Zarzio

Identificação do medicamento

Zarzio ® filgrastim

(G-CSF) Fator estimulador de colônias de granulócitos (glóbulos brancos ou leucócitos) humanos metionil recombinante não glicosilado

Apresentação

Zarzio ® (filgrastim) solução injetável 30 MU. Embalagem contendo 1 seringa preenchida de 0,5 mL.

Via subcutânea ou intravenosa

Uso adulto e pediátrico

Composição

Cada seringa preenchida contém: filgrastim.............................................................................30 milhões de unidades (MU) – 300 mcg excipientes q.s.p. ................................................................0,5 mL (ácido glutâmico, sorbitol, polissorbato 80, hidróxido de sódio e água para injetáveis).

O filgrastim é uma proteína não glicosilada, contendo 175 aminoácidos, produzida em Escherichia coli por tecnologia de DNA recombinante para o fator estimulador de colônias de granulócitos.

Informações ao paciente

Leia toda essa bula atentamente antes de iniciar este medicamento, pois ela contém informações importantes para você.

Para que este medicamento é indicado?

Redução da duração da neutropenia (contagem baixa de neutrófilos, os glóbulos brancos que são responsáveis pela defesa do corpo contra infecções) e da incidência de neutropenia febril (infecções associadas a contagens baixas de neutrófilos) em pacientes tratados com quimioterapia para tumores malignos (com exceção da leucemia mieloide crônica e síndromes mielodisplásicas) e para redução da duração da neutropenia e em pacientes submetidos ao transplante de medula óssea e considerados de risco para neutropenia grave prolongada.

A segurança e eficácia do filgrastim são semelhantes nos adultos e crianças em uso de quimioterapia citotóxica.

Zarzio ® é indicado para a mobilização das células progenitoras do sangue periférico (PBPCs -Peripheral Blood Progenitor Cells).

Em pacientes, pediátricos ou adultos, com neutropenia congênita, cíclica ou idiopática grave com uma Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN) de ≤ 0,5 x 10 9/L, e um histórico de infecções graves ou recorrentes, a administração crônica de Zarzio ® é indicada para aumentar as contagens de neutrófilos e reduzir a incidência e duração de eventos relacionados à infecção.

Zarzio ® é indicado para o tratamento de neutropenia persistente (CAN ≤ 1,0 x 10 9/L) em pacientes com infecção avançada por HIV, para reduzir o risco de infecções bacterianas quando outras opções para controlar a neutropenia são inapropriadas.

Como este medicamento funciona?

Zarzio ® é um medicamento biológico desenvolvido pela via da comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre o Zarzio ® e o medicamento comparador Neupogen ®, que corresponde ao medicamento comparador Granulokine ® no Brasil.

Zarzio ®, que contém r-metHuG-CSF (filgrastim), é uma glicoproteína que age na medula óssea regulando a produção e liberação dos neutrófilos.Os neutrófilos produzidos em resposta ao Zarzio ® apresentam função normal ou aumentada. Após o término do tratamento com Zarzio ®, a quantidade de neutrófilos circulantes diminui cerca de 50% em 1 a 2 dias, e volta para níveis normais em 1 a 7 dias.

Estudos mostraram que o uso de filgrastim em pacientes em quimioterapia diminui a incidência, gravidade e duração da neutropenia e da neutropenia febril. O tratamento com filgrastim reduz significativamente a duração da neutropenia febril, o uso antibióticos e a hospitalização após a quimioterapia para tratamento de leucemia mielogênica aguda ou para o transplante de medula óssea.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não deve receber Zarzio ® se tiver antecedente de hipersensibilidade (alergia) conhecida ao filgrastim ou aos demais componentes.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Geral Quimioterapia citotóxica estabelecida Crescimento de células malignas O filgrastim pode promover o crescimento de células da medula óssea in vitro (em experimentos em laboratório, com células isoladas e fora do organismo).

A segurança e a eficácia da administração de filgrastim em pacientes com síndrome mielodisplásica ou leucemia mielogênica crônica (tipos de doenças da medula óssea) não foram estabelecidas. O filgrastim não é indicado para usar nessas condições.

Precauções especiais em pacientes com câncer Esplenomegalia (aumento do tamanho do baço) Casos de esplenomegalia (aumento do tamanho do baço) e ruptura do baço foram relatados com pouca frequência após a administração de filgrastim. Alguns casos de ruptura do baço causaram morte do paciente. Se você estiver usando Zarzio ® e apresentar dor na parte de cima ou no lado esquerdo do abdome, ou no ombro esquerdo, procure um médico para avaliar se existe aumento ou ruptura do baço.

Leucocitose (aumento na contagem de glóbulos brancos) Aumento importante nas contagens dos glóbulos brancos foi observado em menos de 5% dos pacientes recebendo filgrastim em doses acima de 0,3 MU/kg/dia (3 µg/kg/dia). Nenhum efeito indesejado diretamente atribuível a esse aumento foi relatado. Entretanto, em vista dos riscos potenciais associados, o exame de sangue deve ser realizado em intervalos regulares durante a terapia com filgrastim, e o médico vai interromper o tratamento caso a contagem de glóbulos brancos esteja muito elevada.

Riscos associados com altas doses de quimioterapia Deve-se ter cuidado especial ao tratar pacientes com altas doses de quimioterapia, porque não foi demonstrada uma melhor resolução tumoral. Doses altas de quimioterapia podem levar ao aumento de toxicidade, incluindo efeitos no coração, pulmões, sistema nervoso e pele.

Zarzio ® não serve para tratar outros problemas decorrentes da quimioterapia como anemia (redução dos glóbulos vermelhos) e plaquetopenia (redução das plaquetas, células responsáveis pela coagulação). O exame de sangue (hemograma completo) realizado periodicamente durante a quimioterapia vai identificar estes problemas, Traço falciforme e anemia falciforme Crises de anemia falciforme, em alguns casos com morte, foram reportadas com o uso de filgrastim em pacientes com traço falciforme ou anemia falciforme.

O número elevado de glóbulos é fator de mau prognóstico em pacientes com anemia falciforme.

Portanto, se você tiver anemia falciforme seu médico deverá ter cautela ao prescrever Zarzio ®, monitorizado os exames de sangue frequentemente e estando atento à possível associação de Zarzio ® com aumento do tamanho do baço e crises de anemia falciforme Outras precauções especiais Os efeitos de filgrastim em pacientes com reserva de células da medula óssea muito diminuída não foram estudados. Zarzio ® atua primariamente nas células precursoras dos glóbulos brancos maduros para exercer seu efeito. Portanto, em pacientes com redução destas células precursoras (nos casos tratados com radioterapia ou quimioterapia ou aqueles com invasão da medula óssea pelo câncer) a resposta pode estar diminuída.

Distúrbios vasculares, incluindo doença veno-oclusiva e alterações do volume de fluidos foram reportadas ocasionalmente em pacientes submetidos a quimioterapia de alta dose seguida de transplante de medula óssea.

Foram reportados casos de doença do enxerto versus hospedeiro (GvHD) e mortes em pacientes que receberam filgrastim após transplante de medula óssea.

Caso você tenha osteoporose (doença óssea caracterizada por fragilidade do osso e predisposição a fraturas) e seu tratamento com Zarzio ® for durar mais que 6 meses, seu médico poderá solicitar exames para medir a densidade óssea.

Uma doença grave, a síndrome do extravasamento capilar sistêmico, foi reportada após administração de filgrastim, e se caracteriza por pressão baixa, redução da quantidade de albumina no sangue, inchaço e aumento da concentração do sangue. Se seu médico suspeitar dessa complicação durante seu tratamento com Zarzio ®, você deverá ser monitorizado de forma intensiva e receber tratamento sintomático padrão, o que pode incluir a necessidade de terapia intensiva.

Caso você apresente, durante o tratamento com Zarzio ®, falta de ar, tosse, febre e alterações dos exames de imagem do pulmão (tomografia, radiografia etc), seu médico pode optar por interromper o tratamento com Zarzio ®. Além disso, o tratamento específico para o problema respiratório deverá ser instituído.

Glomerulonefrite (inflamação nos rins) tem sido relatada em pacientes que receberam tratamento com filgrastim e pegfilgrastim. Geralmente, eventos de glomerulonefrite são resolvidos após redução da dose ou descontinuação do uso de filgrastim e pegfilgrastim. O monitoramento através de exames de urina deve ser feito conforme orientação médica.

Urina com sangue foi comum, e perda de proteína na urina ocorreu em um pequeno número de pacientes. Exames de urina devem ser realizados regularmente para monitorizar estes eventos.

A eficácia e segurança de filgrastim em recém-nascidos e portadores de neutropenias autoimunes não foram estabelecidas.

Zarzio ® contém sorbitol como excipiente na formulação. É improvável que, como consequência do tratamento com Zarzio ® em monoterapia, seja administrado sorbitol suficiente para resultar em toxicidade clinicamente relevante em pacientes afetados. No entanto, avise seu médico caso você saiba ter intolerância hereditária à frutose (HFI). Nestes casos, Zarzio ®, deve ser usado com cautela.

Uso em idosos Os estudos clínicos com filgrastim incluíram pequeno número de pacientes idosos. Estudos especiais não foram realizados neste grupo e, portanto, recomendações específicas de dosagem não podem ser feitas.

Todos os pacientes Esta embalagem contém látex.

A cobertura da agulha da seringa preenchida pode conter borracha natural (um derivado do látex), que pode causar reações alérgicas.

Atenção: contém sorbitol.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas Zarzio ® pode ter uma influência pequena na sua capacidade de dirigir e utilizar máquinas. Este medicamento pode causar tontura. É aconselhável esperar e ver como você se sente após tomar Zarzio ® antes de dirigir ou operar máquinas.

Gestação e amamentação Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

A segurança do Zarzio ® não foi estabelecida em gestantes. Há relatos na literatura em que foi demonstrada a passagem de filgrastim através da placenta em gestantes. Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Durante a gestação, o possível risco do uso de Zarzio ® para o feto deve ser avaliado com relação aos benefícios terapêuticos esperados.

Não se tem conhecimento da excreção do Zarzio ® no leite materno. Zarzio ® não é recomendado para o uso em lactantes.

Até o momento, não há informações de que Zarzio ® possa causar doping.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Zarzio ® deve ser armazenado em geladeira (de 2 a 8 ºC), protegido da luz. A exposição acidental a temperaturas de congelamento não afeta negativamente a estabilidade de Zarzio ®.

Zarzio ® pode ser armazenado em temperatura ambiente (abaixo de 25 ºC) por um período único de 8 dias, mas não excedendo o prazo de validade do produto. Após esse período, não deve ser refrigerado novamente. Zarzio ® deve ser descartado se não for utilizado no período de 8 dias após a retirada da geladeira.

Após preparo, armazenar em geladeira (de 2 a 8 ºC) por 24 horas.

Após a diluição: a estabilidade química e física em utilização da solução diluída para infusão foi demonstrada durante 24 horas entre 2 °C e 8 °C.

Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, os tempos e condições de armazenamento em utilização são da responsabilidade do usuário e não seriam normalmente superiores a 24 horas entre 2 °C e 8 °C, a menos que a diluição tenha sido realizada em condições assépticas controladas e validadas.

Manter nesta embalagem até o final do uso.

Manter na embalagem original para proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A solução de Zarzio ® é clara, incolor a levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser evitado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Como devo usar este medicamento?

A aplicação de Zarzio ® deve ser realizada ou supervisionada por um médico experiente no uso deste tipo de medicamento. O profissional da saúde saberá como preparar o medicamento. Sempre utilize este medicamento exatamente como seu médico lhe informou. Consulte o seu médico ou farmacêutico se você não tiver certeza.

Como Zarzio ® é administrado e quanto devo tomar?

Zarzio ® é geralmente administrado como uma injeção diária no tecido logo abaixo da pele (conhecida como uma injeção subcutânea). Também pode ser administrado como uma injeção lenta diária na veia (conhecida como uma infusão intravenosa). A dose usual varia dependendo da sua doença e peso. Seu médico informará quanto de Zarzio ® você deve utilizar.

Pacientes que têm um transplante de medula óssea após quimioterapia: Você normalmente receberá sua primeira dose de Zarzio ® pelo menos 24 horas após sua quimioterapia e pelo menos 24 horas após receber seu transplante da medula óssea.

Por quanto tempo terei que utilizar Zarzio ®?

Você precisará utilizar Zarzio ® até que sua contagem de glóbulos brancos esteja normal. Exames de sangue regulares serão coletados para monitorar o número de glóbulos brancos no seu corpo. Seu médico lhe informará por quanto tempo você precisará utilizar Zarzio ®.

Uso em crianças Zarzio ® é utilizado para o tratamento de crianças que recebem quimioterapia ou sofrem de contagem baixa de glóbulos brancos grave (neutropenia). A administração em crianças que recebem quimioterapia é a mesma para adultos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de Zarzio ®.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

As reações adversas mais graves que podem ocorrer durante o tratamento com filgrastim incluem: reação anafilática, eventos adversos pulmonares sérios (incluindo pneumonia intersticial e SARA), síndrome do extravasamento capilar, esplenomegalia grave/ruptura esplênica, transformação para síndrome mielodisplásica ou leucemia em pacientes com SCN, GvHD em pacientes a receber transplante alogênico de medula óssea ou transplante de células progenitoras do sangue periférico, e crise de células falciformes em pacientes com doença falciforme.

As reações adversas mais comumente relatadas são pirexia, dor musculoesquelética (que inclui dor óssea, dor nas costas, artralgia, mialgia, dor nos membros, dor musculoesquelética, dor torácica musculoesquelética, dor no pescoço), anemia, vômito e náusea. Em estudos clínicos em pacientes com câncer, dor musculoesquelética foi leve ou moderada em 10% e grave em 3% dos pacientes.

Os dados nas tabelas abaixo descrevem reações adversas relatadas a partir de estudos clínicos e relatos espontâneos. Dentro de cada agrupamento de frequência, os efeitos indesejados são apresentados em ordem de gravidade decrescente.

Tabela 1. Resumo tabulado de reações adversas Classe de sistema de órgão do MedDRA Reações adversas Muito comum (≥ 10%) Comum (≥ 1% a < 10%) Incomum (≥ 0,1% a < 1%) Rara (≥ 0,01% a < 0,1%) Muito rara (< 0,01%) Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático Trombocitopenia Anemia e Esplenomegalia a Hemoglobina diminuída e Leucocitose a Ruptura esplênica a Anemia falciforme com crise Formação de células sanguíneas fora da medula óssea (hematopoiese extramedular).

Infecções e infestações Sepse Bronquite Infecção do trato respiratório inferior Infecção do trato urinário Distúrbios do sistema imune Hipersensibilida de ao medicamento a Doença de Enxerto contra Hospedeiro b Reação anafilática Distúrbios de metabolismo e nutrição Apetite reduzido e Lactato desidrogenase sérica aumentada Hiperuricemia Ácido Úrico sanguíneo aumentado Glicose sanguínea reduzida Pseudogota a (Condrocalcinose pirofosfato) Distúrbios do volume hídrico Distúrbios psiquiátricos Insônia Distúrbios do sistema nervoso Dor de cabeça a Tontura Hipoestesia Parestesia Distúrbios vasculares Hipotensão Hipertensão Doença veno-oclusiva d Síndrome do extravasamento capilar a Aortite Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Hemoptise Dispneia Tosse a Dor orofaríngea a Epistaxe Síndrome da angústia respiratória aguda a Insuficiência respiratória a Edema pulmonar a Doença pulmonar intersticial a Infiltração pulmonar a Hemorragia pulmonar Hipóxia Distúrbios gastrintestinais Diarreia a Vômito a Enjoo a Dor oral Prisão de ventre e Distúrbios hepatobiliares Hepatomegalia Fosfatase alcalina sanguínea elevada Aspartato aminotranferase elevada Gama glutamil transferase elevada Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo Queda de cabelo a Erupção cutânea a Eritema Erupção maculopapular Síndrome de Sweet (dermatose neutrofílica febril aguda) Vasculite cutânea a Distúrbios musculoesquelét icos e do tecido conectivo Dor muscular c Espasmos musculares Osteoporose Diminuição da densidade óssea Exacerbação da artrite reumatoide Distúrbios renais e urinários Disúria Hematúria Proteinúria Anormalidade na urina, Glomerulone-frite Distúrbios gerais e condições no local da administração Cansaço a Inflamação da mucosa a Pirexia Dor no peito a Dor a Mal-estar e Edema periférico e Reação no local da injeção Lesões, envenenamento e complicações do procedimento Reação de Transfusão e aVide “Descrição das reações adversas selecionadas” bHouve relatos de GvHD e fatalidades em pacientes após transplante alogênico de medula óssea (vide “Descrição das reações adversas selecionadas”) cInclui dor óssea, dorsalgia, artralgia, mialgia, dor na extremidade, dor musculoesquelética, dor torácica musculoesquelética, cervicalgia dCasos foram observados no período pós-comercialização em pacientes submetidos ao transplante de medula óssea ou mobilização de PBPC e Eventos adversos com maior incidência em pacientes de filgrastim em comparação com placebo e associado com as sequelas da malignidade subjacente ou quimioterapia citotóxica.

Descrição de reações adversas selecionadas Houve relatos de uma complicação chamada doença do enxerto versus hospedeiro (GvHD), incluindo óbitos, em pacientes recebendo G-CSF após transplante de medula óssea alogênico.

Casos da síndrome do extravasamento capilar sistêmico foram relatados no cenário pós-comercialização com uso de fator estimulante de colônia de granulócito. Estes geralmente ocorreram em pacientes com doenças malignas avançadas, sepse, recebendo múltiplas medicações de quimioterapia ou submetidos à aférese Pacientes com câncer Nos estudos clínicos, randomizados, placebo-controlados, filgrastim não aumentou a incidência dos efeitos indesejados, associados com a quimioterapia citotóxica. Nesses estudos clínicos, os efeitos indesejados relatados com frequência igual nos pacientes tratados com filgrastim/quimioterapia e placebo/quimioterapia incluíram náusea e vômito, queda de cabelo, diarreia, cansaço, perda de apetite, mucosite, dor de cabeça, tosse, feridas na pele, dor no peito, fadiga, dor na garganta, prisão de ventre e dor.

No cenário pós-comercialização, vasculite cutânea foi relatada em pacientes tratados com filgrastim.

Casos de síndrome de Sweet (dermatose febril aguda) foram relatados no cenário pós-comercialização. A frequência é estimada como incomum a partir dos dados do estudo clínico.

Nos estudos clínicos e no cenário pós-comercialização, os efeitos adversos pulmonares, incluindo doença pulmonar intersticial, edema pulmonar e infiltração pulmonar foram relatados em alguns casos com um desfecho de insuficiência respiratória ou síndrome da angústia respiratória aguda (SARA), que podem ser fatais.

Casos de aumento do tamanho do baço e ruptura do baço foram relatados de forma incomum após a administração de filgrastim. Alguns casos de ruptura do baço foram fatais.

Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, erupção cutânea, urticária, angioedema, falta de ar e pressão baixa, ocorrendo no tratamento inicial ou subsequente, foram relatadas nos estudos clínicos e na experiência pós-comercialização. No geral, os relatos foram mais comuns após a administração intravenosa. Em alguns casos, os sintomas recorreram com reintrodução, sugerindo uma relação causal. O filgrastim deve ser permanentemente descontinuada em pacientes que apresentam uma reação alérgica séria.

No cenário pós-comercialização, casos isolados de crises falciformes foram relatados em pacientes com doença falciforme, alguns dos quais foram fatais.

Pseudogota foi relatada em pacientes com câncer, tratados com filgrastim.

Outras populações especiais População pediátrica Dados de estudos clínicos em pacientes pediátricos indicam que a segurança e eficácia de filgrastim é similar em adultos e crianças recebendo quimioterapia citotóxica sugerindo que não há diferenças relacionadas com a idade na farmacocinética de filgrastim. O único evento adverso consistentemente relatado foi dor musculoesquelética, o que não é diferente da experiência na população adulta.

Não há dados suficientes para avaliar melhor o uso de filgrastim em pacientes pediátricos.

Idosos Nenhuma diferença geral na segurança ou na eficácia foi observada entre os indivíduos acima de 65 anos de idade em comparação com jovens adultos (> 18 anos de idade) recebendo quimioterapia citotóxica e experiência clínica não identificou diferenças nas respostas entre os pacientes idosos e jovens adultos. Há dados insuficientes para avaliar o uso da filgrastim em indivíduos geriátricos com relação a outras indicações de filgrastim aprovadas.

Pacientes pediátricos com SCN Casos de diminuição de densidade óssea e osteoporose têm sido relatados em pacientes pediátricos com neutropenia crônica grave que recebem tratamento crônico com filgrastim.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Os efeitos de doses excessivas de Zarzio ® não foram estabelecidos.

A descontinuação da terapêutica com Zarzio ®, em geral, resulta na queda de 50% dos neutrófilos circulantes em 1 a 2 dias, com retorno aos níveis normais em 1 a 7 dias.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Venda sob prescrição

USO RESTRITO A ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE Registro: 1.0047.0598 Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 22/04/2024.

Produzido por:

Novartis Pharmaceutical Manufacturing GmbH Langkampfen - Áustria Importado e Registrado por:

Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda Rua. Antônio Rasteiro Filho (Marginal PR 445), 1920 Cambé-PR

Cnpj: 61.286.647/0001-16

Identificação do medicamento

Zarzio ® filgrastim

(G-CSF) Fator estimulador de colônias de granulócitos humanos metionil recombinante não glicosilado

Apresentação

Zarzio ® (filgrastim) solução injetável 30 MU. Embalagem contendo 1 seringa preenchida de 0,5 mL.

Via subcutânea ou intravenosa

Uso adulto e pediátrico

Composição

Cada seringa preenchida contém: filgrastim.............................................................................30 milhões de unidades (MU) – 300 mcg excipientes q.s.p. .................................................................0,5 mL (ácido glutâmico, sorbitol, polissorbato 80, hidróxido de sódio e água para injetáveis).

O filgrastim é uma proteína não glicosilada, contendo 175 aminoácidos, produzida em Escherichia coli por tecnologia de DNA recombinante para o fator estimulador de colônias de granulócitos.

Indicações

Zarzio ® está indicado para redução na duração de neutropenia e redução na incidência de neutropenia febril em pacientes tratados com quimioterapia citotóxica estabelecida para malignidades (exceto leucemia mieloide crônica e síndrome mielodisplásica) e para redução na duração de neutropenia em pacientes submetidos à terapia mieloablativa seguida de transplante de medula óssea considerados em risco elevado de neutropenia grave prolongada.

A segurança e eficácia de filgrastim são semelhantes em adultos e crianças que recebem quimioterapia citotóxica.

Zarzio ® é indicado para a mobilização das células progenitoras do sangue periférico (PBPCs -Peripheral Blood Progenitor Cells).

Em pacientes, pediátricos ou adultos, com neutropenia congênita, cíclica ou idiopática grave com uma Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN) de ≤ 0,5 x 10 9/L, e um histórico de infecções graves ou recorrentes, a administração crônica de Zarzio ® é indicada para aumentar as contagens de neutrófilos e reduzir a incidência e duração de eventos relacionados à infecção.

Zarzio ® é indicado para o tratamento de neutropenia persistente (CAN ≤ 1,0 x 10 9/L) em pacientes com infecção avançada por HIV, para reduzir o risco de infecções bacterianas quando outras opções para controlar a neutropenia são inapropriadas.

Resultados de eficácia

Zarzio ® é um medicamento biológico desenvolvido pela via da comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre o Zarzio ® e o medicamento comparador Neupogen ®, que corresponde ao medicamento comparador Granulokine ® no Brasil.

Resultados de eficácia do produto biológico comparador Pacientes recebendo quimioterapia mielossupressiva Em estudo de fase III incluindo pacientes com câncer de pulmão de pequenas células, foi administrado Granulokine ® subcutâneo, e os resultados foram comparados com os da administração de placebo. O estudo mostrou que o uso de Granulokine ® apresenta benefício na prevenção de manifestações infecciosas e neutropenia febril, reduzindo o número de dias de internação e o uso de antibiótico IV. Não houve modificação na sobrevida ou na progressão da doença.

Ocorreu, pelo menos, um episódio de febre com neutropenia em 77% dos pacientes no grupo placebo e em 40% dos pacientes do grupo G-CSF (p < 0,001). Em todos os ciclos, a duração mediana de neutropenia grau IV (número de leucócitos < 0,5 x 10 9/L) foi de 6 dias no grupo placebo e de 1 dia no grupo G-CSF. Durante os ciclos com tratamento randomizado, o número de dias de tratamento com antibióticos IV, o número de dias de internação e a incidência de infecções confirmadas apresentaram redução de 50% no grupo G-CSF, quando comparado ao grupo placebo.

O uso do Granulokine ® em pacientes submetidos à quimioterapia citotóxica ou à terapia mieloablativa seguida de transplante de medula óssea leva a reduções significativas na incidência, na severidade e na duração da neutropenia e da neutropenia febril. Consequentemente, há um menor número de internações e dias de hospitalização, apresentando necessidade reduzida de antibióticos, quando comparados aos pacientes tratados apenas com quimioterapia citotóxica.

Referência bibliográfica Crawford J, Ozer H, Stoller R, Johnson D, Lyman G, Tabbara I, et al. Reduction by granulocyte colony- stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer. N Engl J Med 1991;325:164–70.

Resultados obtidos nos estudos comparativos entre o biossimilar e o produto biológico comparador Blackwell e cols. [1] conduziram um estudo de fase III para comparar Zarzio ®com o produto referência (Neupogen, Amgen) em 218 pacientes com câncer de mama em tratamento com quimioterapia citotóxica adjuvante ou neoadjuvante com docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida.

As pacientes elegíveis foram randomizadas para um de quatro braços de tratamento durante 6 ciclos de quimioterapia: dois braços receberam o mesmo G-CSF (Zarzio ® ou o produto referência), enquanto dois braços receberam um dos medicamentos, alternadamente, a cada ciclo. A dose usada de filgrastim foi 5 µg/kg/dia a partir do D2 da quimioterapia até que a CAN fosse superior a 1,0 x 10 9/L após seu nadir ou pelo período máximo de 14 dias. A variável primária de eficácia foi o tempo de duração da neutropenia (número de dias consecutivos com neutropenia grave [CAN < 0,5 x 10 9/L]) no primeiro ciclo de quimioterapia, considerando uma margem de não-inferioridade de 1 dia. Também foram avaliados o número de dias com febre, incidência de neutropenia febril, incidência e duração de hospitalizações por neutropenia febril, frequencia de infecções por ciclo e ao longo de todos os ciclos, tempo para recuperação dos neutrófilos (dias entre o nadir da CAN e a elevação da mesma acima da 2 x 10 9/L) e gravidade da neutropenia (valor mais baixo da CAN) para cada ciclo. A segurança foi avaliada pela incidência de eventos adversos e pela imunogenicidade.

Este estudo demonstrou não-inferioridade de Zarzio ® em relação ao produto referência para a varável primária de eficácia: a duração da neutropenia no 1º ciclo foi de 1,17 ± 1,11 dias para Zarzio ® e 1,20 ± 1,02 dias para o produto referência (diferença, 0,04 dias; limite inferior do IC95%, -0,26 dias). Não se observaram diferenças clinicamente significativas entre os grupos de tratamento nos desfechos secundários, como mostra a Tabela 1. Não se observaram diferenças significantes na gravidade da neutropenia; a mediana do nadir da CAN para Zarzio ® foi de 0,3 x 10 9/L (range: 0-8,87) e para o produto referência foi de 0,25 x 10 9/L (range: 0-8,39). Alternar Zarzio ® com o produto referência (ou vice-versa) não teve impacto significativo em termos de eficácia ou segurança do tratamento. A incidência de eventos adversos foi semelhante entre os grupos de tratamento. Um paciente (braço Zarzio ®) morreu devido a tromboembolismo pulmonar (evento não relacionado ao medicamento de estudo). Nenhum paciente apresentou formação de anticorpos neutralizadores.

Tabela 1. Variáveis secundárias de eficácia do estudo de fase III comparativo de Zarzio ® com o produto referência. Adaptado da referência [1] 1º ciclo Todos os ciclos Zarzio ® (Z) Referência (R) Não alternaram tratamento (Z + R) Alternaram (Z   7 (6,6%) 3 (2,8%) 8 (9,3%) 12 (13,5%) 6 (15%) 2 (4,3%) Neutropenia febril 5 (4,7%) 2 (1,9%) 2 (2,3%) 6 (6,7%) 2 (5%) 0 Hospitalização por neutropenia febril 1 (0,9%) 1 (0,9%) 2 (2,3%) 1 (1,1%) 2 (5%) 0 Infecção 2 (1,9%) 2 (1,9%) 6 (7%) 9 (10,1%) 2 (5%) 4 (8,7%) Z, Zarzio ®; R, Referência (Neupogen ®, Amgen).

Um estudo de fase III (EP06-301) não comparativo foi realizado em 170 mulheres com câncer da mama (estágios II a IV) em quimioterapia citotóxica. A dose utilizada foi 300 µg para as pacientes com peso < 60 kg e 480 µg para aquelas com peso ≥ 60 kg. Dez pacientes (6%) apresentaram neutropenia febril no primeiro ciclo, o que não foi observado nos ciclos subsequentes. Oitenta pacientes (47%) apresentaram neutropenia grave após o 1º ciclo de tratamento, que teve duração de 1,8 ± 1,4 dias (número de dias consecutivos com CAN < 0,5 x 10 9/L). Nos ciclos subsequentes, a incidência de neutropenia grave variou de 15 a 21%, com duração semelhante ao 1º ciclo [2].

Dados de 5 estudos pós-comercialização de Zarzio ®, realizados na Europa, comprovaram a eficácia e segurança do medicamento na prática clínica real. Estes estudos foram conduzidos em 12 centros Europeus, e incluíram 1320 pacientes com diagnóstico confirmado de câncer (42% câncer de mama;

16% câncer de pulmão; 15% linfoma/leucemia). Apenas 2,2% dos pacientes incluídos (n=29) desenvolveram neutropenia febril durante o seguimento, e 8,5% (n =104) apresentaram neutropenia grave (CAN < 500/mm 3). Estes achados são considerados equivalentes ao que se observou em estudos prévios com G-CSF. Nenhum relato de anticorpos neutralizadores foi feito no período pós-comercialização de Zarzio ®[3].

Referências bibliográficas 1. Blackwell K, Semiglazov V, Krasnozhon D, Davidenko I, Nelyubina L, Nakov R, Stiegler G, Singh P, Schwebig A, Kramer S et al: Comparison of EP2006, a filgrastim biosimilar, to the reference: a phase III, randomized, double-blind clinical study in the prevention of severe neutropenia in patients with breast cancer receiving myelosuppressive chemotherapy. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2015, 26(9):1948-1953.

2. Gascon P, Fuhr U, Sorgel F, Kinzig-Schippers M, Makhson A, Balser S, Einmahl S, Muenzberg M: Development of a new G-CSF product based on biosimilarity assessment. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2010, 21(7):1419-1429.

3. Gascon P, Tesch H, Verpoort K, Rosati MS, Salesi N, Agrawal S, Wilking N, Barker H, Muenzberg M, Turner M: Clinical experience with Zarzio(R) in Europe: what have we learned? Supportive care in cancer : official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer 2013, 21(10):2925-2932.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas - Grupo farmacoterapêutico: Citocinas, Código ATC: L03AA02.

Mecanismo de ação G-CSF humano, é uma glicoproteína que regula a produção e liberação dos neutrófilos funcionais da medula óssea. Zarzio ® contendo r-metHuG-CSF (filgrastim) causa aumentos acentuados nas contagens de neutrófilos no sangue periférico dentro de 24 horas, com aumentos menores nos monócitos. Em alguns pacientes com neutropenia crônica grave, filgrastim também pode induzir um aumento secundário no número de eosinófilos e basófilos circulantes em relação ao valor basal; alguns destes pacientes podem já apresentar eosinofilia ou basofilia já antes do tratamento.

Elevações das contagens de neutrófilos são dose-dependentes em doses recomendadas. Os neutrófilos produzidos em resposta ao filgrastim mostram função normal ou melhorada conforme demonstrado por testes de função quimiotáxica e fagocitária. Após o término da terapêutica com filgrastim, as contagens de neutrófilos circulantes diminuíram em 50% dentro de 1 a 2 dias, e para níveis normais de 1 a 7 dias.

Como com outros fatores de crescimento hematopoiéticos, G-CSF têm mostrado propriedades estimuladoras in vitro em células endoteliais humanas.

O uso de filgrastim em pacientes submetidos à quimioterapia citotóxica leva a reduções significativas na incidência, gravidade e duração da neutropenia e neutropenia febril. O tratamento com filgrastim reduz significativamente a duração da neutropenia febril, o uso antibiótico e a hospitalização após a quimioterapia de indução para leucemia mielogênica aguda ou terapia mieloablativa, seguida por transplante de medula óssea. A incidência de febre e infecções documentadas não foi reduzida em nenhum cenário. A duração de febre não foi reduzida em pacientes submetidos à terapia mieloablativa, seguida por transplante de medula óssea.

O uso de filgrastim, sozinho ou após quimioterapia, mobiliza células progenitoras hematopoiéticas no sangue periférico. Esses PBPCs autólogos podem ser colhidos e infundidos após terapia citotóxica em altas doses, no lugar de ou além do transplante de medula óssea. A infusão de PBPC acelera a recuperação hematopoiética, reduzindo a duração do risco de complicações hemorrágicas e a necessidade de transfusões de plaquetas.

Os receptores de PBPCs alogênicos mobilizados com filgrastim experimentaram recuperação hematológica significativamente mais rápida, levando a uma diminuição significativa no tempo de recuperação plaquetária sem suporte quando comparados ao transplante alogênico de medula óssea.

Um estudo europeu retrospectivo avaliando o uso de G-CSF após transplante alogênico de medula óssea em pacientes com leucemia aguda sugeriu um aumento no risco de GvHD, mortalidade relacionada ao tratamento (TRM) e mortalidade quando o G-CSF foi administrado. Em um estudo internacional retrospectivo separado em pacientes com leucemia mielóide aguda e crônica, não foi observado efeito sobre o risco de GvHD, TRM e mortalidade. Uma metanálise de estudos de transplante alogênico, incluindo os resultados de nove estudos prospectivos randomizados, oito estudos retrospectivos e um estudo controlado por caso, não detectou um efeito nos riscos de GvHD aguda, GvHD crônica ou mortalidade precoce relacionada ao tratamento.

Risco Relativo (95% IC) de GvHD and TRM Seguindo tratamento com G-CSF após transplante de medula óssea Publicação Período do estudo N Grau Agudo II-IV GvHD GvHD Crônica

TRM MetaAnálise (2003) 1986-2001 a 1198 1.08 (0.87, 1.33) 1.02 (0.82, 1.26) 0.70 (0.38, 1.31) Estudo Retrospectivo Europeu (2004) 1992-2002 b 1789 1.33 (1.08, 1.64) 1.29 (1.02, 1.61) 1.73 (1.30, 2.32) Estudo retrospectivo internacional (2006) 1995-2000 b 2110 1.11 (0.86, 1.42) 1.10 (0.86, 1.39) 1.26 (0.95, 1.67) aAnálise inclui estudos envolvendo transplante de medula óssea durante este período; alguns estudos usaram GM-CSF bAnálise inclui placiente recebendo transplante de medula óssea durante este período.

Uso de filgrastim para mobilização de PBPCs em doadores normais antes do transplante alogênico de PBPC Em doadores normais, uma dose de 1 MU / kg / dia (10 mcg / kg / dia) administrada por via subcutânea por 4-5 dias consecutivos permite uma coleta de ≥4 x 10 6 CD34 + células / kg de peso corporal do receptor na maioria dos doadores após duas leucaféreses.

O uso de filgrastim em pacientes, crianças ou adultos, com SCN (neutropenia congênita, cíclica e idiopática grave) induz um aumento sustentado da CAN no sangue periférico e uma redução da infecção e eventos relacionados.

O uso de filgrastim em pacientes com infecção pelo HIV mantém a contagem normal de neutrófilos para permitir a dosagem programada de antiviral e / ou outro medicamento mielossupressor. Não há evidências de que pacientes com infecção pelo HIV tratados com filgrastim apresentem um aumento na replicação do HIV.

Como com outros fatores de crescimento hematopoiéticos, G-CSF têm mostrado propriedades estimuladoras in vitro em células endoteliais humanas.

Propriedades farmacocinéticas Estudos randomizado, duplo-cegos, de dose única e múltipla, cruzados em 204 voluntários saudáveis mostraram que o perfil farmacocinético de Zarzio ® foi comparável com o produto comparador após administração subcutânea e intravenosa.

Absorção Uma dose subcutânea única de 0,5 MU/kg (5 µg/kg) resultou em concentrações séricas máximas após um tmax de 4,5 ± 0,9 horas (média ± DP).

Distribuição O volume de distribuição no sangue é aproximadamente 150 mL/kg. Após a administração subcutânea de doses recomendadas, concentrações séricas foram mantidas acima de 10 ng/mL durante 8-16 horas. Há uma correlação linear positiva entre a dose e a concentração sérica de filgrastim, administrada intravenosa ou subcutaneamente.

Eliminação A mediana da meia-vida de eliminação sérica (t1/2) de filgrastim após as doses subcutâneas únicas variou de 2,7 horas (1,0 MU/kg, 10 µg/kg) a 5,7 horas (0,25 MU/kg, 2,5 µg/kg) e foi prolongada após 7 dias de dosagem para 8,5-14 horas, respectivamente.

A infusão contínua com filgrastim durante um período de até 28 dias, em pacientes recuperando-se do transplante de medula óssea autólogo, não resultou em nenhuma evidência de acúmulo do medicamento nas meias-vidas de eliminação comparáveis.

Segurança pré-clínica O filgrastim foi estudado em estudos de toxicidade de doses repetidas de até 1 ano de duração, que revelaram alterações atribuíveis às ações farmacológicas esperadas, incluindo aumentos nos leucócitos, hiperplasia mieloide na medula óssea, granulopoiese extramedular e aumento esplênico.

Estas alterações foram todas revertidas após a descontinuação do tratamento.

Comprometimento da fertilidade - O filgrastim não apresentou efeito observado na fertilidade de ratos machos e fêmeas.

Teratogenicidade Efeitos de filgrastim no desenvolvimento pré-natal têm sido estudados em ratos e coelhos. A administração intravenosa (80 µg/kg/dia) de filgrastim em coelhos durante o período de organogênese foi maternalmente tóxica e foram observados aumento de aborto espontâneo, perda pós-implantação e diminuição do tamanho médio da ninhada viva e peso corporal.

Com base nos dados relatados para outro produto de filgrastim similar ao produto de referência, achados comparáveis e aumento das malformações fetais foram observados com 100 µg/kg/dia, uma dose maternalmente tóxica que correspondeu à exposição sistêmica de aproximadamente 50 a 90 vezes as exposições observadas em pacientes tratados com a dose clínica de 5 µg/kg/dia. O nível de observação sem efeito adverso para a toxicidade embriofetal neste estudo foi 10 µg/kg/dia, que correspondeu a uma exposição sistêmica de aproximadamente 3 a 5 vezes as exposições observadas em pacientes tratados com a dose clínica.

Em ratas prenhas, nenhuma toxicidade materna ou fetal foi observada em doses de até 575 µg/kg/dia. Filhotes de ratas que receberam filgrastim durante os períodos pré-natal e de lactação exibiram um atraso na diferenciação externa e retardamento do crescimento (≥ 20 µg/kg/dia) e taxa de sobrevida ligeiramente reduzida (100 µg/kg/dia).

Contraindicações

Zarzio ® não deve ser administrado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao filgrastim ou aos demais componentes.

Advertências e precauções

Advertências e precauções especiais para todas as indicações Hipersensibilidade Hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas, ocorrendo no tratamento inicial ou subsequente, tem sido relatada em pacientes tratados com filgrastim. Descontinuar permanentemente filgrastim em pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa. Não administrar Zarzio ® em pacientes com um histórico de hipersensibilidade ao filgrastim ou pegfilgrastim.

Eventos adversos pulmonares Efeitos adversos pulmonares, em particular pneumopatia intersticial, têm sido relatados após a administração de G-CSF. Pacientes com um histórico recente de infiltrados pulmonares ou pneumonia podem estar em maior risco. O início dos sinais pulmonares, como tosse, febre e dispneia em associação com sinais radiológicos de infiltrados pulmonares e deterioração na função pulmonar podem ser sinais preliminares de síndrome da angústia respiratória aguda (SARA). Zarzio ® deve ser descontinuado e tratamento apropriado deve ser instituído.

Glomerulonefrite Glomerulonefrite tem sido relatada em pacientes que receberam filgrastim e pegfilgrastim.

Geralmente, os eventos de glomerulonefrite são resolvidos após a redução da dose ou retirada de filgrastim e pegfilgrastim. O monitoramento da urinálise é recomendado.

Aortite Aortite foi relatada após administração de G-CSF em pacientes saudáveis e com câncer. Os sintomas experimentados incluíram febre, dor abdominal, mal-estar, dor nas costas e aumento de marcadores inflamatórios (exemplo proteína c reativa e contagem de glóbulos brancos). A maioria dos casos de aortite foi diagnosticada por tomografia computadorizada e geralmente resolvido após a suspensão do G-CSF (vide “REAÇÕES ADVERSAS”).

Síndrome do extravasamento capilar Síndrome de extravasamento capilar, a qual pode apresentar risco à vida caso haja demora no tratamento, tem sido relatada após administração de fator estimulador de colônia de granulócitos e é caracterizada por hipotensão, hipoalbuminemia, edema e hemoconcentração. Os pacientes que desenvolvem sintomas de síndrome de extravasamento capilar devem ser monitorados rigorosamente e receber tratamento sintomático, que pode incluir uma necessidade de tratamento intensivo (vide “REAÇÕES ADVERSAS”).

Esplenomegalia e ruptura esplênica Geralmente casos assintomáticos de esplenomegalia e ruptura esplênica foram relatados em pacientes e doadores saudáveis após a administração de filgrastim. Alguns casos de ruptura esplênica foram fatais. Portanto, o tamanho do baço deve ser monitorado cuidadosamente (por exemplo, exame clínico, ultrassom). Um diagnóstico de ruptura esplênica deve ser considerado em doadores e/ou pacientes que relatam dor abdominal alta esquerda ou dor na extremidade do ombro.

Observou-se que reduções na dose de filgrastim retardam ou param a progressão do aumento esplênico em pacientes com neutropenia crônica grave, e em 3% dos pacientes foi necessária esplenectomia.

Crescimento de células malignas O fator estimulador de colônias de granulócitos pode promover o crescimento de células mieloides in vitro e efeitos similares podem ser observados em algumas células não mieloides in vitro.

Síndrome mielodisplásica ou leucemia mieloide crônica A segurança e eficácia da administração de filgrastim em pacientes com síndrome mielodisplásica ou leucemia mielógena crônica ainda não foram estabelecidas.

O filgrastim não está indicado para uso nestas condições. Atenção particular deve ser tomada para distinguir o diagnóstico de transformação de blastos da leucemia mieloide crônica a partir da leucemia mieloide aguda.

Leucemia mieloide aguda Em vista dos dados limitados de segurança e eficácia em pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) secundária, Zarzio ® deve ser administrado com cautela em tais pacientes.

A segurança e eficácia da administração de filgrastim em pacientes com LMA de novo < 55 anos com boa citogenética [t(8;21), t(15;17) e inv(16)] ainda não foram estabelecidas.

Trombocitopenia Trombocitopenia tem sido relatada frequentemente em pacientes que recebem filgrastim. Contagens de plaquetas devem ser monitoradas rigorosamente, especialmente durante as primeiras semanas da terapia com Zarzio ®. Consideração deve ser dada até descontinuação intermitente ou diminuição da dose de Zarzio ® em pacientes que desenvolvem trombocitopenia (contagem de plaquetas < 100 x 10 9/L).

Leucocitose Contagens de leucócitos de 100 x 10 9/L ou maiores foram observadas em menos de 5% dos pacientes com câncer que receberam filgrastim em doses acima de 0,3 MU/kg/dia (3 mcg/kg/dia). Nenhum efeito indesejável diretamente atribuível a este grau de leucocitose foi relatado. No entanto, em vista dos riscos potenciais associados à leucocitose grave, a contagem de glóbulos brancos deve ser realizada em intervalos regulares durante a terapia com Zarzio ®. Se as contagens de leucócitos excederem 50 x 10 9/L após o nadir esperado, Zarzio ® deve ser descontinuado imediatamente.

Quando administrado para mobilização de células progenitoras do sangue periférico (PBPC), Zarzio ® deve ser descontinuado ou sua dose deve ser reduzida se as contagens de leucócitos aumentarem para > 70 x 10 9/L.

Imunogenicidade Como ocorre com todas as proteínas terapêuticas, há um potencial para imunogenicidade. Taxas de geração de anticorpos contra filgrastim são geralmente baixas. Anticorpos de ligação ocorrem conforme esperado com todos os agentes biológicos; entretanto, eles não são associados à atividade neutralizante no momento.

Advertências e precauções especiais associadas à comorbidades Precauções especiais no traço falciforme e anemia falciforme Crises falciformes, em alguns casos fatais, têm sido relatadas com o uso de Zarzio ® em pacientes com traço falciforme ou anemia falciforme. Os médicos devem ter cautela ao prescrever Zarzio ® em pacientes com traço falciforme ou anemia falciforme.

Osteoporose Monitoramento da densidade óssea pode ser indicado em pacientes com doenças ósseas osteoporóticas de base que se submetem à terapia contínua com Zarzio ® por mais de 6 meses.

Advertências e precauções especiais em pacientes com câncer Zarzio ® não deve ser utilizado para aumentar a dose de quimioterapia citotóxica além dos regimes de dose estabelecidos.

Riscos associados com doses elevadas de quimioterapia Cuidado especial deve ser tomado ao tratar pacientes com quimioterapia de alta dose, porque a melhora do resultado do tumor não foi demonstradae doses intensificadas dos agentes quimioterápicos podem levar ao aumento das toxicidades, incluindo efeitos cardíacos, pulmonares, neurológicos e dermatológicos (consulte as informações de prescrição dos agentes quimioterápicos específicos utilizados).

Efeito da quimioterapia em eritrócitos e trombócitos O tratamento com Zarzio ® isolado não evita trombocitopenia e anemia devido à quimioterapia mielossupressora. Por causa do potencial de receber doses maiores de quimioterapia (por exemplo, doses completas do cronograma prescrito), o paciente pode estar em risco maior de trombocitopenia e anemia. O monitoramento regular da contagem de plaquetas e hematócritos é recomendado. Deve-se ter cuidado especial ao administrar agentes quimioterápicos isoladamente ou em combinação que são conhecidos por causar trombocitopenia grave.

O uso de PBPCs mobilizados pelo filgrastim mostrou reduzir a profundidade e a duração da trombocitopenia após quimioterapia mielossupressora ou mieloablativa.

Síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda em pacientes com câncer de mama e pulmão No cenário de estudo observacional pós-comercialização, a síndrome mielodisplásica (SMD) e a leucemia mieloide aguda (LMA) foram associadas ao uso de pegfilgrastim, um medicamento alternativo de G-CSF, em conjunto com quimioterapia e/ou radioterapia em pacientes com câncer de mama e pulmão. Uma associação semelhante entre filgrastim e SMD/LMA não foi observada.

Entretanto, pacientes com câncer de mama e pacientes com câncer de pulmão devem ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de SMD/LMA.

Outras precauções especiais Os efeitos de Zarzio ® em pacientes com progenitores mieloides substancialmente reduzidos ainda não foram estudados. Zarzio ® atua principalmente nos precursores de neutrófilos para exercer seu efeito na elevação das contagens de neutrófilos. Portanto, em pacientes com precursores de neutrófilos, a resposta pode ser diminuída (como aqueles tratados com radioterapia extensiva ou quimioterapia, ou aqueles com infiltração do tumor na medula óssea).

Distúrbios vasculares, incluindo doença veno-oclusiva e distúrbios de volume de fluido, foram ocasionalmente relatados em pacientes submetidos a quimioterapia de alta dose seguida por transplante.

Houve relatos de doença do enxerto contra hospedeiro (GvHD) e fatalidades em pacientes que recebem G-CSF após transplante alogênico de medula óssea (ver “REAÇÕES ADVERSAS” e

“resultados de eficácia”).

A atividade hematopoiética aumentada da medula óssea em resposta à terapia com fator de crescimento tem sido associada com exames ósseos anormais transitórios. Este fato deve ser considerado ao interpretar os resultados de imagens ósseas.

Precauções especiais em pacientes submetidos à mobilização de PBPC Mobilização Não há comparações randomizadas prospectivamente dos dois métodos de mobilização recomendados (Zarzio ® isolado, ou em combinação com quimioterapia mielossupressora) dentro da mesma população de pacientes. O grau de variação entre os pacientes individuais e entre os ensaios laboratoriais de células CD34 + implica que a comparação direta entre diferentes estudos é difícil. Portanto, é difícil recomendar um método ideal. A escolha do método de mobilização deve ser considerada em relação aos objetivos gerais do tratamento para um paciente individual.

Exposição anterior aos agentes citotóxicos Pacientes que foram submetidos à terapia mielossupressora extensiva anterior podem não mostrar mobilização suficiente de PBPC para atingir a produção mínima recomendada (≥ 2,0 x 10 6 células CD34 +/kg) ou aceleração da recuperação de plaquetas em mesmo grau. Alguns agentes citotóxicos exibem toxicidades particulares ao conjunto progenitor hematopoiético e pode afetar adversamente a mobilização de progenitor. Agentes como melfalana, carmustina (BCNU) e carboplatina, quando administrados por períodos prolongados antes de tentativas na mobilização de progenitores podem reduzir a produção de progenitor. No entanto, a administração de melfalana, carboplatina ou BCNU com Zarzio ® mostrou ser eficaz para mobilização de progenitor. Quando um transplante de PBPC é previsto, é aconselhável planejar o procedimento de mobilização de células tronco logo no curso de tratamento do paciente. Deve-se ter atenção particular ao número de progenitores mobilizados em tais pacientes antes da administração da quimioterapia de alta dose. Se as produções são inadequadas, conforme medido pelos critérios acima, formas de tratamento alternativas que requerem o suporte de progenitor devem ser consideradas.

Avaliação da produção de células progenitoras Ao avaliar o número de células progenitoras coletadas em pacientes tratados com Zarzio ®, deve-se ter atenção especial ao método de quantificação. Os resultados da análise de citometria de fluxo dos números de células CD34 + variam dependendo da metodologia precisa utilizada e recomendações dos números com base em estudos de outros laboratórios precisam ser interpretadas com cautela.

A análise estatística da relação entre o número de células CD34 + reinfundidas e a taxa de recuperação de plaquetas após a quimioterapia de alta dose indicam uma relação complexa, porém contínua.

A recomendação de uma produção mínima de ≥ 2,0 x 10 6 células CD34 +/kg é baseada na experiência publicada resultando na reconstituição hematológica adequada. Produções superiores desta recomendação parecem estar correlacionadas com uma recuperação mais rápida e aquelas abaixo com recuperação mais lenta.

Precauções especiais em doadores normais submetidos à mobilização de PBPC A mobilização de PBPC não proporciona um benefício clínico direto aos doadores normais e só deve ser considerada para fins de transplante alogênico de células-tronco.

A mobilização de PBPC deve ser considerada apenas em doadores que atendem aos critérios de elegibilidade clínica e laboratorial normais para doação de célula tronco com atenção especial aos valores hematológicos e doença infecciosa.

A segurança e eficácia de Zarzio ® não foram avaliadas em doadores normais < 16 anos ou > 60 anos.

Trombocitopenia temporária (plaquetas < 100 x 10 9/L) após a administração de filgrastim e leucaférese foi observada em 35% dos indivíduos estudados. Entre eles, dois casos de plaquetas < 50 x 10 9/L foram relatados e atribuídos ao procedimento de leucaférese.

Se mais de uma leucaférese for necessária, deve-se ter atenção em particular aos doadores com plaquetas < 100 x 10 9/L antes da leucaférese; em geral, a aférese não deve ser realizada se as plaquetas forem < 75 x 10 9/L.

Leucaférese não deve ser realizada em doadores que tomam anticoagulantes ou que apresentam problemas conhecidos na hemostasia.

Doadores que recebem G-CSFs para mobilização de PBPC devem ser monitorados até que os índices hematológicos retornem ao normal.

Precauções especiais em receptores de PBPCs alogênicos mobilizados com Zarzio ® Dados atuais indicam que interações imunológicas entre o enxerto de PBPC alogênico e o receptor podem estar associadas a um risco aumentado de GvHD aguda e crônica em comparados com o transplante de medula óssea.

Precauções especiais em pacientes com neutropenia crônica grave (SCN) Zarzio ® não deve ser administrado a pacientes com neutropenia congênita grave que desenvolveram leucemia ou apresentam evidências de evolução leucêmica.

Hemograma Outras alterações nas células sanguíneas ocorrem, incluindo anemia e aumentos transitórios nas células progenitoras mieloides, o que requerem monitoramento atento da contagem das células.

Transformação para leucemia ou síndrome mielodisplásica Deve-se ter cuidado especial no diagnóstico de SCNs para distingui-los de outros distúrbios hematopoiéticos, como anemia aplásica, mielodisplasia e leucemia mieloide. Hemogramas completos com diferenciais e contagens de plaquetas, e uma avaliação da morfologia da medula óssea e cariótipo devem ser realizados antes do tratamento.

Houve uma frequência baixa (aproximadamente 3%) de síndromes mielodisplásicas (SMD) ou leucemia em pacientes do estudo clínico com SCN tratados com filgrastim. Esta observação só foi feita em pacientes com neutropenia congênita. SMD e leucemias são complicações naturais da doença e têm relação incerta com a terapia com filgrastim. Um subconjunto de aproximadamente 12% dos pacientes que apresentaram avaliações citogenéticas normais no período basal foi subsequentemente encontrado ter anormalidades, incluindo monossomia 7, na avaliação de rotina repentina. É atualmente incerto se o tratamento crônico de pacientes com SCN predisporá os pacientes as anormalidades citogenéticas, SMD ou transformação leucêmica. É recomendado realizar exames morfológicos e citogenéticos da medula óssea em pacientes em intervalos regulares (aproximadamente a cada 12 meses).

Outras precauções especiais Causas da neutropenia transitória, como infecções virais, devem ser excluídas.

Hematúria foi comum e proteinúria ocorreu em um pequeno número de pacientes. A urinálise regular deve ser realizada para monitorar estes eventos.

A segurança e eficácia em neonatos e pacientes com neutropenia autoimune ainda não foram estabelecidas.

Precauções especiais em pacientes com infecção por HIV Hemograma A contagem absoluta de neutrófilos (CAN) deve ser monitorada rigorosamente, especialmente durante as primeiras semanas do tratamento com Zarzio ®. Alguns pacientes podem responder muito rapidamente e com um aumento considerável na contagem de neutrófilos à dose inicial de filgrastim.

É recomendado que CAN seja medida diariamente nos primeiros 2 a 3 dias da administração de filgrastim. Depois disso, é recomendado que a CAN seja medida pelo menos duas vezes por semana para as primeiras duas semanas e subsequentemente uma vez por semana ou em semanas alternadas durante a terapia de manutenção. Durante a administração intermitente com 30 MU (300 mcg)/dia de filgrastim, pode haver grandes oscilações na CAN dos pacientes ao longo do tempo. Para determinar a CAN mínima ou nadir, é recomendado que amostras de sangue sejam coletadas para medição de CAN imediatamente antes de qualquer administração agendada com Zarzio ®.

Risco associado a doses elevadas de medicações mielossupressoras O tratamento com filgrastim isolado não evita a trombocitopenia e anemia devido às medicações mielossupressoras. Em consequência do potencial de receber maiores doses ou um número maior destas medicações com a terapia com filgrastim, o paciente pode estar em risco maior de desenvolver trombocitopenia e anemia. O monitoramento regular do hemograma é recomendado (vide acima).

Infecções e malignidades que causam mielossupressão A neutropenia pode ocorrer devido a infecções oportunistas que infiltram a medula óssea, como o complexo Mycobacterium avium, ou malignidades, como linfoma. Em pacientes com infecções que infiltram a medula óssea ou malignidade conhecidas, considerar a terapia apropriada para o tratamento da condição de base, além da administração de filgrastim para o tratamento de neutropenia. Os efeitos de filgrastim na neutropenia devido à infecção que infiltra a medula óssea ou malignidade ainda não foram bem estabelecidos.

Todos os pacientes Esta embalagem contém látex.

A cobertura da agulha da seringa preenchida pode conter borracha natural (um derivado do látex), que pode causar reações alérgicas.

Atenção: contém sorbitol.

Zarzio ® contém sorbitol como excipiente na formulação. É improvável que, como consequência do tratamento com Zarzio ® em monoterapia, seja administrado sorbitol suficiente para resultar em toxicidade clinicamente relevante em pacientes afetados. No entanto, em casos de intolerância hereditária à frutose (HFI) aconselha-se cautela.

Para melhorar a rastreabilidade dos fatores de estimuladores de colônia de granulócitos (G-CSFs), o nome comercial do produto administrado deve ser claramente registrado no arquivo do paciente.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas Zarzio ® pode ter uma pequena influência na capacidade de dirigir e operar máquinas. Tonturas podem ocorrer após a administração de Zarzio ® (vide “REAÇÕES ADVERSAS”).

Gravidez Há quantidade limitada ou inexistente de dados a partir do uso de filgrastim em gestantes. Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Uma incidência aumentada de perda de embrião foi observada em coelhos em múltiplos altos da exposição clínica e na presença de toxicidade materna (vide “Segurança pré-clínica”). Há relatos na literatura em que a passagem transplacentária de filgrastim em gestantes tem sido demonstrada.

Zarzio ® não é recomendado durante a gravidez.

Lactação É desconhecido se filgrastim/metabólitos são excretados no leite materno. Um risco aos recém-nascidos/lactentes não pode ser excluído. A decisão deve ser feita sobre descontinuar a amamentação ou descontinuar/abster-se do tratamento com Zarzio ®, levando em consideração o benefício de amamentar a criança e o benefício da terapia para a mulher.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Fertilidade O filgrastim não afetou o desempenho reprodutivo ou a fertilidade em ratos machos ou fêmeas (vide “Segurança pré-clínica”).

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Interações medicamentosas

A segurança e a eficácia de Zarzio ®, administrado no mesmo dia da quimioterapia citotóxica mielossupressora, não foram devidamente estabelecidas. Considerando a sensibilidade das células mieloides de rápida divisão à quimioterapia citotóxica mielossupressora, o uso de Zarzio ® não é recomendado no período de 24 horas antes até 24 horas subsequentes à quimioterapia.

A evidência preliminar a partir de um número pequeno de pacientes tratados concomitantemente com filgrastim e 5-fluorouracil indica que a severidade da neutropenia pode ser exacerbada.

Possíveis interações com outros fatores de crescimento hematopoiéticos e citocinas não foram ainda investigados nos estudos clínicos.

Lítio Uma vez que o lítio promove a liberação de neutrófilos, o lítio é propenso a potencializar o efeito de filgrastim. Embora esta interação não tenha sido investigada formalmente, não há evidência de que tal interação seja prejudicial.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Zarzio ® deve ser armazenado em geladeira (de 2 a 8 ºC), protegido da luz. A exposição acidental a temperaturas de congelamento não afeta negativamente a estabilidade do Zarzio ®.

Zarzio ® pode ser armazenado em temperatura ambiente (abaixo de 25 ºC) por um período único de 8 dias, mas não excedendo o prazo de validade do produto. Após esse período, não deve ser refrigerado novamente. Zarzio ® deve ser descartado se não for utilizado no período de 8 dias após a retirada da geladeira.

Após preparo, armazenar em geladeira (de 2 a 8 ºC) por 24 horas.

Após a diluição: a estabilidade química e física em utilização da solução diluída para infusão foi demonstrada durante 24 horas entre 2 °C e 8 °C.

Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, os tempos e condições de armazenamento em utilização são da responsabilidade do usuário e não seriam normalmente superiores a 24 horas entre 2 °C e 8 °C, a menos que a diluição tenha sido realizada em condições assépticas controladas e validadas.

Manter nesta embalagem até o final do uso.

Manter na embalagem original para proteger da luz.

Prazo de validade Este medicamento possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A solução de Zarzio ® é clara, incolor a levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Posologia e modo de usar

O tratamento com Zarzio ® deve ser apenas administrado em colaboração com um centro oncológico que possui experiência no tratamento com G-CSF e hematologia e que apresenta instalações diagnósticas necessárias. Os procedimentos de mobilização e aférese devem ser realizados em colaboração com um centro de oncologia-hematologia com experiência aceitável neste campo e no qual o monitoramento das células progenitoras hematopoiéticas possa ser realizado de forma correta.

Zarzio ® deve ser administrado em injeção subcutânea diária ou em infusão intravenosa diária diluída (vide item “Instruções para diluição”).

A solução deve ser visualmente inspecionada antes da utilização. Só devem ser utilizadas soluções transparentes sem partículas.

Evite agitar vigorosamente.

Zarzio ® não contém conservante: Considerando o possível risco de contaminação microbiana, as seringas de Zarzio ® destinam-se apenas a um único uso.

Diluição antes da administração (opcional) Se necessário, Zarzio ® pode ser diluído em solução de glicose a 50 mg/mL (5%). Zarzio ® não deve ser diluído em soluções de cloreto de sódio.

A diluição até uma concentração final inferior a 0,2 MU/mL (2 mcg/mL) não é recomendada em nenhum momento.

Para pacientes tratados com filgrastim diluído a concentrações inferiores a 1,5 MU/mL (15 mcg/mL), a albumina sérica humana (HSA) deve ser adicionada a uma concentração final de 2 mg/mL.

Exemplo: em um volume final de 20 mL, devem ser administradas doses totais de filgrastim inferiores a 30 MU (300 mcg) com a adição de 0,2 mL de solução de albumina sérica humana a 200 mg/mL (20%) da Ph. Eur. (Farmacopeia Europeia).

Incompatibilidades Zarzio ® não deve ser diluído em soluções de cloreto de sódio (soro fisiológico).

Quando diluído em solução de glicose a 50 mg/mL (5%), o filgrastim é compatível com vidro e uma variedade de plásticos, incluindo policloreto de vinila (PVC), poliolefina (um copolímero de polipropileno e polietileno) e polipropileno.

Este produto medicinal não deve ser misturado com outros produtos, exceto aqueles mencionados em “Diluição antes da administração”.

Uso de seringa preenchida com proteção de segurança da agulha A proteção de segurança da agulha cobre a agulha após a injeção para evitar ferimentos de picada da agulha. Isso não afeta o funcionamento normal da seringa. Pressione o êmbolo lenta e uniformemente, até que toda a dose tenha sido administrada e o êmbolo não possa mais ser pressionado. Enquanto mantém a pressão no êmbolo, retire a seringa do paciente. A proteção de segurança da agulha irá cobrir a agulha ao libertar o êmbolo.

Instruções para aplicação de uma injeção Esta seção contém informações sobre como realizar uma aplicação de Zarzio ®. Zarzio ® é fornecido com um protetor de segurança de agulha.

Cuidado: não utilize a seringa se esta tiver caído numa superfície dura ou se tiver caído após ter removido a tampa da agulha.

1. Lave as mãos.

2. Retire uma seringa da embalagem e remova a tampa de proteção da agulha de injeção. As seringas têm anéis de graduação em relevo para permitir a utilização parcial, se necessário.

Cada anel de graduação corresponde a um volume de 0,1 mL. Se for necessária a utilização parcial de uma seringa, retire a solução indesejada antes da injeção.

3. Limpe a pele no local de injeção com um lenço com álcool.

4. Forme uma dobra na pele, apertando a pele entre o polegar e o indicador.

5. Insira a agulha na dobra da pele com uma ação rápida e firme.

Seringa preenchida com proteção de segurança da agulha 6. Mantenha sempre a pele pinçada, pressione o êmbolo lenta e uniformemente, até que toda a dose tenha sido administrada e o êmbolo não possa ser mais pressionado. Mantenha a pressão no êmbolo!

7. Depois de injetar o líquido, retire a agulha mantendo a pressão no êmbolo e, em seguida, solte a pele.

8. Solte o êmbolo. A proteção de segurança da agulha se deslocará rapidamente para cobrir a agulha.

9. Descarte qualquer produto não utilizado ou material residual. Utilize cada seringa apenas para uma injeção.

Descarte Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com os requisitos locais.

Quimioterapia citotóxica estabelecida Posologia - A dose recomendada de Zarzio ® é de 0,5 MU (5 µg/kg/dia). A primeira dose de Zarzio ® não deve ser administrada pelo menos 24 horas após a quimioterapia citotóxica. Em estudos clínicos randomizados, foi utilizada uma dose subcutânea de 230 mcg/m 2/dia (4,0 a 8,4 mcg/kg/dia).

Administração diária com Zarzio ® deve continuar até que o limiar esperado de neutrófilos seja ultrapassado e a contagem de neutrófilos tenha se recuperado para a faixa normal. Após a quimioterapia estabelecida para tumores sólidos, linfomas e leucemia linfoide, espera-se que a duração do tratamento exigida para cumprir estes critérios seja de até 14 dias. Após a indução e consolidação do tratamento para leucemia mieloide aguda, a duração do tratamento pode ser substancialmente maior (até 38 dias) dependendo do tipo, dose e cronograma da quimioterapia citotóxica utilizada.

Em pacientes que recebem quimioterapia citotóxica, um aumento transitório na contagem de neutrófilos é tipicamente observado em 1 a 2 dias após o início do tratamento com Zarzio ®. No entanto, para uma resposta terapêutica sustentada, a terapia com Zarzio ® não deve ser descontinuada antes que o limiar esperado tenha sido ultrapassado e a contagem de neutrófilos tenha se recuperado para a faixa normal. A descontinuação prematura da terapia com Zarzio ® antes do momento do limiar neutrofílico esperado, não é recomendada.

Modo de administração - Zarzio ® pode ser administrado como uma injeção subcutânea diária ou como uma infusão intravenosa diária em solução de 5% de glicose administrada durante 30 minutos (vide “Instruções para diluição”). A via subcutânea é preferida na maioria dos casos. Existem algumas evidências de um estudo de administração de dose única, de que a administração intravenosa pode encurtar a duração do efeito. A relevância clínica deste achado na administração de múltiplas doses não é clara. A escolha da via de administração deve depender da circunstância clínica individual.

Em pacientes tratados com terapia mieloablativa seguida por transplante de medula óssea Posologia - A dose inicial recomendada de Zarzio ® é de 1,0 MU (10 µg/kg/dia). A primeira dose de Zarzio ® deve ser administrada pelo menos 24 horas após a quimioterapia citotóxica e pelo menos 24 horas após a infusão da medula óssea.

Uma vez que o limiar de neutrófilos tenha sido ultrapassado, a dose diária de Zarzio ® deve ser titulada baseada na resposta de neutrófilos conforme segue:

Tabela 2. Ajuste de dose de Zarzio ® de acordo com a resposta neutrofílica.

Contagem de neutrófilos Ajuste da dose de Zarzio ® > 1,0 x 10 9/L por 3 dias consecutivos Reduzir para 0,5 MU (5 µg/kg/dia) Então, se a CAN permanecer > 1,0 x 10 9/L por mais 3 dias consecutivos Descontinuar Zarzio ® Se a CAN diminuir para < 1,0 x 10 9/L durante o período de tratamento, a dose de Zarzio ® deve ser reajustada de acordo com as etapas descritas acima.

CAN = contagem absoluta de neutrófilos Modo de administração - Zarzio ® pode ser administrado como uma infusão intravenosa durante 30 minutos ou 24 horas ou administrado por infusão subcutânea contínua de 24 horas. Zarzio ® deve ser diluído em 20 mL de solução de 5% de glicose (ver item “Intruções para Diluição”).

Para a mobilização de PBPCs em pacientes submetidos a terapia mielossupressora ou mieloablativa seguida por um transplante de PBPC autólogo Posologia - A dose recomendada de Zarzio ® para mobilização PBPC quando utilizado isoladamente é 1,0 MU (10 mcg)/kg/dia por 5 a 7 dias consecutivos. Momento da leucaférese: uma ou duas leucaféreses nos dias 5 e 6 são geralmente suficientes. Em outras circunstâncias, leucaférese adicional pode ser necessária. A administração de Zarzio ® deve ser mantida até a última leucaférese.

A dose recomendada de Zarzio ® para mobilização de PBPC após quimioterapia mielossupressora é de 0,5 MU (5 mcg)/kg/dia do primeiro dia após a conclusão da quimioterapia até que o nadir neutrofílico esperado seja ultrapassado e a contagem de neutrófilos tenha se recuperado para os limites normais. A leucaférese deve ser realizada durante o período em que a CAN aumenta de < 0,5 x 10 9/L para > 5,0 x 10 9/L. Para pacientes que não receberam quimioterapia extensiva, uma leucaférese é geralmente suficiente. Em outras circunstâncias, leucaféreses adicionais são recomendadas.

Modo de administração - Zarzio ® para mobilização de PBPC quando utilizado isoladamente:

Zarzio ® pode ser administrado na forma de uma infusão subcutânea contínua ou injeção subcutânea em 24 horas. Para infusões, Zarzio ® deve ser diluído em 20 mL de solução de glicose a 5% (vide “Instruções de diluição”).

Para a mobilização de PBPCs em doadores normais antes do transplante de PBPC alogênico Posologia - Para mobilização de PBPC em doadores normais, Zarzio ® deve ser administrado na dose de 1,0 MU (10 mcg)/kg/dia por 4 a 5 dias consecutivos. A leucaférese deve ser iniciada no dia 5 e continuada até o dia 6, se necessário, para coleta de 4 x 10 6 células CD34+/kg de peso corporal do receptor.

Modo de administração - Zarzio ® deve ser administrado por meio de injeção subcutânea.

Em pacientes com neutropenia crônica grave (SCN) Posologia - Neutropenia congênita: a dose inicial recomendada é de 1,2 MU (12 mcg)/kg/dia, na forma de uma dose única ou em doses divididas.

Neutropenia idiopática ou cíclica: a dose inicial recomendada é de 0,5 MU (5 mcg)/kg/dia na forma de dose única ou em doses divididas.

Ajuste de dose: Zarzio ® deve ser administrado diariamente por meio de injeção subcutânea, até que a contagem de neutrófilos seja atingida e possa ser mantida acima de 1,5 x 10 9/L. Quando a resposta tiver sido obtida, a dose mínima eficaz para manter este nível deve ser estabelecida. A administração diária por período prolongado é necessária para manter uma contagem de neutrófilos adequada.

Depois de uma a duas semanas de tratamento, a dose inicial pode ser duplicada ou reduzida pela metade, dependendo da resposta do paciente. Subsequentemente, a dose deve ser ajustada individualmente a cada 1 a 2 semanas para manter a contagem média de neutrófilos entre 1,5 x 10 9/L e 10 x 10 9/L. Um esquema mais rápido de escalonamento de dose pode ser considerado em pacientes que apresentam infecções graves. Em estudos clínicos, 97% dos pacientes que responderam, apresentaram uma resposta completa com doses ≤ 24 mcg/kg/dia. A segurança da administração de Zarzio ® por período prolongado em doses superiores a 24 mcg/kg/dia em pacientes com SCN não foi estabelecida.

Modo de administração - Neutropenia congênita, idiopática ou cíclica: Zarzio ® deve ser administrado por injeção subcutânea.

Em pacientes com infecção por HIV Posologia Para neutropenia reversa:

A dose inicial recomendada de Zarzio ® é 0,1 MU (1 mcg)/kg/dia, com titulação para um máximo de 0,4 MU (4 mcg)/kg/dia até que uma contagem de neutrófilos seja atingida e possa ser mantida (CAN > 2,0 x 10 9/L). Em estudos clínicos, > 90% dos pacientes responderam a estas doses, atingindo reversão da neutropenia em uma mediana de 2 dias. Em um pequeno número de pacientes (< 10%), doses até 1,0 MU (10 mcg)/kg/dia foram exigidas para atingir reversão da neutropenia.

Para manter contagens de neutrófilos normais:

Quando a reversão de neutropenia for atingida, a dose efetiva mínima para manter uma contagem de neutrófilos normal deve ser estabelecida. O ajuste de dose inicial para alternar a administração diária com 30 MU (300 mcg)/dia é recomendado. O ajuste de dose adicional pode ser necessário, conforme determinado pela CAN do paciente, para manter a contagem de neutrófilos > 2,0 x 10 9/L.

Em estudos clínicos, administração de 30 MU (300 mcg)/dia em 1 a 7 dias por semana foi necessário para manter a CAN > 2,0 x 10 9/L, com a frequência de dose mediana sendo de 3 dias por semana.

A administração crônica pode ser necessária para manter a CAN > 2,0 x 10 9/L.

Modo de administração - Reversão da neutropenia ou manter contagens de neutrófilos normais:

Zarzio ® deve ser administrado por injeção subcutânea.

Idosos Os estudos clínicos com filgrastim têm incluído um número pequeno de pacientes idosos, mas estudos especiais ainda não foram realizados neste grupo e, portanto, recomendações de doses específicas não podem ser feitas.

Pacientes com insuficiência renal ou hepática Estudos com filgrastim em pacientes com insuficiência grave da função renal ou hepática demonstram que a droga exibe um perfil farmacocinético e farmacodinâmico similar ao observado em indivíduos normais. O ajuste de dose não é exigido nestas circunstâncias.

Uso pediátrico no caso de neutropenia crônica grave (SCN) e câncer Sessenta e cinco por cento dos pacientes estudados no programa de estudo clínico de SCN tinham menos de 18 anos de idade. A eficácia do tratamento foi clara para esta faixa etária, que incluiu a maioria dos pacientes com neutropenia congênita. Não houve diferenças nos perfis de segurança para pacientes pediátricos tratados para SCN.

Dados de estudos clínicos em pacientes pediátricos indicam que a segurança e eficácia de Zarzio ® são similares em adultos e crianças que recebem quimioterapia citotóxica.

As recomendações de dose em pacientes pediátricos são as mesmas que aquelas em adultos que recebem quimioterapia citotóxica mielossupressora.

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança As reações adversas mais graves que podem ocorrer durante o tratamento com filgrastim incluem: reação anafilática, eventos adversos pulmonares sérios (incluindo pneumonia intersticial e SARA), síndrome do extravasamento capilar, esplenomegalia grave/ruptura esplênica, transformação para síndrome mielodisplásica ou leucemia em pacientes com SCN, GvHD em pacientes a receber transplante alogênico de medula óssea ou transplante de células progenitoras do sangue periférico, e crise de células falciformes em pacientes com doença falciforme.

As reações adversas mais comumente relatadas são pirexia, dor musculoesquelética (que inclui dor óssea, dor nas costas, artralgia, mialgia, dor nos membros, dor musculoesquelética, dor torácica musculoesquelética, dor no pescoço), anemia, vômito e náusea. Em estudos clínicos em pacientes com câncer, dor musculoesquelética foi leve ou moderada em 10% e grave em 3% dos pacientes.

Resumo tabulado de reações adversas Os dados nas tabelas abaixo descrevem as reações adversas relatadas a partir de estudos clínicos e relato espontâneo. Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados na ordem decrescente de gravidade.

Tabela 3. Resumo tabulado de reações adversas Classe de sistema de órgão do MedDRA Reações adversas Muito comum (≥ 1/10) Comum (≥ 1/100 a < 1/10) Incomum (≥ 1/1000 a < 1/100) Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1000) Muito rara (< 1/10.000) Infecções e infestações Sepse Bronquite Infecção do trato respiratório inferior Infecção do trato urinário Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Trombocitopenia Anemia e Esplenomegalia a Hemoglobina diminuída e Leucocitose a Ruptura esplênicaa Anemia falciforme com crise Hematopoiese extramedular Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade à droga a Doença de Enxerto contra Hospedeiro b Reação anafilática Distúrbios de metabólicos e nutricionais Apetite reduzido e Lactato desidrogenase sérica aumentada Hiperuricemia Ácido Úrico sanguíneo aumentado Glicose sanguínea reduzida Pseudogota a (Condrocalcinose pirofosfato) Distúrbios do volume hídrico Distúrbios psiquiátricos Insônia Distúrbios do sistema nervoso Dor de cabeça a Tontura Hipoestesia Parestesia Distúrbios vasculares Hipertensão Hipotensão Doença veno-oclusiva d Síndrome do extravasame nto capilar a Aortite Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Hemoptise Dispneia Tosse a Dor orofaríngea a Epistaxe Síndrome da angústia respiratória aguda a Insuficiência respiratória a Edema pulmonar a Hemorragia pulmonar Pneumopatia intersticial a Infiltração pulmonar a Hipóxia Distúrbios gastrintestinais Diarreia a Vômito a Náusea a Dor oral Constipação e Distúrbios hepatobiliares Hepatomegal ia Fosfatase alcalina sanguínea elevada Aspartato aminotranferase elevada Gama glutamil transferase elevada Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo Alopecia a Erupção cutânea a Eritema Erupção maculo-papular Síndrome de Sweet (dermatose neutrofílica febril aguda) Vasculite cutânea a Distúrbios musculoesquelétic os e do tecido conjuntivo Dor musculoesqueléti ca c Espasmos musculares Osteoporose Diminuição da densidade óssea Exacerbação da artrite reumatoide Distúrbios renais e urinários Disúria Hematúria Proteinúria Glomerulonefrite Anormalidade urinária Distúrbios gerais e condições no local de administração Fadiga a Inflamação da mucosa a Pirexia Dor torácica a Dor a Astenia a Mal-estar e Edema periférico e Reação no local da injeção Lesões, envenenamento e complicações do procedimento Reação de Transfusão e aVide “Descrição das reações adversas selecionadas”. bHouve relatos de GvHD e fatalidades em pacientes após transplante alogênico de medula óssea (vide “Descrição das reações adversas selecionadas”). cInclui dor óssea, dor nas costas, artralgia, mialgia, dor na extremidade, dor musculoesquelética, dor torácica musculoesquelética, dor no pescoço. dCasos foram observados no período pós-comercialização em pacientes submetidos ao transplante de medula óssea ou mobilização de PBPC. eEventos adversos com maior incidência em pacientes de filgrastim em comparação com placebo e associado com as sequelas da malignidade subjacente ou quimioterapia citotóxica.

Descrição de reações adversas selecionadas Hipersensibilidade Reações do tipo hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, erupção cutânea, urticária, angioedema, dispneia e hipotensão que ocorrem no tratamento inicial ou subsequente, têm sido relatadas em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização. No geral, os relatos foram mais comuns após administração IV. Em alguns casos, os sintomas foram recorrentes com a reintrodução, sugerindo uma relação causal. O filgrastim deve ser descontinuado permanentemente em pacientes que apresentam reação alérgica grave.

Eventos adversos pulmonares Nos estudos clínicos e período de pós-comercialização, efeitos adversos, incluindo pneumopatia intersticial, edema pulmonar e infiltração pulmonar têm sido relatados em alguns casos com um resultado de insuficiência respiratória ou síndrome da angústia respiratória aguda (SARA), que podem ser fatais (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Esplenomegalia e ruptura esplênica Casos esplenomegalia e ruptura esplênica foram incomumente relatados em doadores saudáveis e pacientes após a administração de filgrastim. Alguns casos de ruptura esplênica foram fatais (vide

“advertências e precauções”).

Síndrome do extravasamento capilar Casos de síndrome de extravasamento capilar têm sido relatados no período de pós-comercialização com o uso de fator estimulador de colônias de granulócitos. Estes têm ocorrido geralmente em pacientes com doenças malignas avançadas, sepse, tomando múltiplas medicações quimioterápicas e submetidas à aférese (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Vasculite cutânea No contexto pós-comercialização, vasculite cutânea tem sido relatada em pacientes tratados com filgrastim. O mecanismo da vasculite em pacientes que recebem filgrastim é desconhecido. Durante o uso a longo prazo a vasculite cutânea foi reportada em 2% dos pacientes com neutropenia crônica grave (SCN).

Leucocitose Leucocitose (WBC > 50 x 10 9/L) foi observada em 41% dos doadores e trombocitopenia temporária (plaquetas < 100 x 10 9/L) após filgrastim e leucaférese foi observada em 35% dos doadores (vide

“advertências e precauções”).

Síndrome de Sweet Casos de Síndrome de Sweet (dermatose febril aguda) têm sido relatados em pacientes com câncer tratados com filgrastim.

Pseudogota (condrocalcinose pirofosfato) Pseudogota (condrocalcinose pirofosfato) foi relatada em pacientes com câncer tratados com filgrastim.

GvHD Houve relatos de GvHD e fatalidades em pacientes que recebem G-CSF após transplante alogênico de medula óssea (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “RESULTADOS DE

Eficácia”).

População pediátrica Dados de estudos clínicos em pacientes pediátricos indicam que a segurança e eficácia de filgrastim é similar em adultos e crianças recebendo quimioterapia citotóxica sugerindo que não há diferenças relacionadas com a idade na farmacocinética de filgrastim. O único evento adverso consistentemente relatado foi dor musculoesquelética, o que não é diferente da experiência na população adulta.

Não há dados suficientes para avaliar melhor o uso de filgrastim em pacientes pediátricos.

Outras populações especiais Uso geriátrico Nenhuma diferença geral na segurança ou eficácia foi observada entre os indivíduos com mais de 65 anos de idade em comparação com indivíduos adultos mais jovens (> 18 anos de idade) que estão recebendo quimioterapia citotóxica e a experiência clínica não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e adultos mais jovens. Há dados suficientes para avaliar o uso de filgrastim em indivíduos geriátricos para outras indicações aprovadas de filgrastim.

Pacientes pediátricos com SCN Casos de diminuição de densidade óssea e osteoporose têm sido relatados em pacientes pediátricos com neutropenia crônica grave que recebem tratamento crônico com filgrastim.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Os efeitos da superdosagem de Zarzio ® ainda não foram estabelecidos.

A descontinuação da terapia com Zarzio ® geralmente resulta em uma diminuição de 50% dos neutrófilos circulantes dentro de 1 a 2 dias, com um retorno aos níveis normais em 1 a 7 dias.

Dizeres legais

Venda sob prescrição

USO RESTRITO A ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE Registro: 1.0047.0598 Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 22/04/2024.

Produzido por:

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