Estradiol

Identificação do medicamento

Sandrena

® GEL (estradiol) Organon Farmacêutica Ltda.

Gel

0,1 PCC

Sandrena

® GEL estradiol

Apresentações

SANDRENA ® Gel

• 0,5 mg em embalagem com 28 sachês de dose única.
• 1,0 mg em embalagem com 28 sachês de dose única.

Uso percutâneo

Uso adulto

Composição

SANDRENA ® 0,5 mg:

Cada sachê com 0,5 g contém 0,5 mg de estradiol.

Excipientes: carbômer, trolamina, propilenoglicol, álcool etílico e água purificada.

SANDRENA ® 1,0 mg:

Cada sachê com 1,0 g contém 1,0 mg de estradiol.

Excipientes: carbômer, trolamina, propilenoglicol, álcool etílico e água purificada.

Informações à paciente

Para que este medicamento é indicado?

SANDRENA ® é indicado para:

 Terapia de reposição hormonal em caso de sintomas de deficiência do hormônio estrogênio em mulheres na pós-menopausa.

 Prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa que apresentam risco elevado de futuras fraturas e intolerância ou contraindicação a outros medicamentos utilizados na prevenção da osteoporose.

A experiência no tratamento com SANDRENA ® em mulheres com mais de 65 anos de idade é limitada.

Como este medicamento funciona?

SANDRENA ® alivia os sintomas da menopausa e previne a osteoporose (perda óssea). A deficiência do hormônio estrogênio na menopausa está associada a um aumento no processo de remodelação do osso e diminuição da massa óssea. A terapia de reposição hormonal com estrogênio isolado ou em combinação com progestagênio reduz o risco de fraturas associadas à osteoporose. A terapia de reposição hormonal pode também prevenir fraturas ósseas em mulheres com densidade óssea baixa e/ou osteoporose, mas a evidência sobre esse efeito é limitada.

Quando não devo usar este medicamento?

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres com:

 Suspeita, histórico ou diagnóstico de câncer de mama;

 Suspeita ou diagnóstico de tumores malignos dependentes de estrogênio (por exemplo, câncer de endométrio);

 Sangramento genital (vaginal) não diagnosticado;

 Aumento da espessura do revestimento interno do útero (hiperplasia endometrial) não tratada;

 Presença ativa ou recente de coágulo de sangue (trombose) nas artérias (por exemplo, angina do peito, infarto do miocárdio);

 Existência prévia ou atual de coágulo de sangue (trombose) nas veias da perna (trombose venosa profunda) ou dos pulmões (embolia pulmonar);

 Distúrbios da coagulação sanguínea conhecidos (por exemplo, deficiência de proteína C, de proteína S ou de antitrombina);

 Histórico de doença no fígado ou presença de doença aguda no fígado, enquanto os testes de função hepática (dosagem no sangue de enzimas do fígado) não retornarem ao normal;

 Alergia (hipersensibilidade) à substância ativa ou a quaisquer dos excipientes listados no item 2

“composição”;

 Porfiria (uma doença do sangue).

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas.

SANDRENA ® não deve ser usado durante a gravidez. Se você engravidar durante o tratamento, o uso do medicamento deverá ser interrompido imediatamente.

Consulte o seu médico ou peça orientação ao farmacêutico antes de usar qualquer medicamento.

Este medicamento é contraindicado para uso durante a lactação.

SANDRENA ® não deve ser usado durante a lactação. Informe ao seu médico se você estiver amamentando.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

SANDRENA ® não deve ser usado como método anticoncepcional.

A terapia de reposição hormonal deve ser iniciada apenas para o tratamento dos sintomas da pós-menopausa que prejudicam a qualidade de vida. Em todos os casos, uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios deve ser realizada pelo menos anualmente, e a terapia de reposição hormonal deve ser continuada somente enquanto o seu benefício superar o risco.

Exames médicos e de acompanhamento Antes de iniciar ou reiniciar a terapia de reposição hormonal, o seu médico deverá fazer perguntas sobre a sua história médica e a de seus familiares, e realizar exames médicos, incluindo de mamas e órgãos genitais internos.

Um exame ginecológico completo deve ser realizado e repetido pelo menos uma vez ao ano durante o tratamento.

O seu médico deve orientar-lhe sobre quais alterações nas suas mamas você deve relatar a ele ou ao enfermeiro.

Solicitações de exames como mamografia, por exemplo, devem ser realizadas de acordo com as práticas de triagem vigentes e adequadas às necessidades clínicas de cada paciente.

Você deverá ser cuidadosamente supervisionada caso tenha ou já tenha tido alguma das seguintes condições, ou se alguma delas tiver piorado durante a gravidez ou com o tratamento hormonal anterior:

• História de tumor dependente de hormônio, tal como câncer de mama em parente próxima, de 1° grau;
• Mioma, endometriose ou hiperplasia endometrial;
• Trombose;
• Pressão alta;
• Diabetes;
• Doenças do fígado (como tumor benigno no fígado);
• Pedras na vesícula;
• Otosclerose (surdez hereditária);
• Enxaqueca ou dor de cabeça intensa;
• Lúpus eritematoso sistêmico;
• Asma;
• Epilepsia;
• Angioedema (hereditário e adquirido).

Motivos para suspender imediatamente o uso de SANDRENA ®:

O tratamento deve ser descontinuado no caso de uma contraindicação ser descoberta e nas seguintes situações:

 Icterícia (pele amarelada) ou piora na função hepática;

 Aumento significativo da pressão arterial;

 Novo episódio de cefaleia (dor de cabeça) do tipo enxaqueca;

 Gravidez.

Efeitos sobre o seu risco de desenvolver câncer Hiperplasia endometrial e carcinoma (tumor maligno) Se você não se submeteu a cirurgia de retirada do útero o risco de hiperplasia endometrial e carcinoma é aumentado quando estrogênios isolados são administrados por um período prolongado. Após a interrupção do tratamento, esse risco pode permanecer elevado por pelo menos 10 anos.

A adição de um hormônio progestagênio cíclico, por pelo menos 12 dias por mês em um ciclo de 28 dias, ou o tratamento usando estrogênio com progestagênio contínuo em mulheres que não se submeteram a cirurgia de retirada do útero previne o risco associado com a terapia de reposição hormonal com estrogênio isolado.

Durante os primeiros meses de tratamento podem ocorrer sangramentos vaginais imprevisíveis ou de pequeno volume. Caso o sangramento tenha começado algum tempo após o início do tratamento ou caso ele se mantenha mesmo após a suspensão do medicamento, informe seu médico.

A adição de progestagênio à terapia de reposição com estrogênio também deve ser considerada em mulheres que 3 tiveram o útero retirado devido à endometriose, particularmente se tiverem endometriose residual.

Câncer de mama A terapia de reposição hormonal com estrogênio e progestagênio, e possivelmente também a com estrogênio apenas, durante vários anos, aumenta o risco de câncer de mama. Após a interrupção do tratamento, o risco excessivo diminuirá com o tempo e o tempo necessário para retornar ao risco normal depende da duração do uso anterior da terapia de reposição hormonal. Quando a terapia de reposição hormonal foi administrada por mais de 5 anos, o risco pode persistir por 10 anos ou mais.

Alterações das mamas devem ser relatadas ao médico, e exames médicos, incluindo a mamografia, devem ser realizados conforme a necessidade clínica de cada paciente.

Câncer de ovário O câncer de ovário é muito mais raro que o câncer de mama. A terapia de reposição hormonal apenas com estrogênio por tempo prolongado (no mínimo 5 a 10 anos) tem sido associada com um risco levemente aumentado de câncer de ovário. Alguns estudos sugerem que a terapia prolongada de reposição hormonal com estrogênio e progestagênio combinados pode ocasionar um risco similar ao das mulheres que não tomam os hormônios ou levemente menor.

Efeitos sobre o coração e a circulação Coágulos A terapia de reposição hormonal está associada a aumento do risco de desenvolvimento de coágulos (também chamados de trombose venosa profunda ou de embolia pulmonar, se ocorrerem nos pulmões). A ocorrência de coágulos é mais provável no primeiro ano de terapia de reposição hormonal. Alguns estudos demonstraram um aumento de 2 a 3 vezes no risco de desenvolver tromboembolia venosa em mulheres sob terapia de reposição hormonal em comparação com as que não estão sob tratamento.

Você está mais propensa a apresentar um coágulo:

• Se tiver tido um coágulo;
• Se tiver distúrbio de coagulação sanguínea;
• Se usar estrogênios;
• Se tiver idade avançada;
• Se tiver sido submetida a uma grande cirurgia;
• Se for obesa (IMC > 30 kg/m 2);
• Se estiver em período de gravidez ou pós-parto;
• Se tiver lúpus eritematoso sistêmico;
• Se tiver câncer;
• Se qualquer pessoa de sua família teve coágulos;
• Se teve um ou mais abortos espontâneos;
• Se não estiver se locomovendo por tempo prolongado devido à cirurgia, traumatismo ou doença;

O seu médico deverá considerar cuidadosamente se os benefícios superam os riscos, especialmente nos seguintes casos:

• Se você faz tratamento crônico com anticoagulantes;
• Se algum parente seu de primeiro grau tiver histórico de trombose em idade jovem.

Se alguma dessas condições se aplicar ao seu caso, consulte imediatamente o seu médico para verificar se você deve iniciar ou continuar com a terapia de reposição hormonal.

A observação de mulheres na faixa de idade entre 50 e 59 anos que não receberam terapia de reposição hormonal, durante um período de 5 anos, mostra que 3 em 1.000 poderão apresentar coágulos. Para mulheres nessa faixa de idade que receberam terapia de reposição hormonal, a proporção aumenta de 2 para 6 (melhor estimativa = 4) em 1.000.

A observação de mulheres na faixa de idade entre 60 e 69 anos que não receberam terapia de reposição hormonal, durante um período de 5 anos, mostra que 8 em 1.000 poderão apresentar coágulos. Para mulheres nessa faixa de idade que receberam terapia de reposição hormonal, a proporção aumenta de 5 para 15 (melhor estimativa = 9) em 1.000.

A incidência de coágulos é mais provável durante o primeiro ano de terapia de reposição hormonal. Se houver desenvolvimento de coágulos após o início do tratamento, o uso de SANDRENA ® deverá ser descontinuado. Se você apresentar sintomas que possam indicar que você tenha desenvolvido coágulos (tais como inchaço doloroso nas pernas, dor súbita no peito e dificuldade para respirar) contate o seu médico imediatamente.

Informe ao seu médico caso você venha a ser submetida a uma cirurgia. Você poderá precisar interromper a terapia de reposição hormonal cerca de 4 a 6 semanas antes da cirurgia para reduzir o risco de desenvolver coágulos. O 4 seu médico a orientará sobre quando você pode reiniciar o tratamento.

Doença arterial coronariana (DAC) Em estudos, não houve evidência de proteção contra infarto do miocárdio em mulheres, com ou sem a existência de DAC, que receberam estrogênio e progestagênio combinados ou terapia de reposição hormonal de estrogênio isolado.

O risco relativo de DAC durante o uso de terapia de reposição hormonal com estrogênio e progestagênio combinados é levemente aumentado.

Não foi detectado nos estudos aumento do risco de DAC em mulheres histerectomizadas (que se submeteram à retirada do útero) em uso de terapia com estrogênio isolado.

Acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico Um grande estudo clínico indica que o risco de AVC isquêmico aumenta em mulheres saudáveis durante o tratamento contínuo combinado de estrogênios conjugados com AMP.

A observação de mulheres na faixa de idade entre 50 e 59 anos que não estão usando terapia de reposição hormonal, estima-se que o número de casos de AVC que ocorrerão durante um período de 5 anos, é de aproximadamente 3 em 1.000. Para mulheres nessa faixa de idade que receberam terapia de reposição hormonal com estrogênios conjugados e AMP, a proporção aumenta de 0 para 3 (melhor estimativa = 1) em 1.000.

A observação de mulheres na faixa de idade entre 60 e 69 anos que não estão usando terapia de reposição hormonal, estima-se que o número de casos de AVC que ocorrerão durante um período de 5 anos, é de aproximadamente 11 em 1.000. Para mulheres nessa faixa de idade que receberam terapia de reposição hormonal com estrogênios conjugados e AMP, a proporção aumenta de 1 para 9 (melhor estimativa = 4) em 1.000.

É desconhecido se o aumento do risco se aplica a outros tipos de terapia de reposição hormonal.

Outras condições Informe ao seu médico caso você tenha:

• Disfunção cardíaca ou renal;
• Aumento na quantidade de triglicérides (colesterol) no sangue;
• Angioedema hereditário ou adquirido;
• Alterações na função da tireoide;
• Cloasma (mancha escura no rosto, principalmente na testa, bochechas e nariz).

Pacientes idosas O uso de terapia de reposição hormonal não melhora a função mental. Há evidências de aumento no risco de demência em mulheres que iniciam o uso da terapia de reposição hormonal contínua com estrogênio isolado ou em combinação após os 65 anos de idade. Recomenda-se cautela no uso de SANDRENA ® em pacientes com idade ≥ 60 anos.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas Nenhum estudo sobre o efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas foi realizado.

Potencial transferência do estradiol às crianças O gel de Estradiol pode acidentalmente ser transferido às crianças da área da pele onde foi aplicado. Foram relatados casos de pós comercialização de aparecimento do broto mamário e massas mamárias em meninas pré-púberes, puberdade precoce, ginecomastia e massas mamárias em meninos pré-púberes após a exposição não intencional ao gel de estradiol. Na maioria dos casos, a condição foi resolvida com a remoção da exposição ao estradiol. Não permitir que outros, especialmente crianças, entrem em contato com a área exposta da pele e cobrir o local da aplicação com a roupa, se necessário. Em caso de contato, a pele da criança deve ser lavada com sabão e água o mais rápido possível. Consulte o seu médico em caso de sinais e sintomas (desenvolvimento da mama ou outras alterações sexuais) em uma criança que possa ter sido exposta acidentalmente ao gel do estradiol.

Ingestão concomitante com outras substâncias Algumas substâncias usadas concomitantemente podem aumentar o metabolismo de SANDRENA ®. Entre elas estão as utilizadas para tratamento de epilepsia (por exemplo, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) e de doenças infecciosas (por exemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz, ritonavir e nelfinavir) e as preparações à base da planta erva-de-são-joão (usadas principalmente para o tratamento da depressão).

Se você estiver tomando outras combinações de medicamentos para hepatite C (HCV), como glecaprevir / pibrentasvir ou ombitasvir / paritaprevir / ritonavir associado ou não à dasabuvir, você pode ter níveis aumentados da enzima do fígado alanina aminotransferase (ALT) no sangue.

As bulas de medicamentos concomitantes, incluindo antivirais para HIV/HCV, devem ser consultadas para 5 identificar possíveis interações e quaisquer recomendações relacionadas.

Efeito da Terapia de Reposição Hormonal (TRH) com estrogênios em outros medicamentos Foi demonstrado que os contraceptivos hormonais que contêm estrogênios diminuem significativamente concentrações plasmáticas de lamotrigina quando coadministrada, devido à indução da glicuronidação da lamotrigina. Isso pode reduzir o controle das convulsões. Embora a potencial interação entre a terapia de reposição hormonal e a lamotrigina não tenha sido estudada, espera-se que exista uma interação semelhante, o que pode levar a uma redução no controle das convulsões entre mulheres que tomam ambos os medicamentos em conjunto.

Excipientes Este medicamento contém 62,5-187,5 mg de propilenoglicol em cada dose de 0,5-1,5 g.

Este medicamento contém 292,5-877,5 mg de álcool (etanol 96%) em cada dose de 0,5-1,5 g. Pode causar sensação de queimação na pele machucada.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

SANDRENA ® é um gel liso e opalescente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Cuidados de administração Lavar bem as mãos antes e após a aplicação. SANDRENA ® deve ser aplicado na pele limpa e seca. O suor pode alterar a consistência do gel.

A dose de SANDRENA ® deve ser aplicada uma vez ao dia sobre a pele do abdome ou da coxa direita ou esquerda, alternando-se diariamente o local de aplicação. A superfície de aplicação deverá ser de 1 a 2 vezes o tamanho de uma mão (200-400 cm 2), ou seja, SANDRENA ® deverá ser espalhado e não deverá ser concentrado em uma área menor do que 1 palmo (200 cm

• 2) e nem espalhado em uma área maior do que 2 palmos (400 cm 2). Não deve ser aplicado nas mamas, no rosto, na pele irritada ou na área vaginal. Após a aplicação, deixe o gel secar por alguns minutos. O local de aplicação não deve ser lavado dentro do período de 1 hora. O contato do gel com os olhos deve ser evitado.

 As mãos devem ser lavadas com sabão e água após a aplicação;

 Assim que o gel secar após a aplicação, o local da aplicação deve ser coberto com roupas;

 O local da aplicação deve ser lavado antes de situações em que seja esperado o contato da pele com outras pessoas;

 Se outra pessoa (por exemplo, filho ou cônjuge) ou animal de estimação tocar acidentalmente no local da aplicação, essa área da pele da pessoa ou do animal de estimação que tocou o local de aplicação deve ser imediatamente lavada com água e sabão.

Crianças não devem entrar em contato com a área do corpo do adulto onde o gel de estradiol foi aplicado.

Se nenhuma medida de precaução for tomada, o gel de estradiol pode ser acidentalmente transferido por contato próximo com a pele para outras pessoas (por exemplo, criança, cônjuge, animais de estimação), o que pode causar efeitos adversos a elas. Em caso de quaisquer sinais de sintomas de efeitos adversos, o médico ou veterinário deve ser contatado.

Posologia

SANDRENA ® pode ser usado como tratamento contínuo ou cíclico. A dose inicial usual é de 1,0 g de gel (conteúdo de 2 sachês de 0,5 g ou 1 sachê de 1,0 g), que é equivalente a 1,0 mg de estradiol, uma vez por dia. A dosagem pode ser ajustada individualmente após 2 a 3 ciclos de 0,5 g a 1,5 g por dia, o correspondente a 0,5 mg a 1,5 mg de estradiol por dia.

Pacientes com útero intacto podem combinar o tratamento de SANDRENA ® com um progestagênio, por exemplo, acetato de medroxiprogesterona, noretisterona, acetato de noretisterona ou diidrogesterona por no mínimo de 12 a 6 14 dias.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você se esquecer de aplicar uma dose, esta deverá ser aplicada tão logo seja possível, em até 12 horas após o horário habitual. Caso se passem mais de 12 horas do esquecimento, não aplique essa dose; continue o tratamento normalmente. O esquecimento de uma dose pode aumentar a probabilidade de sangramentos vaginais imprevisíveis ou de volume pequeno.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

As reações adversas ocorrem mais comumente durante os primeiros meses de tratamento. São geralmente leves e diminuem com a continuidade do tratamento. Foram relatadas as seguintes reações adversas:

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% das pacientes que utilizam este medicamento): inchaço, aumento ou perda de peso, depressão, nervosismo e letargia, dor de cabeça, tontura, fogacho (onda de calor), náusea, vômito, cólicas estomacais, flatulência (gases), sensibilidade/dor/tensão nas mamas, sangramentos vaginais imprevisíveis ou de volume pequeno, corrimento vaginal, distúrbio da vulva/vagina, distúrbio menstrual, irritação na pele, prurido (coceira) no local da aplicação, dor no local da aplicação e sudorese aumentada.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% das pacientes que utilizam este medicamento): neoplasias benignas de mama, neoplasia endometrial benigna (tumor benigno no revestimento interno do útero), reação de hipersensibilidade, aumento do apetite, hipercolesterolemia (colesterol alto), ansiedade, insônia, apatia (estado de indiferença emocional), instabilidade emocional, concentração prejudicada, alterações do desejo sexual e do humor, euforia, agitação, enxaqueca, formigamento, tremor, visão prejudicada, olhos secos, palpitações, pressão arterial alta, inflamação de veia superficial, mancha roxa na pele, falta de ar, rinite, constipação (prisão de ventre), dispepsia (má digestão), diarreia, distúrbio retal, acne, alopecia (queda de cabelos), pele seca, distúrbios na unha, nódulos na pele, hirsutismo (crescimento excessivo de pelos), eritema nodoso (caroços vermelhos ou arroxeados na pele que podem ser dolorosos e estar acompanhado, ou não, de dor na articulação e febre), urticária (irritação na pele), distúrbios de articulação, câimbras musculares, aumento na frequência/urgência de urinar, incontinência urinária, cistite (inflamação na bexiga), alteração da cor da urina, hematúria (presença de sangue na urina), aumento das mamas, aumento do endométrio (tecido que reveste internamente o útero), distúrbio uterino, fadiga, alteração em exame laboratorial, astenia (fraqueza), febre, estado gripal e mal-estar.

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% das pacientes que utilizam este medicamento): intolerância a lentes de contato, coágulos nas veias (trombose venosa profunda da perna ou pélvica, embolia pulmonar), alterações na função do fígado e das vias biliares, vermelhidão na pele, cólicas menstruais e síndrome pré-menstrual.

As reações adversas graves relatadas em associação a tratamentos hormonais, bem como os sintomas relacionados, são discutidas em outra seção desta bula (veja o item 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE

Medicamento?).

Alguns eventos relatados na pós-comercialização com frequência desconhecida são: fibromiomas uterinos, exacerbação de angioedema hereditário e adquirido (inchaço grande na pele e gordura abaixo da pele, que pode aparecer no rosto, pálpebras, e dentro da boca), eventos isquêmicos cerebrais (acidente vascular cerebral / derrame), dor abdominal, inchaço (distensão abdominal), icterícia colestática (pele amarelada), dermatite de contato (irritação na pele) e eczema (pele ressecada com vermelhidão e coceira).

Outras reações adversas têm sido relatadas no tratamento com associação de estrogênio a progestagênio:

 Neoplasias benignas e malignas dependentes de estrogênio, por exemplo, câncer de endométrio;

 Infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral;

 Doença da vesícula biliar;

 Distúrbios cutâneos e subcutâneos: cloasma (mancha escura no rosto, principalmente na testa, bochechas e nariz), eritema multiforme (manchas vermelhas e arredondadas pelo corpo, principalmente nas mãos, braços, pés e pernas);

 Provável demência acima de 65 anos (veja o item 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE

Medicamento?).

7 Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Geralmente, os estrogênios são bem tolerados mesmo em altas doses. Estudos de toxicidade aguda não indicam risco de efeitos adversos agudos no caso de administração inadvertida de múltiplas doses da dose terapêutica diária.

Náusea, vômitos, cefaleia e sangramento vaginal de privação podem ocorrer em algumas mulheres. Os efeitos de superdosagem geralmente levam a sensibilidade nas mamas, inchaço pélvico ou abdominal, ansiedade e irritabilidade. Esses sintomas desaparecem quando o tratamento é suspenso ou quando a dose é reduzida.

Superdosagem é incomum na aplicação transdérmica. Não há antídoto terapêutico específico e o tratamento deve ser sintomático. O gel deve ser lavado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS 1.0029.0216 Farm. Resp.: Marcos C. Borgheti - CRF-SP nº 15.615 Importado por:

Organon Farmacêutica Ltda.

Rua 13 de Maio, 815 - Sousas, Campinas/SP CNPJ: 45.987.013/0001-34 – Brasil Central de Atendimento:

0800 00 00 149 contate@organon.com Fabricado por:

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Identificação do medicamento

Sandrena

® GEL (estradiol) Organon Farmacêutica Ltda.

Gel

0,1 PCC 1

Sandrena

® GEL estradiol

Apresentações

SANDRENA ® Gel

• 0,5 mg em embalagem com 28 sachês de dose única.
• 1,0 mg em embalagem com 28 sachês de dose única.

Uso percutâneo

Uso adulto

Composição

SANDRENA ® 0,5 mg:

Cada sachê com 0,5 g contém 0,5 mg de estradiol.

Excipientes: carbômer, trolamina, propilenoglicol, álcool etílico e água purificada.

SANDRENA ® 1,0 mg:

Cada sachê com 1,0 g contém 1,0 mg de estradiol.

Excipientes: carbômer, trolamina, propilenoglicol, álcool etílico e água purificada.

Indicações

Terapia de Reposição Hormonal (TRH) em casos de sintomas de deficiência estrogênica em mulheres na pós-menopausa.

Prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa que apresentem risco elevado de futuras fraturas e sejam intolerantes ou tenham contraindicações a outros medicamentos utilizados na prevenção da osteoporose.

A experiência no tratamento de mulheres com mais de 65 anos de idade com SANDRENA ® é limitada.

Resultados de eficácia

Alívio dos sintomas resultantes da deficiência de estrogênio e padrões de sangramento O alívio dos sintomas da menopausa foi alcançado durante as primeiras semanas de tratamento.

Prevenção da osteoporose A deficiência de estrogênio na menopausa é associada ao aumento da remodelação óssea e à diminuição da massa óssea. O efeito dos estrogênios sobre a densidade mineral óssea é dependente de dose. A proteção parece ser efetiva enquanto o tratamento é continuado. Após a interrupção da TRH, a massa óssea é perdida em uma proporção similar à de mulheres não tratadas.

Evidências do estudo WHI (Womens’s Health Initiative) e dos estudos de metanálise mostram que o uso atual de TRH isoladamente ou em combinação com um progestagênio, administrado predominantemente a mulheres saudáveis, reduz o risco de fraturas de quadril, de vértebras e outras fraturas osteoporóticas. A TRH pode também prevenir fraturas ósseas em mulheres com densidade óssea baixa e/ou osteoporose estabelecida, mas evidências sobre esse efeito são limitadas.

Referências bibliográficas:

• Hirvonen E et al. Transdermal oestradiol gel in the treatment of the climacterium: a comparison with oral therapy. Br J Obstet Gynaecol.

1997;104:19-25.

• Hirvonen E et al. Effects of transdermal oestrogen therapy in postmenopausal women: a comparative study of an oestradiol gel and an oestradiol delivering patch. Br J Obstet Gynaecol. 1997;104:16-31.
• Writing group for the women’s health initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women:

Principal results from the women’s health intiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-33.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: estrogênios naturais e semissintéticos, código ATC: G03CA03.

O ingrediente ativo de SANDRENA ®, 17ß-estradiol sintético, é quimicamente e biologicamente idêntico ao estradiol endógeno humano. É usado para repor a produção reduzida de estrogênio nas mulheres na menopausa e alivia os sintomas da menopausa. Os estrogênios previnem a perda óssea decorrente da menopausa ou de uma ooforectomia.

Propriedades farmacocinéticas

SANDRENA ® é um gel de estradiol de base alcoólica. Quando aplicado na pele, o álcool evapora rapidamente e o estradiol é absorvido através da pele e passa para a circulação. A aplicação de SANDRENA ® numa área de 200-400 cm 2 (tamanho de uma a duas mãos) não afeta a quantidade de estradiol absorvida. Porém, se SANDRENA ® for aplicado em uma área maior, a absorção diminuirá significativamente. Até certo ponto, entretanto, o estradiol é armazenado no tecido subcutâneo a partir do qual é liberado gradualmente para a circulação. A administração percutânea evita o metabolismo de primeira passagem pelo fígado. Por essas razões, as flutuações nas concentrações plasmáticas de estrogênio com SANDRENA ® são menos pronunciadas após o tratamento estrogênico percutâneo.

Doses percutâneas de 0,5; 1,0 e 1,5 mg de estradiol resultam em concentrações plasmáticas médias de Cmáx de 143, 247 e 582 pmol/L, respectivamente. As concentrações médias correspondentes ao Cmédio ao longo do intervalo de dose são 75, 124 e 210 pmol/L. As concentrações médias correspondentes ao Cmin foram de 92, 101 e 152 pmol/L, respectivamente.

2 Durante o tratamento com SANDRENA ® a razão estradiol/estrona permanece entre 0,4 e 0,7, enquanto no tratamento com estrogênio oral ela é geralmente reduzida para menos que 0,2. A média de exposição ao estradiol no estado de equilíbrio de SANDRENA ® é de 82%, comparada com a dose oral equivalente de valerato de estradiol.

O metabolismo e a excreção do estradiol transdérmico seguem o mesmo caminho dos estrogênios naturais.

Dados de segurança pré-clínicos O estradiol é um hormônio feminino natural com uso clínico estabelecido, portanto, não foram realizados estudos toxicológicos com

SANDRENA ®. Os estudos necessários sobre o efeito irritante do gel foram feitos em coelhos, e os estudos sobre a sensibilização da pele, em cobaias. Baseando-se nos resultados desses estudos, pode-se concluir que SANDRENA ®, muito raramente, pode causar irritação leve na pele.

A irritação na pele pode ser reduzida alterando-se diariamente o local de aplicação.

Contraindicações

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres com:

 Suspeita, histórico ou diagnóstico de câncer de mama;

 Suspeita ou diagnóstico de tumores malignos dependentes de estrogênio (por exemplo, câncer endometrial);

 Sangramento genital não diagnosticado;

 Hiperplasia endometrial não tratada;

 Tromboembolismo (trombose venosa profunda, embolia pulmonar) atual ou prévio;

 Distúrbios trombofílicos diagnosticados (por exemplo, deficiência de proteína C, de proteína S ou de antitrombina; veja o item 5.

Advertências e precauções);

 Doença tromboembólica arterial ativa ou recente (por exemplo, angina, infarto do miocárdio);

 Doença hepática aguda ou história de doença hepática, enquanto os testes de função hepática não retornarem ao normal;

 Hipersensibilidade conhecida às substâncias ativas ou a quaisquer dos excipientes listados no item COMPOSIÇÃO;

 Porfiria.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas.

SANDRENA ® não deve ser usado durante a gravidez. Se ocorrer gravidez durante o uso de SANDRENA ®, o tratamento deverá ser suspenso imediatamente. Os resultados da maioria dos estudos epidemiológicos relevantes para a exposição fetal inadvertida aos estrogênios não indicam efeitos teratogênicos ou fetotóxicos.

Este medicamento é contraindicado para uso durante a lactação.

SANDRENA ® não deve ser usado durante a lactação.

Advertências e precauções

Para o tratamento de sintomas da pós-menopausa a TRH deve ser iniciada apenas para os sintomas que afetam adversamente a qualidade de vida. Em todos os casos, uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios deve ser realizada pelo menos anualmente e a TRH somente deve ser continuada enquanto o seu benefício superar o risco.

A evidência sobre os riscos associados com a TRH no tratamento da menopausa prematura é limitada. Devido ao nível baixo de risco absoluto em mulheres jovens, o equilíbrio entre benefícios e riscos para essas mulheres pode ser mais favorável que para mulheres mais velhas.

Exames médicos e de acompanhamento Antes de iniciar ou reiniciar a terapia de reposição hormonal, deve ser obtido o histórico médico pessoal e familiar completo. Deve ser feito também um exame médico cuidadoso (incluindo mamas e órgãos genitais internos). Devem ser consideradas as contraindicações, precauções e advertências para o uso.

Durante o tratamento, check-ups periódicos são recomendados em frequência e natureza adaptadas a cada paciente. As pacientes devem ser orientadas sobre quais alterações em suas mamas devem ser relatadas ao seu médico ou enfermeiro (veja o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Câncer de mama). Investigações, incluindo diagnóstico por imagem, a exemplo de mamografia, devem ser realizados de acordo com as práticas de triagem vigentes, adequadas às necessidades clínicas de cada paciente.

Condições que necessitam de supervisão Caso qualquer uma das seguintes condições esteja presente, tenha ocorrido previamente e/ou tenha se agravado durante a gravidez ou o tratamento hormonal prévio, a paciente deve ser cuidadosamente supervisionada. Deve-se levar em consideração que estas condições podem ocorrer novamente ou podem agravar-se durante o tratamento com SANDRENA ®, em particular:

 Leiomioma (fibromiomas uterinos) ou endometriose;

 Fatores de risco para tumores dependentes de estrogênio, por exemplo, 1° grau de hereditariedade para câncer de mama;

 Fatores de risco para doenças tromboembólicas (veja o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Tromboembolismo venoso);

 Hipertensão;

 Distúrbios hepáticos (por exemplo, adenoma hepático);

 Colelitíase;

 Diabetes mellitus com ou sem comprometimento vascular;

 Enxaqueca ou cefaleia (grave);

 Lúpus eritematoso sistêmico;

 História de hiperplasia endometrial (veja o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Hiperplasia endometrial e carcinoma);

 Epilepsia;

 Asma;

 Otosclerose;

 Angioedema (hereditário e adquirido).

Razões para suspensão imediata da terapia O tratamento deve ser descontinuado no caso de uma contraindicação ser descoberta e nas seguintes situações:

 Icterícia ou deterioração na função hepática;

 Aumento significativo da pressão arterial;

3  Novo episódio de cefaleia do tipo enxaqueca;

 Gravidez.

Hiperplasia endometrial e carcinoma Em mulheres com útero intacto o risco de hiperplasia endometrial e carcinoma é aumentado quando estrogênios isolados são administrados por período prolongado. O aumento relatado de risco de câncer endometrial entre usuárias de estrogênio isolado é de 2 a 12 vezes maior quando comparado com o risco de não usuárias, dependendo da duração do tratamento e da dose de estrogênio (veja o item 9. REAÇÕES ADVERSAS). Após a interrupção do tratamento, o risco pode permanecer elevado por pelo menos 10 anos.

A adição de progestagênios ciclicamente por pelo menos 12 dias por mês/ciclo de 28 dias ou de terapia contínua com estrogênio e progestagênio combinados em mulheres não histerectomizadas previne o risco adicional associado à TRH com estrogênio isolado.

Sangramentos imprevisíveis e spotting podem ocorrer durante os primeiros meses de tratamento. Se o sangramento imprevisível ou spotting aparecer após algum tempo de tratamento ou se mantiver após a descontinuação do tratamento, o motivo deverá ser investigado, o que pode incluir a realização de biópsia do endométrio para excluir malignidade endometrial.

A reposição estrogênica isolada pode levar a transformação pré-maligna ou maligna em foco residual de endometriose. Por isso, a adição de progestagênio à terapia de reposição de estrogênio deve ser considerada em mulheres que tenham sido submetidas à histerectomia devido a endometriose, se elas tiverem endometriose residual.

Câncer de mama Em geral, as evidências demonstram que ocorre um aumento de risco de câncer de mama, dependente da duração da TRH, em mulheres em TRH com estrogênio e progestagênio combinados ou em TRH com estrogênio isolado.

Terapia com estrogênio e progestagênio combinados Um estudo randomizado e controlado por placebo, o Women’s Health Initiative (WHI), e uma metanálise de estudos epidemiológicos prospectivos foram consistentes em encontrar um aumento do risco de câncer de mama em mulheres que recebem TRH com estrogênio e progestagênio combinados, que se tornou aparente depois de cerca de 3 (1-4) anos (veja o item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Terapia com estrogênio isolado Estudos observacionais têm relatado, em sua maioria, um pequeno aumento do risco em mulheres histerectomizadas usando TRH com estrogênio isolado de ter o câncer de mama diagnosticado, risco este menor que o identificado em usuárias de combinações de estrogênio com progestagênio (veja o item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Resultados de uma metanálise mostraram que, após a interrupção do tratamento, o risco excessivo diminuirá com o tempo e o tempo necessário para retornar ao risco normal depende da duração do uso anterior da terapia de reposição hormonal. Quando a terapia de reposição hormonal foi administrada por mais de 5 anos, o risco pode persistir por 10 anos ou mais.

A TRH, especialmente o tratamento com estrogênio e progestagênio combinados, aumenta a densidade do tecido glandular mamário, o que pode dificultar o diagnóstico radiológico de câncer de mama.

O estudo WHI foi realizado com tratamento combinado contínuo com estrogênio equino conjugado e acetato de medroxiprogesterona (EEC + AMP). Em comparação ao tratamento com placebo, os tumores do câncer de mama encontrados no estudo apresentaram tamanho um pouco maior e com desenvolvimento mais frequente de metástases nos gânglios linfáticos.

Câncer de ovário O câncer de ovário é muito mais raro que o câncer de mama. Evidências epidemiológicas de uma grande metanálise sugerem um risco ligeiramente aumentado em mulheres que realizam TRH com estrogênio ou estrogênio-prostagênio combinado, o que se torna aparente dentro de 5 anos de uso e diminui com o tempo após a interrupção. Alguns outros estudos, incluindo o estudo WHI, sugerem que o uso de TRH combinada pode estar associado a um risco semelhante ou ligeiramente menor (veja o item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Tromboembolismo venoso A TRH está associada a um aumento do risco de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), por exemplo, trombose de veia profunda ou embolia pulmonar. A ocorrência de tal evento é mais provável no primeiro ano de TRH que posteriormente.

Estima-se que, entre mulheres na faixa de idade entre 50 a 59 anos sem terapia de reposição hormonal, 3 mulheres por 1.000, e entre mulheres na faixa entre 60 a 69 anos, 8 mulheres por 1.000, desenvolvam TEV dentro do período de acompanhamento de 5 anos. Nas pacientes sob terapia de reposição hormonal, o risco de TEV aumenta de 2 para 6 (melhor estimava = 4) em 1.000, nas mulheres na faixa de 50-59 anos, e, de 5 para 15 (melhor estimava = 9) em 1.000, nas mulheres na faixa de 60-69 anos.

Pacientes com história de TEV ou estado trombofílico conhecido têm risco aumentado de TEV, e a TRH pode elevar este risco. A TRH é, portanto, contraindicada para essas pacientes (veja o item 4. CONTRAINDICAÇÕES).

Um estudo randomizado e estudos epidemiológicos demonstraram um aumento de 2 a 3 vezes no risco de desenvolver tromboembolia venosa em mulheres sob terapia de reposição hormonal em comparação com as que não estão sob tratamento. Os fatores de risco geralmente reconhecidos para TEV incluem uso de estrogênios, idade avançada, grande cirurgia, imobilização prolongada, obesidade (IMC > 30 kg/m 2), período de gravidez/pós-parto, lúpus eritematoso sistêmico (LES) e câncer. Não existe consenso quanto ao possível papel das veias varicosas na TEV.

Como em todos os pacientes pós-operados, as medidas profiláticas precisam ser consideradas para prevenir TEV após a cirurgia. Se imobilização prolongada for acompanhar temporariamente uma cirurgia eletiva, é recomendado interromper a TRH de 4 a 6 semanas antes da cirurgia. O tratamento não deve ser reiniciado até que a paciente esteja completamente móvel.

Em mulheres sem histórico pessoal de TEV, mas com um parente de primeiro grau com histórico de trombose em idade jovem, a triagem pode ser oferecida após aconselhamento cuidadoso em relação às limitações desta (apenas uma proporção de distúrbios trombofílicos são identificados por triagem). Se um distúrbio trombofílico que ocasiona trombose em membros da família for identificado, ou se o distúrbio for ‘grave’ (por exemplo, deficiências de antitrombina, de proteína S ou de proteína C ou uma combinação de defeitos), a TRH é contraindicada.

Mulheres que já estão em tratamento crônico com anticoagulantes requerem cuidadosa consideração do risco-benefício do uso da TRH.

Se houver o desenvolvimento de TEV após o início do tratamento, o medicamento deverá ser descontinuado. Deve-se orientar as pacientes a contatarem um médico imediatamente quando notarem potenciais sintomas de tromboembolismo (por exemplo, edema doloroso nas pernas, dor torácica súbita, dispneia).

Doença arterial coronariana (DAC) Em estudos randomizados controlados não houve evidência de proteção contra infarto do miocárdio em mulheres, com ou sem a existência de DAC, que receberam estrogênio e progestagênio combinados ou TRH com estrogênio isolado. Dois grandes estudos clínicos [WHI e HERS 4 (Estudo sobre o Coração e a Reposição Estrogênio/Progestagênio)] demonstraram um possível aumento no risco de desenvolver doença cardiovascular no primeiro ano de uso e nenhum benefício global do tratamento.

Terapia com estrogênio e progestagênio combinados O risco relativo de DAC durante o uso de TRH com estrogênio e progestagênio combinados é levemente aumentado. Como a linha de base do risco absoluto de DAC é fortemente dependente da idade, o número de casos extras de DAC devido ao uso de estrogênio com progestagênio é muito baixo em mulheres saudáveis perto da menopausa, mas aumentará com o avanço da idade.

Estrogênio isolado Dados de estudos randomizados controlados não identificaram aumento do risco de DAC em mulheres histerectomizadas em uso de terapia com estrogênio isolado.

Acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico Um grande estudo clínico randomizado (estudo WHI) descobriu, como resultado secundário, que o risco de AVC isquêmico aumenta em mulheres saudáveis durante o tratamento contínuo combinado de estrogênios conjugados com AMP. Para mulheres que não estão usando terapia de reposição hormonal, estima-se que o número de casos de AVC que ocorrerão num período de 5 anos é de aproximadamente 3 em 1000 mulheres com idade entre 50 e 59 anos, e 11 em 1000 mulheres com idade entre 60 e 69 anos. Estima-se que, para mulheres com idade entre 50 e 59 anos que usam estrogênios conjugados e AMP durante 5 anos, o risco de AVC aumenta de 0 para 3 (melhor estimativa = 1) em 1000 mulheres. O risco correspondente em mulheres com idade entre 60 e 69 anos aumenta de 1 para 9 (melhor estimativa = 4). É desconhecido se o aumento do risco se aplica a outros produtos de terapia de reposição hormonal.

Outras condições  Os estrogênios podem causar retenção hídrica e, portanto, pacientes com disfunção cardíaca ou renal devem ser cuidadosamente observadas.

 Em pacientes com insuficiência renal grave (fase final), a concentração do princípio ativo de SANDRENA ® no sangue pode aumentar e a condição de tais pacientes também deve ser cuidadosamente monitorada.

 Mulheres com hipertrigliceridemia preexistente devem ser cuidadosamente acompanhadas durante a reposição de estrogênio e a terapia de reposição hormonal, uma vez que casos raros de grandes aumentos dos triglicérides plasmáticos com consequente pancreatite foram relatados com a terapia de estrogênio nessa condição.

 Os estrogênios exógenos podem induzir ou exacerbar os sintomas de angioedema hereditário e adquirido.

 Estrogênios aumentam a globulina transportadora de tiroxina (TBG) no sangue, levando ao aumento do hormônio tireoidiano total circulante medido pela proteína ligadora de iodo (PBI), pelos níveis de T4 (por coluna ou por radioimunoensaio) ou pelos níveis de T3 (por radioimunoensaio). A recaptação de T3 por resina é diminuída, refletindo uma taxa de TGB elevada. As concentrações de T3 e T4 livres não são alteradas. Outras proteínas ligadoras podem estar elevadas no soro, por exemplo, globulina transportadora de corticosteroide (CBG) e globulina transportadora de hormônios sexuais (SHBG) levando ao aumento de corticosteroides e esteroides sexuais circulantes, respectivamente. As concentrações de hormônios livres ou biologicamente ativos não são alteradas. Outras proteínas plasmáticas podem estar aumentadas (substrato angiotensinogênio/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

 Cloasma pode ocorrer ocasionalmente, especialmente em mulheres com história de cloasma gravídico.

 Mulheres com tendência a cloasma devem reduzir a exposição ao sol ou à radiação ultravioleta durante a TRH.

 SANDRENA ® não é um anticoncepcional e a anticoncepção não hormonal adequada deve ser aconselhada.

Elevações da ALT Durante ensaios clínicos com pacientes tratados para infecções pelo vírus da Hepatite C (HCV) com o regime de combinação ombitasvir/paritaprevir/ritonavir com e sem dasabuvir, elevações da ALT maiores que 5 vezes o limite superior da normalidade (LSN) foram significativamente mais frequentes em mulheres utilizando medicamentos contendo etinilestradiol tais como os AHCOs. Além disso, também em pacientes tratados com glecaprevir/pibrentasvir, foram observadas elevações da ALT em mulheres utilizando medicamentos contendo etinilestradiol, como AHCOs. As mulheres que administravam medicamentos contendo estrogênios além do etinilestradiol, como o estradiol, tiveram uma taxa de elevação da ALT semelhante àquelas que não receberam estrogênios; no entanto, devido ao número limitado de mulheres que administram esses outros estrogênios, é necessária cautela para a coadministração com o regime de combinação de medicamentos ombitasvir/paritaprevir/ritonavir com ou sem dasabuvir e também o regime de glecaprevir/pibrentasvir (veja o item 6. INTERAÇÕES

Medicamentosas).

Excipientes Este medicamento contém 62,5-187,5 mg de propilenoglicol em cada dose de 0,5-1,5 g.

Este medicamento contém 292-877,5 mg de álcool (etanol 96%) em cada dose de 0,5-1,5 g. Pode causar sensação de queimação na pele machucada.

Pacientes idosas O uso de TRH não melhora a função cognitiva. Há evidências de aumento do risco de provável demência em mulheres que iniciam o uso contínuo de TRH combinada ou com estrogênio apenas, após os 65 anos de idade. É desconhecido se o aumento do risco se aplica a mulheres pós-menopáusicas mais jovens ou a outros produtos para terapia de reposição hormonal.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas Nenhum estudo sobre o efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas foi realizado.

Potencial transferência do estradiol às crianças O gel de Estradiol pode acidentalmente ser transferido às crianças da área da pele onde foi aplicado. Foram relatados casos de pós comercialização de aparecimento do broto mamário e massas mamárias em meninas pré-púberes, puberdade precoce, ginecomastia e massas mamárias em meninos pré-púberes após a exposição não intencional ao gel de estradiol. Na maioria dos casos, a condição foi resolvida com a remoção da exposição ao estradiol. Os pacientes devem ser instruídos a não permitir que outros, especialmente crianças, entrem em contato com a área exposta da pele e para cobrir o local da aplicação com a roupa, se necessário. Em caso de contato, a pele da criança deve ser lavada com sabão e água o mais rápido possível. Os pacientes devem ser instruídos a consultar um médico em caso de sinais e sintomas (desenvolvimento da mama ou outras alterações sexuais) em uma criança que possa ter sido exposta acidentalmente ao gel do estradiol.

Interações medicamentosas

5 O metabolismo dos estrogênios pode ser aumentado pelo uso concomitante de substâncias conhecidas por induzir enzimas metabolizadoras de fármacos, especificamente as enzimas do citocromo P 450, como anticonvulsivantes (por exemplo, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) e anti-infecciosos (por exemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Ritonavir e nelfinavir, apesar de serem conhecidos como fortes inibidores, exibem propriedades indutoras quando utilizados concomitantemente com hormônios esteroides.

Quando coadministrados com hormônios sexuais, muitas combinações de inibidores da protease do HIV e inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa, incluindo combinações com inibidores do HCV, podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênio.

O efeito dessas alterações pode ser clinicamente relevante em alguns casos. Portanto, as bulas de medicamentos concomitantes, incluindo antivirais para HIV/HCV, devem ser consultadas para identificar possíveis interações e quaisquer recomendações relacionadas.

Preparações à base de ervas contendo erva-de-são-joão (St John’s Wort ou Hypericum perforatum) podem acelerar o metabolismo de estrogênios.

Na administração transdérmica, o efeito de primeira passagem no fígado é evitado e, assim, estrogênios aplicados transdermicamente podem ser menos afetados pelas enzimas indutoras do que os hormônios orais Clinicamente, um aumento do metabolismo dos estrogênios e progestagênios pode levar à redução do efeito e alterar o perfil de sangramento uterino.

Interações farmacodinâmicas Durante os ensaios clínicos com o regime de combinação de medicamentos de HCV ombitasvir/paritaprevir/ritonavir com e sem dasabuvir, elevações da ALT superiores a 5 vezes o limite superior da normalidade (LSN) foram significativamente mais frequentes em mulheres usando medicamentos contendo etinilestradiol, tais como os AHCOs. As mulheres que administravam medicamentos contendo estrogênios além do etinilestradiol, como o estradiol, tiveram uma taxa de elevação da ALT semelhante àquelas que não receberam estrogênios; no entanto, devido ao número limitado de mulheres que administram esses outros estrogênios, é necessária cautela na coadministração com o regime de combinação de medicamentos ombitasvir/paritaprevir/ritonavir com ou sem dasabuvir e também o regime com glecaprevir/pibrentasvir (veja o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Efeito da Terapia de Reposição Hormonal (TRH) com estrogênios em outros medicamentos Foi demonstrado que os contraceptivos hormonais que contêm estrogênios diminuem significativamente concentrações plasmáticas de lamotrigina quando coadministrada, devido à indução da glicuronidação da lamotrigina. Isso pode reduzir o controle das convulsões. Embora a potencial interação entre a terapia de reposição hormonal e a lamotrigina não tenha sido estudada, espera-se que exista uma interação semelhante, o que pode levar a uma redução no controle das convulsões entre mulheres que tomam ambos os medicamentos em conjunto.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz.

O prazo de validade do medicamento é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

SANDRENA ® é um gel liso e opalescente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Posologia

SANDRENA ® é um gel para uso transdérmico. SANDRENA ® pode ser usado em tratamento contínuo ou cíclico. A dose inicial usual é de 1,0 mg de estradiol (1,0 g de gel) uma vez por dia. Dependendo da resposta clínica, a dosagem pode ser ajustada individualmente após 2 a 3 ciclos, a partir de 0,5 g a 1,5 g por dia, o correspondente a 0,5 mg a 1,5 mg de estradiol por dia.

Nas pacientes com útero intacto, é recomendado combinar SANDRENA ® com uma dose ajustada de progestagênio por duração adequada, por exemplo, acetato de medroxiprogesterona, noretisterona, acetato de noretisterona ou diidrogesterona por no mínimo de 12 a 14 dias consecutivos por mês/ciclo de 28 dias, para evitar a hiperplasia de endométrio estimulada pelo estrogênio.

A menos que haja um diagnóstico prévio de endometriose, não é recomendado adicionar um progestagênio ao tratamento de mulheres histerectomizadas.

Modo de usar Aplicar na pele limpa e seca.

Deve-se lavar bem as mãos antes e após a aplicação. O suor pode alterar a consistência do gel.

A dose de SANDRENA ® deve ser aplicada uma vez ao dia sobre a pele do abdome ou da coxa direita ou esquerda, alternando-se diariamente o local de aplicação. A superfície de aplicação deverá ser de 1 a 2 vezes o tamanho de uma mão (200-400 cm 2), ou seja, SANDRENA ® deverá ser espalhado e não deverá ser concentrado em uma área menor do que 1 palmo (200 cm

• 2) e não ultrapassar uma área maior do que 2 palmos (400 cm 2).

SANDRENA ® não deve ser aplicado nas mamas, no rosto, na pele irritada ou na área vaginal. Após a aplicação, deve-se deixar o gel secar por alguns minutos e o local de aplicação não deve ser lavado no período de uma hora. O contato do gel com os olhos deve ser evitado.

 As mãos devem ser lavadas com sabão e água após a aplicação;

 Assim que o gel secar após a aplicação, o local da aplicação deve ser coberto com roupas;

 O local da aplicação deve ser lavado antes de situações em que seja esperado o contato da pele com outras pessoas;

 Se outra pessoa (por exemplo, filho ou cônjuge) ou animal de estimação tocar acidentalmente no local da aplicação, essa área da pele da pessoa ou do animal de estimação que tocou o local de aplicação deve ser imediatamente lavada com água e sabão.

Se nenhuma medida de precaução for tomada, o gel de estradiol pode ser acidentalmente transferido por contato próximo com a pele para outras pessoas (por exemplo, criança, cônjuge, animais de estimação), o que pode causar efeitos adversos a elas. Em caso de quaisquer sinais de sintomas de efeitos adversos, o médico ou veterinário deve ser contatado.

Os pacientes devem ser informados de que crianças não devem entrar em contato com a área do corpo do adulto onde o gel de estradiol foi aplicado.

Para as mulheres que não estão usando TRH ou estão trocando de medicamento de TRH combinada contínua, o tratamento com SANDRENA ® pode ser iniciado em qualquer dia. Para as mulheres que estão trocando de um regime de TRH cíclica ou sequencial, o tratamento deve ter início no dia seguinte após completar-se o regime de 28 dias.

6 Para início ou continuação do tratamento de sintomas pós-menopausa, deve-se usar a menor dose efetiva pela menor duração (veja o item 5.

Advertências e precauções).

Se a paciente se esquecer de aplicar uma dose, a dose esquecida deverá ser aplicada assim que possível se o atraso não for maior que 12 horas.

Se o atraso for maior que 12 horas, a dose esquecida deverá ser ignorada e o tratamento deverá ser continuado normalmente. O esquecimento de uma dose pode aumentar a probabilidade de sangramentos inesperados e spotting.

Reações adversas

As reações adversas ocorrem mais comumente durante os primeiros meses de tratamento. São geralmente leves e diminuem com a continuidade do tratamento.

As reações adversas foram registradas, por exemplo, em 3 estudos clínicos de fase III (n = 611 mulheres em risco), e incluídas em uma tabela quando consideradas, no mínimo, possivelmente relacionadas ao tratamento com 50 mcg/dia ou 100 mcg/dia de estradiol, respectivamente, após à aplicação transdérmica.

A tabela a seguir lista as reações adversas registradas em estudos clínicos, bem como as reações adversas relatadas na pós-comercialização. A experiência de reações adversas é esperada geralmente em 76% das pacientes. As reações adversas que aparecem em > 10% das pacientes dos estudos clínicos foram reações no local de aplicação e dor nas mamas.

A reação adversa mais comum relacionada ao tratamento com SANDRENA ® é sensibilidade mamária, que ocorre em 4,7% das pacientes.

Reações indesejáveis associadas com o tratamento com estradiol transdérmico, de acordo com a classe de sistema de órgãos, são apresentadas na tabela a seguir:

Classe de sistema de órgãos Reações adversas comuns (≥ 1/100, < 1/10) Reações adversas incomuns (≥ 1/1.000, < 1/100) Reações adversas raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Eventos adversos relatados na pós-comercialização com frequência desconhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis) Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluindo cistos e pólipos) Neoplasia benigna de mama, neoplasia endometrial benigna Fibromiomas uterinos Distúrbios do sistema imune Reação de hipersensibilidade Exacerbação de angioedema (hereditário e adquirido) Distúrbios metabólicos e nutricionais Edema, aumento de peso, perda de peso Aumento do apetite, hipercolesterolemia 1 Distúrbios psiquiátricos Depressão, nervosismo, letargia Ansiedade, insônia, apatia, instabilidade emocional, concentração prejudicada, alterações da libido e do humor, euforia 1, agitação 1 Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia, tontura Enxaqueca, parestesia, tremor 1 Distúrbios oculares Visão prejudicada, olho seco 1 Intolerância a lentes de contato Distúrbios cardíacos Palpitações Distúrbios vasculares Fogachos Hipertensão 1, flebite superficial 1, púrpura 1 Tromboembolismo venoso (por exemplo, trombose venosa profunda da perna ou pélvica, embolia pulmonar) 2 Eventos isquêmicos cerebrais Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Dispneia 1, rinite 1 Distúrbios gastrintestinais Náusea, vômito, cólicas estomacais, flatulência Constipação, dispepsia 1, diarreia 1, distúrbio retal 1 Dor abdominal, inchaço (distensão abdominal) Distúrbios hepatobiliares Alterações na função hepática e no fluxo biliar Icterícia colestática Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Acne, alopecia, pele seca, distúrbio na unha 1, nódulo na pele 1, hirsutismo 1, eritema nodoso, urticária Exantema Dermatite de contato, eczema Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Distúrbios de articulações, câimbras musculares Distúrbios renais e urinários Aumento na frequência/urgência urinária, incontinência urinária 1, cistite 1, 7 alteração da cor da urina 1, hematúria 1 Distúrbios do sistema reprodutor e das mamas Sensibilidade/dor/tensão mamária, sangramento vaginal imprevisível ou spotting, corrimento vaginal, distúrbio vulvar/vaginal, distúrbio menstrual Aumento das mamas, hiperplasia endometrial, distúrbio uterino 1 Dismenorreia, síndrome semelhante à pré-menstrual Distúrbios gerais e condições no local de administração Irritação da pele, prurido no local da aplicação, dor, sudorese aumentada Fadiga, anormalidade em exame laboratorial 1, astenia 1, febre 1, síndrome gripal 1, mal-estar 1

• 1) tem sido relatado em casos isolados nos estudos clínicos. Dada a pequena população do estudo (N = 611), não se pode determinar, com base nesses resultados, se os eventos são incomuns ou raros.
• 2) veja os itens 4. CONTRAINDICAÇÕES e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

Outras reações adversas têm sido relatadas no tratamento com associação de estrogênio a progestagênio:

 Neoplasias benignas e malignas dependentes de estrogênio, por exemplo, câncer endometrial;

 Infarto do miocárdio e AVC;

 Doença da vesícula biliar;

 Distúrbios cutâneos e subcutâneos: cloasma, eritema multiforme;

 Provável demência acima de 65 anos (veja o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Risco de câncer de mama Um aumento de até 2 vezes do risco de haver diagnóstico de câncer de mama é relatado em mulheres em terapia com estrogênio e progestagênio combinados por mais de 5 anos.

 O aumento de risco em usuárias de terapia com estrogênio isolado é substancialmente menor do que o observado em usuárias de combinação de estrogênio com progestagênio.

 O nível de risco é dependente da duração do uso da terapia.

 Estimativa do risco absoluto com base nos resultados do maior estudo randomizado controlado com placebo (WHI) e da maior metanálise de estudos epidemiológicos prospectivos são apresentados a seguir.

Maior metanálise de estudos epidemiológicos prospectivos Risco adicional de câncer de mama estimado após 5 anos de uso da terapia em mulheres com IMC 27 (kg/m 2) Idade início TRH (anos) Incidência por 1.000 mulheres que não utilizaram TRH por um período maior que 5 anos (50-54 anos) * Razão de risco Casos adicionais por 1.000 usuárias de TRH após 5 anos TRH com estrogênio isolado 50 13,3 1,2 2,7 Estrogênio e progestagênio combinados 50 13,3 1,6 8,0

• Extraído de taxas de incidência basal na Inglaterra em 2015 em mulheres com IMC 27 (kg/m 2).

Nota: uma vez que a experiência de incidência de câncer de mama difere nos países europeus, o número de casos adicionais de câncer de mama também mudará proporcionalmente.

Risco adicional de câncer de mama estimado após 10 anos de uso da terapia em mulheres com IMC 27 (kg/m 2) Idade de início TRH (anos) Incidência por 1.000 mulheres que não utilizaram TRH por um período maior que 10 anos (50-59 anos) * Razão de risco Casos adicionais por 1.000 usuárias de TRH após 10 anos TRH com estrogênio isolado 50 26,6 1,3 7,1 Estrogênio e progestagênio combinados 50 26,6 1,8 20,8

• Extraído de taxas de incidência basal na Inglaterra em 2015 em mulheres com IMC 27 (kg/m 2).

Nota: uma vez que a experiência de incidência de câncer de mama difere nos países europeus, o número de casos adicionais de câncer de mama também mudará proporcionalmente.

Estudos WHI (EUA) – Risco adicional de câncer de mama após 5 anos de uso da terapia Faixa de idade (anos) Incidência por 1.000 mulheres no braço placebo por mais de 5 anos Razão de risco e IC 95% Casos adicionais por 1.000 usuárias de TRH por mais de 5 anos (IC 95%) EEC – estrogênio isolado 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)* EEC + AMP – estrogênio e progestagênio § 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9)

• Estudo WHI, em mulheres sem útero, não demonstrou um aumento no risco de câncer de mama.

§ Quando a análise foi restrita a mulheres que não usavam TRH antes do estudo, não houve aumento de risco aparente durante os primeiros 5 anos de tratamento. Após 5 anos, o risco foi mais alto que em não usuárias.

8 Risco de câncer endometrial Mulheres na pós-menopausa com útero O risco de câncer endometrial é de cerca de 5 por 1.000 mulheres com útero que não utilizam TRH. Para mulheres com útero, o uso de TRH com estrogênio isolado não é recomendado devido ao aumento do risco de câncer endometrial (veja o item 5. ADVERTÊNCIAS E

Precauções).

Dependendo da duração do uso de estrogênio isolado e da dose de estrogênio, o aumento do risco de câncer endometrial em estudos epidemiológicos variou de 5 a 55 casos extras diagnosticados por 1.000 mulheres entre 50 e 65 anos.

Adicionar um progestagênio à terapia com estrogênio isolado, por no mínimo 12 dias por ciclo, pode prevenir esse aumento de risco. No estudo MWS, o uso de TRH combinada (sequencial ou contínua), por 5 anos, não aumentou o risco de câncer endometrial (RR de 1,0 [0,8-1,2]).

Risco de câncer de ovário O uso de TRH com estrogênio isolado ou com estrogênio e progestagênio combinados tem sido associado com um leve aumento do risco de ter câncer de ovário diagnosticado (veja o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Uma metanálise de 52 estudos epidemiológicos relatou um risco aumentado de câncer de ovário em mulheres em uso de TRH em comparação com mulheres que nunca usaram TRH (RR 1,43, IC 95% 1,31-1,56). Para mulheres com idade entre 50 e 54 anos, utilizando TRH por 5 anos, resulta em cerca de 1 caso extra por 2.000 usuárias.

Para mulheres com idade entre 50 e 54 que não estão tomando TRH, cerca de 2 mulheres em 2.000 serão diagnosticadas com câncer de ovário dentro de um período de 5 anos.

Risco de doença arterial coronariana O risco de doença arterial coronariana é levemente aumentado em usuárias de TRH com estrogênio e progestagênio combinados com idade acima de 60 anos (veja o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Relato de suspeitas de reações adversas O relato de reações adversas após a aprovação do medicamento é importante. Isso permite o monitoramento contínuo da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais da saúde devem relatar qualquer suspeita de reações adversas.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Geralmente, os estrogênios são bem tolerados mesmo em grandes doses. Estudos de toxicidade aguda não indicam risco de efeitos adversos agudos no caso de administração inadvertida de múltiplas doses da dose terapêutica diária. Náusea, vômitos, cefaleia e sangramento vaginal após retirada da medicação podem ocorrer em algumas mulheres.

Os efeitos de superdosagem geralmente levam a sensibilidade mamária, inchaço pélvico ou abdominal, ansiedade e irritabilidade. Esses sintomas desaparecem quando o tratamento é suspenso ou quando a dose é reduzida.

Superdosagem é incomum na aplicação transdérmica. Não há antídoto terapêutico específico e o tratamento deve ser sintomático. O gel deve ser lavado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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