Certican

Identificação do medicamento

Certican® (everolimo) Novartis Biociências SA Comprimidos 0,5 mg 0,75 mg 1,0 mg Bula Paciente

CERTICAN ® everolimo

Apresentações

Comprimidos de 0,5 mg, 0,75 mg e 1,0 mg. Embalagens com 60 comprimidos.

Via oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido contém 0,5 mg, 0,75 mg ou 1,00 mg de everolimo.

Excipientes: butil-hidroxitolueno, estearato de magnésio, lactose monoidratada, hipromelose, crospovidona e lactose.

Para que este medicamento é indicado?

Certican ® é utilizado para ajudar na prevenção da rejeição de rim, coração ou fígado transplantados. Certican ® deve ser utilizado juntamente com outros medicamentos imunossupressores, como a ciclosporina para microemulsão para transplante de rim e de coração, ou tacrolimo para transplante de fígado, e corticosteroides.

Como este medicamento funciona?

Certican ® pertence ao grupo de medicamentos conhecidos como imunossupressores (os imunossupressores reduzem a atividade do sistema de defesa do seu organismo e são essenciais para ajudar na prevenção da rejeição dos órgãos transplantados).

Quando não devo usar este medicamento?

Não tome Certican ®:

• Se você é alérgico (hipersensível) ao everolimo, sirolimo ou a qualquer um dos componentes de Certican ® (listados em composição).

Avise ao seu médico caso você suspeite que já tenha apresentado reação alérgica a qualquer um dos componentes no passado.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Certican ® somente será receitado para você por um médico com experiência em transplante. Siga todas as instruções do seu médico cuidadosamente. Elas podem diferir das informações gerais contidas nesta bula.

Tome cuidado especial com Certican ® se você desenvolver qualquer um dos seguintes sintomas:

• Inchaço da face, lábios, garganta ou língua, ou repentina dificuldade em engolir ou respirar;
• Persistência ou piora dos sintomas pulmonares/respiratórios, como tosse, respiração dificultada ou ofegante;
• Hematomas na pele sem uma causa aparente;
• Dor, hérnia, calor incomum, inchaço ou saída de líquido do local da cirurgia;
• Redução brusca em sua produção de urina, especialmente se acompanhada de dor no local do rim transplantado.

Se apresentar estes sintomas, informe ao seu médico imediatamente.

Medicamentos que suprimem o sistema imunológico, como o Certican ®, reduzem a capacidade do seu organismo de combater infecções. É aconselhável consultar o seu médico ou centro de transplante em caso de febre, mal-estar ou sintomas locais, tais como tosse, sensação de ardor ao urinar, que são graves ou persistentes durante vários dias.

Medicamentos que suprimem o sistema imunológico, como o Certican ®, aumentam o risco de desenvolvimento de câncer, particularmente de pele e sistema linfático. Portanto, você deve reduzir a exposição à luz solar e luz ultravioleta (UV) com o uso de roupas protetoras apropriadas e uso frequente de protetor solar com alto fator de proteção.

Se você já apresentou algum problema de fígado ou teve alguma doença que possa ter afetado seu fígado, por favor, informe seu médico, pois pode haver necessidade de alteração da dose de Certican ® que você tenha que tomar.

Muitos medicamentos podem interagir com Certican ®. Por favor, informe ao seu médico sobre outros medicamentos que esteja usando, especialmente se você está tomando quaisquer medicamentos que contenham rifampicina, rifabutina, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina ou ritonavir. Pode ser necessário modificar a dose de Certican ®.

Se você apresentar sintomas respiratórios (por exemplo: tosse, respiração dificultada e ofegante), por favor, informe ao seu médico. Seu médico decidirá se você precisa continuar com Certican ® e/ou se você precisa receber outros medicamentos para resolver esta condição.

Certican® pode reduzir a qualidade dos espermatozoides em homens, reduzindo a capacidade de ter filhos. O efeito geralmente é reversível. Pacientes do sexo masculino que desejam ter filhos devem discutir o tratamento com o médico.

Pacientes idosos (65 anos ou mais) A experiência do uso de Certican ® em pacientes idosos é limitada.

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos) A experiência do uso de Certican ® em crianças e adolescentes é limitada.

Em função da pouca experiência clínica com agentes imunossupressores desta categoria (everolimo e sirolimo), pacientes de ambos os sexos devem usar métodos contraceptivos até que informações mais conclusivas possam ser obtidas.

Monitoramento durante o tratamento com Certican ® Exames regulares de sangue e urina são essenciais para o seu médico avaliar o bom funcionamento do órgão transplantado, detectar possíveis efeitos indesejados do medicamento e adaptar as doses de seus medicamentos para obter o melhor tratamento.

Os exames de sangue permitem ao médico medir os níveis dos medicamentos (everolimo, ciclosporina e tacrolimo), verificar sua função renal e os níveis de açúcar e de colesterol em seu sangue.

A análise das proteínas em uma amostra de urina também ajuda o médico a avaliar a atividade dos rins.

Gravidez e lactação Peça orientações para seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

• Certican ® não deve ser utilizado durante a gravidez, exceto quando indicado claramente como necessário pelo seu médico. Se você estiver grávida ou acha que pode estar grávida, consulte seu médico, ele analisará o risco potencial de tomar Certican ® durante a gravidez;
• A amamentação deve ser descontinuada em pacientes tomando Certican ®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Mulheres em idade fértil e pacientes do sexo masculino Você deve usar um método contraceptivo efetivo durante o tratamento com Certican ® e também durante oito semanas após a interrupção do tratamento. Se você acha que está grávida ou se está pensando em engravidar, consulte seu médico antes de tomar Certican ®.

Fertilidade Certican ® pode ter um impacto na fertilidade masculina.

Informações importantes sobre alguns dos ingredientes de Certican ® Caso você tenha diagnóstico de intolerância a determinados açúcares (glicose, galactose, lactose), informe ao seu médico antes de tomar Certican ®. Certican ® contém lactose.

Ingestão concomitante com outras substâncias Informe ao seu médico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento, mesmo aqueles obtidos sem prescrição. Alguns medicamentos podem interferir na ação de Certican ®. Em especial, informe seu médico caso esteja tomando algum dos seguintes medicamentos:

• Imunossupressores que não sejam ciclosporina para microemulsão, tacrolimo ou corticosteroides;
• Antibióticos ou antifúngicos usados para tratar infecções, como eritromicina, claritromicina, telitromicina ou fluconazol, cetoconazol, itraconazol, voriconazol;
• Medicamentos utilizados no tratamento da tuberculose, como rifampicina ou rifabutina;
• Hypericum perforatum (Erva de São João) - um produto natural utilizado para tratar depressão e outras condições;
• Anticonvulsivantes, como fenitoína, carbamazepina e fenobarbital;
• Bloqueadores do canal de cálcio, como verapamil, nicardipino e diltiazem, usados para tratar problemas cardíacos ou pressão arterial alta;
• Inibidores da protease, como nelfinavir, indinavir, amprenavir; medicamentos anti-HIV, tais como ritonavir, efavirenz e nevirapino, utilizados para tratar AIDS;
• Midazolam, um medicamento utilizado para tratar convulsões agudas ou usado como sedativo antes ou durante cirurgias ou procedimentos médicos;
• Octreotide, medicamento utilizado no tratamento de acromegalia, um distúrbio hormonal raro que ocorre geralmente em adultos de meia idade.

Se você precisa receber uma vacina, peça antes orientação ao seu médico.

Algumas vacinas são contraindicadas para quem está tomando imunossupressor. Antes de tomar qualquer vacina, informe ao profissional de saúde que você está tomando medicamento imunossupressor.

Tomando Certican ® com alimentos e bebidas Tome Certican ® sempre do mesmo modo, com ou sem alimentos. Não tome Certican ® com toranja ou suco de toranja, pois isso pode interferir com certas enzimas no organismo que influenciam os efeitos do Certican ®.

Este medicamento pode aumentar o risco de sangramento em caso de dengue ou quando associado a outros medicamentos que aumentem o efeito hemorrágico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Você deve guardar os comprimidos de Certican ® em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Certican ® é um comprimido redondo, branco a levemente amarelado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Sempre tome este medicamento exatamente como a prescrição do médico. Verifique com seu médico caso haja dúvidas.

Não altere a dose recomendada prescrita pelo seu médico.

Certican ® deve ser usado apenas por administração oral.

Quando e como tomar de Certican ® Certican ® pode ser tomado com ou sem alimentos, mas deve ser sempre tomado com alimentos ou sempre sem alimentos.

Não tome Certican ® com toranja ou suco de toranja.

Quanto tomar de Certican ® Transplantes do coração e rim A dose diária recomendada geral é de 0,75 mg duas vezes ao dia, de manhã e à noite, junto com a ciclosporina para microemulsão.

A primeira dose de Certican ® deve ser administrada o mais rápido possível após o transplante.

Transplante de fígado A dose diária recomendada, em geral, é de 1 mg de Certican ®, duas vezes ao dia, de manhã e à noite, junto com tacrolimo.

A primeira dose de Certican ® deve ser administrada aproximadamente quatro semanas após o transplante.

Sua dose poderá ser ajustada dependendo do nível de Certican ® no seu sangue e sinais clínicos. Seu médico precisará realizar testes sanguíneos regularmente para medir os níveis de Certican ®.

Por quanto tempo tomar Certican ® O tratamento deve continuar enquanto você precisar de imunossupressão para prevenir a rejeição ao órgão transplantado.

Se você parar de tomar Certican ® A interrupção do seu tratamento com Certican ® pode aumentar a possibilidade da rejeição de seu órgão transplantado.

Não pare de tomar o medicamento a menos que seu médico o diga para fazê-lo.

Se você ainda tiver dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você esqueceu de tomar Certican ®, tome-o assim que você se lembrar e continue tomando nos horários usuais.

Comunique seu médico para orientações.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, os pacientes tratados com Certican ® podem apresentar reações adversas, embora nem todas as pessoas as apresentem.

Entretanto, como Certican ® é administrado com outros medicamentos, as reações adversas nem sempre podem ser atribuídas diretamente ao Certican ®.

Algumas reações adversas podem ser graves:

• Inflamação dos pulmões: informe ao seu médico imediatamente se tiver persistência/piora dos sintomas pulmonares/respiratórios, como tosse, respiração dificultada ou ofegante. Isso pode indicar que você tem inflamação pulmonar, que pode ser fatal. Seu médico poderá precisar interromper o tratamento com Certican ® ou adicionar outro medicamento para ajudar com essa reação adversa;
• Infecção: Certican ® pode aumentar o risco de adquirir infecções (por exemplo, infecções respiratórias, infecções urinárias, infecções virais ou fúngicas em geral). Estas infecções podem ser graves e até fatais. Informe ao seu médico imediatamente se você tiver aumento de temperatura, tosse, calafrios ou outros sinais de uma infecção, pois você pode precisar de tratamento urgente;
• Angioedema: Certican ® pode causar angioedema que, tipicamente, aparece como um inchaço súbito da face, lábios, língua ou garganta. Informe ao seu médico imediatamente, pois isso pode levar a dificuldades de deglutição e respiração, que podem ser fatais;
• Microangiopatia trombótica: é uma doença pós-transplante que pode ocorrer com Certican ®. Provoca uma redução brusca do número de plaquetas no sangue. As plaquetas ajudam a parar o sangramento. Você deve informar o seu médico imediatamente se notar hematomas espontâneos ou sangrar sem motivo aparente;
• Trombose do enxerto renal: é a obstrução repentina dos vasos sanguíneos que suprem o rim transplantado.

Normalmente, ocorre dentro do primeiro mês após o transplante. Informe ao seu médico imediatamente se você tiver uma queda significativa na produção de urina, especialmente se acompanhada de dor no local do rim transplantado.

Se você apresentar qualquer uma destas reações, informe ao seu médico imediatamente.

Se você apresentar quaisquer efeitos secundários graves, pare de tomar este medicamento e informe o seu médico imediatamente.

Algumas reações adversas são muito comuns (pode afetar mais de 1 em cada 10 pessoas (mais de 10%) dos pacientes) que utilizam este medicamento):

• Infecções (viral, bacteriana e fúngica);
• Infecções do trato respiratório inferior, tais como infecções pulmonares e pneumonia;
• Infecções do trato respiratório superior, tais como inflamação na faringe e resfriado comum;
• Infecções no trato urinário;
• Anemia (contagem reduzida de células vermelhas no sangue);
• Contagem reduzida de plaquetas no sangue, que pode levar a hemorragia e/ou hematomas sob a pele;
• Níveis muito altos de algumas gorduras (lipídeos, colesterol e triglicérides) no sangue;
• Níveis reduzidos de potássio no sangue;
• Baixos níveis de glóbulos brancos (aumento do risco de infecções);
• Problemas para dormir (insônia);
• Ansiedade;
• Dor de cabeça;
• Acúmulo de fluido na bolsa ao redor do coração, que, quando grave, pode diminuir a habilidade do coração em bombear o sangue;
• Trombose venosa (bloqueio de uma veia principal por um coágulo sanguíneo);
• Acúmulo de fluido na cavidade pulmonar/torácica, que, quando grave, pode levar a falta de ar;
• Tosse;
• Falta de ar;
• Diarreia;
• Náusea;
• Vômito;
• Início de diabetes (nível elevado de açúcar no sangue);
• Pressão arterial alta;
• Dor abdominal;
• Dor generalizada;
• Edema (acúmulo de líquido nos tecidos);
• Cicatrização anormal de feridas;
• Febre.

Se você tiver dúvidas sobre alguma destas reações, informe ao seu médico.

Algumas reações adversas são comuns (pode afetar até 1 em cada 10 pessoas (1% e 10%) dos pacientes) que utilizam este medicamento):

• Envenenamento do sangue;
• Infecção da ferida;
• Tumores benignos e cânceres;
• Câncer do tecido linfático (linfoma, desordem linfoproliferativa pós-transplantes);
• Batimento cardíaco acelerado;
• Hemorragias nasais;
• Dor nas articulações;
• Dor muscular;
• Dor na cavidade oral, como a garganta;
• Acne;
• Trombose do enxerto renal (obstrução súbita dos vasos sanguíneos que nutrem o rim transplantado que pode resultar em perda do enxerto);
• Redução simultânea dos glóbulos brancos e vermelhos e das plaquetas (os sintomas podem incluir fraqueza, hematomas e infecções frequentes);
• Cistos contendo líquido linfático;
• Inchaço na face, lábios, boca, língua ou garganta geralmente associadas com erupção cutânea e coceira;
• Inflamação do pâncreas (os sintomas podem incluir dor grave na parte superior do estômago, vômitos e perda de apetite);
• Feridas na boca;
• Proteína na urina;
• Distúrbio no rim;
• Impotência;
• Hérnia no local da cirurgia;
• Resultados anormais de testes no fígado;
• Rash (erupção cutânea).

Se você tiver dúvidas sobre alguma destas reações, informe ao seu médico.

Algumas reações adversas são incomuns (pode afetar até 1 em cada 100 pessoas (0,1% e 1%) dos pacientes) que utilizam este medicamento):

• Hemólise (destruição de glóbulos vermelhos);
• Inflamação dos pulmões (os sintomas podem incluir tosse, respiração dificultada e ofegante);
• Doença hepática geralmente com mal-estar;
• Icterícia (amarelamento da pele e olhos com urina escurecida);
• Câncer de pele;
• Diminuição do número de espermatozoides no esperma (diminui a probabilidade dos homens serem capazes de ter filhos).

Se você tiver dúvidas sobre alguma destas reações, informe ao seu médico.

Outras possíveis reações adversas (ocorrem em um pequeno número de pessoas, mas sua exata frequência é desconhecida):

• Acúmulo anormal de proteínas nos pulmões (os sintomas podem incluir tosse seca persistente, fadiga e dificuldade em respirar);
• Inflamação dos vasos sanguíneos (erupção localizada na pele);
• Grave erupção cutânea com inchaço da pele.
• Cisto ovariano.

Se você tiver dúvidas sobre alguma destas reações, informe ao seu médico.

Além disso, podem ocorrer reações adversas inesperadas, como resultados laboratoriais anormais, incluindo testes de função renal. Durante o tratamento com Certican ®, seu médico irá solicitar exames de sangue para monitorar qualquer alteração.

Se você perceber qualquer reação adversa que não esteja mencionada nesta bula por favor, avise seu médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Se você tomar mais comprimidos do que deveria ou se acidentalmente alguém mais tomou o seu medicamento, imediatamente avise o seu médico ou procure um hospital.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.0068.0959 Produzido por:

Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça ou Sandoz S.R.L., Targu Mures, Romênia. (vide cartucho) Importado e Registrado por:

Novartis Biociências S.A.

Av. Prof. Vicente Rao, 90 São Paulo - SP

CNPJ: 56.994.502/0001-30 Indústria Brasileira

Venda sob prescrição.

 = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

BPL 25.05.2022 N/A VP10 Certican® (everolimo) Novartis Biociências SA Comprimidos 0,5 mg 0,75 mg 1,0 mg Bula Paciente Ministério da Saúde

CERTICAN ® everolimo

Identificação do medicamento

Certican® (everolimo) Novartis Biociências SA Comprimidos 0,5 mg 0,75 mg 1,0 mg Bula Profissional

CERTICAN ® everolimo

Apresentações

Comprimidos de 0,5 mg, 0,75 mg e 1,0 mg. Embalagens com 60 comprimidos.

Via oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido contém 0,5 mg, 0,75 mg ou 1,00 mg de everolimo.

Excipientes: butil-hidroxitolueno, estearato de magnésio, lactose monoidratada, hipromelose, crospovidona e lactose.

Indicações

Transplante de coração e rim Certican ® é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes adultos receptores de transplante alogênico renal ou cardíaco com risco imunológico baixo a moderado. No transplante de coração e rim, Certican ® deve ser utilizado em combinação com ciclosporina para microemulsão e corticosteroides.

Transplante de fígado Certican ® é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes adultos receptores de transplante hepático. No transplante hepático, Certican ® deve ser utilizado em combinação com tacrolimo e corticosteroides.

Resultados de eficácia

Transplante renal Certican ® em doses fixas de 1,5 mg/dia e 3 mg/dia em associação com doses padrões de ciclosporina para microemulsão e corticosteroides foi estudado em dois estudos clínicos de fase III em receptores de transplante renal “de novo” (B201 e B251). Como comparador foi utilizado o micofenolato de mofetila (MMF) na dose de 1 g duas vezes ao dia. Os desfechos coprimários compostos foram falha de eficácia (rejeição aguda confirmada por biópsia, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento) no mês 6, e perda do enxerto, morte ou perda do acompanhamento com 12 meses. Em geral, Certican ® não se mostrou inferior ao MMF nestes estudos. A incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia no mês 6, no estudo B201 foi 21,6%, 18,2% e 23,5% para os grupos de Certican ® 1,5 mg/dia, Certican ® 3,0 mg/dia e MMF, respectivamente. No estudo B251, as incidências foram 17,1%, 20,1% e 23,5% para grupos Certican ® 1,5 mg/dia, Certican ® 3 mg/dia e MMF, respectivamente.

Foi observada com maior frequência redução da função do aloenxerto com aumento da creatinina sérica em pacientes utilizando combinação de Certican ® com doses plenas de ciclosporina para microemulsão do que em pacientes tratados com MMF. Este efeito sugere que o Certican ® aumenta a nefrotoxicidade da ciclosporina. A análise da farmacodinâmica-concentração do medicamento mostrou que a função renal pode ser melhorada com a exposição reduzida à ciclosporina mantendo a eficácia enquanto a concentração sanguínea mínima de everolimo foi mantida acima de 3 ng/mL. Este conceito foi posteriormente confirmado em dois estudos adicionais fase III (A2306 e A2307, incluindo 237 e 256 pacientes, respectivamente) que avaliaram a eficácia e segurança de Certican ® 1,5 e 3 mg por dia (dose inicial; a dose subsequente foi baseada na concentração mínima (C0) pretendida de ≥ 3 ng/mL) em associação com uma exposição reduzida à ciclosporina. Nos dois estudos, houve melhora da função renal sem o comprometimento da eficácia. No entanto, nestes estudos, não houve braço comparativo sem Certican ®.

O estudo A2309 fase III, multicêntrico, randomizado, aberto, controlado, foi realizado com 833 receptores de transplante renal “de novo”, que foram randomizados para um dos dois regimes de doses diferentes de Certican ®, em combinação com dose reduzida de ciclosporina ou um regime padrão de micofenolato de sódio (MPA) + ciclosporina, e tratados por 12 meses. Todos os pacientes receberam terapia de indução com basiliximabe no pré-transplante e no dia 4 pós-transplante. Esteroides podiam ser administrados conforme necessários após o transplante.

As doses iniciais dos dois grupos de Certican ® foram 1,5 mg/dia e 3 mg/dia, duas vezes ao dia, que foram, modificadas a partir do dia 5 para manter os níveis sanguíneos mínimos de everolimo no alvo de 3 a 8 ng/mL e 6 a 12 ng/mL, respectivamente. A dose de micofenolato de sódio foi de 1,44 g/dia. As doses de ciclosporina foram adaptadas para manter os níveis sanguíneos mínimos no intervalo alvo, como mostrado na Tabela 1. Os valores reais medidos das concentrações sanguíneas de everolimo e ciclosporina (Co e C2) são mostrados na Tabela 2.

Embora o regime de dose mais alta com Certican ® tenha sido tão eficaz quanto o regime com dose mais baixa, a segurança em geral foi pior e, por isso, o regime de dose maior não é recomendado.

O regime recomendado é o de dose mais baixa de Certican ® (vide “Posologia e modo de usar”).

Tabela 1: Estudo A2309: Intervalo do nível mínimo alvo de ciclosporina no sangue.

Alvo de ciclosporina C0 (ng/mL) Mês 1 Meses 2-3 Meses 4-5 Meses 6-12 Grupos Certican ® 100-200 75-150 50-100 25-50 Grupo MPA 200-300 100-250 100-250 100-250 Tabela 2: Estudo A2309: Níveis sanguíneos mínimos medidos de ciclosporina e everolimo .

Níveis mínimos (ng/mL) Grupos Certican ® (dose baixa de ciclosporina) MPA (ciclosporina padrão) Certican ® 1,5 mg Certican ® 3,0 mg Myfortic ® 1,44 g ciclosporina Nível Co Nível C2 Nível Co Nível C2 Nível Co Nível C2 Dia 7 195 ± 106 847 ± 412 192 ± 104 718 ± 319 239 ± 130 934 ± 438 Mês 1 173 ± 84 770 ± 364 177 ± 99 762 ± 378 250 ± 119 992 ± 482 Mês 3 122 ± 53 580 ± 322 123 ± 75 548 ± 272 182 ± 65 821 ± 273 Mês 6 88 ± 55 408 ± 226 80 ± 40 426 ± 225 163 ± 103 751 ± 269 Mês 9 55± 24 319 ± 172 51 ± 30 296 ± 183 149 ± 69 648 ± 265 Mês 12 55 ± 38 291 ± 155 49 ± 27 281 ± 198 137 ± 55 587± 241 everolimo (Alvo Co 3-8) (Alvo Co 6-12) Dia 7 4,5 ± 2 ,3 8,3 ± 4 ,8 -Mês 1 5,3 ± 2 ,2 8,6 ± 3 ,9 -Mês 3 6,0 ± 2 ,7 8,8 ± 3 ,6 -Mês 6 5,3 ± 1 ,9 8.0 ± 3 ,1 -Mês 9 5,3 ± 1 ,9 7,7 ± 2 ,6 -Mês 12 5,3 ± 2 ,3 7,9 ± 3 ,5 -Os valores são a média ± DP das medidas dos valores com Co = nível mínimo, C2 = valores de 2 horas pós-dose.

Fonte: App 1: Tabelas 4-3-1.5; 14.3-1.7c; 14.3 -1.7c.

O desfecho primário de eficácia foi uma variável combinada de falha (rejeição aguda comprovada por biópsia, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento). O resultado é demonstrado na Tabela 3.

Tabela 3: Estudo A2309: Desfecho composto e individual de eficácia nos meses 6 e 12 (incidência em população

ITT).

Certican ® 1,5 mg N = 277 % (n) Certican ® 3,0 mg N = 279 % (n) MPA 1,44 g N = 277 % (n) Mês 6 Mês 12 Mês 6 Mês 12 Mês 6 Mês 12 Desfecho composto (1 o critério) 19,1 (53) 25,3 (70) 16,8 (47) 21,5 (60) 18,8 (52) 24,2 (67) Diferença % (Certican

® - MPA) 95% IC 0,4% (-6,2, 6,9) 1,1% (-6,1, 8,3) -1,9% (-8,3, 4,4) -2,7% (-9,7, 4,3) ----Desfechos individuais (2 o critério) BPAR tratada 10,8 (30) 16,2 (45) 10,0 (28) 13,3 (37) 13,7 (38) 17,0 (47) Perda do enxerto 4,0 (11) 4,3 (12) 3,9 (11) 4,7 (13) 2,9 (8) 3,2 (9) Morte 2,2 (6) 2,5 (7) 1,8 (5) 3,2 (9) 1,1 (3) 2,2 (6) Perda de acompanhamento 3,6 (10) 4,3 (12) 2,5 (7) 2,5 (7) 1,8 (5) 3,2 (9) Desfechos combinados (2 o critério) Perda do enxerto/morte 5,8 (16) 6,5 (18) 5,7 (16) 7,5 (21) 4,0 (11) 5,4 (15) Perda do enxerto/morte/perda de acompanhamento 9,4 (26) 10,8 (30) 8,2 (23) 10,0 (28) 5,8 (16) 8,7 (24) 1º = primário, 2º = secundário, IC = intervalo de confiança, a margem de não-inferioridade foi 10%.

Desfecho composto: rejeição aguda comprovada por biópsia (BPAR) tratada, perda de enxerto, morte ou perda de acompanhamento.

Alterações na função renal, como demonstradas pelo cálculo da taxa de filtração glomerular (TFG), utilizando a fórmula MDRD, estão apresentadas na Tabela 4.

A proteinúria foi avaliada em visitas agendadas por meio de análise local de proteína urinária/creatinina e categorizadas por níveis de relevância clínica como representado na Tabela 5. Poucos pacientes em qualquer um dos grupos de tratamento alcançaram o limiar nefrótico, mas houve uma proporção consistentemente maior de pacientes que receberam Certican ® na categoria subnefrótica que no caso do grupo MPA. Um efeito de concentração mostrou-se relacionando aos níveis de proteinúria para níveis mínimos de everolimo particularmente em valores de Cmin acima de 8 ng/mL. As reações medicamentosas adversas relatadas com regime de Certican ® foram incluídas abaixo (Tabela 17). Foi relatada uma frequência menor de infecção viral nos pacientes tratados com Certican ® resultante principalmente das menores taxas de notificação de infecção por CMV (0,7% versus 5,95%) e infecção pelo vírus BK (1,5% versus 4,8%).

Tabela 4: Estudo A2309: Função renal (TFG calculada pela MDRD) em 12 meses (população ITT).

Certican ® 1,5 mg N = 277 Certican ® 3,0 mg N = 279 MPA 1,44 g N = 277 TFG média no mês 12 (mL/min/1,73 m

• 2) 54,6 51,3 52,2 Diferença em média (everolimo - MPA) IC 95% 2,37 (-1,7, 6,4) -0,89 (-5,0, 3,2) --Valor não inserido de TFG no mês 12: perda do enxerto = 0; morte ou perda do acompanhamento para função renal = LOCF1 (abordagem com base na observação mais recente 1: final do tratamento (até o mês 12)).

MDRD: Modificação da dieta na doença renal.

Tabela 5: Estudo A2309: Razão proteína urinária e creatinina.

Categoria de proteinúria (mg/mmol) Tratamento Normal % (n) (<3,39) Leve % (n) (3,39 - <33,9) Subnefrótica % (n) (33,9 - <339) Nefrótica % (n) (>339) Mês 12

(TED) Certican ® 1,5 mg 0,4 (1) 64,2 (174) 32,5 (88) 3,0 (8) Certican ® 3 mg 0,7 (2) 59,2 (164) 33,9 (94) 5,8 (16) MPA 1,44 g 1,8 (5) 73,1 (198) 20,7 (56) 4,1 (11) 1 mg/mmol = 8,84 mg/g.

TED: Final do tratamento (valor do mês 12 ou abordagem com base na observação mais recente).

Em um estudo de 24 meses, randomizado, multicêntrico, aberto, com dois braços (A2433), 2.037 receptores adultos foram randomizados dentro de 24 horas após o transplante renal para receber EVR+rCNI ou MPA+sCNI. No grupo EVR+rCNI, a dose inicial de everolimo foi de 3 mg/dia na forma de 1,5 mg duas vezes ao dia (quando administrado com tacrolimo) ou 1,5 mg/dia na forma de 0,75 mg duas vezes ao dia (quando adminstrado com ciclosporina). As taxas de incidência de todos os parâmetros de eficácia no mês 12 e no mês 24 estão resumidas na Tabela 6. Ambos os grupos de tratamento mostraram eficácia imunossupressora boa e comparável com uma baixa taxa de tBPAR e função de enxerto bem preservada durante o primeiro e segundo ano pós-transplante. Os resultados de segurança são consistentes com os perfis de segurança conhecidos de everolimo, MPA, ciclosporina e tacrolimo. No grupo EVR+rCNI, infecções virais, em particular as infecções por CMV e BKV, foram menos frequentemente relatadas em comparação com aquelas tratadas com MPA.

Tabela 6 Estudo A2433: Desfechos compostos da comparação entre tratamentos para taxas de incidência (conjunto de análise completa) Desfecho individual de eficácia EVR+rCNI N = 1022 MPA+sCNI N = 1015 Diferença (95% IC) Valor P EVR+rCN I N = 1022 MPA+sCN I N = 1015 Diferença (95% IC) Valor P Mês 12 Mês 24 tBPAR, perda de enxerto ou morte 146 (14,4) 131 (13,0) 1,4 (−1,6;4,4) (−4,6;6,1) 1,6 (−1,1;

(−4,4;5,8) 0,5 (−1,0;

0,5 (−1,1;

(−2,2;

0,5) 0,23 4 32 (3,7) 36 (4,2) −0,5 (−2,7;1,6) 0,634 Perda de enxerto ou morte 51 (5) 54 (5,4) -0,3 (-2,3;1,6) 0,73 2 67 (7,1) 65 (7,1) 0,0 (-2,5;2,6) 0,970 eGFR <50mL/min/1.73m 2# 456 (44,6) 424 (41,8) 2,9 [ -1.5;

7,2] 0,20 1 474 (46,4) 423 (41,6) 4,7 [0,2;9,2] 0,040 95% de IC e valor P para testar se não há diferença ([EVR+rCNI] – [MPA+sCNI] = 0); desfecho destacado com # é comparado com taxas de incidência bruta, desfechos são comparados utilizando taxas de incidência Kaplan-Meier;

BPAR, rejeição aguda comprovada por biópsia; IC, intervalo de confiança; eGFR, taxa de filtração glomerular estimada; EVR, everolimo; MPA, ácido micofenólico; rCNI, inibidor de calcineurina de exposição reduzida; sCNI, inibidor de calcineurina de exposição padrão; tBPAR, tratado BPAR.

Em um estudo A2314, multicêntrico, aberto, randomizado e controlado de 12 meses com seguimento de segurança adicional de 24 meses, 106 pacientes de transplante renal pediátrico foram randomizados para avaliar a eficácia, tolerabilidade e a segurança da introdução precoce do everolimo, a redução do tacrolimo e a retirada de esteroides aos 6 meses após o transplante (52 pacientes do grupo EVR+rTAC) em comparação com um regime padrão de tacrolimo MMF, e esteroides (54 pacientes no grupo MMF+sTAC). Aos 12 meses, a taxa de incidência da CEF (BPAR, perda de enxerto ou óbito) foi de 9,6 % e 5,6% no grupo EVR+rTAC e no grupo MMF+sTAC, respectivamente. Aos 36 meses de acompanhamento, o desfecho CEF foi semelhante em ambos os grupos de tratamento (9,8% vs 9,6%), enquanto o BPAR tratado ocorreu em cinco pacientes em cada grupo. A perda de enxerto foi relatada em um paciente (2,1%) no grupo que recebeu EVR+rTAC versus dois pacientes (3,8%) no grupo que recebeu MMF+sTAC. A função renal calculada pela taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) foi comparável entre ambos os grupos de estudo. No total, 35% dos pacientes do grupo EVR+rTAC contra 17% do grupo sTAC foram retirados da terapia de estudo devido as reações adversas ou infecções. A maioria das reações adversas/infecções que levaram à interrupção prematura da medicação de estudo foram eventos singulares e não foram relatados em mais de um paciente. No grupo EVR+rTAC, dois pacientes foram notificados com doença linfoproliferativa pós-transplante e um paciente com carcinoma hepatocelular. (vide “Posologia e modo de usar”).

Transplante cardíaco No estudo cardíaco de fase III (B253), foram estudados Certican ® 1,5 mg/dia e Certican ® 3 mg/dia em combinação com doses padrões de ciclosporina para microemulsão e corticosteroides versus azatioprina (AZA), 1-3 mg/kg/dia. O desfecho primário foi composto por: incidência de rejeição aguda ≥ ISHLT grau 3A, rejeição aguda associada com comprometimento hemodinâmico, perda de enxerto, morte do paciente ou perda de acompanhamento nos meses 6, 12 e 24. A incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia ≥ ISHLT grau 3A, no mês 6, foi de 27,8% para o grupo de 1,5 mg/dia, 19% para o grupo de 3 mg/dia e 41,6% para o grupo AZA, respectivamente (p = 0,003 para 1,5 mg versus controle, p < 0,001 para 3 mg versus controle).

Baseando-se em dados de ultrassom intravascular da artéria coronária obtidos de um subgrupo da população estudada, ambas as doses de Certican ® foram estatística e significativamente mais eficazes do que AZA na prevenção da vasculopatia do aloenxerto (definida como um aumento na espessura máxima da íntima ≥ 0,5 mm em relação ao valor basal, em pelo menos um corte de uma sequência automatizada), um importante fator de risco para perda do enxerto a longo prazo.

Nível sérico elevado de creatinina foi observado mais frequentemente em pacientes que estavam utilizando Certican ® em combinação com doses plenas de ciclosporina para microemulsão do que em pacientes utilizando AZA. Este resultado indica que Certican ® aumenta a nefrotoxicidade induzida pela ciclosporina. Entretanto, análises adicionais sugeriram que a função renal poderia ser melhorada com a redução da dose de ciclosporina sem perda da eficácia se os níveis sanguíneos de everolimo forem mantidos acima dos valores mínimos. Os estudos A2411 e A2310 foram posteriormente conduzidos para investigar isso.

O estudo A2411, aberto, randomizado, com duração de 12 meses, comparou Certican ® em combinação com doses reduzidas de ciclosporina para microemulsão e corticosteroides ao micofenolato de mofetila (MMF) e doses padrão de ciclosporina para microemulsão e corticosteroides em pacientes receptores de transplante cardíaco “de novo”. O estudo incluiu um total de 174 pacientes. A dose inicial de Certican ® (N = 92) foi de 1,5 mg/dia e ajustada para manter o nível sanguíneo de everolimo entre 3 a 8 ng/mL. A MMF (N = 84) foi iniciada com uma dose de 1.500 mg duas vezes ao dia.

As doses de ciclosporina para microemulsão foram ajustadas para atingir os seguintes níveis mínimos (ng/mL):

Tabela 7:

Objetivo de C0 de ciclosporina Mês 1 Mês 2 Meses 3-4 Meses 5-6 Meses 7-12 Grupo Certican ® 200-350 150-250 100-200 75-150 50-100 Grupo MMF 200-350 200-350 200-300 150-250 100-250 A função renal foi melhorada com a redução da dosagem de ciclosporina com clearance (depuração) de creatinina médio (fórmula de Cockcroft-Gault) em 6 meses: Certican ®: 65,4 v. MMF: 72,2 mL/mn, e em 12 meses: Certican ®: 68,7 v.

MMF: 71,8 mL/mn. Eficácia, expressa como a taxa de episódios de rejeição aguda comprovados por biópsia (grau ISHLT ≥ 3A), foi mantida como comparável nos dois grupos aos 12 meses (Certican ®: 22,8% v. MMF: 29,8%).

O estudo A2310 é um estudo fase III, multicêntrico, aberto, randomizado que compara a eficácia e a segurança de dois tratamentos Certican ®/ciclosporina dose reduzida, contra um tratamento padrão de micofenolato de mofetila (MMF)/ciclosporina por 24 meses. O uso da terapia de indução foi centro-específico, as opções sendo de não-indução ou indução com basiliximabe ou timoglobulina. Todos os pacientes receberam corticosteroides.

As doses iniciais nos dois grupos de Certican ® foram de 1,5 mg/dia e 3 mg/dia, posteriormente modificadas a partir do dia 4 em diante, para manter os níveis sanguíneos mínimos de everolimo de 3 a 8 ng/mL e 6 a 12 ng/mL, respectivamente.

A dose de MMF foi de 3 g/dia. As doses de ciclosporina foram adaptadas para manter o mesmo objetivo de intervalo dos níveis sanguíneos mínimos como no estudo A2411. As concentrações sanguíneas de ciclosporina e everolimo são apresentadas na Tabela 8.

O recrutamento para o tratamento experimental com Certican ® no braço de dosagem superior foi interrompido prematuramente devido a um aumento da taxa de mortalidade dentro deste grupo de tratamento, causado por infecções e doenças cardiovasculares, que ocorreram dentro dos primeiros 90 dias pós-randomização. A natureza e o padrão das fatalidades neste braço de dosagem não sugerem que a diferença esteja vinculada à presença ou ao tipo de terapia de indução.

Comparações estatísticas são limitadas a comparações entre os braços do tratamento concluído. Os níveis de concentração sanguínea do medicamento efetivamente alcançados estão descritos na Tabela 8.

Tabela 8: Estudo A2310: Medição dos níveis mínimos sanguíneos de ciclosporina (CsA) e everolimo.

Janela de visitação Certican ® 1,5 mg/dose reduzida de CsA N = 279 MMF 3 g/dose padrão de CsA N = 268 everolimo (C0 ng/mL) ciclosporina (C0 ng/mL) ciclosporina (C0 ng/mL) Dia 4 5,7 (4,6) 153 (103) 151 (101) Mês 1 5,2 (2,4) 247 (91) 269 (99) Mês 3 5,7 (2,3) 209 (86) 245 (90) Mês 6 5,5 (2,2) 151 (76) 202 (72) Mês 9 5,4 (2,0) 117 (77) 176 (64) Mês12 5,6 (2,5) 102 (48) 167 (66) Os números são médias ± DP dos valores medidos com C0 = nível mínimo.

Fonte: Tabela PT-14,3-1,5, Tabela PT-14,3-1.7a.

O desfecho primário de eficácia foi uma variável composta de falha, implicando na ocorrência de qualquer das seguintes características: episódio de rejeição aguda comprovada por biópsia (BPAR) de ISHLT grau ≥ 3A, episódio de rejeição aguda (AR) associada com comprometimento hemodinâmico (HDC), perda de enxerto/retransplante, morte ou perda de acompanhamento. O resultado da eficácia em 12 meses é mostrado na Tabela 9.

Tabela 9: Estudo A2310: Taxas de incidência de desfecho de eficácia, por grupo de tratamento (População ITT -12 meses de análise).

Certican ® 1,5 mg N = 279

MMF N = 271 Desfechos de eficácia n (%) n (%) Primário: falha de eficácia composta 99 (35,1) 91 (33,6)

• AR associada com HDC BPAR de ISHLT grau ≥ ** 11 (3,9) 11 (4,1) Rejeição aguda tratada com anticorpos 13 (4,6) 9 (3,3) Falha de eficácia composta: rejeição aguda comprovada por biópsia (BPAR) episódios de ISHLT grau ≥ 3A, rejeição aguda (AR) associada com Comprometimento Hemodinâmico (HDC), perda do enxerto/retransplante, morte ou perda de acompanhamento.
• Perda de acompanhamento para desfechos relevantes (primário ou secundário).

Fonte: PT-Tabela 14.2-1.1a.

A alta taxa de fatalidade no braço Certican ® em relação ao braço MMF foi, principalmente, o resultado de aumento na taxa de fatalidades por infecção, nos três primeiros meses, entre os pacientes de Certican ® no subgrupo do estudo de pacientes que receberam terapia de indução com timoglobulina. A incidência de 3 meses notavelmente alta de infecções graves em pacientes que receberam Certican ® do que nos que receberam MMF no subgrupo com timoglobulina parece refletir maior potência imunossupressora. O desequilíbrio das fatalidades no subgrupo com timoglobulina, sendo particularmente evidente entre os pacientes internados antes do transplante e com dispositivos de assistência ventricular-L, sugere maior vulnerabilidade desses pacientes às consequências de complicações infecciosas.

Estudos de ultrassonografia intravascular (IVUS) foram realizados em um subgrupo de pacientes para investigar mudanças pós-transplante (valor relativo do mês 12 a um valor basal efetivo durante os três primeiros meses pós-transplante) na espessura da íntima dentro de um segmento descendente anterior esquerdo (LAD) da artéria coronária. Os resultados da medida da variação da espessura da íntima máxima, juntamente com frequência de pacientes com doença vascular do aloenxerto cardíaco (definido como um aumento na espessura da íntima máxima de 0,5 mm ou mais) são descritos na Tabela 10.

Tabela 10: Alteração média da espessura da íntima máxima (mm) desde o início até o Mês 12 e incidência de doença vascular do aloenxerto cardíaco (CAV) por doença dos doadores e tratamento (População IVUS – 12 meses de análise).

Certican ® 1,5 mg N = 88

MMF N = 101 Valor p de teste t (Certican ® v.

MMF) Variação na média da espessura da íntima máxima (mm) do início ao mês 12 Média (DP) 0,03 (0,05) 0,07 (0,11) <0,001 Mediana (intervalo) 0,02 (-0,12; 0,19) 0,03 (-0,15; 0,56) Doença vascular do aloenxerto cardíaco (CAV) por doença do doador e tratamento Doença do doador n/M (%) n/M (%) n/M (%)

• Total 11/88 (12,5) 27/101 (26,7) 0,018 Doença do doador 10/42 (23,8) 24/54 (44,4) 0,052 Sem doença do doador 1/46 (2,2) 3/47 (6,4) 0,617 Avaliação da IVUS basal foi realizada até o dia 105.

O valor p para a variação do início deve ser comparado com o nível de significância de dois lados 0,025. n = número de pacientes com um evento de CAV no estado de doença do doador; M = o número total de pacientes dentro do estado de doença do doador.

Fonte: PT-Tabela 14.2-3.2a, PT-Tabela 14.2-3.7.

O reduzido aumento na espessura da íntima coronariana em pacientes usando Certican ® em relação aos pacientes de MMF foi aparente independentemente da idade, sexo, presença ou ausência de diabetes e nível máximo de colesterol sérico observado no Mês 12.

A função renal ao longo do estudo A2310, avaliada pela taxa de filtração glomerular (TFG), calculada utilizando a fórmula MDRD, indica uma diferença estatisticamente significativa de 5,5 mL/min/1,73m 2 (97,5% IC -10,9; -0,2) inferior para o grupo de everolimo 1,5 mg no Mês 12.

Os dados sugerem que a diferença observada foi associada principalmente à exposição à ciclosporina. Essa diferença foi reduzida para 3,6 mL/min/1,73m 2 e não estatisticamente significativa (97,5% IC -8,9, 1,8) em centros onde os níveis médios de ciclosporina foram menores nos pacientes que recebem Certican ® do que em pacientes randomizados para o braço de controle, como recomendado.

Adicionalmente, a diferença foi impulsionada principalmente por uma diferença desenvolvida durante o primeiro mês pós-transplante, quando os pacientes ainda estão em uma situação de instabilidade hemodinâmica, possivelmente, confundindo a análise da função renal. Posteriormente, a diminuição da TFG média do Mês 1 ao Mês 12 foi significativamente menor no grupo everolimo do que no grupo controle (-6,4 vs -13,7 mL/min, p = 0,002).

Proteinúria, expressa como proteína urinária: níveis de creatinina urinária medidos em amostras de urina tenderam ser mais elevados nos pacientes tratados com Certican ®. Os valores subnefróticos foram observados em 22% dos pacientes que receberam Certican ® comparados aos pacientes MMF (8,6%); níveis nefróticos também foram relatados (0,8%), representando 2 pacientes em cada grupo de tratamento.

As reações adversas para o grupo de 1,5 mg de everolimo no estudo A2310 são consistentes com reações adversas a medicamentos apresentados na Tabela 17. Uma menor taxa de infecções virais foi relatada em pacientes tratados com Certican ® resultando principalmente em uma menor taxa de relatos de infecção pelo CMV em comparação com MMF (7,2% versus 19,4%).

Transplante hepático Em um estudo fase III (H2304) de transplante hepático em adultos, exposição reduzida à tacrolimo e Certican ® 1,0 mg duas vezes ao dia foram administrados a pacientes HCV+ e HCV-, com dose inicial de Certican ® administrada aproximadamente 4 semanas após o transplante e investigada versus exposição padrão ao tacrolimo até 24 meses (estudo principal) e por um período de extensão adicional de 12 meses totalizando 36 meses após o transplante. A dose de Certican ® foi ajustada para manter níveis sanguíneos mínimos de everolimo entre 3 a 8 ng/mL para o braço de Certican ® + tacrolimo reduzido. Os níveis mínimos médios de everolimo estiveram dentro da variação alvo durante todo o tempo, variando entre 3,4 a 6,3 ng/mL no braço de Certican ® + tacrolimo reduzido. As doses de tacrolimo foram subsequencialmente ajustadas para atingir os níveis mínimos alvo entre 3 a 5 ng/mL por 12 meses no braço de Certican ® + tacrolimo reduzido.

O desfecho primário do estudo foi comparar a taxa de eficácia/falha, definido como o desfecho composto de rejeição aguda comprovada por biópsia tratada, perda do enxerto ou morte com minimização prematura de tacrolimo, facilitada por introdução de Certican ® iniciado aproximadamente 4 semanas após o transplante hepático, até a exposição padrão à tacrolimo no mês 12.

No geral, durante os 12 meses de análise, a incidência do desfecho composto (BPAR tratada, perda de enxerto ou morte) foi menor no braço de Certican ® + tacrolimo reduzido (6,7%) comparado ao braço controle de tacrolimo (9,7%) (Tabela 11). A diferença nas estimativas entre Certican ® + tacrolimo reduzido e tacrolimo controle foi de -3,0%, com IC 97,5%:

(-8,7% a 2,6%). Em relação às taxas de perda de enxerto e casos fatais, o braço de Certican ® + tacrolimo reduzido foi não-inferior se comparado ao braço tacrolimo controle, indicando risco de mortalidade não aumentado nesta população.

Uma taxa significativa e estatisticamente menor de rejeição aguda foi observada no braço de Certican ® + tacrolimo reduzido (3,7%), se comparado ao braço controle (10,7%) (Tabela 12). Os resultados são similares entre pacientes HCV+ e HCV-.

Tabela 11: Estudo H2304: Comparação entre os grupos de tratamento para as taxas de incidência Kaplan-Meier (KM) de desfechos primários de eficácia (população ITT – 12 e 24 meses de análise).

Estatística EVR+TAC reduzido N = 245 Controle TAC N = 243 12 meses 24 meses 12 meses 24 meses Número de falha de eficácia composta (tBPAR, perda de enxerto ou morte) da randomização até os meses 12 e 24 16 24 23 29 KM estimado da taxa de incidência de falha de eficácia composta (tBPAR, perda de enxerto ou morte) nos meses 12 e 24 6,7% 10,3% 9,7% 12,5% Diferença nas estimativas de KM (versus controle) -3,0% -2,2% - -IC 97,5% para diferença (-8,7%; 2,6%) (-8,8%, 4,4%) Valor P do teste Z para (TAC reduzido - Controle = 0) (teste de não-diferença) 0,230 0,452 - -Valor P* do teste Z para (TAC reduzido - Controle ≥ 0,12) (teste de não Tabela 12: Estudo H2304: Comparação entre grupos de tratamento para taxas de incidência de desfechos de eficácia secundários (população ITT – 12 e 24 meses de análise).

Desfechos de eficácia

EVR/TAC reduzido N = 245 n (%) TAC controle N = 243 n (%) Diferença no risco (IC*) Valor P Perda de enxerto** 12 meses 6 (2,4) 3 (1,2) 1,2 (-7,8; 10,2) 0,5038 24 meses 9 (3,9) 7 (3,2) 0,8% (-3,2, 4,7) 0,6605 Morte** 12 meses 9 (3,7) 6 (2,5) 1,2 (-7,8; 10,1) 0,6015 24 meses 12 (5,2) 10 (4,4) 0,8% (-3,7, 5,2) 0,7012 AR 12 meses 9 (3,7) 26 (10,7) -7,0 (-11,6; -2,5) 0,0026 24 meses 11 (4,8) 28 (12,4) -7,6 (-13,5, -1,7) 0,0039 tAR 12 meses 6 (2,4) 17 (7,0) -4,5 (-8,3; -0,8) 0,0178 24 meses 8 (3,5) 17 (7,2) -3,7 (-8,3, 1,0) 0,0765

BPAR 12 meses 10 (4,1) 26 (10,7) -6,6 (-11,2; -2,0) 0,0052 24 meses 14 (6,1) 30 (13,3) -7,2% (-13,5,-0,9) 0,0100 tBPAR 12 meses 7 (2,9) 17 (7,0) -4,1 (-8,0; -0,3) 0,0345 24 meses 11 (4,8) 18 (7,7) -2,9 (-7,9, 2,2) 0,2031 AR subclínica* 12 meses 1 (0,4) 5 (2,1) -1,6 (-10,6; 7,3) 0,1216 24 meses 3 (1,4) 7 (3,5) -2,1 (-5,6, 1,3) 0,1640 1. AR = Rejeição aguda; BPAR = rejeição aguda comprovada por biópsia; tBPAR = rejeição aguda comprovada por biópsia tratada; tAR = rejeição aguda tratada. Os resultados laboratoriais locais de biópsia são usados para definir BPAR e tBPAR.

2. Perda de seguimento por “perda de enxerto, morte ou perda de seguimento” é definida como um paciente que não morreu, não apresentou perda de enxerto e cujo último dia de contato é anterior ao limite inferior da janela de visita dos meses 12/24.

4. ** = intervalo de confiança exato e teste de Fisher bilateral exato utilizados para essas variáveis. Para outras, intervalo de confiança assintomático e teste Chi-quadrado de Pearson são usados.

5. Todos os valores P são para teste bilateral e foram comparados a um nível de significância de 0,05.

Extensão – resultados da eficácia primária em 36 meses Do total de 231 pacientes que entraram na extensão para Certican ® + tacrolimo reduzido (n=106) e controle de tacrolimo (n=125), 84% e 86% dos pacientes completaram a medicação do estudo, 91% e 94% dos pacientes completaram a fase de estudo com 16% e 14% dos pacientes interrompendo a medicação, respectivamente.

A incidência de pacientes com eventos de falha de eficácia composta (tBPAR, perda do enxerto ou morte) no mês 36 desde a linha de base de extensão (Mês 24) foi baixa e semelhante entre os braços de tratamento com 1,9% (n = 2) e 2,4% (n = 3) nos braços de Certican ® + tacrolimo reduzido e controle de tacrolimo, respectivamente.

Para a população ITT (todos os pacientes randomizados no estudo principal), as estimativas de Kaplan-Meier do desfecho primário de eficácia composta (tBPAR, perda ou morte do enxerto) para 36 meses foram menores no braço Certican ® + tacrolimo reduzido (11,5%) do que no controle de tacrolimo (14,6%). A diferença entre Certican ® + tacrolimo reduzido e controle de tacrolimo foi de -3,2% (97,5% CI: -10,5%, 4,2%, p-valor 0,3337).

Função Renal A comparação entre os grupos de tratamento para mudança no eGFR (MDRD4) [mL/min/1,73 m 2] do tempo de randomização (dia 30) nos meses 12,24 e 36 para a população ITT está representada na Tabela 13. A eGFR aos 12 meses foi maior para o Certican ® + tacrolimo reduzido (80,6 mL/min/1,73m

• 2) em comparação ao controle de tacrolimo (70,3mL/min/1,73m
• 2) e uma maior eGFR também foi observada durante todo o estudo.

Tabela 13: Estudo H2304: Comparação entre grupos de tratamento para eGFR (MDRD4) no mês 12 (população ITT – 12, 24 e 36 meses de análise).

Diferença versus Controle Tratamento N LS Médio (SE) LSM Médio (SE) IC 97,5% Valor P (1) Valor P (2)

EVR+TAC reduzido 12 meses 244 -2,23 (1,54) 8,50 (2,12) (3,74; 13,27) < 0,0001 < 0,0001 24 meses 245 -7,94 (1,53) 6,66 (2,12) (1,9, 11,42) < 0,0001 0,0018 36 meses 106 -4,98 (2,06) 12,37 (2,66) (6,38, 18,37) < 0,0001 < 0,0001 TAC controle 12 meses 243 -10,73 (1,54) - - - -24 meses 243 -14,60 (1,54) - - - -36 meses 125 -17,36 (1,88) - - - -1. Mínimos quadrados significam intervalos de confiança de 97,5%, valores P são de um modelo ANCOVA contendo tratamento e estado HCV como fatores, e eGFR inicial como covariável.

2. Regras de imputação de valores ausentes de eGFR nos meses 12,24 e 36 (MDRD4):

• 1) usam o último valor disponível antes na randomização para pacientes sem eGFR pós-randomização;
• 2) usam o valor mínimo entre randomização e mês 6 se o último valor é observado entre a randomização e o mês 6;
• 3) usam o mínimo valor entre mês 6 e mês 12 se o último valor é observado no mês 6 ou após; 4) usam o mínimo valor entre o mês 12 e mês 24 se o último valor é observado no mês 12 ou após;
• 5) usam o mínimo de valor entre o mês 24 e mês 36 se o último valor é observado mês 24 ou após;
• 6) usam 15 mL/min/1,73 m 2 se o paciente estava em diálise após a randomização.

3. Valor P (1): Teste de não-inferioridade com margem NI = -6 mL/min/1,73 m 2, com nível unilateral de 0,0125.

4. Valor P (2): Teste de superioridade com níveis bilaterais de 0,025.

Foi observada diferença estatísticamente significativa entre os grupos de tratamento (Certican ® + tacrolimo reduzido vs.

Controle de tacrolimo) em favor do braço Certican ® + tacrolimo reduzido para a eGFR média a partir da semana 6 até o mês 36 (incluindo o final do estudo e o final do tratamento). Na randomização, a média de eGFR foi de 85,0 e 78,0 mL/min/1,73m 2 para os grupos Certican ® + tacrolimo reduzido e controle de tacrolimo reduzidos, respectivamente. No mês 36, a diferença na média de eGFR entre Certican ® + tacrolimo reduzido e controle de tacrolimo foi de 15,2 mL/ min/1,73m 2. A média da eGFR no mês 36 foi de 78,7 e 63,5 mL/min/1,73m 2 para os grupos de Certican ® + tacrolimo reduzido e controle de tacrolimo, respectivamente.

Um estudo de 24 meses, multicêntrico, aberto, randomizado e controlado (H2307), foi realizado em receptores de transplante de fígado de doador vivo adulto (TFDV) com everolimo em combinação com tacrolimo reduzido (EVR + rTAC) em comparação com a exposição padrão de tacrolimo (sTAC ) para demonstrar eficácia comparável medida pelo CEF (tBPAR, GL ou morte) e pelo menos função renal comparável medida por eGFR. A concentração de sangue total recomendada antes da dose matinal (C-0h) através da exposição (3 a 8 ng/mL) para o braço EVR+rTAC foi mantida durante o estudo. A faixa alvo de tacrolimo de 3 a 5 ng/mL em combinação com everolimo foi escolhida para o braço sTAC. Esta abordagem foi apoiada pelos dados de 12 meses do Estudo H2304. Neste estudo, a maioria (N=223, 78,5%) dos pacientes era de origem asiática. 284 pacientes foram randomizados para o grupo EVR+rTAC (N = 142) ou grupo sTAC (N = 142). As estimativas de KM para a incidência dos eventos primários de CEF (tBPAR, perda de enxerto ou morte) no mês 12 e no mês 24 foram comparáveis para os braços de controle EVR+rTAC e sTAC. A eGFR foi melhorada no mês 12 e consistentemente mantida até o mês 24. Os resultados do estudo sugerem que os receptores de TFDV demonstraram eficácia comparável entre EVR + rTAC e braço controle de sTAC, enquanto EVR + rTAC mostrou função renal melhorada e menos recorrência de CHC. Os resultados de eficácia e segurança do estudo H2307 em TFDV de novo foram alinhados com os observados no estudo H2304 realizado em transplante de fígado de doador falecido (TFDF) de novo.

Na fase de extensão do H2307 (H2307E1), 18 pacientes (somente japoneses) participaram dos respectivos braços de EVR+rTAC: n=13; Controle sTAC: n=5. No mês 36, a taxa de CEF mais baixa foi mantida no braço EVR + rTAC versus o braço controle sTAC, juntamente com função renal comparável e sem recorrência adicional de CHC em ambos os braços de tratamento.

Um estudo prospectivo de 24 meses, multicêntrico, de braço único (H2305) foi realizado em receptores de transplante hepático pediátrico (n = 56; mês 1-18 anos de idade) para avaliar a função renal, eficácia, segurança e tolerabilidade de everolimo em combinação com exposição reduzida ciclosporina ou tacrolimo. As estimativas KM de falha de eficácia composta (tBPAR, perda de enxerto ou morte) foram de 1,9% e 5,9% em 12 e 24 meses após o transplante, respectivamente. Não houve mortes ou perdas de enxerto ao longo de 24 meses de tratamento. Uma melhora na função renal foi observada conforme medido na eGFR média, por 6,2 mL/min/1,73m 2 e 4,5 mL/min/1,73m 2 no mês 12 e 24, respectivamente, em comparação com o valor basal. Nenhum impacto negativo no crescimento ou maturação sexual foi observado. No entanto, foram observadas altas taxas de descontinuação prematura da medicação do estudo, infecções graves levando à hospitalização e distúrbio linfoproliferativo pós-transplante (DLPT). DLPT foi relatado em 3 pacientes na faixa etária inferior a 2 anos e em 2 pacientes na faixa etária de 2 a menos de 18 anos durante o período do estudo. O balanço geral de benefício/risco para o regime avaliado de everolimo combinado com tacrolimo nas concentrações testadas no estudo não foi estabelecido em receptores de transplante hepático pediátrico. (vide “Posologia e modo de usar”).

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13. 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) - Clinical study Section – Addition of Clinical trial data. Novartis. May-2022.

Características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico, ATC Grupo farmacoterapêutico: agente imunossupressor seletivo. Código ATC: L04A A18.

Mecanismo de ação O everolimo é um inibidor do sinal de proliferação que previne a rejeição ao aloenxerto em modelos de alotransplantes em roedores e primatas não humanos. Exerce efeito imunossupressor pela inibição da proliferação das células T ativadas por antígenos e, consequentemente, da expansão clonal, controladas por interleucinas específicas de células T como interleucina-2 e interleucina-15. O everolimo inibe uma via de sinalização intracelular que normalmente leva à proliferação celular quando desencadeada pela ligação desses fatores de crescimento de células T aos seus respectivos receptores. O bloqueio deste sinal pelo everolimo faz com que as células estacionem no estágio G1 do ciclo celular.

No nível molecular, o everolimo forma um complexo com a proteína citoplasmática FKBP-12. Na presença do everolimo, a fosforilação estimulada pelo fator de crescimento da p70 S6 quinase é inibida. Uma vez que a fosforilação da p70 S6 quinase está sob controle da FRAP (também chamada de m-TOR), esta descoberta sugere que o complexo de everolimo-FKBP-12 se liga e, assim, interfere com a função da FRAP. A FRAP é uma proteína regulatória chave que controla o metabolismo, crescimento e proliferação celular; o bloqueio da função da FRAP explica a interrupção do ciclo celular causada pelo everolimo.

Portanto, o everolimo tem um mecanismo de ação diferente da ciclosporina. Em modelos pré-clínicos de alotransplantes, a combinação de everolimo e ciclosporina foi mais eficaz do que cada fármaco sozinho.

O efeito do everolimo não se restringe às células T. O everolimo geralmente inibe a proliferação de células hematopoiéticas estimulada por fatores de crescimento e de células não hematopoiéticas, tais como as células de músculo liso vascular. A proliferação de células de músculo liso vascular estimulada por fatores de crescimento, que é induzida por lesão das células endoteliais e que leva à formação da neointima, desempenha um papel fundamental na patogênese da rejeição crônica. Estudos pré-clínicos com everolimo mostraram a inibição da formação da neointima em um modelo de alotransplante de aorta em ratos.

Farmacocinética

• Absorção O pico da concentração de everolimo ocorre 1 a 2 horas após administração de uma dose oral. As concentrações sanguíneas do everolimo em pacientes receptores de transplante são proporcionais à dose, sobre o intervalo de dose de 0,25 mg a 15 mg. Efeito da alimentação: quando a forma farmacêutica comprimidos é administrada com uma refeição rica em lipídeos, a Cmax e a ASC de everolimo são reduzidas em 60% e 16%, respectivamente. Para minimizar a variabilidade, Certican ® deve ser administrado sempre da mesma maneira com ou sem alimentos.
• Distribuição A proporção sangue-plasma de everolimo, que é dependente da concentração dentro da faixa de 5 a 5.000 ng/mL, é de 17% a 73%. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 74% em voluntários sadios e pacientes com insuficiência hepática moderada. O volume de distribuição associado com a fase final (Vz/F) em pacientes receptores de transplante renal em manutenção é de 342 ± 107 L.
• Biotransformação/Metabolismo O everolimo é um substrato do CYP3A4 e glicoproteína-P. Após a administração oral, este é o principal componente circulante no sangue humano. Seis metabólitos principais de everolimo foram detectados no sangue humano, incluindo três metabólitos mono-hidroxilados, dois produtos hidrolíticos de anel aberto e um conjugado fosfatidilcolina de everolimo. Estes metabólitos foram também identificados em várias espécies de animais utilizadas nos estudos de toxicidade e mostrou aproximadamente 100 vezes menos atividade do que o próprio everolimo. Assim, a substância mãe contribui para a maior parte da atividade farmacológica total do everolimo.
• Excreção Após a administração de dose única de everolimo radiomarcado a pacientes receptores de transplante recebendo ciclosporina, a maioria da radioatividade (80%) foi recuperada nas fezes e apenas uma quantidade menor (5%) foi excretada na urina. Não foi detectada substância mãe na urina ou nas fezes.
• Farmacocinética no estado de equilíbrio A farmacocinética foi comparável em pacientes receptores de transplante renal e cardíaco recebendo everolimo duas vezes ao dia simultaneamente com ciclosporina para microemulsão. O estado de equilíbrio é alcançado no 4º dia com acúmulo nos níveis sanguíneos de 2 a 3 vezes comparado com a exposição após a primeira dose. O tmax ocorre de 1 a 2 horas após a administração da dose. Com 0,75 mg e 1,5 mg duas vezes ao dia, as Cmáx médias observadas foram de 11,1 ± 4,6 e 20,3 ± 8,0 ng/mL, respectivamente, e as ASC médias foram de 75 ± 31 e 131 ± 59 ng.h/mL, respectivamente. Com 0,75 mg e 1,5 mg duas vezes ao dia, as concentrações médias sanguíneas mínimas pré-dose (Cmín) foram 4,1 ± 2,1 e 7,1 ± 4,6 ng/mL, respectivamente. A exposição ao everolimo permanece estável com o tempo no primeiro ano após o transplante. A Cmín está significativamente correlacionada com a ASC produzindo um coeficiente de correlação entre 0,86 e 0,94. Baseado na análise farmacocinética da população, o clearance (depuração) oral (CL/F) é de 8,8 L/h (27% de variação interpaciente) e o volume de distribuição central (Vc/F) é 110 L (36% de variação interpaciente). A variabilidade residual na concentração sanguínea é 31%. A meia-vida de eliminação é de 28 ± 7 h.
• Insuficiência hepática Em relação à ASC de everolimo em indivíduos com função hepática normal, a ASC média de 6 pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A) foi 1,6 vezes maior; em dois grupos estudados de forma independente com 8 e 9 pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B), a ASC média foi 2,1 vezes e 3,3 vezes maior; e em 6 pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C), a ASC média foi 3,6 vezes maior.

Significa que as meias-vidas foram 52, 59 e 78 horas na insuficiência hepática leve, moderada e grave. As meias-vidas prolongadas atrasam o tempo para atingir o estado de equilíbrio nos níveis sanguíneos de everolimo (vide “Posologia e modo de usar”).

• Insuficiência renal Insuficiência renal pós-transplante (faixa de clearance (depuração) de creatinina, 11 a 107 mL/min) não afetou a farmacocinética do everolimo.
• Pacientes Pediátricos (menores de 18 anos): o CL/F do everolimo aumentou de modo linear com a idade do paciente (1 a 16 anos), superfície de área corpórea (0,49 a 1,92 m²) e peso (11 a 77 kg) dos pacientes. O estado de equilíbrio CL/F foi de 10,2 ± 3,0 L/h/m² e a meia-vida de eliminação foi de 30 ± 11 h.
• Pacientes Geriátricos (65 anos ou mais): uma redução limitada do clearance (depuração) oral do everolimo de 0,33% ao ano foi estimada em adultos (faixa de idade estudada foi 16 a 70 anos). O ajuste de dose não é considerado necessário.
• Raça/Etnia: baseado na análise farmacocinética da população, o clearance (depuração) oral (CL/F) é, em média, 20% maior em pacientes negros receptores de transplante (vide “Posologia e modo de usar”).
• Relação exposição-resposta: a média da concentração mínima de everolimo nos 6 primeiros meses pós-transplante foi relacionada à incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia e à trombocitopenia em pacientes receptores de transplante renal e cardíaco (vide Tabela 14). Em pacientes com transplante hepático, a relação dos níveis mínimos de everolimo e eventos clínicos não é bem estabelecida, entretanto, altas exposições não estão relacionadas com aumento de eventos adversos.

Tabela 14: Relação exposição-resposta para everolimo em pacientes transplantados.

Transplante renal Concentração mínima (C0) (ng/mL) ≤ 3,4 3,5-4,5 4,6-5,7 5,8-7,7 7,8-15,0 Ausência de rejeição 68% 81% 86% 81% 91% Trombocitopenia (< 100 x 10 9/L) 10% 9% 7% 14% 17% Transplante cardíaco Concentração mínima (C0) (ng/mL) ≤ 3,5 3,6-5,3 5,4-7,3 7,4-10,2 10,3-21,8 Ausência de rejeição 65% 69% 80% 85% 85% Trombocitopenia (< 75 x 10 9/L) 5% 5% 6% 8% 9% Transplante hepático Concentração mínima (C0) (ng/mL) ≤ 3 3-8 ≥ 8 Ausência de RACB tratada 88% 98% 92% Trombocitopenia (≤ Dados de segurança pré-clínicos O perfil de segurança pré-clínico do everolimo foi avaliado em camundongos, ratos, mini-porcos, macacos e coelhos. Os principais órgãos-alvo foram os sistemas reprodutores femininos e masculinos (degeneração tubular testicular, contagem reduzida de esperma no epidídimo e atrofia uterina) em diversas espécies e, somente em ratos, os pulmões (aumento de macrófagos alveolares) e olhos (opacidade da linha da sutura lenticular anterior). Alterações menores no rim foram observadas em ratos (exacerbação de lipofuscina idade-dependente no epitélio tubular) e em camundongos (exacerbação de lesões secundárias). Não há indicações de toxicidade renal em macacos ou mini-porcos.

O everolimo parece exacerbar a ocorrência espontânea de outras doenças de base (miocardite crônica em ratos, infecção por vírus coxsackie no plasma e coração em macacos, infestação coccidial do trato gastrintestinal em mini-porcos, lesões na pele em camundongos e macacos). Estes fatos foram observados pela exposição sistêmica em níveis dentro da faixa terapêutica de exposição ou acima, com exceção das ocorrências em ratos que ocorreram abaixo da exposição terapêutica devido à alta distribuição tecidual.

A ciclosporina em combinação com everolimo causou maior exposição sistêmica ao everolimo e aumentou a toxicidade.

Não houve órgão-alvo novo em ratos. Macacos apresentaram hemorragia e arterite em muitos órgãos.

Para informações sobre toxicidade reprodutiva (ver seção 5. Advertências e precauções - Mulheres e Homens com potencial reprodutivo).

Em um estudo de fertilidade em ratos machos, a morfologia testicular foi afetada com ≥ 0,5 mg/kg; e a motilidade dos espermatozoides, contagem de cabeças de espermatozoides e níveis de testosterona plasmática foram diminuídos com 5 mg/kg, que está dentro da faixa de exposição terapêutica e causou uma diminuição da fertilidade nos machos. Houve evidência de reversibilidade.

Em estudos com ratos, a fertilidade feminina não foi afetada.

Estudos de genotoxicidade que levaram em consideração todos os desfechos relevantes não mostraram evidência de atividade clastogênica ou mutagênica. A administração de everolimo durante 2 anos para camundongos e ratos não indicou qualquer potencial oncogênico até as maiores doses correspondentes respectivamente a 8,6 e 0,3 vezes a exposição clínica estimada.

Contraindicações

Certican ® está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao everolimo, sirolimo ou a qualquer um dos excipientes.

Advertências e precauções

Administração da imunossupressão Existem poucos dados sobre o uso de Certican ® sem o inibidor de calcineurina (CNI) (ciclosporina ou tacrolimo). Um aumento do risco de rejeição aguda foi observado em pacientes que interromperam a administração do CNI comparado àqueles que continuaram a administração do CNI.

Em estudos clínicos, Certican ® foi administrado concomitantemente à ciclosporina para microemulsão, ou com tacrolimo, basiliximabe e corticosteroides. O uso de Certican ® em combinação com outros agentes imunossupressores, além destes, não foi extensivamente investigado.

Certican ® não foi adequadamente estudado em pacientes com alto risco imunológico.

Combinação com indução da timoglobulina Aconselha-se cautela com o uso de indução com timoglobulina (globulina de coelho antitimócitos) e tratamento de Certican ®/ciclosporina/esteroides. Em um estudo clínico de receptores de transplante cardíaco (estudo A2310, vide “Características Farmacológicas” / “Farmacodinâmica”), um aumento da incidência de infecções graves foi observado nos primeiros três meses após o transplante no subgrupo de pacientes que receberam indução com globulina de coelho antitimócitos combinada com Certican ®, esteroides e ciclosporina, na concentração sanguínea recomendada para o transplante cardíaco (superior ao transplante renal). Isto foi associado com maior mortalidade entre os pacientes que foram hospitalizados e necessitaram de dispositivo de assistência ventricular antes do transplante, sugerindo que os mesmos podem ter sido particularmente vulneráveis ao aumento da imunossupressão.

Infecções graves e oportunistas Pacientes em tratamento com medicamentos imunossupressores, incluindo Certican ®, têm um risco aumentado de desenvolver infecções, especialmente por patógenos oportunistas (bactérias, fungos, vírus, protozoários). Foram relatadas infecções fatais e sepse em pacientes tratados com Certican ® (vide “Reações adversas”). Entre as infecções oportunistas, as quais os pacientes imunodeprimidos podem ser vulneráveis, estão infecções por poliomavírus, que incluem nefropatia associada ao vírus BK, que pode levar à perda do enxerto renal e a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) potencialmente fatal associada ao vírus JC. Estas infecções, muitas vezes relacionadas com o grau de imunossupressão total, devem ser consideradas no diagnóstico diferencial de pacientes imunodeprimidos com deterioração da função renal do enxerto ou sintomas neurológicos.

Nos estudos clínicos com Certican ®, foi recomendada profilaxia antibacteriana para pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci (carinii) e citomegalovírus (CMV) após o transplante, particularmente em pacientes com risco aumentado para infecções oportunistas.

Comprometimento da função hepática Recomenda-se ajuste da dose de everolimo e que as concentrações sanguíneas mínimas totais para everolimo (C0) sejam rigorosamente monitoradas em pacientes com insuficiência da função hepática (vide “Posologia e modo de usar”).

Interação com fortes inibidores, indutores da CYP3A4 Não é recomendada a coadministração com fortes inibidores da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e indutores (por exemplo, rifampicina, rifabutina) a menos que os benefícios superem os possíveis riscos.

Recomenda-se o monitoramento das concentrações sanguíneas mínimas totais (C0) para everolimo quando indutores ou inibidores do CYP3A4 são coadministrados ou descontinuados (vide “Interações medicamentosas”).

Linfomas e outras malignidades Pacientes recebendo regime de medicamentos imunossupressores, incluindo Certican ®, apresentam maior risco de desenvolver linfomas ou outras malignidades, particularmente da pele (vide “Reações adversas”). O risco absoluto parece estar mais relacionado com a duração e a intensidade da imunossupressão do que com o uso de um medicamento específico. Pacientes devem ser monitorados regularmente para neoplasias de pele e aconselhados a reduzir a exposição à luz solar UV, e para o uso apropriado de protetor solar.

Hiperlipidemia O uso de Certican ® com ciclosporina para microemulsão ou tacrolimo em pacientes receptores de transplante foi associado com aumento do colesterol e triglicérides séricos, que pode precisar de tratamento. Pacientes recebendo Certican ® devem ser monitorados para hiperlipidemia e, se necessário, tratados com medicamentos redutores de lipídeos e devem ser feitos ajustes para uma dieta apropriada (vide “Interações medicamentosas”). O risco/benefício deve ser considerado em pacientes com hiperlipidemia estabelecida antes de se iniciar um regime imunossupressor incluindo Certican ®. De forma semelhante, o risco/benefício da terapia contínua com Certican ® deve ser reavaliado em pacientes com hiperlipidemia refratária grave.

Os pacientes que utilizam inibidor da HMG-CoA redutase e/ou fibrato devem ser monitorados quanto ao possível desenvolvimento de rabdomiólise e outras reações adversas como descrito nas respectivas bulas destes medicamentos (vide “Interações medicamentosas”).

Angioedema Certican ® tem sido associado com o desenvolvimento de angioedema. Na maioria dos casos relatados, os pacientes foram tratados com inibidores da ECA como comedicação.

Disfunção renal induzida por everolimo e inibidores de calcineurina Em transplante cardíaco e renal, Certican ® em combinação com dose plena de ciclosporina aumenta o risco de disfunção renal. Doses reduzidas de ciclosporina são necessárias para o uso combinado com Certican ®, para evitar a disfunção renal.

Devem ser considerados ajustes apropriados do regime imunossupressor, em particular, a redução na dose de ciclosporina em pacientes com níveis elevados de creatinina sérica.

Em um estudo de transplante hepático, Certican ® com exposição reduzida ao tacrolimo não se verificou a piora da função renal em comparação com a exposição padrão ao tacrolimo.

O monitoramento regular da função renal é recomendado em todos os pacientes. Deve-se ter cautela na coadministração com outros medicamentos que têm efeitos deletérios conhecidos na função renal.

Proteinúria O uso de Certican ® com inibidores da calcineurina em receptores de transplante tem sido associado com aumento de proteinúria. O risco aumenta com níveis mais elevados de everolimo no sangue.

Em pacientes receptores de transplante renal com proteinúria leve durante a terapia de manutenção imunossupressora incluindo um CNI, há relatos de agravamento da proteinúria quando o CNI é substituído por Certican ®. Foi observada reversibilidade com a interrupção do Certican ® e reintrodução do CNI. A segurança e a eficácia da conversão do CNI para Certican ® em tais pacientes não foram estabelecidas.

Os pacientes que recebem Certican ® devem ter a proteinúria monitorada.

Trombose do enxerto renal Foi relatado aumento do risco de trombose arterial e venosa do rim, resultando na perda do enxerto, principalmente nos primeiros 30 dias pós-transplante.

Complicações na cicatrização da ferida Certican ®, como outros inibidores da mTOR, pode prejudicar a cicatrização, aumentando a ocorrência de complicações pós-transplante, tais como deiscência da ferida, coleções de fluido e infecção da ferida que podem exigir mais atenção cirúrgica. Linfocele é o evento mais frequentemente relatado em receptores de transplante renal e tende a ser mais frequente em pacientes com maior índice de massa corporal. A frequência de derrame pericárdico e pleural é aumentada nos receptores de transplante cardíaco e a frequência de hérnias incisionais é aumentada em receptores de transplante hepático.

Distúrbios trombóticos microangiopáticos A administração concomitante de Certican ® com um inibidor da calcineurina (CNI) pode aumentar o risco da síndrome hemolítica urêmica induzida por CNI, púrpura trombocitopênica trombótica e microangiopatia trombótica.

Doença pulmonar intersticial/pneumonite não infecciosa Casos de doença pulmonar intersticial, implicando na inflamação intraparenquimal pulmonar (pneumonite) e/ou fibrose de etiologia não infecciosa, algumas fatais, têm ocorrido em pacientes que receberam rapamicina e seus derivados, incluindo Certican ®. O diagnóstico de doença pulmonar intersticial (DPI) deve ser considerado em pacientes que apresentem sintomas consistentes com pneumonia infecciosa, mas não respondem à terapia antibiótica e naqueles pacientes em que infecções, neoplasias e outras causas não medicamentosas tenham sido descartadas através de investigações apropriadas. Na maioria, a condição desaparece depois da suspensão de Certican ® e/ou adição de glicocorticoides. Entretanto, casos fatais também ocorreram.

Aparecimento de diabetes mellitus Foi demonstrado que Certican ® aumenta o risco de novos casos de diabetes mellitus após o transplante. Os pacientes tratados com Certican ® devem ter a concentração de glicose no sangue monitorada rigorosamente.

Infertilidade masculina Há relatos na literatura de azoospermia reversível e oligospermia em pacientes tratados com inibidores da mTOR. Os estudos de toxicologia pré-clínica mostraram que o everolimo pode reduzir a espermatogênese, a infertilidade masculina deve ser considerada como um risco potencial da terapia prolongada com Certican ®.

Risco de intolerância a excipientes Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase ou má-absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Gravidez, lactação e mulheres e homens com potencial reprodutivo

• Gravidez Resumo de Risco Não há dados adequados sobre o uso de Certican ® em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram efeitos de toxicidade reprodutiva incluindo embriotoxicidade e fetotoxicidade (vide “Dados de segurança pré-clínicos”). O risco potencial em humanos é desconhecido. Certican ® deve apenas ser administrado em mulheres grávidas a menos que o benefício potencial exceda o risco potencial para o feto.

Dados em Animais Em ratos, o everolimo ultrapassou a placenta e apresentou toxicidade para o embrião. Everolimo causou embrio/fetotoxidade que se manifestou como mortalidade, redução do peso fetal e um aumento na incidência de variações esqueléticas e malformações em exposições sistêmicas abaixo da exposição terapêutica alvo em humanos. Nos coelhos, a embriotoxicidade foi evidente pelo aumento das reabsorções tardias em exposições sistêmicas semelhantes à dos seres humanos.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C. Logo, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

• Lactação Não se sabe se o everolimo é excretado no leite humano, mas em estudos em animais, everolimo e/ou seus metabólitos foram rapidamente transferidos para o leite em ratas lactantes. Portanto, mulheres que estejam tomando Certican ® não devem amamentar.
• Mulheres e Homens com potencial reprodutivo Contracepção Mulheres com potencial para engravidar devem ser orientadas para utilizar contraceptivos altamente efetivos (métodos que resultam em menos de 1 % de taxas de gravidez) enquanto estiverem recebendo Certican®, mantendo-o por até 8 semanas após o término do tratamento.

Fertilidade Existem relatos na literatura de azoospermia reversível e oligospermia em pacientes tratados com inibidores de mTOR (vide “Advertências e precauções”e Dados de segurança pré-clínicos”).

Em função da pouca experiência clínica com agentes imunossupressores desta categoria (everolimo e sirolimo), pacientes de ambos os sexos devem usar métodos contraceptivos até que informações mais conclusivas possam ser obtidas.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Esteja alerta quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Em caso de suspeita de dengue, ou quando associado a outros medicamentos que aumentem o efeito hemorrágico, a prescrição deste medicamento ou a manutenção do tratamento com ele deve ser reavaliada, devido a seu potencial hemorrágico.

Informe a seu paciente que, durante tratamento, o uso de vacinas exige avaliação do profissional de saúde.

Interações medicamentosas

O everolimo é preferencialmente metabolizado pela CYP3A4 no fígado e em alguma extensão na parede intestinal.

Adicionalmente, é um substrato para a bomba de efluxo multi-droga, glicoproteína-P (PgP). Portanto, a absorção e subsequente eliminação do everolimo absorvido sistemicamente podem ser influenciadas por fármacos que afetam a CYP3A4 e/ou a PgP.

Interações observadas resultantes do uso concomitante não sendo recomendado

• Rifampicina (indutor da CYP3A4) O pré-tratamento de voluntários sadios com dose múltipla de rifampicina seguida de uma dose única de Certican ® elevou o clearance (depuração) de everolimo em aproximadamente 3 vezes e diminuiu a Cmax em 58% e a ASC em 63%. A combinação com rifampicina não é recomendada (vide “Advertências e precauções”).
• Cetoconazol (inibidor da CYP3A4) O pré-tratamento de voluntários sadios com doses múltiplas de cetoconazol seguido de uma dose única de Certican ® aumentou o Cmax do everolimo em 3,9 vezes e a ASC em 15,0 vezes (vide “Advertências e precauções”).

Interações antecipadas resultantes do uso concomitante não sendo recomendado

• Fortes inibidores, indutores da CYP3A4 Não é recomendado o tratamento concomitante com fortes inibidores e/ou indutores do CYP3A4 (por exemplo, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir e/ou rifampicina, rifabutina) (vide “Advertências e precauções”).

Interações observadas a serem consideradas Interações que afetam o uso de Certican ®

• Ciclosporina (inibidor da CYP3A4/PgP) A biodisponibilidade do everolimo foi aumentada significativamente pela coadministração de ciclosporina. Em um estudo de dose única em voluntários sadios, a ciclosporina para microemulsão aumentou a ASC de everolimo em 168% (faixa, 46% a 365%) e a Cmax em 82% (faixa, 25% a 158%) comparado com a administração de everolimo sozinho. Pode ser necessário ajuste de dose de everolimo se a dose de ciclosporina for alterada (vide “Posologia e modo de usar”).
• Eritromicina (inibidor da CYP3A4) O pré-tratamento de indivíduos sadios com doses múltiplas de eritromicina seguido por uma dose única de Certican ® aumentou o Cmax do everolimo em 2,0 vezes e ASC em 4,4 vezes.
• Verapamil (inibidor da CYP3A4) O pré-tratamento de indivíduos sadios com doses múltiplas de verapamil seguido por uma dose única de Certican ® aumentou o Cmax do everolimo em 2,3 vezes e ASC em 3,5 vezes.

Interações resultantes em efeitos em outros medicamentos

• Ciclosporina (inibidor CYP3A4/PgP) Certican ® teve uma influência clínica menor na farmacocinética da ciclosporina em pacientes receptores de transplante renal e cardíaco recebendo ciclosporina para microemulsão.
• Octreotida A coadministração de everolimo com octreotida depositada aumentou o Cmin de octreotida numa relação da média geométrica (everolimo/placebo) de 1,47 vezes.
• Atorvastatina (substrato da CYP3A4) e pravastatina (substrato da PgP) A administração de dose única de Certican ® tanto com atorvastatina quanto com pravastatina em voluntários sadios não influenciou a farmacocinética da atorvastatina, da pravastatina e do everolimo, assim como a biorreatividade total da HMG-CoA redutase no plasma a uma extensão clinicamente relevante. Entretanto, estes resultados não podem ser extrapolados aos outros inibidores da HMG-CoA redutase.

Os pacientes devem ser monitorados para o desenvolvimento de rabdomiólise e outras reações adversas descritas nas bulas dos inibidores da HMG-CoA redutase.

• Midazolam (substrato da CYP3A4A) Em um estudo de interação cruzada de fármacos, de dois períodos e a uma sequência fixa, 25 voluntários sadios receberam uma dose oral única de 4 mg de midazolam no período 1. No período 2, eles receberam 10 mg de everolimo, uma vez ao dia por 5 dias e uma dose única de 4 mg de midazolam com a última dose de everolimo. A Cmax do midazolam aumentou 1,25 vezes (IC 90% 1,14 a 1,37) e a ASCinf aumentou 1,30 vezes (1,22 a 1,39). A meia-vida do midazolam manteve-se inalterada. Esse estudo indicou que o everolimo é um fraco inibidor da CYP3A4.

Interações antecipadas a serem consideradas Interações que afetam o uso de Certican ®

• Indutores moderados de CYP3A4 Indutores da CYP3A4 podem aumentar o metabolismo de everolimo e reduzir os níveis sanguíneos de everolimo (por exemplo: erva de São João (Hypericum perforatum); anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína; medicamentos anti-HIV (por exemplo, efavirenz, nevirapina)).
• Inibidores moderados de CYP3A4 Inibidores moderados do CYP3A4 e PgP podem elevar os níveis sanguíneos de everolimo (por exemplo, agentes antifúngicos: fluconazol; bloqueadores de canal de cálcio: nicardipino, diltiazem; inibidores de proteases: nelfinavir, indinavir, amprenavir).
• Inibidores da PgP Inibidores da PgP podem diminuir o efluxo de everolimo das células intestinais e aumentar as concentrações sanguíneas de everolimo.
• Substratos de CYP3A4 e CYP2D6 In vitro, o everolimo foi um inibidor competitivo da CYP3A4 e da CYP2D6, aumentando potencialmente as concentrações dos medicamentos eliminados por estas enzimas. Portanto, deve-se ter cautela na coadministração de everolimo com substratos da CYP3A4 e CYP2D6 com índice terapêutico estreito. Todos os estudos de interação in vivo foram conduzidos sem a administração concomitante de ciclosporina.
• Vacinação Imunossupressores podem afetar a resposta a vacinações e, portanto, vacinações durante o tratamento com Certican ® podem ser menos eficazes. Vacinas com vírus vivos devem ser evitadas.

Interação medicamento/alimento-bebida

• Toranja Toranja e suco de toranja afetam a atividade do citocromo P450 e da PgP e devem, portanto, ser evitados.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Os comprimidos de Certican ® devem ser conservados em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC). O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Certican ® é um comprimido redondo, branco a levemente amarelado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

O tratamento com Certican ® deve somente ser iniciado e mantido apenas por médicos experientes na terapêutica imunossupressora após transplante de órgãos e por aqueles que tenham acesso ao monitoramento completo do nível de everolimo no sangue.

Método de administração Certican ® deve ser utilizado apenas para administração oral.

Os comprimidos de Certican ® devem ser engolidos inteiros com um copo de água e não devem ser triturados antes do uso.

A dose diária de Certican ® deve sempre ser administrada por via oral em duas doses divididas (duas vezes ao dia).

Certican ® deve ser administrado constantemente, com ou sem alimentos (vide “Farmacocinética”) concomitantemente com a ciclosporina para microemulsão ou tacrolimo (vide “Monitoramento terapêutico”).

Pacientes que recebem Certican ® podem precisar de ajustes de dose dependendo dos níveis sanguíneos alcançados, tolerabilidade, resposta individual, alteração nas comedicações e na situação clínica. O ajuste de dose pode ser realizado em intervalos de 4 - 5 dias (vide “Monitoramento terapêutico”).

Regime de Dosagem População-alvo geral Adultos

• Transplante de coração e rim Para pacientes de transplante renal e cardíaco, é recomendado um regime posológico inicial de 0,75 mg duas vezes ao dia, administrado o mais rápido possível após o transplante.
• Transplante de fígado A dose de 1,0 mg duas vezes ao dia é recomendada para pacientes receptores de transplante hepático com a dose inicial aproximadamente 4 semanas após o transplante.

Populações especiais

• Pacientes negros A incidência de episódios de rejeição aguda confirmada por biópsia foi significativamente maior em pacientes negros receptores de transplante renal quando comparada com não-negros. Há informações limitadas que indicam que pacientes negros possam precisar de uma dose maior de Certican ® para alcançar uma eficácia semelhante à dos pacientes não-negros na dose recomendada para adultos (vide “Características Farmacológicas” / “Farmacocinética”). No momento, dados de eficácia e segurança são muito limitados para permitir recomendações específicas para o uso de everolimo em pacientes negros.
• Pacientes pediátricos (menores de 18 anos) Não há dados suficientes do uso de Certican® em crianças e adolescentes para suportar seu uso em pacientes nesta faixa de idade. Em pacientes pediátricos receptores de transplante renal e hepático, as informações disponíveis são limitadas, porém nenhuma recomendação de dosagem pode ser feita (vide “Farmacocinética” e “Resultados de eficácia”).
• Pacientes geriátricos (65 anos ou mais) A experiência clínica em pacientes com 65 anos ou mais de idade é limitada. Embora os dados sejam limitados, não há diferença aparente na farmacocinética do everolimo entre pacientes com idade ≥ 65 a 70 anos e adultos mais jovens (vide “Farmacocinética”).
• Insuficiência renal Não é necessário ajuste de dose (vide “Farmacocinética”).
• Insuficiência hepática A concentração sanguínea mínima para everolimo (C0) deve ser monitorada com cautela em pacientes com comprometimento da função hepática. Para pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A), a dose deve ser reduzida para aproximadamente dois terços da dose normal. Para pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B), a dose deve ser reduzida para aproximadamente metade da dose normal. Para pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), a dose deve ser reduzida para, pelo menos, metade da dose normal. O ajuste adicional da dose deve ser baseado no monitoramento terapêutico (vide “Características Farmacológicas” / “Farmacocinética”).

Monitoramento terapêutico Certican ® tem um índice terapêutico estreito que pode demandar ajustes na dosagem para manter a resposta terapêutica.

É recomendado o monitoramento rotineiro das concentrações terapêuticas de everolimo no sangue. Baseando-se em análises de exposição-eficácia e exposição-segurança, pacientes com concentrações sanguíneas mínimas (C0) de everolimo ≥ 3,0 ng/mL apresentaram uma menor incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia no transplante renal, cardíaco e hepático, se comparado aos pacientes que apresentaram níveis (C0) menores que 3,0 ng/mL. O limite superior recomendado para faixa terapêutica é 8 ng/mL. Não foi estudada a exposição acima de 12 ng/mL. Essas faixas recomendadas para everolimo são baseadas em métodos cromatográficos.

É especialmente importante monitorar as concentrações sanguíneas de everolimo, em pacientes com insuficiência hepática, durante a administração concomitante de fortes indutores e inibidores da CYP3A4 quando há alteração da formulação e/ou se a dosagem de ciclosporina é acentuadamente reduzida (vide “Interações medicamentosas”). Ajustes ótimos da dose de Certican ® devem ser baseados nos níveis mínimos (C0) obtidos acima de 4 a 5 dias após a alteração prévia de dose. Há interação da ciclosporina com everolimo e, consequentemente, os níveis de everolimo podem diminuir se a exposição à ciclosporina for acentuadamente reduzida (por exemplo, concentrações mínimas (C0) < 50 ng/mL).

Recomendação de dose de ciclosporina no transplante renal Certican ® não deve ser utilizado por longo período em associação com doses máximas de ciclosporina. A exposição reduzida à ciclosporina em pacientes receptores de transplante renal tratados com Certican ® é associada a uma melhor função renal. Com base na experiência adquirida com o estudo A2309, a redução à exposição à ciclosporina deve ser iniciada imediatamente após o transplante com a seguinte recomendação de intervalo de nível mínimo no sangue total:

Tabela 15: Transplante renal: intervalo de nível mínimo alvo recomendado de ciclosporina no sangue.

Alvo de ciclosporina C0 (ng/mL) Mês 1 Meses 2-3 Meses 4-5 Meses 6-12 Grupos Certican ® 100 a 200 75 a 150 50 a 100 25 a 50 (Níveis medidos são mostrados em “Características Farmacológicas” / “Farmacodinâmica”).

Antes da redução da dose de ciclosporina, deve-se assegurar que a concentração sanguínea total mínima de everolimo (C0) no estado de equilíbrio seja ≥ 3 ng/mL.

Os dados que relacionam a dose de Certican ® com concentrações mínimas de ciclosporina (C0) abaixo de 50 ng/mL ou níveis de C2 abaixo de 350 ng/mL, na fase de manutenção, são limitados. Caso o paciente não tolere a redução da exposição à ciclosporina, o uso contínuo do Certican ® deve ser reconsiderado.

Recomendação de dose de ciclosporina no transplante cardíaco Pacientes receptores de transplante cardíaco no período de manutenção devem ter as doses da ciclosporina reduzidas, iniciando um mês após o transplante de acordo com a tolerabilidade para melhorar a função renal. Caso a disfunção renal seja progressiva ou se o clearance (depuração) de creatinina calculado for < 60 mL/min, o regime de tratamento deve ser ajustado. Para os pacientes receptores de transplante cardíaco, a dose de ciclosporina deve ser guiada pela experiência do estudo 2411 e confirmada no estudo 2310, no qual Certican ® foi administrado com ciclosporina com recomendadas concentrações mínimas (C0) alvo reduzidas conforme segue:

Tabela 16: Transplante cardíaco: intervalo de nível mínimo alvo recomendado de ciclosporina no sangue.

Alvo de ciclosporina Co (ng/mL) Mês 1 Mês 2 Meses 3-4 Meses 5-6 Meses 7-12 Grupo Certican ® 200 a 350 150 a 250 100 a 200 75 a 150 50 a 100 (Níveis medidos são mostrados em “Características Farmacológicas” / “Farmacodinâmica”).

Antes da redução da dose de ciclosporina, deve-se assegurar que a concentração sanguínea mínima total de everolimo (C0) no estado de equilíbrio seja ≥ 3 ng/mL.

No transplante cardíaco, os dados disponíveis são limitados em relação à dose de Certican ® com concentrações mínimas de ciclosporina (C0) reduzidas de 50 a 100 ng/mL após 12 meses. Se o paciente não tolerar a redução da exposição à ciclosporina, o uso contínuo de Certican ® deve ser reconsiderado.

Recomendação de dose de tacrolimo no transplante hepático Pacientes receptores de transplante hepático devem ter a exposição reduzida ao tacrolimo a fim de se minimizar a toxicidade renal relacionada à calcineurina. A dose de tacrolimo deve ser reduzida a partir de aproximadamente 3 semanas após início de sua associação com Certican ®, baseando-se nos níveis sanguíneos mínimos alvo de tacrolimo (C0), de 3 a 5 ng/mL. Certican ® não foi estudado com doses máximas de tacrolimo em estudos clínicos controlados.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações adversas

Resumo do Perfil de Segurança Certican ® combinado com a ciclosporina foi estudado em cinco ensaios em receptores de transplante renal, totalizando 2.497 pacientes (incluindo dois estudos sem um grupo controle “sem Certican ®”) e três ensaios em receptores de transplante cardíaco totalizando 1.531 pacientes (populações com intenção de tratar (ITT), vide “Características Farmacológicas” / “Farmacodinâmica”). O perfil de segurança não foi diferente das experiências anteriores com Certican ® e as expectativas em uma população de transplante hepático com até 36 meses.

Certican ®, combinado com o tacrolimo, foi estudado em um ensaio clínico que incluiu 719 pacientes receptores de transplante de fígado (população ITT, vide “Características Farmacológicas” / “Farmacodinâmica”).

A ocorrência de reações adversas pode depender do grau e da duração do regime imunossupressor. Nos estudos combinando Certican ® com dose plena de ciclosporina para microemulsão, foi observada creatinina sérica elevada mais frequentemente do que em pacientes-controle. O aumento da creatinina sérica foi menos frequente e os valores da média e da mediana de creatinina sérica foram menores nos estudos em que Certican ® foi administrado com redução de dose da ciclosporina.

Com exceção do aumento da creatinina sérica, o perfil de segurança de Certican ® nos estudos clínicos em que foi administrado com doses reduzidas de ciclosporina foi semelhante àqueles descritos nos três estudos piloto em que foram administradas doses plenas de ciclosporina, embora a incidência total de reações adversas tenha sido menor com dose reduzida de ciclosporina (vide “Resultados de eficácia”).

Em estudos clínicos controlados, nos quais um total de 3.256 pacientes recebendo Certican ® em combinação com outros imunossupressores foram monitorados por pelo menos 1 ano, um total de 3,1% desenvolveu malignidades, sendo 1,0% malignidades de pele e 0,6% linfoma ou distúrbio linfoproliferativo.

Resumo tabelado de reações adversas a medicamentos de ensaios clínicos As frequências das reações adversas listadas abaixo são derivadas da análise das incidências de 12 meses de eventos relatados em estudos multicêntricos, randomizados e controlados que investigaram Certican ® em combinação com inibidores da calcineurina (CNI) e corticosteroides em pacientes transplantados. Todos os ensaios incluíram braços de terapia-padrão baseada em CNI, “sem Certican ®”.

A Tabela 17 contém reações adversas a medicamentos possivelmente ou provavelmente relacionadas ao Certican ® observadas em estudos clínicos de fase III. Exceto quando indicado de outra forma, esses transtornos foram identificados por um aumento da incidência nos estudos de fase III comparando pacientes tratados com Certican ® aos pacientes sem Certican ®, em regime de terapia padrão ou a mesma incidência no caso do evento é conhecida como uma RAM do comparador (MPA em estudos de transplante de coração e renal) (vide Características Farmacológicas / “Farmacodinâmica”). Exceto onde observado de outra maneira, o perfil de reações adversas é relativamente consistente em todas as indicações de transplante.

As reações adversas medicamentosas provenientes de ensaios clínicos são listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA. Dentro de cada classe, as reações adversas a medicamentos são classificadas pela frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento baseia-se na seguinte convenção (CIOMS III): Muito comum (≥ 1/10), comum (≥1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a ≥ 1/100), raro (≥ 1/10.000 a ≥ 1/1.000), muito raro (≥ 1/10.000).

Tabela 17: Porcentagem de pacientes com reações adversas a medicamentos em ensaios clínicos.

Experiências do ensaio de fase III por indicação Transplante de rim (Estudo A2309) Transplante de coração (Estudo A2310) Transplante de fígado (Estudo H2304) Reações Adversas a medicamentos Categoria de frequênci a

EVR 9 1,5 mg N = 274 (100%)

MPA 9 regime N = 273 (100%)

EVR 1,5 mg N = 279 (100%)

MPA regime n N = 268 (100%)

EVR + red TAC 9 N = 245 (100%)

TAC 9 control N = 241 (100%) Infecções e infestações Infecções (virais, bacterianas e fúngicas) Muito comum 173 (63,1) 190 (69,6) 174 (62,4) 161 (60,1) 124 (50,6) 104 (43,2) Infecções do trato respiratório inferior e pulmonares (incluindo pneumonia) Muito comum¹ 20 (7,3) 15 (5,5) 36 (12,9) 32 (11,9) 14 (5,7) 14 (5,8) Infecções do trato respiratório superior Muito comum 68 (24,8) 76 (27,8) 51 (18,3) 63 (23,5) 38 (15,5) 32 (13,3) Infecções do trato urinário Muito comum 2 68 (24,8) 66 (24,2) 22 (7,9) 22 (8,2) 21 (8,6) 11 (4,6) Sepse Comum 10 (3,6) 9 (3,3) 17 (6,1) 7 (2,6) 11 (4,5) 8 (3,3) Infecção de feridas Comum 6 (2,2) 4 (1,5) 1 (0,4) 0 8 (3,3) 0 Neoplasias benigna, maligna e indeterminada (incluindo cistos e pólipos) Tumores malignos ou indeterminados Comum 4 (1,5) 7 (2,6) 12 (4,3) 8 (3,0) 5 (2,0) 11 (4,6) Neoplasias de pele malignas e não especificadas Comum 3 (1,1) 6 (2,2) 5 (1,8) 2 (0,7) 0 3 (1,2) Linfomas/distúrbios linfoproliferativos pós-transplante

(PTLD) Incomum 0 0 0 1 (0,4) 2 (0,8) 0 Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Anemia/eritropenia Muito comum 72 (26,3) 71 (26,0) 117 (41,9) 88 (32,8) 23 (9,4) 22 (9,1) Leucopenia Muito comum 15 (5,5) 44 (16,1) 44 (15,8) 94 (35,1) 35 (14,3) 17 (7,1) Trombocitopenia Muito comum 8 (2,9) 6 (2,2) 31 (11,1) 29 (10,8) 14 (5,7) 5 (2,1) Pancitopenia Comum 2 (0,7) 4 (1,5) 0 0 9 (3,7) 2 (0,8) Microangiopatias trombóticas (incluindo púrpura trombocitopênica trombótica, síndrome urêmica hemolítica) Comum 4 (1,5) 0 3 (1,1) 0 0 0 Distúrbios endócrinos Hipogonadismo aumento de FSH e LH) Incomum 0 2 (1,1) 0 0 1 (0,6) 0 Distúrbios do metabolismo e nutricionais Hiperlipidemia Hipopotassemia Muito comum 33 (12,0) 32 (11,7) 36 (12,9) 32 (11,9) 7 (2,9) 5 (2,1) Distúrbios psiquiátricos Insônia Muito comum 47 (17,2) 43 (15,8) 75 (26,9) 54 (20,1) 14 (5,7) 19 (7,9) Ansiedade Muito comum 26 (9,5) 19 (7,0) 42 (15,1) 32 (11,9) 11 (4,5) 4 (1,7) Disturbios do sistema nervoso Dor de cabeça Muito comum 49 (17,9) 40 (14,7) 78 (28,0) 63 (23,5) 47 (19,2) 46 (19,1) Distúrbios cardíacos Derrame pericárdico Muito comum 3 1 (0,4) 1 (0,4) 111 (39,8) 74 (27,6) 1 (0,4) 2 (0,8) Taquicardia Comum 14 (5,1) 8 (2,9) 18 (6,5) 19 (7,1) 5 (2,0) 8 (3,3) Distúrbios vasculares Hipertensão Muito comum 89 (32,5) 89 (32,6) 129 (46,2) 127 (47,4) 44 (18,0) 38 (15,8) Eventos tromboembólicos venosos Muito comum 15 (5,5) 8 (2,9) 34 (12,2) 22 (8,2) 9 (3,7) 3 (1,2) Epistaxe Comum 6 (2,2) 3 (1,1) 15 (5,4) 7 (2,6) 5 (2,0) 1 (0,4) Linfocele Comum 4 21 (7,7) 16 (5,9) 12 (4,3) 6 (2,2) 0 1 (0,4) Trombose no enxerto renal Comum 6 (2,2) 3 (1,1)

• - - -Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Derrame pleural Muito comum 1 8 (2,9) 5 (1,8) 71 (25,4) 58 (21,6) 11 (4,5) 11 (4,6) Tosse Muito comum 1 20 (7,3) 30 (11,0) 57 (20,4) 42 (15,7) 15 (6,1) 15 (6,2) Dispneia Muito comum 1 20 (7,3) 24 (8,8) 47 (16,8) 43 (16,0) 15 (6,1) 12 (5,0) Doença intersticial pulmonar Incomum 5 2 (0,7) 2 (0,7) 7 (2,5) 2 (0,7) 1 (0,4) 1 (0,4) Disúrbios gastrintestinais Diarreia Muito comum 51 (18,6) 54 (19,8) 51 (18,3) 63 (23,5) 47 (19,2) 50 (20,7) Náusea Muito comum 81 (29,6) 86 (31,5) 58 (20,8) 71 (26,5) 33 (13,5) 28 (11,6) Vômito Muito comum 40 (14,6) 60 (22,0) 29 (10,4) 42 (15,7) 14 (5,7) 18 (7,5) Dor abdominal Muito comum 50 (18,2) 67 (24,5) 32 (11,5) 38 (14,2) 45 (18,4) 35 (14,5) Dor orofaríngea Comum 14 (5,1) 10 (3,7) 17 (6,1) 10 (3,7) 13 (5,3) 5 (2,1) Pancreatite Comum 1 (0,4) 1 (0,4) 4 (1,4) 0 2 (0,8) 2 (0,8) Estomatite/ulceraçã o na boca Comum 24 (8,8) 7 (2,6) 23 (8,2) 13 (4,9) 23 (9,4) 3 (1,2) Distúrbios hepatobiliares Hepatite não Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos Acne Comum 26 (9,5) 23 (8,4) 21 (7,5) 28 (10,4) 4 (1,6) 0 Angioedema Comum 6 11 (4,0) 10 (3,7) 14 (5,0) 7 (2,6) 3 (1,2) 3 (1,2) Erupção cutânea Comum 13 (4,7) 17 (6,2) 15 (5,4) 17 (6,3) 9 (3,7) 9 (3,7) Distúrbios do tecido conjuntivo e musculoesquelético Mialgia Comum 15 (5,5) 10 (3,7) 20 (7,2) 18 (6,7) 7 (2,9) 4 (1,7) Artralgia Comum 25 (9,1) 26 (9,5) 17 (6,1) 23 (8,6) 17 (6,9) 18 (7,5) Distúrbios renal e urinário Proteinúria Comum 2 25 (9,1) 20 (7,3) 9 (3,2) 4 (1,5) 7 (2,9) 2 (0,8) Necrose tubular renal Comum 7 15 (5,5) 13 (4,8) 2 (0,7) 1 (0,4) 0 0 Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama Disfunção éretil Comum 10 (5,7) 5 (2,7) 15 (6,7) 7 (3,2) 3 (1,7) 5 (2,8) Distúrbios gerais e condições no local de administração Dor Muito comum 27 (9,9) 27 (9,9) 43 (15,4) 33 (12,3) 8 (3,3) 10 (4,1) Pirexia Muito comum 51 (18,6) 41 (15,0) 46 (16,9) 40 (14,9) 32 (13,1) 25 (10,4) Edema periférico Muito comum 123 (44,9) 108 (39,6) 124 (44,4) 103 (38,4) 43 (17,6) 26 (10,8) Cicatrização prejudicada Muito comum 89 (32,5) 77 (28,2) 55 (19,7) 52 (19,4) 27 (11,0) 19 (7,9) Hérnia incisional Comum 5 (1,8) 3 (1,1) 9 (3,2) 4 (1,5) 17 (6,9) 13 (5,4) Laboratoriais Enzima hepática anormal Comum 8 6 (2,2) 12 (4,4) 6 (2,2) 5 (1,9) 16 (6,5) 24 (10,0) ¹ Comum em transplante renal e hepático.

2 Comum em transplante cardíaco e hepático.

3 Em transplante cardíaco.

4 Em transplante cardíaco e renal.

5 A busca baseada SMQ para a doença pulmonar intersticial (DPI) mostrou uma frequência de DPI em ensaios clínicos como apresentados na Tabela 17. Esta ampla pesquisa incluiu também casos que são provocados por eventos relacionados, por exemplo, por infecções. A categoria de frequência dada aqui é derivada após revisão médica dos casos conhecidos.

6 Predominantemente em pacientes tratados com inibidores da ECA concomitantemente.

7 Em transplante renal.

8 AST, ALT, GGT elevadas, as frequências dadas aqui são derivadas dos testes de função hepática anormal TP, os níveis de enzimas eram revisados através dos estudos.

9 EVR: everolimo, MPA: micofenolato de sódio, TAC: tacrolimo.

Reações adversas a medicamentos de relatos espontâneos pós-comercialização As seguintes reações adversas a medicamentos foram derivadas de experiência pós-comercialização com Certican ® através de relatos de casos espontâneos e casos da literatura. Como estas reações são reportadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança a sua frequência, que é, portanto, classificada como desconhecida. As reações adversas a medicamentos estão listadas de acordo com as classes de sistema de órgãos em MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 18. Reações adversas a medicamentos de relatos espontâneos e da literatura (frequência desconhecida).

Distúrbios vasculares Vasculite leucocitoclástica Distúrbios respiratório, torácico e mediastinais Proteinose alveolar pulmonar Distúrbios da pele e subcutâneos Eritrodermia Sistema Reprodutivo e distúrbios mamários Cisto ovariano Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Em estudos animais, everolimo demonstrou um baixo potencial tóxico agudo. Não foram observadas toxicidade severa ou letal após dose única oral de 2000 mg/kg (teste limite) em camundongos ou ratos.

Relatos de experiências com superdose em humanos são muito limitados, havendo apenas um único caso de ingestão acidental de 1,5 mg de everolimo por uma criança de 2 anos no qual não foram observadas reações adversas. Doses únicas de até 25 mg têm sido administradas em pacientes transplantados com tolerabilidade aguda aceitável.

Medidas gerais de suporte devem ser iniciadas em todos os casos de superdose.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.0068.0959 Produzido por:

Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça ou Sandoz S.R.L., Targu Mures, Romênia. (vide cartucho) Importado e Registrado por:

Novartis Biociências S.A.

Av. Prof. Vicente Rao, 90 São Paulo - SP

CNPJ: 56.994.502/0001-30 Indústria Brasileira

Venda sob prescrição.

 = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça

Cds 25.05.2022 n/a

VPS11 Certican® (everolimo) Novartis Biociências SA Comprimidos 0,5 mg 0,75 mg 1,0 mg Bula Profissional Ministério da Saúde

CERTICAN ® everolimo