Coledue

Identificação do medicamento

COLEDUE (ezetimiba) Cosmed Indústria de Cosméticos e Medicamentos S.A.

Comprimido 10mg Coledue ezetimiba

Apresentação

Comprimido.

Embalagens contendo 10 ou 30 comprimidos.

Via de administração: oral

Uso adulto e pediátrico acima de 6 anos

Composição

Cada comprimido contém: ezetimiba................................................................................................................................................10mg excipientes q.s.p. ......................................................................................................................1 comprimido (lactose monoidratada, celulose microcristalina, povidona, laurilsulfato de sódio, croscarmelose sódica, amido, dióxido de silício, estearilfumarato de sódio).

Para que este medicamento é indicado?

Coledue é indicado para reduzir a quantidade de colesterol e de triglicérides no seu sangue.

O colesterol é uma das várias substâncias gordurosas encontradas na corrente sanguínea. O colesterol total é composto principalmente de colesterol LDL e colesterol HDL.

O colesterol LDL é frequentemente chamado de “mau colesterol" porque pode se depositar nas paredes das artérias, formando placas. Eventualmente, essas placas podem causar estreitamento das artérias, podendo reduzir ou bloquear o fluxo sanguíneo para órgãos vitais, como o coração e o cérebro. Esse bloqueio ao fluxo sanguíneo pode causar ataque cardíaco ou derrame.

O colesterol HDL, por sua vez, é frequentemente chamado de “bom colesterol" porque ajuda a evitar o depósito de “mau colesterol" nas artérias e protege contra doenças do coração.

Outra forma de gordura no sangue que pode aumentar o risco de doenças do coração são os triglicérides.

Se você tem sitosterolemia, seu médico prescreveu Coledue para reduzir os níveis de esteroides vegetais em seu sangue.

Como este medicamento funciona?

Coledue age ao reduzir a absorção do colesterol no intestino delgado, enquanto outros hipolipemiantes como as estatinas e o fenofibrato diminuem o colesterol de maneira diferente; eles agem no fígado.

Portanto, Coledue aumenta o efeito redutor do colesterol das vastatinas e do fenofibrato.

O colesterol alto pode ser tratado de duas formas principais:

Alterações do estilo de vida – inclui dieta redutora de colesterol, aumento da atividade física e controle do peso.

Uso de medicamentos – medicamentos redutores do colesterol são usados em conjunto com as alterações do estilo de vida para ajudar a diminuir o colesterol. Seu médico prescreveu Coledue para ajudar a reduzir o seu colesterol.

Quando não devo usar este medicamento?

Pacientes com hipersensibilidade (alérgicos) a Coledue ou a qualquer um de seus componentes não devem utilizar este produto.

Este medicamento é contraindicado para menores de 6 anos.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

É importante que continue a tomar Coledue diariamente conforme prescrito pelo seu médico.

Mesmo tomando medicamentos para tratar o colesterol alto, é importante que seu colesterol seja medido regularmente. Além disso, é importante que você conheça seus níveis atuais de colesterol e os níveis que deve obter.

Gravidez e amamentação: se estiver grávida ou planeja engravidar, Coledue pode não ser o medicamento correto para você. Se estiver amamentando, Coledue pode passar do seu leite para o seu bebê.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Idosos: não há precauções especiais.

Uso pediátrico: Coledue não é recomendado para crianças com menos de 6 anos.

Dirigir ou operar máquinas: foram relatados efeitos adversos com Coledue que podem afetar sua capacidade de dirigir ou operar máquinas. As respostas individuais a Coledue podem variar. (veja item:

“8. Quais os males que este medicamento pode me causar? ”).

Problemas clínicos ou alergias: informe ao seu médico quaisquer doenças [incluindo doença hepática ou problemas hepáticos (relativos ao fígado) ] ou alergias atuais ou passadas.

Interações medicamentosas: você deve sempre informar seu médico sobre todos os medicamentos que estiver tomando ou planeja tomar, incluindo aqueles adquiridos sem receita médica.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Esse medicamento não é recomendado para crianças com menos de 6 anos.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Coledue apresenta-se como comprimido branco a praticamente branco, circular, biconvexo, liso nas duas faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Adultos e crianças acima de 6 anos: tome um comprimido de 10mg por via oral diariamente, em qualquer horário do dia. Coledue pode ser ingerido com ou sem alimentos. Seu médico pode ter falado para você tomar Coledue com outros medicamentos, conhecidos como estatinas, ou com outro medicamento conhecido como fenofibrato, para ajudá-lo a controlar melhor seu colesterol; neste caso, você pode tomar Coledue no mesmo horário em que for tomar o outro medicamento. Se seu médico prescreveu Coledue com colestiramina (um sequestrante do ácido biliar) ou qualquer outro sequestrante do ácido biliar, Coledue deve ser tomado pelo menos duas horas antes ou quatro horas depois da ingestão do sequestrante do ácido biliar. Coledue deve ser tomado conforme seu médico orientou. Continue a tomar outros medicamentos redutores de colesterol, a menos que seu médico mande você parar.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Tente tomar Coledue conforme prescrito. Entretanto, se esquecer de tomar uma dose, reinicie o esquema usual tomando um comprimido por dia.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Nos estudos clínicos, Coledue foi em geral bem tolerado. Os efeitos adversos geralmente foram leves e semelhantes em tipo e frequência aos efeitos adversos observados em pacientes que receberam placebo (comprimido que não contém medicamento). Em geral, os efeitos adversos não provocaram a interrupção do tratamento com Coledue.

Quando Coledue foi usado isoladamente, foram relatados os seguintes efeitos adversos:

Comuns: dor abdominal; diarreia; flatulência (gases); sensação de cansaço.

Incomuns: elevações nos exames de sangue da função hepática (transaminases) ou muscular (CK); tosse; indigestão; azia; náusea; dor nas articulações; espasmos musculares; dor no pescoço; diminuição do apetite; dor; dor torácica; sensação de calor; fogacho; pressão arterial elevada.

Além disso, quando tomado com uma estatina, foram relatados os seguintes efeitos adversos:

Comuns: elevações nos exames de sangue da função hepática (transaminases); dor de cabeça; dor; músculos doloridos ou fraqueza muscular.

Incomuns: sensação de formigamento; boca seca; coceira; erupção cutânea; urticária; dor nas costas; fraqueza muscular; dor nos braços e pernas; cansaço ou fraqueza incomuns; inchaço, especialmente das mãos e dos pés.

Ao ser utilizado com fenofibratos, o seguinte efeito adverso foi relatado:

Comum: dor abdominal.

Além disso, foram relatados os seguintes efeitos adversos no uso geral: reações alérgicas (que podem exigir tratamento imediato), incluindo inchaço da face, lábios, língua e/ou garganta que possa causar dificuldade para respirar ou engolir, erupções cutâneas, urticária; erupções avermelhadas elevadas, às vezes em forma de círculos que parecem alvos; dores musculares; cansaço ou fraqueza incomuns; alterações em alguns exames laboratoriais de sangue; problemas no fígado; inflamação no pâncreas; constipação (prisão de ventre); tontura; sensação de formigamento; depressão; cálculos na vesícula biliar; inflamação da vesícula biliar.

Procure seu médico imediatamente se sentir dor muscular, dolorimento ou fraqueza musculares inexplicadas enquanto estiver tomando Coledue. Embora raramente, esses problemas musculares podem ser graves e levar à destruição do músculo e consequente dano aos rins.

Converse com seu médico sempre que tiver um problema clínico que julgue estar relacionado a Coledue.

Se Coledue foi prescrito para ser tomado com uma estatina, seu médico poderá solicitar exames de sangue de rotina para verificar sua função hepática antes e depois de iniciar o tratamento.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Tome Coledue apenas conforme prescrito. Se tomar mais Coledue do que o prescrito, entre em contato com seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro M.S. nº 1.7817.0882 Farm. Responsável: Luciana Lopes da Costa - CRF-GO nº 2.757

Venda sob prescrição médica.

Registrado por: Cosmed Indústria de Cosméticos e Medicamentos S.A.

Rua Bonnard (Green Valley I), nº 980 – Bloco 12, Nível 3, Sala A - Alphaville Empresarial - Barueri SP- CEP 06465-134 - C.N.P.J.: 61.082.426/0002-07 – Indústria Brasileira Fabricado por: Althaia S.A Indústria Farmacêutica Av. Engº Heitor A. Eiras Garcia, 2756 - Jd. Maria Luiza - São Paulo - SP - CEP: 05564-000

Identificação do medicamento

COLEDUE (ezetimiba) Cosmed Indústria de Cosméticos e Medicamentos S.A.

Comprimido 10mg Coledue Ezetimiba

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência

Apresentações

Comprimido.

Embalagens contendo 10 ou 30 comprimidos.

Via de administração: oral

Uso adulto e pediátrico acima de 6 anos

Composição

Cada comprimido contém: ezetimiba.................................................................................................................... ............................10mg excipientes q.s.p. .......................................................................................................... ............1 comprimido (lactose monoidratada, celulose microcristalina, povidona, laurilsulfato de sódio, croscarmelose sódica, amido, dióxido de silício, estearilfumarato de sódio).

Indicações

Hipercolesterolemia primária: Coledue, administrado em associação com um inibidor da enzima HMG-CoA redutase (estatina) ou isoladamente, é indicado como terapia adjuvante à dieta para a redução dos níveis elevados de colesterol total (C total), de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), da apolipoproteína B (apo B) e dos triglicérides (TG) e para aumentar o colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-C) em pacientes adultos e adolescentes (10 a 17 anos) com hipercolesterolemia primária (familiar heterozigótica e não familiar).

Coledue, administrado em combinação com o fenofibrato, é indicado como terapia adjuvante à dieta para redução de níveis elevados de colesterol total, LDL-C, Apo B, e não-HDL-C em pacientes adultos com hiperlipidemia mista.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (HFHo): Coledue administrado em associação com uma estatina é indicado para a redução dos níveis elevados de colesterol total e do LDL-C em pacientes adultos com HFHo. Os pacientes também poderão receber tratamentos adjuvantes (ex.: aférese de LDL).

Sitosterolemia homozigótica (fitosterolemia): Coledue é indicado para a redução dos níveis elevados de sitosterol e campesterol em pacientes com sitosterolemia familiar homozigótica.

Resultados de eficácia

Hipercolesterolemia primária Monoterapia: em dois estudos multicêntricos, duplos-cegos, controlados com placebo, com 12 semanas de duração e que envolveram 1.719 pacientes com hipercolesterolemia primária, ezetimiba 10mg reduziu de forma significativa os níveis de colesterol total, LDL-C, apo B e TG e aumentou os níveis de HDL-C em comparação com o placebo (Tabela 1). A redução do LDL-C foi uniforme em todas as idades, sexos, etnias e níveis basais de LDL-C. Além disso, ezetimiba não exerceu efeito sobre a concentração plasmática das vitaminas lipossolúveis A, D e E ou sobre o tempo de protrombina e não comprometeu a produção de hormônios esteroides adrenocorticais.

Tabela 1: resposta média de pacientes com hipercolesterolemia primária (alteração % média em relação ao período basal) a ezetimiba.

Grupo de tratamento N C total LDL-C Apo B TG a HDL-C Estudo 1 Placebo ezetimiba 205 622 +1 -12 +1 -18 -1 -15 -1 -7 -1 +1 Estudo 2 Placebo ezetimiba 226 666 +1 -12 +1 -18 -1 -16 +2 -9 -2 +1 Dados combinados (Estudos 1 e 2) Placebo ezetimiba 431 1.288 0 -13 +1 -18 -2 -16 0 -8 -2 +1 a Alteração % mediana em relação ao período basal Coadministração com uma estatina A ezetimiba iniciada concomitantemente com uma estatina: em quatro estudos multicêntricos, duplos-cegos, controlados com placebo, com 12 semanas de duração e que envolveram 1.187 pacientes com hipercolesterolemia, ezetimiba 10mg foi administrada isoladamente ou com várias doses de atorvastatina, sinvastatina, pravastatina ou lovastatina. Em geral, o efeito aumentado sobre a redução de LDL-C foi independente da dose ou estatina específica utilizada. Além disso, a redução do LDL-C com ezetimiba coadministrada com a dose mais baixa testada (10mg) de qualquer uma das estatinas foi semelhante ou maior que a redução do LDL-C observada com a dose mais alta testada da estatina correspondente administrada isoladamente (Tabela 2).

Tabela 2: alteração % média em relação ao período basal na concentração plasmática do LDL-C calculado para ezetimiba administrada com estatinas.

Estudo atorvastatina Estudo sinvastatina Estudo pravastatina Estudo lovastatina Placebo +4 -1 -1 0 ezetimiba -20 -19 -20 -19 estatina 10mg -37 -27 -21 -20 ezetimiba + estatina 10mg -53 -46 -34 -34 estatina 20mg -42 -36 -23 -26 ezetimiba + estatina 20mg -54 -46 -40 -41 estatina 40mg -45 -38 -31 -30 ezetimiba + estatina 40mg -56 -56 -42 -46 estatina 80mg -54 -45 - -ezetimiba + estatina 80mg -61 -58 - -Dados combinados: todas as doses de estatinas -44 -36 -25 -25 Dados combinados: todas as doses de ezetimiba + estatina -56 -51 -39 -40 Em uma análise combinada de ezetimiba + todas as doses de estatina, ezetimiba exerceu efeito benéfico sobre o colesterol total, a apo B, os TG e o HDL-C (Tabela 3).

Tabela 3: análise combinada da alteração% média em relação ao período basal no colesterol total, Apo B, TG e HDL-C.

C total Apo B TG a HDL-C ezetimiba + atorvastatina -41 -45 -33 +7 atorvastatina isoladamente -32 -36 -24 +4 ezetimiba + sinvastatina -37 -41 -29 +9 sinvastatina isoladamente -26 -30 -20 +7 ezetimiba + pravastatina -27 -30 -21 +8 pravastatina isoladamente -17 -20 -14 +7 ezetimiba + lovastatina -29 -33 -25 +9 lovastatina isoladamente -18 -21 -12 +4 a Alteração % mediana A ezetimiba adicionada ao tratamento preexistente com estatina: em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, com 8 semanas de duração, 769 pacientes com hipercolesterolemia que já recebiam monoterapia com estatina e cujos níveis de LDL-C não atendiam às metas estabelecidas pelo National Cholesterol Education Program (NCEP) (meta de LDL-C de 100 a 160mg/dL, dependendo das características basais) foram distribuídos de modo randômico para receber ezetimiba 10mg ou placebo, além do tratamento já em andamento com estatina.

Entre os pacientes que recebiam estatina e cujos níveis basais de LDL-C não atendiam à meta (~82%), 72% e 19% dos pacientes distribuídos de modo randômico para ezetimiba e placebo, respectivamente, atingiram a meta no final do estudo.

A ezetimiba adicionada ao tratamento preexistente com estatina reduziu significativamente os níveis de colesterol total, LDL-C, apo B e TG e aumentou o nível de HDL-C em comparação com o placebo (Tabela 4). A redução de LDL-C foi uniforme entre todas as estatinas.

Tabela 4: resposta média de pacientes com hipercolesterolemia (alteração % média em relação ao período basal) à adição de ezetimiba ao tratamento preexistente com estatina a.

Tratamento (Dose Diária) N Col. total LDL-C Apo B TG b HDL-C estatina em andamento +placebo 390 -2 -4 (-6mg/dL

• c) -3 -3 +1 estatina em andamento + ezetimiba 379 -17 -25 (-36mg/dL
• c) -19 -14 +3 aPorcentagens de pacientes que recebiam cada estatina: 40% atorvastatina, 31% sinvastatina, 29% outras (pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, lovastatina) bAlteração % mediana em relação ao período basal cAlteração do LDL-C a partir do período basal (138mg/dL e 139mg/dL para estatina + ezetimiba e estatina + placebo, respectivamente).

A ezetimiba ou placebo adicionado ao tratamento com estatina reduziram a proteína C reativa em 10% ou 0% em relação ao período basal, respectivamente (valores medianos).

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, com 14 semanas de duração, 621 pacientes com hipercolesterolemia que recebiam 10mg/dia de atorvastatina e cujos níveis de LDL-C estavam acima de 130mg/dL foram distribuídos de modo randômico para receber 20mg de atorvastatina ou 10mg de ezetimiba adicionado ao tratamento com atorvastatina 10mg. A dose de atorvastatina poderia ser titulada até 80mg no grupo da atorvastatina e até 40mg no grupo da coadministração da ezetimiba mais atorvastatina, com base nos pacientes que não atingiram a meta de LDL-C (<100mg/dL). A média de LDL-C no período basal era de 187mg/dL e aproximadamente 60% dos pacientes apresentavam Hipercolesterolemia Familiar Heterozigótica (HFHe). Ao final do estudo, houve diferença significativa na obtenção da meta de LDL-C entre os pacientes que receberam a coadministração de ezetimiba (22%) e os que receberam monoterapia com atorvastatina (7%). Na 4ª semana houve diferença significativa nas reduções de LDL-C entre os pacientes que receberam a coadministração (24%; ezetimiba + atorvastatina 10mg) e os que receberam monoterapia (9%; atorvastatina 20mg). No subgrupo de pacientes com HFHe, foram obtidos resultados semelhantes em termos de obtenção da meta de LDL-C e de redução dos níveis de LDL-C.

Em um estudo delineado de forma semelhante que envolveu 100 pacientes com hipercolesterolemia que recebiam 20mg de sinvastatina e cujos níveis de LDL-C não atendiam à meta, a adição de ezetimiba 10mg associada à titulação das doses da sinvastatina em comparação com a titulação da sinvastatina isoladamente resultou em vantagens semelhantes às observadas no estudo da atorvastatina descrito acima.

Por exemplo, foram obtidas diferenças significativas em relação à obtenção da meta de LDL-C (27% para ezetimiba + sinvastatina vs. 3% para sinvastatina isoladamente) e à redução de LDL-C (24% para ezetimiba + sinvastatina vs. 11% para sinvastatina isoladamente).

Coadministração com fenofibratos: em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego e controlado com placebo que incluiu pacientes com hiperlipidemia mista, 625 pacientes foram tratados por até 12 semanas e 576 por até 1 ano. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica para receber placebo, ezetimiba apenas, 160mg de fenofibrato apenas ou ezetimiba e 160mg de fenofibrato.

A ezetimiba coadministrada com fenofibrato diminuiu significativamente os níveis de colesterol total, LDL-C, apo B e não-HDL-C em comparação com a administração de fenofibrato apenas. A redução percentual de TG e o aumento percentual de HDL-C para ezetimiba coadministrado com fenofibrato foram comparáveis aos da administração de fenofibrato apenas (Tabela 5).

Tabela 5: resposta de pacientes com hiperlipidemia mista (alteração % média a em relação ao período basal b sem tratamento em 12 semanas) a ezetimiba e ao fenofibrato iniciados concomitantemente.

Tratamento (Dose Diária) N C Total LDL-C Apo B TG a HDL-C Não-

HDL-C Placebo 63 0 0 -1 -9 +3 0 ezetimiba 185 -12 -13 -11 -11 +4 -15 fenofibrato 160mg 188 -11 -6 -15 -43 +19 -16 ezetimiba + fenofibrato 160mg +183 -22 -20 -26 -44 +19 -30 a Para triglicérides, alteração % mediana em relação ao período basal b Período basal sem nenhum medicamento hipolipemiante As melhoras nos desfechos lipídicos após 1 ano de tratamento foram compatíveis com os dados de 12 semanas apresentados acima.

Estudos clínicos em pacientes pediátricos (6 a 17 anos) Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado, 138 pacientes [59 meninos (51 estágio de Tanner I e 6 estágio de Tanner II) e 79 meninas (52 estágio de Tanner I, 22 estágio de Tanner II e 1 estágio de Tanner III)], de 6 a 10 anos (idade média de 8,3 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou não familiar foram randomizados para receber ezetimiba 10mg ou placebo por 12 semanas. A inclusão no estudo teve as seguintes exigências: 1) um nível de colesterol LDL no período basal >159 e <400mg/dL e

• 2) um histórico médico e uma apresentação clínica compatíveis com HeFH.

Na Semana 12, ezetimiba reduziu significativamente os níveis de colesterol total, colesterol LDL, Apo B, e colesterol não-HDL em comparação com o placebo. Os resultados para TG e colesterol HDL foram similares para os dois grupos de tratamento.

Tabela 6: resposta a ezetimiba para pacientes pediátricos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (alteração % média a em relação ao período basal b sem tratamento).

Tratamento (Dose diária) N Colesterol Total Colesterol

LDL Apo B Colesterol

HDL TGª Colesterol Não-HDL Semana 12 ezetimiba 85 -21 -28 -22 +2 -6 -26 Placebo 42 0 -1 -1 +1 +8 0 a Para triglicérides, média geométrica % em relação ao período basal b Período basal – sem receber fármaco hipolipemiante Estudos clínicos em pacientes pediátricos (10 a 17 anos) Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado, 142 meninos e 106 meninas pós-menarca, de 10 a 17 anos (idade média de 14,2 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH) foram randomizados para receber ezetimiba coadministrado com sinvastatina ou sinvastatina apenas. A inclusão no estudo teve as seguintes exigências: 1) um nível de colesterol LDL no período basal entre 160 e 400mg/dL e 2) um histórico médico e uma apresentação clínica compatíveis com HeFH. Os pacientes receberam ezetimiba coadministrado com sinvastatina (10mg, 20mg ou 40mg) ou apenas sinvastatina (10mg, 20mg ou 40mg) por 6 semanas, ezetimiba coadministrado com sinvastatina 40mg ou apenas sinvastatina 40mg pelas 27 semanas seguintes, e ezetimiba em regime aberto coadministrado com sinvastatina (10mg, 20mg ou 40 mg) pelas 20 semanas subsequentes.

Na semana 6, ezetimiba coadministrado com sinvastatina (todas as doses) reduziu os níveis de colesterol total, colesterol LDL, Apo B, e colesterol não -HDL significativamente mais que a sinvastatina apenas (todas as doses). Os resultados para TG e colesterol HDL foram similares para os dois grupos de tratamento (veja a tabela 7). Na semana 33, ezetimiba coadministrado com sinvastatina reduziu os níveis de colesterol total, colesterol LDL, Apo B, TG, e colesterol não-HDL significativamente mais do que a sinvastatina apenas. Os aumentos de colesterol HDL foram semelhantes para os dois grupos de tratamento. Além disso, na semana 33, significativamente mais pacientes que receberam ezetimiba e sinvastatina 40mg (63%) atingiram a meta ideal da American Academy of Pediatrics (AAP) (<110mg/dL) para colesterol LDL em comparação com os que receberam sinvastatina 40mg apenas (27%). Na semana 53, as alterações percentuais médias em relação ao período basal para ezetimiba coadministrado com sinvastatina (todas as doses) foram: -39% (colesterol total); -49% (colesterol LDL); -23% (Apo B); +3% (colesterol HDL); -17% (TG); e -46% (colesterol não-HDL).

Tabela 7: resposta a ezetimiba coadministrado com sinvastatina em pacientes adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (alteração % média a em relação ao período basal b sem tratamento).

Tratamento (dose diária) N Colesterol Total Colesterol

LDL Apo B Colesterol

HDL TG a Colesterol não-HDL Semana 06 Dados agrupados ezetimiba + todas as doses de sinvastatina 126 -38 -49 -39 +7 -17 -47 Todas as doses de sinvastatina 120 -26 -34 -27 +6 -12 -33 ezetimiba + sinvastatina por dose ezetimiba + sinvastatina 10mg 43 -37 -47 -37 +4 -18 -44 ezetimiba + sinvastatina 20mg 40 -37 -50 -39 +10 -17 -47 ezetimiba + sinvastatina 40mg 43 -40 -52 -41 +6 -13 -49 Sinvastatina por dose 10mg 39 -23 -30 -23 +3 -4 -28 20mg 39 -26 -34 -27 +10 -12 -33 40mg 42 -30 -39 -29 +7 -20 -37 Semana 33 ezetimiba + sinvastatina 40mg 126 -42 -54 -43 +5 -20 -51 sinvastatina 40mg 120 -29 -38 -28 +4 -13 -36 a Para triglicérides, alteração % mediana em relação ao período basal b Período basal – sem receber fármaco hipolipemiante A segurança e a eficácia de ezetimiba coadministrado com doses de sinvastatina acima de 40mg/dia não foram estudadas em crianças. A ezetimiba não foi estudada em pacientes menores do que 6 anos. A eficácia a longo prazo da terapia com ezetimiba na infância para reduzir a morbidade e a mortalidade na idade adulta não foi estudada.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (HFHo) Foi conduzido um estudo para avaliar a eficácia da ezetimiba no tratamento da HFHo. Nesse estudo duplo-cego, randômico, de 12 semanas de duração, foram admitidos 50 pacientes com diagnóstico clínico e/ou genotípico de HFHo, submetidos ou não à aférese concomitante de LDL, que já recebiam atorvastatina ou sinvastatina (40mg). Os pacientes foram distribuídos de modo randômico para um de três grupos de tratamento: atorvastatina ou sinvastatina (80mg), ezetimiba 10mg administrada com atorvastatina ou sinvastatina (40mg) ou ezetimiba 10mg administrada com atorvastatina ou sinvastatina (80mg). Os resultados são apresentados na tabela 8. A coadministração de ezetimiba e atorvastatina (40mg ou 80mg) ou sinvastatina (40mg ou 80mg) reduziu significativamente o LDL-C em comparação com a titulação da dose da sinvastatina ou da atorvastatina em monoterapia (de 40mg para 80mg).

Tabela 8: resposta média de pacientes com HFHo (alteração % média em relação ao período basal) a ezetimiba.

Tratamento (Dose diária) N LDL-C atorvastatina (80mg) ou sinvastatina (80mg) 17 -7 ezetimiba + atorvastatina (40mg, 80mg) ou sinvastatina (40mg, 80mg) 33 -21 Análise de subgrupo: ezetimiba + atorvastatina (80mg) ou sinvastatina (80mg) 17 -27 Sitosterolemia homozigótica (fitosterolemia) Foi conduzido um estudo para avaliar a eficácia de ezetimiba no tratamento de sitosterolemia homozigótica. Neste estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, com 8 semanas de duração, 37 pacientes com sitosterolemia homozigótica foram distribuídos de modo randômico para ezetimiba 10mg (n= 30) ou placebo (n= 7). A ezetimiba reduziu de forma significativa os dois principais fitosterois – o sitosterol e o campesterol – em 21% e 24% em relação ao período basal, respectivamente.

Em contrapartida, os pacientes que receberam placebo apresentaram aumento do nível de sitosterol e de campesterol de 4% e 3% em relação ao período basal, respectivamente. Quanto aos pacientes que receberam ezetimiba, a redução dos níveis de fitosterois foi progressiva ao longo do estudo.

A redução dos níveis de sitosterol e de campesterol foi consistente entre os pacientes que receberam ezetimiba concomitantemente com sequestrantes de ácidos biliares (n= 8) e os pacientes que não receberam esses agentes (n= 21).

Características farmacológicas

Mecanismo de ação: Coledue pertence a uma nova classe de compostos hipolipemiantes que inibem de forma seletiva a absorção intestinal de colesterol e de fitosterois relacionados.

Coledue é ativo e potente por via oral e apresenta mecanismo de ação exclusivo, que difere de outras classes de compostos redutores do colesterol (ex.: estatinas, sequestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados do ácido fíbrico e fitosterois). A meta molecular da ezetimiba é o transportador de esterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsável pela captação intestinal de colesterol e de fitosterois.

A ezetimiba localiza-se na borda em escova dos enterócitos do intestino delgado, onde inibe a absorção do colesterol, promovendo redução do aporte de colesterol do intestino para o fígado. Isto leva à redução do estoque de colesterol hepático e ao aumento da depuração do colesterol sanguíneo. A ezetimiba não aumenta a excreção de ácido biliar (como os sequestrantes de ácidos biliares) e não inibe a síntese hepática de colesterol (como as estatinas).

Em um estudo clínico com duração de 2 semanas que envolveu 18 pacientes hipercolesterolêmicos, ezetimiba inibiu a absorção intestinal de colesterol em 54% em comparação ao placebo; ao inibir a absorção do colesterol intestinal, a ezetimiba reduz o aporte de colesterol para o fígado. As estatinas reduzem a síntese hepática de colesterol. Juntos, esses mecanismos distintos promovem redução complementar do colesterol. Administrado com uma estatina, Coledue reduz o colesterol total (C total), o colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), a apolipoproteína B (apo B) e os triglicérides (TG) e aumenta o colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-C) em pacientes com hipercolesterolemia mais do que cada tratamento isoladamente. A administração de Coledue com fenofibrato é eficaz na melhora dos níveis séricos de colesterol total, LDL-C, apo B, TG, HDL-C e não-HDL-C em pacientes com hiperlipidemia mista.

Estudos clínicos demonstram que níveis elevados de colesterol total, LDL-C e apo B – o principal constituinte proteico da LDL – promovem a aterosclerose humana. Além disso, níveis reduzidos de HDL-C estão associados ao desenvolvimento de aterosclerose. Estudos epidemiológicos estabeleceram que a morbidade e a mortalidade cardiovasculares variam diretamente conforme o nível de colesterol total e de LDL-C e inversamente conforme o nível de HDL-C. A exemplo da LDL, lipoproteínas ricas em TG e enriquecidas com colesterol, incluindo as lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) e as Lipoproteínas de Densidade Intermediária (IDL) e remanescentes também podem causar aterosclerose.

Inúmeros estudos pré-clínicos foram realizados para determinar a seletividade da ezetimiba na inibição da absorção do colesterol. A ezetimiba inibiu a absorção do [ 14C]-colesterol sem exercer efeito sobre a absorção de TG, ácidos graxos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol ou vitaminas lipossolúveis A e D.

Farmacocinética Absorção: após administração oral, a ezetimiba é rapidamente absorvida e extensivamente conjugada a um glicuronídeo fenólico farmacologicamente ativo (glicuronídeo da ezetimiba), cuja concentração plasmática máxima (Cmáx) média ocorre em 1 a 2 horas; já para a ezetimiba, essa concentração é atingida em 4 a 12 horas. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba não pode ser determinada, já que o composto é praticamente insolúvel em meios aquosos próprios para injeção.

A administração concomitante de alimentos (com altos teores de gorduras ou sem gordura) não exerceu efeito sobre a biodisponibilidade oral da ezetimiba presente nos comprimidos de 10mg de Coledue.

Coledue pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição: a ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba estão 99,7% e 88% a 92% ligados às proteínas plasmáticas de seres humanos, respectivamente.

Metabolismo: a ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado e no fígado, por meio da conjugação do glicuronídeo (uma reação de fase II) e da excreção biliar subsequente. Observou -se metabolismo oxidativo mínimo (uma reação de fase I) em todas as espécies avaliadas. A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba são os principais derivados do fármaco detectados no plasma, constituindo aproximadamente 10% a 20% e 80% a 90% do total, respectivamente. Tanto a ezetimiba quanto o glicuronídeo da ezetimiba são eliminados lentamente do plasma, com evidência de recirculação êntero -hepática significativa. A meia -vida da ezetimiba e do glicuronídeo da ezetimiba é de aproximadamente 22 horas.

Eliminação: após administração oral de [ 14C]-ezetimiba 20mg a seres humanos, a ezetimiba total respondeu por cerca de 93% da radioatividade plasmática total. Aproximadamente 78% e 11% da carga radioativa administrada foi recuperada nas fezes e na urina, respectivamente, ao longo de um período de coleta de 10 dias. Após 48 horas, os níveis plasmáticos de radioatividade eram indetectáveis.

Contraindicações

Hipersensibilidade a qualquer componente desta medicação.

Quando Coledue for administrado com uma estatina ou com fenofibrato, deve-se consultar a bula desse medicamento em particular.

Este medicamento é contraindicado para menores de 6 anos.

Advertências e precauções

Enzimas hepáticas: em estudos controlados para avaliar a coadministração de Coledue e uma estatina, foram observadas elevações consecutivas das transaminases (≥3 vezes o Limite Superior da Normalidade [LSN]). Quando Coledue for coadministrado com uma estatina, deverão ser realizados testes de função hepática no início do tratamento e de acordo com as recomendações para a estatina (veja o item 9.

Reações adversas).

Musculoesquelético: em estudos clínicos, não foi verificado excesso de miopatia ou rabdomiólise associados a ezetimiba em comparação com o braço controle (placebo ou estatina isoladamente).

Entretanto, miopatia e rabdomiólise são reações adversas conhecidas das estatinas e de outros fármacos redutores de lípides. Em estudos clínicos, a incidência de CPK >10 vezes o LSN foi de 0,2% para ezetimiba versus 0,1% para o placebo, e de 0,1% para ezetimiba coadministrada com uma estatina versus 0,4% para as estatinas isoladamente.

Na experiência pós-comercialização com a ezetimiba, foram relatados casos de miopatia e rabdomiólise, independentemente da causalidade. A maioria dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise recebiam uma estatina antes de iniciar o tratamento com a ezetimiba.

No entanto, a rabdomiólise foi relatada muito raramente com a monoterapia com a ezetimiba ou com a adição da ezetimiba a agentes conhecidamente associados a risco aumentado de rabdomiólise. Todos os pacientes que iniciam tratamento com a ezetimiba devem ser alertados sobre o risco de miopatia e instruídos a relatar imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicada.

A ezetimiba e qualquer estatina que o paciente esteja tomando concomitantemente devem ser imediatamente descontinuadas se houver suspeita de ou for comprovada a miopatia. A presença desses sintomas e um nível de creatina fosfoquinase (CPK) >10 vezes o LSN indica miopatia.

Insuficiência hepática: uma vez que os efeitos da maior exposição à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave são desconhecidos, ezetimiba não é recomendada para esses pacientes.

Após uma dose única de 10mg de ezetimiba, a média da área sob a curva (AUC) para ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,7 vez em pacientes com insuficiência hepática leve (escore Child-Pugh de 5 ou 6), em comparação com indivíduos saudáveis. Em um estudo de doses múltiplas de 14 dias de duração (10mg/dia) em pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC média para ezetimiba total aumentou aproximadamente 4 vezes no 1º e no 14º dia em comparação com indivíduos saudáveis. Não é necessário nenhum ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve. Em razão dos efeitos desconhecidos da exposição aumentada à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (escore de Child-Pugh >9), a ezetimiba não é recomendada para esses pacientes. fibratos: a coadministração da ezetimiba com fibratos - exceto o fenofibrato - não foi estudada. Portanto, a coadministração de ezetimiba e fibratos (exceto o fenofibrato) não é recomendada (veja o item 6.

Interações medicamentosas). fenofibrato: se houver suspeita de colelitíase em um paciente que recebe ezetimiba e fenofibrato, são indicados estudos da vesícula biliar e um tratamento hipolipemiante alternativo deve ser considerado (veja o item 9. Reações adversas e a bula do produto de fenofibrato). ciclosporina: deve-se ter cautela ao prescrever ezetimiba para pacientes que utilizam ciclosporina; a concentração de ciclosporina deve ser monitorada nesses pacientes (veja o item 6. Interações medicamentosas).

Anticoagulantes: se a ezetimiba for acrescentada ao tratamento com varfarina, outro anticoagulante cumarínico ou fluindiona, a Razão Normalizada Internacional (International Normalized Ratio - INR) deve ser adequadamente monitorada (veja o item 6. Interações medicamentosas).

Gravidez e lactação: categoria de risco de gravidez C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há dados clínicos disponíveis sobre a exposição durante a gravidez. Estudos em animais sobre a administração isolada de ezetimiba não indicam efeitos nocivos, diretos ou indiretos, no que diz respeito à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, ao parto ou ao desenvolvimento pós-natal, entretanto deve-se ter cautela ao prescrever o medicamento a gestantes.

Quando se administrou ezetimiba com lovastatina, sinvastatina, pravastatina ou atorvastatina, não foram observados efeitos teratogênicos em estudos de desenvolvimento embrionário/fetal conduzidos em ratas prenhas. Em coelhas prenhas, observou-se incidência baixa de malformações esqueléticas.

Quando a ezetimiba for administrada com uma estatina, a bula dessa estatina em particular deverá ser consultada.

Estudos conduzidos em ratas demonstraram que a ezetimiba é excretada no leite. Não se sabe se a ezetimiba é excretada no leite de seres humanos, portanto a ezetimiba não deverá ser administrada a nutrizes a não ser que o potencial benefício justifique o provável risco para o lactente.

Uso pediátrico: a segurança e a eficácia de ezetimiba em pacientes com 6 a 10 anos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou não-familiar foram avaliadas em um estudo clínico controlado de 12 semanas. Crianças tratadas com ezetimiba apresentaram um perfil de eventos adversos similar ao de pacientes adultos tratados com ezetimiba. Neste estudo, não houve, em geral, efeito detectável no crescimento ou maturação sexual de meninos ou meninas. Entretanto, o efeito da ezetimiba no crescimento ou maturação sexual, em um tratamento maior que 12 semanas não foi estudado (veja os itens 8. Posologia e modo de usar; 9. Reações adversas e 2. Resultados de eficácia, Estudos clínicos em pacientes pediátricos (6 a 17 anos)).

A segurança e a eficácia de ezetimiba coadministrado com sinvastatina em pacientes com 10 a 17 anos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foram avaliadas em um estudo clínico controlado em adolescentes do sexo masculino e do sexo feminino, que estavam há pelo menos um ano na pós-menarca.

Pacientes adolescentes tratados com ezetimiba e até 40mg/dia de sinvastatina apresentaram um perfil de eventos adversos similar ao de pacientes adultos tratados com ezetimiba e sinvastatina. Neste estudo controlado, não houve nenhum efeito detectável sobre o crescimento ou maturação sexual em adolescentes de ambos os sexos, ou qualquer efeito sobre a duração do ciclo menstrual em meninas (veja os itens 8. Posologia e modo de usar; 9. Reações adversas e 2. Estudos clínicos, Estudos clínicos em pacientes pediátricos (6 a 17 anos)).

Crianças: a absorção e o metabolismo da ezetimiba são semelhantes entre crianças, adolescentes (10 a 18 anos) e adultos. Com base na ezetimiba total, não existem diferenças farmacocinéticas entre adolescentes e adultos. Não estão disponíveis dados farmacocinéticos na população pediátrica <6 anos. A experiência clínica em pacientes pediátricos e adolescentes (idade entre 9 e 17 anos) limitou-se a pacientes com HFHo ou sitosterolemia.

Idosos: a concentração plasmática da ezetimiba total é, aproximadamente, 2 vezes mais elevada nos indivíduos idosos (≥65 anos) em relação aos jovens (18 a 45 anos). A redução de LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis em indivíduos idosos e jovens que recebem ezetimiba. Não é necessário, portanto, ajuste posológico para pacientes idosos.

Insuficiência renal: após uma dose única de 10mg de ezetimiba em pacientes com doença renal grave (n= 8; CrCl médio ≤30mL/min/1,73m 2), a AUC média para ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,5 vez, em comparação com indivíduos saudáveis (n= 9). Esse resultado não é considerado clinicamente significativo. Não é necessário nenhum ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal. Um outro paciente desse estudo (pós-transplante renal e sob administração de múltiplos medicamentos, incluindo ciclosporina) teve exposição 12 vezes maior à ezetimiba total.

Sexo: a concentração plasmática da ezetimiba é pouco maior (<20%) em mulheres do que em homens. A redução do LDL-C e do perfil de segurança é comparável entre homens e mulheres tratados com a ezetimiba. Portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose com base no sexo.

Raça: com base em uma metanálise de estudos farmacocinéticos, não houve diferenças farmacocinéticas entre negros e caucasianos.

Dirigir ou operar máquinas: não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Contudo, certas reações adversas que foram relatadas com a ezetimiba podem afetar a capacidade de alguns pacientes para dirigir ou operar máquinas. As respostas individuais a ezetimiba podem variar. (Veja item 9. Reações adversas).

Interações medicamentosas

Em estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz enzimas de metabolização do citocromo P-450. Não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente relevantes entre a ezetimiba e os medicamentos reconhecidamente metabolizados pelos citocromos P-450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 ou N-acetiltransferase.

A ezetimiba não exerceu efeito sobre a farmacocinética dos seguintes compostos: dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticoncepcionais orais (etinilestradiol e levonorgestrel), glipizida, tolbutamida ou midazolam durante a coadministração. A cimetidina, coadministrada com a ezetimiba, não exerceu efeito sobre a biodisponibilidade da ezetimiba.

Antiácidos: a administração concomitante de antiácidos reduziu a taxa de absorção da ezetimiba, embora não tenha exercido efeito sobre a biodisponibilidade. Essa redução da taxa de absorção não é considerada clinicamente relevante. colestiramina: a administração concomitante de colestiramina reduziu a AUC média da ezetimiba total (ezetimiba + glicuronídeo de ezetimiba) em aproximadamente 55%. A redução adicional do LDL-C pelo acréscimo da ezetimiba à colestiramina pode ser minimizada por essa interação. ciclosporina: em um estudo que envolveu oito pacientes submetidos a transplante renal, com clearance de creatinina >50mL/min e que estavam recebendo dose estável de ciclosporina, uma única dose de 10mg de ezetimiba resultou em aumento de 3,4 vezes (variação de 2,3 a 7,9 vezes) da AUC média da ezetimiba total em comparação com uma população de controle sadia de outro estudo (n= 17). Em um estudo diferente, um paciente submetido a transplante renal com insuficiência renal grave (clearance de creatinina de 13,2 mL/min/1,73m

• 2) que estava recebendo diversos medicamentos, inclusive ciclosporina, apresentou exposição 12 vezes maior à ezetimiba total em comparação com os controles de comparação.

Em um estudo cruzado de dois períodos, a administração diária de 20mg de ezetimiba durante 8 dias com uma única dose de 100mg de ciclosporina no 7º dia a 20 indivíduos saudáveis resultou em aumento de 15%, em média, na AUC da ciclosporina (variação de 10% de redução a 51% de aumento) em comparação a uma dose única de 100mg de ciclosporina isoladamente (veja o item 5. Advertências e precauções). fibratos: a segurança e a eficácia da ezetimiba coadministrada com fenofibrato foram avaliadas em um estudo clínico (veja item 9. Reações adversas e 2. Resultados de eficácia, coadministração com fenofibrato); a coadministração da ezetimiba com outros fibratos não foi estudada. Os fibratos podem aumentar a excreção biliar de colesterol, levando à colelitíase. Em um estudo pré-clínico conduzido em cães, a ezetimiba aumentou as concentrações de colesterol na vesícula biliar. Embora a importância desse achado pré-clínico seja desconhecida no caso do uso em humanos, a coadministração de Coledue com fibratos (exceto fenofibrato) não é recomendada até que o uso em pacientes seja estudado. fenofibratos: em um estudo farmacocinético, a administração concomitante do fenofibrato aumentou a concentração total da ezetimiba em aproximadamente 1,5 vez. Esse aumento não é considerado clinicamente significativo. genfibrozila: em um estudo farmacocinético, a administração concomitante de genfibrozila aumentou a concentração total de ezetimiba em aproximadamente 1,7 vez. Esse aumento não é considerado clinicamente significativo. Não há dados clínicos disponíveis.

Estatinas: não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente importantes quando a ezetimiba foi coadministrada com atorvastatina, sinvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina ou rosuvastatina.

Anticoagulantes: a administração concomitante de ezetimiba (10mg em dose única diária) não apresentou efeito significativo sobre a biodisponibilidade da varfarina e sobre o tempo de protrombina em um estudo que incluiu doze adultos saudáveis do sexo masculino. Houve relatos pós-comercialização de Razão Normalizada Internacional (INR) aumentada em pacientes para os quais Coledue foi adicionado à varfarina ou à fluindiona. A maioria desses pacientes também estava recebendo outros medicamentos (veja o item 5. Advertências e precauções).

Cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente (entre15 e 30ºC). Proteger da umidade.

Prazo de validade: 36 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde -o em sua embalagem original.

Coledue apresenta-se como comprimido branco a praticamente branco, circular, biconvexo, liso nas duas faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

O paciente deve estar sob dieta redutora de lípides adequada e deve continuá-la durante o tratamento com Coledue.

A dose recomendada de Coledue é de 10mg uma vez ao dia, isoladamente ou em associação com uma estatina ou com o fenofibrato.

Coledue pode ser administrado em qualquer horário do dia, independentemente do horário de ingestão de alimentos.

Uso em idosos: não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos (veja item 5. Advertências e precauções, Idosos).

Uso pediátrico:

Crianças e adolescentes acima de 6 anos Não é necessário ajuste posológico (veja o item 5. Advertências e precauções, Uso pediátrico).

Uso em crianças:

Crianças com menos de 6 anos O tratamento com ezetimiba não é recomendado para crianças com menos de 6 anos.

Uso na insuficiência hepática: não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6). O tratamento com a ezetimiba não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9) ou grave (escore de Child-Pugh >9) (veja o item 5. Advertências e precauções, insuficiência hepática).

Uso na insuficiência renal: não é necessário ajuste posológico para pacientes com disfunção renal (veja item 5. Advertências e precauções, Insuficiência Renal).

Coadministração com sequestrantes de ácidos biliares: Coledue deve ser administrado no mínimo duas horas antes ou no mínimo quatro horas depois da administração de sequestrantes de ácidos biliares.

Reações adversas

Estudos clínicos com até 112 semanas de duração, nos quais a ezetimiba 10mg/dia foi administrada isoladamente (n = 2.396), com uma estatina (n = 11.308) ou com fenofibrato (n = 185), demonstraram que ezetimiba foi bem tolerada de modo geral, as reações adversas foram usualmente leves e temporárias, a incidência global das reações adversas relatadas com o uso da ezetimiba foi semelhante àquela relatada com o placebo e a taxa de descontinuação por reações adversas foi comparável entre ezetimiba e o placebo.

A seguir, as reações adversas comuns (≥1/100, <1/10) ou incomuns (≥1/1.000, <1/100) relacionadas à medicação, relatadas por pacientes que utilizavam ezetimiba isoladamente (n = 2.396) e com incidência maior que o placebo (n = 1.159), ou em pacientes que utilizavam a ezetimiba com uma estatina (n= 11.308) e com incidência maior que a estatina isolada (n = 9.361).

A ezetimiba administrada isoladamente:

Investigações:

Incomuns: aumento de ALT e/ou AST; aumento de CPK no sangue; aumento de gama-glutamiltransferase; teste anormal de função hepática.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino:

Incomuns: tosse.

Distúrbios gastrintestinais:

Comuns: dor abdominal; diarreia; flatulência.

Incomuns: dispepsia; doença do refluxo gastroesofágico; náusea.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo:

Incomuns: artralgia; espasmos musculares; dor no pescoço.

Distúrbios metabólicos e nutricionais:

Incomuns: diminuição do apetite.

Distúrbios vasculares:

Incomuns: fogacho; hipertensão.

Distúrbios gerais e condições no local de aplicação:

Comuns: fadiga.

Incomuns: dor torácica; dor.

Coledue coadministrado com uma estatina:

Investigações:

Comuns: aumento de ALT e/ou AST.

Distúrbios do sistema nervoso:

Comuns: cefaleia.

Incomuns: parestesia.

Distúrbios gastrintestinais:

Incomuns: boca seca; gastrite.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo:

Incomuns: prurido; erupção cutânea; urticária.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo:

Comuns: mialgia.

Incomuns: lombalgia; fraqueza muscular; dor nas extremidades.

Distúrbios gerais e condições no local de aplicação:

Incomuns: astenia; edema periférico.

Coledue coadministrado com fenofibrato:

Distúrbios gastrintestinais:

Comuns: dor abdominal.

Em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo e que incluiu pacientes com hiperlipidemia mista, 625 pacientes foram tratados por até 12 semanas e 576 por até 1 ano. Esse estudo não foi delineado para comparar grupos de tratamento quanto a eventos infrequentes. As taxas de incidência (IC 95%) para elevações clinicamente importantes (>3 X LSN, consecutivas) das transaminases séricas foram de 4,5% (1,9, 8,8) e 2,7% (1,2, 5,4) para monoterapia com fenofibrato e ezetimiba coadministrada com fenofibrato, respectivamente, ajustado para exposição ao tratamento. As taxas de incidência correspondentes para colecistectomia foram de 0,6% (0,0, 3,1) e 1,7% (0,6, 4,0) para monoterapia com fenofibrato e ezetimiba coadministrada com fenofibrato, respectivamente (veja o item “5. Advertências e precauções”). Não ocorreram elevações de CPK >10 vezes o LSN em nenhum dos grupos de tratamento desse estudo.

Pacientes pediátricos (6 a 17 anos) Em um estudo envolvendo pacientes pediátricos (6 a 10 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou não-familiar (n = 138), o perfil de segurança e tolerabilidade do grupo tratado com ezetimiba foi similar ao de pacientes adultos tratados com ezetimiba (veja os itens 5. Advertências e precauções e 2. Resultados de eficácia, Estudos clínicos em pacientes pediátricos (6 a 17 anos)).

Em um estudo envolvendo pacientes adolescentes (10 a 17 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (n = 248), o perfil de segurança e tolerabilidade do grupo de ezetimiba coadministrado com sinvastatina foi similar ao de pacientes adultos coadministrados com ezetimiba e sinvastatina (veja os itens 5. Advertências e precauções e 2. Resultados de eficácia, Estudos clínicos em pacientes pediátricos (6 a 17 anos)).

Valores laboratoriais Em estudos clínicos controlados nos quais utilizou-se monoterapia, a incidência de aumento clinicamente importante das transaminases séricas (ALT e/ou AST ≥3x LSN, consecutivas) foi semelhante entre a ezetimiba (0,5%) e placebo (0,3%). Em estudos nos quais utilizou -se coadministração, a incidência foi de 1,3% para pacientes que receberam ezetimiba em combinação com uma estatina e de 0,4% para pacientes que receberam estatina isoladamente. Esses aumentos em geral foram assintomáticos, não associados à colestase e retornaram aos valores do período basal após a descontinuação do tratamento ou mediante tratamento contínuo (veja item 5. Advertências e precauções ).

Aumentos clinicamente importantes de CPK (≥10x LSN) em pacientes que receber am a ezetimiba isoladamente ou coadministrados com uma estatina foram semelhantes aos observados com o placebo ou com uma estatina administrada isoladamente, respectivamente.

Experiência pós-comercialização Após a comercialização foram relatadas as seguintes reações adversas, independentemente da determinação de causalidade:

Distúrbios do sangue e sistema linfático: trombocitopenia.

Distúrbios do sistema nervoso: tontura; parestesia.

Distúrbios gastrintestinais: pancreatite; constipação.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: reações cutâneas graves adversas à droga (RCGAD), incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET) e reação a drogas com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e eritema multiforme.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: mialgia; miopatia/rabdomiólise.

Distúrbios gerais e condições no local de aplicação: astenia.

Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema, erupções cutâneas e urticária.

Distúrbios hepatobiliares: hepatite; colelitíase; colecistite, lesão hepática induzida por drogas.

Distúrbios psiquiátricos: depressão.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Em estudos clínicos, a administração de 50mg/dia de ezetimiba a 15 indivíduos sadios durante até 14 dias, 40mg/dia a 18 pacientes com hipercolesterolemia primária por até 56 dias e 40mg/dia a 27 pacientes com sitosterolemia homozigótica durante 26 semanas foi, em geral, bem tolerada. Foram relatados poucos casos de superdosagem com a ezetimiba, dos quais a maioria não foi associada a reações adversas. As reações adversas relatadas não foram graves. No caso de superdosagem deverão ser instituídas medidas sintomáticas e de suporte.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro M.S. nº 1.7817.0882 Farm. Responsável: Luciana Lopes da Costa - CRF-GO nº 2.757.

Venda sob prescrição médica.

Registrado por: Cosmed Indústria de Cosméticos e Medicamentos S.A.

Rua Bonnard (Green Valley I), nº 980 – Bloco 12, Nível 3, Sala A - Alphaville Empresarial Barueri - SP CEP 06465-134 - C.N.P.J.: 61.082.426/0002-07 - Indústria Brasileira Fabricado por: Althaia S.A Indústria Farmacêutica.

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