Fumarato de Tenofovir Desoproxila

Identificação do medicamento

Fumarato de tenofovir desoproxila Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999.

Comprimidos revestidos 300 mg Cristália Prod. Quím. Farm. Ltda.

BULA DO PACIENTE fumarato de tenofovir desoproxila Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999.

Apresentação

Embalagens contendo 30 comprimidos revestidos de 300 mg.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido contém: fumarato de tenofovir desoproxila ................................................ 300 mg (Equivalente a 245mg de tenofovir desoproxila) excipientes q.s.p. ............................................................................ 1 comprimido revestido (Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, polissorbato 80 e corante alumínio azul FDC Nº 2).

Para quê este medicamento é indicado?

O fumarato de tenofovir desoproxila deve ser sempre utilizado em associação com outros agentes antirretrovirais para tratar pessoas com infecção pelo HIV-1 em adultos com 18 anos ou mais.

O fumarato de tenofovir desoproxila é também usado no tratamento da hepatite B crônica (uma infecção com o vírus da hepatite B [VHB]) em adultos com 18 anos ou mais.

O fumarato de tenofovir desoproxila não cura a infecção pelo HIV-1 ou AIDS. Os efeitos de longo prazo de fumarato de tenofovir desoproxila não são conhecidos até o momento. Pessoas que tomam o fumarato de tenofovir desoproxila permanecem em risco de contrair infecções oportunistas ou outras condições que ocorrem devido à infecção pelo HIV-1.

Infecções oportunistas são infecções que se desenvolvem porque o sistema imune encontra-se debilitado. Algumas destas infecções são: pneumonia, infecções pelo vírus da herpes, infecções pelo complexo Mycobacterium avium (MAC).

O fumarato de tenofovir desoproxila reduz o risco de transmissão do HIV-1 ou VHB?

O fumarato de tenofovir desoproxila não reduz o risco de transmissão do HIV-1 ou do VHB através do contato sexual ou sangue contaminado. Continue praticando sexo seguro e não use ou compartilhe agulhas usadas. Não compartilhe artigos pessoais que possam ter sangue ou fluidos corporais, como escovas de dentes ou lâminas de barbear. Existe uma vacina para proteger as pessoas em risco de serem infectadas pelo VHB.

Como este medicamento funciona?

O fumarato de tenofovir desoproxila é um medicamento denominado inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleotídeo (ITRN) do HIV-1 (vírus da imunodeficiência humana) e um inibidor da polimerase do VHB.

Utilização no tratamento da infecção pelo HIV-1:

O fumarato de tenofovir desoproxila deve ser sempre utilizado em associação com outros medicamentos anti-HIV para tratar pessoas com infecção pelo HIV-1.

A infecção pelo HIV destrói células CD4 + T que são importantes ao sistema imune. Após a destruição de um grande número de células T, o paciente desenvolve a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS). O fumarato de tenofovir desoproxila ajuda a bloquear a transcriptase reversa, uma substância química (enzima) necessária à multiplicação do HIV-1 em seu corpo. O fumarato de tenofovir desoproxila reduz a quantidade de HIV-1 no sangue (chamada carga viral) e pode ajudar a aumentar o número de células T (chamadas células CD4). Reduzindo-se a quantidade de HIV-1 no sangue (a carga viral), reduzem-se as chances de morte ou infecções que acontecem quando o sistema imune está debilitado (infecções oportunistas).

Utilização no tratamento da hepatite B crônica:

O fumarato de tenofovir desoproxila atua interferindo no funcionamento normal de uma enzima (ADN polimerase do VHB) essencial para a reprodução do vírus VHB. O fumarato de tenofovir desoproxila pode ajudar na redução da quantidade de vírus da hepatite B no organismo, reduzindo a capacidade do vírus de se multiplicar e de infectar novas células hepáticas.

Não sabemos por quanto tempo o fumarato de tenofovir desoproxila pode ajudar a combater a sua hepatite. Às vezes, os vírus modificam-se em seu organismo e os medicamentos deixam de atuar. Isto chama-se resistência ao medicamento.

O fumarato de tenofovir desoproxila pode melhorar o estado de seu fígado, mas não sabemos se o fumarato de tenofovir desoproxila diminuirá suas chances de contrair danos hepáticos (cirrose) ou câncer no fígado causado pela hepatite B crônica.

Quando não devo usar este medicamento?

Junto com seu médico, você deve decidir se o fumarato de tenofovir desoproxila é certo para você.

Não tome fumarato de tenofovir desoproxila se:

 você for alérgico ao fumarato de tenofovir desoproxila ou qualquer um de seus ingredientes;

 você estiver tomando comprimido combinação de entricitabina/fumarato de tenofovir desoproxila ou comprimido combinação de efavirenz/entricitabina/fumarato de tenofovir desoproxila, pois o fumarato de tenofovir desoproxila é um dos ingredientes ativos destes medicamentos e,  você está sob tratamento com adefovir dipivoxil no momento.

Não há contraindicação relativa a faixas etárias, no entanto a segurança e eficácia de fumarato de tenofovir desoproxila em pacientes abaixo de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

O que devo evitar enquanto estiver tomando fumarato de tenofovir desoproxila?

 Não amamente. Vide item “4.O que devo saber antes de usar este medicamento?”.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Este medicamento contém lactose.

Atenção - O Uso Incorreto Causa Resistência do Vírus da AIDS e Falha no Tratamento

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Fale para seu médico:

 Se você estiver grávida ou planejando engravidar. Os efeitos de fumarato de tenofovir desoproxila em mulheres grávidas ou no feto não são conhecidos. Você e o médico precisam decidir se o fumarato de tenofovir desoproxila é o medicamento correto para o seu caso.

 Se você estiver amamentando: Não é conveniente amamentar se você estiver tomando fumarato de tenofovir desoproxila. Há evidências de que o fumarato de tenofovir desoproxila é excretado no leite materno e não é conhecido se pode prejudicar seu bebê. Não amamente se você está infectada pelo HIV. Se o bebê não tem o HIV, há uma possibilidade de contraí-lo através da amamentação no peito. Fale com o seu médico sobre qual a melhor maneira para alimentar seu bebê.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

 Se você tiver problemas nos rins ou nos ossos.

 Se você tiver problemas no fígado, inclusive infecção pelo vírus da hepatite B.

 Foram relatados casos de ácidose láctica (aumento de ácido lático no seu sangue) e hepatomegalia (aumento do tamanho do fígado) grave com esteatose (presença de gordura no seu fígado), incluindo casos fatais, com o uso de análogos de nucleosídeos, incluindo fumarato de tenofovir desoproxila, em combinação com outros antirretrovirais. A maioria dos casos ocorreu em mulheres e a obesidade e o uso prolongado de nuclosídeos podem ser fatores de risco. Converse imediatamente com seu médico caso você apresente sintomas de ácido láctica e hepamegalia (Vide item “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?”).

 Foram observadas alterações na distribuição de gordura corpórea em alguns pacientes que tomam medicamentos anti-HIV. Estas alterações podem incluir aumento de gordura na região dorsal e pescoço (corcova de búfalo), nos seios e ao redor do tronco. Pode ocorrer perda de gordura nas pernas, braços e face. A causa desses efeitos e o seu impacto nas condições de saúde a longo prazo não são conhecidos até o momento.

 Em alguns pacientes com infecção por HIV avançada (AIDS), sinais e sintomas de inflamação devidos a infecções anteriores podem ocorrer pouco depois do início do tratamento com anti-HIV. Acredita-se que estes sintomas se devam a uma melhoria na resposta imune do corpo, permitindo que o corpo combata infecções que talvez já estivessem presentes embora sem sintomas óbvios. Se notar quaisquer sintomas de infecção, informe imediatamente o seu médico.

 Fale com o seu médico sobre todas as suas condições médicas.

Fale com o seu médico sobre todos os medicamentos que você toma, inclusive medicamentos receitados ou não receitados e suplementos nutricionais. É importante informar o seu médico se estiver tomando:

 didanosina. O fumarato de tenofovir desoproxila pode aumentar a concentração de didanosina no sangue. Você deve ter um acompanhamento mais cuidadoso se estiver tomando didanosina e fumarato de tenofovir desoproxila juntos. Se você estiver tomando didanosina e fumarato de tenofovir desoproxila juntos, seu médico poderá reduzir sua dose de didanosina.

 sulfato de atazanavir ou lopinavir/ritonavir. Estes medicamentos podem aumentar a quantidade de fumarato de tenofovir desoproxila no sangue o que pode gerar mais efeitos colaterais. Se estiver tomando fumarato de tenofovir desoproxila e sulfato de atazanavir ou lopinavir/ritonavir juntos, precisará de acompanhamento médico cuidadoso. O fumarato de tenofovir desoproxila pode diminuir a quantidade de sulfato de atazanavir no seu sangue. Se você estiver tomando fumarato de tenofovir desoproxila e sulfato de atazanavir juntos, você também deve tomar ritonavir.

 ledipasvir/sofosbuvir ou sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir para tratar a infecção por Hepatite C.

 Medicamentos que afetam seus rins, tais como, mas não limitados: cidofovir, aciclovir,valaciclovir, ganciclovir, valganciclovir, aminoglicosídeos (por ex. gentamicina) e altas doses ou diversos AINEs  O fumarato de tenofovir desoproxila não deve ser administrado com outros medicamentos que tenham fumarato de tenofovir desoproxila ou tenofovir alafenamida.

O fumarato de tenofovir desoproxila não deve ser administrado em conjunto com adefovir dipivoxil no tratamento da hepatite B crônica.

Mantenha uma lista completa de todos os medicamentos que você está tomando. Atualize esta lista quando qualquer medicamento for adicionado ou retirado da terapêutica. Toda vez que você for ao seu médico ou prestador de serviços de saúde forneça uma cópia dessa lista antes que ele prescreva ou avie uma receita.

Uso em pacientes pediátricos:

A segurança e eficácia em pacientes abaixo de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Uso em pacientes idosos:

Os estudos clínicos de fumarato de tenofovir desoproxila não incluíram um número suficiente de pacientes com mais de 65 anos para determinar se a sua resposta é diferente da dos indivíduos mais jovens.

Uso em pacientes com insuficiência renal:

Se você tem problemas nos rins, seu médico pode recomendar que você tome fumarato de tenofovir desoproxila menos frequentemente.

Informe seu médico da ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término. Informe seu médico se está amamentando.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use o medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Este medicamento contém lactose.

Atenção: O uso incorreto causa resistência do vírus da AIDS e falha no tratamento.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Os comprimidos revestidos de fumarato de tenofovir desoproxila devem ser conservados em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC) Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Características do produto:

O fumarato de tenofovir desoproxila é um comprimido revestido, oblongo, liso de cor azul.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

Como devo usar este medicamento?

 Só tome fumarato de tenofovir desoproxila sob orientação médica. Não mude seu tratamento nem o interrompa sem falar primeiro com o seu médico.

 Se estiver tomando fumarato de tenofovir desoproxila para tratar a sua infecção por HIV, ou se tiver uma infecção pelo HIV e VHB e estiver tomando fumarato de tenofovir desoproxila, sempre tome fumarato de tenofovir desoproxila em combinação com outros medicamentos anti-HIV. O fumarato de tenofovir desoproxila e outros produtos como fumarato de tenofovir desoproxila podem ser menos eficazes no futuro se não tomados com outros medicamentos anti-HIV, porque você pode desenvolver resistência a esses medicamentos.

 Fale com seu médico sobre a possibilidade de realizar um teste de HIV antes de começar o tratamento de hepatite B crônica com o fumarato de tenofovir desoproxila.

 A dose padrão de fumarato de tenofovir desoproxila é de 1 comprimido ao dia. Se você tem problemas renais seu médico pode recomendar que você tome fumarato de tenofovir desoproxila menos frequentemente.

 O fumarato de tenofovir desoproxila pode ser tomado com ou sem uma refeição.

 Quando o fumarato de tenofovir desoproxila estiver acabando, consiga mais com o seu médico ou farmacêutico. Isso é muito importante porque a quantidade de vírus no seu sangue pode aumentar se o medicamento for interrompido mesmo por curto período. O vírus pode desenvolver resistência ao fumarato de tenofovir desoproxila e tornar o tratamento mais difícil.

 Só tome medicamento que tenha sido prescrito especificamente para você. Não dê fumarato de tenofovir desoproxila a outros e nem tome medicamentos prescritos para outras pessoas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Advertência - O uso incorreto causa resistência do vírus da AIDS e falha no tratamento.

Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

É importante que você não perca nenhuma dose. Se você perder uma dose de fumarato de tenofovir desoproxila, tome-a o mais rápido possível, e depois tome sua próxima dose programada no horário regular. Se estiver próximo do horário de tomar a próxima dose, não tome a dose perdida e espere para tomar na hora programada. Não tome a próxima dose dobrada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

 Estudos clínicos: os efeitos colaterais mais comuns do fumarato de tenofovir desoproxila são erupção cutânea, dor de cabeça, dor, diarreia, depressão, fraqueza e náuseas. Os efeitos colaterais menos comuns incluem vômitos, tontura e gases intestinais.

 Estudos clínicos em pacientes com hepatite B crônica: o efeito colateral mais comum do fumarato de tenofovir desoproxila é náusea. Efeitos colaterais menos comuns incluem: dor abdominal, diarreia, dor de cabeça, tontura, fadiga, sintomas de resfriado como dor de garganta e coriza, dores nas costas e erupção cutânea.

 Em algumas pessoas com infecção por VHB, outros efeitos adversos comuns podem incluir: problemas para dormir, coceira, vômito, tontura e febre.

 Experiência da comercialização: outros efeitos colaterais relatados depois que o fumarato de tenofovir desoproxila foi comercializado incluem acidose láctica, problemas renais (incluindo declínio ou falência da função renal), inflamação do pâncreas, inflamação do fígado, reações alérgicas (incluindo comichão ou inchaço da face, lábios, língua ou garganta), fôlego curto, dor de estômago e alto volume de urina e sede provocada por problemas renais. Foram relatadas dor e fraqueza muscular, dor nos ossos e enfraquecimento dos ossos (o que pode contribuir para fraturas) como consequência de problemas renais.

 Problemas renais novos ou agravados, incluindo insuficiência renal, podem ocorrer em algumas pessoas que tomam fumarato de tenofovir desoproxila. Seu profissional da saúde deve realizar testes de sangue para verificar seus rins antes de você iniciar o tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila. Se você teve problemas renais no passado ou necessitar tomar outro medicamento que pode causar problemas renais, seu profissional da saúde pode precisar fazer testes de sangue para verificar seus rins durante seu tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila.

 Testes de laboratório mostraram alterações nos ossos de pacientes tratados com fumarato de tenofovir desoproxila. Alguns pacientes HIV tratados com o fumarato de tenofovir desoproxila desenvolveram afinamento dos ossos (osteopenia) que pode causar fraturas. Caso você já tenha tido problemas ósseos no passado, o seu médico pode necessitar solicitar exames adicionais ou prescrever medicação adicional. Além disso, pode ocorrer dor nos ossos e enfraquecimento dos ossos (o que pode contribuir para fraturas) como consequência de problemas renais.

 Foram observadas alterações na distribuição de gordura corpórea em alguns pacientes que tomam medicamentos anti-HIV. Estas alterações podem incluir aumento de gordura na região dorsal e pescoço (corcova de búfalo), nos seios e ao redor do tronco. Pode ocorrer perda de gordura nas pernas, braços e face. A causa desses efeitos e o seu impacto nas condições de saúde em longo prazo não são conhecidos até o momento.

 Em alguns pacientes com infecção por HIV avançada (AIDS), sinais e sintomas de inflamação devidos a infecções anteriores podem ocorrer pouco depois do início do tratamento com anti-HIV. Acredita-se que estes sintomas se devam a uma melhoria na resposta imune do corpo, permitindo que o corpo combata infecções que talvez já estivessem presentes embora sem sintomas óbvios. Se notar quaisquer sintomas de infecção, informe imediatamente o seu médico.

 Após interromper o tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila, alguns pacientes com VHB apresentaram sintomas ou exames de sangue que comprovaram uma piora na hepatite (exacerbação). Por este motivo, seu médico deve verificar seu estado de saúde, incluindo exames sanguíneos por, no mínimo, vários meses após a interrupção do tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila. Após interromper o tratamento, comunique imediatamente a ocorrência de sintomas novos ou incomuns ao seu médico.

 Se tiver uma infecção pelo VHB ou se estiver infectado por ambos os vírus HIV e VHB, você poderá ter um recrudescimento da hepatite B, durante o qual a doença reaparece repentinamente pior do que antes, caso você pare de tomar fumarato de tenofovir desoproxila. Não interrompa o tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila sem a orientação do seu médico. Depois de interromper o tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila, informe imediatamente o seu médico sobre quaisquer sintomas novos, incomuns ou agravados que notar. Após parar de tomar fumarato de tenofovir desoproxila, o seu médico ainda precisará avaliar o seu estado de saúde e fazer exames de sangue para checar o seu fígado durante muitos meses.

 Têm sido observados outros efeitos colaterais em pacientes que tomam fumarato de tenofovir desoproxila.

Porém, esses efeitos colaterais podem estar associados a outros medicamentos que os pacientes estavam tomando ou à própria doença. Alguns desses efeitos colaterais podem ser graves.

 Esta lista de efeitos colaterais não está completa. Se você tem perguntas sobre os efeitos colaterais, pergunte ao seu médico, enfermeira ou farmacêutico. Você deve informar imediatamente ao seu médico sobre qualquer sintoma continuado ou novo. Seu médico pode lhe ajudar a lidar com esses efeitos colaterais.

Qual a informação mais importante que devo saber sobre o fumarato de tenofovir desoproxila?

Alguns indivíduos sob tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila (análogos nucleosídeos) reportaram o desenvolvimento de uma condição grave chamada acidose láctica (acúmulo de ácido láctico no sangue). A acidose láctica é uma emergência médica que deve ser tratada em um hospital. Entre em contato imediatamente com seu provedor de serviços de saúde se apresentar os seguintes sinais ou sintomas de acidose láctica:

 Fraqueza ou fadiga.

 Dores musculares invulgares (não normais).

 Dificuldade respiratória.

 Dores estomacais com náusea e vômito.

 Sensação de frio, especialmente nos braços e nas pernas.

 Tonturas ou vertigens.

 Batimento cardíaco acelerado ou irregular.

Alguns indivíduos sob tratamento com medicamentos como o fumarato de tenofovir desoproxila desenvolveram problemas hepáticos graves, chamados hepatotoxicidade, com aumento do fígado (hepatomegalia) e gordura no fígado (esteatose hepática). Entre em contato imediatamente com seu provedor de serviços de saúde se apresentar os seguintes sinais ou sintomas de problemas hepáticos:

 Sua pele ou o branco dos seus olhos fica amarelo (icterícia).

 Sua urina fica escura.

 Suas fezes ficam claras.

 Perda de apetite por vários dias ou mais.

 Sente o estômago embrulhado (náusea).

 Sente dores abdominais.

Há maiores probabilidades de acidose láctica ou problemas hepáticos se você for mulher, estiver com o peso acima do normal (obesa) ou estiver tomando medicamentos de análogos de nucleosídeos como o fumarato de tenofovir desoproxila, há muito tempo.

Se também estiver infectado pelo vírus da hepatite B (VHB) irá necessitar de monitoramento cuidadoso durante vários meses após interromper o tratamento com o fumarato de tenofovir desoproxila. O monitoramento inclui exames médicos e testes de sangue para verificar se houve um agravamento da infecção pelo VHB. Pacientes infectados pelo vírus da hepatite B, que recebiam tratamento com o fumarato de tenofovir desoproxila e interromperam o tratamento podem sofrem exacerbações da hepatite. Uma exacerbação é o retorno súbito da doença em um estágio pior do que o anterior.

Informe ao médico, cirurgião-dentista, ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Reg. MS nº 1.0298.0388 Farmacêutico Responsável: Dr. José Carlos Módolo CRF-SP nº 10.446 CRISTÁLIA - Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.

Rod. Itapira-Lindóia, km 14 - Itapira - SP

CNPJ: 44.734.671/0001-51 Indústria Brasileira SAC (Serviço de Atendimento ao Consumidor): 0800 7011918

Venda sob prescrição médica.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 16/08/2019.

R_0388_01 A n exo B Hi stóri co de a ltera çã o pa ra a bula

Identificação do medicamento

Fumarato de tenofovir desoproxila Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999.

Comprimidos revestidos 300 mg Cristália Prod. Quím. Farm. Ltda.

BULA DO PROFISSIONAL DE SAÚDE fumarato de tenofovir desoproxila “Medicamento Genérico , Lei nº 9.787, de 1999.”

Apresentação

Embalagens contendo 30 comprimidos revestidos de 300 mg.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido contém:

Fumarato de tenofovir desoproxila ................................................ 300 mg (Equivalente a 245mg de tenofovir desoproxila) excipientes q.s.p. ............................................................................ 1 comprimido revestido (Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, polissorbato 80 e corante alumínio azul FDC Nº 2).

Ii - informações ao profissional da saúde

Indicações

1.1. Infecção pelo HIV-1 O fumarato de tenofovir desoproxila é indicado em combinação com outros agentes antirretrovirais para o tratamento de infecção por HIV-1 em adultos.

Os seguintes fatores devem ser considerados ao iniciar uma terapia com fumarato de tenofovir desoproxila para o tratamento de infecção por HIV-1:

• O fumarato de tenofovir desoproxila não deve ser utilizado em combinação com a associação de entricitabina + tenofovir ou associação de efavirenz + entricitabina + tenofovir) ( vide “Advertências e Precauções”).

1.2. Hepatite B crônica O fumarato de tenofovir desoproxila é indicado para o tratamento da hepatite B crônica em adultos.

Deve-se considerar os seguintes pontos quando iniciar uma terapia com fumarato de tenofovir desoproxila para o tratamento da infec ção pelo VHB:

• Esta indicação baseia -se primariamente em dados obtidos no tratamento de pacientes não tratados previamente com nucleosídeos e de um pequeno número de pacientes tratados anteriormente com lamivudina ou adefovir. Os pacientes eram adultos HBeAg -positivos e HBeAg -negativos com hepatite B crônica com doença hepática compensada (vide “Resultados de eficácia”).
• O número de pacientes nos estudos clínicos com substituições associadas à lamivudina ou adefovir no basal foi muito pequeno para a definição de conclus ões de efic ácia (vide “Resultados de eficácia”).
• O fumarato de tenofovir desoproxila não foi avaliado em pacientes com doen ça hepática descompensada.

Resultados de eficácia

2.1 Eficácia clínica em pacientes com infeção pelo HIV -1 Pacientes sem tratamento prévio Estudo 903 Serão relatados a seguir os dados até a semana 144 do Estudo 903, um estudo duplo cego, multicêntrico ativamente controlado que comparou o fumarato de tenofovir desoproxila (300 mg uma vez ao dia) administrado em combinação com lamivudina e efavirenz versus estavudina (d4T), lamivudina e efav irenz em 600 pacientes sem experiência previa de tratamento antirretroviral. A média de idade dos pacientes foi 36 anos (variando de 18 a 64), 74% eram do sexo masculino, 64% eram caucasianos e 20% eram negros. O valor médio de CD4 + no início do estudo era de 279 células/mm 3 (variando de 3 – 956). A carga viral mediana foi de 77.600 cópias/mL (variando de 417 – 5.130.000). Os pacientes foram estratificados por RNA HIV -1 e CD4 + basais. Quarenta e três por cento dos pacientes tinham cargas virais basais >100. 000 cópias/mL e 39% tinham contagem de células CD4 + <200 células/mm 3. Os resultados do tratamento nas semanas 48 e 144 estão apresentados na Tabela 1.

Tabela 1. Resultados do tratamento randomizado nas semanas 48 e 144 (Estudo 903) 48ª semana 144ª semana Resultados fumarato de tenofovir desoproxila +

3TC + EFV (N= 299) d4T + 3 TC +

EFV (N=301) fumarato de tenofovir desoproxila +

3tc + efv (n=299)

D4t + 3 tc +

EFV (N=301) Respondedor a 79% 82% 68% 62% Falha virológica b 6% 4% 10% 8% Rebote 5% 3% 8% 7% Nunca suprimiu 0% 1% 0% 0% Adicionou um agente antiretroviral 1% 1% 2% 1% Morte <1% 1% < 1% 2% Descontinuou por efeito adverso 6% 6% 8% 13% Descontinuou por outras razões c 8% 7% 14% 15% a. Pacientes atingiram e mantiveram RNA HIV-1 <400 cópias/mL confirmado até a semana 48 e 144. b. Inclui rebote viral confirmado e falha em atingir uma carga viral <400 cópias/mL até a semana 48 e 144. c. Inclui pacientes perdidos durante o seguimento, pacientes que abandonaram ou foram retirados, não adesão, violação do protocolo e outras razões.

A capacidade em atingir concentrações de RNA HIV-1 plasmáticas inferiores a 400 cópias/mL até a semana 144, foi similar em ambos os grupos de tratamento para a população estratificada no início do estudo com base na concentração de RNA HIV-1 (> ou ≤100.000 cópias/mL) e contagem de células CD4 + (< ou ≥ 200 células/mm 3). Até a 144 a semana de terapia, 62% e 58% dos pacientes nos braços fumarato de tenofovir desoproxila e estavudina respectivamente, atingiram e mantiveram RNA HIV-1 <50 cópias/mL confirmadas. A elevação média da contagem de células CD4 + a partir do basal foi de 263 células/mm 3 para o braço do fumarato de tenofovir desoproxila e 283 células/mm 3 para o braço da estavudina.

Até a semana 144, 11 pacientes no grupo fumarato de tenofovir desoproxila e 9 pacientes no grupo estavudina apresentaram um novo evento da Classe C do CDC.

Estudo 934 Dados obtidos em 144 semanas são relatados para o Estudo 934, um ensaio clínico randomizado, aberto, multicêntrico, com controle ativo comparando entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila administrados em combinação com efavirenz versus uma combinação de dose fixa zidovudina/lamivudina administrada em combinação com efavirenz em 511 pacientes não tratados previamente com antirretrovirais. Os pacientes recebe ram uma combinação de dose fixa de entricitabina e tenofovir DF com efavirenz no lugar de entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila com efavirenz no período entre a 96 a e a 114 a semana. Os pacientes apresentavam uma m édia de idade de 38 anos (idade 18 –80), 86% eram do sexo masculino, 59% eram caucasianos e 2 3% eram negros. A contagem de cé lulas CD4 + basal mé dia era de 245 c élulas/mm 3 (faixa 2 –1191) e a mediana de RNA HIV -1 plasm ático basal era 5,01 log 10 cópias/mL (faixa 3,56 -6,54). Os pacientes foram estratificados por contagem de CD4 + basal (< ou ≥200 células/mm3); 41% apresentavam contagens de células CD4 + <200 células/mm 3 e 51% dos pacientes apresentavam cargas virais basais >100.000 cópias/mL. Os resultados do tratamento apó s 48 e 144 semanas para aqueles pacientes que não apresentaram resistência ao efavirenz no basal são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2. Resultados do tratamento randomizado nas Semanas 48 e 144 (Estudo 9 34) Resultados 48ª semana 144ª semana FTC + fumarato de tenofovir desoproxila +

Efv (n=244)

Azt/3tc +

EFV (N=243) FTC + fumarato de tenofovir desoproxila +

EFV (N=227) a

Azt/3tc +

EFV (N=229) a Respondedor b 84% 73% 71% 58% Falha virológica c 2% 4% 3% 6% Rebote 1% 3% 2% 5% Nunca suprimiu 0% 0% 0% 0% Alteração no regime antiretroviral 1% 1% 1% 1% Morte <1% 1% 1% 1% Descontinuou devido a evento adverso 4% 9% 5% 12% Descontinuou por outras razões d 10% 14% 20% 22% a. Pacientes respondedores nas semanas 48 ou 96 (HIV-1 RNA <400 cópias/mL), mas que não consentiram em continuar o estudo após as semanas 48 ou 96 foram excluídos da análise. b. Pacientes que atingiram e mantiveram RNA HIV-1 <400 cópias/mL confirmado durante as semanas 48 e 144. c. Incluem falha e rebote viral confirmado para atingir <400 cópias/mL confirmados durante as semanas 48 e 144. d. Inclui pacientes perdidos durante o seguimento, pacientes que abandonaram ou foram retirados, não adesão, violação do protocolo e outras razões.

Durante a semana 48, 84% e 73% dos pacientes no grupo entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila e no grupo zidovudina/lamivudina, respectivamente, alcançaram e mantiveram RNA HIV-1 <400 cópias/mL (71% e 58% durante a semana 144). A diferença na proporção de pacientes que atingiram e mantiveram RNA HIV-1 <400 cópias/mL durante 48 semanas em grande parte resulta do maior número de descontinuações devido a eventos adversos e outras razões no grupo recebendo zidovudina/lamivudina neste estudo aberto. Em adição, 80% e 70% dos pacientes no grupo entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila e no grupo zidovudina/lamivudina, respectivamente, atingiram e mantiveram RNA HIV-1 <50 cópias/mL durante a semana 48 (64% e 56% durante a semana 144). O aumento médio a partir do basal na contagem de células CD4 + foi de 190 células/mm 3 no grupo entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila e 158 células/mm 3 no grupo recebendo zidovudina/lamivudina na semana 48 (312 e 217 c élulas/mm 3 na semana 144).

Durante 48 semanas, 7 pacientes no grupo entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila e 5 pacientes no grupo zidovudina/lamivudina apresentaram um novo evento CDC de Classe C (10 e 6 pacientes durante 144 semanas).

Pacientes previamente tratados Estudo 907 O Estudo 907 foi um ensaio multicêntrico, duplo cego, controlado por placebo, com a duração de 24 semanas, no qual o fumarato de tenofovir desoproxila foi adicionado a um regime antirretroviral estável, em 550 pacientes previamente tratados. Após 2 4 semanas de tratamento em estudo cego, a todos os pacientes que continuaram no estudo foi oferecido fumarato de tenofovir desoproxila de rótulo aberto por 24 semanas adicionais. Os pacientes apresentavam uma contagem média inicial de células CD4 + de 427 células/mm 3 (intervalo 23 -1.385), um valor mediano de carga viral inicial de 2.340 cópias/mL (intervalo 50 -75.000) e uma duração média do tratamento anti -HIV-1 anterior de 5,4 anos. A média da idade dos pacientes era de 42 anos, 85% do sexo masculino, 69% c aucasianos, 17% negros e 12% hispânicos.

Alterações médias dos níveis basais plasmáticos de carga viral em (log 10 cópias/mL) em períodos de at é 48 semanas são apresentados na Figura 1 abaixo.

A tabela 3 resume a porcentagem de pacientes com carga viral <400 cópias/mL e os resultados dos pacientes na semana 48.

Tabela 3. Resultados do tratamento randomizado (Estudo 907) Resultados (0-24 semanas) (0-48 semanas) (24-48 semanas) fumarato de tenofovir desoproxila (N=368)

PLACEBO (N=182) fumarato de tenofovir desoproxila (N=368) Placebo trocado por fumarato de tenofovir desoproxila (N=170) Carga viral < 400 cópias/mL a 40% 11% 28% 30% Falha virológica b 53% 84% 61% 64% Descontinuou devido a efeitos adversos 3% 3% 5% 5% Descontinuou devido a outras motivos c 3% 3% 5% 1% a. Pacientes com RNA HIV -1 <400 cópias/mL sem interrupção prévia da droga do estudo nas semanas 24 e 48 respectivamente. b. Pacientes com RNA HIV -1 ≥400 cópias/mL falência de eficácia ou RNA HIV -1 faltante nas semanas 24 e 48 respectivamente. c. Inclui pacientes perdidos durante o seguimento, pacientes que abandonaram ou foram retirados, não adesão, violação do protocolo e outros motivos.

Com 24 semanas de terapia havia uma maior proporçã o de paci entes com RNA HIV -1 <50 cópias/mL no braço do fumarato de tenofovir desoproxila comparado com o braço placebo (19% e 1% respectivamente). A alteração média na contagem absoluta de CD4 + na semana 24 foi +11 células/mm 3 para o grupo do fumarato de tenofovir desoproxila e de –5 células/mm 3 no grupo placebo. A alteração média na contagem absoluta de CD4 + na semana 48 foi +4 células/mm 3 no grupo fumarato de tenofovir desoproxila .

Na semana 24, um paciente no grupo fumarato de tenofovir desoproxila apresentou um novo evento da Classe C do CDC; nenhum paciente no grupo placebo apresentou um novo evento da Classe C do CDC.

2.2 Eficácia clínica em pacientes com hepatite B crônica Hepatite B crônica HBeAg-Negativo O estudo 0102 foi um estudo Fase 3, randomizado, duplo cego, ativo controlado do fumarato de tenofovir desoproxila 300 mg comparado ao adefovir dipivoxil 10 mg em 375 sujeitos HBeAg - (anti-HBe+) com fun ção hepática compensada, a maioria não tratada previam ente com nucleosí deos. A idade mé dia dos sujeitos era 44 anos, 77% homens, 25% asiá ticos, 65% caucasianos, 17% receberam anteriormente terapia interferon -alfa e 18% haviam sido tratados anteriormente com nucleosídeos (16% com experiê ncia anterior com lamivudina). No basal, os sujeitos apresentavam media pontual de 7,8 na escala necroinflamató ria de Knodell; valores mé dios plasmáticos de DNA de VHB de 6,9 log 10 cópias/mL; e a m édia da ALT sérica era de 140 U/L.

Hepatite B crônica HBeAg-Positivo O estudo 0103 foi um estudo Fase 3, randomizado, duplo cego, ativo controlado do fumarato de tenofovir desoproxila 300 mg comparado ao adefovir dipivoxil 10 mg em 266 sujeitos HBeAg+ não tratados previamente com nucleosídeos com função hepát ica compensada. A idade m édia dos sujeitos era 34 anos, 69% homens, 36% asiáticos, 52% caucasianos, 16% receberam anteriormente terapia interferon -alfa e <5% haviam sido tratados anteriormente com nucleosídeos. No basal, os sujeitos apresentavam média pont ual de 8,4 na escala necroinflamat ória de Knodell; valores médios plasmáticos de ADN de VHB de 8,7 log 10 cópias/mL; e a média da ALT sérica era de 147 U/L.

A análise primária dos dados foi realizada depois que todos os sujeitos atingiram 48 semanas de tra tamento e os resultados estão resumidos a seguir.

Em ambos os estudos, o desfecho primário de eficácia foi a resposta completa ao tratamento definido como sendo DNA de VHB <400 cópias/mL e uma melhora de pelo menos 2 pontos na escala necroinflamatória de Knodell, sem piora na escala de fibrose de Knodell na 48 a semana (Tabela 4).

Tabela 4. Resposta histológica, virológica, bioquímica e sorológica na 48 a semana 0102 (HBeAg -) 0103 (HBeAg+) fumarato de tenofovir desoproxila (N=250)

HEPSERA (N=125) fumarato de tenofovir desoproxila (N=176)

HEPSERA (N=90) Resposta completa 71% 49% 67% 12% Histologia Resposta histológica a 72% 69% 74% 68%

DNA VHB < 400 cópias/mL (<69 UI/mL) 93% 63% 76% 13%

ALT ALT normalizada b 76% 77% 68% 54% Sorologia Perda/soroconversão HBeAg

NA NA 20 / 19 16 16 Perda/soroconversão HBsAg 0%/0% 0%/0% 3%/1% 0%/0% a. Melhoria na escala necroinflamatória de Knodell de pelo menos 2 pontos sem piora na escala de fibrose de Knodell. b. A população usada para a análise de normalização da ALT incluiu somente sujeitos com ALT acima do LSN na linha basal. c. NA = Não aplicável.

Tratamento após 48 semanas Nos estudos 0102 (HBeAg-negativo) e 0103 (HBeAg-positivo), os sujeitos passaram sem interrupções no tratamento para um programa aberto com fumarato de tenofovir desoproxila até a 96 a semana ap ós terem recebido tratamento duplo cego durante 48 semanas ( fumarato de tenofovir desoproxila ou adefovir dipivoxil ). A partir da 72 a semana, inclusive, foi possível adicionar entricitabina ao tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila em sujeitos com valores detectáveis de DNA de VHB.

No estudo 0102, 90% dos suj eitos randomizados para o fumarato de tenofovir desoproxila completaram as 96 semanas de tratamento. Entre os sujeitos randomizados para o fumarato de tenofovir desoproxila seguido pelo tratamento aberto com fumarato de tenofovir desoproxila , 89% apr esentaram DNA de VHB não detectável (< 400 có pias/mL), e 71% apresentaram normaliza ção da ALT na 96 a semana. No grupo de sujeitos randomizados para o adefovir dipivoxil seguido pelo tratamento aberto com fumarato de tenofovir desoproxila , 88% completaram 96 semanas de tratamento; 96% desta coorte apresentaram DNA de VHB n ão detectável (< 400 có pias/mL) e 71% apresentaram normalizaçã o da ALT na 96 a semana. A entricitabina foi adicionada ao fumarato de tenofovir desoproxila em 2 (<1%) sujei tos inicialmente randomizados para o fumarato de tenofovir desoproxila e em nenhum dos randomizados para o adefovir dipivoxil . Nenhum sujeito em qualquer grupo de tratamento apresentou perda/soroconvers ão HBsAg at é a 96 a semana.

No estudo 0103, 82% dos su jeitos randomizados para o fumarato de tenofovir desoproxila completaram as 96 semanas de tratamento. Entre os sujeitos randomizados para o fumarato de tenofovir desoproxila , 81% apresentaram ADN de VHB não detectável (< 400 có pias/mL), 64% apresentaram no rmalizaçã o da ALT, 27% apresentou perda HBeAg (23% soroconvers ão para anticorpo anti -HBe), e 5% apresentou perda HBsAg (4% soroconvers ão para anticorpo anti -HBs) até a 96 a semana.

Entre os sujeitos randomizados para o adefovir dipivoxil seguido por um trat amento aberto de at é 48 semanas com fumarato de tenofovir desoproxila , 92% dos sujeitos completaram 96 semanas de tratamento; 76% apresentaram ADN de VHB n ão detectá vel (< 400 cópias/mL), 67% apresentaram norm alização da ALT, 24% apresentaram perda HBeAg ( 21% soroconversão para anticorpo anti -HBe), e 6% apresentou perda HBsAg (5% soroconvers ão para anticorpo anti -HBs) até a 96 a semana. A entricitabina foi adicionada ao tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila em 15 (9%) sujeitos randomizados para fumarato de tenofovir desoproxila , e em 13 (14%) sujeitos randomizados para adefovir dipivoxil .

Entre os estudos combinados de tratamento do VHB, o número de sujeitos com substituições associadas à resistência a lamivudina ou adefovir era muito pequeno para se estabelecer a eficácia neste subgrupo.

Características farmacológicas

Descrição O fumarato de tenofovir desoproxila é uma pró -droga do tenofovir, sendo um sal do ácido fumárico do bis -isopropoxicarboniloximetil éster derivado do tenofovir. O fumarato de tenofovir desoproxila é convertido, in vivo, em tenofovir, um fosfonato do nucleosídeo acíclico (nucleotídeo) análogo da adenosina 5' -monofosfato. O teno fovir é ativo contra a transcriptase reversa do HIV -1.

O nome químico do fum arato de tenofovir desoproxila é fumarato de 9 -[(R)-2-[[bis[[(isopropoxicarbonil)oxi]metoxi]fosfinil]metoxi]propil]adenina (1:1).

A sua fó rmula molecular é C19H30N5O10P • C4H4O4 e o seu peso molecular é de 635,52. A sua f órmula estrutural é a seguinte:

O fumarato de tenofovir desoproxila é um pó cristalino branco a esbranquiçado com uma solubilidade de 13,4 mg/mL em água destilada a 25°C. Tem um coeficiente de partição em tampão octanol/fosfato (pH 6,5) (log p) de 1,25 a 25°C.

Os comprimidos de fumarato de tenofovir desoproxila devem ser administrados por via oral.

Salvo indicação em contrário, nesta bula, todas as dosagens são expressas em termos de fumarato de tenofovir desoproxila.

Microbiologia Mecanismo de ação: O fumarato de tenofovir desoproxila é um medicamento antiviral. O fumarato de tenofovir desoproxila é um diéster fosfonato do nucleosídeo acíclico análogo da adenosina monofosfato. O fumarato de tenofovir desoproxila requer uma hidrólise inicial do diéster para conversão na substância ativa, tenofovir, e fosforilações subsequentes por enzimas celulares para formar tenofovir difosfato, o metabolito ativo. O tenofovir difosfato inibe a atividade da transcriptase reversa do HIV-1 e da polimerase do VHB competindo com o substrato natural desoxiadenosina 5'-trifosfato e, após incorporação no DNA, causa a terminação da cadeia do DNA. O tenofovir difosfato é um fraco inibidor das polimerases α e β do DNA dos mamíferos e da polimerase γ do DNA mitocondrial.

Atividade antiviral:Avaliou-se a atividade antiviral do tenofovir contra diversas cepas de HIV-1 em linhagens celulares linfoblastóides, em monócitos/macrófagos primários e em linfócitos do sangue periférico. A CE50 (concentração efetiva 50%) do tenofovir se situou-se no intervalo de 0,04 μM e 8,5 μM. Em estudos de associação farmacoló gica, o tenofovir com inibidores nucleosí deos da transcriptase reversa (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina), e inibidores da protease (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), observaram -se efeitos aditivos e sinérgicos. O tenofovir demonstrou atividade antiviral em cultura de células contra os subtipos A, B, C, D, E, F, G, e O do HIV -1 (com val ores de CE50 variando de 0,5 μM a 2,2 μM) e atividade espec ífica contra cepas de HIV -2 (valores de CE 50 variaram de 1,6 μM a 5,5 μM).

Resistência: Foram selecionadas cepas de culturas de células HIV -1 com suscetibilidade reduzida ao tenofovir. Esses vírus expressavam uma mutação K65R na sequência que codifica a transcriptase reversa e evidenciaram uma suscetibilidade 2 a 4 vezes menor ao tenofovir.

No Estudo 903 de pacientes não tratados previamente (fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina + e favirenz versus estavudina + lamivudina + efavirenz) (vide “Resultados de eficácia ”), análises genotípicas de isolados de pacientes com falha virológica até a semana 144 demonstraram desenvolvimento de mutações associadas à resistência ao efavirenz e lamivudina ocorrendo mais frequentemente e sem diferença entre os braços de tratamento. A mutação K65R ocorreu em 8/47 (17%) dos isolados de paciente analisados no braço recebendo fumarato de tenofovir desoproxila e em 2/49 (4%) dos isolados de pacientes analis ados no braço da estavudina. Dos 8 pacientes cujos vírus desenvolveram K65R no braço de fumarato de tenofovir desoproxila em 144 semanas, 7 destes ocorreram nas primeiras 48 semanas de tratamento e um na semana 96. Outras mutações resultando em resistência ao fumarato de tenofovir desoproxila não foram identificadas neste estudo.

No Estudo 934 de pacientes n ão tratados previamente ( fumarato de tenofovir desoproxila + entricitabina + efavirenz versus zidovudina/lamivudina (3TC) + efavirenz) ( vide “Resultados de eficácia”), análises genotí picas realizadas em isolados de HIV-1 de todos os pacientes com falha viroló gica confirmada com >400 có pias/mL de RNA HIV -1 na semana 144 ou descontinuaçã o precoce demonstraram desenvolvimento de mutações associadas à resist ência ao efavirenz ocorrendo mais frequentemente e de forma similar entre os dois braços de tratamento. A mutação M184V, associada à resistência a entricitabina e lamivudina, foi observada em 2/19 dos isolados de pacientes analisados no grupo fumarato de t enofovir desoproxila + entricitabina e em 10/29 dos isolados de pacientes analisados no grupo recebendo zidovudina/lamivudina.

Durante 144 semanas do Estudo 934, nenhum paciente desenvolveu uma mutação K65R detectá vel no seu HIV-1, conforme observado atrav és de análises genotípicas padrão .

Resistência cruzada Foi reconhecida a existência de resistência cruzada com alguns inibidores da transcriptase reversa. A mutação K65R selecionada pelo tenofovir é também selecionada em alguns indivíduos infectados pelo HIV -1 tratados com abacavir, didanosina ou zalcitabina. Os isolados de HIV-1 com esta mutação também mostraram suscetibilidade reduzida a entricitabina e lamivudina. Assim, a resistência cruzada entre estas drogas pode ocorrer em pacientes cujos vírus albergam a mutação K65R. Os isolados de HIV-1 de pacientes (N=20) cujo HIV-1 expressava uma média de 3 mutações na transcriptase reversa associadas a zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E/N) mostraram uma diminuição de 3,1 vezes na suscetibilidade ao tenofovir.

Nos Estudos 902 e 907 conduzidos em pacientes previamente tratados (fumarato de tenofovir desoproxila + terapia antirretroviral padrão (TAR) comparada a placebo + TAR) (vide “Resultados de eficácia ”), 14/304 (5%) dos pa cientes tratados com fumarato de tenofovir desoproxila com falha virológica durante a semana 96, tiveram suscetibilidade reduzida ao tenofovir de >1,4 vezes (mediana 2,7 vezes). Análise genotípica da linha base e isolados que falharam, mostraram o desenvol vimento da mutação K65R no gene transcriptase reversa do HIV -1.

Avaliou-se a resposta virol ógica a terapê utica com fumarato de tenofovir desoproxila em função da genotipagem viral no momento da inclusã o no estudo (N=222) em pacientes previamente tratados, que participaram dos Estudos 902 e 907.

Nestes estudos cl ínicos, 94% dos participantes avaliados tinham isolados de HIV -1 iniciais que expressavam pelo menos uma mutação dos ITRN. Estas incluíram mutações de resistê ncia associadas à zidovudina (M41L, D67 N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E/N), e mutação de resistê ncia associada à abacavir/entricitabina/lamivudina (M184V), dentre outras.

A maioria dos pacientes avaliados apresentava ainda mutações associadas à utilização de IP ou ITRNN. As respostas virológicas dos pacientes no subgrupo em que foi efetuada a genotipagem foram semelhantes aos resultados globais dos estudos.

Foram realizadas várias análises exploratórias para avaliar o efeito de mutações específicas e padrões de mutação nos resultados virológi cos. Devido ao elevado número de comparações potenciais, estas não foram submetidas à análise estatística. Vários graus de resistência cruzada do fumarato de tenofovir desoproxila a mutações preexistentes associadas à resistência a zidovudina foram observa dos e pareceram depender do número de mutações específicas. Os pacientes cujo HIV-1 expressava 3 ou mais mutações associadas a zidovudina, incluindo a mutação da transcriptase reversa M41L ou L210W, medicados com fumarato de tenofovir desoproxila, evidenci aram respostas reduzidas à terapia com fumarato de tenofovir desoproxila, no entanto, essas respostas apresentavam ainda assim uma melhora comparativamente aos pacientes do grupo placebo. A presença das mutações D67N, K70R, T215Y/F ou K219Q/E/N não parecem afetar a resposta ao tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila. Pacientes cujo vírus apresentou uma substituição L74V sem substituições associadas à resistência a zidovudina (N=8) tinham resposta reduzida ao fumarato de tenofovir desoproxila.

Dados limitados estão disponíveis para os sujeitos cujo vírus apresentou uma substituição Y115F (N=3), uma substituição Q151M (N=2), ou uma inserção T69 (N=4), e todos tiveram uma resposta reduzida.

Nas análises definidas no protocolo, a resposta virológica ao fumarato de tenofovir desoproxila não foi reduzida nos pacientes com HIV -1 que expressavam a mutação de resistência associada a abacavir/entricitabina/lamivudina (M184V).

As respostas de RNA HIV -1 entre estes pacientes foram mantidas até a semana 48.

Análise fenotípica dos Estudos 902 e 907 : A resposta virológica a terapêutica com fumarato de tenofovir desoproxila foi avaliada em relação ao fenótipo no momento da inclusão no estudo (N=100) em pacientes previamente tratados que participaram nos dois ens aios controlados. A análise fenotípica do HIV -1, no momento da inclusão dos pacientes nestes estudos demonstrou uma correlação entre a suscetibilidade inicial ao fumarato de tenofovir desoproxila e a resposta à terapêutica com fumarato de tenofovir desopro xila. A tabela 5 resume a variação da carga viral de acordo com a suscetibilidade ao fumarato de tenofovir desoproxila.

Tabela 5. Varia ção da carga viral a 24 a semana em função da suscetibilidade inicial ao fumarato de tenofovir desoproxila (Intenção de tratar) a Suscetibilidade inicial ao fumarato de tenofovir desoproxila b Variação de RNA HIV-1 c (N) < 1 - 0,74 (35) > 1 e ≤ 3 - 0,56 (49) >3 e ≤ 4 - 0,3 (7) >4 - 0,12 (9) a. A suscetibilidade ao tenofovir foi determinada por ensaio fenotípico recombinante Antivirogram (Virco). b. Alteração da suscetibilidade (n° de vezes) em relação ao vírus selvagem. c. Variação média da carga viral log10 cópias/mL em relação aos valores iniciais, na 24 a semana (DAVG 24).

Atividade contra o VHB Atividade antiviral A atividade antiviral do tenofovir contra o VHB foi avaliada em células HepG2 2.2.15. Os valores CE50 para o tenofovir variaram de 0,14 a 1,5 μM, com valores CC 50 (50% concentração na citotoxicidade) >100 μM. Em estudos de atividade antiviral combinada em cultura de cé lulas de tenofovir com nucleosídeos anti -VHB inibidores da transcriptase reversa entricitabina, entecavir, lamivudina e telbivudina, n ão foram observadas atividades antagonísticas.

Resistência Foi realizada uma análise de resistência genotípica cumulativa do fumarato de tenofovir desoproxila de isolados emparelhados pré e durante o tratamento usando uma aná lise de tratamento efetivo. Pacientes permanecendo virêmicos com DNA de VHB >400 cópias/mL na última visita de avaliação do estudo apó s 96 semanas de tratamento cumulativo (16%[26/160] de pacientes HBeAg positivos no estudo 103 e 3% [8/234] de pacientes HBeAg negativos no estudo 102) tiveram a resistência genotípica avalia da. Estes 34 pacientes com viremia eram primariamente pacientes não tratados previamente e receberam fumarato de tenofovir desoproxila por até 96 semanas. Destes, 65% (17/26) dos pacientes HBeAg-positivos e 13% (1/8) dos pacientes HBeAg -negativos apresenta vam uma carga viral basal de >9 log 10 cópias/mL.

Além disso, 16 dos 84 sujeitos HBeAg -positivo que receberam 48 semanas de adefovir dipivoxil e depois mudaram para fumarato de tenofovir desoproxila por até 48 semanas, e 18 dos 53 sujeitos previamente trat ados com adefovir dipivoxil de um estudo Fase 2 em andamento que receberam monoterapia de fumarato de tenofovir desoproxila por até 48 semanas e que apresentavam níveis plasmáticos de DN A de VHB >400 cópias/mL, foram incluídos na análise de resistência. Os sujeitos no estudo Fase 2 tinham sido previamente tratados por 24 a 96 semanas com adefovir dipivoxil para infecção crônica por VHB e apresentavam níveis plasmáticos de DN A de VHB ≥1.000 cópias/mL no rastreamento.

Nos três estudos do tratamento com fumar ato de tenofovir desoproxila foram obtidos dados genotípicos emparelhados de 55 de 68 pacientes virêmicos. Não ocorreram substituições específicas de aminoácidos no domínio da transcriptase reversa do VHB com frequência suficiente para serem associadas com a resistência ao fumarato de tenofovir desoproxila (análises genotípicas ou fenotípicas).

Nos três estudos de tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila, antes do tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila, 13 e 10 sujeitos apresentaram VHB contendo substituições associadas com a resistência ao adefovir (rtA181T/V e/ou rtN236T) ou substituição associada a resistência a lamivudina (rtM204I/V), respectivamente. Após 96 semanas de tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila, 11 dos 13 indivíduos com VHB resistente ao adefovir e 8 dos 10 sujeitos com VHB resistente a lamivudina atingiram supressão virológica (DNA de VHB <400 cópias/mL). Dois dos 4 pacientes que apresentaram ambas as substituições rtA181T/V e rtN236T permaneceram virêmicos após 24 semanas de monoterapia com o fumarato de tenofovir desoproxila.

Resistência cruzada Foi observada a existência de resistência cruzada com alguns inibidores da transcriptase reversa do VHB.

Em análises celulares, cepas de VHB expressando substituições rtV173L, rtL180M e rtM204I/V associadas com resistência a lamivudina e telbivudina demonstraram susceptibilidade ao tenofovir variando entre 0,7 a 3,4 vezes a do vírus tipo selvagem. As substituições duplas rtL180M e rtM204I/V conferiram uma susceptibilidade reduzida em 3,4 vezes ao tenofovir.

Cepas de VHB expressando substituições rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V, e rtM250V associadas com resistência ao entecavir demonstraram susceptibilidade ao tenofovir variando entre 0,6 a 6,9 vezes a do vírus tipo selvagem. Uma cepa VHB expressando rtL180M, rtT184G, rtS202I e rtM204V reunidos apresentou uma redução de 6,9 vezes na susceptibilidade ao tenofovir.

Cepas de VHB expressando substituições rtA181V e/ou rtN236T associadas com resistência ao adefovir demonstraram reduções na susceptibilidade ao tenofovir variando entre 2,9 a 10 vezes a do vírus tipo selvagem.

Cepas contendo a substituição rtA181T apresentaram susceptibilidade ao tenofovir variando entre 0,9 a 1,5 vezes a do vírus tipo selvagem.

Farmacologia clinica Farmacocinética: A farmacocinética do fumarato de tenofovir desoproxila foi avaliada em voluntários saudáveis e em indivíduos infectados com o HIV-1, sendo semelhante nas duas populações.

Absorção: O fumarato de tenofovir desoproxila é uma pré-droga diéster, hidrossolúvel, do composto ativo tenofovir. A biodisponibilidade oral em jejum do tenofovir contido no fumarato de tenofovir desoproxila é de aproximadamente 25%.

Após a administração oral em jejum de uma dose única de fumarato de tenofovir desoproxila 300 mg a pacientes infectados com HIV-1, as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) são atingidas em 1,0 ± 0,4 horas. Os valores da C max e da AUC sã o de 0,30 ± 0,09 μg/mL e 2,29 ± 0,69 μg·hr/mL, res pectivamente.

A farmacocinética do tenofovir é proporcional à dose de fumarato de tenofovir desoproxila administrada entre 75 e 600 mg, não sendo afetada pela administração repetida.

Efeitos dos alimentos na absorção oral :

A administração de fumarato de tenofovir desoproxila após uma refeição hipercalórica (~700 a 1.000 kcal, contendo 40% a 50% de gorduras) aumenta a biodisponibilidade oral, com uma elevação da AUC 0-∞ do tenofovir de aproximadamente 40% e da C max de aproximad amente 14%. Entretanto, a administração de fumarato de tenofovir desoproxila com uma refeição leve não teve um efeito significante na farmacocinética do tenofovir quando comparada com a administração da droga em jejum. Os alimentos retardam em cerca de 1 h ora o tempo at é atingir a C max do fármaco. Os valores da C max e da AUC do tenofovir são de 0,33 ± 0,12 μg/mL e 3,32 ± 1,37 μg·hr/mL, após a múltipla administração pós -prandial de fumarato de tenofovir desoproxila 300 mg uma vez ao dia, quando o conteúdo da refeição não foi controlado.

Distribuição :

In vitro, a ligação do tenofovir às proteínas séricas ou plasmáticas humanas foi inferior a 0,7 e 7,2%, respectivamente, no intervalo de concentração de 0,01 a 25 μg/mL. O volume de distribuição no estado de equilíbrio é de 1,3 ± 0,6 L/kg e 1,2 ± 0,4 L/kg, após a administração endovenosa de 1,0 mg/kg e 3,0 mg/kg de tenofovir, respectivamente.

Metabolismo e eliminação :

Estudos in vitro indicam que nem o tenofovir desoproxila nem o tenofovir s ão substratos para as enzimas do sistema CYP.

Após a administração IV de tenofovir, cerca de 70% -80% da dose são recuperados na urina como tenofovir inalterado no período de 72 horas. Após a administração oral da dose única de fumarato de tenofovir desoproxila, a meia vida de eliminação final do tenofovir é de aproximadamente 17 horas. Após a administração oral múltipla (pós -prandial) de fumarato de tenofovir desoproxila 300 mg uma vez ao dia, 32 ± 10% da dose administrada são recuperados na urina no período de 24 horas.

O tenofovir é excretado essencialmente pelo rim, por filtração glomerular e secreção tubular ativa. Outros compostos que também são eliminados pelos rins podem competir com o tenofovir pela eliminação.

Populações especiais Etnia: com exceção dos caucasianos, os números dos grupos raciais e étnicos foram insuficientes para uma determinação adequada de potenciais diferenças farmacocinéticas entre essas populações.

Sexo: a farmacocinética do tenofovir é idêntica nos sexos masculino e feminino.

Pacientes pediát ricos e geriátricos: não foram efetuados estudos farmacocinéticos em crianças (<18 anos) ou em idosos (>65 anos).

Pacientes com insuficiência hepática: a farmacocinética do tenofovir após dose única de 300 mg de fumarato de tenofovir desoproxila foi estud ada em pacientes não HIV com insuficiência hepática de moderada a grave. Não houve alteração substancial na farmacocinética do tenofovir em pacientes com insuficiência hepática comparado com pacientes normais.

Não houve necessidade de alteração da dose de fumarato de tenofovir desoproxila nos pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes com insuficiência renal:

A farmacocinética do tenofovir é alterada em pacientes com insuficiência renal (Vide “Advertências e Precauções ”). Em pacientes com clearance de creatinina <50 mL/min ou com doença renal terminal que requer diálise, a C max e a AUC 0-∞ do tenofovir foram aumentadas (Tabela 6). Recomenda-se que o intervalo de doses do fumarato de tenofovir desoproxila seja modificado em pacientes com clearance de creatinina <50 mL/min ou em pacientes com doença renal terminal que requerem diálise (Vide “Posologia e Modo de usar”) Tabela 6. Parâmetros farmacocinéticos (média ± DP) do tenofovir a em pacientes com graus variáveis de insuficiê ncia renal Clearance de Creatina basal (mL / min) >80 (N=3) 50-80 (N=10) 30-49 (N=8) 12-29 (N=11) Cmax (µg/mL) 0,34 ± 0,03 0,33 ± 0,06 0,37 ± 0,16 0,60 ± 0,19

AUC)0-∞ (ug.hr/mL) 2,18 ± 0,26 3,06 ± 0,93 6,01 ± 2,50 15,98 ± 7,22 CL/F (mL/min) 1043,7 ± 115,4 807,7 ± 279,2 444,4 ± 209,8 177,0 ± 97,1 CL renal (mL/min) 243,5 ± 33,3 168,6 ± 27,5 100,6 ± 27,5 43,0 ± 31,2 a 300 mg dose única de fumarato de tenofovir desoproxila .

O tenofovir é eficientemente removido por hemodiálise, com um coeficiente de extração de aproximadamente 54%.

Depois de uma dose única de 300 mg de fumarato de tenofovir desoproxila, uma sessão de hemodiálise de quatro horas removeu aproximadamente 10% da dose administrada de tenofovir.

Avaliação das interações medicamentosas Em concentrações substancialmente superiores (~300 vezes) às observadas in vivo, o tenofovir não inibiu in vitro o metabolismo de vários fármacos, mediado por qualquer das seguintes isoformas humanas do complexo CYP: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 ou CYP2E1. Contudo, observou -se uma redução pequena mas estatisticamente significativa (6%) no metabolismo do substrato do CYP1A. Com base nos resultados dos experimentos in vitro e na via de eliminação conhecida do tenofovir, o potencial de interações mediadas pelo CYP, entre o tenofovir e outros medicamentos é reduzido (vide “Farmacocinética”).

O fumarato de tenofovir desoproxila foi avaliado em voluntários saudáveis, em associação com abacavir, atazanavir, didanosina, efavirenz, entricitabina, entecavir, indinavir, lamivudina, lopinavir/ritonavir, metadona, nelfinavir, contraceptivos orais, ribavirina, saquinavir/ritonavir e tacro limus. As tabelas 7 e 8 resumem os efeitos farmacocinéticos do produto co -administrado sobre a farmacocinética do tenofovir e os efeitos de fumarato de tenofovir desoproxila na farmacocinética da droga co -administrada.

Tabela 7. Interações medicamentosas: Alterações nos parâmetros farmacocinéticos do tenofovir a na presen ça do fármaco co -administrado Fármaco Co-administrado Dose do Fármaco Co-administrado (mg) N % de Alteração dos Parâmetros Farmacocinéticos do tenofovir b (IC 90%) Cmax AUC Cmin Abacavir 300 dose única 8 ↔ ↔ NC Atazanavir c 400 uma vez ao dia x 14 dias 33 ↑14 (↑8 a ↑20) ↑24 (↑21 a ↑28) ↑22 (↑15 a ↑30) Didanosina (revestimento entérico) 400 dose única 25 ↔ ↔ ↔ Didanosina (formulação tamponada) 250 ou 400 uma vez ao dia x 7 dias 14 ↔ ↔ ↔ Efavirenz 600 uma vez ao dia x 14 dias 29 ↔ ↔ ↔ Entricitabina 200 uma vez ao dia x 7 dias 17 ↔ ↔ ↔ Entecavir 1 mg ima vez ao dia x 10 dias 28 ↔ ↔ ↔ Indinavir 800 três vezes ai dia x 7 dias 13 ↑14 (↓3 a ↑33) ↔ ↔ Lamivudina 150 duas vezes ao dia x 7 dias 15 ↔ ↔ ↔ Lopinavir / Ritonavir 400 / 100 duas vezes ao dia x 14 dias 24 ↔ ↑32 (↑25 a ↑38) ↑51 (↑37 a ↑66) Nelfinavir 1250 duas vezes ao dia x 14 dias 29 ↔ ↔ ↔ Saquinavir / Ritonavir 1000 / 100 duas vezes ao dia x 14 dias 35 ↔ ↔ ↑23 (↑16 a ↑30) Tacrolimus 0,05 mg/Kg duas vezes ao dia x 7 dias 21 ↑13 (↑1 a ↑27) ↔ ↔ a. Os pacientes receberam fumarato de tenofovir desoproxila 300 mg uma vez ao dia. b. Elevação = ↑; Redução = ↓; Sem efeito = ↔; NC = Não calculado. c. atazanavir - Informação de bula.

Após múltiplas doses para pacientes HIV- e HBV- negativos recebendo tanto terapia prolongada com metadona ou contraceptivos orais, ou doses únicas de ribavirina, a farmacocinética do tenofovir em estado de equilíbrio foi similar àquela observada em estudos prévios, indicando não haver interações medicamentosas significantes entre estes agentes e o fumarato de tenofovir desoproxila.

Tabela 8. Interações medicamentosas: Alterações nos parâmetros farmacocinéticos para droga co-administrada na presença de fumarato de tenofovir desoproxila Droga Co-administrada Dose da Droga Co-administrada (mg) N % de Alteração dos Parâmetros Farmacocinéticos da Droga Co-administrada a (IC 90%) Cmax AUC Cmin Abacavir 300 uma vez 8 ↑12 (↓1 a ↑26) ↔ NA Atazanavir b 400 uma vez ao dia × 14 dias 34 ↓21 (↓27 a ↓14) ↓25 (↓ 30 a ↓19) ↓ 40 (↓48 a ↓32) Atazanavir b Atazanavir/ Ritonavir 300/100 uma vez ao dia × 42 dias 10 ↓28 (↓50 a ↑5) ↓25 c (↓42 a ↓3) ↓23 c (↓46 a ↑10) Efavirenz 600 uma vez ao dia × 14 dias 30 ↔ ↔ ↔ Entricitabina 200 uma vez ao dia × 7 dias 17 ↔ ↔ ↑20 (↑12 a ↑29) Entecavir 1 mg uma vez ao dia x 10 dias 28 ↔ ↑13 (↑11 a ↑15) ↔ Indinavir 800 três vezes ao dia × 7 dias 12 ↓11 (↓30 a ↑12) ↔ ↔ Lamivudina 150 duas vezes ao dia × 7 dias 15 ↓24 (↓34 a ↓12) ↔ ↔ Lopinavir / Ritonavir Lopinavir/Ritonavir 400/100 duas vezes ao dia × 14 dias 24 ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ Metadona d 40–110 uma vez ao dia × 14 dias e 13 ↔ ↔ ↔ Nelfinavir Metabólito M8 1.250 duas vezes ao dia × 14 dias 29 ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ Contraceptivos orais f Etinil estradiol/ Norgestimato (Ortho-Tricyclen) 20 ↔ ↔ ↔ Uma vez ao dia × 7 dias Ribavirina 600 uma vez 22 ↔ ↔ NA Saquinavir / Ritonavir Saquinavir/Ritonavir 1.000/100 duas vezes ao dia x 14 dias 32 ↑22 (↑6 a ↑41) ↔ ↑29 g (↑12 a ↑48) ↔ ↑47 g (↑23 a ↑76) ↑23 (↑3 a ↑46) Tacrolimus 0,05 mg/kg duas vezes ao dia x 7dias 21 ↔ ↔ ↔ a. Aumento = ↑; Redução = ↓; Sem Efeito = ↔ ; NA = Não Aplicável. b. Informações de bula atazanavir. c. Em pacientes infectados por HIV, a adição de tenofovir DF a 300 mg de atazanavir mais 100 mg de ritonavir resultou em valores AUC e Cmin de atazanavir que foram 2,3 e 4 vezes maiores que os respectivos valores observados para 400 mg de atazanavir administrados isoladamente. d. Exposições a metadona R-(ativa), S- e total foram equivalentes quando administrada isoladamente ou com fumarato de tenofovir desoproxila. e. Indivíduos foram mantidos com suas doses individuais de metadona estável. Nenhuma alteração farmacodinâmica (toxicidade a opiáceos ou sinais ou sintomas de retirada) foi relatada. f. Exposições a retini-estradiol e 17-deacetil norgestimato (metabólito farmacologicamente ativo) foram equivalentes quando administrados isoladamente ou com fumarato de tenofovir desoproxila. g. Não era esperado que aumentos em AUC e C min fossem clinicamente relevantes; portanto, nenhum ajuste de dose foi requerido quando tenofovir DF e saquinavir refor çado com ritonavir foram coadministrados.

A tabela 9 resume a interação entre fumarato de tenofovir desopro xila e a didanosina. A administração concomitante de fumarato de tenofovir desoproxila com didanosina deve ser feita com cautela. (vide “Interações Medicamentosas”).

Quando administrada com múltiplas doses de fumarato de tenofovir desoproxila, a C max e a AUC de 400 mg de didanosina aumentam significativamente. O mecanismo desta interação é desconhecido. A administração concomitante de fumarato de tenofovir desoproxila com cápsulas de 250 mg de didanosina com revestimento entérico fez com que as exposições sistêmicas à didanosina fossem semelhantes às observadas com as cápsulas de 400 mg com revestimento entérico administradas isoladamente, em jejum.

Tabela 9. Interações medicamentosas: Parâmetros farmacocinéticos da didanosina na presença de fumarato de tenofovir desoproxila Didanosina Dose (mg) / Métodos de Administração Fumarato de tenofovir desoproxila Método de Administração a N % de Diferença (IC 90%) versus didanosina 400mg isoladamente, jejum b Cmax AUC Comprimidos tamponados 400 uma vez ao dia c x 7 dias Jejum, 1 hora após didanosina 14 ↑ 28 (↑11 a ↑48) ↑44 (↑31 a ↑59) Cápsulas com revestimento entérico 400 dose única, jejum Com alimento, 2 horas após didanosina 26 ↑48 (↑25 a ↑76) ↑48 (↑31 a ↑67) 400 dose única, com alimento Simultaneamente com a didanosina 26 ↑64 (↑41 a ↑89) ↑60 (↑44 a ↑79) 250 dose única, jejum Com alimento, 2 horas após didanosina 28 ↓10 (↓22 a ↑3) ↔ 250 dose única, jejum Simultaneamente com a didanosina 28 ↔ ↑14 (0 a ↑31) 250 dose única, com alimento Simultaneamente com a didanosina 28 ↓29 (↓39 a ↓18) ↓11 (↓23 a ↑2) a. Os alimentos administrados constituíam uma refeição leve (~ 373 kcal, 20% de gorduras). b. Elevação = ↑; Redução = ↓; Sem efeito = ↔. c. Inclui 4 indivíduos que pesavam <60 kg e receberam 250 mg de ddI.

Contraindica ções

O fumarato de tenofovir desoproxila é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos seus componentes.

Não há contraindicação relativa a faixas etá rias, no entanto, a seguran ça e eficácia de fumarato de tenofovir desoproxila em pacient es abaixo de 18 anos de idade nã o foram estabelecidas.

Advertências e precauções

5.1 Exacerbação da hepatite após interrupção do tratamento A descontinuação da terapia anti -VHB, incluindo o uso de fumarato de tenofovir desoproxila, pode estar associada a exacerbações graves e agudas da hepatite. Os pacientes infectados com VHB devem ser cuidadosamente monitorados e acompanhados, tanto clínica quanto laboratorialmente, por vários meses após interrupção do tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila. Caso apropriado, o reinício da terapia com medicamento anti -hepatite B deve ser autorizado. Em pacientes com doença ou cirrose hepática avançada, a interrupção do tratamento com m edicamento anti -hepatite B não é recomendada, já que a exacerbação da hepatite após o tratamento pode levar a uma descompensação hepática.

5.2 Incidência ou agravamento da insuficiência renal O tenofovir é eliminado principalmente pelo rim. Insuficiência renal, incluindo casos de insuficiência renal aguda e Síndrome de Fanconi (lesão tubular renal com hipofosfatemia grave) foram relatados em associação com o uso de fumarato de tenofovir desoproxila (Vide “Reações Adversas ”).

Recomenda -se o cálculo do clearance de creatinina em todos os pacientes antes do início do tratamento e, quando clinicamente adequado, durante o tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila. Em pacientes com risco de insuficiência renal, incluindo pacientes que apresentaram eventos rena is em decorrência do tratamento prévio com adefovir dipivoxil, recomenda -se a determinação do clearance de creatinina, fósforo sérico, glicose urinária e proteína urinária antes do início do tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila e depois periodi camente durante o tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila.

Recomenda -se o ajuste do intervalo entre as doses do fumarato de tenofovir desoproxila e o constante monitoramento da função renal em todos os pacientes cujo clearance de creatinina seja < 50 mL/min (Vide “Posologia e Modo de usar ”). Não estão disponíveis dados de segurança ou eficácia para pacientes com insuficiência renal que recebem fumarato de tenofovir desoproxila segundo estas diretrizes de dosagem. Sendo assim, o benefício potencial d o tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila deve ser avaliado contra o risco potencial de toxicidade renal.

Deve-se evitar o uso de fumarato de tenofovir desoproxila em concomitância ou com uso recente de produtos nefrotóxicos (por ex. altas doses o u diversos anti -inflamatórias não esteroides (AINEs)) (Vide “Interações Medicamentosas ”). Casos de insuficiência renal aguda após o início de altas doses ou diversos AINEs foram relatados em pacientes infectados com HIV com fatores de risco para disfunção renal que pareceram estáveis com a administração de fumarato de tenofovir desoproxila. Alguns pacientes necessitaram de hospitalização e terapia de reposição renal. Alternativas aos AINEs devem ser consideradas, se necessário, em pacientes com risco de dis função renal.

Dor óssea persistente ou agravada, dor nas extremidades, fraturas e/ou dor muscular ou fraqueza podem ser manifestações de tubulopatia renal proximal e deve receber uma avaliação imediata da função renal em pacientes em risco.

5.3 Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose, incluindo casos fatais, foram relatadas com o uso de análogos de nucleosídeos, incluindo fumarato de tenofovir desoproxila, em combinação com outros an tirretrovirais. A maioria dos casos ocorreu com mulheres. Obesidade e exposição prolongada a nucleosídeos podem ser fatores de risco. Cuidados devem ser tomados quando se administram análogos de nucleosídeos a qualquer paciente com fator de risco conhecido para doença hepática; entretanto tem sido relatados casos em pacientes sem fatores de risco conhecidos. O tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila deve ser suspenso em qualquer paciente que desenvolver sinais clínicos ou laboratoriais de acidose l áctica ou hepatotoxicidade pronunciada (que pode incluir hepatomegalia com esteatose mesmo na ausência de elevações acentuadas de transaminases).

5.4 Administração concomitante com outros produtos O fumarato de tenofovir desoproxila não deve ser utilizado em combinação com os produtos contendo fumarato de tenofovir desoproxila ou tenofovir alafenamida.

O fumarato de tenofovir desoproxila não deve ser utilizado em combinação com o adefovir dipivoxil.

5.5. Pacientes com co -infecção HIV -1 / Vírus da hepatite B Devido ao risco de desenvolvimento de resistência do HIV-1, o fumarato de tenofovir desoproxila somente deve ser administrado a pacientes com co-infecção HIV-1 e VHB, como parte da terapia antirretroviral em uma combinação adequada.

Deve ser realizado um teste de anticorpos HIV-1 em todos os pacientes infectados pelo VHB antes do início do tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila. Recomenda-se também que todos os pacientes que tenham HIV-1 sejam testados para o vírus da hepatite B (VHB) antes de iniciarem o tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila.

5.6 Efeitos ósseos Densidade mineral óssea (DMO) Em estudos clínicos em adultos infectados com HIV-1, o fumarato de tenofovir desoproxila foi associado com reduções ligeiramente maiores na densidade mineral óssea (DMO) e aumentos nos marcadores bioquímicos de metabolismo ósseo, sugerindo turnover ósseo elevado relativo aos comparadores. Os níveis plasmáticos de hormônio da paratireoide e os níveis de vitamina D de 1,25 também foram mais altos em sujeitos recebendo fumarato de tenofovir desoproxila (vida Reações Adversas).

Os efeitos das alterações associadas ao fumarato de tenofovir desoproxila na DMO e marcadores ósseos na saúde óssea de longo prazo e risco futuro de fratura são desconhecidos. A avaliação da densidade mineral óssea (DMO) deve ser considerada para pacientes que têm uma história de fratura óssea patológica ou que estejam em risco de desenvolver osteopenia. Apesar de a suplementação de cálcio e de vitamina D não ter sido estudada, esta suplementação deve ser benéfica para todos os pacientes. Se houver suspeita de anormalidades ósseas, uma consulta adequada deve ser feita.

Diminuição da DMO a partir do basal foi observada, em pacientes infectados com HIV e tratados com fumarato de tenofovir desoproxila, nas vértebras lombares e na bacia em ambos os braços do Estudo 903 durante 144 semanas. Na semana 144 ocorreu um significante percentual de diminuição da DMO nas vértebras lombares a partir do basal (Média ± DP) que foi maior nos pacientes que receberam fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina + efavirenz (-2,2% ± 3,9) quando comparado com o percentual dos pacientes que receberam estavudina + lamivudina + efavirenz (-1,0 ± 4,6).

Alterações na DMO da bacia foram similares entre os dois grupos de tratamento (-2,8% ± 3,5 no grupo do fumarato de tenofovir desoproxila versus -2,4% ± 4,5 no grupo da estavudina). Em ambos os grupos, a maioria das reduções da DMO ocorreram nas primeiras 24 - 48 semanas do estudo e essa redução permaneceu até a semana 144. Vinte e oito por cento dos pacientes tratados com fumarato de tenofovir desoproxila versus 21% dos pacientes tratados com estavudina perderam ao menos 5% da DMO nas vértebras ou 7% na bacia. Fraturas clinicamente relevantes (excluindo dedos) foram reportados em 4 pacientes no grupo do fumarato de tenofovir desoproxila e em 6 pacientes no grupo da estavudina. Além disso, houve uma elevação significativa nos marcadores bioquímicos de metabolismo ósseo (fosfatase alcalina ósseo-específica sérica, osteocalcina sérica, telopeptídeo-C sérico e telopeptídeo-N urinário) no grupo fumarato de tenofovir desoproxila quando comparado com o grupo da estavudina; sugerindo aumento do turnover ósseo. Os níveis séricos do hormônio paratireoidiano e níveis da vitamina D 1,25 também estavam mais elevados no grupo do fumarato de tenofovir desoproxila . Estas variações corresponderam a valores que permaneceram dentro da faixa normal, exceto pela fosfatase alcalina ósseo - específica. Os efeitos das alterações na DMO e dos marcadores bioquímicos associados ao uso do fumarato de tenofovir desoproxila em longo prazo na integridade óssea e do risco de fraturas são desconhecidos.

Defeitos na Mineralização Casos de oesteomalacia, associada com tubolopatia renal proximal, manifestada como dor óssea ou dor nas extremidades, e que pode contribuir para fraturas foram relacionados com o uso do fumarato de tenofovir desoproxila (Vide “Reações Adversas ”). Artralgias e dor muscular ou fraqueza também foram relatadas em casos de tubulopatia renal proximal.

Hipofosfatemia e osteomalácia secundária à tubulopatia renal proximal devem ser consideradas em pacientes com risco de insuficiência renal que apresentem sintomas ósseos ou musculares persistentes ou agravados persistentes quando recebia produtos contendo tenofovir DF 5.7 Redistribuição de gorduras Em pacientes infectados com HIV, a redistribuição/acúmulo de gorduras no corpo, incluindo obesidade central, aumento da gordura dorso-cervical (corcova de búfalo), emagrecimento periférico, emagrecimento facial, aumento do volume das mamas e “aparência cushingóide” têm sido observado em pacientes submetidos à terapia antirretroviral combinada. O mecanismo e as consequências em lon go prazo deste evento são ainda desconhecidos. Uma relação causal não foi estabelecida.

5.8 Síndrome da reconstituição imune A síndrome da reconstituição imune tem sido reportada em pacientes infectados com HIV tratados com terapia antirretroviral combina da, incluindo fumarato de tenofovir desoproxila. Durante a fase inicial da terapia antirretroviral combinada, pacientes cujo sistema imune responde podem desenvolver uma resposta inflamatória as infecções oportunistas residuais ou indolentes (como infecção por Mycobacterium avium, cytomegalovirus, pneumonia por Pneumocystis jirovecii ou tuberculose), a qual pode necessitar avaliação e tratamento complementares.

Distúrbios autoimunes (tais como doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barré) também foram relatadas como ocorrendo no contexto de reconstituição imune, no entanto, o tempo para o início é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

5.9 Falha virológica precoce Estudos clínicos em pacientes infectados com HIV demonstraram que alguns regimes que contém apenas três inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (NRTI) são geralmente menos eficazes do que os regimes tríplices de medicamentos contendo dois NRTIs em combinação com um inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversa ou um inibidor da protease HIV-1. Particularmente, foram relatadas falha virológica precoce e altas taxas de substituições de resistência. Os regimes de nucleosídeos tríplices devem assim ser usados com cuidado. Pacientes em terapia com um regime de nucleosídeos tríplices somente, devem ser monitorados cuidadosamente e deve-se considerar a alteração do seu tratamento.

Atenção - O uso incorreto causa resistência do vírus da AIDS e falha no tratamento.

Este medicamento contém lactose.

Toxicologia não-clínica Toxicologia e/ou farmacologia animal O tenofovir e o fumarato de tenofovir desoproxila administrados em estudos de toxicologia em ratos, cães e macacos, causou toxicidade óssea quando expostos, (baseados nas AUCs), a níveis maiores ou iguais a 6 vezes que os observados em humanos. Em macacos, a toxicidade óssea foi diagnosticada como osteomalácia. A osteomalácia observada em macacos pareceu ser reversível com a redução da dose ou interrupção do uso do tenofovir. Em ratos e cães, a toxicidade óssea se manifestou com uma redução da densidade mineral. O(s) mecanismo(s) da toxicidade óssea subjacente é(são) desconhecido(s).

Evidências de toxicidade renal foram observadas em 4 espécies animais. Elevação da creatinina sérica, ureia, glicosúria, proteinúria, fosfatúria e/ou calciúria e redução do fosfato sérico foram observados em graus variados nesses animais. Essas toxicidades foram observadas quando expostos (baseado nas AUCs) a concentrações de 2 a 20 vezes maiores que as observadas em humanos. A relação entre as anormalidades renais, particularmente a fosfatúria e a toxicidade óssea não é conhecida.

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade Carcinogênese Estudos de longo prazo em ratos e camundongos para avaliação da carcinogenicidade oral do fumarato de tenofovir desoproxila foram feitos sob exposições de aproximadamente 16 vezes (camundongos) e 5 vezes (ratos) em relação aos níveis observados em humanos na dose terapêutica para a infecção pelo HIV-1. Na dose mais alta em camundongos fêmeas, adenomas hepáticos aumentaram quando submetidos a exposição 16 vezes a de humanos. Em ratos, o estudo foi negativo para achados carcinogênicos sob exposições de até 5 vezes as observadas em humanos na dose terapêut ica.

Mutagênese O fumarato de tenofovir desoproxila mostrou -se mutagênico no ensaio do linfoma, em camundongos, in vitro e negativo num teste de mutagenicidade bacteriana in vitro (teste de Ames). Num ensaio in vivo de micronúcleos, o fumarato de tenofovir desoproxila mostrou -se negativo quando administrado aos camundongos machos.

Comprometimento da fertilidade Não se registraram efeitos sobre a fertilidade, comportamento de acasalamento ou desenvolvimento embrionário precoce, após a administração do fuma rato de tenofovir desoproxila a ratos machos numa dose equivalente a 10 vezes a dose humana baseada em comparações de superfícies corpóreas, por 28 dias pré -acasalamento e para ratos fêmeas por 15 dias pré-acasalamento até o dia 7 de gestação. Observou -se, contudo, uma alteração do ciclo do cio nas fêmeas.

Gravidez Categoria de risco na Gravidez: B. Foram efetuados estudos sobre a função reprodutora em ratos e coelhos, com doses 14 a 19 vezes a dose humana, com base em comparações da superfície corpórea, os quais não revelaram qualquer evidência de alterações na fertilidade ou danos para o feto atribuível ao tenofovir.

Não existem, porém, estudos bem controlados e adequados em mulheres grávidas. Dado que os estudos de reprodução animal nem sempre permitem prever a resposta humana, o fumarato de tenofovir desoproxila deve ser utilizado durante a gravidez somente se claramente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Mães lactantes: como regra geral, recomenda-se que as mães infectadas pelo HIV-1 não amamentem os filhos, a fim de evitar o risco de transmissão materno infantil do HIV-1. Amostras de leite materno obtidas de cinco mães infectadas com HIV-1 na primeira semana pós -parto mostra ram que o tenofovir é excretado no leite humano. O impacto desta exposição em lactentes amamentados é desconhecido . Estudos realizados em ratos demonstraram que o tenofovir é excretado no leite.

Face ao potencial risco de tra nsmissão do HIV -1 e a possibilidade de reações adversas graves no lactente, as mães devem ser aconselhadas a não amamentarem, caso estejam sendo medicadas com fumarato de tenofovir desoproxila.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco Uso em pedia tria A segurança e eficácia em pacientes abaixo de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Uso em geriatria Os estudos clínicos de fumarato de tenofovir desoproxila não incluíram um número suficiente de indivíduos com mais de 65 anos para determinar se a sua resposta é diferente dos indivíduos mais jovens. Regra geral, a dose deve ser cuidadosamente selecionada para pacientes idosos, tendo em vista a maior frequência de redução da função hepática, renal ou cardíaca e a existência de doenças concomitantes ou outra terapêutica.

Pacientes com insuficiência renal Recomenda -se que o intervalo de doses do fumarato de tenofovir desoproxila seja modificado em pacientes com clearance de creatinina <50 mL/min ou em pacientes com doença renal em estágio final que requerem diálise (vide “Posologia” e “Características farmacológicas ”).

Interações medicamentosas

Esta seção descreve as intera ções medicamentosas com fumarato de tenofovir desoproxila clinicamente relevantes. Os estudos de interações medicamentosas est ão descritos em outras partes desta bula (vide “Características farmacológicas”).

6.1 Didanosina A administra ção concomitante de fumarato de tenofovir desoproxila com didanosina deve ser feita com cautela. Os pacientes que receberem esta associa ção devem ser monitorados de perto para as rea ções adversas associadas à didanosina.

A didanosina deve ser interrompida nos pacientes que aprese ntarem reações adversas associadas à didanosina.

A Cmax e a AUC da didanosina, tanto na formulaçã o tamponada quanto na revestida gastro -resistente, tiveram acré scimos significantes quando ministradas com fumarato de tenofovir desoproxila (vide “Características Farmacológic as”). O mecanismo desta interação não é conhecido. Concentrações mais elevadas de didanosina poderiam potencializar reações adversas associadas à didanosina, incluindo pancreatite e neuropatia. Em pacientes recebendo tenofovir DF com didanosina em uma dose diária de 400 mg foi observada supressão na contagem de células CD4 +.

Em adultos que pesam mais de 60 kg a dose de didanosina deve ser reduzida para 250 mg quando administrada concomitantemente com fumarato de tenofovir desoproxila. Em pacientes que pesem menos de 60 kg, a dose de didanosina deve ser reduzida para 200 mg uma vez ao dia quando coadministrada com fumarato de tenofovir desoproxila .

Quando fumarato de tenofovir desoproxila for co-administrado com didanosina revestida gastro-resistente deve-se estar em jejum ou ingerir uma refeição leve (<400 kcal, 20% de gordura). Deve-se manter o jejum quando houver co-administração de fumarato de te nofovir desoproxila com didanosina tamponada .

6.2 Inibidores de Protease do HIV-1 O fumarato de tenofovir desoproxila diminui a AUC e Cmin do atazanavir. Quando co-administrado com fumarato de tenofovir desoproxila, é recomendado que o atazanavir 300mg seja administrado com ritonavir 100mg. O fumarato de tenofovir desoproxila não deve ser coadministrado com atazanavir sem ritonavir.

O lopinavir/ritonavir, atazanavir coadministrado com ritonavir e darunavir coadministrado com ritonavir têm demonstrado aumentar as concentrações de tenofovir. O fumarato de tenofovir desoproxila é um substrato de glicoproteína-P (Pgp) e transportadores da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP). Quando o fumarato de tenofovir desoproxila é coadministrado com um inibidor desses transportadores, um aumento na absorção pode ser observado. Pacientes recebendo fumarato de tenofovir desoproxila concomitantemente a lopinavir/ritonavir, atazanavir potencializado com ritonavir ou darunavir potencializado com ritonavir devem ser monitorados quanto a reações adversas associadas ao fumarato de tenofovir desoproxila. O fumarato de tenofovir desoproxila deve ser descontinuado em pacientes que desenvolverem reações adversas associadas ao mesmo.

6.3 Agentes antivirais para hepatite C Foi demonstrado que a coadministração de fumarato de tenofovir desoproxila e ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir aumenta a exposição ao tenofovir.

Em pacientes recebendo fumarato de tenofovir desoproxila concomitantemente com sofosbuvir/velpatasvir, deve ser feito monitoramento para reações adversas associadas com o fumarato de tenofovir desoproxila.

Em pacientes recebendo fumarato de tenofovir desoproxila concomitantemente com ledipasvir/sofosbuvir sem um inibidor de protease de HIV-1/ritonavir ou um inibidor de protease de HIV-1/combinação de cobicistate, deve ser feito monitoramento para reações adversas associadas com o fumarato de tenofovir desoproxila.

Em pacientes recebendo fumarato de tenofovir desoproxila concomitantemente com ledipasvir/sofosbuvir e um inibidor de protease de HIV-1/ritonavir ou um inibidor de protease de HIV-1/combinação de cobicistate, considere um tratamento alternativo para HCV ou terapia antirretroviral, pois a segurança de concentrações elevadas de tenofovir neste contexto não foi estabelecida. Se a coadministração for necessária, monitore as reações adversas associadas com fumarato de tenofovir desoproxila.

6.4. Drogas que afetam a função renal Uma vez que o tenofovir é primariamente eliminado pelos rins, a coadministração do fumarato de tenofovir desoproxila com fármacos que reduzem a função renal ou competem pela secreção tubular ativa pode aumentar a concentração sérica do tenofovir e/ou aumentar a concentração de outros fármacos eliminados pelos rins. Alguns exemplos incluem, mas não estão limitados a: cidofovir, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, valganciclovir, aminoglicosídeos (por ex. gentamicina) e altas doses ou diversos AINEs (Vide “Advertências e Precauções”).

Medicamentos que diminuem a função renal também podem aumentar as concentrações séricas do tenofovir.

O fumarato de tenofovir desoproxila nã o deve ser administrado em conjunto com adefovir dipivoxil no tratamento da hepatite B crô nica.

Cuidados de armaz enamento do medicamento

Os comprimidos revestidos de fumarato de tenofovir desoproxila devem ser conservados em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC) O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas do produto:

O fumarato de tenofovir desoproxila é um comprimido revestido, oblongo, liso de cor azul.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Dose recomendada Para o tratamento de HIV -1 ou hepatite B crônica:

A dose de fumarato de tenofovir desoproxila é de 300 mg uma vez ao dia por via oral, com ou sem alimentos. Desconhece-se a duração ideal do tratamento para a hepatite B crônica.

Ajuste da dose para Insuficiência Renal Elevações significativas de exposições à droga ocorreram quando fumarato de tenofovir desoproxila foi administrado a pacientes com comprometimento renal de moderado a grave (vide “Farmacologia Clínica”). Portanto, o intervalo entre as doses de fumarato de tenofovir desoproxila deve ser ajustado em pacientes que tenham um clearance basal de creatinina <50 mL/min, de acordo com as recomendações da tabela 10. Estas recomendações relativas ao ajuste do intervalo entre as doses baseiam-se em dados de modelos farmacocinéticos de dose única em indivíduos não infectados pelo HIV e não infectados pelo VHB com graus variáveis de compromisso renal, incluindo doença renal em fase terminal, necessitando de hemodiálise. Haja vista que a segurança e a eficáci a destas recomendações de ajuste de intervalo entre as doses ainda não foram avaliadas clinicamente, em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, a resposta clínica ao tratamento e a função renal devem ser cuidadosamente monitorados nestes pacie ntes (vide “Advertências e Precauções”).

Não é necessário ajustar dose em doentes com insuficiência renal leve ( clearance da creatinina 50 -80 mL/min). Deve ser realizada uma monitorização rotineira do cálculo do clearance da creatinina , fósforo sérico, glicose urinária e proteína urinária nos pacientes com insuficiência renal leve (vide “Advertências e Precauções ”).

Tabela10. Ajuste na posologia para pacientes com alterações no clearance de creatinina Clearance de Creatinina (mL/min) a Pacientes em hemodiálise ≥50 30-49 10-29 Intervalo recomendado para a administração de 300mg A cada 24 h A cada 48 h A cada 72 a 96 h A cada 7 dias ou após um total de aproximadamente 12 horas de diálise b a. Cálculo baseado no peso corpóreo ideal (magro). b. Em geral uma vez por semana, levando-se em conta 3 sessões de hemodiálise por semana de aproximadamente 4 horas de duração cada. O fumarato de tenofovir desoproxila deve ser administrado ap ós o término da diálise.

A farmacocinética do tenofovir nã o foi avaliada em pacientes com clearance de creatinina abaixo de 10 mL/min que não estejam em hemodiálise; deste modo, não há recomendações posológicas para estes pacientes .

Este comprimido não deve ser partido ou mastigado.

Reações adversas

As seguintes reações adversas são apresentadas em outras seções da bula:

• Exacerbações graves e agudas da hepatite B (vide “Advertências e Precauções”);
• Incidência ou agravamento da insuficiência renal (vide “Advertências e Precauções”);
• Acidose láctica/Hepatomegalia grave com esteatose (vide “Advertências e Precauções”);
• Efeitos ósseos (Vide “Advertências e Precauções ”)
• Síndrome da reconstituição imune ( vide “Advertências e Precauções”).

Reações adversas encontradas em estudos clínicos Uma vez que os estudos clínicos são conduzidos sob circunstâncias bastante diferenciadas, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de uma droga não podem ser comparadas diretamente as taxas em estudos clínicos de outra droga e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Estudos Clínicos em Pacientes com Infecção por HIV -1 Mais de 12.000 pacientes foram tratados com fumarato de tenofovir deso proxila isoladamente ou em combinação com outros antirretrovirais por um período de 28 dias a 215 semanas em estudos clínicos e em programas de acesso expandido. Um total de 1.544 pacientes receberam fumarato de tenofovir desoproxila 300 mg uma vez ao dia em ensaios clínicos; mais de 11.000 pacientes receberam fumarato de tenofovir desoproxila em programas de acesso expandido.

As reações adversas mais comuns (incidência ≥10%, Graus 2–4) identificadas em qualquer um dos 3 grandes estudos clínicos controlados incluem erupção cutânea, diarreia, cefaleia, dor, depressão, astenia e ná usea.

Pacientes sem tratamento prévio Estudo 903 - Eventos adversos emergentes relacionados ao tratamento: os eventos adversos mais comuns, observados em um estudo comparativo controlado duplo cego no qual 600 pacientes sem experiência prévia de tratamento receberam fumarato de tenofovir desoproxila (N=299) ou estavudina (N=301) em combinação com lamivudina e efavirenz durante 144 semanas (Estudo 903), foram considerados leves para moderados relacionados a eventos gastrintestinais e tonturas.

Eventos adversos leves (Grau 1) incluindo tonturas, diarreia e náuseas foram comuns com incidências similares em ambos os braços. Apresenta-se na tabela 11 um resumo dos efeitos adversos emergentes moderados a graves que ocorreram.

Tabela 11. Reações adversas emergentes do tratamento selecionadas a (Graus 2 - 4) referidas em ≥ 5% em qualquer grupo no estudo 903 (semanas 0 - 144) fumarato de tenofovir desoproxila +

3TC + EFV d4T + 3 TC + EFV N=299 N=301 Corpo (geral) Cefaléia 14% 17% Dor 13% 12% Febre 8% 7% Dor abdominal 7% 12% Dor nas costas 9% 8% Astenia 6% 7% Sistema Digestivo Diarreia 11% 13% Naúseas 8% 9% Dispepsia 4% 5% Vômitos 5% 9% Distúrbios Metabólicos Lipodistrofia b 1% 8% Músculo-esquelético Artralgia 5% 7% Mialgia 3% 5% Sistema Nervoso Depressão 11% 10% Insônia 5% 8% Tonturas 3% 6% Neuropatia periférica c 1% 5% Ansiedade 6% 6% Respiratório Pneumonia 5% 5% Pele e Anexos Eventos de erupção cutânea d 18% 12% a. As frequências das reações adversas se baseiam em todos os eventos adversos emergentes dos tratamentos, independentemente da relação com a droga em estudo. b. Lipodistrofia é representada por uma variedade de eventos adversos descritos pelos investigadores e não uma síndrome definida por prot ocolo. c. Neuropatia periférica inclui neurite periférica e neuropatia. d. Evento de erupção cutânea inclui: erupção cutânea, prurido, erupção cutânea maculopapular, urticária, erupção cutânea vesicular e erupção cutânea pustular.

Anormalidades laboratoriais:

Com exceção de elevações do colesterol em jejum e triglicérides em jejum que foram mais comuns no grupo recebendo estavudina (40% e 9%) em compara ção com fumarato de tenofovir desoproxila (19% e 1%), respectivamente, as anormalidades laboratoriais observadas neste estudo ocorreram com frequência similar nos braços de tratamento fumarato de tenofovir desoproxila e estavudina. Um resumo das anormalidades laboratoriais de Graus 3-4 é fornecido na Tabela 12.

Tabela 12. Alterações laboratoriais de graus 3-4 relatadas em ≥ 1% dos pacientes tratados com fumarato de tenofovir desoproxila no Estudo 903 (0-144 semanas) fumarato de tenofovir desoproxila A + 3TC +

EFV d4T + 3 TC + EFV N=299 N=301 Qualquer alteração laboratorial de grau ≥ 3 36% 42% Colesterol em jejum (>240 mg/dL) 19% 40% Creatina quinase

(M: >990 U/L)

(F: >845 U/L) 12% 12% Amilase sérica (>175 U/l) 9% 8%

AST

(M:>180 U/L)

(F:>170 U/L) 5% 7%

ALT

(M: >215 U/L)

(F: >170 U/L) 4% 5% Hematúria (>100 hemácias / campo de grande aumento) 7% 7% Neutrófilos (<750/mm

• 3) 3% 1% Triglicérides em jejum (>750 mg/dL) 1% 9% Estudo 934 – Reações adversas emergentes do tratamento No Estudo 934, 511 pacientes não tratados previamente com anti -retrovirais receberam fumarato de tenofovir desoproxila + entricitabina administrados em combinação com efavirenz (N=257) ou zidovudina/lami vudina administradas em combinaçã o com efavirenz (N=254). As reaçõ es adversas observadas neste estudo foram geralmente consistentes com aqueles observados em estudos a nteriores em pacientes já tratados previamente ou n ão tratados previamente (Tabela 13).

Alterações na Densidade Mineral Óssea:

Em pacientes adultos infectados por HIV -1 no Estudo 903, houve um a redução mais significativa na porcentagem média a partir do basal na DMO na coluna lombar em pacientes recebendo fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina + efavirenz ( -2,2% ± 3,9) co mparado com pacientes rece bendo estavudina + lamivudina + efavirenz ( -1,0%± 4,6) em 144 semanas. Alterações na DMO no quadril foram semelhantes entre os dois grupos de tratamento ( -2,8% ± 3,5 no grupo fumarato de tenofovir desoproxila vs -2,4% ± 4,5 no grupo de estavudina). Em ambos os grupos, a maior parte da redução na DMO ocorreu nas primeir as 24-48 semanas e esta redução foi sustentada até a Semana 144.

Vinte e oito pacientes tratados com fumarato de tenofovir desoproxila vs 21% dos pacientes tratados com estavudina perderam, pelo menos, 5% da DMO na coluna ou 7% da DMO no quadril.

Fraturas clinicamente significativas (excluindo dedos das mãos e dos pés) foram relatadas em 4 pacientes no grupo de fumarato de tenofovir desoproxila e 6 sujeitos no grupo de estavudina. Além disso , houve aumentos significativos em marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo (fosfatase alcalin a específica dos ossos no soro, osteocalcina séria, telopeptídeo C sérico e telopeptídeo N urinário) e níveis de paratormônio sérico e níveis de Vitamina D 1,25 no grupo fumarato de tenofovir desoproxila em relação ao grupo de estavudina, no entan to, exceto para a fosfatase alcalina específica dos ossos, essas alterações resultaram em valores mantidos dentro dos limites normais.

Tabela 13. Reações adversas emergentes do tratamento selecionadas a (Graus 2-4) relatadas em ≥3% em qualquer grupo de tratamento no Estudo 934 (0 – 144 semanas) fumarato de tenofovir desoproxila b + FTC

+ EFV

AZT/3TC + EFV N=257 N=254 Distúrbio gastrintestinal Diarreia 9% 5% Náusea 9% 7% Vômitos 2% 5% Distúrbios gerais e condição no local de administração Fadiga 9% 8% Infecções e infestações Sinusite 8% 4% Infecções do trato respiratório superior 8% 5% Nasofaringite 5% 3% Distúrbios do sistema nervoso Cefaléia 6% 5% Tonturas 8% 7% Distúrbios psiquiátricos Depressão 9% 7% Insônia 5% 7% Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo Evento de erupção cutânea c 7% 9% a. As frequências das reações adversas baseiam-se em todos os eventos adversos emergentes dos tratamentos, independentemente da relação com a droga em estudo. b. Da semana 96 a 144 do estudo, os pacientes receberam associação de entricitabina e tenofovir com efavirenz no lugar de fumarato de tenofovir desoproxila + entricitabina c om efavirenz. c. Evento de erupção cutânea inclui erupção cutânea, erupção cutânea es foliativa, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea prur ítica e erupção cutânea vesicular.

Anormalidades laboratoriais: anormalidades laboratoriais observadas neste estudo foram geralmente consistentes com aquelas observadas em estudos anteriores (Tabela 14).

Tabela 14. Anormalidades laboratoriais significativas relatadas em ≥1% dos pacientes em qualquer grupo de tratamento no Estudo 934 (0 -144 semanas) fumarato de tenofovir desoproxila a + FTC + EFV

AZT/3TC + EFV N=257 N=254 Qualquer anormalidade laboratorial ≥ grau 3 30% 26% Colesterol em jejum (>240 mg/dL) 22% 24% Creatina quinase

(M: >990 U/L; F: >845 U/L) 5U/L) 9% 7% Amilase sérica (>175 U/L) 8% 4% Fosfatase alcalina (>550 U/L) 1% 0%

AST

(M: >180 U/L)

(F: >170 U/L) 3% 3%

ALT

(M: >215 U/L)

(F: >170 U/L) 2% 3% Hemoglobina (<8,0 mg/dL) 0% 4% Hiperglicemia (>250 mg/dL) 2% 1% Hematúria (>75 hemácias/campo de grande aumento) 3% 2% Glicosúria (≥3+) <1% 1% Neutrófilos(<750/mm

• 3) 3% 5% Triglicérides em jejum (>750 mg/dL) 4% 2% A partir da semana 96 até a 144 do estudo, os pacientes receberam associação de entricitabina e tenofovir com efavirenz no lugar de fumarato de tenofovir desoproxila + entricitabina com efavirenz.

Pacientes com terapia antirretroviral prévia Reações adversas emergentes do tratamento: Os eventos adversos observados nos pacientes com terapia antirretroviral prévia foram geralmente consistentes aos observados em pacientes virgens de tratamento, incluindo eventos adversos gastrintestinais leves a moderados, como náuseas, diarreia, vômitos e flatulê ncia. Menos de 1% dos pacientes que participaram dos estudos clí nicos tiveram que interromper a terapia devido aos eventos adversos gastrintestinais (Estudo 907).

Apresenta-se na Tabela 15 um resumo das reaçõ es adversas emergentes do tratamento, moderadas a graves, que ocorreram nas primeiras 48 semanas do Estudo 907.

Tabela 15. Rea ções adversas emergentes do tratamento selecionadas a (Graus 2-4) referidas em ≥3% de qualquer grupo de tratamento do estudo 907 (semanas 0 -48) fumarato de tenofovir desoproxila (N=368) (Semanas 0 -24) Placebo (N=182) (Semanas 0 -24) fumarato de tenofovir desoproxila (N=368) (Semanas 0 -48) Placebo trocado por fumarato de tenofovir desoproxila (N=170) (Semanas 24 -48) Corpo (geral) Astenia 7% 6% 11% 1% Dor 7% 7% 12% 4% Cefaleia 5% 5% 8% 2% Dor abdominal 4% 3% 7% 6% Dor nas costas 3% 3% 4% 2% Dor torácica 3% 1% 3% 2% Febre 2% 2% 4% 2% Sistema digestivo Diarreia 11% 10% 16% 11% Náuseas 8% 5% 11% 7% Vômitos 4% 1% 7% 5% Anorexia 3% 2% 4% 1% Dispepsia 3% 2% 4% 2% Flatulência 3% 1% 4% 1% Respiratório Pneumonia 2% 0% 3% 2% Sistema nervoso Depressão 4% 3% 8% 4% Insônia 3% 2% 4% 4% Neuropatia periférica b 3% 3% 5% 2% Tonturas 1% 3% 3% 1% Pele e anexos Evento de erupção cutânea c 5% 4% 7% 1% Sudorese 3% 2% 3% 1% Músculo -esquelético Mialgia 3% 3% 4% 1% Metabolismo Perda de peso 2% 1% 4% 2% a. As frequências das reações adversas baseiam-se em todos os eventos adversos emergentes dos tratamentos, independentemente da relação com a droga em estudo. a. Neuropatia periférica inclui neurite periférica e neuropatia. b. Evento de erupção cutânea inclui erupção cutânea, prurido, erupção cutânea maculopapular, urticária, erupção cutânea vesicular e erupção cutânea pustular.

Alterações laboratoriais: As alterações laboratoriais observadas nestes estudos ocorreram com frequência similar nos grupos tratados com fumarato de tenofovir desoproxila e placebo. A Tabela 16 mostra uma síntese das alterações laboratoriais de graus 3 e 4.

Tabela 16. Alterações laboratoriais de grau 3-4 relatadas em ≥1% dos pacientes tratados com fumarato de tenofovir desoproxila no estudo 907 (semanas 0-48) fumarato de tenofovir desoproxila (N=368) (Semanas 0-24) Placebo (N=182) (Semanas 0-24) fumarato de tenofovir desoproxila (N=368) (Semanas 0-48) Placebo trocado por fumarato de tenofovir desoproxila (N=170) (Semanas 24-48) Qualquer alteração laboratorial de Grau ≥3 25% 38% 35% 34% Triglicérides (>750 mg/dL) 8% 13% 11% 9% Creatina quinase

(M: >990 U/L)

(F: >845 U/L) 7% 14% 12% 12% Amilase sérica (>175 U/L) 6% 7% 7% 6% Glicose urinária (≥3+) 3% 3% 3% 2%

AST

(m: >180 u/l; f:>170 u/l) 3% 3% 4% 5%

ALT

(M: >215 U/L; F: >170 U/L ) 2% 2% 4% 5% Glicose sérica (>250 U/L) 2% 4% 3% 3% Neutrófilos (<750/mm

• 3) 1% 1% 2% 1% Estudos clínicos em pacientes com hepatite B crônica e doença hepática compensada Reações adversas emergentes com o tratamento: Em ensaios clínicos controlados, com 641 pacientes portadores de hepatite B crô nica (0102 e 0103) mais pacientes tratados com fumarato de tenofovir desoproxila durante o período, duplo-cego de 48 semanas sentiram ná usea: 9% com fumarato de tenofovir desoproxila versus 2% com adefovir dipivoxil . Outras reações adversas emergentes com o tratamento registradas em >5% dos pacientes tratados com fumarato de tenofovir desoproxila incluíram: dor abdominal, diarreia, cefaleia, tontura, fadiga, nasofaringite, dores nas costas e erupção cutânea.

Durante a fase aberta do tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila (semanas 48 -384) nos estudos 0102 e 0103, 2% dos pacientes (13/585) apresentaram um aumento confirmado na creatinina plasmática de 0,5 mg/dL a par tir do basal.

Não foi observada alteraçã o significativa no perfil de tolerabilidade (frequê ncia, natureza ou gravidade das reações adversas) com o tratamento continuado por até 384 semanas.

Anormalidades laboratoriais : Um resumo das anormalidades laborat oriais de Graus 3 e 4 até a semana 48 é fornecido na Tabela 17. As anormalidades laboratoriais de graus 3 -4 foram semelhantes em pacientes continuado o tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila por até 384 semanas nesses estudos.

Tabela 17. Altera ções laboratoriais de Grau 3 -4 relatadas em ≥1% dos pacientes tratados com fumarato de tenofovir desoproxila nos estudos 0102 e 0103 (semanas 0 -48) fumarato de tenofovir desoproxila (N=426) adefovir dipivoxila (N=215) Qualquer anomalia laboratorial ≥ grau 3 19% 13% Creatinina quinase

(M: >990 U/L)

(F: >845 U/L) 2% 3% Amilase sérica (>175 U/L) 4% 1% Glicosúria (≥3+) 3% <1%

AST

(M: >180 U/L)

(F: >170 U/L) 4% 4%

ALT

(M: >215 U/L)

(F: >170 U/L) 10% 6% A incidência geral de elevações ALT durante o tratamento (definida como ALT sérico >2 × basal e >10 × LSN, com ou sem sintomas associados) foi similar entre o fumarato de tenofovir desoproxila (2,6%) e adefovir dipivoxil (2%). Os aumentos de ALT ocorreram geralmente dentro das primeiras 4–8 semanas de tratamento e foram acompanhadas de diminuição nos níveis de ADN de VHB. Nenhum sujeito apresentou evidências de descompensação. As exacerbações ALT geralmente se resolviam em um período de 4 a 8 semanas sem modificações na medicação do estudo.

As reações observadas em pacientes com hepatite B crônica e resistência à lamivudina que receberam tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila foram consistentes com aquelas observadas em outros estudos clínicos em adultos para hepatite B.

Estudos clínicos em pacientes com hepatite B crônica e doença hepática descompensada Em um estudo pequeno, randomizado, duplo -cego, controlado por ativo (0108), indivíduos com hepatite B crônica e doença hepática descompensada receberam tratam ento com fumarato de tenofovir desoproxila ou outro antiviral por até 48 semanas (Vide “Estudos de Eficácia ”). Entre os 45 indivíduos que receberam fumarato de tenofovir desoproxila, as reações adversas mais frequentemente relacionadas ao tratamento foram dor abdominal de qualquer gravidade (22%), náusea (20%), insônia (18%), prurido (16%), vômito (13%), tontura (13%), e pirexia (11%). Dois dos 45 (9%) indivíduos morreram até a semana 48 do estudo devido à progressão da doença hepática. Três dos 45 (7%) ind ivíduos descontinuaram o tratamento devido a um evento adverso. Quatro dos 45 (9%) dos indivíduos apresentaram aumento confirmado da creatinina sérica de 0,5 mg/dL (1 indivíduo também apresentou um fósforo sérico confirmado de menos de 2 mg/dL até a semana 48). Três desses indivíduos (cada qual com uma pontuação Child -Pugh maior ou igual a 10 e MELD maior ou igual a 14 na entrada) desenvolveram insuficiência renal. Devido ao fato de ambos o tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila e também a doença hepática descompensada podem ter um impacto na função renal, a contribuição de fumarato de tenofovir desoproxila para a insuficiência renal nesta população é difícil de ser avaliada.

Um dos 45 indivíduos apresentou uma inflamação hepática durante o tratam ento no estudo de 48 semanas.

Experiência pós-comercialização Os seguintes eventos foram identificados com o uso de fumarato de tenofovir desoproxila após a sua aprova ção. Devido às reações pós-comercialização serem relatadas voluntariamente por uma popula ção de tamanho desconhecido, nem sempre é possível fazer estimativas confiáveis da sua frequê ncia ou estabelecer uma relação causal com a exposi ção ao medicamento.

Distúrbios do sistema imune :

• Reação alérgica (incluindo angioedema) .

Distúrbios metabólicos e nutricionais :

• Acidose láctica, hipocalemia, hipofosfatemia .

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais :

• Dispneia.

Distúrbios gastrointestinais :

• Pancreatite , amilase aumentada, dor abdominal .

Distúrbios hepatobiliares :

• Esteatose hepá tica, hepatite, aumento das enzimas hep áticas, (mais comumente AST, ALT gama GT) .

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo :

• Erupção cutânea.

Distúrbios músculo -esqueléticos e do tecido conjuntivo:

• Rabdomiólise, oesteomalacia, (manifestada como dor ó ssea e que pode contribuir para fraturas), fraqueza muscular, miopatia .

Distúrbios renais e urinários :

• Falência renal aguda, falê ncia renal, necrose tubular aguda, S índrome de Fanconi, tub ulopatia renal proximal, nefrite intersticial (incluindo casos agudos), diabetes insipidus nefrogênico, insuficiência renal, elevação de creatinina, proteinúria, poliúria.

Distúrbios gerais e condições do local de administração :

• Astenia.

As seguintes reações adversas, relacionadas nos tí tulos acima, podem ocorrer como consequ ência da tubulopatia renal proximal: rabdomiólise, osteomalácia, hipocalemia, fraqueza muscular, miopatia, hipofosfatemia.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sis tema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos -VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Superdose

Os dados clínicos disponíveis da utilização de doses superiores a dose terapêutica de fumarato de tenofovir desoproxila 300 mg são limitados. No Estudo 901, o fumarato de tenofovir desoproxila foi administrado a 8 pacientes na dose de 600 mg por via oral durante 28 dias. Nã o foram relatadas rea ções adversas graves.

Desconhecem-se os efeitos de doses mais elevadas.

Em caso de superdosagem, o paciente deve ser monitorado para detecção de toxicidade, devendo ser instituída terapêutica de suporte, se necessário.

O tenofovir é removido de maneira eficiente por hemodiálise com um coeficiente de extração de aproximadamente 54%.

Após uma dose única de 300 mg de fumarato de tenofovir, uma sessão de hemodiá lise de quatro horas removeu aproximadamente 10% da dose de tenofovir administrada.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se voc ê precisar de mais orientaçõ es.

Dizeres legais

Reg. MS nº 1.0298.0388 Farmacêutico Responsável: Dr. José Carlos Módolo CRF-SP nº 10.446 CRISTÁLIA - Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.

Rod. Itapira-Lindóia, km 14 - Itapira - SP

CNPJ: 44.734.671/0001 -51 Indústria Brasileira SAC (Serviço de Atendimento ao Consumidor): 0800 7011918

Venda sob prescrição médica.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 16/08/2019.

R_0388_01