Estradiol hemi-hidratado + acetato de noretisterona

Identificação do medicamento

Natifa pro

® UBD estradiol hemi-hidratado + acetato de noretisterona

Apresentações

Comprimidos revestidos com 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretisterona.

Embalagens com 1 ou 3 cartelas contendo 28 comprimidos revestidos cada.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido de NATIFA PRO ® UBD contém: estradiol hemi-hidratado................ 0,517 mg (equivalente a 0,5 mg de estradiol) acetato de noretisterona................ 0,1 mg Excipientes: amido, lactose, hiprolose, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio.

Para que este medicamento é indicado?

Natifa Pro ® UBD é indicado

• Para aliviar os sintomas desagradáveis, como ondas de calor, suor noturno e secura vaginal, que ocorrem quando os níveis de estrogênio diminuem e término de seu período menstrual (menopausa) após a menopausa.
• Para a prevenção da osteoporose (enfraquecimento dos ossos) em mulheres na pós-menopausa.

Natifa Pro ® UBD é prescrito para mulheres que não tiveram seu útero removido, e que estejam na menopausa há mais de um ano.

A experiência do tratamento em mulheres com mais de 65 anos é limitada.

Como este medicamento funciona?

Natifa Pro ® UBD é uma Terapia Hormonal (TH) combinada de uso contínuo. Contém os hormônios estradiol e acetato de noretisterona. Natifa Pro

® UBD é adequado para as mulheres na pós-menopausa com pelo menos um ano desde seu último período menstrual.

Os comprimidos contêm dois hormônios: 0,5 mg de estradiol (um estrogênio idêntico ao produzido nos ovários) e 0,1 mg de acetato de noretisterona (progestagênio que atua de um modo semelhante ao hormônio progesterona produzido pelo próprio organismo).

O alívio dos sintomas da menopausa é atingido após 4 (quatro) semanas de tratamento com Natifa Pro ® UBD. Entretanto, um tempo maior, como alguns meses, pode ser necessário para o corpo se beneficiar completamente com o tratamento.

Quando não devo usar este medicamento?

Não tome Natifa Pro

® UBD Se qualquer um dos seguintes itens se aplicar a você, fale com o seu médico. Não comece a tomar Natifa Pro

® UBD:

• Se você tem ou teve câncer de mama, ou se o mesmo estiver sob suspeita.
• Se você tem ou teve câncer do revestimento do útero (endométrio) ou se um câncer estrogênio-dependente estiver sob suspeita.
• Se você tiver sangramento vaginal anormal, que não tenha sido diagnosticado pelo seu médico.
• Se você tem hiperplasia endometrial (espessamento excessivo do revestimento do útero) que não estiver sendo tratada.
• Se você tem ou teve coágulos de sangue em uma veia (tromboembolismo venoso), nas pernas (trombose venosa profunda) ou nos pulmões (embolia pulmonar).
• Se você tem um distúrbio de coagulação do sangue (desordem trombofílica, como a proteína C, proteína S ou deficiência de antitrombina) (veja “O que devo saber antes de usar este medicamento?”).
• Se você tem ou teve um ataque cardíaco, acidente vascular cerebral ou angina.
• Se você tem ou teve problemas de fígado e seus testes de função hepática não tenham voltado ao normal.
• Se você tem um problema sanguíneo raro chamado "porfiria", que é passado pela família (herdado).
• Se tem alergia (hipersensibilidade) ao estradiol, acetato de noretisterona ou quaisquer outros componentes de Natifa Pro

® UBD.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano: Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois é excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

Este medicamento é contraindicado para uso por homens.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Exames médicos Antes de iniciar a terapia com Natifa Pro ® UBD, o seu médico irá informá-la sobre os riscos e benefícios do tratamento (veja “Quais os males que este medicamento pode me causar?”). Antes de iniciar o tratamento e regularmente durante o tratamento, o médico irá avaliar se Natifa Pro ® UBD é o tratamento adequado para você.

Seu médico irá realizar um exame físico. Isto inclui um exame dos seus seios, e pode incluir um exame do abdome ou um exame interno. O seu médico informará a frequência com que você deverá fazer exames periódicos, levando em consideração o seu estado geral de saúde.

Se você tiver algum parente próximo (mãe, irmãos, avós materno ou paterno), que sofreram de alguma doença grave, por exemplo, coágulo sanguíneo ou câncer de mama, você pode ter um risco aumentado de desenvolver a doença. Você deve, portanto, sempre informar ao seu médico sobre quaisquer parentes próximos que sofreram de alguma doença séria e você deve também informar ao seu médico sobre quaisquer mudanças que você encontre em seus seios.

Depois de dar início a Natifa Pro ® UBD, você deve consultar o seu médico para fazer exames regulares (no mínimo uma vez por ano). Através desses exames, o médico poderá discutir os benefícios e riscos de continuar com Natifa Pro

® UBD.

Além de exames regulares com o seu médico, certifique-se de:

• Verificar regularmente os seus seios para quaisquer alterações, tais como ondulações ou afundamento da pele, alterações no mamilo, ou protuberâncias que você possa ver ou sentir.
• Realizar exames periódicos regulares da mama (mamografia) e testes de citologia cervical (Papanicolaou).

Tome cuidado especial com Natifa Pro

® UBD Se você tem (ou teve) alguma das condições abaixo, informe o seu médico. Ele pode solicitar retornos com mais frequência para examiná-la. Em casos raros, estas condições podem voltar ou piorar durante tratamento com Natifa Pro

® UBD:

• Se você tem alguma condição que afeta o revestimento do útero, incluindo miomas, endometriose ou ter tido hiperplasia endometrial (espessamento excessivo do revestimento do útero).
• Se você tem histórico de coágulos sanguíneos (trombose) ou tem fatores de risco para o desenvolvimento de coágulos sanguíneos (veja “Coágulos sanguíneos na veia”). Esses fatores de risco e sintomas de um coágulo sanguíneo estão listados no item 8 “Quais os males que este medicamento pode me causar?”.
• Se algum de seus parentes mais próximos tiveram câncer de mama ou outro tipo de câncer relacionado ao estrogênio (câncer endometrial).
• Se você tem pressão arterial alta.
• Se você tem uma doença do fígado, tal como adenoma de fígado (tumor benigno).
• Se você tem problemas cardíacos ou renais.
• Se você tem diabetes ou pedras na vesícula (cálculos biliares).
• Se você tem epilepsia ou asma.
• Se você tem enxaqueca ou dores de cabeça intensas.
• Se você tem lúpus eritematoso sistêmico (LES) - doença autoimune.
• Se você tem níveis elevados de gordura no sangue (hipertrigliceridemia).
• Se você tem otosclerose (perda de audição).
• Se você tem intolerância à lactose.

Se você precisar fazer um exame de sangue, informe o seu médico que está tomando Natifa Pro ® UBD, pois o estrogênio pode alterar os resultados de alguns exames laboratoriais.

Se você for fazer alguma cirurgia, fale com o seu médico. Você pode precisar interromper os comprimidos em torno de 4 a 6 semanas antes da operação para reduzir o risco de coágulo sanguíneo. O seu médico lhe informará quando reiniciar o tratamento.

Pare de tomar Natifa Pro

® UBD Se você apresentar qualquer uma das seguintes condições informadas abaixo, pare de tomar Natifa Pro ® UBD e informe o seu médico imediatamente:

• Se você sentir dor de cabeça do tipo enxaqueca pela primeira vez.
• Se você apresentar pele ou olhos amarelados (icterícia) ou outros problemas do fígado.
• Se a sua pressão arterial subir significativamente enquanto estiver tomando Natifa Pro ® UBD (sintomas de hipertensão arterial como, por exemplo, dor de cabeça, cansaço e tontura).
• Se você sentir sinais de coágulo sanguíneo (inchaço doloroso e vermelhidão das pernas, dor repentina no peito, dificuldade em respirar).
• Se você engravidar.
• Se qualquer uma das condições listadas no item 3 “Quando não devo usar este medicamento?” ocorrer.

Este medicamento pode causar danos ao fígado. Por isso, seu uso requer acompanhamento médico estrito e exames laboratoriais periódicos para controle.

Natifa Pro ® UBD e câncer Espessamento excessivo do revestimento do útero (hiperplasia endometrial) e câncer de revestimento do útero (câncer endometrial) Em mulheres com útero intacto tomando estrogênio isolado na TH durante um longo período de tempo, terão os riscos de espessamento excessivo do revestimento do útero (hiperplasia endometrial) e câncer de revestimento uterino (câncer endometrial) aumentados.

Tomar um progestagênio combinado ao estrogênio, como em Natifa Pro ® UBD, protege você contra este risco adicional.

Compare:

Em média, 5 a cada 1000 mulheres, que ainda possuem útero e que não estão tomando estradiol + acetato de noretisterona, serão diagnosticadas com câncer endometrial.

Para as mulheres que ainda possuem útero e tomam estrogênio isolado na TH, o número de casos adicionais pode variar entre 5 a 55 a cada 1000 mulheres entre idades de 50 e 65 anos, dependendo da dose e do período de tempo que tomaram o medicamento.

A adição de um progestagênio ao estrogênio isolado na TH reduz substancialmente o risco de câncer endometrial.

Câncer de mama Evidências sugerem que tomar estrogênio-progestagênio combinados e possivelmente também estrogênio isolado na TH aumentam o risco de câncer de mama. O risco extra depende de quanto tempo você toma hormônio de reposição. O risco adicional é visível depois de cerca de 3 anos. No entanto, ele retorna ao normal dentro de poucos anos (no máximo 5 anos) após a interrupção do tratamento.

Compare:

Mulheres com idade entre 50 a 65 anos que não estejam tomando hormônios de reposição na TH, serão diagnosticadas, em média, de 9 a 12 a cada 1000 com câncer da mama ao longo de um período de 5 anos.

Para as mulheres entre 50 e 65 anos que estão tomando estrogênio-progestagênio na TH após 5 anos, o número de casos extras serão de 6 a cada 1000 pacientes. Em mulheres entre 50 a 79 anos que não estejam tomando hormônio de reposição na TH, em média, 14 a cada 1000 serão diagnosticadas com câncer de mama ao longo de um período de 5 anos.

Para as mulheres entre 50 e 79 anos que estão tomando estrogênio-progestagênio na TH a mais de 5 anos, o número de casos extras serão de 4 a cada 1000 pacientes.

Adicionalmente, você está sendo alertada a aderir a programas de mamografia, quando estes forem ofertados a você. Nestes casos é importante que você informe à enfermeira e/ou profissional de saúde que está realizando o exame que você está fazendo uso de um medicamento para reposição hormonal e que, tal medicação pode aumentar a densidade de suas mamas, o que pode afetar o resultado da mamografia. Nos locais onde a densidade da mama estiver aumentada a mamografia pode não detectar todos os nódulos.

Câncer de ovário O câncer de ovário é muito mais raro do que o câncer de mama. O uso de estrogênio sozinho ou estrogênio

• progestagênio combinado na TH tem sido associado a um risco ligeiramente aumentado de câncer de ovário. Em mulheres na faixa etária dos 50 aos 54 anos, as quais não estão em TH, aproximadamente 2 em 2.000 serão diagnosticadas com câncer de ovário ao longo de um período de 5 anos. Em mulheres que estão em TH por 5 anos existirá aproximadamente 3 casos em 2.000 usuárias aproximadamente 1 caso a mais.

Efeito de Natifa Pro ® UBD no coração e na circulação Coágulos sanguíneos na veia (tromboembolismo venoso) O risco de coágulos sanguíneos nas veias é de cerca de 1,3 a 3 vezes maior em pacientes usuárias de hormônio de reposição na TH do que em não usuárias, especialmente durante o primeiro ano. Coágulos sanguíneos nem sempre são graves, mas caso um coágulo migre para os pulmões, pode causar dor no peito, falta de ar, colapso, ou até mesmo a morte. Você geralmente tem mais propensão a ter um coágulo sanguíneo nas veias, se uma ou mais das seguintes situações se aplicar a você. Informe o seu médico se alguma destas situações se aplica a você:

• Você é idosa.
• Você está grávida ou tiver tido recentemente um bebê.
• Você usa formulações que contenham estrogênio.
• Você ou algum de seus parentes próximos já teve um coágulo sanguíneo na perna, pulmão ou outro órgão.
• Você está muito acima do peso.
• Você tem lúpus eritematoso sistêmico (LES).
• Você tem um problema de coagulação sanguínea que precisa de tratamento por um longo período com um medicamento utilizado para prevenir coágulos sanguíneos (anticoagulante).
• Você é incapaz de andar ou ficar em pé por muito tempo devido a uma grande cirurgia, lesão ou doença (imobilização prolongada).
• Você tem câncer.

Compare:

Mulheres na faixa dos 50 anos que não estejam tomando hormônio de reposição na TH, em média, ao longo de um período de 5 anos, espera-se que 4 a cada 1000 apresentarão coágulo sanguíneo na veia. Para as mulheres na faixa dos 50 anos que estiveram tomando estrogênio-progestagênio na TH por mais de 5 anos, o número de casos extras serão 5 a cada 1000 pacientes.

Doença do coração (ataque cardíaco) Não há evidência de que hormônios de reposição na TH ajudarão a prevenir um ataque cardíaco. Mulheres com idade acima de 60 anos que usam estrogênio-progestagênio na TH são um pouco mais propensas a desenvolver doenças cardíacas do que aquelas que não tomam qualquer hormônio de reposição.

Acidente vascular cerebral O risco de ter um AVC é cerca de 1,5 vezes maior em pacientes que utilizam hormônio de reposição na TH do que nas que não utilizam. O risco de acidente vascular cerebral depende fortemente da idade. Portanto, o número de casos adicionais de acidente vascular cerebral devido à utilização de hormônio de reposição na TH aumentará com idade mais avançada.

Compare:

Para as mulheres na faixa dos 50 anos que estão tomando hormônio de reposição na TH, o número de casos adicionais será de 3 em cada 1000 pacientes após 5 anos.

Outras condições A reposição hormonal na TH não irá prevenir a perda de memória. O risco de provável perda de memória pode ser um pouco mais elevado em mulheres que comecem a usar qualquer tipo de hormônio de reposição na TH após os 65 anos de idade.

Interação medicamentosa Alguns medicamentos podem reduzir os efeitos de Natifa Pro

® UBD:

• Medicamentos usados para epilepsia, os anticonvulsivantes (tais como fenobarbital, fenitoína e carbamazepina).
• Medicamentos utilizados para tuberculose (tais como a rifampicina, rifabutina).
• Medicamentos utilizados nas infecções por HIV (tais como nevirapina, efavirenz, ritonavir e nelfinavir).
• Produtos à base de plantas com Erva de São João (Hypericum perforatum).

Outros medicamentos podem aumentar os efeitos de Natifa Pro

® UBD:

• Medicamentos contendo cetoconazol (um fungicida).
• A administração concomitante com ciclosporina pode elevar os níveis sanguíneos de ciclosporina.

Tomando Natifa Pro ® UBD com alimentos e bebidas.

Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos e bebidas.

Gravidez e amamentação Gravidez: Você não deve tomar Natifa Pro ® UBD se estiver grávida.

Caso você engravide, pare de tomar Natifa Pro ® UBD imediatamente e contate o seu médico.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Amamentação: Você não deve usar Natifa Pro

® UBD se você estiver amamentando.

Condução de veículos e utilização de máquinas Natifa Pro ® UBD não possui efeitos conhecidos sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Atenção: Contém lactose. Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

Se você tem intolerância a alguns açúcares, contate o seu médico antes de tomar Natifa Pro

® UBD.

Atenção: Contém o corante dióxido de titânio que pode, eventualmente, causar reações alérgicas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Este medicamento pode interromper a menstruação por período prolongado e/ou causar sangramentos intermenstruais severos.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Armazenar em temperatura ambiente (de 15 ºC a 30 ºC).

Medicamentos não devem ser descartados pelo encanamento ou no lixo doméstico. Pergunte ao farmacêutico como eliminar os medicamentos que já não são necessários. Estas medidas ajudarão a proteger o meio ambiente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os comprimidos revestidos de Natifa Pro ® UBD são circulares, brancos, biconvexos e sem vinco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Sempre tome Natifa Pro ® UBD exatamente conforme instruções de seu médico. Verifique com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Posologia Tome um comprimido uma vez por dia, por volta do mesmo horário todos os dias. Tome o comprimido com um copo de água.

Tome um comprimido todos os dias, sem interrupções. Após utilizar todos os 28 comprimidos da cartela, vá direto para a embalagem seguinte.

Você pode iniciar o tratamento com Natifa Pro ® UBD em qualquer dia que lhe seja conveniente. No entanto, se você estiver trocando de um hormônio de reposição você deve iniciar o tratamento logo após a menstruação finalizar.

Seu médico deverá ter como objetivo prescrever a menor dose efetiva pelo menor tempo possível até atingir a melhora de seus sintomas. Fale com o seu médico se os sintomas não melhorarem após 3 meses.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você esquecer de tomar o comprimido na hora habitual, tome-o dentro das próximas 12 horas. Se mais de 12 horas se passarem, o comprimido deve ser desconsiderado e você deve começar novamente no dia seguinte como de costume. Não tome uma dose dupla para compensar um comprimido esquecido.

O esquecimento de uma dose pode aumentar a probabilidade de sangramento e escape se você ainda possuir seu útero.

Se você quiser parar de tomar Natifa Pro ® UBD, fale primeiro com o seu médico. Ele irá explicar os efeitos da interrupção do tratamento e discutir outras possibilidades com você.

Se você tiver dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos medicamentos, Natifa Pro ® UBD pode causar efeitos colaterais, embora nem todos os pacientes apresentem.

A frequência de possíveis reações adversas listadas abaixo é definida usando a seguinte convenção:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento) Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento) Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento) Reações desconhecidas (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) As reações adversas notificadas com estradiol + acetato de noretisterona 0,5 mg/0,1 mg durante a experiência clínica, independentemente da relação relatada, são apresentadas a seguir:

Reações muito comuns: hemorragia vaginal, dor de cabeça, nasofaringite (infecção do nariz e da garganta que pode ser viral ou bacteriana), dor nas costas, espessamento endometrial.

Reações comuns: diarreia, dor nas extremidades, náusea (enjoo).

As seguintes reações adversas foram identificadas durante a pós-comercialização de estradiol + acetato de noretisterona. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

• Sistema geniturinário: alterações no padrão de sangramento vaginal e ausência anormal de sangramento ou fluxo; escape; manchas; dismenorreia (cólica antes ou durante a menstruação), aumento do tamanho dos leiomiomas uterinos (tumor benigno muito comum do tecido muscular liso que se origina na musculatura uterina, também conhecido como mioma uterino); vaginite (inflamação na vagina), incluindo candidíase vaginal; alteração na quantidade de secreção cervical; alterações no ectrópio cervical; síndrome semelhante ao período pré-menstrual; síndrome semelhante à cistite (inflamação da mucosa da bexiga); câncer de ovário; hiperplasia endometrial (espessamento do tecido que reveste a camada interna do útero; câncer do endométrio).
• Mama: sensibilidade, aumento, dor, secreção mamilar, galactorreia (produção de leite fora do período pós-parto ou de lactação); alterações fibrocísticas da mama; câncer de mama.
• Cardiovascular: trombose venosa profunda e superficial (presença de um coágulo sanguíneo em uma veia); embolia pulmonar (presença de um coágulo em uma artéria do pulmão); tromboflebite (presença de coágulo em uma veia associado à inflamação da parede venosa); infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral; aumento da pressão arterial.
• Gastrintestinal: náusea, vômito; alterações no apetite; icterícia colestática (coloração amarelada da pele e das membranas causada pelo fluxo irregular da bile); dor/cólicas abdominais, flatulência (excesso de gases), inchaço; aumento da incidência de doença da vesícula biliar e pancreatite (inflamação no pâncreas).
• Pele: cloasma ou melasma (escurecimento da pele) que podem persistir quando o medicamento é descontinuado; eritema multiforme (condição grave da pele que pode afetar a boca e outras partes do corpo); eritema nodoso (inflamação do tecido sob a pele, que acontece devido a algumas infecções); erupção hemorrágica (manchas roxas ou vermelho-castanhas visíveis através da pele); perda de cabelo no couro cabeludo; seborreia (glândulas sebáceas com secreção excessiva ou alteração qualitativa do sebo); hirsutismo (aumento da quantidade de pelos na mulher em locais comuns ao homem); coceira; erupção cutânea (alterações na cor, como vermelhidão, e/ou na textura, como caroços e inchaço da pele); prurido (coceira).
• Olhos: trombose vascular retiniana (presença de um trombo ou coágulo em um vaso sanguíneo na retina), intolerância a lentes de contato.
• Sistema nervoso central: dor de cabeça; enxaqueca; tontura; depressão mental; coreia (distúrbio anormal de movimento involuntário); insônia; nervosismo; distúrbios do humor; irritabilidade; exacerbação da epilepsia; demência.
• Diversos: aumento ou diminuição de peso; edema; cãibras nas pernas; alterações na libido; fadiga; exacerbação da asma; aumento de triglicerídeos; hipersensibilidade (alergia); reações anafilactoides/anafiláticas (reação alérgica grave e imediata).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Uma superdose de Natifa Pro ® UBD pode fazer você se sentir enjoada ou vomitar, ter sensibilidade mamária, dor abdominal, sonolência e fadiga, podendo ocorrer ausência de sangramento nas mulheres. O tratamento da superdose consiste na descontinuação da terapia e instituição de cuidados sintomáticos apropriados pelo médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.0033.0211 Registrado por: Libbs Farmacêutica Ltda.

Av. Marquês de São Vicente, 2219, 2º andar - São Paulo – SP

CNPJ: 61.230.314/0001-75 Produzido por: Libbs Farmacêutica Ltda.

Embu das Artes – SP Indústria Brasileira www.libbs.com.br Venda sob prescrição.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 16/09/2024.

Identificação do medicamento

Natifa pro

® UBD estradiol hemi-hidratado + acetato de noretisterona

Apresentações

Comprimidos revestidos com 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretisterona.

Embalagens com 1 ou 3 cartelas contendo 28 comprimidos revestidos cada.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido de NATIFA PRO ® UBD contém: estradiol hemi-hidratado................ 0,517 mg (equivalente a 0,5 mg de estradiol) acetato de noretisterona................ 0,1 mg Excipientes: amido, lactose, hiprolose, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio.

Indicações

Natifa Pro

® UBD é usado na Terapia Hormonal (TH) para os sintomas da deficiência de estrogênio em mulheres na pós-menopausa, com mais de um ano desde a última menstruação. Também é usado na prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa.

A experiência de tratamento em mulheres, com mais de 65 (sessenta e cinco) anos é limitada.

Resultados de eficácia

Efeitos na densidade mineral óssea 1 Os resultados de um estudo clínico randomizado, multicêntrico, suplementado com cálcio (1000 mg por dia) e placebo controlado, realizado nos Estados Unidos durante 2 anos, demonstrou que estradiol 0,5 mg é eficaz na prevenção da perda óssea em mulheres na pós-menopausa e que a adição de acetato de noretisterona melhora a resposta observada com o estradiol (Greenwald et al, 2005). Um total de 327 mulheres na pós-menopausa (tempo médio de menopausa de 3 anos), com média de idade de 53 anos e valores basais de densidade mineral óssea (DMO) para a coluna lombar dentro de 2 desvios padrão da média em mulheres jovens saudáveis (pontuação T > -2,0) foram randomizadas para 7 grupos (0,25 mg, 0,5 mg e 1 mg de estradiol isolado, 1 mg de estradiol com 0,25 mg de acetato de noretisterona, 1 mg de estradiol com 0,5 mg de acetato de noretisterona, e 2 mg de estradiol com 1 mg de acetato de noretisterona, e placebo). A DMO foi medida usando absorciometria de dupla energia de raios-X (DEXA). A diferença global na variação percentual média da DMO na coluna lombar entre o estradiol 0,5 mg e o placebo, foi de 4,6%. O estradiol 0,5 mg, também aumentou a DMO no colo femoral e trocânter femoral em comparação ao placebo.

Um resumo dos resultados comparando estradiol 0,5 mg ao placebo neste estudo de prevenção de osteoporose é mostrado na Tabela 1.

Tabela 1: Alteração percentual (média ± DP) da densidade mineral óssea (DMO) para estradiol 0,5 mg. † (Adaptado de Greenwald et al, 2005).

Estudos dos EUA placebo (n = 37) estradiol 0,5 mg (n = 31) Coluna lombar -2,3 ± 2,9 2,3 ± 2,8 * Colo femoral -2,3 ± 3,4 0,3 ± 2,9 ** Trocânter femoral -2,0 ± 4,3 1,7 ± 4,1 *** EUA = Estados Unidos † Embora o estradiol + acetato de noretisterona 0,5 mg/0,1 mg não tenha sido estudado diretamente nesse estudo, o estudo norte-americano mostrou que a adição de acetato de noretisterona ao estradiol aumenta o efeito na DMO; portanto, as alterações na DMO esperadas do tratamento com estradiol + acetato de noretisterona 0,5 mg/0,1 mg devem ser pelo menos tão grandes quanto as observadas com 0,5 mg de estradiol.

• Significativamente (p<0,001) diferente do placebo ** Significativamente (p<0,007) diferente do placebo *** Significativamente (p<0,002) diferente do placebo Efeitos nos sintomas vasomotores 2 Em um estudo realizado na Europa, um total de 577 mulheres na pós-menopausa foram randomizadas para receber estradiol + acetato de noretisterona 0,5 mg/0,1 mg, estradiol + acetato de noretisterona 0,5 mg/0,25 mg, ou placebo durante 24 semanas de tratamento. O número médio e a severidade das ondas de calor foram significativamente reduzidos na semana 4 e na semana 12 nos grupos tratados com estradiol + acetato de noretisterona 0,5 mg/0,1 mg (veja Figura 1) e estradiol + acetato de noretisterona 0,5 mg/0,25 mg em comparação ao placebo.

Figura 1: Número médio de ondas de calor moderadas a severas durante as semanas 0 a 12. (Adaptado de Panay et al, 2007).

Efeitos no perfil de sangramento 3 No estudo clínico com estradiol + acetato de noretisterona 0,5 mg/0,1 mg, no sexto mês de tratamento a taxa de amenorreia reportada foi de 89%, enquanto a taxa de ausência de sangramento de escape foi de 95% (veja Figura 2)”.

Figura 2: Porcentagem de mulheres em amenorreia e sem sangramento de escape em cada ciclo de tratamento com estradiol + acetato de noretisterona 0,5 mg/0,1 mg. (Adaptado de Sturdee et al, 2008).

Referências:

1. Greenwald MW, Gluck OS, Lang E, Rakov V. Oral hormone therapy with 17b-estradiol and 17b-estradiol in combination with norethindrone acetate in the prevention of bone loss in early postmenopausal women: dose-dependent effects. Menopause 2005; 12( 6): 741-748.

2. Panay N, Ylikorkala O, Archer DF, Gut R, Lang E. Ultra-low-dose estradiol and norethisterone acetate: effective menopausal symptom relief. Climacteric 2007;10:120–131.

3. Sturdee DW, Archer DF, Rakov V, Lang E, on behalf of the CHOICE Study Investigators. Ultra-low-dose continuous combined estradiol and norethisterone acetate: improved bleeding profile in postmenopausal women. Climacteric 2008;11:63–73.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: combinação fixa progestogênio e estrogênio, código ATC G03F A01.

• estradiol: a substância ativa, 17ß-estradiol sintético, é química e biologicamente idêntica ao estradiol endógeno humano. O estradiol repõe a perda da produção de estrogênio, que ocorre nas mulheres na menopausa, e alivia os seus sintomas.

Os estrogênios previnem a perda óssea que ocorre após a menopausa ou ovariectomia.

• acetato de noretisterona: progestogênio sintético com ações semelhantes às da progesterona, um hormônio sexual feminino natural. Como os estrogênios promovem o crescimento do endométrio, a utilização destes sem oposição aumenta o risco de hiperplasia e neoplasia maligna do endométrio. A adição de um progestogênio reduz consideravelmente o risco de hiperplasia endometrial induzido por estrogênio, em mulheres não histerectomizadas.

Em estudos clínicos com estradiol + acetato de noretisterona, a adição do componente de acetato de noretisterona aumentou o efeito vasomotor, aliviando os sintomas de 17β-estradiol.

O alívio dos sintomas da menopausa é alcançado durante as primeiras semanas de tratamento.

Natifa Pro

® UBD é uma terapia hormonal (TH) combinada contínua, administrada com o objetivo de evitar a hemorragia regular associada com a TH cíclica ou sequencial.

A amenorreia (ausência de sangramento e escape) foi observada em 88% das mulheres após 6 meses de tratamento com estradiol + acetato de noretisterona 0,5 mg/0,1 mg.

A deficiência de estrogênio na menopausa está associada a um aumento da metabolização óssea e declínio da massa óssea. O efeito dos estrogênios sobre a densidade mineral óssea é dose-dependente.

A proteção parece ser eficaz desde que o tratamento seja contínuo. Após a interrupção da TH, a massa óssea é perdida a uma taxa similar àquela das mulheres não tratadas.

O alívio dos sintomas da menopausa é atingido após 4 (quatro) semanas de tratamento com Natifa Pro

® UBD.

Entretanto, um tempo maior, como alguns meses, pode ser necessário para o corpo se beneficiar completamente com o tratamento.

Propriedades farmacocinéticas Após a administração oral do 17ß-estradiol na forma micronizada, ocorre rápida absorção no trato gastrintestinal. O 17ß-estradiol sofre extenso metabolismo de primeira passagem no fígado e outros órgãos entéricos, e atinge um pico 89 89 86 85 89 89 95 94 93 90 95 95 40 50 60 70 80 90 100 1 2 3 4 5 6 % d e mu lh er es Ciclo Amenorreia Ausência de sangramento de concentração plasmática de aproximadamente 35 pg/mL (intervalo de 21-52 pg/mL) dentro de 5 (cinco) - 8 (oito) horas. A meia-vida do 17ß-estradiol é de aproximadamente 12 (doze) - 14 (quatorze) horas. O 17ß-estradiol circula ligado à SHBG (37%) e à albumina (61%), enquanto aproximadamente 1-2% permanece livre. O metabolismo do 17ß-estradiol ocorre principalmente no fígado, mas também em órgãos-alvo, e envolve a formação de metabólitos menos ativos ou inativos, incluindo estrona, catecolestrogênios e vários sulfatos de estrogênio e glicuronídeos. Os estrogênios são excretados na bile, na qual são hidrolisados e reabsorvidos (circulação entero-hepática), e principalmente eliminados na urina, na forma biologicamente inativa.

Após a administração oral, o acetato de noretisterona é rapidamente absorvido e transformado em noretisterona (NET).

A noretisterona sofre metabolismo de primeira passagem no fígado e outros órgãos entéricos, e atinge um pico de concentração plasmática de aproximadamente 3,9 ng/mL (intervalo de 1,4-6,8 ng/mL) dentro de 0,5 - 1,5 hora. A meia-vida final da NET é de cerca de 8 (oito) -11 (onze) horas. A noretisterona liga-se à SHBG (36%) e à albumina (61%). Os metabólitos mais importantes são isômeros da 5α-diidro-NET e da tetraidro-NET, os quais são excretados principalmente na urina como sulfato ou glicuronídeos conjugados.

A propriedade farmacocinética em idosos não foi estudada. Também não foram realizados estudos farmacocinéticos em populações específicas, incluindo mulheres com insuficiência renal ou hepática.

Foi realizado um estudo de dois períodos, desenho cruzado com 82 mulheres sadias, pós-menopausadas/cirurgicamente menopausadas a fim de avaliar a biodisponibilidade relativa entre a noretisterona (0,5 mg) + estradiol (1 mg) (Natifa Pro ®) em comparação com Natifa Pro ® UBD (noretisterona 0,1 mg + estradiol 0,5 mg).

O estudo demonstrou os seguintes parâmetros farmacocinéticos para NET:

Média Aritmética ± DP Cmáx (pg/mL) AUC0-t (pg*hr/mL) AUC0-inf (pg*hr/mL) Tmáx (hrs) Kel (hrs-1) t1/2 (hrs) 5553,111 ± 2547,407 23730,574 ± 16056,573 28130,106 ± 16880,173 1,030 ± 0,433 0,062 ± 0,033 13,216 ± 4,916 O estudo demonstrou os seguintes parâmetros farmacocinéticos para estrona total:

Média Aritmética ± DP Cmáx (pg/mL) AUC0-t (pg*hr/mL) AUC0-inf (pg*hr/mL) Tmáx (hrs) Kel (hrs-1) t1/2 (hrs) 31,430 ± 18,534 641,121 ± 354,676 696,164 ± 388,470 6,405 ± 13,122 0,053 ± 0,042 17,850 ± 13,837 Resultados pré-clínicos A toxicidade aguda dos estrogênios é baixa. Por causa de diferenças marcantes entre espécies animais e entre animais e seres humanos, resultados pré-clínicos possuem um valor preditivo limitado na aplicação de estrógenos em humanos.

Em experiências com animais, estradiol ou valerato de estradiol apresentam um efeito embrioletal em doses relativamente baixas; má formação do trato urogenital e feminização de fetos masculinos foram observadas.

A noretisterona, como outros progestogênios, causou virilização de fetos femininos de ratos e macacos.

Depois de doses altas de noretisterona, efeito embrioletal foi observado.

Dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico não revelaram nenhum risco particular para humanos além daqueles discutidos em outras seções. A administração contínua a longo prazo de estrogênios naturais e sintéticos em certas espécies animais aumenta a frequência de carcinomas da mama, útero, colo do útero, vagina, testículo e fígado.

Incompatibilidades Não se aplica.

Contraindicações

Este medicamento é contraindicado para o uso se a paciente tiver:

• conhecimento, histórico ou suspeita de neoplasia maligna de mama;
• conhecimento, histórico ou suspeita de tumores malignos estrogênio-dependentes (por exemplo, neoplasia maligna do endométrio);
• sangramento genital não diagnosticado;
• hiperplasia endometrial não tratada;
• tromboembolismo venoso atual/presente ou prévio (trombose venosa profunda, embolia pulmonar);
• distúrbios trombolíticos conhecidos (por exemplo, proteína C, proteína S ou deficiência de antitrombina (veja “Advertências e Precauções”);
• doença tromboembólica arterial prévia ou atual/presente (por exemplo, angina, infarto do miocárdio);
• doença hepática aguda ou histórico de doença hepática, desde que os testes da função hepática não tenham retornado ao normal;
• hipersensibilidade conhecida às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes;
• porfiria.

Categoria de risco na gravidez: X Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento. Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano: Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois é excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê.

Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

Este medicamento é contraindicado para uso por homens.

Advertências e precauções

Para o tratamento dos sintomas da pós-menopausa, a TH somente deve ser iniciada para sintomas que afetam negativamente a qualidade de vida. Em todos os casos, uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios deve ser realizada pelo menos uma vez por ano e a TH deve ser continuada somente se os benefícios superarem aos riscos.

São limitadas as evidências sobre os riscos associados com TH no tratamento da menopausa prematura. Entretanto, devido ao baixo nível de risco absoluto em mulheres mais jovens, o balanço entre os benefícios e os riscos para essas mulheres podem ser mais favoráveis do que em mulheres com idade mais avançada.

Exames médicos/acompanhamento:

Antes de iniciar ou reinstituir a TH, um levantamento completo da história clínica pessoal e familiar deve ser realizado.

Exames físicos (incluindo pélvico e de mama) devem ser orientados por este levantamento e pelas contraindicações e advertências de uso. Durante o tratamento, controles periódicos são recomendados com frequência e natureza adaptadas a cada mulher.

As mulheres devem ser alertadas sobre as mudanças em seus seios que devem ser relatadas ao médico ou enfermeiro (veja adiante o item “Neoplasia maligna de mama”). Rastreamentos, incluindo exames de imagem apropriados, como: mamografia, devem ser realizados em conformidade com as práticas diagnósticas atualmente aceitas e ajustados às necessidades clínicas individuais.

Condições que precisam de supervisão:

Se qualquer uma das seguintes condições estiver presente, ocorreu anteriormente, e/ou foi agravada durante a gravidez ou tratamentos hormonais anteriores, a paciente deve ser atentamente monitorada. Deve-se levar em conta que estas condições podem recorrer ou agravar-se durante o tratamento com Natifa Pro ® UBD, especialmente:

• leiomioma do útero (fibroides uterinos) ou endometriose;
• fatores de risco para distúrbios tromboembólicos;
• fatores de risco para tumores estrogênio-dependentes, por exemplo, 1° grau de hereditariedade para a neoplasia maligna de mama;
• hipertensão;
• distúrbios hepáticos (por exemplo, adenoma de fígado);
• diabetes mellitus, com ou sem envolvimento vascular;
• colelitíase;
• enxaqueca ou cefaleia (grave);
• lúpus eritematoso sistêmico;
• histórico de hiperplasia endometrial;
• epilepsia;
• asma;
• otosclerose.

Razões para interromper o tratamento imediatamente:

O tratamento deve ser interrompido no caso de ser descoberta alguma contraindicação e nas seguintes situações:

• icterícia ou agravamento da função hepática;
• aumento significativo da pressão arterial;
• aparecimento de cefaleia do tipo enxaqueca;
• gravidez.

Este medicamento pode causar hepatotoxicidade. Por isso, requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado por controles periódicos da função hepática durante todo o tratamento.

Hiperplasia endometrial e carcinoma:

Em mulheres com útero intacto, o risco de hiperplasia endometrial e carcinoma é aumentado quando estrogênios são administrados isoladamente por períodos prolongados. O aumento relatado do risco de câncer do endométrio entre pacientes administrando estrogênio isolado varia de 2 (duas) a 12 (doze) vezes maior em comparação com as pacientes que não utilizam estrogênio isolado, dependendo da duração do tratamento e da dose de estrogênio (veja “Reações Adversas”). Após o término do tratamento o risco pode permanecer elevado durante mais de 10 anos.

A adição de um progestogênio cíclico por, pelo menos, 12 (doze) dias em um ciclo de 28 dias/mês, ou terapia contínua combinada de estrogênio-progestogênio em mulheres não histerectomizadas evita o risco adicional associado ao uso com apenas estrogênio na TH.

Hemorragia súbita e de escape podem ocorrer durante os primeiros meses de tratamento. Se isto continuar ocorrendo após os primeiros meses de tratamento, ocorrer depois de algum tempo de terapia, ou continuar após a interrupção do tratamento, o motivo deve ser investigado, o que pode incluir biópsia endometrial para excluir a presença de malignidade endometrial.

Neoplasia maligna de mama:

As evidências gerais sugerem um aumento do risco de neoplasia maligna de mama em mulheres que tomaram combinações de estrogênio/progestogênio e, possivelmente, também em estrogênio isolado na TH, que é dependente da duração da Terapia de Reposição Hormonal.

O estudo randomizado e placebo-controlado Women’s Health Initiative (WHI), e os estudos epidemiológicos, são consistentes ao encontrar um aumento de risco de câncer de mama em mulheres que tomam combinados de estrogênio-progestogênio na TH (veja “Reações Adversas”).

O aumento do risco torna-se aparente aproximadamente depois de 3 anos de uso, mas retorna ao normal dentro de alguns anos (no máximo 5) após a interrupção do tratamento.

TH, especialmente o tratamento combinado de estrogênio/progestogênio, aumenta a densidade de imagens mamográficas, o que pode afetar desfavoravelmente a detecção radiológica da neoplasia maligna de mama.

Câncer ovariano:

O câncer de ovário é muito mais raro do que o câncer de mama. Evidências epidemiológicas de uma extensa meta-análise sugerem um risco ligeiramente aumentado de câncer de ovário em mulheres tomando estrogênio isolado ou TH combinada, o qual se torna evidente dentro de 5 anos de uso e diminui ao longo do tempo com a interrupção do tratamento. Alguns outros estudos, incluindo o estudo WHI, sugerem que o uso de TH combinada pode estar associada a um risco semelhante ou ligeiramente menor de câncer de ovário (veja “Reações Adversas).

Tromboembolismo venoso:

A TH está associada a um aumento de 1.3 a 3 vezes no risco de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), isto é, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. A ocorrência de tal evento é mais provável no primeiro ano da TH do que posteriormente (veja “Reações Adversas”).

Pacientes com estados trombolíticos conhecidos, têm um risco aumentado de TEV e a TH pode aumentar este risco.

A TH é, portanto, contraindicada nestes pacientes (veja “Contraindicações”).

Geralmente os fatores de risco reconhecidos para TEV incluem o uso de estrogênios, idade avançada, cirurgia de grande porte, imobilização prolongada, obesidade (IMC > 30 kg/m²), o período de gravidez/pós-parto, lúpus eritematoso sistêmico (LES) e câncer. Não há consenso sobre o possível papel das veias varicosas no TEV.

Como em todos os pacientes no pós-operatório, medidas profiláticas devem ser consideradas para impedir o TEV após a cirurgia. Se a imobilização prolongada for necessária após cirurgia eletiva, a interrupção temporária da TH, 4 a 6 semanas antes, é recomendada. O tratamento não deve ser reiniciado até que a paciente esteja com completa mobilidade.

Em mulheres sem histórico pessoal de TEV, mas com um parente de primeiro grau com histórico de trombose em uma idade jovem, rastreamento pode ser oferecido após aconselhamento cuidadoso considerando suas limitações (apenas uma porcentagem de deficiências trombofílicas são identificadas por exames).

Se alguma deficiência trombolítica for identificada associada à ocorrência de trombose em familiares ou se a deficiência for "grave" (por exemplo, deficiência de antitrombina, de proteína S ou de proteína C ou de uma combinação de deficiências), a TH é contraindicada.

As mulheres que estejam em tratamento crônico com anticoagulante requerem uma avaliação cuidadosa considerando o risco-benefício da TH.

Se o TEV se desenvolver após o início da terapia, o medicamento deve ser descontinuado. As pacientes devem ser orientadas a procurar seu médico imediatamente, quando ficarem cientes de um possível sintoma tromboembólico (por exemplo, inchaço doloroso nas pernas, dor súbita no peito, dispneia).

Doença arterial coronariana (DAC):

Não há evidência, proveniente de estudos randomizados controlados, de proteção contra o infarto do miocárdio em mulheres com ou sem DAC que receberam a combinação de estrogênio-progestogênio ou somente estrogênio isolado na TH.

O risco relativo de DAC durante o uso combinado de estrogênio-progestogênio na TH é ligeiramente aumentado.

Como o risco basal absoluto do DAC é fortemente dependente da idade, o número de casos adicionais de DAC devido ao uso de estrogênio-progestogênio é muito baixo em mulheres saudáveis perto da menopausa, mas aumenta com a idade mais avançada.

Acidente Vascular Cerebral Isquêmico:

A terapia combinada de estrogênio-progestogênio e estrogênio isolado estão associadas a um aumento de até 1,5 vezes do risco de acidente vascular cerebral isquêmico. O risco relativo não muda com a idade ou com o tempo desde a menopausa. No entanto, como o risco basal de AVC é fortemente dependente da idade, o risco em geral de AVC em mulheres que utilizam TH irá aumentar com a idade (veja “Reações Adversas”).

Outras condições:

Os estrogênios podem causar retenção de fluidos e, por isso, pacientes com disfunção cardíaca ou renal devem ser cuidadosamente observadas.

Mulheres com hipertrigliceridemia preexistente devem ser acompanhadas com atenção, durante a reposição de estrogênio ou terapia de reposição hormonal, uma vez que casos raros de grande aumento de triglicerídeos plasmáticos, levando a pancreatite, foram relatados com a terapia de estrogênio, nesta condição.

Os estrogênios aumentam a globulina ligadora de tiroxina (TBG), levando a um aumento do hormônio tireoidiano total circulante, medido através do iodo ligado à proteína (PBI), níveis de T4 (por coluna ou por radioimunoensaio) ou níveis de T3 (por radioimunoensaio).

A captação de T3 por resina é reduzida, o que reflete o elevado nível de TBG. As concentrações de T4 e T3 livres ficam inalteradas. Outras proteínas ligadoras podem ficar elevadas no soro, ou seja, globulina ligadora de corticosteroide (CBG), globulina ligadora de hormônio sexual (SHBG), levando a um aumento de corticosteroides e esteroides sexuais circulantes, respectivamente. As concentrações de hormônio livre ou biologicamente ativo mantêm-se inalteradas.

Outras proteínas plasmáticas podem ficar aumentadas (substrato renina/angiotensinogênio, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina). O uso da TH não melhora a função cognitiva. Há alguma evidência do aumento do risco de demência em mulheres que começaram a usar a terapia combinada contínua ou de estrogênio isolado na TH após a idade de 65 (sessenta e cinco) anos.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco Idosos: A experiência do tratamento em mulheres com mais de 65 (sessenta e cinco) anos é limitada.

Crianças: Não há indicações para crianças.

Fertilidade, gravidez e lactação:

Gravidez Natifa Pro

® UBD não é indicado durante a gravidez. Se ocorrer gravidez durante o uso de Natifa Pro ® UBD, o tratamento deve ser interrompido imediatamente.

Os dados clínicos de um número limitado de grávidas expostas indicam efeitos adversos da noretisterona sobre o feto.

Em doses maiores do que as normalmente utilizadas em contraceptivos orais e na TH, foi observada a masculinização de fetos femininos.

Os resultados da maioria dos estudos epidemiológicos até o momento, relacionados à exposição fetal inadvertida às combinações de estrogênios e progestogênios não indicam efeito teratogênico ou fetotóxico.

Lactação Natifa Pro

® UBD não é indicado durante a lactação.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e utilizar máquinas:

Natifa Pro

® UBD não possui efeitos conhecidos sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase, ou má absorção de glicose-galactose, não devem tomar este medicamento.

Atenção: Contém lactose. Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

Atenção: Contém o corante dióxido de titânio que pode, eventualmente, causar reações alérgicas.

Este medicamento pode interromper a menstruação por período prolongado e/ou causar sangramentos intermenstruais severos.

Interações medicamentosas

A coadministração de estradiol com acetato de noretisterona não provocou qualquer influência aparente na farmacocinética do acetato de noretisterona. Da mesma forma, nenhuma interação relevante do acetato de noretisterona na farmacocinética do estradiol foi observada dentro da faixa de dose de noretisterona investigada em um estudo de dose única.

O metabolismo de estrogênios e progestogênios pode estar aumentado pelo uso concomitante de substâncias conhecidas por induzir enzimas metabolizadoras de fármacos, especialmente as enzimas do citocromo P450, tais como anticonvulsivantes (por exemplo, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) e anti-infecciosos (por exemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

O ritonavir e o nelfinavir, embora conhecidos como fortes inibidores, apresentam, em contrapartida, propriedades indutoras quando usados concomitantemente com hormônios esteroides.

Preparações vegetais, contendo Erva de São João (Hypericum perforatum) podem induzir o metabolismo de estrogênios e progestogênios.

Clinicamente, um aumento no metabolismo de estrogênios e progestogênios pode levar a uma diminuição do efeito e a mudanças no perfil hemorrágico do útero.

Medicamentos que inibem a atividade das enzimas microssomais hepáticas metabolizantes de fármacos, por exemplo, cetoconazol, podem aumentar os níveis circulantes das substâncias ativas do Natifa Pro

® UBD.

A administração concomitante de ciclosporina e Natifa Pro

® UBD pode causar elevação dos níveis sanguíneos de creatinina, ciclosporina e transaminases, devido à redução do metabolismo da ciclosporina no fígado.

Natifa Pro ® UBD com alimentos e bebidas.

Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos e bebidas.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenar em temperatura ambiente (de 15 °C a 30 °C).

O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os comprimidos revestidos de Natifa Pro

® UBD são circulares, brancos, biconvexos e sem vinco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Posologia Natifa Pro

® UBD é um medicamento de reposição hormonal combinada contínua, destinado a mulheres com útero intacto. Um comprimido deve ser tomado por via oral, uma vez ao dia sem interrupção, de preferência no mesmo horário todos os dias.

Para o início e continuação do tratamento dos sintomas da pós-menopausa, a dose mínima efetiva deve ser utilizada pela menor duração de tratamento (veja “Advertências e Precauções”).

A alteração para uma dose maior de produtos combinados pode ser indicada se a resposta após 3 meses for insuficiente para o alívio satisfatório dos sintomas.

Nas mulheres com amenorreia e que não estão sob TH, ou mulheres transferindo de terapia, a partir de um outro produto da TH combinada contínua, o tratamento com Natifa Pro

® UBD pode ser iniciado em qualquer dia conveniente. Nas mulheres, transferindo-se de outro regime de TH sequencial, o tratamento deve começar logo após o término da sua menstruação. Caso a paciente se esqueça de tomar o comprimido, o mesmo deve ser administrado o quanto antes dentro de um período de 12 horas. Após o período de 12 horas o comprimido deve ser descartado.

O esquecimento de uma dose pode aumentar a chance de hemorragia súbita e de escape.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações adversas

Experiência clínica:

As reações adversas estão classificadas por frequência utilizando-se o seguinte critério: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000) e reações desconhecidas (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Tabela 2: Todas as reações adversas do tratamento independentemente da relação relatada, com frequência ≥ 5%, com estradiol + acetato de noretisterona 0,5 mg/0,1 mg. estradiol + acetato de noretisterona 0,5 mg/0,1 mg (n=194) placebo (n=200) Corpo como um todo Dor nas costas 10% 4% Dor de cabeça 22% 19% Dor nas extremidades 5% 4% Sistema digestivo Náusea 5% 4% Diarreia 6% 6% Sistema respiratório Nasofaringite 21% 18% Sistema Urogenital Espessamento endometrial 10% 4% Hemorragia vaginal 26% 12% Referência bibliográfica: Panay N, Ylikorkala O, Archer DF, Gut R, Lang E. Ultra-low-dose estradiol and norethisterone acetate: effective menopausal symptom relief. Climacteric 2007;10:120–131.

Experiência pós-comercialização:

As seguintes reações adversas foram identificadas durante a pós-comercialização de estradiol + acetato de noretisterona. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

• Sistema geniturinário: alterações no padrão de sangramento vaginal e ausência anormal de sangramento ou fluxo; escape; manchas; dismenorreia, aumento do tamanho dos leiomiomas uterinos; vaginite, incluindo candidíase vaginal; alteração na quantidade de secreção cervical; alterações no ectrópio cervical; síndrome semelhante ao período pré-menstrual; síndrome semelhante à cistite; câncer de ovário; hiperplasia endometrial; câncer do endométrio.
• Mama: sensibilidade, aumento, dor, secreção mamilar, galactorreia; alterações fibrocísticas da mama; câncer de mama.
• Cardiovascular: trombose venosa profunda e superficial; embolia pulmonar; tromboflebite; infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral; aumento da pressão arterial.
• Gastrintestinal: náusea, vômito; alterações no apetite; icterícia colestática; dor/cólicas abdominais, flatulência, inchaço; aumento da incidência de doença da vesícula biliar e pancreatite.
• Pele: cloasma ou melasma que podem persistir quando o medicamento é descontinuado; eritema multiforme; eritema nodoso; erupção hemorrágica; perda de cabelo no couro cabeludo; seborreia; hirsutismo; coceira; erupção cutânea; prurido.
• Olhos: trombose vascular retiniana, intolerância a lentes de contato.
• Sistema nervoso central: dor de cabeça; enxaqueca; tontura; depressão mental; coreia; insônia; nervosismo; distúrbios do humor; irritabilidade; exacerbação da epilepsia; demência.
• Diversos: aumento ou diminuição de peso; edema; cãibras nas pernas; alterações na libido; fadiga; exacerbação da asma; aumento de triglicerídeos; hipersensibilidade; reações anafilactoides/anafiláticas.

Risco de câncer de mama Um aumento de até 2 vezes no risco de diagnóstico de câncer de mama é relatado em mulheres que fazem terapia combinada estrogênio-progestogênio por mais de 5 anos. Qualquer aumento do risco em pacientes que fazem terapia com o estrogênio isolado é substancialmente mais baixa do que a observada em pacientes que fazem terapia combinada com estrogênio-progestogênio. O nível de risco depende do tempo de uso (veja “Advertências e Precauções”).

Resultados do maior estudo randomizado, placebo-controlado (WHI-estudo) e do maior estudo epidemiológico (MWS) são apresentados abaixo.

Million Women Study - Risco adicional estimado de câncer de mama após 5 anos de utilização TRH apenas com estrogênio Faixa etária (anos): 50-65 Casos adicionais por 1.000 pacientes que nunca utilizaram a TH, durante um período de 5 anos*: 9-12 Taxa de risco **: 1,2 Casos adicionais por 1.000 pacientes que utilizaram a TH por mais de 5 anos de uso (95% CI): 1-2 (0-3) Combinado estrogênio-progestogênio Faixa etária (anos): 50-65 Casos adicionais por 1.000 pacientes que nunca utilizaram a de TH, durante um período de 5 anos *: 9-12 Taxa de risco **: 1,7 Casos adicionais por 1.000 pacientes que utilizaram a TH por mais de 5 anos de uso (95% CI): 6 (5-7)

• Extraído da base de taxas de incidência em países desenvolvidos.

** Taxa de risco total. A razão do risco não é constante, mas aumenta conforme se prolonga a duração do uso. Nota:

Uma vez que a incidência de câncer de mama se difere entre os países da UE, o número de casos adicionais de câncer de mama também irá alterar proporcionalmente.

EUA Estudos WHI - Risco adicional de câncer de mama após 5 anos de uso CEE estrogênio isolado Faixa etária (anos): 50-79 Incidência por 1.000 mulheres no braço do placebo mais de 5 anos: 21 Taxa de risco e 95% CI: 0,8 (0,7-1,0) Casos adicionais A cada 1.000 pacientes usuárias da TH por mais de 5 anos (95% CI): -4 (-6-0) * CEE + MPA estrogênio-progestogênio ** Faixa etária (anos): 50-79 Incidência por 1.000 mulheres no braço do placebo mais de 5 anos: 14 Razão de risco e 95% CI: 1,2 (1,0-1,5) Casos adicionais por 1.000 pacientes da TH mais de 5 anos (95% CI): 4 (0-9)

• Estudos WHI em mulheres sem útero, que não mostraram um aumento no risco de câncer de mama.

** Quando a análise foi restrita a mulheres que não usaram a TH antes do estudo, não houve aumento do risco aparente durante os primeiros 5 anos de tratamento. Após 5 anos, o risco foi maior do que em não-usuários.

Risco de câncer endometrial O risco de câncer de endométrio está em torno de 5 em cada 1.000 mulheres com útero que não utilizam a TH. Em mulheres com útero, o uso de estrogênio isolado na TH não é recomendado, pois aumenta o risco de câncer de endométrio (veja “Advertências e precauções”). Dependendo da duração do uso de estrogênio isolado e da dose de estrogênio, pode ocorrer o aumento do risco de câncer do endométrio em estudos epidemiológicos variou entre 5 e 55 casos adicionais, diagnosticadas em cada 1.000 mulheres entre as idades de 50 e 65 anos.

A adição de progestogênio ao tratamento com estrogênio isolado durante pelo menos 12 dias no ciclo poderá prevenir esse aumento de risco. No Million Women Study, o uso durante 5 anos do tratamento combinado (sequencial ou contínuo), a TH não aumenta o risco de câncer endometrial [RR de 1,0 (0,8-1,2)].

Risco de câncer de ovário O uso de estrogênio isolado ou estrogênio-progestogênio combinado na TH tem sido associado a um ligeiro aumento do risco de câncer de ovário. Uma meta análise de 52 estudos epidemiológicos relatou um risco aumentado de câncer de ovário em mulheres que atualmente estão em TH em comparação com mulheres que nunca usaram TH (RR 1,43;

95% CI 1,31 – 1,56). Em mulheres na faixa etária de 50 a 54 anos em uso de TH durante 5 anos o resultado é aproximadamente um caso extra a cada 2.000 usuárias. Já em mulheres entre 50 e 54 anos que não estão em TH, aproximadamente duas em 2.000 serão diagnosticadas com câncer de ovário ao longo de 5 anos.

Risco de tromboembolismo venoso A TH está associada a um aumento do risco relativo de 1,3 a 3 no desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), ou seja, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. A ocorrência de um evento como esse é mais provável no primeiro ano de uso da TH (veja “Advertências e Precauções”). Resultados dos estudos WHI são apresentados a seguir:

Estudos WHI - Risco adicional de TEV durante 5 anos de utilização Estrogênio isolado oral* Faixa etária (anos): 50-59 Incidência por 1.000 mulheres no braço do placebo mais de 5 anos: 7 Taxa de risco e 95% CI: 1,2 (0,6-2,4) Casos adicionais por 1.000 pacientes que utilizaram a TH mais de 5 anos (95% CI): 1 (-3-10) Combinação estrogênio-progestogênio oral Faixa etária (anos): 50-59 Incidência por 1.000 mulheres no braço do placebo mais de 5 anos: 4 Taxa de risco e 95% CI: 2,3 (1,2-4,3) Casos adicionais por 1.000 pacientes que utilizaram a TH mais de 5 anos (95% CI): 5 (1-13) *Estudo em mulheres sem útero.

Risco de doença arterial coronariana O risco de doença arterial coronariana é ligeiramente aumentado em pacientes utilizando a combinação de estrogênio-progestogênio na TH com idade superior a 60 anos (veja “Advertências e precauções”).

Risco de acidente vascular cerebral isquêmico A terapia com estrogênio isolado e estrogênio-progestogênio está associado a um aumento do risco relativo de até 1,5 vezes de AVC isquêmico. O risco de acidente vascular cerebral hemorrágico não é aumentado durante a utilização da TH. Este risco relativo não é dependente da idade ou da duração do tratamento, mas o risco basal é fortemente dependente da idade. O risco em geral de AVC em mulheres que utilizam TH irá aumentar com a idade (veja “Advertências e Precauções”).

WHI estudos combinados - Risco adicional de AVC isquêmico* com mais de 5 anos de uso.

Faixa etária (anos): 50-59 Incidência por 1.000 mulheres no braço do placebo mais de 5 anos: 8 Taxa de risco e 95% CI: 1,3 (1,1-1,6) Casos adicionais por 1.000 pacientes que utilizaram a TH mais de 5 anos (95% CI): 3 (1-5)

• Nenhuma diferenciação foi feita entre acidente vascular cerebral isquêmico e hemorrágico.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

A superdose pode manifestar-se por náusea e vômito, sensibilidade mamária, dor abdominal, sonolência e fadiga, podendo ocorrer ausência de sangramento nas mulheres. O tratamento da superdose consiste na descontinuação da terapia e instituição de cuidados sintomáticos apropriados.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.0033.0211 Registrado por: Libbs Farmacêutica Ltda.

Av. Marquês de São Vicente, 2219, 2º andar - São Paulo – SP

CNPJ: 61.230.314/0001-75 Produzido por: Libbs Farmacêutica Ltda.

Embu das Artes – SP Indústria Brasileira www.libbs.com.br Venda sob prescrição.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 16/09/2024.