenchida e mantenha-a pressionada contra a pele.

Você ouvirá o primeiro clique.

Continue pressionando a caneta preenchida firmemente contra a pele por aproximadamente 10 segundos para ouvir um segundo clique O processo está quase concluído.

Não Levante A Caneta Preenchida Durante a Injeção!

Caso você levante, a trava amarela da agulha irá travar e a dose completa não será administrada.

1 o

Clique!

10

SEG.

2 o

Clique!

Continue pressionando firmemente contra a pele e confira se a injeção está concluída A injeção estará completa quando a haste do êmbolo parar de se mover e preencher a janela de visualização.

Levante na direção vertical Verifique o local da injeção Pode haver uma pequena quantidade de sangue ou líquido no local da injeção.

Mantenha pressão sobre o local da injeção com uma bola de algodão ou compressa de gaze até que o sangramento pare.

Não esfregue o local da injeção. Se necessário, cubra o local da injeção com um curativo.

Agora a injeção está completa!

4. Depois da injeção Descarte a caneta preenchida e a tampa usadas Coloque a caneta e a tampa usadas em um recipiente para descarte de objetos cortantes imediatamente após o uso.

Certifique-se de descartar o recipiente de acordo com as orientações do seu médico ou enfermeiro quando ele estiver cheio.

Não jogue fora (descarte) sua caneta preenchida em seu lixo doméstico.

Não recicle seu recipiente de descarte de objetos cortantes usado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você esqueceu de tomar a sua dose de TREMFYA ®, aplique uma dose assim que se lembrar. Em seguida, tome a sua próxima dose no horário regular programado. Se não tiver certeza do que fazer, contate o seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Resumo do perfil de segurança A reação adversa medicamentosa mais comum foi infecção do trato respiratório superior (a partir de aproximadamente 8% dos pacientes nos estudos de colite ulcerativa até 15% dos pacientes nos estudos clínicos de psoríase e atrite psoriásica).

O perfil geral de segurança em pacientes tratados com TREMFYA ® foi similar para pacientes com psoríase, artrite psoriárica e colite ulcerativa.

Lista tabulada de reações adversas Experiência dos estudos clínicos em pacientes adultos com psoríase e artrite psoriásica O perfil de segurança de TREMFYA ® é baseado nos dados dos estudos Fase 2 (PSO2001, PSA2001, estudo QUASAR de indução de variação de dose) e Fase 3 (VOYAGE 1, VOYAGE 2, NAVIGATE, ORION, ECLIPSE, DISCOVER 1, DISCOVER 2, estudo de indução QUASAR (IS) e estudo de manutenção QUASAR (MS)) em 4837 pacientes, incluindo 2711 com psoríase em placas ,1229 pacientes com artrite psoriásica, e 897 pacientes com colite ulcerativa . A duração da exposição à TREMFYA ® é apresentada na Tabela 1.

Tabela 1: Exposição a longo prazo de TREMFYA ® em estudos de Fase 2 e Fase 3 Duração da exposição Número de pacientes ≥ 1 ano 3731 a ≥ 2 anos 1953 b ≥ 3 anos 1482 c ≥ 4 anos 1393 c ≥ 5 anos 950 c a estudos de psoríase em placas, artrite psoriásica e colite ulcerativa. b estudos de psoríase em placas e artrite psoriásica. c estudos de psoríase em placas.

A Tabela 2 fornece uma lista das reações adversas dos estudos clínicos de psoríase e artrite psoriásica, doença de Crohn e colite ulcerativa bem como da experiência de pós-comercialização. As reações adversas são classificadas pelo MedDRA System Organ Class (Grupos Sistêmicos do Dicionário Médico para Atividades Regulamentares) e a frequência, utilizando a seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a <1/10), incomum (≥ 1 / 1.000 para <1/100), rara (≥ 1 / 10.000 a <1 / 1.000), muito rara (<1 / 10.000), desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Tabela 2: Lista de reações adversas Classe de sistema de órgãos Frequência Reações Adversas Infecções e infestações Muito comum Infecção do trato respiratório Incomum Infecções por herpes simples Incomum Infecções por Tinea sp.

Incomum Gastroenterite Investigações Comum Aumento das transaminases Incomum Diminuição da contagem de neutrófilos Distúrbios do sistema imunológico Rara Hipersensibilidade Rara Anafilaxia Distúrbios do sistema nervoso Comum Cefaleia (dor de cabeça) Distúrbios gastrointestinais Comum Diarreia Distúrbios do s tecidos cutâneo e subcutâneo Incomum Urticária Comum Erupção cutênea Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo Comum Artralgia (dor nas articulações) Distúrbios gerais e condições do local de administração Incomum Reações no local da aplicação Descrição de reações adversas selecionadas Aumento das transaminases Em dois estudos clínicos de Fase 3 de artrite psoriásica, durante o período controlado por placebo, eventos adversos de aumento das transaminases (alanina aminotransferase [ALT], aspartato aminotransferase [AST], enzima do fígado, teste de unção do fígado e hipertransaminasemia) foram relatados com mais frequência no grupo tratado com TREMFYA ® (8,6% no grupo de 100 mg subcutâneo a cada 4 semanas e 8,3% no grupo de 100 mg subcutâneo a cada 8 semanas) do que no grupo placebo (4,6%). Ao longo de 1 ano, eventos adversos de aumento de transaminases (como os descritos acima) foram relatados em 12,9% dos pacientes no grupo recebendo TREMFYA ® a cada 4 semanas e 11,7% no grupo recebendo TREMFYA ® a cada 8 semanas.

Nos estudos clínicos de psoríase, ao longo de 1 ano o perfil de aumento das transaminases (ALT e AST) para o grupo recebendo TREMFYA ® a cada 8 semanas foi similar ao observado para o grupo recebendo

TREMFYA ® a cada 8 semanas nos estudos clínicos de artrite psoriásica, e ao longo de 5 anos a incidência de elevação das transaminases não aumentou por ano de tratamento com recebendo TREMFYA ®.

Na maioria dos casos, o aumento das transaminases foi transiente e não levou à descontinuação do tratamento.

Diminuição da contagem de neutrófilos Em dois estudos clínicos de Fase 3 de artrite psoriásica, durante o período controlado por placebo, o evento de diminuição da contagem de neutrófilos foi relatada com mais frequência no grupo tratado com

TREMFYA ® (0,9%) do que no grupo placebo (0%). Na maioria dos casos, a diminuição da contagem de neutrófilos no sangue foi leve, transitória, não associada à infecção e não levou à descontinuação do tratamento.

Gastroenterite Nos estudos clínicos, gastroenterite ocorreu mais frequentemente no grupo tratado com TREMFYA ® (1,1%) do que no grupo placebo (0,7%). Até a Semana 264, 5,8% de todos os pacientes tratados com TREMFYA ® relataram gastroenterite. Reações adversas de gastroenterite não foram graves e não causaram descontinuação de TREMFYA ® até a Semana 264. As taxas de gastroenterite observadas nos estudos clínicos de artrite psoriásica durante o período controlado por placebo foram semelhantes às observadas nos estudos clínicos de psoríase.

Reações no local de injeção Nos estudos clínicos até a Semana 48, 0,7% das injeções de TREMFYA ® e 0,3% das injeções de placebo foram associadas a reações no local da injeção. Até a Semana 264, 0,4% das injeções de TREMFYA ® foram associadas a reações no local da injeção. Reações no local de injeção foram, em geral, leves a moderadas em intensidade, nenhuma foi grave e causou a descontinuação de TREMFYA ®. Em dois estudos clínicos de fase III para artrite psoríasica, ao longo da Semana 24, o número de pacientes que reportaram 1 ou mais reações no local de injeção foi baixa e um pouco mais alto nos grupos TREMFYA ® do que no grupo placebo; 5 (1,3%) pacientes do grupo TREMFYA ® a cada 8 semanas, 4 (1,1%) pacientes no grupo TREMFYA ® a cada 4 semanas, e 1 (0,3%) paciente no grupo placebo. Um paciente descontinuou TREMFYA ® por conta de uma reação no local de injeção durante o período controlado por placebo dos estudos clínicos de artrite psoriásica. Ao longo de 1 ano, a proporção de pacientes relatando uma ou mais reação no local de injeção foi 1,6% e 2,4% no grupo recebendo TREMFYA ® a cada 8 semanas e a cada 4 semanas, respectivamente. No geral, a taxa de injeções associadas com reações no local de injeção observadas nos estudos clínicos de artrite psoriásica ao longo do período controlado por placebo foi semelhante às taxas observadas nos estudos clínicos de psoríase.

No estudo clínico de manutenção de Fase III da colite ulcerativa até a Semana 44, a proporção de pacientes que relataram 1 ou mais reações ao guselcumabe no local da injeção subcutânea foi de 7,9% (2,5% das injeções) no grupo de guselcumabe 200 mg subcutâneo a cada 4 semanas e nenhuma injeção no grupo grupo guselcumabe 100 mg subcutâneo a cada 8 semanas. A maioria das reações no local da injeção foram leves e nenhuma foi grave.

Imunogenicidade Em estudos clínicos, 5% dos pacientes tratados com TREMFYA ® desenvolveram anticorpos antidroga em até 52 semanas de tratamento. Dos pacientes que desenvolveram anticorpos antidroga, aproximadamente 8% apresentaram anticorpos que foram classificados como neutralizantes, o que equivale a 0,4% de todos os indivíduos tratados com TREMFYA ®. Nas análises agrupadas de fase III em pacientes com psoríase, aproximadamente 15% dos pacientes tratados com TREMFYA ® desenvolveram anticorpos antidroga em até 264 semanas de tratamento. Dos pacientes que desenvolveram anticorpos antidroga, aproximadamente 5% tiveram anticorpos que foram classificados como neutralizante, equivalente a 0,76% de todos os participantes tratados com TREMFYA ®. Os anticorpos antidroga não foram associados com diminuição de eficácia ou desenvolvimento de reações no local da injeção.

Nas análises agrupadas de Fase II e III em pacientes com colite ulcerativa, aproximadamente 12% (n=58) dos pacientes tratados com guselcumabe por até 56 semanas desenvolveram anticorpos antidroga. Dos pacientes que desenvolveram anticorpos antidroga, aproximadamente 16% (n=9) apresentaram anticorpos classificados como neutralizantes, o que equivale a 2% de todos os pacientes tratados com guselcumabe. Os anticorpos antidroga não foram associados a uma menor eficácia ou ao desenvolvimento de reações no local da injeção.

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova indicaçao terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

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Janssen-cilag farmacêutica ltda.

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Venda sob prescrição.

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 04/11/2024 .

Eupi 2404

Ccds 2408

Vp pfp tv 5.0

Histórico de bulas

Identificação do medicamento

TREMFYA® (guselcumabe) Caneta Aplicadora Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda. solução injetável 100 mg/1,0 mL Tremfya ® solução injetável guselcumabe

Apresentações

Solução injetável que contém 100 mg de guselcumabe em 1,0 mL em 1 caneta preenchida.

Solução injetável que contém 200 mg de guselcumabe em 2,0 mL em 1 caneta preenchida.

Uso subcutâneo

Uso adulto

Composição

Cada mL de TREMFYA ® contém 100 mg de guselcumabe.

Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado, sacarose, polissorbato 80 e água para injetáveis.

Cada 2 mL de TREMFYA ® contém 200 mg de guselcumabe.

Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado, sacarose, polissorbato 80 e água para injetáveis.

Indicações

Psoríase em placa s

TREMFYA ® é indicado para o tratamento de pacientes adultos com psoríase moderada a grave que são candidatos a tratamento sistêmico ou fototerapia.

Artrite Psoriásica

TREMFYA ®, sozinho ou em combinação com metotrexato (MTX), é indicado para o tratamento da artrite psoriásica ativa em pacientes adultos que tiveram uma resposta inadequada ou que foram intolerantes a uma terapia prévia com medicamentos antirreumáticos modificadores do curso da doença (MMCDs).

Colite Ulcerativa

TREMFYA ® é indicado para o tratamento de pacientes adultos com retocolite ulcerativa ativa moderada a grave que tiveram resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância às terapias convencionais, terapias biológicas ou inibidores da janus -quinase (JAK).

Resultados de eficácia

Eficácia clínica Psoríase em placa (Adultos) A eficácia e a segurança do guselcumabe foram avaliadas em quatro estudos de Fase 3 randomizados, duplo-cegos e com placebo e/ou controles ativos (VOYAGE 1, VOYAGE 2, NAVIGATE e ORION) , realizados em pacientes adultos com psoríase em placas moderada a grave, que eram candidatos a fototerapia ou terap ia sistêmica.

• VOYAGE 1 e VOYAGE 2 Dois estudos (VOYAGE 1 e VOYAGE 2) avaliaram a eficácia e segurança d e guselcumabe versus placebo e adalimumab e em 1.829 pacientes adultos. Os pacientes randomizados para guselcumabe (N=825) receberam 100 mg nas Semanas 0 e 4, e a cada 8 semanas a cada 8 semanas posteriormente até a Semana 48 (VOYAGE 1) e até a Semana 20 (VOYAGE 2). Os pacientes randomizados para adalimumabe (N=582) receberam 80 mg na Semana 0 e 40 mg na Semana 1, seguidos de 40 mg em semanas alternadas ( a cada 2 semanas) até a Semana 48 (VOYAGE 1) e a Semana 23 (VOYAGE 2). Em ambos os estudos, os pacientes randomizados para placebo (N=422) receberam guselcumab e 100 mg nas Semanas 16, 20 e a cada 8 semanas posteriormente . No VOYAGE 1, todos os pacientes, incluindo os randomizados para adalimumabe na Semana 0, começaram a receber guselcumabe sem cegamento na Semana 52, a cada 8 semanas. No VOYAGE 2, os pacientes randomizados para guselcumabe na Semana 0, que eram respondedores ao Índice de Gravidade da Psoríase por Área (PASI) 90 na Semana 28, foram novamente randomizados para continuar o tratamento com guselcumabe a cada 8 semanas (tratamento de manutenção) ou para receber placebo (tratamento de descontinuação). Os pacientes descontinuados reiniciaram o tratamento com guselcumabe (administrações no tempo de reinício do tratamento, 4 semanas depois e a cada 8 semanas posteriormente) quando tiveram uma perda de pelo menos 50% da melhora no PASI na Semana 28. Pacientes randomizados para adalimumabe na Semana 0, que eram não-responsivos ao PASI 90, receberam guselcumabe nas Semanas 28, 32 e posteriormente a cada 8 semanas. No VOYAGE 2, todos os pacientes começaram a receber guselcumabe sem cegamento a cada 8 semanas na Semana 76.

As características basais da doença eram consistentes entre as populações estudadas no VOYAGE 1 e 2, com uma mediana de Área de Superfície Corporal (ASC) de 22% e 24%, uma mediana do escore PASI basal de 19 em ambos os estudos, uma mediana do Índice de Qualidade de Vida relacionada à Dermatologia (DLQI) basal de 14 e 14,5, um escore grave da Avaliação Global do Investigador (IGA) basal para 25% e 23% dos pacientes, e antecedentes de artrite psoriásica em 19% e 18% dos pacientes, respectivamente.

De todos os pacientes incluídos no VOYAGE 1 e 2, 32% e 29% não haviam recebido terapia sistêmica convencional previamente nem terapia biológica, 54% e 57% haviam recebido fototerapia prévia e 62% e 64% haviam recebido terapia sistêmica convencional prévia, respectivamente. Em ambos os estudos, 21% haviam recebido terapia biológica prévia, incluindo 11% que havia recebido pelo menos um agente anti-fator de necrose tumoral alfa (TNFα) e aproximadamente 10% que haviam recebido um agente anti -IL-12/IL-23.

A eficácia do guselcumabe foi avaliada em relação à doença cutânea global, doença local (couro cabeludo, mão e pé e unhas), qualidade de vida e resultados reportados pelos pacientes. Os desfechos co-primários no VOYAGE 1 e 2 foram a proporção de pacientes que alcançaram uma pontuação IGA livre de doença ou doença mínima (IGA 0/1) e uma resposta PASI 90 na Semana 16 versus placebo (ver Tabela 1).

• Doença cutânea global O tratamento com guselcumabe resultou em melhoras significativas nas medidas da atividade da doença, em comparação com o placebo e adalimumabe na Semana 16 e em comparação com adalimumabe nas Semanas 24 e 48. Os principais resultados de eficácia para os desfechos primários e secundários mais relevantes do estudo são apresentados na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1: Resumo das Respostas Clínicas nos estudos VOYAGE 1 e VOYAGE 2 Número de pacientes (%)

VOYAGE 1 VOYAGE 2 Placebo (N=174) guselcumabe (N=329) adalimumabe (N=334) Placebo (N=248) guselcumabe (N=496) adalimumabe (N=248) Semana 16

PASI 75 10 (5,7) 300 (91,2) a 244 (73,1) b 20 (8,1) 428 (86,3) a 170 (68,5) b

PASI 90 5 (2,9) 241 (73,3) c 166 (49,7) b 6 (2,4) 347 (70,0) c 116 (46,8) b

PASI 100 1 (0,6) 123 (37,4) a 57 (17,1) d 2 (0,8) 169 (34,1) a 51 (20,6) d

IGA 0/1 12 (6,9) 280 (85,1) c 220 (65,9) b 21 (8,5) 417 (84,1) c 168 (67,7) b

IGA 0 2 (1,1) 157 (47,7) a 88 (26,3) d 2 (0,8) 215 (43,3) a 71 (28,6) d Semana 24

PASI 75 - 300 (91,2) 241 (72,2) e - 442 (89,1) 176 (71,0) e

PASI 90 - 264 (80,2) 177 (53,0) b - 373 (75,2) 136 (54,8) b

PASI 100 - 146 (44,4) 83 (24,9) e - 219 (44,2) 66 (26,6) e

IGA 0/1 - 277 (84,2) 206 (61,7) b - 414 (83,5) 161 (64,9) b

IGA 0 - 173 (52,6) 98 (29,3) b - 257 (51,8) 78 (31,5) b Semana 48

PASI 75 - 289 (87,8) 209 (62,6) e - - -

PASI 90 - 251 (76,3) 160 (47,9) b - - -

PASI 100 - 156 (47,4) 78 (23,4) e - - -

IGA 0/1 - 265 (80,5) 185 (55,4) b - - -

IGA 0 - 166 (50,5) 86 (25,7) b - - -a p < 0,001 para comparações entre guselcumabe e o placebo. b p < 0,001 para comparações entre guselcumabe e adalimumabe para os desfechos secundários mais relevantes. c p < 0,001 para comparações entre guselcumabe e o placebo para os desfechos co-primários. d Não foram efetuadas comparações entre guselcumabe e adalimumabe. e p < 0,001 para comparações entre guselcumabe e adalimumabe.

• Resposta ao longo do tempo O guselcumabe demonstrou eficácia de início rápido, com uma melhora percentual significativamente superior no PASI em comparação com o placebo logo na Semana 2 (p <0,001). A porcentagem de pacientes que alcanç ou uma resposta PASI 90 foi numericamente superior para guselcumabe em comparação com adalimumabe com início na Semana 8, sendo o máximo da diferença atingido por volta da Semana 20 (VOYAGE 1 e 2) e mantido até a Semana 48 (VOYAGE 1).

Figura 1: Porcentagem de pacientes que alcançou resposta PASI 90 até a Semana 48 por visita (pacientes randomizados na Semana 0) no VOYAGE 1 No VOYAGE 1, para pacientes recebendo o tratamento contínuo com guselcumabe, a taxa de resposta PASI 90 foi mantida da Semana 52 até a Semana 156. Para pacientes randomizados para adalimumabe na Semana 0, que mudaram para guselcumabe na Semana 52, a taxa de resposta PASI 90 aumentou da Semana 52 até a Semana 76 e então foi mantida até a Semana 156 (veja Figura 2).

Figura 2: Porcentagem de pacientes que alcançou resposta PASI 90 por visita na fase sem cegamento no VOYAGE 1 A eficácia e a segurança de guselcumabe foram demonstradas independentemente da idade, gênero, raça, peso corporal, localização das placas, gravidade basal do PASI, artrite psoriás ica concomitante e tratamento prévio com uma terapia biológica. O guselcumabe foi eficaz em pacientes que não haviam sido submetidos previamente à terapia sistêmica convencional e à terapia biológica e em pacientes previamente expostos à terapia biológica.

No VOYAGE 2, 88,6% dos pacientes que receberam tratamento de manutenção com guselcumabe foram respondedores PASI 90 na Semana 48, em comparação com 36,8% dos pacientes que descontinuaram o tratamento na Semana 28 (p <0,001). A perda de resposta PASI 90 foi observada logo 4 semanas após a descontinuação do tratamento com guselcumabe, com uma mediana de tempo de perda de resposta PASI 90 de, aproximadamente, 15 semanas. Dentre os pacientes que foram descontinuados do tratamento e subsequentemente reiniciados com guselcumabe, 80% recuperaram resposta PASI 90 quando avaliados 20 semanas após o início do retratamento.

No VOYAGE 2, entre os 112 pacientes randomizados para adalimumabe que não alcançaram uma resposta PASI 90 na Semana 28, 66% e 76% alcançaram uma resposta PASI 90 após 20 e 44 semanas de tratamento com guselcumabe, respectivamente. Adicionalmente, dentre os 95 pacientes randomizados para guselcumabe que falharam em alcançar a resposta PASI 90 na Semana 28, 36% e 41% alcançaram a resposta PASI 90 com um adicional de 20 e 44 semanas de tratamento contínuo com guselcumabe, respectivamente. Não foram observados novos achados de segurança em pacientes que trocaram adalimumabe por guselcumabe.

• Doença localizada No VOYAGE 1 e 2, foram observadas melhoras significativas na psoríase do couro cabeludo, das mãos e pés e das unhas (conforme avaliado pela Avaliação Global do Investigador específica para o couro cabeludo [ss-IGA], Avaliação Global do Médico das Mãos e/ou Pés [hf-PGA], Avaliação Global do Médico das Unhas do Dedos das Mãos [f-PGA] e Índice de Gravidade de Psoríase Ungueal [NAPSI], respectivamente) em pacientes tratados com guselcumabe em comparação com pacientes tratados com placebo na Semana 16 (p < 0,001, Tabela 2). O guselcumabe demonstrou superioridade em relação a adalimumab e na psoríase do couro cabeludo e das mãos e pés na Semana 24 (VOYAGE 1 e 2) e Semana 48 (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, exceto na psoríase das mãos e pés na Semana 24 [VOYAGE 2] e na Semana 48 [VOYAGE 1], p < 0,05).

Tabela 2: Resumo das Respostas na Doença Localizada nos estudos VOYAGE 1 e VOYAGE 2

VOYAGE 1 VOYAGE 2 Placebo guselcumabe Adalimumabe Placebo guselcumabe adalimumabe ss-IGA (N) a 145 277 286 202 408 194 ss-IGA 0/1 b, n (%) Semana 16 21 (14,5) 231 (83,4) c 201 (70,3) d 22 (10,9) 329 (80,6) c 130 (67,0) d hf-PGA (N) a 43 90 95 63 114 56 hf-PGA 0/1 b, n (%) Semana 16 6 (14,0) 66 (73,3) e 53 (55,8) d 9 (14,3) 88 (77,2) e 40 (71,4) d f-PGA (N) a 88 174 173 123 246 124 f-PGA 0/1, n (%) Semana 16 14 (15,9) 68 (39,1) e 88 (50,9) d 18 (14,6) 128 (52,0) e 74 (59,7) d

NAPSI (N) a 99 194 191 140 280 140 Melhora percentual, média (DP) Semana 16 -0,9 (57,9) 34,4 (42,4) e 38,0 (53,9) d 1,8 (53,8) 39,6 (45,6) e 46,9 (48,1) d a Inclui apenas pacientes com pontuação ss-IGA, f-PGA, hf-PGA ≥ 2 na avaliação basal ou pontuação NAPSI basal > 0. b Inclui apenas pacientes que alcançaram uma melhora na pontuação ≥ 2 em relação à avaliação basal no ss-IGAe/ou hf-PGA. c p < 0,001 para comparação entre guselcumab e e o placebo para os desfechos secundários principais. d Não foram realizadas comparações entre guselcumab e e adalimumabe. e p < 0,001 para comparaç ão entre guselcumab e e o placebo.

• Qualidade de vida relacionada com a saúde/Resultados reportados pelos pacientes Nos estudos VOYAGE 1 e 2, foram observadas melhoras significativamente maiores na qualidade de vida relacionada à saúde, conforme medida pelo Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) e em sintomas (prurido, dor, ardor, comichão e retesamento da pele) e sinais (ressecamento, fissuras, descamação, eritema e sangramento da pele) de psoríase reportados pelo paciente, conforme medido pelo Diário de Sintomas e Sinais em Psoríase (PSSD), em pacientes tratados com guselcumabe em comparação com pacientes com placebo na Semana 16 (Tabela 3). Os sinais de melhora nos desfechos reportados pelos pacientes foram mantidos até a Semana 24 (VOYAGE 1 e 2) e a Semana 48 (VOYAGE 1). No VOYAGE 1, para pacientes recebendo tratamento contínuo com guselcumabe, essas melhoras foram mantidas na fase sem cegamento até a Semana 156 (Tabela 4).

Tabela 3: Resumo dos Resultados Reportados na Semana 16 pelos Pacientes nos estudos VOYAGE 1 e VOYAGE 2

VOYAGE 1 VOYAGE 2 Placebo guselcumabe adalimumabe Placebo guselcumabe adalimumabe DLQI, pacientes com pontuação basal 170 322 328 248 495 247 Alteração da avaliação basal, média (desvio padrão) Semana 16 -0,6 (6,4) -11,2 (7,2) c -9,3 (7,8) b -2,6 (6,9) -11,3 (6,8) c -9,7 (6,8) b Pontuação de Sintomas do PSSD, pacientes com pontuação basal > 0 129 248 273 198 410 200 Pontuação de sintomas = 0, n (%) Semana 16 1 (0,8) 67 (27,0) a 45 (16,5) b 0 112 (27,3) a 30 (15,0) b Pontuação de Sinais do PSSD, pacientes com pontuação basal > 0 129 248 274 198 411 201 Pontuação de sinais = 0, n (%) Semana 16 0 50 (20,2) a 32 (11,7) b 0 86 (20,9) a 21 (10,4) b a p < 0,001 para comparação entre guselcumab e e placebo. b Não foram efetuadas comparações entre guselcumab e e adalimumabe. c p < 0,001 para comparaç ão entre guselcumab e e placebo para os desfechos secundários principais .

Tabela 4: Resumo dos Resultados Reportados pelos Pacientes na fase sem cegamento no estudo VOYAGE 1 Guselcumabe adalimumabe-guselcumabe Semana 76 Semana 156 Semana 76 Semana 156 Pontuação DLQI > 1 na linha de base, n Pacientes com DLQI 0/1 445 337 (75,7%) 441 307 (74,7%) 264 198 (75,0%) 251 190 (75,7%) Pontuação de Sintomas do PSSD, pacientes com pontuação basal > 0 Pontuação de sintomas = 0, n (%) 347 136 (39,2%) 319 129 (40,4%) 227 99 (43,6%) 214 96 (44,9%) Pontuação de Sinais do PSSD, pacientes com pontuação basal > 0 Pontuação de Sinais = 0, n (%) 347 102 (29,4%) 319 93 (29,2%) 228 71 (31,1%) 215 69 (32,1%) No VOYAGE 2, os pacientes em tratamento com guselcumab e apresentaram uma melhor a significativamente maior da avaliação basal na qualidade de vida relacionada com a saúde, ansiedade e depressão e nas medidas de limitação do trabalho em comparação com o placebo, na Semana 16, conforme medido pelo questionário de qualidade de vida SF-36 (Short Form-36), pela Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS) e pelo Work Limitations Questionnaire (WLQ), respectivamente. As melhoras no SF-36, HADS e WLQ foram todas mantidas até a Semana 48, e na fase sem cegamento até a Semana 156, entre os pacientes randomizados para terapia de manutenção na Semana 28.

• NAVIGATE O estudo NAVIGATE avaliou a eficácia de guselcumab e em pacientes com resposta inadequada (ou seja, que não alcançaram uma resposta “livre de doença” ou doença mínima definida pelo IGA ≥ 2) ao ustequinumabe na Semana 16. Todos os pacientes (N=871) receberam ustequinumabe sem cegamento (45 mg ≤100 kg e 90 mg >100 kg) nas Semanas 0 e 4. Na Semana 16, 268 pacientes com pontuação IGA ≥ 2 foram randomizados para continuar o tratamento com ustequinumabe (N=133) a cada 12 semanas (q12w) ou para iniciar o tratamento com guselcumabe (N=135) nas Semanas 16, 20 e a cada 8 semanas posteriormente. As características basais dos pacientes randomizados foram semelhantes às observadas nos VOYAGE 1 e 2.

Após randomização, o desfecho primário foi o número de visitas pós -randomização entre as Semanas 12 e 24 nas quais os pacientes alcançaram uma pontuação IGA 0/1 e apresentaram um grau de melhora ≥ 2. Os pacientes foram examinados em intervalos de quatro semanas num total de quatro visitas. Nos pacientes que responderam inadequadamente ao ustequinumabe no momento da randomização, observou-se uma melhora significativamente superior da eficácia nos pacientes que mudaram para o tratamento com guselcumab e em comparação com os pacientes que continuaram o tratamento com ustequinumabe. Entre as 12 e 24 semanas após a randomização, os pacientes em tratamento com guselcumab e alcançaram uma pontuação IGA 0/1 com grau de melhor a ≥ 2 numa frequência duas vezes superior a dos pacientes em tratamento com ustequinumabe (média de 1,5 vs. 0,7 visitas, respectivamente, p <0,001). Adicionalmente, na 12ª semana após a randomização, uma maior proporção de pacientes em tratamento com guselcu mabe, em comparação com pacientes em tratamento com ustequinumabe, alcançou uma pontuação IGA 0/1 e grau de melhora ≥ 2 (31,1% vs. 14,3%, respectivamente, p = 0,001) e uma resposta PASI 90 (48% vs. 23%, respectivamente, p <0,001). As diferenças nas taxas de resposta entre os pacientes tratados com guselcumabe e ustequinumabe foram observadas logo em 4 semanas depois da randomização (11,1% e 9,0%, respectivamente) e alcançaram o máximo em 24 semanas após a randomização (ver Figura 3). Não foram observados novos achados de segurança em pacientes que mudaram de ustequinumabe para guselcumabe.

Figura 3: Porcentagem de pacientes que alcançaram uma pontuação IGA Livre de Doença (0) ou Doença Mínima (1) e, pelo menos, um grau de melhora de 2 no IGA desde a Semana 0 até a Semana 24 por visita após randomização no NAVIGATE

• ECLIPSE A eficácia e segurança do guselcumabe também foi investigada em um estudo duplo -cego comparado com secuquinumabe. Pacientes foram randomizados para receber guselcumabe (N=534; 100 mg na Semana 0, 4 e a cada 8 semanas posteriormente), ou secuquinumab e (N=514; 300 mg na Semana 0, 1, 2, 3, 4 e a cada 4 semanas posteriormente). A última dose foi na Semana 44 para ambos os grupos.

As características basais da doença foram consistentes em uma população com placas de psoríase moderadas a graves com uma Área de Superfície Corporal (ASC) mediana de 20%, uma pontuação PASI mediana de 18, e uma pontuação de IGA grave para 24% dos paciente s.

O guselcumabe foi superior ao secuquinumabe como mensurado pelo desfecho primário da resposta PASI 90 na Semana 48 (84,5% versus 70,0%, p<0,001). O comparativo das taxas de resposta PASI estão apresentadas na Tabela 5.

Tabela 5: Taxas de Resposta PASI no estudo ECLIPSE Número de pacientes (%) guselcumabe (N=534) secuquinumabe (N=514) Desfecho Primário Resposta PASI 90 na Semana 48 451 (84,5%) a 360 (70,0%) Principais desfechos secundários Resposta PASI 75 nas Semanas 12 e 48 Resposta PASI 75 na Semana 12 Resposta PASI 90 na Semana 12 Resposta PASI 100 na Semana 48 452 (84,6%) b 477 (89,3%) c 369 (69,1%) c 311 (58,2%) c 412 (80,2%) 471 (91,6%) 391 (76,1%) 249 (48,4%) a p < 0,001 para superioridade b p < 0,001 para não inferioridade, p=0,062 para superioridade c teste estatístico formal não foi realizado Taxas de resposta PASI 90 do guselcumabe e secuquinumabe até Semana 48 estão apresentadas na Figura 4.

Figura 4: Porcentagem de pacientes que alcançou resposta PASI 90, até a Semana 48, por visita (Pacientes randomizados na Semana 0) no estudo ECLIPSE

• Estudo controlado por placebo com caneta aplicadora preenchida - ORION ORION avaliou a eficácia, segurança, farmacocinética, imunogenicidade, usabilidade e aceitabilidade do guselcumabe administrado com a caneta aplicadora preenchida. Neste estudo, 78 indivíduos foram randomizados para receber TREMFYA ® (100 mg nas Semanas 0 e 4 e então a cada 8 semanas) ou placebo. As características basais dos indivíduos randomizados foram comparáveis àquelas observadas na VOYAGE 1 e VOYAGE 2. Os objetivos primários foram a proporção de indivíduos que atingiram uma pontuação IGA de 0 ou 1 na Semana 16 e a proporção de indivíduos que alcançaram uma resposta PASI 90 na Semana 16. Os objetivos secundários incluíram a proporção de indivíduos que atingiram uma pontuação IGA 0 na Semana 16 e a proporção de indivíduos que alcançaram uma resposta do PASI 100 na Semana 16.

Uma proporção significativamente maior de indivíduos no grupo guselcumabe alcançou uma pontuação IGA de 0 ou 1 ou uma resposta PASI 90 na Semana 16 (80,6% e 75,8%, respectivamente, p <0,001 para ambos os parâmetros) do que no grupo placebo (0% para ambos desfechos ). A proporção de indivíduos que alcançaram uma pontuação IGA 0 na Semana 16 foi significativamente maior no grupo guselcumabe em comparação ao grupo placebo (56,5% vs. 0%; p <0,001). A proporção de indivíduos que alcançaram uma resposta PASI 100 na Semana 16 foi significativamente maior no grupo guselcumabe em comparação ao grupo placebo (50,0% vs. 0%; p <0,001) .

Experiência dos Pacientes A experiência do paciente com a caneta aplicadora preenchida foi avaliada em uma escala de 0 (pior) a 10 (melhor) usando um Questionário de Avaliação de Autoinjeção validado (QAAV), com base nas respostas dos indivíduos em 6 domínios (sentimentos so bre injeções, autoimagem, autoconfiança, reações a dor e de pele durante ou após a injeção, facilidade de uso do dispositivo de auto-injeção e satisfação com a auto-injeção) nas Semanas 0, 4 e 12. Na Semana 12, a pontuação média de “Satisfação com Autoinjeção” foi 9,18 (com 10 indicando “Muito Satisfeito”) e a pontuação média para “Facilidade de Uso” foi 9,24 (com 10 indicando “Muito Fácil”). As pontuações médias para os demais domínios na Semana 12 variaram de 8,43 a 9,84.

Artrite Psoriásica (AP) A segurança e a eficácia de TREMFYA ® foram avaliadas em 1120 pacientes em 2 estudos randomizados, duplo -cegos e controlados por placebo (DISCOVER 1 e DISCOVER 2) em pacientes adultos com AP ativa (≥ 3 articulações inchadas, ≥ 3 articulações sensívei s e um nível de proteína C reativa (PCR) de ≥ 0,3 mg/dL no DISCOVER 1 e ≥ 5 articulações inchadas, ≥ 5 articulações sensíveis e um nível de PCR de ≥ 0,6 mg/dL no DISCOVER 2) que apresentaram resposta inadequada a tratamentos padrão (por exemplo, MMCDs sintéticos convencionais [MMCDsc]), apremilaste ou medicamentos antiinflamatórios não esteroides [AINEs]). Os pacientes desses estudos apresentavam um diagnóstico de AP há pelo menos 6 meses, com base nos critérios de Classificação para Artrite Psoriás ica (CASPAR), e uma duração mediana da AP de 4 anos no período basal.

No DISCOVER 1, aproximadamente 30% dos pacientes haviam sido tratados anteriormente com até 2 agentes anti-fator de necrose tumoral alfa (anti -TNFα), enquanto, no DISCOVER 2, todos os pacientes eram virgens de tratamento com medicamento biológico. N ão há dados de eficácia e segurança do produto em indivíduos previamente tratados com MMCD s biológicos, com exceção de agentes anti-TNFα. Aproximadamente 58% dos pacientes de ambos os estudos tiveram uso concomitante de metotrexato (MTX). Pacientes com subtipos diferentes de AP foram incluídos em ambos os estudos, incluindo artrite poliarticular com a ausência de nódulos reumatoides (40%), espondilite com artrite periférica (30%), artrite periférica assimétrica (23%), envolvimento interfalangeano distal (7%) e artrite mutilante (1%). No período basal, mais de 65% e 42% dos pacientes apresentavam entesite e dactilite, respectivamente, e mais de 75% apresentavam envolvimento cutâneo da psoríase de ≥ 3% da Área de Superfície Corporal (ASC).

O DISCOVER 1 avaliou 381 pacientes que foram tratados com placebo subcutâneo (SC), 100 mg de TREMFYA ® SC nas Semanas 0 e 4 e posteriormente a cada 8 semanas () ou 100 mg de TREMFYA ® SC a cada 4 semanas . O DISCOVER 2 avaliou 739 pacientes que foram tratados com placebo SC, 100 mg de TREMFYA ® SC nas Semanas 0 e 4 e posteriormente a cada 8 semanas ou 100 mg de

TREMFYA ® SC a cada 4 semanas. O desfecho primário em ambos os estudos foi a porcentagem de pacientes com a obtenção de uma resposta ACR20 na Semana 24.

• Resposta Clínica Em ambos os estudos, os pacientes tratados com 100 mg a cada 8 semanas ou 100 mg a cada 4 semanas de TREMFYA ® demonstraram uma maior resposta clínica, incluindo ACR20, ACR50 e ACR70, em comparação ao placebo na Semana 24 (Tabelas 6 e 7). Respostas semelhantes foram observadas, independentemente da exposição anterior a anti -TNFα (DISCOVER 1) e do uso concomitante d e MMCDs sintéticos convencionais (DISCOVER 1 e DISCOVER 2). Adicionalmente, em ambos os estudos, o exame da idade, sexo, raça, peso corporal e tra tamento anterior com MMCD s sintéticos convencionais não identificou diferenças na resposta ao TREMFYA ® entre esses subgrupos.

Tabela 6: Percentual de Pacientes com Respostas do ACR no DISCOVER 1 Placebo (N = 126) 100 mg de

TREMFYA ® a cada 8 semanas (N = 127) 100 mg de

TREMFYA ® a cada 4 semanas (N = 128) Taxa de Resposta Taxa de Resposta Diferença em Relação ao Placebo (IC de 95%) Taxa de Resposta Diferença em Relação ao Placebo (IC de 95%) Resposta ACR 20 Semana 16 25% 52% 27 (15, 38) 60% 35 (24, 46) Semana 24 22% 52% 30 (19, 41) 59% 37 (26, 48) Resposta ACR 50 Semana 16 13% 23% 9 (0, 19) 27% 14 (4, 23) Semana 24 9% 30% 21 (12, 31) 36% 27 (18, 37) Resposta ACR 70 Semana 24 6% 12% 6,4 (-0,3, 13) 20% 15 (7, 23) Tabela 7: Percentual de Pacientes com Respostas do ACR no DISCOVER 2 Placebo (N = 246) 100 mg de

TREMFYA ® a cada 8 semanas (N = 248) 100 mg de

TREMFYA ® a cada 4 semanas (N = 245) Taxa de Resposta Taxa de Resposta Diferença em Relação ao Placebo (IC de 95%) Taxa de Resposta Diferença em Relação ao Placebo (IC de 95%) Resposta ACR 20 Semana 16 34% 55% 22 (13, 30) 56% 22 (14, 31) Semana 24 33% 64% 31 (23, 40) 64% 31 (22, 39) Resposta ACR 50 Semana 16 9% 29% 19 (13, 26) 21% 12 (5, 18) Semana 24 14% 32% 17 (10, 24) 33% 19 (12, 26) Resposta ACR 70 Semana 24 4% 19% 15 (9, 20) 13% 9 (4, 14) No DISCOVER 2, uma maior resposta ACR 20 foi observada em ambos os grupos de dose de TREMFYA ®, em comparação ao grupo de placebo, já na Semana 4 e a diferença entre os tratamentos continuou a aumentar ao longo do tempo até a Semana 24 (Figura 5).

Figura 5: Pacientes que Alcançaram uma Resposta ACR 20 por Visita Até a Semana 24 no DISCOVER 2 Legenda:

Q4w: a cada 4 semanas Q8w: a cada 8 semanas As melhoras nos componentes dos critérios de resposta do ACR são mostradas na Tabela 8.

Tabela 8: Alteração média em relação ao Período Basal nas Pontuações de Componentes do ACR nas Semanas 16 e 24

Discover 1 discover 2

Tremfya

® TREMFYA ® Placebo (N = 126) 100 mg a cada 8 semanas (N = 127) 100 mg a cada 4 semanas (N = 128) Placebo N = 246 100 mg a cada 8 semanas (N = 248) 100 mg a cada 4 semanas (N = 245) Nº. de Articulações Inchadas Período Basal 10,1 10,9 8,6 12,3 11,7 12,9 Alteração média na Semana 16 -4,2 -7,3 -5,8 -5,8 -7,2 -7,5 Alteração média na Semana 24 -5,1 -7,3 -5,7 -6,4 -8,1 -8,8 Nº. de Articulações Sensíveis Período Basal 19,8 20,2 17,7 21,6 19,8 22,4 Alteração média na Semana 16 -4,5 -10,2 -8,7 -6,8 -9,0 -9,9 Alteração média na Semana 24 -6,8 -10,5 -9,2 -5,0 -9,0 -10,0 Avaliação de Dor do Paciente Período Basal 5,8 6,0 5,9 6,3 6,3 6,2 Alteração média na Semana 16 -0,8 -1,7 -2,0 -0,9 -2,2 -1,9 Alteração média na Semana 24 -0,7 -2,2 -2,4 -1,1 -2,5 -2,4 Avaliação Global do Paciente Período Basal 6,1 6,5 6,4 6,5 6,5 6,4 Alteração média na Semana 16 -1,0 -2,0 -2,1 -1,0 -2,3 -2,0 Alteração média na Semana 24 -0,9 -2,5 -2,6 -1,2 -2,5 -2,4 Avaliação Global do Médico Período Basal 6,3 6,2 6,2 6,7 6,6 6,6 Alteração média na Semana 16 -1,9 -2,9 -3,5 -2,1 -3,5 -3,3 Alteração média na Semana 24 -2,2 -3,5 -3,9 -2,5 -3,8 -3,9 Índice de Incapacidade (HAQ-DI) Período Basal 1,2 1,2 1,1 1,3 1,3 1,2 Alteração média na Semana 16 -0,1 -0,3 -0,3 -0,1 -0,3 -0,4 Alteração média na Semana 24 -0,1 -0,3 -0,4 -0,2 -0,4 -0,4 PCR (mg/mL) Período Basal 1,4 1,6 1,1 2,1 2,0 1,8 Alteração média na Semana 16 -0,2 -0,6 -0,5 -0,6 -1,0 -1,0 Alteração média na Semana 24 -0,0 -0,7 -0,5 -0,5 -1,1 -1,0 Em pacientes com envolvimento cutâneo da psoríase de ≥ 3% da ASC e uma pontuação da Avaliação Global do Investigador (IGA) de ≥ 2 no período basal entre ambos os estudos, uma maior proporção de pacientes em ambos os grupos de dose de TREMFYA ® obteve uma resposta da psoríase na Semana 24, definida como uma IGA de 0 (sem lesões) ou 1 (lesões mínimas) e uma redução de pontuação ≥ 2 em relação ao período basal, em comparação ao grupo de placebo, entre os estudos na Semana 24. No DISCOVER 1, as respostas foram de 57%, 75% e 15% para os grupos de dose de 100 mg de TREMFYA ® a cada 8 semanas, 100 mg de TREMFYA ® a cada 4 semanas e placebo, respectivamente. No DISCOVER 2, as respostas foram de 71%, 69% e 19% para os grupos de dose de 100 mg de

TREMFYA ® a cada 8 semanas, 100 mg de TREMFYA® a cada 4 semanas e placebo, respectivamente.

Entesite e dactilite foram avaliadas com base em dados agrupados do DISCOVER 1 e do DISCOVER 2. Entre os pacientes com dactilite no período basal, uma maior proporção de pacientes em ambos os grupos de 100 mg de TREMFYA ® a cada 8 semanas e 100 mg de

TREMFYA ® a cada 4 semanas (59% e 64%, respectivamente) obteve resolução da dactilite na Semana 24 em comparação ao grupo de placebo (42%). Entre os pacientes com entesite no período basal, uma maior proporção de pacientes tanto no grupo de 100 mg a cada 8 semanas quanto no grupo de 100 mg a cada 4 semanas de TREMFYA ® (50% e 45%, respectivamente) obteve resolução da entesite na Semana 24 em comparação ao grupo de placebo (29%).

• Resposta Radiográfica No DISCOVER 2, a progressão do dano estrutural foi medida radiograficamente e expressada como a alteração média em relação ao período basal na pontuação modificada total de van der Heijde-Sharp (vdH-S) na Semana 24. TREMFYA ® a cada 4 semanas inibiu a progressão do dano estrutural, em comparação ao placebo, na Semana 24. TREMFYA ® a cada 8 semanas não demonstrou inibição estatisticamente significativa do dano estrutural, em comparação ao placebo, na Semana 24. Esses resultados são mostrados na Tabela 9.

Tabela 9: Alteração em relação ao período basal na pontuação vdH-S na Semana 24 N Alteração média em relação ao período basal na pontuação vdH-S na Semana 24 Diferença em Relação ao Placebo (IC de 95%) Placebo 246 0,95 -

TREMFYA ® a cada 4 semanas 245 0,29 -0,66 (-1,13, -0,20)

TREMFYA ® a cada 8 semanas 248 0,52 -0,43 (-0,90, 0,03) O benefício observado com o regime posológico de guselcumabe a cada 4 semanas na inibição da progressão radiográfica (ou seja, menor alteração média em relação ao período basal na pontuação total de vdH -S modificado no grupo a cada 4 semanas versus placebo ) foi mais pronunciada em pacientes com múltiplos fatores de risco de base para progressão do dano articular (por exemplo, alto valor de proteína C reativa, alto número de articulações com erosões).

• Função Física Os pacientes tratados com TREMFYA ® em ambos os grupos de dose de 100 mg de TREMFYA ® a cada 8 semanas e a cada 4 semanas, tanto no DISCOVER 1 quanto no DISCOVER 2, mostraram uma maior melhora média em relação ao período basal na função física, em comparação aos pacientes tratados com placebo, conforme avaliada pelo Questionário de Avaliação de Saúde -Índice de Incapacidade (HAQ-DI), nas Semanas 16 e 24. Em ambos os estudos, a proporção de respondedores do HAQ -DI (melhora de ≥ 0,35 na pontuação do HAQ-DI) foi maior em ambos os grupos de dose de TREMFYA ®, em comparação ao placebo, nas semanas 16 e 24.
• Outros Resultados Relacionados à Saúde Na Semana 24, os pacientes em ambos os grupos de dose de 100 mg de TREMFYA ® a cada 8 semanas e a cada 4 semanas , tanto no DISCOVER 1 quanto no DISCOVER 2, mostraram uma maior melhora em relação ao período basal na Escala de Physical Component Summary (PCS) do SF-36 (Short Form-36), com uma melhora numérica (não estatisticamente significativa) na Escala de Mental Component Summary (MCS) do SF-36 , em comparação ao placebo. Na Semana 24, houve evidências consistentes de efeito nos domínios de funções físicas, papel físico, dor corporal, saúde geral, funções sociais e vitalidade, mas não nos domínios de papel emocional e saúde mental. Os pacientes em ambos os grupos de dose de 100 mg de TREMFYA ® a cada 8 semanas e a cada 4 semanas, tanto no DISCOVER 1 quanto no DISCOVER 2, mostraram uma maior melhora, em comparação ao placebo, na fadiga medida com a FACIT-fadiga na Semana 24.

Colite Ulcerativa (UC) A eficácia e a segurança de TREMFYA ® foram avaliadas em dois estudos de Fase 3 multicêntricos, randomizados, duplo -cegos e controlados por placebo (estudo de indução QUASAR e estudo de manutenção QUASAR) em pacientes adultos com colite ulcerativa moderada a grave que tiveram resposta inadequ ada, perda de resposta ou intolerância a corticosteroides, imunomoduladores convencionais, terapia biológica (bloqueadores de TNF, vedolizumabe) e/ou inibidores de Janus quinase (JAK). Além disso, a ef icácia e a segurança de TREMFYA ® foram avaliadas em um estudo de determinação de dose de indução de Fase 2b randomizado, duplo -cego e controlado por placebo (estudo de determinação de dose de indução QUASAR).

A atividade da doença foi avaliada pelo Escore de Mayo modificado (mMS), um escore de Mayo de 3 componentes (0 -9) que consiste na soma dos seguintes subescores (0 a 3 para cada subescore): frequência de evacuações (SFS), sangramento retal (RBS) e achad os na endoscopia revisada centralmente (ES). Colite ulcerativa moderada a grave foi definida como mMS entre 5 e 9, RBS > 1 e ES de 2 (definido por eritema acentuado, padrão vascular ausente, friabilidade e/ou erosões) ou ES de 3 (definido por sangramento esp ontâneo e ulceração).

Estudo de indução QUASAR: QUASAR IS No estudo de indução QUASAR IS, os pacientes foram randomizados na proporção de 3:2 para receber 200 mg de TREMFYA ® ou placebo por infusão intravenosa nas semanas 0, 4 e 8. No total, 701 pacientes foram avaliados. No período basal, a mMS median a foi de 7, com 35,5% dos pacientes tendo uma mMS basal de 5 a 6, 64,5% tendo uma mMS de 7 a 9 e 67,9% tendo ES basal de 3. A i dade mediana foi de 39 anos (variando de 18 a 79 anos); 43,1% eram do sexo feminino; 72,5% eram identificados como brancos, 21,4% como asiáticos, 1% como negros, 0,1% como ameríndios ou nativos do Alasca e 0,1% como múltiplos grupos raciais.

Foi permitido que os pacientes incluídos usassem doses estáveis de aminossalicilatos orais, metotrexato, mercaptopurina [6-MP], azatioprina [AZA] e/ou corticosteroides orais. No período basal, 72,5% dos pacientes estavam recebendo aminossalicilatos, 20,8% estavam recebendo imunomoduladores (MTX, 6-MP ou AZA) e 43,1% estavam recebendo corticosteroides. Terapias biológicas concomitantes ou inibidores de JAK não foram permitidos.

No total, 49,1% dos pacientes haviam apresentado falha previamente a pelo menos uma terapia biológica e/ou inibidor de JAK. Desses pacientes, 88%, 54% e 18% haviam apresentado falha previamente com bloqueador de TNF, vedolizumabe ou inibidor de JAK, respectivamente, e 47% haviam apresentado falha no tratamento com 2 ou mais dessas terapias. No total, 48,4% dos pacientes eram virgens de terapia biológica ou inibidor de JAK e 2,6% haviam recebido tratamento previamente, mas não apresentaram falha com terapia biológica ou inibidor de JAK.

O desfecho primário foi a remissão clínica, definida pela mMS na Semana 12. Os desfechos secundários na Semana 12 incluíram remissão sintomática, cicatrização endoscópica (melhora endoscópica), resposta clínica, cicatrização histológica-endoscópica da mucosa e resposta da fadiga (ver Tabela 10).

Proporções significativamente maiores de pacientes estavam em remissão clínica no grupo tratado com TREMFYA ® em comparação ao grupo placebo na Semana 12.

Tabela 10: Proporção de Pacientes que Alcançaram Desfechos de Eficácia na Semana 12 no QUASAR IS Desfecho Placebo (N=280) 200 mg de TREMFYA ® em Infusão Intravenosa a (N=421) Diferença do Tratamento (IC de 95%) Remissão clínica b População Total 22 (8%) 95 (23%) 15% (10%, 20%) c Virgens de terapia biológica e inibidor de JAK d 16/137 (12%) 64/202 (32%) Falha com terapia biológica e/ou inibidor de JAK prévio e 5/136 (4%) 26/208 (13%) Remissão sintomática f População Total 58 (21%) 210 (50%) 29% (23%, 36%) c Virgens de terapia biológica e inibidor de JAK d 36/137 (26%) 122/202 (60%) Falha com terapia biológica e/ou inibidor de JAK prévio e 19/136 (14%) 80/208 (39%) Cicatrização endoscópica (Melhora endoscópica) g População Total 31 (11%) 113 (27%) 16% (10%, 21%) c Virgens de terapia biológica e inibidor de JAK d 23/137 (17%) 77/202 (38%) Falha com terapia biológica e/ou inibidor de JAK prévio e 7/136 (5%) 31/208 (15%) Resposta clínica h População Total 78 (28%) 259 (62%) 34% (27%, 41%) c Virgens de terapia biológica e inibidor de JAK d 48/137 (35%) 144/202 (71%) Falha com terapia biológica e/ou inibidor de JAK prévio e 27/136 (20%) 107/208 (51%) Cicatrização histológica -endoscópica da mucosa i População Total 21 (8%) 99 (24%) 16% (11%, 21%) c Virgens de terapia biológica e inibidor de JAK d 15/137 (11%) 66/202 (33%) Falha com terapia biológica e/ou inibidor de JAK prévio e 6/136 (4%) 28/208 (13%) Resposta da fadiga j População Total 60 (21%) 173 (41%) 20% (13%, 26%) c Virgens de terapia biológica e inibidor de JAK d 40/137 (29%) 84/202 (42%) Falha com terapia biológica e/ou inibidor de JAK prévio e 18/136 (13%) 80/208 (38%) a 200 mg de TREMFYA ® na forma de infusão intravenosa nas Semanas 0, 4 e 8. b Subescore de frequência de evacuações de 0 ou 1 sem aumento desde o período basal, subescore de sangramento retal de 0 e subescore de endoscopia de 0 ou 1 sem friabilidade presente na endoscopia. c p < 0,001, diferença de tratamento ajustada (IC de 95%) com base no método de Cochran-Mantel-Haenszel (ajustado para fatores de estratificação: falha com terapia biológica e/ou JAK e uso concomitante de corticosteroides no período basal). d Mais 7 pacientes no grupo placebo e 11 pacientes no grupo de TREMFYA ® foram expostos previamente, mas não apresentaram falha com terapia biológica ou inibidor de JAK. e Inclui resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância a terapia biológica (bloqueadores de TNF, vedolizumabe) e/ou inibidor de Janus quinase (JAK) para colite ulcerativa. f Subescore de frequência de evacuações de 0 ou 1 sem aumento desde o período basal e subescore de sangramento retal de 0. g Subescore de endoscopia de 0 ou 1 sem friabilidade presente na endoscopia. h Diminuição desde o período basal de indução na Pontuação Mayo modificada de ≥ 30% e ≥ 2 pontos, com uma redução de ≥ 1 ponto desde o período basal na subescore de sangramento retal ou subescore de sangramento retal de 0 ou 1. i Combinação de cicatrização histológica [infiltração de neutrófilos em < 5% das criptas, sem destruição de criptas e sem erosões, ulcerações ou tecido de granulação de acordo com o sistema de classificação Geboes] e cicatrização endoscópica (melhora endoscópica) conforme definido acima j A fadiga foi avaliada usando o Formulário resumido PROMIS-Fadiga 7a. A resposta da fadiga foi definida como uma melhora de ≥7 pontos desde o período basal, o que é considerado clinicamente relevante.

Os estudos de determinação de dose de indução QUASAR IS e QUASAR também incluíram pacientes com mMS basal de 4, incluindo ES de 2 ou 3 e RBS ≥ 1. Nesses pacientes, a eficácia de TREMFYA ® em relação ao placebo, medida por remissão clínica, resposta clínica e cicatrização endoscópica (melhora endoscópica) na Semana 12, foi consistente com a população geral com colite ulcerativa moderada a grave.

Subescore de Sangramento Retal e Subescores de Frequência de Evacuações Diminuições nos subescores de frequência de evacuações e sangramento retal foram observadas na Semana 2 em pacientes tratados com

TREMFYA ® e continuaram diminuindo até a Semana 12.

Estudo de Manutenção: QUASAR MS O estudo de manutenção (QUASAR MS) avaliou 568 pacientes que alcançaram resposta clínica na Semana 12, após a administração intravenosa de TREMFYA ® no QUASAR IS ou apóso estudo de determinação de dose de indução QUASAR. Esses pacientes foram randomizados para receber um regime de manutenção por via subcutânea com 100 mg de TREMFYA ® a cada 8 semanas, 200 mg de

TREMFYA ® a cada 4 semanas ou placebo durante 44 semanas.

O desfecho primário foi a remissão clínica, definida pela mMS na Semana 44. Os desfechos secundários na Semana 44 incluíram, en tre outros, remissão sintomática, cicatrização endoscópica (melhora endoscópica), remissão clínica livre de corticosteroides, cic atrização histológica-endoscópica da mucosa e resposta da fadiga (ver Tabela 11).

Proporções significativamente maiores de pacientes tiveram remissão clínica em ambos os grupos tratados com TREMFYA ® em comparação ao grupo de placebo na Semana 44.

Tabela 11: Proporção de Pacientes que Alcançaram Desfechos de Eficácia na Semana 44 no QUASAR MS Desfecho Placebo N=190 100 mg de

TREMFYA ® 1x/8sem Injeção Subcutânea a N=188 200 mg de TREMFYA ® 1x/4sem Injeção Subcutânea b N=190 Diferença do Tratamento vs. Placebo (IC de 95%) 100 mg de

TREMFYA ® 200 mg de

TREMFYA ® Remissão clínica c População Total d 36 (19%) 85 (45%) 95 (50%) 25% (16%, 34%) e 30% (21%, 38%) e Virgens de terapia biológica e inibidor de JAK f 28/108 (26%) 53/105 (50%) 56/96 (58%) Falha com terapia biológica e/ou inibidor de JAK prévio g 6/75 (8%) 31/77 (40%) 35/88 (40%) Remissão sintomática h População Total d 71 (37%) 132 (70%) 131 (69%) 40% (23%, 42%) e 31% (21%, 40%) e Virgens de terapia biológica e inibidor de JAK f 50/108 (46%) 78/105 (74%) 73/96 (76%) Falha com terapia biológica e/ou inibidor de JAK prévio g 18/75 (24%) 50/77 (65%) 53/88 (60%) Remissão clínica livre de corticosteroides i População Total d 35 (18%) 85 (45%) 93 (49%) 26% (17%, 34%) e 29% (20%, 38%) e Virgens de terapia biológica e inibidor de JAK f 28/108 (26%) 53/105 (50%) 54/96 (56%) Falha com terapia biológica e/ou inibidor de JAK prévio g 5/75 (7%) 31/77 (40%) 35/88 (40%) Cicatrização endoscópica (Melhora endoscópica) j População Total d 36 (19%) 93 (49%) 98 (52%) 30% (21%, 38%) e 31% (22%, 40%) e Virgens de terapia biológica e inibidor de JAK f 28/108 (26%) 56/105 (53%) 57/96 (59%) Falha com terapia biológica e/ou inibidor de JAK prévio g 6/75 (8%) 35/77 (45%) 37/88 (42%) Cicatrização histológica-endoscópica da mucosa (Melhora histológica endoscópica da mucosa) k População Total d 32 (17%) 82 (44%) 91 (48%) 26% (17%, 34%) e 30% (21%, 38%) e Virgens de terapia biológica e inibidor de JAK f 25/108 (23%) 52/105 (50%) 54/96 (56%) Falha com terapia biológica e/ou inibidor de JAK prévio g 6/75 (8%) 29/77 (38%) 34/88 (39%) Resposta clínica l População Total d 82 (43%) 146 (78%) 142 (75%) 34% (25%, 43%) e 31% (21%, 40%) e Virgens de terapia biológica e inibidor de JAK f 58/108 (54%) 87/105 (83%) 78/96 (81%) Falha com terapia biológica e/ou inibidor de JAK prévio g 21/75 (28%) 54/77 (70%) 59/88 (67%) Manutenção da Remissão Clínica na Semana 44 em pacientes que alcançaram remissão clínica 12 semanas após a indução População Total d 20/59 (34%) 40/66 (61%) 50/69 (72%) 26% (9%, 43%) e 38% (23%, 54%) e Virgens de terapia biológica e inibidor de JAK f 14/41 (34%) 28/43 (65%) 38/48 (79%) Falha com terapia biológica e/ou inibidor de JAK prévio g 4/15 (27%) 12/20 (60%) 10/18 (56%) Normalização endoscópica m População Total d 29 (15%) 65 (35%) 64 (34%) 18% (10%, 27%) e 17% (9%, 25%) e Virgens de terapia biológica e inibidor de JAK f 22/108 (20%) 40/105 (38%) 40/96 (42%) Falha com terapia biológica e/ou inibidor de JAK prévio g 6/75 (8%) 24/77 (31%) 21/88 (24%) Resposta da fadiga n População Total d 56 (29%) 95 (51%) 82 (43%) 20% (11%, 29%) e 13% (3%, 22%) e Virgens de terapia biológica e inibidor de JAK f 39/108 (36%) 54/105 (51%) 51/96 (53%) Falha com terapia biológica e/ou inibidor de JAK prévio g 14/75 (19%) 36/77 (47%) 28/88 (32%) a 100 mg de TREMFYA ® na forma de injeção subcutânea a cada 8 semanas após o regime de indução. b 200 mg de TREMFYA ® na forma de injeção subcutânea a cada 4 semanas após o regime de indução. c Subescore de frequência de evacuações de 0 ou 1 sem aumento desde o período basal, subescore de sangramento retal de 0 e subescore de endoscopia de 0 ou 1 sem friabilidade presente na endoscopia. d Pacientes que alcançaram resposta clínica 12 semanas após a administração intravenosa de TREMFYA ® no estudo de indução QUASAR ou no estudo de determinação de dose de indução QUASAR. e p < 0,001, diferença de tratamento ajustada (IC de 95%) com base no método de Cochran-Mantel-Haenszel ajustado para fatores de estratificação de randomização. f Mais 7 pacientes no grupo placebo, 6 pacientes no grupo de 100 mg de TREMFYA ® e 6 pacientes no grupo de 200 mg de TREMFYA ® foram expostos previamente, mas não apresentaram falha com terapia biológica ou inibidor de JAK. g Inclui resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância a terapia biológica (bloqueadores de TNF, vedolizumabe) e/ou inibidor de Janus quinase (JAK) para colite ulcerativa. h Subescore de frequência de evacuações de 0 ou 1 sem aumento desde o período basal e subescore de sangramento retal de 0. i Não requer nenhum tratamento com corticosteroides por pelo menos 8 semanas antes da semana 44 e também atende os critérios de remissão clínica na Semana 44. j Subescore de endoscopia de 0 ou 1 sem friabilidade presente na endoscopia. k Combinação de cicatrização histológica [infiltração de neutrófilos em < 5% das criptas, sem destruição de criptas e sem erosões, ulcerações ou tecido de granulação de acordo com o sistema de classificação Geboes] e cicatrização endoscópica (melhora endoscópica) conforme definido acima. l Diminuição desde o período basal de indução na Pontuação Mayo modificada de ≥ 30% e ≥ 2 pontos, com uma redução de ≥ 1 ponto desde o período basal no subescore de sangramento retal ou subescore de sangramento retal de 0 ou 1. m Subescore de endoscopia de 0. n A fadiga foi avaliada usando o Formulário resumido PROMIS-Fadiga 7a. A resposta da fadiga foi definida como uma melhora de ≥ 7 pontos desde o período basal de indução, o que é considerado clinicamente relevante.

No QUASAR IS e no QUASAR MS, a eficácia e segurança do TREMFYA® foram demonstradas independentemente da dose testada

(TREMFYA ® 100 mg a cada 8 semanas ou TREMFYA ® 200 mg a cada 4 semanas), idade, sexo, raça, peso corporal e tratamento prévio com terapia biológica ou inibidor de JAK. TREMFYA ® foi eficaz em pacientes sem tratamento prévio com terapia biológica e inibidor de JAK e em pacientes que falharam anteriormente com terapia biológica e/ou inibidor de JAK.

No QUASAR MS, pacientes com alta carga inflamatória após a conclusão da administração de indução tiveram benefício adicional com 200 mg de TREMFYA ® SC 1x/4sem em comparação com 100 mg SC 1x/8sem. Foram observadas diferenças numéricas clinicamente significativas > 15% entre os dois grupos de dose de TREMFYA ® entre pacientes com nível de proteína C reativa (PCR) de > 3 mg/L após a conclusão da administração de indução para os seguintes desfechos na Semana 44: remissão clínica (48% 200 mg 1x/4sem vs.

30% 100 mg 1x/8sem), manutenção de remissão clínica (88% 200 mg 1x/4sem vs. 50% 100 mg 1x/8sem), remissão clínica livre de corticosteroides (46% 200 mg 1x/4sem vs. 30% 100 mg 1x/8sem), cicatrização endoscópica (melhora endoscópica) (52% 200 mg 1x/4sem vs. 35% 100 mg 1x/8sem) e cicatrização histológica-endoscópica da mucosa (46% 200 mg 1x/4sem vs. 29% 100 mg 1x/8sem).

O QUASAR MS também incluiu pacientes com mMS basal de 4, incluindo ES de 2 ou 3 e RBS ≥ 1 que alcançaram resposta clínica 12 semanas após a administração intravenosa de TREMFYA ® no QUASAR IS ou no estudo de determinação de dose de indução QUASAR.

Nesses pacientes, a eficácia de TREMFYA ® em relação ao placebo, medida por remissão clínica, resposta clínica e cicatrização endoscópica (melhora endoscópica) na Semana 44, foi consistente com a população total.

Remissão ao longo do tempo No QUASAR MS, a remissão sintomática definida como um subescore de frequência de evacuações de 0 ou 1 e não aumentado em relação ao período basal de indução e um subescore de sangramento retal de 0, foi sustentada até a Semana 44 em ambos os grupos de tratamento com TREMFYA ®, embora um declínio tenha sido observado no grupo placebo (Figura 6):

Figura 6: Proporção de Pacientes em Remissão Sintomática até a Semana 44 no QUASAR MS Respondedores a TREMFYA ® na Semana 24 Os pacientes tratados com TREMFYA ® que não tiveram resposta clínica na Semana 12 de indução receberam 200 mg de TREMFYA ® SC nas Semanas 12, 16 e 20 de indução. No QUASAR IS, 66/120 (55%) dospacientes tratados com TREMFYA ® que não tiveram P o rc en tag em d e P acien tes (% ) Semana 100 mg de guselcumabe SC 1x/8sem 200 mg de guselcumabe SC 1x/4sem † p < 0,01 ‡ p < 0,001. Todos os valores-p, exceto Semana M-44, são nominais. resposta clínica na Semana 12 de indução alcançaram resposta clínica na Semana 24 de indução. Os respondedores a TREMFYA ® na Semana 24 entraram no QUASAR MS e receberam 200 mg de TREMFYA ® SC a cada 4 semanas. Na Semana 44 do QUASAR MS, 83/123 (68%) desses pacientes mantiveram resposta clínica e 37/123 (30%) alcançaram remissão clínica.

Recaptura da eficácia após perda de resposta a TREMFYA ® Dezenove pacientes que receberam 100 mg de TREMFYA ® SC a cada 8 semanas e que apresentaram uma primeira perda de resposta (10%) entre as Semanas 8 e 32 do QUASAR MS receberam TREMFYA ® em caráter cego com 200 mg de TREMFYA ® SC a cada 4 semanas, e 11 desses pacientes (58%) alcançaram resposta sintomática e 5 pacientes (26%) alcançaram remissão sintomática depois de 12 semanas.

Avaliação Histológica e Endoscópica Remissão histológica foi definida como uma pontuação histológica Geboes ≤ 2 B.0 (ausência de neutrófilos da mucosa [tanto da lâmina própria quanto do epitélio], sem destruição de criptas e sem erosões, ulcerações ou tecido de granulação de acordo com o sistema de classificação Geboes). Na Semana 12 do QUASAR IS, remissão histológica foi alcançada em 40% dos pacientes tratados com

TREMFYA ® e 19% dos pacientes no grupo placebo. Na Semana 44 do QUASAR MS, a remissão histológica foi alcançada em 59% e 61% dos pacientes tratados com 100 mg de TREMFYA ® SC a cada 8 semanas e 200 mg de TREMFYA ® SC a cada 4 semanas e 27% dos pacientes no grupo placebo.

Normalização do aspecto endoscópico da mucosa foi definida como ES de 0. Na Semana 12 do QUASAR IS, normalização endoscópica foi alcançada em 15% dos pacientes tratados com TREMFYA ® e 5% dos pacientes no grupo dplacebo. Na Semana 44 do QUASAR MS, a normalização endoscópica foi alcançada em 35% e 34% dos pacientes tratados com 100 mg de TREMFYA ® SC a cada 8 semanas e 200 mg de TREMFYA ® SC a cada 4 semanas em comparação com 15% dos pacientes no grupo placebo.

Resultados combinados histo-endoscópicos Remissão combinada histo-endoscópica foi alcançada foi alcançada por uma proporção maior de pacientes tratados com 100 mg de

TREMFYA ® SC a cada 8 semanas ou 200 mg SC a cada 4 semanas em comparação com placebo na Semana 44 (31% e 33% vs. 14%, respectivamente A combinação de remissão sintomática, cicatrização endoscópica (melhora endoscópica), cicatrização histológica e calprotectina fecal <= 250 mg/kg foi alcançada foi alcançada por uma proporção maior de pacientes tratados com 100 mg de

TREMFYA ® SC a cada 8 semanas ou 200 mg SC a cada semanas em comparação com placebo na Semana 44 (31% e 35% vs. 11%, respectivamente).

Remissão sintomática combinada, normalização endoscópica, remissão histológica e calprotectina fecal ≤ 250 mg/kg foram alcançadas por uma proporção maior de pacientes tratados com 100 mg de TREMFYA ® SC a cada 8 semanas ou 200 mg SC a cada 4 semanas em comparação com placebo na Semana 44 (22% e 28% vs. 9%, respectivamente).

Qualidade de Vida Relacionada à Saúde Na Semana 12 do QUASAR IS, os pacientes que receberam TREMFYA ® mostraram melhoras clinicamente significativas e maiores desde o período basal em comparação com placebo na qualidade de vida específica do IBDQ (questionário para doenças inflamatórias intestinais) avaliada pela pontuação total de IBDQ, todas as pontuações de domínio do IBDQ (sintomas intestinais, incluindo dor abdominal e urgência evacuatória, função sistêmica, função emocional e função social) e na fadiga pelo Formulário Curto PROMIS-Fadiga 7a. Melhoras clinicamente significativas na qualidade de vida relacionada à saúde geral foram observadas nos 7 domínios do PROMIS-29 (ou seja, depressão, ansiedade, função física, interferência da dor, fadiga, distúrbio do sono e capacidade de participar em atividades e papéis sociais), assim como nas pontuações resumidas de saúde mental e saúde física geral.

Melhoras no estado de saúde geral também foram observadas nas 5 dimensões do EQ-5D (questionário EuroQol para qualidade de vida) e do EQ-5D-VAS (questionário EuroQol para qualidade de vida com escala visual analógica). Essas melhoras nas medições da saúde de vida relacionada à saúde (IBDQ, Formulário Curto PROMIS1109-Fadiga 7a, PROMIS-29, EQ-5D e EQ-5D VAS) foram mantidas em pacientes tratados com TREMFYA ® no QUASAR MS até a Semana 44.

Os pacientes que receberam TREMFYA ® apresentaram melhoras maiores na produtividade geral do trabalho e atividades diárias conforme avaliado pelo questionário WPAI-GH(Work Productivity and Activity Impairment: General Health ) em comparação aos pacientes que receberam placebo. Essas melhoras na produtividade no trabalho foram mantidas em pacientes tratados com TREMFYA ® no QUASAR MS até a Semana 44.

Cirurgias e hospitalizações relacionadas a colite ulcerativa (UC) Até a Semana 12 do QUASAR IS, baixas proporções de pacientes no grupo de TREMFYA ® em comparação com o grupo placebo tiveram hospitalizações relacionadas a colite ulcerativa (1,9%, 8/421 vs. 5,4%, 15/280). As proporções de pacientes submetido s a cirurgias relacionadas a colite ulcerativa foram de 0,5% (2/421) no grupo TREMFYA ® e 0,7% (2/280) no grupo placebo.

Até a Semana 44, a proporção de pacientes com hospitalizações relacionadas a colite ulcerativa foi de 1,6% (3/188) em pacient es tratados com 100 mg de TREMFYA ® SC a cada 8 semanas e 1,1% (2/190) em pacientes tratados com 200 mg SC a cada 4 semanas em comparação com 0,5% em pacientes tratados com placebo (1/190). Não foram relatadas cirurgias relacionadas a colite ulcerativa entre os grupos de TREMFYA ® e placebo.

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7. A Phase 2b/3, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel-group, Multicenter Protocol to Evaluate the Efficacy and Safety of Guselkumab in Participants with Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis QUASAR.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de ação O guselcumabe é um anticorpo monoclonal (mAb) humano de IgG1λ que se liga de forma seletiva à proteína interleucina 23 (IL-23) com alta especificidade e afinidade através do sítio de ligação ao antígeno. IL-23, uma citocina reguladora, afeta a diferenciação, expansão e sobrevida dos subgrupos de células T (por exemplo, células Th17 e células Tc17) e subgrupos de células imunes inatas, que representam fontes de citocinas efetoras, incluindo IL-17A, IL-17F e IL-22 que causam doença inflamatória. Em humanos, o bloqueio seletivo de IL-23 demonstrou normalizar a produção destas citocinas.

Os níveis de IL-23 são elevados na pele de pacientes com psoríase em placa. Em pacientes com colite ulcerativa, os níveis de IL-23 estão elevados no tecido do cólon. Em modelos in vitro, guselcumabe demonstrou inibir a bioatividade de IL-23 por meio do bloqueio de sua interação com o receptor de IL-23 da superfície celular, interrompendo a sinalização, ativação e cascatas de citocina mediadas por IL-23. O guselcumabe exerce efeitos clínicos na psoríase em placa, artrite psoriásia e colite ulcerativa por meio do bloqueio da via da citocina IL-23.

Células mielóides expressando o receptor Fc-gama 1 (CD64) mostraram ser uma fonte predominante de IL-23 em tecidos inflamados na psoríase, doença de Crohn e colite ulcerativa. O guselcumabe demonstrou in vitro: bloqueio de IL-23 e ligação ao CD64. Esses resultados indicam que o guselcumabe é capaz de neutralizar o IL -23 na fonte celular da inflamação.

Efeitos farmacodinâmicos Em um estudo de Fase 1, o tratamento com guselcumabe resultou na expressão reduzida dos genes da via IL -23/Th17 e dos perfis de expressão de gene associado à psoríase, conforme demonstrado por meio das análises de mRNA obtidas a partir de biópsias de pele lesionada de indivíduos com psoríase na Semana 12 em comparação com o basal. No mesmo estudo de Fase 1, o tratamento com guselcumabe resultou na melhora de medidas histológicas de psoríase na Semana 12, incluindo reduções na espessura da epiderme e densidade das células T. Além di sso, em estudos de Fase 2 e Fase 3, de psoríase em placa, foram observados níveis séricos reduzidos de IL-17A, IL-17F e IL-22 em pacientes tratados com guselcumabe em comparação com placebo. Estes resultados são compatíveis com o benefício clínico observado com o tratamento com guselcumabe na psoríase em placa.

Em pacientes com artrite psoriásica nos estudos de Fase 3, os níveis séricos de proteínas C reativas da fase aguda, amilóide A sérica e IL-6 e citocinas efetoras Th17 IL-17A, IL-17F e IL-22 foram elevadas no período basal. Guselcumabe diminuiu os níveis de ssas proteínas dentro de 4 semanas após o início do tratamento. O guselcumabe reduziu ainda mais os níveis dessas proteínas na Semana 24 em comparação à linha de base e também ao placebo.

Em pacientes com colite ulcerativa, o tratamento com guselcumabe levou à diminuição dos marcadores inflamatórios, incluindo proteína C reativa (PCR) e calprotectina fecal, durante a Semana 12 de indução, que foram mantidas durante um ano de tratamento de manutenção. Os níveis de proteína sérica de IL -17A, IL -22 e IFNγ foram reduzidos já na Semana 4 e continuaram a diminuir até a Semana 12 de indução.

Guselcumabe também reduziu os níveis de RNA de biópsia da mucosa do cólon de IL -17A, IL -22 e IFNγ na Semana 12.

Propriedades Farmacocinéticas

• Absorção Após uma injeção subcutânea única de 100 mg em indivíduos saudáveis, guselcumabe atingiu uma média (± DP) concentração sérica máxima (C máx) de 8,09 ± 3,68 mcg/mL em aproximadamente 5,5 dias após a dose. A biodisponibilidade absoluta de guselcumabe após uma única administração subcutânea de 100 mg foi estimada como sendo de aproximadamente 49% em indivíduos saudáveis.Em pacientes com psoríase em placa, após uma administração subcutânea de 100 mg de guselcumabe nas Semanas 0 e 4, e a cada 8 semanas posteriormente, concentrações séricas de guselcumabe no estado de equilíbrio foram atingidas na Semana 20. A média (± DP) das concentrações séricas mínimas de guselcumabe no estado de equilíbrio obtidas em dois estudos de Fase 3 foi de 1,15 ± 0,73 mcg/mL e 1,23 ± 0,84 mcg/mL.

A farmacocinética do guselcumabe em pacientes com artrite psoriásica foi semelhante à dos pacientes com psoríase. Após a administração subcutânea de 100 mg de guselcumabe nas Semanas 0, 4 e posteriormente a cada 8 semanas, a concentração média de guselcumabe no estado de equilíbrio estável foi também de aproximadamente 1,2 mcg/mL. Após a administração subcutânea de 100 mg de guselcumabe a cada 4 semanas, a concentração média sérica mínima de guselcumabe no estado de equilíbrio estável foi de aproximadamente 3,8 mcg/mL.

Após o regime de dose de indução intravenosa recomendado de TREMFYA ® 200 mg nas Semanas 0, 4 e 8, o pico médio da concentração sérica de guselcumabe na Semana 8 foi de 68,27 mcg/mL em pacientes com colite ulcerativa.

Após a dose de manutenção subcutânea de 100 mg de TREMFYA ® a cada 8 semanas ou 200 mg de TREMFYA ® a cada 4 semanas em pacientes com colite ulcerativa, as concentrações séricas médias no estado de equilíbrio de TREMFYA ® foram de aproximadamente 1,4 mcg/mL e 10,7 mcg/mL, respectivamente.

• Distribuição O volume médio de distribuição durante a fase terminal (Vz) após uma administração intravenosa única em indivíduos saudáveis variou entre aproximadamente 7 a 10 L entre os estudos.
• Metabolismo A via exata por meio da qual o guselcumabe é metabolizado não foi caracterizada. Como um anticorpo monoclonal humano de IgG, espera-se que guselcumabe seja degradado em pequenos peptídeos e aminoácidos por meio das vias catabólicas da mesma forma que as IgG endógenas.
• Eliminação A depuração (CL) sistêmica média após uma administração intravenosa única em indivíduos saudáveis variou de 0,288 a 0,479 L/dia (3,6 a 6,0 mL/dia/kg) entre os estudos , e aproximadamente 17 dias em pacientes com colite ulcerativa .

A meia-vida média (T1/2) de guselcumabe foi de aproximadamente 17 dias em indivíduos saudáveis e aproximadamente 15 a 18 dias em indivíduos com psoríase em placa s entre os estudos.

As análises farmacocinéticas da população indicaram que o uso concomitante de AINEs, ZA, 6-MP, corticosteróides orais e MMCD s sintéticos convencionais, como o metotrexato, não afetou a depuração do guselcumabe.

• Linearidade da dose A exposição sistêmica de guselcumabe (C máx e AUC) aumentou de forma aproximadamente proporcional à dose após uma única injeção subcutânea em doses que variam de 10 mg a 300 mg em indivíduos saudáveis ou indivíduos com psoríase em placa. As concentrações séricas de guselcumabe foram aproximadamente proporcionais à dose após a administração intravenosa em pacientes com colite ulcerativa.
• Pacientes Pediátricos A farmacocinética de guselcumabe em pacientes pediátricos não foi estabelecida.

Populações especiais

• Pacientes pediátricos A segurança e eficácia de guselcumabe em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.
• Idosos Nenhum estudo específico foi conduzido com pacientes idosos. Dos 1384 indivíduos com psoríase em placa expostos ao TREMFYA ® nos estudos clínicos de Fase 3 e incluídos na análise farmacocinética populacional, 70 indivíduos tinham 65 anos de idade ou mais, incluindo 4 pacientes de 75 anos de idade ou mais. Dos 746 pacientes com artrite psoriásica expostos ao guselcumabe em estudos clínicos de Fase 3, um total de 38 pacientes tinha 65 anos ou mais e nenhum paciente tinha 75 anos ou mais. Dos 859 pacientes com colite ulcerativa expostos à guselcumabe nos estudos clínicos de Fase II/III e incluídos na análise populacional farmacocinética, um total de 52 pacientes tinham 65 anos ous mais, e 9 pacientes tinham 75 anos ou mais de idade.

As análises farmacocinéticas da população em pacientes com psoríase em placa, artrite psoriárica e colite ulcerativa não indicaram alterações aparentes na CL/F estimada em indivíduos ≥ 65 anos de idade em comparação com indivíduos < 65 anos de idade, sugerindo que nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos.

• Insuficiência renal e hepática Nenhum estudo específico foi conduzido para determinar o efeito da insuficiência renal ou hepática na farmacocinética do guselcumabe.

É esperado que a eliminação renal de guselcumabe na forma inalterada, sendo um mAb IgG, seja baixa e de importância menor; do mesmo modo, não é esperado que a insuficiência hepática influencie a eliminação de guselcumabe, dado que os mAbs IgG são eliminados principalmente por catabolismo intracelular . Com base na análise populacional farmacocinética, o clearance de creatinina ou função hepática não tiveram um impacto significativo na depuração de guselcumabe.

Peso Corporal A depuração e o volume de distribuição de guselcumab aumentam à medida que o peso corporal aumenta, no entanto, os dados observados dos ensaios clínicos indicam que não se justifica o ajuste da dose em função do peso corporal.

Dados de segurança pré -clínicos Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o s humanos, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento pré e pós -natal.

Nos estudos de toxicidade de dose repetida realizados em macacos cynomolgus, guselcumabe foi bem tolerado através das vias de administração intravenosa e subcutânea. Uma dose subcutânea semanal de 50 mg/kg administrada em macacos deu origem a valores de exposição (AUC) e C max que foram, pelo menos, 23 vezes as exposições clínicas máximas após a dose de 200 mg administrada por via intravenosa..Adicionalmente, não foi observada imunotoxicidade adversa nem efeitos cardiovasculares de farmacologia de segurança durante a realização dos estudos de toxicidade de dose repetida ou dos estudos de farmacologia de segurança cardiovascular direcionados para macacos cynomolgus.

Não foram observadas alterações pré-neoplásicas nas avaliações histopatológicas de animais tratados durante um período de até 24 semanas, ou após o período de recuperação de 12 semanas durante o qual o fármaco era detectável no soro.

Carcinogenicidade e Mutagenicidade Não foram realizados estudos de mutagenicidade e carcinogenicidade com guselcumabe.

Lactação Não foi possível dete ctar o guselcumab e no leite materno de macacos cynomolgus, numa medição pós -natal ao dia 28.

Contraindicações

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes e por pacientes com infecções ativas clinicamente importantes (por exemplo, tuberculose ativa, vide “Advertências e Precauções ”).

Advertências e precauções

Rastreabilidade A fim de melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e número de lote do medicamento administrado devem ser rigorosamente registrados.

Infecções Guselcumabe pode aumentar o risco de infecção. O tratamento com guselcumabe não deve ser iniciado em pacientes com qualquer infecção ativa clinicamente importante até que a infecção se resolva ou seja adequadamente tratada.

Pacientes tratados com TREMFYA ® devem ser instruídos a buscarem aconselhamento médico caso ocorram sinais ou sintomas de infecção crônica ou aguda clinicamente importante. Se um paciente desenvolver uma infecção clinicamente importante ou grave ou não estiver respondendo ao tratamento padrão, monitorar o paciente atentamente e descontinuar guselcumabe até que a infecção se resolva.

Avaliação pré-tratamento para tuberculose Antes de iniciar o tratamento, os pacientes devem ser avaliados para infecção por tuberculose (TB). Os pacientes que receberem guselcumabe devem ser monitorados para sinais e sintomas de TB ativa durante e depois do tratamento. O tratamento anti -TB deve ser considerado antes de iniciar o tratamento em pacientes com histórico de TB latente ou ativa nos quais não seja possível confirmar um ciclo de tratamento adequado.

Hipersensibilidade Reações graves de hipersensibilidade , incluindo anafilaxia, foram relatadas no cenário de pós -comercialização (vide seção “9.

REAÇÕES ADVERSAS”) . Alguns casos de hipersensibilidade sérios ocorreram vários dias após o tratamento com guselcumabe, incluindo casos com urticária e dispneia. Caso ocorra uma reação de hipersensibilidade grave, a administração de TREMFYA ® deve ser descontinuada imediatamente e deve ser iniciada terapia apropriada.

Elevações da transaminase hepática Nos estudos clínicos de artrite psoriásica, foi observado um aumento na incidência de elevações das enzimas hepáticas em pacientes tratados com guselcumabe a cada 4 semanas comparado com pacientes tratados com guselcumabe a cada 8 semanas ou placebo (vide seção “9. REAÇÕES ADVERSAS”).

Ao prescrever TREMFYA ® a cada 4 semanas para artrite psoriásica, é recomendado avaliar as enzimas hepáticas no início do tratamento e, posteriormente, de acordo com o manejo de rotina do paciente. Se aumentos de ALT ou AST forem observados e houver suspeita de lesão hepática induzida por drogas, o tratamento deve ser temporariamente interrompido até que esse diagnóstico seja excluído.

Imunizações Antes de iniciar o tratamento com TREMFYA ®, a conclusão de todas as imunizações apropriadas deve ser considerada de acordo com as atuais diretrizes de imunização. Vacinas vivas não devem ser usadas concomitantemente em pacientes tratados com guselcumabe.

Não há dados disponíveis quanto à resposta a vacinas vivas ou inativas.

Antes da administração de vacinas virais vivas ou bacterianas vivas, o tratamento deve ser interrompido durante, pelo menos, 12 semanas após a última dose, podendo ser retomado, no mínimo, 2 semanas após a vacinação. Os prescritores devem consultar a bula da vacina específica para obter informaç ões adicionais e orientação acerca da utilização concomitante com agentes imunossupressores pós -vacinação.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

TREMFYA ® não tem nenhuma ou desprezível influência na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Gravidez, Lactação e Fertilidade

• Mulheres com potencial para engravidar As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e durante, pelo menos, 12 semanas após o tratamento.
• Gravidez Não há dados sobre a utilização de guselcumabe em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais d iretos ou indiretos no que diz respeito à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou a o desenvolvimento pós -natal (vide “Dados de segurança pré -clínicos”). Como medida de precaução, deve -se evitar a utilização de TREMFYA ® durante a gravidez.
• Lactação Não é conhecido se o guselcumabe é excretado no leite humano. Uma vez que as imunoglobulinas são excretadas no leite humano, o risco para o lactente não pode ser excluído. Deve ser tomada uma decisão para a descontinuação da amamentação ou a descontinuação da terapia com TREMFYA ®, levando em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia com TREMFYA ® para a mulher. Ver se ção Dados de segurança pré-clínicos para obter informaç ões sobre a excreção de guselcumabe no leite animal (macaco cynomolgus).
• Fertilidade O efeito de TREMFYA ® na fertilidade humana não foi avaliado. Estudos em animais não indicaram efeitos prejudiciais diretos ou indiretos na fertilidade (vide “Dados de segurança pré-clínicos”).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Interações medicamentosas

Interações com substratos CYP450 Em um estudo de Fase 1 em indivíduos com psoríase em placas moderada a grave, as alterações nas exposições sistêmicas (C máx e AUCinf) de midazolam, S-varfarina, omeprazol, dextrometorfano e cafeína após uma única dose de guselcumabe não foram clinicamente relevantes, indicando que as interações medicamentosas entre guselcumabe e substratos de várias enzimas CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP1A2) são improváveis. Não há necessidade de ajuste de dose ao coadministrar guselcumabe e substratos da

CYP450.

Terapia imunossupressora ou fototerapia concomitante Nos estudos de psoríase, a eficácia e segurança de guselcumabe em combinação com imunossupressores, incluindo biológicos ou fototerapia não foram avaliadas. Em estudos de artrite psoriásica, o uso concomitante de MTX não pareceu influenciar a segurança nem a eficácia de TREMFYA ®.

Em estudos de colite ulcerativa, o uso concomitante de imunomoduladores (por exemplo, azatioprina [AZA] ou corticosteroides não parecem influenciar a segurança e eficácia de guselcumabe.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Este medicamento deve ser armazenado sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C), protegido da luz. Não congelar. Não agitar.

Armazenar na embalagem original até o momento do uso.

Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto Físico

TREMFYA ® é uma solução transparente, incolor a amarelo-clara, essencialmente livre de material particulado visível com um pH de aproximadamente 5,8.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar tremfya

® é indicado para uso sob a orientação e supervisão de um médico especializado no diagnóstico e tratamento das condições nas quais TREMFYA ® é indicado.

Dose – Adultos (18 anos ou mais) Psoríase em placas A dose recomendada de TREMFYA ® é de 100 mg por injeção subcutânea na semana 0 e na semana 4, seguida de doses de manutenção a cada 8 semanas.

A descontinuação do tratamento deve ser considerada em doentes que não apresentem qualquer resposta após 16 semanas de tratamento.

Artrite Psoriásica

TREMFYA ® é administrado por injeção subcutânea. A dose recomendada é de 100 mg na Semana 0, Semana 4 e, posteriormente, a cada 8 semanas. Para pacientes com alto risco de dano articular de acordo com o julgamento médico, a dose de 100 mg a cada 4 semanas pode ser considerada (vide “Resultados de Eficácia”).

TREMFYA ® pode ser administrado sozinho ou em combinação com um medicamento antirreumático modificador do curso da doença (MMCD) sintético convencional (por exemplo, metotrexato).

A descontinuação do tratamento deve ser considerada em doentes que não apresentem qualquer resposta após 24 semanas de tratamento.

Colite Ulcerativa Indução:

A dose de indução recomendada de TREMFYA ® é de 200 mg administrada por infusão intravenosa durante um período de pelo menos uma hora na Semana 0, Semana 4 e Semana 8.

Manutenção:

A dose de manutenção recomendada de TREMFYA ® é de 100 mg administrada por injeção subcutânea na Semana 16 e posteriormente a cada 8 semanas.

Uma dose de 200 mg administrada por injeção subcutânea na Semana 12 e posteriormente a cada 4 semanas pode ser considerada para alguns pacientes, de acordo com o julgamento clínico.

Deve-se considerar a interrupção do tratamento em pacientes que não mostraram evidências de benefício terapêutico após 24 semanas de tratamento.

Imunomoduladores e/ou corticosteróides podem ser continuados durante o tratamento com TREMFYA. Em pacientes que responderam ao tratamento com TREMFYA ®, os corticosteróides podem ser reduzidos ou descontinuados de acordo com o tratamento padrão.

Modo de Administração Psoríase em placas e Artrite Psoriásica Uso subcutâneo. Se possível, devem ser evitadas as áreas da pele com psoríase como locais de injeção.

Após treinamento apropriado sobre a técnica de injeção subcutânea, os pacientes podem injetar TREMFYA ® se o médico considerar adequado. No entanto, o médico deve assegurar um acompanhamento clínico adequado dos pacientes. Os pacientes devem ser instruídos a injetar a quantidade total de TREMFYA ® de acordo com as Instruções de Uso incluídas nesta seção.

Para instruções sobre o modo de preparação do medicamento antes da administração, veja a seção de precauções especiais para descarte e manuseio, e a seção de Instruções de Uso.

Colite Ulcerativa Indução:

TREMFYA ® 200 mg em frasco-ampola é destinado para administração por via infusão intravenosa somente. A infusão intravenosa de

TREMFYA ® deve ser administrada por profissionais de saúde qualificados. Para posologia e modo de usar por via intravenosa, vide bula da apresentação em frasco -ampola (TREMFYA ® 200 mg/20 mL).

Manutenção:

Uso subcutâneo.

Após treinamento apropriado sobre a técnica de injeção subcutânea, os pacientes podem injetar TREMFYA ® se o médico considerar adequado. No entanto, o médico deve assegurar um acompanhamento clínico adequado dos pacientes. Os pacientes devem ser instru ídos a injetar a quantidade total de TREMFYA ® de acordo com as Instruções de Uso incluídas nesta seção.

Para instruções sobre o modo de preparação do medicamento antes da administração, veja a seção d e precauções especiais para descarte e manuseio, e a seção de Instruções de Uso.

Precauções especiais para descarte e manuseio Após retirar a caneta aplicadora preenchida da geladeira, mantenha a caneta aplicadora preenchida dentro da embalagem e deixe atingir a temperatura ambiente aguardando 30 minutos antes de injetar TREMFYA ®. A caneta aplicadora preenchida não deve ser agitada.

Antes da utilização, recomenda -se efetuar uma inspeção visual da caneta aplicadora preenchida. A solução deve ser límpida, incolor a amarelo clara e pode conter algumas pequenas partículas brancas ou translúcidas. TREMFYA ® não deve ser utilizado se a solução estiver turva ou com alteração da coloração ou se contiver partículas grandes.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduo deve ser eliminado de acordo com as exigências locais.

Populações especiais

• Pacientes pediátricos A segurança e eficácia de TREMFYA ® em crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.
• Idosos Nenhum ajuste de dose é requerido (vide “Propriedades Farmacocinéticas”).

Há informações limitadas em indivíduos com mais de 65 anos de idade e informações muito limitadas em indivíduos com mais de 75 anos de idade (vide “Propriedades Farmacocinéticas”) .

• Insuficiência renal ou hepática

TREMFYA ® não foi estudado nessa população de pacientes. Nenhuma recomendação de dose pode ser feita. Para maiores informações na eliminação de guselcumabe, vide “Propriedades Farmacocinéticas ”.

INSTRUÇÕES DE USO Caneta aplicadora preenchida de 100 mg Importante

DISPOSITIVO DE USO ÚNICO O médico é responsável por decidir se o paciente ou um cuidador poderá aplicar as injeções de TREMFYA ® em casa, após receber treinamento sobre o modo correto de preparar e injetar TREMFYA ® usando a caneta aplicadora preenchida antes de tentar a injeção.

Leia estas Instruções para uso antes de usar a caneta aplicadora preenchida de TREMFYA ® e a cada vez que tiver uma nova administração. Podem haver novas informações. Converse com seu paciente sobre sua condição médica e seu tratamento. Leia também a bula do Paciente com cuidado antes de iniciar a injeção e discuta quaisquer perguntas que o paciente possa ter.

Informação de armazenamento Armazenar na geladeira de 2º a 8ºC. Não congelar.

Mantenha TREMFYA ® e todos os medicamentos fora do alcance das crianças.

Não agite a caneta aplicadora preenchida em momento algum.

Caneta aplicadora preenchida de 100 mg Alça Corpo verde Janela de visualiza ção Proteção da agulha Tampa inferior Remova a tampa quando estiver pronto para injetar (veja a Etapa 2).

A alça está pressionada totalmente para baixo.

O corpo verde não é visível Após o levantamento, a proteção da agulha trava e a faixa amarela fica visível.

Não levante durante a injeção.

Inspecione o cartucho Remova o cartucho com a caneta aplicadora preenchida da geladeira. Mantenha a caneta aplicadora preenchida no cartucho e deixe -o sobre uma superfície plana à temperatura ambiente por pelo menos 30 minutos antes do uso.

Não aqueça de maneira alguma.

Verifique a data de validade (‘VAL’) no cartucho.

Não use se a data de validade estiver vencida.

Não prossiga com a injeção se a embalagem estiver violada.

1. Preparo para injeção Você vai precisar destes suprimentos:

• 1 algodão higienizante ou compressa gaze embebidos em álcool
• 1 bola de algodão ou compressa de gaze
• 1 curativo adesivo
• 1 recipiente para objetos cortantes (vide Etapa 3) 30

MIN Escolha o local da injeção Selecione as seguintes áreas para injeção:

• Frente das coxas (recomendado)
• Região inferior do abdômen Não use a área de 5 centímetros ao redor do umbigo.
• Parte de trás dos braços.

Não injetar na pele se estiver edemaciada, machucada, vermelha, escamosa ou dura.

Não injetar em áreas com cicatrizes ou estrias.

Limpe o local da injeção Lave bem suas mãos com sabão e água morna.

Limpe o local de injeção escolhido com um algodão higienizante ou compressa de gaze embebidos em álcool e deixe secar.

Não toque, ventile ou assopre no local da injeção depois de limpá-lo.

Inspecione o líquido Retire a caneta aplicadora preenchida do cartucho.

Verifique o líquido na janela de visualização. Este deve ser incolor a amarelo-claro e pode conter pequenas partículas brancas ou claras.

Você também poderá ver uma ou mais bolhas de ar. Is so é normal.

Não injete se o líquido:

• estiver turvo ou
• descolorido ou
• tiver partículas grandes Em caso de dúvida, entre em contato com seu médico ou farmacêutico para receber uma nova caneta preenchida.

Rotacione e puxe a tampa inferior Sempre mantenha as mãos afastadas da proteção da agulha após a remoção da tampa inferior.

Injetar dentro de 5 minutos após remover a tampa inferior.

Não coloque a tampa inferior de volta, pois isso pode danificar a agulha.

2. Injetar TREMFYA ® usando a caneta aplicadora preenchida Não use a caneta aplicadora preenchida de TREMFYA ® se cair após remover a tampa. Entre em contato com seu médico ou farmacêutico para receber uma nova caneta preenchida.

Posicione na superfície da pele Posicione a caneta aplicadora preenchida diretamente sobre a pele (cerca de 90 graus em relação ao local da injeção).

Empurre a alça diretamente para baixo Medicação injeta quando você empurra. Faça isso a uma velocidade que seja confortável para você.

Não levante a caneta aplicadora preenchida durante a injeção. A proteção da agulha será bloqueada e a dose completa não será administrada.

Complete a injeção A injeção é concluída quando a alça é empurrada para baixo, você escutará um clique e o corpo verde não será mais visível.

Levante a caneta aplicadora A faixa amarela indica que a proteção da agulha está bloqueada.

3. Depois da injeção Descarte a caneta aplicadora preenchida usada Coloque a caneta aplicadora preenchida usada em um recipiente para descarte de objetos cortantes imediatamente após o uso.

Certifique-se de descartar o recipiente de acordo com as instruções locais quando ele estiver cheio.

Não jogue fora (elimine) a sua caneta preenchida juntamente com o lixo doméstico.Não recicle o recipiente usado para descarte de objetos cortantes.Verifique o local da injeção Pode haver uma pequena quantidade de sangue ou líquido no local da injeção. Mantenha pressão sobre a sua pele com uma bola de algodão ou gaze até que o sangramento pare.

Não esfregue o local da injeção.

Se necessário, cubra o local da injeção com um curativo.

A injeção está agora completa!

Caneta aplicadora preenchida de 200 mg ImportanteTREMFYA ® é apresentado na forma de uma caneta preenchida de uso único contendo uma dose de 200 mg.

Caso o médico decida que você ou um cuidador seja capaz de aplicar suas injeções de TREMFYA ® em casa, você deverá receber treinamento sobre a forma certa de preparar e injetar TREMFYA ® usando a caneta preenchida.

Leia estas Instruções de Uso antes de usar a caneta aplicadora preenchida de TREMFYA ® e sempre que receber uma nova caneta preenchida. Pode haver novas informações. Este manual de instruções não substitui uma conversa com seu médico sobre sua condição médica ou seu tratamento.

Leia atentamente as instruções de aplicação antes de iniciar a injeção do medicamento e discuta quaisquer dúvidas que possa ter com seu médico ou enfermeiro.

Cada caneta preenchida de TREMFYA ® só pode ser usada uma única vez. Descarte a caneta preenchida usada (ver Etapa 4) após uma dose, mesmo que ainda contenha medicamento nela. Não reutilize sua caneta preenchida.

Informação de armazenamento Armazenar na geladeira de 2°C e 8°C. Não congelar.

Não agitar a caneta aplicadora preenchida.Mantenha a caneta preenchida na embalagem original para protegê-la da luz e de danos físicos.

Mantenha TREMFYA ® e todos os medicamentos fora do alcance de crianças

DISPOSITIVO DE USO ÚNICO Visão geral da caneta preenchida de 200mg Você precisará de:

• 1 caneta preenchida A embalagem não contém:
• Algodão higienizante com álcool
• Bolas de algodão ou compressas de gaze
• Curativos adesivos
• Recipiente para objetos cortantes (vide Etapa 4) 1. Preparação Antes do uso A haste do êmbolo preenche a janela de visualização Depois do uso Janela de Visualização Trava Amarela da Agulha Agulha Fina Oculta Tampa Não remova até estar pronto para injetar (vide Etapa 3) Deixe que TREMFYA ® chegue à temperatura ambiente e inspecione o cartucho.

Remova o cartucho da geladeira e deixe-o sobre uma superfície plana à temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos antes do uso.

Não aqueça a caneta preenchida de nenhum outro modo.

Verifique a data de validade (‘VAL’) na embalagem.

Não use a caneta preenchida se a data de validade estiver vencida ou se a embalagem estiver violada.

Entre em contato com seu médico ou farmacêutico para receber uma nova caneta preenchida.

Inspecione o líquido na janela de visualização para ver que é incolor a amarelo-claro Retire a caneta preenchida da embalagem.

2. Preparo para injeção

Espere 30

MIN.

Verifique o líquido pela janela de visualização. Ele deve ser incolor a amarelo-claro e pode conter pequenas partículas brancas ou claras.

Você também poderá ver bolhas de ar. Isso é normal.

Não injete se o líquido:

• estiver turvo ou
• descolorido ou
• tiver partículas grandes Em caso de dúvida, entre em contato com seu médico ou farmacêutico para receber uma nova caneta preenchida.

Escolha o local da injeção Escolha entre as seguintes áreas para a injeção:

• Frente das coxas
• Região inferior da barriga (abdômen inferior)Não use a área de 5 centímetros ao redor do umbigo.
• Parte de trás dos braços (se o cuidador estiver aplicando a injeção em você) Não injete na pele se ela estiver sensível, machucada, vermelha, escamosa, espessa ou dura.

Evite áreas com cicatrizes ou estrias.

Lave as mãos e limpe o local da injeção Lave bem as mãos com sabão e água morna.

Limpe o local da injeção escolhido com um algodaõ higienizante com álcool e deixe secar.

Não toque, ventile ou assopre no local da injeção depois de limpá-lo.

Remova a tampa quando estiver pronto para injetar Puxe a tampa para fora na direção horizontal. É normal ver algumas gotas de líquido.

Injete TREMFYA ® dentro de 5 minutos após remover a tampa.

Não coloque a tampa de volta, isto pode danificar a agulha.

3. Injetar TREMFYA ® usando a caneta aplicadora preenchida Não Toque Na Trava Amarela Da Agulha!

Isso pode iniciar a injeção e você não receberá a dose.

Não use a caneta preenchida se ela tiver caído após a remoção da tampa.

Entre em contato com seu médico ou farmacêutico para receber uma nova caneta preenchida.

Posicione a caneta preenchida reta no local da injeção e depois aperte e segure a caneta preenchida Posicione a caneta preenchida reta no local da injeção com a trava amarela da agulha pressionada contra a pele e janela de visualização voltada para você.

Pressione a caneta preenchida e mantenha-a pressionada contra a pele.

Você ouvirá o primeiro clique.

Continue pressionando a caneta preenchida firmemente contra a pele por aproximadamente 10 segundos para ouvir um segundo clique O processo está quase concluído.

Não Levante A Caneta Preenchida Durante a Injeção!

Caso você levante, a trava amarela da agulha irá travar e a dose completa não será administrada.

1 o

Clique!

10

SEG.

2 o

Clique!

Continue pressionando firmemente contra a pele e confira se a injeção está concluída A injeção estará completa quando a haste do êmbolo parar de se mover e preencher a janela de visualização.

Levante na direção vertical.

4. Depois da injeção Verifique o local da injeção Pode haver uma pequena quantidade de sangue ou líquido no local da injeção.

Mantenha pressão sobre o local da injeção com uma bola de algodão ou compressa de gaze até que o sangramento pare.

Não esfregue o local da injeção. Se necessário, cubra o local da injeção com um curativo.

Agora a injeção está completa!

Descarte a caneta preenchida e a tampa usadas Coloque a caneta e a tampa usadas em um recipiente para descarte de objetos cortantes imediatamente após o uso.

Certifique-se de descartar o recipiente de acordo com as orientações do seu médico ou enfermeiro quando ele estiver cheio.

Não jogue fora (descarte) sua caneta preenchida em seu lixo doméstico.

Não recicle seu recipiente de descarte de objetos cortantes usado.

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança A reação adversa medicamentosa mais comum foi infecção do trato respiratório superior (a partir de aproximadamente 8% dos pacientes nos estudos de colite ulcerativa até 15% dos pacientes nos estudos clínicos de psoríase e atrite psoriásica).

O perfil geral de segurança em pacientes tratados com TREMFYA ® foi similar para pacientes com psoríase, artrite psoriárica e colite ulcerativa.

Tabela de reações adversas Experiência dos estudos clínicos em pacientes adultos O perfil de segurança de TREMFYA ® é baseado nos dados dos estudos Fase 2 (PSO2001, PSA2001, estudo QUASAR de indução de variação de dose) e Fase 3 (VOYAGE 1, VOYAGE 2, NAVIGATE, ORION, ECLIPSE, DISCOVER 1, DISCOVER 2, estudo de indução QUASAR (IS) e estudo de manutenção QUASAR (MS)) em 4837 pacientes, incluindo 2711 com psoríase em placas, 1229 pacientes com artrite psoriásica, e 897 pacientes com colite ulcerativa. A duração da exposição à TREMFYA ® é apresentada na Tabela 12.

Tabela 12: Exposição a longo prazo de TREMFYA ® em estudos de Fase 2 e Fase 3 Duração da exposição Número de pacientes ≥ 1 ano 3731 a ≥ 2 anos 1953 b ≥ 3 anos 1482 c ≥ 4 anos 1393 c ≥ 5 anos 950 c a estudos de psoríase em placas, artrite psoriásica e colite ulcerativa. b estudos de psoríase em placas e artrite psoriásica. c estudos de psoríase em placas.

A Tabela 13 fornece uma lista das reações adversas dos estudos clínicos de psoríase, artrite psoriásica, doença de Crohn e colite ulcerativa bem como reações adversas relatadas da experiência de pós-comercialização. As reações adversas são classificadas pelo MedDRA System Organ Class (Grupos Sistêmicos do Dicionário Médico para Atividades Regulamentares) e a frequência, utilizando a seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000) e desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Tabela 13: Resumo de Reações Adversas Classes de sistemas de órgãos Frequência Reação Adversa Infecções e infestações Muito comum Infecção do trato respiratório Incomum Infecções por herpes simples Incomum Infecções por Tinea sp.

Incomum Gastroenterite Investigações Comum Aumento das transaminases Incomum Diminuição da contagem de neutrófilos Distúrbios do sistema imunológico Rara Hipersensibilidade Rara Anafilaxia Distúrbios do sistema nervoso Comum Cefaleia Distúrbios gastrointestinais Comum Diarreia Distúrbios dos tecidos cutâneo e subcutâneo Incomum Urticária Comum Erupção cutânea Distúrbios musculosqueléticos e do tecido conectivo Comum Artralgia Distúrbios gerais e condições no local de administração Incomum Reações no local de injeção Descrição de reações adversas selecionadas

• Aumento das transaminases Em dois estudos clínicos de Fase 3 de artrite psoriásica, durante o período controlado por placebo, eventos adversos de aumento das transaminases (incluindo alanina aminotransferase [ALT], aspartato aminotransferase [AST], enzima hepática, teste de função hepática anormal e hipertransaminasemia) foram relatados com mais frequência no grupo tratado com guselcumabe (8,6% no grupo de 100 mg a cada 4 semanas e 8,3% no grupo de 100 mg subcutâneo a cada 8 semanas ) do que no grupo placebo (4,6%). Ao longo de um ano, eventos adversos de aumento das transaminases (como os descritos acima) foram relatados em 12,9% dos pacientes no grupo a cada 4 semanas e 11,7% dos pacientes no grupo a cada 8 semanas .

Baseado em avaliações laboratoriais, a maioria dos aumentos das transaminases foi ≤ 3 x limite superior da normalidade (LSN).

Aumentos das transaminases de > 3 a ≤ 5 x LSN e > 5 x LSN foram baixos na frequência, ocorrendo mais frequentemente no grupo guselcumabe a cada 4 semanas comparado com o grupo guselcumabe a cada 8 semanas (Tabela 1 4). Um padrão semelhante da frequência por severidade e por grupo de tratamento foi observado até o final do estudo clínico de 2 anos Fase III de artrite psoriásica.

Tabela 14: Frequência de pacientes com aumento das transaminases pós-linha de base em dois estudos clínicos Fase 3 de artrite psoriásica Até Semana 24 a Até Ano 1 b Placebo N=370 c guselcumabe 100 mg - a cada 8 semanas N=373 c guselcumabe 100 mg - a cada 4 semanas N=371 c guselcumabe 100 mg - a cada 8 semanas N=373 c guselcumabe 100 mg - a cada 4 semanas N=371 c

ALT >1 to ≤3 x LSN 30,0% 28,2% 35,0% 33,5% 41,2% >3 to ≤ 5 x LSN 1,4% 1,1% 2,7% 1,6% 4,6% >5 x LSN 0,8% 0,8% 1,1% 1,1% 1,1%

AST >1 to ≤3 x LSN 20,0% 18,8% 21,6% 22,8% 27,8% >3 to ≤ 5 x LSN 0,5% 1,6% 1,6% 2,9% 3,8% >5 x LSN 1,1% 0,5% 1,6% 0,5% 1,6% a período controlado por placebo b pacientes randomizados para placebo na linha de base e cruzados para guselcumabe não foram incluídos c número de pacientes com pelo menos uma avaliação após linha de base para o teste laboratorial específico dentro do período de tempo Nos estudos clínicos de psoríase, ao longo de 1 ano, a frequência do aumento das transaminases (ALT e AST) para o grupo de guselcumabe a cada 8 semanas foi similar ao observado para o grupo de guselcumabe a cada 8 semanas nos estudos clínicos de artrite psoriásica. Ao longo de 5 anos, a incidência de elevação das transaminases não aumentou por ano de tratamento com guselcumabe. A maioria dos aumentos das transaminases foi < 3 x LSN.

Na maioria dos casos, o aumento das transaminases foi transiente e não levou à descontinuação do tratamento.

• Diminuição da contagem de neutrófilos Em dois estudos clínicos de Fase 3 de artrite psoriásica, durante o período controlado por placebo, o evento adverso de diminuição da contagem de neutrófilos foi relatada com mais frequência no grupo tratado com guselcumabe (0,9%) do que no grupo placebo (0%). Ao longo de um ano, o evento adverso de diminuição da contagem de neutrófilos foi relatado em 0,9% dos pacientes tratados com guselcumabe. Na maioria dos casos, a diminuição da contagem de neutrófilos no sangue foi leve, transitória, não associada à infecção e não levou à descontinuação do tratamento.
• Gastroenterite Em dois estudos clínicos de Fase 3 de psoríase, durante o período controlado por placebo, a gastroenterite ocorreu mais frequentemente no grupo tratado com guselcumabe (1,1%) do que no grupo com placebo (0,7%). Até a Semana 264, 5,8% de todos os pacientes tratados com guselcumabe relataram gastroenterite. As reações adversas de gastroenterite não foram graves e não levaram à descontinuação de guselcumabe até a Semana 264. As taxas de gastroenterite observadas nos estudos clínicos de artrite psoriásica durante o período controlado por placebo foram semelhantes às observadas nos estudos clínicos de psoríase.
• Reações no local de injeção Em dois estudos clínicos de Fase 3 de psoríase até a Semana 48, 0,7% das injeções de guselcumabe e 0,3% das injeções de placebo foram associadas a reações no local de injeção. Até a Semana 264, 0,4% das injeções de TREMFYA ® foram associadas a reações no local da injeção. As reações no local de injeção foram, geralmente, de intensidade leve a moderada, nenhuma foi grave e nenhuma levou à descontinuação de guselcumabe .

Em dois estudos clínicos de fase III para artrite psoriásica , ao longo da Semana 24, o número de pacientes que reportaram 1 ou mais reações no local de injeção foi baixa e um pouco mais alto nos grupos guselcumabe do que no grupo placebo; 5 (1,3%) pacientes do grupo guselcumabe a cada 8 semanas , 4 (1,1%) pacientes no grupo guselcumabe a cada 4 semanas , e 1 (0,3%) paciente no grupo placebo.

Um paciente descontinuou guselcumabe por conta de uma reação no local de injeção durante o período controlado por placebo dos estudos clínicos de artrite psoriásica . Ao longo de 1 ano, a proporção de pacientes relatando uma ou mais reação no local de injeção foi 1,6% e 2,4% no grupo guselcumabe a cada 8 semanas e a cada 4 semanas, respectivamente. No geral, a taxa de injeções associadas com reações no local de injeção observadas nos estudos clínicos de artrite psoriásica ao longo do período controlado por placebo foi semelhante às taxas observadas nos estudos clínicos de psoríase.

No estudo clínico de manutenção de Fase III para colite ulcerativa até a Semana 44, a proporção de pacientes que relataram 1 ou mais reações ao guselcumabe no local da injeção subcutânea foi de 7,9% (2,5% das injeções) no grupo de guselcumabe 200 mg subcutâneo a cada 4 semanas e nenhuma injeção no grupo de guselcumabe 100 mg subcutâneo a cada 8 semanas. A maioria das reações no local da injeção foram leves e nenhuma foi grave.

• Imunogenicidade A imunogenicidade de guselcumabe foi avaliada utilizando um imunoensaio sensível e tolerante ao medicamento.

Nas análises de Fase 2 e Fase 3 agrupadas em pacientes com psoríase e artrite psoriásica , 5% (n=145) dos pacientes tratados com guselcumabe desenvolveram anticorpos antidroga em até 52 semanas de tratamento. Dos pacientes que desenvolveram anticorpos antidroga, aproximadamente 8% (n=12) apresentaram anticorpos que foram classificados como neutralizantes, o que equivale a 0,4% de todos os pacientes tratados com guselcumabe. Nas análises agrupadas de fase III em pacientes com psoríase, aproximadamente 15% dos pacientes tratados com guselcumabe desenvolveram anticorpos antidroga em até 264 semanas de tratamento. Dos pacientes que desenvolveram anticorpos antidroga, aproximadamente 5% tiveram anticorpos que foram classificados como neutralizante, equival ente a 0,76% de todos os pacientes tratados com guselcumabe. Anticorpos antidroga não foram associados à menor eficácia ou desenvolvimento de reações no local da injeção.

Nas análises agrupadas de Fase II e III em pacientes com colite ulcer ativa, aproximadamente 12% (n=58) dos pacientes tratados com guselcumabe por até 56 semanas desenvolveram anticorpos antidroga. Dos pacientes que desenvolveram anticorpos antidroga, aproximadamente 16% (n=9) apresentaram anticorpos classificados como neutralizantes, o que equivale a 2% de todos os paciente s tratados com guselcumabe. Os anticorpos anti droga não foram associados a uma menor eficácia ou ao desenvolvimento de reações no local da injeção.

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova indicaçao terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, dis ponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Doses intravenosas de TREMFYA ® de até 1.200 mg, bem como doses subcutâneas de até 400 mg em regime de dose única, foram administradas em estudos clínicos sem toxicidade limitante da dose. No caso de superdos e, o paciente deve ser monitorado para quaisquer sinais ou sintomas de reações adversas e o tratamento sintomático apropriado deve ser administrado imediatamente .

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 04/11/2024.

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