Ertapeném sódico

Identificação do medicamento

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INVANZ ® ertapeném sódico

Apresentações

INVANZ ® é um pó liofilizado para solução para infusão intravenosa ou injeção intramuscular, apresentado em caixas com 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso ou intramuscular

Uso adulto e pediátrico a partir de 3 meses

Composição

Cada frasco-ampola de INVANZ ® contém 1,046 g de ertapeném sódico, equivalente a 1 g de ertapeném.

Excipientes: bicarbonato de sódio e hidróxido de sódio (para ajustar o pH).

Para que este medicamento é indicado?

INVANZ ® é indicado para o tratamento das seguintes infecções:

• infecção intra-abdominal;
• infecção de pele, incluindo infecção por diabetes das extremidades inferiores e pé diabético;
• pneumonia adquirida na comunidade;
• infecção do trato urinário, incluindo infecção renal;
• infecção pélvica aguda;
• sepse bacteriana (infecção bacteriana do sangue);
• prevenção de infecções cirúrgicas locais após cirurgia de cólon e reto em pacientes a partir de 18 anos.

Como este medicamento funciona?

INVANZ ® é um antibiótico que tem a capacidade de eliminar uma ampla gama de bactérias que causam infecções.

Quando não devo usar este medicamento?

Você ou sua criança não devem tomar INVANZ ® se:

• forem alérgicos a qualquer um de seus componentes e/ou
• forem alérgicos a betalactâmicos, como penicilinas ou cefalosporinas.

Além disso, no caso de uso intramuscular, não devem tomar INVANZ ® as pessoas que são alérgicas a anestésicos locais do tipo amida, particularmente cloridrato de lidocaína.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Informe ao seu médico sobre qualquer problema médico que você ou sua criança esteja apresentando ou que já tenha apresentado, incluindo: doença renal; alergia a qualquer medicamento, inclusive a antibióticos; colite ou qualquer outra doença gastrintestinal.

Hipersensibilidade: Reações de hipersensibilidade (anafiláticas) graves foram relatadas em pacientes tratados com betalactâmicos.

Houve relatos de diarreia associada à Clostridium difficile, leve a potencialmente fatal, com praticamente todos os agentes antibacterianos, incluindo o ertapeném. Portanto, informe ao seu médico caso você ou sua criança apresentem diarreia posterior à administração de agentes microbianos.

Potencial de convulsões: Crises epiléticas e outras reações adversas relacionadas ao sistema nervoso central (SNC) foram reportadas durante o tratamento com INVANZ ®.

2 de 6 Desenvolvimento de bactérias resistentes ao medicamento: A exemplo de outros antibióticos, o uso prolongado de INVANZ ® pode resultar em supercrescimento de microrganismos não sensíveis.

Exames laboratoriais: Embora INVANZ ® tenha toxicidade semelhante à do grupo betalactâmico de antibióticos, é aconselhável, durante terapias prolongadas, a avaliação periódica da função do sistema de órgãos, incluindo sistema renal, hepático e hematopoiético.

Gravidez: INVANZ ® não foi estudado em grávidas. INVANZ ® deve ser utilizado durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação: INVANZ ® é secretado no leite humano. Como os bebês podem ser afetados, as mulheres que estiverem sendo tratadas com INVANZ ® não devem amamentar. Converse com seu médico caso esteja amamentando ou pretenda amamentar.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano: O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Crianças: INVANZ ® pode ser usado em crianças a partir de 3 meses de idade. INVANZ ® não é recomendado para crianças com menos de 3 meses de idade, pois não há dados disponíveis sobre o uso nessa faixa etária.

Idosos: INVANZ ® é bem tolerado e age igualmente bem em pacientes idosos e adultos jovens. A dose recomendada de INVANZ ® pode ser administrada independentemente da idade do paciente.

Pacientes com Doença Renal: seu médico precisa saber se você ou sua criança têm alguma doença renal, para poder prescrever a dose correta de INVANZ ®.

Dirigir ou Operar Máquinas: Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

INVANZ ® pode influenciar na capacidade do paciente dirigir e operar máquinas. Tontura e sonolência foram reportadas com o uso de INVANZ ® (veja 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME

Causar?).

Interações Medicamentosas: Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento, incluindo aqueles obtidos sem prescrição médica, pois alguns medicamentos podem ter seu efeito afetado.

Informe seu médico caso você esteja tomando algum medicamento contendo ácido valpróico ou divalproato de sódio (utilizados para o tratamento de epilepsia, transtorno bipolar, enxaqueca ou esquizofrenia), pois o uso concomitante com ertapeném pode resultar na redução da concentração de ácido valpróico. O seu médico decidirá se você deverá tomar INVANZ ® em combinação com este medicamento.

Informe seu médico caso você esteja tomando algum medicamento contendo probenecida, uma vez que essa substância compete com a secreção tubular ativa, resultando em um aumento da concentração plasmática de ertapeném. O seu médico decidirá se você deverá tomar INVANZ ® em combinação com esse medicamento.

AVISO: Este medicamento pode causar um tipo de reação alérgica grave chamada anafilaxia. A anafilaxia pode ser fatal e requer atenção médica imediata. Se sentir algum dos seguintes sintomas, entre em contato com seu médico imediatamente: coceira, urticária, rouquidão, dificuldade em respirar, dificuldade para engolir, manchas vermelhas na pele, qualquer inchaço de suas mãos, rosto ou na boca, febre, dor de garganta, calafrios, ou outros sinais de infecção.

É comum observar melhora clínica no início do tratamento com INVANZ ®, porém o medicamento deve ser administrado exatamente conforme indicado. A supressão de doses ou interrupção do tratamento prescrito pode diminuir a eficácia do tratamento e aumentar o risco de surgimento de resistência bacteriana.

É importante utilizar este medicamento durante todo o tempo prescrito pelo profissional de saúde habilitado, mesmo que os sinais e sintomas da infecção tenham desaparecido, pois isso não significa a cura.

A interrupção do tratamento pode contribuir para o aparecimento de infecções mais graves.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Este medicamento contém 137 mg de sódio/dose. Se você faz dieta de restrição de sal (sódio) ou toma medicamento para controlar a pressão arterial, consulte o médico antes de usar este medicamento.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

O pó liofilizado deve ser armazenado em temperatura abaixo de 25°C.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, manter em temperatura ambiente (25ºC) por 6 horas ou sob refrigeração (5ºC) por 24 horas. Utilizar em até 4 horas depois de retirar da refrigeração. As soluções de INVANZ ® não devem ser 3 de 6 congeladas.

Aparência: INVANZ ® é um pó branco a quase branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

A dose usual de INVANZ ® para pacientes a partir de 13 anos é de 1 grama (g), 1 vez ao dia (1x/dia). A dose usual de INVANZ ® em pacientes a partir de 3 meses até 12 anos é de 15 mg/kg duas vezes ao dia (2x/dia), não excedendo 1 g/dia.

A dose recomendada para pacientes adultos para a prevenção de infecções cirúrgicas locais após cirurgia de cólon ou reto é de 1 grama (g) administrado em dose intravenosa (IV) única 1 hora antes da incisão cirúrgica.

INVANZ ® pode ser administrado por infusão intravenosa (IV) durante 30 minutos ou por injeção intramuscular (IM).

A administração IM de INVANZ ® pode ser utilizada como alternativa à administração intravenosa no tratamento de infecções para as quais a terapia intramuscular é adequada.

A duração usual do tratamento com INVANZ ® é de 3 a 14 dias, entretanto varia com o tipo de infecção e micro-organismo(s) causador(es). Quando houver indicação clínica e for observada melhora clínica, o paciente pode passar a receber um antimicrobiano adequado por via oral. Seu médico informará quando você deverá interromper o uso do medicamento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

O esquema terapêutico e a dose serão determinados pelo médico que irá monitorar sua resposta e condição clínica. Se estiver preocupado(a) de que você ou sua criança possam ter deixado de receber uma dose, fale com seu médico imediatamente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Qualquer medicamento pode apresentar efeitos adversos ou indesejáveis, denominadas reações adversas.

Pacientes adultos:

Em adultos, as reações adversas relatadas durante o tratamento com ertapeném foram:

• Reações adversas comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) Diarreia, inflamação da veia que está recebendo a infusão, náusea, dor de cabeça e vaginite (inflamação das paredes da vagina).
• Reações adversas incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento) Corpo em geral: distensão abdominal, dor, calafrios, sepsechoque séptico, desidratação, gota, mal-estar, astenia/fadiga (cansaço), necrose, candidíase, perda de peso, inchaço facial, endurecimento no local da injeção, dor no local da injeção, extravasamento, flebite/tromboflebite (inflamação das paredes da veia), dor lombar, desmaio;

Sistema cardiovascular: insuficiência cardíaca, hematoma, dor no peito, hipertensão (pressão alta), taquicardia frequência cardíaca alta), parada cardíaca, bradicardia (frequência cardíaca baixa), arritmia (batimento cardíaco irregular), fibrilação atrial (frequência cardíaca irregular), sopro cardíaco, taquicardia ventricular, parada cardíaca, hemorragia subdural (acúmulo de sangue entre o cérebro e o crânio);

Sistema digestivo: refluxo, candidíase oral (sapinho), dispepsia (indigestão), sangramento gastrointestinal, anorexia (perda de peso), gases, diarreia associada à C. difficile, estomatite, disfagia (dificuldade para engolir), hemorroidas, íleo, colelitíase (pedra na vesícula), duodenite (inflamação do duodeno), esofagite (inflamação do esôfago), gastrite, icterícia (coloração amarela da pele), úlcera na boca, pancreatite, estenose pilórica (estreitamento do piloro);

Sistema musculoesquelético: dor na perna;

Sistema nervoso e psiquiátrico: ansiedade, nervosismo, convulsões (veja 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES), tremor, depressão, hiperestesia (aumento da sensibilidade), espasmo (contração muscular involuntária), parestesia (sensações anormais, como por exemplo, formigamento), comportamento agressivo, vertigem;

Sistema respiratório: tosse, faringite, crepitação / roncos, desconforto respiratório, derrame pleural (acúmulo de líquido na cavidade pleural do pulmão), hipoxemia (oxigenação insuficiente do sangue), broncoespasmo, desconforto faríngeo, epistaxe (sangramento nasal), dor pleural, asma, hemoptise (tosse com sangue), soluços, distúrbio de voz;

Pele e apêndices: eritema, suor, dermatite, descamação, vermelhidão, urticária;

4 de 6 Sentidos especiais: alteração do paladar;

Sistema urogenital: insuficiência renal, oligúria / anúria (diminuição ou ausência da produção de urina), coceira vaginal, hematúria (presença de sangue na urina), retenção urinária, disfunção da bexiga, candidíase vaginal, vulvovaginites (inflamação da vulva e da vagina).

Outras reações adversas incluem alterações de resultados de alguns exames laboratoriais (veja o subitem “Achados de Exames Laboratoriais”).

Pacientes pediátricos:

As reações adversas em crianças são geralmente semelhantes às ocorridas em adultos. Em crianças, as reações adversas comuns (ocorrem entre 1% e10% dos pacientes que utilizam este medicamento) são diarreia, dor e vermelhidão no local da injeção, vômito.

Reações adversas incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento) incluem:

Distúrbios gastrintestinais: náusea;

Distúrbios gerais e condições no local de administração: hipotermia (baixa temperatura corporal), dor no peito, dor abdominal superior, coceira no local da infusão, endurecimento, flebite (inflamação das paredes da veia), inchaço e calor;

Infecções e Infestações: candidíase, candidíase oral (sapinho), faringite viral, herpes simples, infecção no ouvido e abscesso abdominal (acúmulo de pus no abdômen);

Distúrbios do metabolismo e da nutrição: diminuição do apetite;

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: artralgia (dor nas articulações);

Distúrbios do sistema nervoso: tontura, sonolência;

Distúrbios psiquiátricos: insônia Distúrbios do sistema reprodutivo e mamário: erupção cutânea (vermelhidão) genital Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: chiado, nasofaringite (resfriado), derrame pleural, rinite, rinorreia (corrimento de muco nasal);

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: dermatite (reação inflamatória na pele), prurido (coceira), erupção eritematosa, lesão de pele;

Distúrbios vasculares: flebite (inflamação das paredes da veia).

Alterações em alguns exames laboratoriais também podem ser encontradas (veja o subitem “Achados de Exames Laboratoriais”).

Outras reações adversas reportadas com o uso de INVANZ ® por adultos e crianças incluem: reações alérgicas graves (anafilaxia), urticária, movimentos anormais, tremor, alteração do estado mental (incluindo agitação, agressividade, delírio, desorientação, mudanças de estado mental), alucinações, diminuição da consciência, fraqueza muscular, caminhar instável e uma combinação de febre alta, mal-estar, erupções cutâneas e coloração dos dentes.

Se você apresentar lesões de pele elevadas ou preenchidas com líquido em uma região grande do seu corpo, fale para o seu médico ou enfermeiro imediatamente.

Prevenção de infecções cirúrgicas locais após cirurgia de colón e reto As reações adversas observadas em pacientes tratados com INVANZ ®, como prevenção de infecções cirúrgicas locais após cirurgia de cólon e reto, foram comparáveis ao observados para INVANZ ® em estudos clínicos anteriores.

Além das reações adversas já descritas, as seguintes reações adversas comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) foram reportadas: anemia, obstrução intestinal, pneumonia, infecção pós-operatória, infecção do trato urinário, infecção e complicação da ferida, atelectasia (doença na qual uma parte do pulmão fica desprovida de ar).

Seu médico possui uma lista mais completa de reações adversas. Informe ao seu médico imediatamente sobre esses e outros sintomas incomuns.

Achados de Exames Laboratoriais As seguintes alterações nos resultados de alguns exames laboratoriais foram observadas durante o tratamento com INVANZ ®:

Pacientes Adultos:

As alterações nos exames laboratoriais relacionadas ao medicamento observadas com maior frequência durante o tratamento com INVANZ ® foram alterações nos exames de função do fígado, como aumento de ALT, AST, 5de6 fosfatase alcalina e aumento do número de plaqueta, que são células do sangue com função de coagulação.

Outras alterações laboratoriais relacionadas ao medicamento incluem:

• alterações nas provas de função do fígado, como o aumento dos valores de bilirrubina sérica direta, indireta e total;
• alterações nas quantidades de células do sangue (aumento de eosinófilos, redução dos leucócitos, redução do número de neutrófilos segmentados, redução no número de plaquetas, aumento dos monócitos, redução do hematócrito [porcentagem de glóbulos vermelhos] e redução da hemoglobina);
• aumento de TTP (tempo de tromboplastina parcial, que é um dos exames para avaliar a coagulação do sangue);
• Alterações nos exames de função renal medidos no sangue (aumento de ureia sanguínea e creatinina sérica);
• Alterações nos exames de urina (aumento de células epiteliais na urina, presença de sangue na urina, presença de bactérias na urina);
• Alteração nos níveis de glicose no sangue (hiperglicemia).

Pacientes Pediátricos A alteração nos exames laboratoriais relacionadas ao medicamento e observadas com maior frequência durante o tratamento com INVANZ ® foi a redução da contagem de neutrófilos.

Outras alterações laboratoriais relacionadas ao medicamento durante todo o período de tratamento incluem:

• alterações nas provas de função do fígado, como o aumento de enzimas ALT e AST;
• alterações nas quantidades de células do sangue (redução dos leucócitos, aumento de eosinófilos).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

O esquema terapêutico e a dose serão determinados pelo médico que irá monitorar sua resposta e condição clínica. Se estiver preocupado(a) de que você ou sua criança possa ter recebido uma quantidade do medicamento maior que a indicada pelo médico, fale com ele imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.0171.0224 Importado e Registrado por:

Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Av. Dr. Chucri Zaidan, 296 - São Paulo/SP CNPJ: 03.560.974/0001-18 – Brasil

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Hist ór ic o de A lte raçã o d a Bula Dad os da s ubm iss ão el et rônic a Dad os da pet ição/ n o tificaç ão qu e al te ra a bul a Dad os das a lte ra ç ões d e b u las Da ta d o e x p e d ien te Nº d o e x p e d ien te A s su nt o Da ta d o e x p e d ien te Nº d o e x p e d ien te A s su nt o D a ta d e ap ro v a ç ã o It en s d e bu la V e rs õe s (V P/ V PS) A p re s e n ta ç ões re la c ion ad as ----1 0 4 5 1 -ME D IC A ME NT O N O V O – No tifica çã o de A lte ra çã o de t e xto d e b ula – R D C 6 0 /1 2 NA NA NA NA 4 .O Q U E D E VO S A BE R AN TE S DE U S AR E S T E ME D IC A ME NT O ?

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Identificação do medicamento

1 de 18

INVANZ ® ertapeném sódico

Apresentações

INVANZ ® Pó liofilizado para solução para infusão intravenosa ou injeção intramuscular, apresentado em caixas com 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso ou intramuscular

Uso adulto e pediátrico a partir de 3 meses

Composição

Cada frasco-ampola de INVANZ ® contém 1,046 g de ertapeném sódico, equivalente a 1 g de ertapeném.

Excipientes: bicarbonato de sódio e hidróxido de sódio (para ajustar o pH).

Indicações

Tratamento

INVANZ ® é indicado para o tratamento de pacientes com infecções moderadas a graves causadas por cepas sensíveis dos micro-organismos e para o tratamento empírico inicial anterior à identificação do patógeno causador das infecções relacionadas a seguir:

• infecções intra-abdominais complicadas;
• infecções complicadas de pele e anexos, incluindo infecções por diabetes de extremidades inferiores e pé diabético;
• pneumonia adquirida na comunidade;
• infecções complicadas do trato urinário, incluindo pielonefrite;
• infecções pélvicas agudas, incluindo endomiometrite pós-parto, aborto séptico e infecções ginecológicas pós-cirúrgicas;
• sepse bacteriana.

Prevenção

INVANZ ® é indicado para adultos para a profilaxia de infecções no sítio cirúrgico após cirurgia colorretal eletiva em pacientes a partir de 18 anos.

Resultados de eficácia

Pacientes Adultos Infecções Intra-abdominais Complicadas 1,2,3: o ertapeném foi avaliado em 665 adultos com infecções intra-abdominais complicadas em um estudo clínico controlado, randômico, multicêntrico, duplo-cego, que comparou o ertapeném (1 g IV uma vez ao dia) com a associação piperacilina/tazobactam (3,375 g IV a cada 6 horas) durante 5 a 14 dias. No período basal, os pacientes foram estratificados em dois grupos: apendicite localizada complicada (estrato 1) e qualquer outra infecção intra-abdominal complicada, incluindo infecções do cólon, do intestino delgado, das vias biliares e peritonite generalizada (estrato 2). Uma a duas semanas após o tratamento, as taxas de sucesso clínico e microbiológico foram de 89,6% (190/212) com ertapeném e de 82,7% (162/196) com piperacilina/tazobactam; 4 a 6 semanas após o tratamento (teste de cura), as taxas de sucesso foram de 86,7% (176/203) com ertapeném e de 81,3% (157/193) com piperacilina/tazobactam. No teste de cura para os pacientes do estrato 1, as taxas de sucesso foram de 90,4% (85/94) com ertapeném e de 90,1% (82/91) com piperacilina/tazobactam e, para os pacientes do estrato 2, foram de 83,5% (91/109) com ertapeném e de 73,5% (75/102) com piperacilina/tazobactam. As taxas de sucesso clínico no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes passíveis de avaliação microbiológica são apresentadas na Tabela 1.

2 de 18 Tabela 1. Taxas de sucesso clínico no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes adultos com infecções intra-abdominais complicadas passíveis de avaliação microbiológica Patógeno ertapeném % (n/N)* piperacilina/tazobactam % (n/N)* Escherichia coli 86,7 (137/158) 80,0 (108/135) Klebsiella pneumoniae 92,9 (13/14) 70,6 (12/17) Clostridia spp. 88,8 (71/80) 78,1 (50/64) Eubacterium spp. 92,7 (38/41) 86,2 (25/29) Peptostreptococcus spp. 80,6 (29/36) 88,5 (23/26) Grupo do Bacteroides fragilis + 86,7 (183/211) 85,9 (177/206) Prevotella spp. 80,0 (20/25) 76,5 (13/17)

• Número de isolados com avaliação de resposta favorável/Número total de isolados.

+ Inclui Bacteroides fragilis e espécies do grupo do B. fragilis Em pacientes com bacteremia por E. coli, 100% (3/3) foram tratados com sucesso com ertapeném.

Infecções Complicadas de Pele e Anexos (incluindo infecções por diabetes de extremidades inferiores) 4: o ertapeném foi avaliado em 540 adultos com infecções complicadas de pele e anexos em um estudo clínico que comparou o ertapeném (1 g IV uma vez ao dia) com a associação piperacilina/tazobactam (3,375 g IV a cada 6 horas) durante 7 a 14 dias. Foram incluídos pacientes com infecções por diabetes de extremidades inferiores, abscesso profundo de tecido mole, infecção de ferida pós-trauma e celulite com drenagem purulenta. A taxa de sucesso clínico depois de 10 a 21 dias de tratamento (teste de cura) foi de 82,2% (152/185) com ertapeném e de 84,5% (147/174) com piperacilina/tazobactam Por tipo de infecção, as taxas de sucesso clínico no teste de cura para ertapeném e piperacilina/tazobactam foram, respectivamente: diabetes de extremidades inferiores, 65,7% (23/35) e 73,3% (22/30); abscesso profundo de tecido mole, 96,7% (29/30) e 94,4% (34/36); infecção de ferida pós-trauma, 83,3% (25/30) e 84,6% (22/26); celulite com drenagem purulenta, 93,1% (27/29) e 87,5% (21/24). As taxas de sucesso clínico no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes passíveis de avaliação microbiológica são apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2. Taxas de sucesso clínico no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes adultos com infecções complicadas de pele e anexos passíveis de avaliação microbiológica Patógeno ertapeném % (n/N)* piperacilina/tazobactam % (n/N)* Staphylococcus aureus 76,1 (54/71) 78,9 (56/71) Streptococcus pyogenes 81,3 (13/16) 93,8 (15/16) Escherichia coli 94,1 (16/17) 80,0 (12/15) Peptostreptococcus spp. 87,1 (27/31) 90,9 (20/22) Grupo do Bacteroides fragilis + 100 (11/11) 92,3 (12/13) Prevotella spp. 100 (12/12) 100 (17/17)

• Número de isolados com avaliação de resposta favo rável/Número total de isolados.

+ Inclui Bacteroides fragilis e espécies do grupo do B. fragilis.

Infecções de Pé Diabético 5: o ertapeném foi avaliado em 586 adultos para o tratamento de infecções de pé diabético em um estudo clínico controlado, randômico, multicêntrico, duplo-cego, que comparou ertapeném (1 g IV uma vez ao dia) com piperacilina/tazobactam (3,375 g IV a cada 6 horas). Ambos os regimes permitiam a troca para amoxicilina/clavulanato via oral para completar 5 a 28 dias de tratamento (parenteral e oral). A taxa de sucesso clínico 10 dias após a terapia foi de 87,4% (180/206) com o ertapeném e 82,7 % (162/196) com a piperacilina/tazobactam. As taxas de sucesso clínico na visita pós-terapia para cada patógeno entre os pacientes passíveis de avaliação microbiológica, são apresentadas na Tabela 3.

Tabela 3. Taxas de sucesso clínico na visita pós-terapia para cada patógeno entre os pacientes adultos com infecções de pé diabético passíveis de avaliação microbiológica Patógeno ertapeném % (n/N)* piperacilina/tazobactam % (n/N)* Staphylococcus aureus (MSSA) 84,5 (60/71) 81,3 (52/64) Streptococcus 100,0 (11/11) 83,3 (5/6) 3 de 18 Streptococcus agalactiae 71,4 (15/21) 84,6 (22/26) Escherichia coli 90,9 (10/11) 100,0 (5/5) Peptostreptococcus spp. 91,8 (56/61) 81,1 (43/53) Porphyromonas asaccharolytica 60,0 (6/10) 71,4 (5/7) Prevotella species 87,0 (20/23) 78,9 (15/19) Grupo do Bacteroides fragilis † 90,0 (18/20) 72,9 (10/13)

• Número de isolados com avaliação de resposta favo rável/Número total de isolados.

+ Inclui Bacteroides fragilis e espécies do grupo do B. fragilis.

Pneumonia Adquirida na Comunidade 6: o ertapeném foi avaliado em 866 adultos com pneumonia adquirida na comunidade em dois estudos clínicos controlados, randômicos, multicêntricos, duplo-cegos, que compararam o ertapeném (1 g por via parenteral/dia) com a ceftriaxona (1 g por via parenteral/dia). Foi permitido trocar os antibióticos parenterais por amoxicilina/clavulanato por via oral para completar 10 a 14 dias de tratamento (parenteral e oral). As taxas de sucesso clínico (estudos agrupados) depois de 7 a 14 dias de tratamento (teste de cura) foram de 92,0% (335/364) com o ertapeném e de 91,8% (270/294) com a ceftriaxona. As taxas de sucesso clínico no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes passíveis de avaliação microbiológica agrupados são apresentadas na Tabela 4.

Tabela 4. Taxas de sucesso clínico no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes adultos com pneumonia adquirida na comunidade passíveis de avaliação microbiológica Patógeno ertapeném % (n/N)* ceftriaxona % (n/N)* Staphylococcus aureus 100 (13/13) 88,9 (8/9) Streptococcus pneumoniae 89,6 (86/96) 93,7 (74/79) Haemophilus influenzae 87,9 (29/33) 93,5 (29/31) Moraxella catarrhalis 90,0 (27/30) 88,9 (24/27)

• Número de isolados com avaliação de resposta favo rável/Número total de isolados.

Dos pacientes com bacteremia por S. pneumoniae, 88,9% (16/18) foram tratados com sucesso com ertapeném; nenhum desses pacientes apresentava bacteremia persistente documentada.

Infecções Complicadas do Trato Urinário (incluindo pielonefrite) 7,8: o ertapeném foi avaliado em 850 adultos com infecções complicadas do trato urinário (incluindo pielonefrite), em dois estudos clínicos controlados, randômicos, multicêntricos, duplo-cegos, que compararam o ertapeném (1 g por via parenteral/dia) com a ceftriaxona (1 g por via parenteral/dia). Foi permitido trocar os antibióticos parenterais por ciprofloxacino oral (500 mg 2 vezes ao dia) para completar 10 a 14 dias de tratamento (parenteral e oral). As taxas de sucesso microbiológico (estudos agrupados) depois de 5 a 9 dias de tratamento (teste de cura) foram de 89,5% (229/256) para ertapeném e de 91,1% (204/224) para ceftriaxona. No período basal, os pacientes foram estratificados em dois grupos: pielonefrite e qualquer outra infecção complicada do trato urinário. No estrato da pielonefrite, as taxas de sucesso microbiológico (estudos agrupados) foram de 91,3% (116/127) com o ertapeném e de 93,4% (99/106) com a ceftriaxona. As taxas de erradicação (combinadas) no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes passíveis de avaliação microbiológica são apresentadas na Tabela 5.

Tabela 5. Taxas de erradicação no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes adultos com infecções complicadas do trato urinário passíveis de avaliação microbiológica Patógeno ertapeném % (n/N)* ceftriaxona % (n/N)* Escherichia coli 92,1 (176/191) 92,3 (143/155) Klebsiella pneumoniae 85,7 (24/28) 96,0 (24/25) Proteus mirabilis 75,0 (9/12) 87,5 (7/8)

• Número de isolados com avaliação de resposta favorável/Número total de isolados.

Dos pacientes com bacteremia por E. coli, 91,7% (22/24) foram tratados com sucesso com o ertapeném; nenhum desses pacientes apresentava bacteremia persistente documentada.

Infecções Pélvicas Agudas (incluindo endomiometrite pós-parto, aborto séptico e infecções ginecológicas pós-cirúrgicas) 9: o ertapeném foi avaliado em 412 adultos com infecções pélvicas agudas (inclusive 350 com 4 de 18 infecções obstétricas/pós-parto e 45 com aborto séptico) em um estudo clínico controlado, randômico, multicêntrico, duplo-cego, que comparou o ertapeném (1 g IV por dia) com a associação piperacilina/tazobactam (3,375 g IV a cada 6 horas) durante 3 a 10 dias. As taxas de sucesso clínico depois de 2 a 4 semanas de tratamento (teste de cura) foram de 93,9% (153/163) com o ertapeném e de 91,5% (140/153) com a piperacilina/tazobactam.

As taxas de sucesso clínico no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes passíveis de avaliação microbiológica são apresentadas na Tabela 6.

Tabela 6. Taxas de sucesso clínico no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes adultos com infecção pélvica aguda passíveis de avaliação microbiológica Patógeno ertapeném % (n/N) * piperacilina/tazobactam % (n/N) * Streptococcus agalactiae 90,9 (10/11) 93,8 (15/16) Escherichia coli 87,8 (36/41) 92,3 (36/39) Clostridia spp. 100 (11/11) 100 (10/10) Peptostreptococcus spp. 96,4 (80/83) 92,7 (76/82) Grupo do Bacteroides fragilis + 96,8 (30/31) 92,5 (37/40) Porphyromonas asaccharolytica 92,9 (13/14) 92,3 (12/13) Prevotella spp. 96,3 (52/54) 92,0 (46/50)

• Número de isolados com avaliação de resposta favorável/Número total de isolados.

+ Inclui Bacteroides fragilis e espécies do grupo do B. fragilis.

Profilaxia de Infecções no Sítio Cirúrgico Após Cirurgia Colorretal Eletiva 10:

Um estudo clínico, multicêntrico, randômico, duplo-cego e de não-inferioridade, avaliou em adultos, o ertapeném como profilaxia de infecções no sítio cirúrgico após cirurgia colorretal eletiva. Esse estudo comparou a dose única de ertapeném IV (1g) versus cefotetana (2g), ambos administrados durante 30 minutos, 1 hora antes da cirurgia colorretal eletiva. Definiu-se o teste de profilaxia como sem evidência de infecção cirúrgica local, fístula anastomótica pós-operatória ou uso inexplicável de antibiótico, na população clinicamente avaliável por até e inclusive a visita da quarta semana de acompanhamento após o tratamento. O estudo inclui 500 pacientes distribuídos de forma randômica para receber ertapeném e 502 pacientes distribuídos de forma randômica para receber cefotetana. A população de intenção de tratamento modificada (MITT) consistiu de 451 pacientes que receberam ertapeném e 450 pacientes que receberam cefotetana e incluiu todos os pacientes que foram distribuídos de forma randômica, tratados e que se submeteram à cirurgia colorretal eletiva com preparação adequada do intestino. A população clinicamente avaliável foi um subgrupo da população MITT e consistiu de pacientes que receberam dose completa da terapia em estudo, não mais que 2 horas antes da incisão cirúrgica e não mais que 6 horas antes do fechamento cirúrgico.

Havia informação suficiente sobre os pacientes clinicamente avaliáveis para determinar o resultado na avaliação de acompanhamento na quarta semana, e não havia fatores de confusão com potencial de interferir na avaliação do resultado. Exemplos de fatores de confusão incluem violação ao uso de antibióticos anteriores ou concomitantes, necessidade de um segundo procedimento cirúrgico durante o período do estudo e identificação de uma infecção em local distante, com administração concomitante de antibiótico e nenhuma evidência de infecção de ferida.

Trezentos e quarenta e seis pacientes distribuídos de modo randômico para receber ertapeném e 339 pacientes distribuídos de modo randômico para receber cefotetana eram clinicamente avaliáveis. As taxas de sucesso da profilaxia na quarta semana de acompanhamento após o tratamento nos pacientes clinicamente avaliáveis foram 70,5% (244/346) com ertapeném e 57,2% (194/339) com cefotetana (diferença 13,3%[I.C. 95%: 6,1 -20,4], p< 0,001). A falha profilática por infecções cirúrgicas locais ocorreu em 18,2% (63/346) com ertapeném e 31,0% (105/339) com cefotetana. Fístula anastomótica pós-operatória ocorreu em 2,9% (10/346) com ertapeném e 4,1% (14/339) com cefotetana. Ocorreu uso inexplicável de antibióticos em 8,4% (39/346) com ertapeném e 7,7% (36/339) com cefotetana.

Apesar do número pequeno de pacientes em alguns subgrupos, em geral, a taxa de resposta clínica por idade, gênero e raça foram consistentes com os resultados encontrados na população clinicamente avaliável. Na análise MITT, a taxa de sucesso profilático na quarta semana pós-tratamento foi 58,3% (263/451) com ertapeném e 48,9% (220/450) com cefotetana (diferença 9,4% [I.C. 95%: 2,9 – 15,9], p=0.002). A diferença estatística significativa a favor do ertapeném perante a cefotetana, no que diz respeito ao desfecho primário, foi observada com nível de significância de 5% neste estudo. Não foi realizado um segundo estudo adequado e bem controlado para confirmar esses achados, portanto, a superioridade de ertapeném sobre cefotetana não foi demonstrada.

5 de 18 Pacientes Pediátricos 11: o ertapeném foi avaliado em pacientes pediátricos de 3 meses a 17 anos de idade em dois estudos multicêntricos e randômicos. O primeiro estudo incluiu 404 pacientes e comparou o ertapeném (15 mg/kg IV a cada 12 horas para pacientes de 3 meses a 12 anos de idade, e 1 g IV uma vez ao dia para pacientes de 13 a 17 anos de idade) com a ceftriaxona (50 mg/kg/dia IV divididos em duas doses para pacientes de 3 meses a 12 anos de idade e uma dose única diária de 50 mg/kg/dia IV em pacientes pediátricos de 13 a 17 anos de idade) para o tratamento de infecções do trato urinário (ITU) complicadas, infecções de pele e tecidos moles (IPTM) ou pneumonia adquirida na comunidade (PAC). Os dois esquemas permitiam a troca para amoxicilina/clavulanato via oral durante um total de até 14 dias de tratamento (parenteral e oral). As taxas de sucesso microbiológico avaliáveis por protocolo em pacientes com ITU tratados foram de 87,0% (40/46) com ertapeném e 90,0% (18/20) com ceftriaxona. As taxas de sucesso clínico avaliáveis por protocolo em pacientes com IPTM tratados foram de 95,5% (64/67) com ertapeném e 100% (26/26) com ceftriaxona e, em pacientes com PAC, foram de 96,1% (74/77) com ertapeném e 96,4% (27/28) com ceftriaxona.

O segundo estudo incluiu 112 pacientes e comparou o ertapeném (15 mg/kg IV a cada 12 horas para pacientes de 3 meses a 12 anos de idade, e 1 g IV uma vez ao dia para pacientes de 13 a 17 anos de idade) com ticarcilina/clavulanato (50 mg/kg para pacientes com peso <60 kg ou 3,0 g para pacientes com peso >60 kg, 4 ou 6 vezes/dia) por até 14 dias, para o tratamento de infecções intra-abdominais complicadas e infecções pélvicas agudas (IPA). Para os pacientes com infecções intra-abdominais (principalmente pacientes com apendicite perfurada ou complicada), as taxas de sucesso clínico foram de 83,7% (36/43) com ertapeném e de 63,6% (7/11) com ticarcilina/clavulanato na análise avaliável por protocolo. Para as pacientes com IPA (endomiometrite obstétrica espontânea ou pós-cirúrgica ou aborto séptico), as taxas de sucesso clínico foram de 100% (23/23) com ertapeném e de 100% (4/4) com ticarcilina/clavulanato na análise avaliável por protocolo.

Referências bibliográficas 1- Infect Dis Obstet Gynecol 2003; 11:27–37 Ertapenem once a day versus piperacillin–tazobactam every 6 hours for treatment of acute pelvic infections: a prospective, multicenter, randomized, double-blind study.

2 - Solomkin JS, Yellin AE, Rotstein OD, Christou NV, Dellinger EP, Tellado JM, Malafaia O, Fernandez A, Choe KA, Carides A, Satishchandran V, Teppler H. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated intraabdominal infections: results of a double-blind, randomized comparative phase III trial.

Protocol 017 Study Group. Ann Surg. 2003 Feb;237(2):235-45.

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4 - Graham DR, Lucasti C, Malafaia O, Nichols RL, Holtom P, Perez NQ, McAdams A, Woods GL, Ceesay TP, Gesser. Ertapenem once daily versus piperacillin-tazobactam 4 times per day for treatment of complicated skin and skin-structure infections in adults: results of a prospective, randomized, double-blind multicenter study. R.

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5 - Lipsky BA, Armstrong DG, Citron DM, Tice AD, Morgenstern DE, Abramson MA-Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 2005.Nov 12;366(9498):1695-703.

6 - Bassetti M, Righi E, Fasce R, Molinari MP, Rosso R, Di Biagio A, Mussap M, Pallavicini FB, Viscoli C.J.

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7 - Jimenez-Cruz F, Jasovich A, Cajigas J, Jiang Q, Imbeault D, Woods GL, Gesser RM. A prospective, multicenter, randomized, double-blind study comparing ertapenem and ceftriaxone followed by appropriate oral therapy for complicated urinary tract infections in adults. Protocol 021 Study Group.Urology. 2002 Jul;60(1):16-22.

8 - Tomera KM, Burdmann EA, Reyna OG, Jiang Q, Wimmer WM, Woods GL, Gesser RM. Ertapenem versus ceftriaxone followed by appropriate oral therapy for treatment of complicated urinary tract infections in adults: results of a prospective, randomized, double-blind multicenter study.; Protocol 014 Study Group.Antimicrob Agents Chemother. 2002 Sep;46(9):2895-900.

9 - Roy S, Higareda I, Angel-Muller E, Ismail M, Hague C, Adeyi B, Woods GL, Teppler H. Ertapenem once a day versus piperacillin-tazobactam every 6 hours for treatment of acute pelvic infections: a prospective, multicenter, randomized, double-blind study. Protocol 023 Study Group.Infect Dis Obstet Gynecol.

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10 - Wilson SE, Turpin RS, Kumar RN, Itani KM, Jensen EH, Pellissier JM, Abramson MA. Comparative costs of ertapenem and cefotetan as prophylaxis for elective colorectal surgery..Surg Infect (Larchmt). 2008 Jun;9(3):349-56.

11 - The American Journal of Surgery 194 (2007) 367–374. Ertapenem or ticarcillin/clavulanate for the treatment of intra-abdominal infections or acute pelvic infections in pediatric patients.

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Características farmacológicas

Classe Terapêutica: INVANZ ® é um 1- metilcarbapeném sintético de ação prolongada e estruturalmente relacionado aos antibióticos betalactâmicos (como as penicilinas e as cefalosporinas), disponível em formulação estéril para uso parenteral e com atividade contra um amplo espectro de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, aeróbias e anaeróbias.

Mecanismo de Ação: o ertapeném apresenta atividade in vitro contra um amplo espectro de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, aeróbias e anaeróbias. A atividade bactericida do ertapeném resulta da inibição da síntese da parede celular e é mediada pela ligação do ertapeném às proteínas ligadoras de penicilina (PBPs); o ertapeném apresenta alta afinidade pelas PBPs 1a, 1b, 2, 3, 4 e 5 da Escherichia coli, com preferência pelas PBPs 2 e 3. O ertapeném é significativamente estável à hidrólise pela maioria das classes de betalactamases, incluindo as penicilinases, as cefalosporinases e as betalactamases de espectro estendido, mas não as metalobetalactamases.

Microbiologia: demonstrou-se que INVANZ ® é ativo in vitro e em infecções clínicas contra a maioria das cepas dos seguintes micro-organismos (veja 1. INDICAÇÕES):

Gram-positivos aeróbios e anaeróbios facultativos:

Staphylococcus aureus (inclusive cepas produtoras de penicilinase);

Streptococcus agalactiae;

Streptococcus pneumoniae;

Streptococcus pyogenes.

Obs.: estafilococos resistentes à meticilina são resistentes a INVANZ ®. Muitas cepas de Enterococcus faecalis e a maioria das cepas de Enterococcus faecium são resistentes.

Gram-negativos aeróbios e anaeróbios facultativos:

Escherichia coli;

Haemophilus influenzae (inclusive cepas produtoras de betalactamase);

Klebsiella pneumoniae;

Moraxella catarrhalis;

Proteus mirabilis.

Anaeróbios:

Bacteroides fragilis e outras espécies do grupo do B. fragilis;

Clostridium spp. (excluindo C. difficile);

Eubacterium spp.;

Peptostreptococcus spp.;

Porphyromonas asaccharolytica;

Prevotella spp.

Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, porém não se sabe qual sua significância clínica.

In vitro, as concentrações inibitórias mínimas (CIMs) de INVANZ ® são  1 mcg/mL contra a maioria ( 90%) das cepas de Streptococcus spp. (inclusive Streptococcus pneumoniae),  0,5 mcg/mL contra a maioria ( 90%) das cepas de Haemophilus spp.,  2 mcg/mL contra a maioria ( 90%) das cepas de outros micro-organismos anaeróbios facultativos e aeróbios e  4 mcg/mL contra a maioria ( 90%) das cepas dos micro-organismos estritamente anaeróbios relacionados a seguir (a segurança e a eficácia de INVANZ ® para o tratamento das infecções clínicas causadas por esses micro-organismos, entretanto, não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados):

Gram-positivos aeróbios e anaeróbios facultativos:

Staphylococcus spp., coagulase-negativa, sensível à meticilina;

Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina;

Streptococcus viridans.

Obs.: estafilococos resistentes à meticilina são resistentes a INVANZ ®. Muitas cepas de Enterococcus faecalis e a maioria das cepas de Enterococcus faecium são resistentes.

Gram-negativos aeróbios e anaeróbios facultativos:

Citrobacter freundii;

Enterobacter aerogenes;

Enterobacter cloacae;

Escherichia coli produtora de ESBLs;

7 de 18 Haemophilus parainfluenzae;

Klebsiella oxytoca;

Klebsiella pneumoniae produtora de ESBLs;

Morganella morganii;

Proteus vulgaris;

Serratia marcescens;

Obs.: muitas cepas dos micro-organismos mencionados acima, resistentes a vários outros antibióticos (por exemplo, penicilinas, cefalosporinas [inclusive as de terceira geração] e aminoglicosídeos), são sensíveis a

Invanz ®.

Anaeróbios:

Fusobacterium spp.

Farmacocinética Absorção: o ertapeném reconstituído com cloridrato de lidocaína a 1% injetável USP (em solução fisiológica sem epinefrina) é bem absorvido após a administração IM da dose recomendada de 1 g. A biodisponibilidade média é de cerca de 92%. Após a administração de 1 g/dia IM, as concentrações plasmáticas máximas médias (Cmáx) são atingidas em cerca de 2 horas (Tmáx).

Distribuição: a taxa de ligação do ertapeném às proteínas plasmáticas humanas é elevada. Em adultos jovens saudáveis, a taxa de ligação do ertapeném às proteínas diminui à medida que as concentrações plasmáticas aumentam – de cerca de 95% em concentrações plasmáticas aproximadas de < 100 mcg/mL a cerca de 85% em concentrações plasmáticas aproximadas de 300 mcg/mL.

A Tabela 7 apresenta as concentrações plasmáticas médias (mcg/mL) do ertapeném após infusão IV de dose única de 1 g ou 2 g durante 30 minutos e após administração IM de dose única de 1 g a adultos jovens saudáveis.

Tabela 7. Concentrações plasmáticas de ertapeném após administração de dose única Dose/via Concentrações plasmáticas médias (mcg/mL) 0,5 h 1 h 2 h 4 h 6 h 8 h 12 h 18 h 24 h 1 g IV + 155 115 83 48 31 20 9 3 1 1 g IM 33 53 67 57 40 27 13 4 2 2 g IV + 283 202 145 86 58 36 16 5 2 + As doses IV foram infundidas com velocidade de infusão constante durante 30 minutos.

A área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de ertapeném em adultos aumenta quase proporcionalmente à dose na faixa posológica de 0,5 g a 2 g.

Não há acúmulo de ertapeném em adultos após doses múltiplas IV de 0,5 g a 2 g/dia ou doses IM de 1 g/dia.

As concentrações plasmáticas médias (mcg/mL) de ertapeném em pacientes pediátricos são apresentadas na Tabela 8.

Tabela 8. Concentrações plasmáticas de ertapeném após administração de dose única IV* em pacientes pediátricos Faixa etária (dose) Concentrações plasmáticas médias (mcg/mL) 0,5 h 1 h 2 h 4 h 6 h 8 h 12 h 24h 3 a 23 meses (15 mg/kg) † 103,8 57,3 43,6 23,7 13,5 8,2 2,5 -(20 mg/kg) † 126,8 87,6 58,7 28,4 - 12,0 3,4 0,4 (40 mg/kg) ‡ 199,1 144,1 95,7 58,0 - 20,2 7,7 0,6 2 a 12 anos (15 mg/kg) † 113,2 63,9 42,1 21,9 12,8 7,6 3,0 -(20 mg/kg) † 147,6 97,6 63,2 34,5 - 12,3 4,9 0,5 (40 mg/kg) ‡ 241,7 152,7 96,3 55,6 - 18,8 7,2 0,6 13 a 17 anos (20 mg/kg) † 170,4 98,3 67,8 40,4 - 16,0 7,0 1,1 (1 g) § 155,9 110,9 74,8 - 24,0 - 6,2 -(40 mg/kg) ‡ 255,0 188,7 127,9 76,2 - 31,0 15,3 2,1 8 de 18

• As doses IV foram infundidas com velocidade de infusão constante durante 30 minutos.

† Até a dose máxima de 1 g/dia.

‡ Até a dose máxima de 2 g/dia.

§ Com base em 3 pacientes que receberam 1 g de ertapeném e foram voluntariamente submetidos à avaliação farmacocinética em um dos dois estudos de segurança e eficácia O volume de distribuição (Vdss) de ertapeném em adultos é de cerca de 8 litros (0,11 litros/kg), aproximadamente 0,2 litros/kg em pacientes pediátricos de 3 meses a 12 anos de idade e aproximadamente 0,16 litros/kg em pacientes pediátricos de 13 a 17 anos de idade.

O ertapeném penetra as vesículas cutâneas induzidas por sucção. A Tabela 9 apresenta as concentrações de ertapeném obtidas no fluido de vesículas cutâneas a cada ponto de amostragem no terceiro dia de administração IV de 1 g em dose única. A proporção da AUC no fluido da vesícula cutânea para a AUC no plasma é de 0,61.

Tabela 9. Concentrações (mcg/mL) de ertapeném no fluido de vesícula cutânea de adultos em cada ponto de amostragem no 3º dia de administração IV de dose única de 1 g 0,5 h 1 h 2 h 4 h 8 h 12 h 24 h 7 12 17 24 24 21 8 O nível de ertapeném no leite de 5 nutrizes foi determinado aleatoriamente ao longo das 24 horas, durante 5 dias consecutivos, após a administração IV da última dose de 1 g. A concentração de ertapeném no leite materno determinada no último dia de tratamento (5 a 14 dias após o parto) nas 5 mulheres foi < 0,38 mcg/mL; as concentrações máximas não foram avaliadas. No quinto dia após a descontinuação do tratamento, o nível de ertapeném não foi detectado no leite de 4 mulheres e foram detectados níveis mínimos (< 0,13 mcg/mL) em uma delas.

Estudos in vitro indicam que o ertapeném não inibe o transporte de digoxina ou vimblastina mediado pela glicoproteína P e que ele também não é substrato para esse transporte (veja 6. INTERAÇÕES

Medicamentosas).

Metabolismo: após infusão IV de 1 g de ertapeném marcado com substância radioativa, a radioatividade plasmática consiste principalmente de ertapeném (94%) em adultos jovens saudáveis. O principal metabólito do ertapeném é o derivado de anel aberto, formado pela hidrólise do anel betalactâmico.

Estudos in vitro em microssomos hepáticos humanos indicam que o ertapeném não inibe o metabolismo mediado pelas seis principais isoenzimas do citocromo P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (veja 6.

Interações medicamentosas).

Eliminação: o ertapeném é eliminado principalmente pelos rins. A meia-vida plasmática média em adultos jovens saudáveis e pacientes de 13 a 17 anos de idade é de cerca de 4 horas e aproximadamente 2,5 horas em pacientes pediátricos de 3 meses a 12 anos de idade.

Após a administração IV de 1 g de ertapeném marcado com substância radioativa a adultos jovens saudáveis, cerca de 80% da dose é recuperada na urina (aproximadamente 38% na forma inalterada e 37% como o metabólito de anel aberto) e 10% nas fezes.

Em adultos jovens saudáveis que receberam 1 g IV, as concentrações urinárias médias de ertapeném excederam 984 mcg/mL até 2 horas após a dose e 52 mcg/mL 12 a 24 horas após a dose.

Características dos Pacientes Sexo: as concentrações plasmáticas de ertapeném são comparáveis em homens e mulheres.

Crianças: após uma dose IV de 1 g ao dia, as concentrações plasmáticas de ertapeném são comparáveis em pacientes pediátricos de 13 a 17 anos de idade e adultos.

Após uma dose de 20 mg/kg (até a dose máxima de 1 g), os valores do parâmetro farmacocinético em pacientes de 13 a 17 anos de idade foram geralmente comparáveis àqueles de pacientes adultos jovens saudáveis. Três de seis pacientes entre 13 a 17 anos de idade receberam uma dose menor do que 1 g. Para fornecer uma estimativa dos dados farmacocinéticos como se todos os pacientes dessa faixa etária tivessem recebido uma dose de 1 g, os dados farmacocinéticos foram calculados com ajuste para uma dose de 1 g, assumindo linearidade. A comparação dos resultados mostra que uma dose de 1 g de ertapeném diariamente tem perfil farmacocinético em pacientes de 13 a 17 anos de idade comparável ao de adultos.

As taxas de AUC (13 a 17 anos de idade/adultos), a concentração no final da infusão e a concentração no ponto médio do intervalo da dose foram, respectivamente, 0,99, 1,20, e 0,84.

As concentrações plasmáticas no ponto médio do intervalo da dose após uma dose única IV de 15 mg/kg de ertapeném em pacientes de 3 meses a 12 anos de idade são comparáveis às concentrações plasmáticas do ponto médio do intervalo da dose após uma dose diária IV de 1g em adulto (veja 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Distribuição). A depuração plasmática (mL/min/kg) de ertapeném em pacientes de 3 meses a 12 anos de idade é aproximadamente 2 vezes maior quando comparada à de adultos. O valor da AUC (duplicado para o modelo de um esquema de duas doses ao dia, ou seja, exposição a 30 mg/kg/dia) de uma dose 9 de 18 de 15 mg/kg em pacientes de 3 meses a 12 anos de idade foi comparável ao valor da AUC em pacientes adultos jovens saudáveis que receberam uma dose IV de 1 g de ertapeném.

Idosos: após administração IV de 1 g e 2 g de ertapeném, as concentrações plasmáticas são um pouco mais altas (aproximadamente 39% e 22%, respectivamente) em adultos idosos ( 65 anos de idade) do que em adultos jovens ( 65 anos de idade). Não há necessidade de ajuste posológico para pacientes idosos.

Insuficiência Hepática: a farmacocinética de ertapeném em pacientes com insuficiência hepática ainda não foi estabelecida. Como o ertapeném é pouco metabolizado no fígado, não se espera que sua farmacocinética seja alterada pela insuficiência hepática, portanto não há necessidade de ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência Renal: em comparação com a AUC em indivíduos saudáveis (25 a 82 anos de idade), a AUC após uma dose única IV de 1 g de ertapeném é semelhante em pacientes adultos com insuficiência renal leve (Clcr 60-90 mL/min/1,73 m 2), é cerca de 1,5 vez maior em pacientes adultos com insuficiência renal moderada (Clcr 31-59 mL/min/1,73 m 2), é aproximadamente 2,6 vezes maior em pacientes adultos com insuficiência renal avançada (Clcr 5-30 mL/min/1,73 m

• 2) e é cerca de 2,9 vezes maior em pacientes com insuficiência renal terminal (Clcr 10 mL/min/1,73 m 2). Após administração IV de uma dose única de 1 g imediatamente antes da sessão de hemodiálise, cerca de 30% da dose é recuperada no dialisado. Não há dados em pacientes pediátricos com insuficiência renal.

Recomenda-se ajuste posológico para pacientes adultos com insuficiência renal em estágio avançado ou terminal (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Contraindicações invanz

® é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um de seus componentes ou a outros medicamentos da mesma classe ou para pacientes que já tenham apresentado reações anafiláticas a betalactâmicos.

Em razão do cloridrato de lidocaína ser utilizado como diluente para a administração intramuscular,

INVANZ ® é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a anestésicos locais do tipo amida e para pacientes com choque ou bloqueio cardíaco grave (consulte a bula do cloridrato de lidocaína).

Advertências e precauções

Há relatos de reações de hipersensibilidade anafiláticas graves e eventualmente fatais em pacientes tratados com betalactâmicos; essas reações são mais prováveis em indivíduos com histórico de sensibilidade a múltiplos alérgenos. Há relatos de indivíduos com histórico de hipersensibilidade à penicilina que apresentaram reações graves de hipersensibilidade quando tratados com outro betalactâmico. Antes de iniciar o tratamento com

INVANZ ®, deve-se fazer um levantamento minucioso das reações de hipersensibilidade a penicilinas, cefalosporinas, outros betalactâmicos e outros alérgenos. Se ocorrer reação alérgica a INVANZ ®, este deve ser descontinuado imediatamente. Reações anafiláticas graves exigem tratamento de emergência.

Crises epiléticas e outras reações adversas relacionadas ao sistema nervoso central (SNC) foram reportadas durante o tratamento com INVANZ ® (veja 9. REAÇÕES ADVERSAS). Durante as investigações clínicas com pacientes adultos tratados com INVANZ ® (1 g uma vez ao dia), convulsões, independentemente da relação com o medicamento, ocorreram em 0,5% dos pacientes durante a terapia em estudo e durante o período de acompanhamento de 14 dias. Essas experiências ocorreram com maior frequência em pacientes com distúrbios no sistema nervoso central (por exemplo: lesões cerebrais ou histórico de convulsões) e/ou comprometimento da função renal. Insiste-se na adesão estrita ao regime posológico recomendado, especialmente em pacientes com fatores conhecidos de pré-disposição à atividade convulsiva. A terapia anticonvulsivante deverá ser mantida em pacientes com distúrbios epiléticos conhecidos. Se ocorrerem tremores localizados, mioclonia ou convulsões, os pacientes deverão ser avaliados sob o aspecto neurológico e a dose de INVANZ ® deverá ser reavaliada para determinar se é preciso reduzi-la ou interrompê-la.

Relatos de casos da literatura mostraram que a coadministração de carbapenêmicos, incluindo ertapeném, para pacientes tratados com ácido valpróico ou divalproato de sódio resultou em redução da concentração de ácido valpróico.

As concentrações de ácido valpróico podem cair abaixo da faixa terapêutica em consequência dessa interação, aumentando, portanto, o risco de crises epiléticas. O aumento da dose de ácido valpróico ou de divalproato de sódio pode não ser suficiente para superar essa interação. Geralmente, o uso concomitante de ertapeném e ácido valpróico/divalproato de sódio não é recomendado. Antibacterianos não carbapenêmicos devem ser considerados para o tratamento de infecções em pacientes cujas convulsões sejam bem controladas com ácido valpróico ou 10 de 18 divalproato de sódio. Caso a administração de INVANZ ® seja necessária, uma terapia anticonvulsivante suplementar deve ser considerada (veja 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

A exemplo de outros antibióticos, o uso prolongado de INVANZ ® pode resultar em supercrescimento de micro-organismos não sensíveis. A avaliação contínua da condição do paciente é fundamental. Na ocorrência de superinfecção durante o tratamento, devem-se adotar as condutas adequadas.

Há relatos de colite pseudomembranosa com praticamente todos os agentes antibacterianos, incluindo o ertapeném, cuja gravidade pode variar de leve a potencialmente fatal, portanto é importante considerar esse diagnóstico em pacientes que apresentarem diarreia posterior à administração de antibacterianos. Os estudos indicam que a toxina produzida pelo Clostridium difficile é uma das principais causas de colite associada a antibiótico.

Deve-se ter cautela ao administrar INVANZ ® por via IM para evitar a injeção inadvertida do medicamento em um vaso sanguíneo (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

O cloridrato de lidocaína é utilizado como diluente da formulação IM de INVANZ ® (consulte a bula do cloridrato de lidocaína).

Para prevenir o desenvolvimento de bactérias resistentes, este medicamento deverá ser usado somente para o tratamento ou prevenção de infecções causadas ou fortemente suspeitas de serem causadas por microrganismos sensíveis a este medicamento.

Gravidez: categoria de risco B. Não há estudos adequados e bem controlados em grávidas. INVANZ ® só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o possível risco para a mãe e para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Nutrizes: o ertapeném é excretado no leite materno (veja 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Distribuição), portanto deve-se ter cautela ao administrar INVANZ ® a nutrizes.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano: O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Crianças: a segurança e a eficácia de INVANZ ® em pacientes pediátricos entre 3 meses e 17 anos de idade são sustentadas pela evidência de estudos adequados e bem controlados em adultos, dados farmacocinéticos em pacientes pediátricos e dados adicionais de estudos de comparação controlados em pacientes pediátricos entre 3 meses e 17 anos de idade com as seguintes infecções (veja 1. INDICAÇÕES e 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA, Pacientes Pediátricos):

• infecções intra-abdominais complicadas;
• infecções complicadas de pele e anexos;
• pneumonia adquirida na comunidade;
• infecções complicadas do trato urinário;
• infecções pélvicas agudas;
• sepse bacteriana.

Como não há dados disponíveis em crianças com menos de 3 meses de idade, INVANZ ® não é recomendado para essa faixa etária.

Idosos: em estudos clínicos, a eficácia e a segurança de INVANZ ® em idosos ( 65 anos de idade) foram comparáveis às observadas em pacientes mais jovens (< 65 anos de idade).

Dirigir ou Operar Máquinas: Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

INVANZ ® pode influenciar na capacidade do paciente dirigir e operar máquinas. Pacientes devem ser informados que tontura e sonolência foram reportadas com o uso de INVANZ ® (veja 9.REAÇÕES ADVERSAS).

Exames laboratoriais: Embora INVANZ ® tenha toxicidade similar à do grupo betalactâmico de antibióticos, é aconselhável, durante terapia prolongada, a avaliação periódica das funções do sistema de órgãos, incluindo sistema renal, hepático e hematopoiético, Este medicamento contém 137 mg de sódio/dose, o que deve ser considerado quando utilizado por pacientes hipertensos ou em dieta de restrição de sódio.

Interações medicamentosas

Quando o ertapeném é administrado com a probenecida, esta compete pela secreção tubular ativa e, desse modo, inibe a excreção renal do ertapeném. Essa competição resulta em aumento pequeno, porém estatisticamente significativo, da meia-vida de eliminação (19%) e do grau de exposição sistêmica (25%). Não há necessidade de ajuste posológico quando o ertapeném é administrado com a probenecida. Uma vez que o efeito sobre a meia- vida é pequeno, não se recomenda a administração concomitante com a probenecida com o objetivo de aumentar a meia-vida do ertapeném.

Estudos in vitro indicam que o ertapeném não inibe o transporte de digoxina ou vimblastina mediado pela 11 de 18 glicoproteína P e que o ertapeném não é substrato desse transporte. Estudos in vitro em microssomos hepáticos humanos indicam que o ertapeném não inibe o metabolismo mediado por nenhuma das seis principais isoenzimas do citocromo P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. É improvável que ocorram interações medicamentosas por inibição da depuração mediada pela glicoproteína P ou pelo CYP (veja 3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Distribuição e Metabolismo).

Com exceção do estudo com a probenecida, não foram conduzidos estudos específicos de interação medicamentosa clínica.

Relatos de casos da literatura mostraram que a coadministração de carbapenêmicos, incluindo ertapeném, a pacientes recebendo ácido valpróico ou divalproato de sódio resultou em redução da concentração de ácido valpróico. As concentrações de ácido valpróico podem cair abaixo da faixa terapêutica em consequência dessa interação, aumentando, portanto, o risco de crises epiléticas. Embora o mecanismo desta interação seja desconhecido, dados de estudos in vitro e em animais sugerem que os carbapenêmicos podem inibir a hidrólise do metabólito glicuronidado do ácido valpróico (VPA-g) a ácido valpróico, diminuindo, portanto as concentrações séricas do ácido valpróico. (veja 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Cuidados de armazenamento do medicamento

O pó liofilizado deve ser armazenado em temperatura abaixo de 25°C.

Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, manter em temperatura ambiente (25ºC) por 6 horas ou sob refrigeração (5ºC) por 24 horas.

A solução reconstituída, imediatamente diluída em cloreto de sódio a 0,9% injetável (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR), pode ser armazenada em temperatura ambiente (25°C) e utilizada em até 6 horas ou armazenada durante 24 horas sob refrigeração (5°C) e utilizada em até 4 horas depois de retirada da refrigeração.

As soluções de INVANZ ® não devem ser congeladas.

Aparência: INVANZ ® é um pó branco a quase branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Posologia A dose usual de INVANZ ® para pacientes acima de 13 anos de idade é de 1 grama (g), 1 vez ao dia (1x/dia). A dose usual de INVANZ ® para pacientes entre 3 meses e 12 anos de idade é de 15 mg/kg duas vezes ao dia (não exceder 1g/dia).

INVANZ ® pode ser administrado por infusão intravenosa (IV) com duração superior a 30 minutos ou por injeção intramuscular (IM).

A administração IM de INVANZ ® pode ser utilizada como alternativa à administração intravenosa para o tratamento de infecções para as quais a terapia IM é adequada.

A duração usual do tratamento com INVANZ ® é de 3 a 14 dias, entretanto varia com o tipo de infecção e patógeno(s) causador(es) (veja 1. INDICAÇÕES). Quando houver indicação clínica e for observada melhora clínica, o paciente pode passar a receber um antimicrobiano adequado por via oral.

Em estudos clínicos controlados, os pacientes foram tratados durante 3 a 14 dias. A duração total do tratamento foi determinada pelo médico responsável, com base no local e na gravidade da infecção e na resposta clínica do paciente. Em alguns estudos, o tratamento passou a ser feito por via oral, a critério do médico responsável, após demonstração de melhora clínica.

A Tabela 10 apresenta as diretrizes do tratamento com INVANZ ®.

Tabela 10. Diretrizes do tratamento para pacientes adultos e pediátricos com função renal* e peso corporal normal Infecção † Dose diária (IV ou IM) Pacientes adultos e pediátricos acima de 13 anos Dose diária (IV ou IM) Pacientes pediátricos de 3 meses a 12 anos Duração total recomendada para o tratamento antimicrobiano Infecções intra-abdominal complicadas 1 g 15 mg/kg 2 vezes por dia ‡ 5 a 14 dias 12 de 18 Infecções complicadas de pele e anexos, incluindo infecções de pé diabético § 1 g 15 mg/kg 2 vezes por dia ‡ 7 a 14 dias ¶ Pneumonia adquirida na comunidade 1 g 15 mg/kg 2 vezes por dia ‡ 10 a 14 dias # Infecções complicadas do trato urinário, incluindo pielonefrite 1 g 15 mg/kg 2 vezes por dia ‡ 10 a 14 dias # Infecções pélvicas agudas, incluindo endomiometrite pós-parto, aborto séptico e infecções ginecológicas pós-cirúrgicas 1 g 15 mg/kg 2 vezes por dia ‡ 3 a 10 dias

• definida como depuração da creatinina > 90 mL/min/ 1,73 m 2 † devido aos patógenos designados (veja 1.INDICAÇÕES) ‡ sem exceder 1 g/dia § INVANZ não foi estudado em infecções de pé diabético com osteomielite concomitante.

¶ pacientes adultos com infecções de pé diabético receberam 28 dias de tratamento (parenteral ou parenteral mais terapia oral alternada) # a duração inclui a possibilidade de alternar para terapia oral apropriada, após no mínimo 3 dias de terapia parenteral, uma vez demonstrada melhora clínica.

Profilaxia de infecções no sítio cirúrgico após cirurgia colorretal eletiva: para prevenção de infecções no sítio cirúrgico após cirurgia colorretal eletiva em adultos, a dose recomendada é de 1 g IV administrado em dose única intravenosa uma hora antes da incisão cirúrgica.

Pacientes com insuficiência renal: INVANZ ® pode ser utilizado para o tratamento de infecções em pacientes adultos com insuficiência renal. Não há necessidade de ajuste posológico para pacientes com depuração de creatinina 30 mL/min/1,73 m 2. Pacientes adultos com insuficiência renal avançada (depuração de creatinina 30 mL/min/1,73 m 2), inclusive aqueles em hemodiálise, devem receber 500 mg/dia. Não há dados clínicos sobre pacientes pediátricos com insuficiência renal.

Pacientes em hemodiálise: em um estudo clínico, após a administração de uma dose única IV de 1 g de ertapeném imediatamente antes da sessão de hemodiálise, aproximadamente 30% da dose foi recuperada no dialisado. Quando pacientes adultos em hemodiálise recebem a dose diária recomendada de 500 mg de INVANZ ® no período de 6 horas antes da hemodiálise, recomenda-se a administração de uma dose suplementar de 150 mg após a sessão de hemodiálise. Se INVANZ ® for administrado no mínimo 6 horas antes da hemodiálise, não há necessidade de dose suplementar. Não há dados de pacientes submetidos à diálise peritoneal ou hemofiltração. Não há dados clínicos sobre pacientes pediátricos em hemodiálise.

Quando apenas a creatinina sérica estiver disponível, pode-se utilizar a fórmula descrita a seguir ++ para estimar a depuração de creatinina. A creatinina sérica deve representar um estado de equilíbrio da função renal.

Homens: (peso em kg) x (140-idade em anos) (72) x creatinina sérica (mg/100 mL) Mulheres: (0,85) x (valor calculado para homens) Não se recomenda ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática (veja 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Características nos Pacientes, Insuficiência Hepática).

A dose recomendada de INVANZ ® pode ser administrada independentemente de idade (acima de 13 anos de idade) ou do sexo.

++ Equação de Cockcroft e Gault: Cockcroft DW, Gault MH. Previsão da depuração de creatinina da creatinina sérica. Nephron. 1976 Modo de usar Pacientes a partir de 13 anos de idade Preparo para administração intravenosa:

Invanz

® não deve ser misturado ou infundido com outros medicamentos.

Não utilize diluentes que contenham dextrose (-d-glucose).

Invanz

® deve ser reconstituído e diluído antes da administração.

1. Reconstitua o conteúdo de um frasco-ampola de 1 g de INVANZ ® com 10 mL de um dos seguintes 13 de 18 diluentes: água para injeção, cloreto de sódio a 0,9% injetável ou água bacteriostática para injeção.

2. Agite bem para dissolver.

3. Retire 10 mL de um frasco de 50 mL de cloreto de sódio a 0,9% injetável e descarte.

4. Transfira imediatamente o conteúdo do frasco-ampola de 1 g de INVANZ ® reconstituído para o frasco de 50 mL de cloreto de sódio a 0,9% injetável.

5. Finalize a infusão até 6 horas após a reconstituição.

Preparo para administração intramuscular:

Invanz

® deve ser reconstituído antes da administração.

1. Reconstitua o conteúdo de um frasco-ampola de 1 g de INVANZ ® com 3,2 mL de cloridrato de lidocaína a 1,0% ou 2,0% injetável +++ (sem epinefrina).

2. Agite o frasco-ampola energicamente até formar uma solução.

3. Aspire imediatamente o conteúdo do frasco-ampola e administre por injeção intramuscular profunda em massa muscular grande (como os músculos glúteos ou a parte lateral da coxa).

4. A solução reconstituída IM deve ser utilizada em até 1 hora após o preparo.

Obs.: a solução reconstituída com cloridrato de lidocaína não deve ser administrada por via IV.

Pacientes pediátricos de 3 meses a 12 anos de idade Preparo para administração intravenosa:

Invanz

® não deve ser misturado ou infundido com outros medicamentos.

Não utilize diluentes que contenham dextrose (-d-glucose).

Invanz

® deve ser reconstituído e diluído antes da administração.

1. Reconstitua o conteúdo de um frasco-ampola de 1 g de INVANZ ® com 10 mL de um dos seguintes diluentes: água para injeção, cloreto de sódio a 0,9% injetável ou água bacteriostática para injeção.

2. Agite bem para dissolver.

3. Retire imediatamente um volume igual a 15 mg/kg do peso corporal (não exceder 1g/dia) e dilua em cloreto de sódio a 0,9% injetável para que a concentração final seja equivalente a 20 mg/mL ou menos.

4. Complete a infusão em até 6 horas após a reconstituição.

Preparo para administração intramuscular:

Invanz

® deve ser reconstituído antes da administração.

1. Reconstitua o conteúdo de um frasco-ampola de 1 g de INVANZ ® com 3,2 mL de cloridrato de lidocaína a 1,0% ou 2,0% injetável +++ (sem epinefrina).

2. Agite o frasco-ampola energicamente até formar uma solução.

3. Retire imediatamente um volume igual a 15 mg/kg do peso corporal (não exceder 1g/dia) e administre por injeção intramuscular profunda em massa muscular grande (como os músculos glúteos ou a parte lateral da coxa).

4. A solução reconstituída IM deve ser utilizada em até 1 hora após o preparo.

Obs.: a solução reconstituída com cloridrato de lidocaína não deve ser administrada por via IV.

Os medicamentos destinados a uso parenteral devem ser inspecionados visualmente antes de serem utilizados, sempre que a solução e o frasco permitirem, para verificar a existência de materiais particulados e alteração de cor.

As soluções de INVANZ ® variam do incolor ao amarelo-claro. As variações de cor nessa faixa não afetam a potência do produto.

+++ Consulte a bula do cloridrato de lidocaína

Reações adversas

Pacientes Adultos em regime de tratamento com INVANZ ® Em estudos clínicos envolvendo 1954 pacientes tratados com INVANZ ®, em alguns estudos clínicos, terapia parenteral foi seguido de antimicrobiano adequado por via oral (veja 2. RESULTADOS EFICÁCIA). A maioria das experiências adversas reportadas nestes estudos clínicos foram descritas como leve a moderado em relação à severidade. INVANZ ® foi descontinuado devido a experiências adversas em 4,7% dos pacientes. Tabela 11 apresenta a incidência de reações adversas reportadas em ≥ 2,0% dos pacientes nestes estudos. As reações adversas mais comuns em pacientes tratados com INVANZ ®, incluindo aqueles que trocaram a terapia com antimicrobiano oral foram diarreia (5,5%), complicação da veia de infusão (3,7%), naúsea (3,1%), dor de cabeça (2,2%) e vaginite em mulheres (2,1%).

Tabela 11. Incidência (%) de reações adversas reportadas durante terapia de estudo e acompanhamento de 14 dias em ≥ 2,0% dos pacientes tratados com INVANZ ® em estudos clínicos Reações adversas INVANZ ®* 1 g diário (N=802) Piperacilina/ tazobactam * 3.375 g q6h

INVANZ ®† 1 g diário (N=1152) Ceftriaxona † 1 ou 2 g diário (N=942) 14 de 18 (N=774) Local:

Complicação na veia da infusão 7,1 7,9 5,4 6,7 Sistêmico:

Morte 2,5 1,6 1,3 1,6 Edema/inchaço 3,4 2,5 2,9 3,3 Febre 5,0 6,6 2,3 3,4 Dor abdominal 3,6 4,8 4,3 3,9 Hipotensão 2,0 1,4 1,0 1,2 Constipação 4,0 5,4 3,3 3,1 Diarreia 10,3 12,1 9,2 9,8 Nausea 8,5 8,7 6,4 7,4 Vômitos 3,7 5,3 4,0 4,0 Alteração do estado mental ‡ 5,1 3,4 3,3 2,5 Tontura 2,1 3,0 1,5 2,1 Dor de cabeça 5,6 5,4 6,8 6,9 Insônia 3,2 5,2 3,0 4,1 Dispneia 2,6 1,8 1,0 2,4 Prurido 2,0 2,6 1,0 1,9 Erupção cutânea 2,5 3,1 2,3 1,5 Vaginite 1,4 1,0 3,3 3,7 *Inclui Fase IIb/III de estudos clínicos de infecções intra-abdominais complicadas, infecções complicadas de pele e anexos e infecções pélvicas agudas.

† Inclui Fase IIb/III de estudos clinicos de pneumonia adquirida na comunidade e infecções complicadas do trato urinário.

‡ Inclui agitação, confusão, desorientação, diminuição da acuidade mental, alteração do estado mental, sonolência, estupor.

Reações adversas adicionais que foram reportadas com o uso de INVANZ com incidência > 0,1% em cada sistema do corpo estão listadas abaixo:

Corpo em geral: distensão abdominal, dor, calafrios, sepse, choque séptico, desidratação, gota, mal estar, astenia/fatiga, necrose, candidíase, perda de peso, edema facial, endurecimento no local da injeção, dor no local da injeção, extravasamento, flebite/tromboflebite, dor lombar, síncope;

Sistema cardiovascular: insuficiência cardíaca, hematoma, dor no peito, hipertensão, taquicardia, parada cardíaca, bradicardia, arritmia, fibrilação atrial, sopro cardíaco, taquicardia ventricular, assistolia, hemorragiasubdural;

Sistema digestivo: regurgitação ácida, candidíase oral, dispepsia, hemorragia gastrointestinal, anorexia, flatulência, diarreia associada à C. difficile, estomatite, disfagia, hemorróidas, íleo, colelitíase, duodenite, esofagite, gastrite, icterícia, úlcera na boca, pancreatite, estenose pilórica;

Sistema musculoesquelético: dor na perna;

Sistema nervoso e psiquiátrico: ansiedade, nervosismo, convulsões (veja 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES), tremor, depressão, hiperestesia, espasmo, parestesia, comportamento agressivo, vertigem;

Sistema respiratório: tosse, faringite, crepitação / roncos, desconforto respiratório, derrame pleural, hipoxemia, broncoespasmo, desconforto faríngeo, epistaxe, dor pleural, asma, hemoptise, soluços, distúrbio de voz;

Pele e apêndices: eritema, suor, dermatite, descamação, vermelhidão, urticária;

Sentidos especiais: alteração do paladar;

Sistema urogenital: insuficiência renal, oligúria / anúria, prurido vaginal, hematúria, retenção urinária, disfunção da bexiga, candidíase vaginal, vulvovaginites.

Prevenção de infecções no sítio cirúrgico após cirurgia colorretal eletiva Em estudos clínicos com adultos para avaliar a prevenção de infecções cirúrgicas locais após cirurgia colorretal eletiva, na qual 476 pacientes receberam dose de 1 g de INVANZ ® 1 hora antes da cirurgia e foram acompanhados por 14 dias após a cirurgia, o perfil de eventos adversos foi em geral comparável ao observado em estudos clínicos anteriores. A Tabela 12 apresenta a incidência de eventos adversos, além daqueles já descritos anteriormente para INVANZ ®, que foram reportados durante o estudo, independentemente da causalidade ≥ 2,0%.

15 de 18 Tabela 12. Incidência (%) de reações adversas reportados durante o estudo clínico e durante o acompanhamento de 14 dias em ≥ 2,0% dos pacientes adultos tratados com INVANZ ® para prevenção de infecções cirúrgicas locais após cirurgia colorretal eletiva Reações adversas INVANZ ® 1 g (N=476) Cefotetana 2 g (N=476) Anemia 5,7 6,9 Pequena obstrução intestinal 2,1 1,9 Pneumonia 2,1 4,0 Infecção pós-operatória 2,3 4,0 Infecção do trato urinário 3,8 5,5 Infecção da ferida 6,5 12,4 Complicação da ferida 2,9 2,3 Atelectasia 3,4 1,9 Os eventos adversos adicionais reportados nesse estudo sobre profilaxia com INVANZ ®, independentemente da causalidade, com incidência > 0,5% por cada sistema corporal, estão listados abaixo:

Distúrbios gastrointestinais: infecção por C. difficile ou colite, boca seca, hematoquesia;

Distúrbios gerais e condições no local de administração: crepitações;

Infecções e Infestações: celulite, abscesso abdominal, erupção cutânea fúngica, abscesso pélvico;

Lesões, Intoxicações e complicações cirúrgicas: complicação local da incisão, hemorragia local da incisão, complicação do estoma intestinal, fístula, seroma, deiscência da ferida, secreção da ferida;

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: espasmos musculares;

Distúrbios do sistema nervoso: acidente cerebrovascular;

Distúrbios renal e urinário: disúria, polaciúria;

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: crepitação pulmonar, infiltração pulmonar, congestão pulmonar, embolia pulmonar, chiado.

Pacientes Pediátricos: o número total de pacientes pediátricos tratados com ertapeném em estudos clínicos foi de 384. O perfil geral de segurança é comparável ao de pacientes adultos. A Tabela 13 apresenta a incidência de reações adversas reportadas em ≥2,0% dos pacientes pediátricos nos estudos clínicos. As reações adversas mais comuns em pacientes pediátricos tratados com INVANZ ®, incluindo aqueles que trocaram a terapia com um antimicrobiano oral, foram diarreia (6,5%), dor no local da infusão (5,5%), eritema no local da infusão (2,6%) e vômito (2,1%).

Tabela 13. Incidência (%) de reações adversas reportadas durante o estudo clínico e durante o acompanhamento de 14 dias em ≥ 2,0% dos pacientes pediátricos tratados com INVANZ ®:

Reações Adversas ,†

INVANZ ®* (N=384) Ceftriaxona* (N=100) Ticarcilina/ † Clavulanato (N=24) Local:

Eritema no local da infusão 3,9 3,0 8,3 Dor no local da infusão 7,0 4,0 20,8 Sistêmico:

Dor abdominal 4,7 3,0 4,2 Constipação 2,3 0,0 0,0 Diarreia 11,7 17,0 4,2 Fezes amolecidas 2,1 0,0 0,0 Vômito 10,2 11,0 8,3 Pirexia 4,9 6,0 8,3 Infecção do trato respiratório superior 2,3 3,0 0,0 Dor de cabeça 4,4 4,0 0,0 Tosse 4,4 3,0 0,0 Dermatite causada pelas fraldas 4,7 4,0 0,0 Erupção cutânea 2,9 2,0 8,3 16 de 18

• Inclui estudos clínicos de fase IIb de infecções complicadas de pele e anexos, pneumonia adquirida na comunidade e infecções complicadas do trato urinário nos quais pacientes de 3 meses a 12 anos receberam 15mg/kg de INVANZ ® IV duas vezes ao dia até um máximo de 1g ou 50 mg/kg/dia de ceftriaxona IV em duas doses divididas até um máximo de 2g, e pacientes de 13 a 17 anos que receberam 1g de INVANZ ® IV diariamente ou 50 mg/kg/dia de ceftriaxona IV em dose única.

† Inclui estudos clínicos de fase IIb de infecções pélvicas agudas e infecções intra-abdominais complicadas nos quais pacientes de 3 meses a 12 anos que receberam 15mg/kg de INVANZ ® IV duas vezes ao dia até um máximo de 1g e pacientes de 13 a 17 anos que receberam 1g de INVANZ ® IV diariamente ou 50mg/kg de ticarcilina/clavulanato em pacientes <60 kg ou 3,0 g de ticarcilina/clavulanato em pacientes > 60kg, 4 ou 6 vezes ao dia.

Os eventos adversos adicionais reportados com INVANZ ®, com incidência > 0,5% por sistema corporal, estão listados abaixo:

Distúrbios gastrointestinais: náusea Distúrbios gerais e condições no local de administração: hipotermia, dor no peito, dor abdominal superior, prurido no local da infusão, endurecimento, flebite, inchaço e calor;

Infecções e Infestações: candidíase, candidíase oral, faringite viral, herpes simples, infecção no ouvido e abscesso abdominal;

Distúrbios do metabolismo e da nutrição: diminuição do apetite;

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: artralgia;

Distúrbios do sistema nervoso: tontura, sonolência;

Distúrbios psiquiátricos: insônia Distúrbios do sistema reprodutivo e mamário: erupção cutânea genital Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: chiado, nasofaringite, derrame pleural, rinite, rinorreia;

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: dermatite, prurido, erupção eritematosa, lesão de pele; Distúrbios vasculares: flebite.

Experiências pós-comercialização: as seguintes experiências adversas pós-comercialização foram relatadas:

• Sistema imunológico: anafilaxia, incluindo reações anafilactóides;
• Distúrbios psiquiátricos: estado mental alterado (incluindo agitação, agressividade, delírio, desorientação, mudanças do estado mental);
• Distúrbios do sistema nervoso: depressão do nível de consciência, discinesia, alteração da marcha, alucinações, mioclonia, tremor, encefalopatia (a recuperação pode ser prolongada em pacientes com insuficiência renal);
• Distúrbios gastrointestinais: coloração dos dentes;
• Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos: Pustulose Exantemática Generalizada Aguda (PEGA), reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (Síndrome DRESS), urticária, vasculite de hipersensibilidade;
• Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos conectivos: fraqueza muscular.

Achados de Exames Laboratoriais Pacientes Adultos em regime de tratamento com INVANZ ® Experiências adversas laboratoriais reportadas durante estudos clínicos em ≥ 2,0% dos pacientes adultos tratados com INVANZ ® estão apresentados na Tabela 14. Eventos adversos laboratoriais relacionados ao medicamento reportados durante estudos clínicos em ≥ 2,0% dos pacientes adultos tratados com INVANZ ®, incluindo aqueles que trocaram a terapia com um antimicrobiano oral, foram aumento de ALT (6,0%), aumento de AST (5,2%), aumento sérico da fosfatase alcalina (3,4%) e aumento da contagem de plaquetas (2,8%). INVANZ ® foi descontinuado devido a experiências adversas laboratoriais em 0,3% dos pacientes.

Tabela 14. Incidência* (%) de experiências adversas laboratoriais reportadas durante o estudo clínico e durante o acompanhamento de 14 dias em ≥ 2,0% dos pacientes adultos tratados com INVANZ ®:

Experiências adversas laboratoriais

INVANZ ® 1 g diário † (n =766) ‡ ‡ Piperacilina/Tazobactam 3,375 g q6h † (n =755) §

INVANZ ® 1 g diário † (n =1122) § Ceftriaxona 1 or 2 g diário † (n =920) Aumento ALT 8,8 7,3 8,3 6,9 Aumento AST 8,4 8,3 7,1 6,5 Aumento sérico da fosfatase alcalina 6,6 7,2 4,3 2,8 17 de 18 Aumento eosinofilia da 1,1 1,1 2,1 1,8 Diminuição hematócrito do 3,0 2,9 3,4 2,4 Diminuição hemoglobina da 4,0 4,7 4,5 3,5 Aumento contagem plaquetas da de 6,5 6,3 4,3 3,5 Aumento de células vermelhas na urina 2,5 2,9 1,1 1,0 Aumento de células brancas na urina 2,5 3,2 1,6 1,1

• Número de pacientes com experiências adversas laboratoriais/número de pacientes com teste laboratorial † Número de pacientes com um ou mais testes laboratoriais ‡ Inclui estudos clínicos de fase IIb/III de infecções intra-abdominais complicadas, infecções complicadas de pele e anexos, e infecções pélvicas agudas § Inclui estudos clínicos de fase IIb/III de pneumonia adquirida na comunidade e infecções do trato urinário, e Fase IIa Experiências adversas laboratoriais adicionais reportadas durante estudos clínicos em > 0,1% dos pacientes tratados com INVANZ ® incluem: aumento na creatinina sérica, glicose sérica, ureia, bilirrubina sérica total, direta e indireta, sódio e potássio séricos, tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial (TTP); diminuição no potássio sérico, albumina sérica, células sanguíneas brancas, contagem de plaquetas e neutrófilos segmentados.

Em um estudo clínico para o tratamento de infecções de pé diabético, no qual 289 pacientes adultos com diabetes foram tratados com ertapeném, o perfil de eventos adversos laboratoriais relacionados ao medicamento foi em geral similar ao observado em estudos clínicos anteriores.

Profilaxia de infecções no sítio cirúrgico após cirurgia colorretal eletiva Em um estudo clínico em adultos para a profilaxia de infecções no sítio cirúrgico após cirurgia colorretal eletiva, no qual 476 pacientes receberam dose de 1g de INVANZ ® 1 hora antes da cirurgia e acompanhados por segurança 14 dias pós-cirurgia, o perfil geral das experiências adversas foi geralmente comparáveis ao observado para

INVANZ ® em estudos clínicos anteriores.

Pacientes Pediátricos em regime de tratamento com INVANZ ® Experiências adversas laboratoriais reportadas durante estudos clínicos em ≥ 2,0% dos pacientes pediátricos tratados com INVANZ ® estão apresentados na Tabela 15. Eventos adversos laboratoriais relacionados ao medicamento reportados durante estudos clínicos em ≥ 2,0% dos pacientes pediátricos tratados com INVANZ ®, incluindo aqueles que trocaram a terapia com um antimicrobiano oral, foram diminuição da contagem de neutrófilos (3,0%), aumento de ALT (2,2%) e aumento de AST (2,1%).

Tabela 15. Incidência*(%) de experiências adversas laboratoriais especificas reportadas durante o estudo clínico e durante o acompanhamento de 14 dias em ≥ 2,0% dos pacientes pediátricos tratados com

Invanz ®:

Experiências Adversas laboratoriais

INVANZ ® (n†=379) Ceftriaxona (n†=97) Ticarcilina/ Clavulanato (n†=24) Aumento de ALT 3,8 1,1 4,3 Aumento de AST 3,8 1,1 4,3 Diminuição da contagem de neutrófilos 5,8 3,1 0,0 *Número de pacientes com experiências adversas laboratoriais/número de pacientes com teste laboratorial, nos quais pelo menos 300 pacientes fizeram o teste † Número de pacientes com um ou mais testes laboratoriais 18 de 18 Experiências adversas laboratoriais adicionais reportadas durante estudos clínicos em > 0,5% dos pacientes tratados com INVANZ ® incluem: aumento da fosfatase alcalina, aumento da contagem de eosinófilos, aumento da contagem de plaquetas, diminuição da contagem de células sanguíneas brancas e presença de proteína na urina.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Não existem informações específicas sobre o tratamento da superdose com INVANZ ®. É improvável que ocorra superdose intencional com INVANZ ®. A administração IV de 3 g ao dia de INVANZ ® durante 8 dias a voluntários adultos saudáveis não provocou toxicidade significativa. Em estudos clínicos em adultos, a administração inadvertida de até 3 g em um dia não causou reações adversas clinicamente importantes. Em estudos clínicos pediátricos, uma dose única de 40 mg/kg até um máximo de 2 g não resultou em toxicidade.

No caso de superdose, INVANZ ® deve ser descontinuado e deve-se administrar tratamento geral de suporte até que ocorra a eliminação renal.

INVANZ ® é removido por hemodiálise, no entanto não há informações disponíveis sobre o emprego de hemodiálise para tratar superdose.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.0171.0224 Importado e Registrado por:

Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Av. Dr. Chucri Zaidan, 296 - São Paulo/SP CNPJ: 03.560.974/0001-18 – Brasil

CONECTA MSD 0800-0122232 e-mail: online@merck.com Site: msd.com.br Produzido por:

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I n d ic a çõ e s 2 . r e s u l t a d os d e e f ic á c ia 3 . ca r a ct er ís t

ICA S F A R M A C O LÓ G IC A S 5 . A D V E R T ÊN CI A S E P R E C A U ÇÕ ES 6 . I N T E R A Ç Õ E S ME D IC A ME NT O S A S 8 . P O S O LO GI A E

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