Enzalutamida

Identificação do medicamento

XTANDI ® (enzalutamida) Astellas Farma Brasil Importação e Distribuição de Medicamentos Ltda. cápsulas gelatinosas moles 40 mg

Identificação do produto

XTANDI ® (enzalutamida)

Apresentações

XTANDI ® é fornecido em cápsulas gelatinosas moles contendo 40 mg de enzalutamida e está disponível nas seguintes apresentações:

• Embalagem com 120 cápsulas, inseridas em 30 bolsas contendo 1 blíster de 4 cápsulas cada.

Uso oral

Uso adulto

Composição

• Cada cápsula gelatinosa mole contém 40 mg de enzalutamida.

Excipientes:caprilcaproil macrogol glicerídeos, butil-hidroxianisol (E320), butil-hidroxitolueno (E321), gelatina, sorbitol, solução de sorbitano, glicerol, dióxido de titânio (E171), água purificada, tinta farmacêutica (etanol, acetato de etila, propilenoglicol, óxido de ferro (E172), acetato ftalato de polivinila, álcool isopropílico, macrogol 400, solução de amônia).

Para que este medicamento é indicado?

XTANDI é utilizado para tratar homens adultos com câncer de próstata que tenha se espalhado para outras partes do corpo.

XTANDI é um medicamento usado para tratar homens com câncer de próstata metastático resistente à castração (um tipo de câncer de próstata que é resistente a tratamentos médicos ou cirúrgicos que reduzem os níveis de testosterona do corpo, e que já tenha se espalhado para outras partes do corpo) e que já receberam tratamento com docetaxel.

XTANDI também é usado para tratar homens adultos com câncer de próstata não metastático resistente à castração (um tipo de câncer de próstata que é resistente a tratamentos médicos e cirúrgicos que reduzem os níveis de testosterona no corpo, e que não tenha se espalhado para outras partes do corpo).

XTANDI também é indicado para o tratamento de homens adultos com câncer de próstata metastático sensível à castração (CPSCm) (um tipo de câncer de próstata que se espalhou para outras partes do corpo e responde a uma terapia hormonal ou tratamento cirúrgico para diminuir a testosterona), sem uso de docetaxel concomitante.

XTANDI, em monoterapia ou em combinação com leuprolida, também é indicado para o tratamento de homens adultos com câncer de próstata não metastático sensível à castração (CPSCnm) (um tipo de câncer de próstata que não se espalhou para outras partes do corpo e responde a uma terapia hormonal para diminuir a testosterona), que tiveram remoção cirúrgica e/ou radiação prévia da próstata e têm PSA em rápido crescimento.

XTANDI não foi estudado em crianças.

Como este medicamento funciona?

XTANDI é um medicamento que bloqueia a atividade de andrógenos (como a testosterona). Dessa maneira, XTANDI pode retardar o crescimento do câncer de próstata e pode causar a morte das células cancerígenas e a regressão tumoral. Quando administrado diariamente, a concentração de equilíbrio de XTANDI é atingida em cerca de um mês.

Quando não devo usar este medicamento?

• Se você for alérgico (hipersensível) à enzalutamida ou a qualquer dos outros ingredientes do mesmo (leia Seção COMPOSIÇÃO).
• Se você estiver grávida ou na iminência de engravidar (leia Seção 4. O QUE DEVO SABER

Antes de usar este medicamento?).

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Antes de começar a usar o XTANDI, informe seu médico ou outro profissional de saúde sobre todas as suas condições clínicas, inclusive se você:

• Está tomando qualquer medicamento para prevenir coágulos sanguíneos (por exemplo, varfarina, acenocumarol, clopidogrel).
• Se você está em uso de quimioterapia com docetaxel.
• Tem problemas de fígado.
• Tem problemas renais.

Advertências e precauções Convulsões Na administração do XTANDI, deve-se ter cautela em pacientes com histórico de convulsões ou outros fatores predisponentes incluindo lesões cerebrais, derrame, tumores cerebrais primários ou metástases cerebrais, ou alcoolismo. Além disso, o risco de convulsões pode ser aumentado em pacientes fazendo uso concomitante de medicamentos que reduzem o limiar convulsivo.

Se você tiver uma convulsão durante o tratamento:

Pare de tomar XTANDI e não tome mais nenhuma cápsula. Consulte seu médico assim que possível.

Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível (PRES) Houve relatos raros de PRES, uma condição rara e reversível que envolve o cérebro, em pacientes tratados com XTANDI. Se você tiver convulsão, piora de dor de cabeça, confusão, cegueira ou outros problemas de visão, contate seu médico o mais rápido possível.

Dificuldade para engolir relacionada ao tamanho do produto Há relatos de pacientes com dificuldade para engolir este medicamento, incluindo casos de engasgo, devido ao tamanho do produto. Engula as cápsulas inteiras com uma quantidade suficiente de água.

Risco de novos cânceres (segundas malignidades primárias) Houve relatos de novos (segundos) cânceres, incluindo câncer de bexiga e cólon em pacientes tratados com XTANDI.

Fale com seu médico o mais rápido possível se notar sinais de sangramento gastrointestinal, sangue na urina ou sentir frequentemente uma necessidade urgente de urinar ao tomar XTANDI.

Fale para o seu médico se você apresentar alguma das condições abaixo:

• Quaisquer condições no coração ou nos vasos sanguíneos, incluindo problemas no ritmo cardíaco (arritmia), ou se estiver em tratamento com medicamentos para essas condições. O risco de problemas no ritmo cardíaco pode aumentar ao utilizar XTANDI.
• Se você for alérgico à enzalutamida, pode apresentar irritação ou inchaço na face, na língua, nos lábios ou na garganta. Se você for alérgico a enzalutamida ou a outro ingrediente desse medicamento, não tome

Xtandi.

Erupção cutânea grave ou descamação da pele, bolhas e/ou feridas na boca foram relatadas em associação com o tratamento com XTANDI. Procure atendimento médico imediatamente se notar algum desses sintomas.

Se alguma condição acima se aplica a você, ou você não tem certeza, converse com o seu médico antes de tomar este medicamento.

XTANDI não deve ser usado por menores de 18 anos de idade.

Gravidez, amamentação e fertilidade XTANDI não é indicado para uso em mulheres. Este medicamento pode causar danos ao embrião/feto ou possível perda gestacional se usado por mulheres que estão grávidas. Ele não deve ser tomado por mulheres grávidas, que possam ficar grávidas durante o tratamento ou que estejam amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento possivelmente pode afetar a fertilidade masculina.

Se você estiver mantendo relações sexuais com uma mulher que pode engravidar, use preservativo e outro método eficaz de controle da natalidade durante e por 3 meses após o tratamento com este medicamento. Se você mantiver relações sexuais com uma mulher grávida, use um preservativo para proteger o feto.

Outros medicamentos e XTANDI Informe ao seu médico se você estiver usando, tiver usado recentemente ou tiver possibilidade de usar qualquer outro medicamento. Você precisa saber os nomes dos medicamentos que estiver tomando.

Mantenha uma lista dos medicamentos com você e mostre ao seu médico quando ele prescrever um novo medicamento. Você não deve iniciar ou interromper nenhum medicamento antes de conversar com o médico que prescreveu XTANDI.

Informe ao seu médico se você estiver usando qualquer um dos medicamentos a seguir. Se usados simultaneamente com XTANDI, esses medicamentos podem aumentar o risco de convulsão:

• Certos medicamentos usados para tratar a asma e outras doenças respiratórias (ex: aminofilina, teofilina).
• Medicamentos usados para tratar certos transtornos psiquiátricos como depressão e esquizofrenia (ex: clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, bupropiona, lítio, clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, amitriptilina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, mirtazapina).
• Certos medicamentos para tratamento da dor (ex: petidina).

Informe ao seu médico se estiver usando qualquer um dos medicamentos a seguir. Esses medicamentos podem influenciar o efeito do XTANDI ou o XTANDI pode influenciar o efeito desses medicamentos:

Isso inclui certos medicamentos usados para:

• Reduzir o colesterol (ex: genfibrozila, atorvastatina, sinvastatina).
• Tratar a dor (ex: fentanila, tramadol).
• Tratar câncer (ex: cabazitaxel).
• Prevenir a rejeição de transplantes de órgãos (ex: ciclosporina, tacrolimo).
• Tratar a epilepsia (ex: carbamazepina, clonazepam, fenitoína, primidona, ácido valproico).
• Tratar certos transtornos psiquiátricos como ansiedade grave ou esquizofrenia (ex: diazepam, midazolam, haloperidol).
• Tratar transtornos do sono (ex: zolpidem).
• Tratar afecções cardíacas ou reduzir a pressão arterial (ex: bisoprolol, digoxina, diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, propranolol, verapamil).
• Tratar doenças graves relacionadas à inflamação (ex: dexametasona, prednisolona).
• Tratar a infecção pelo HIV (ex: indinavir, ritonavir).
• Tratar infecções bacterianas (ex: claritromicina, doxiciclina).
• Tratar doenças tireoidianas (ex: levotiroxina).
• Tratar gota (ex: colchicina).
• Tratar distúrbios estomacais (ex: omeprazol).
• Prevenir afecções cardíacas ou acidentes vasculares (ex: etexilato de dabigatrana).

XTANDI pode interferir em alguns medicamentos usados para tratar problemas no ritmo cardíaco (por exemplo, quinidina, procainamida, amiodarona e sotalol) ou aumentar o risco de problemas no ritmo cardíaco quando usado com certos medicamentos [(por exemplo, metadona (usado para aliviar a dor e como parte da desintoxicação por dependência química), moxifloxacino (um antibiótico), antipsicóticos (usados para doenças mentais graves)].

Informe ao seu médico se estiver usando qualquer um dos medicamentos acima. Pode ser necessário alterar a dose de XTANDI ou de qualquer outro medicamento que você estiver usando.

Este medicamento pode ser administrado com ou sem alimentos.

Dirigir e usar máquinas XTANDI pode ter influência moderada na capacidade de dirigir e usar máquinas. Foram notificadas convulsões em pacientes usando XTANDI.

Se você tiver um elevado risco de convulsões, converse com seu médico.

Atenção: Contém sorbitol.

Informar ao seu medido ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Isto pode ser prejudicial para sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

XTANDI deve ser armazenado à temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteja da umidade. A validade é de 36 meses após a data de fabricação.

Não use este medicamento após a data de validade exibida na embalagem, bolsa e blíster. A data de validade corresponde ao último dia daquele mês.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

XTANDI é fornecido em cápsulas gelatinosas moles, ovais, de cor branca a quase branco, com impressão “ENZ” em tinta preta em um dos lados.

Não use qualquer cápsula que esteja vazando, danificada ou com sinais de adulteração.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá usá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Não jogue fora medicamentos no esgoto ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico sobre como jogar fora medicamentos que você não usa mais. Essas medidas ajudarão a proteger o ambiente.

Como devo usar este medicamento?

Use XTANDI exatamente como prescrito. Seu médico prescreverá a dose correta para você. A dose recomendada é 160 mg (quatro cápsulas de 40 mg), tomadas na mesma hora, uma vez ao dia, com ou sem alimentos.

Como tomar XTANDI

• Engula as cápsulas inteiras com uma quantidade suficiente de água.
• Não mastigue, dissolva ou abra as cápsulas antes de engolir.
• XTANDI não deve ser manuseado por outras pessoas fora o paciente e seus cuidadores. As mulheres que estão ou podem engravidar não devem manusear cápsulas de XTANDI danificadas ou abertas sem proteção, por exemplo, luvas.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

A duração mediana do tratamento com XTANDI e terapia de privação androgênica em estudos clínicos foi de cerca de 19,3 meses. A duração do tratamento pode variar dependendo da condição clínica do paciente.

Converse com seu médico sobre todos os medicamentos que estiver usando, já que ajustes de dose podem ser necessários.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você esquecer de tomar a dose de XTANDI no horário habitual, tome-a assim que se lembrar.

Se você se esquecer de tomar a dose de XTANDI por um dia inteiro, tome-a no dia seguinte, no horário habitual.

Se você se esquecer de tomar a dose de XTANDI por mais de um dia, fale imediatamente com seu médico.

Não tome uma dose dobrada para compensar a dose que você esqueceu.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, este pode causar efeitos colaterais, embora não ocorra em todo mundo.

Convulsões:

Foram relatadas convulsões em 6 em cada 1.000 pessoas usando XTANDI e em menos de 3 em cada 1.000 pessoas usando placebo.

A probabilidade de convulsões é maior se você tomar uma dose maior que a recomendada desse medicamento, se estiver tomando alguns outros medicamentos ou se o seu risco de convulsão for maior que o habitual.

Você deve evitar atividades onde a perda de consciência repentina possa causar graves danos a você ou à outras pessoas. Contate imediatamente seu médico caso você venha a ter perda de consciência ou convulsão. Não tome mais nenhum comprimido de XTANDI.

Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível (PRES):

Houve relatos raros de PRES, uma condição rara e reversível que envolve o cérebro, em pacientes tratados com XTANDI. Se você tiver convulsão, piora de dor de cabeça, confusão, cegueira ou outros problemas de visão, contate seu médico o mais rápido possível.

Outros possíveis efeitos colaterais:

Muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas): cansaço, ondas de calor, pressão arterial alta, fraqueza (astenia), fratura nos ossos, queda.

Comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas): dor de cabeça, perda de memória, diminuição da concentração, esquecimento, dificuldade de raciocínio, ansiedade, obstrução nas artérias no coração (doença cardíaca isquêmica), aumento das mamas em homens (ginecomastia), dor nos mamilos, sensibilidade na mama, coceira, pele seca, sintomas da síndrome das pernas inquietas (uma necessidade incontrolável de mover uma parte do corpo, geralmente a perna), alteração no paladar.

Incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas): neutropenia (disfunção do sangue caracterizada por contagem/número anormal de neutrófilos, as células brancas mais importantes do sangue), leucopenia (redução no número de glóbulos brancos no sangue), convulsão, alucinações.

Desconhecidos (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): dor muscular, espasmos musculares, fraqueza muscular, dor lombar, dificuldade em engolir este medicamento, incluindo engasgo, dor de estômago incluindo enjoo (náusea), diarreia, sentir-se mal (vômitos), erupção cutânea, alterações no eletrocardiograma (prolongamento do intervalo QT), inchaço (edema) da face, da língua, dos lábios e/ou da garganta, reações cutâneas graves, trombocitopenia (contagem reduzida de plaquetas), síndrome da encefalopatia posterior reversível, diminuição do apetite.

Como relatar efeitos colaterais Se algum desses efeitos colaterais tornar-se grave, ou se você observar quaisquer efeitos não listados nesta bula, informe seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica e nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Se você tomar mais cápsulas do que o prescrito, suspenda o uso do XTANDI e contate seu médico. Você pode ter um risco aumentado de convulsão ou outros efeitos colaterais.

Vá a um serviço de emergência, levando com você a caixa e a bula deste produto.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro 1.7717.0006 Farmacêutico Responsável: Sandra Winarski CRF-SP: 18.496.

Produzido por: Catalent Pharma Solutions, LLC, St. Petersburg, EUA.

Importado e registrado por: Astellas Farma Brasil Importação e Distribuição de Medicamentos Ltda., São Paulo-SP, Brasil.

CNPJ 07.768.134/0001-04 Serviço de Atendimento ao Cliente (SAC): 0800-6007080 E-mail do Serviço de Atendimento ao Cliente (SAC): sacbrasil@astellas.com

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em XX/XX/XXXX.

XTANDI ® é uma marca registrada da Astellas Pharma Inc.

426619-xta-bra

Identificação do medicamento

XTANDI ® (enzalutamida) Astellas Farma Brasil Importação e Distribuição de Medicamentos Ltda. cápsulas gelatinosas moles 40 mg

Identificação do produto

XTANDI ® (enzalutamida)

Apresentações

XTANDI ® é fornecido em cápsulas gelatinosas moles contendo 40 mg de enzalutamida e está disponível nas seguintes apresentações:

• Embalagem com 120 cápsulas, inseridas em 30 bolsas contendo 1 blíster de 4 cápsulas cada.

Uso oral

Uso adulto

Composição

• Cada cápsula gelatinosa mole contém 40 mg de enzalutamida.

Excipientes: caprilcaproil macrogol glicerídeos, butil-hidroxianisol (E320), butil-hidroxitolueno (E321), gelatina, sorbitol, solução de sorbitano, glicerol, dióxido de titânio (E171), água purificada, tinta farmacêutica (etanol, acetato de etila, propilenoglicol, óxido de ferro (E172), acetato ftalato de polivinila, álcool isopropílico, macrogol 400, solução de amônia).

Indicações

XTANDI está indicado para o tratamento de homens adultos com câncer de próstata metastático resistente à castração que são assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos após falha de terapia de privação androgênica.

XTANDI está indicado para o tratamento de homens adultos com câncer de próstata metastático resistente à castração que tenham recebido terapia com docetaxel.

XTANDI está indicado para o tratamento de homens adultos com câncer de próstata não metastático resistente à castração.

XTANDI é indicado para o tratamento de homens adultos com câncer de próstata metastático sensível à castração (CPSCm), sem uso de docetaxel concomitante.

XTANDI, em monoterapia ou em combinação com leuprolida, é indicado para o tratamento de homens adultos com câncer de próstata não metastático sensível à castração (CPSCnm) com recidiva bioquímica (RB) de alto risco.

Resultados da eficácia

Eficácia clínica e segurança A eficácia da enzalutamida foi estabelecida em três estudos clínicos de Fase 3, multicêntricos, randomizados e controlados por placebo [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] de pacientes com câncer de próstata progressivo que não apresentaram progressão da doença em uso de terapia de privação de andrógeno (análogo do hormônio liberador do hormônio luteinizante [LHRH] ou após orquiectomia bilateral). O estudo PREVAIL incluiu pacientes com câncer de próstata resistente à castração (CPRC) metastático não tratados previamente com quimioterapia, enquanto o estudo AFFIRM incluiu pacientes com CPRC metastático que já haviam recebido docetaxel; e o estudo PROSPER incluiu pacientes com CPRC não metastático. Além disso, a eficácia em pacientes com CPSCm também foi estabelecida em um estudo clínico de fase 3, multicêntrico, randomizado e controlado por placebo [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Outro estudo clínico de Fase 3, multicêntrico, randomizado e controlado por placebo [MDV3100-13 (EMBARK)] estabeleceu a eficácia em pacientes com CPSCnm com recidiva bioquímica (RB) de alto risco. Todos os pacientes foram tratados com um análogo do LHRH ou foram submetidos previamente a orquiectomia bilateral, exceto quando indicado.

Enzalutamida foi administrada por via oral na dose diária de 160 mg no grupo de tratamento ativo. Nos cinco estudos clínicos (EMBARK, ARCHES, PROSPER, PREVAIL e AFFIRM), os pacientes do grupo controle receberam placebo e os pacientes não foram obrigados a tomar prednisona.

Alterações da concentração sanguínea de PSA nem sempre indicam benefício clínico de forma independente. Portanto, nos cinco estudos recomendou-se que os pacientes mantivessem seus tratamentos do estudo até que os critérios de suspensão ou descontinuação fossem atingidos, conforme especificado abaixo para cada um dos estudos.

Estudo MDV3100-13 (EMBARK) (pacientes com CPSC não metastático com recidiva bioquímica (RB) de alto risco) O estudo EMBARK incluiu 1.068 pacientes com recidiva bioquímica (RB) de alto risco que foram randomizados 1:1:1 para receber tratamento com enzalutamida por via oral na dose de 160 mg uma vez ao dia concomitantemente com terapia de privação androgênica (TPA) (N = 355), enzalutamida por via oral na dose de 160 mg uma vez ao dia como monoterapia em caráter aberto (N = 355), ou placebo por via oral uma vez ao dia simultaneamente com TPA (N = 358) (TPA definida como leuprolida) 1. Todos os pacientes tiveram terapia definitiva anterior com prostatectomia radical ou radioterapia (incluindo braquiterapia) ou ambas, com intenção curativa. Foi exigido dos pacientes que tivessem confirmação de doença não metastática por revisão central independente em caráter cego (BICR) e recidiva bioquímica de alto risco (definida por um tempo de duplicação do PSA ≤ 9 meses). Os pacientes também deveriam ter valores de PSA ≥ 1 ng/mL se tivessem sido submetidos a prostatectomia radical anterior (com ou sem radioterapia) como tratamento primário para câncer de próstata, ou valores de PSA pelo menos 2 ng/mL acima do nadir se tivessem sido submetidos a radioterapia anterior apenas.

Os pacientes foram estratificados pelo PSA da triagem (≤ 10 ng/mL vs. > 10 ng/mL), tempo de duplicação do PSA (≤ 3 meses versus > 3 meses a ≤ 9 meses) e terapia hormonal anterior (terapia hormonal anterior vs. nenhuma terapia hormonal). Para pacientes cujos valores de PSA eram indetectáveis (< 0,2 ng/mL) na semana 36, o tratamento foi suspenso na semana 37 e reiniciado quando os valores de PSA aumentaram para ≥ 2,0 ng/mL para pacientes com prostatectomia anterior ou ≥5,0 ng/mL para pacientes sem prostatectomia anterior. Para pacientes cujos valores de PSA foram detectáveis (≥ 0,2 ng/mL) na semana 36, o tratamento continuou sem suspensão até que os critérios de descontinuação permanente do tratamento fossem atendidos.

As características demográficas e basais estavam bem equilibradas entre os três grupos de tratamento. A idade mediana na randomização foi de 69 anos em ambos os grupos de tratamento de enzalutamida mais TPA e enzalutamida em monoterapia. A idade mediana na randomização foi de 70 anos no grupo de tratamento com placebo mais TPA. A maioria dos pacientes na população total eram caucasianos (83,2%), 7,3% eram asiáticos e 4,4% eram negros. O tempo mediano de duplicação do PSA foi de 4,9 meses. Setenta e quatro por cento (74%) dos pacientes tiveram terapia definitiva anterior com prostatectomia radical, 75% dos pacientes tiveram terapia anterior com radioterapia (incluindo braquiterapia) e 49% dos pacientes tiveram terapia anterior com ambas. Trinta e dois por cento (32%) dos pacientes tiveram uma pontuação de Gleason ≥ 8. A pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) foi 0 para 92,2% dos pacientes e 1 para 7,6% dos pacientes no entrada no estudo.

A sobrevida livre de metástases (SLM) em pacientes randomizados para receber enzalutamida mais TPA em comparação com pacientes randomizados para receber placebo mais TPA foi o desfecho primário. A sobrevida livre de metástases foi definida como o tempo desde a randomização até a progressão radiográfica ou morte no estudo, o que ocorrer primeiro.

Os principais desfechos secundários foram o tempo até a progressão do PSA, o tempo até o primeiro uso de terapia antineoplásica e a sobrevida global. Outro desfecho secundário importante foi SLM em pacientes randomizados para receber enzalutamida em monoterapia, em comparação com pacientes randomizados para receber placebo mais TPA.

Enzalutamida mais TPA demonstraram uma redução estatisticamente significativa de 58% no risco de desenvolver um evento de SLM em comparação com placebo mais TPA [HR = 0,42 (IC 95%: 0,30, 0,61) p < 0,0001]. O tempo mediano até um evento de SLM não foi alcançado em nenhum dos grupos de tratamento (Tabela 1, Figura 1).

A enzalutamida em monoterapia também demonstrou uma redução estatisticamente significativa de 37% no risco de desenvolver um evento de SLM em comparação com placebo mais TPA [HR = 0,63 (IC 95%:

0,46; 0,87) p = 0,0049]. O tempo mediano até um evento de SLM não foi alcançado em nenhum dos grupos de tratamento (Tabela 1. Figura 2).

Tabela 1: Resumo dos resultados de eficácia do estudo EMBARK (análise por intenção de tratar) Enzalutamida mais

TPA (N = 355) Placebo mais

TPA (N = 358) Enzalutamida em Monoterapia (N = 355) Sobrevida livre de metástase Número de eventos (%) 1 45 (12,7) 92 (25,7) 63 (17,7) Mediana, meses (IC 95%) 2

NA (NA, NA) NA (85,1, NA) NA (NA, NA) Hazard Ratio relacionado ao placebo mais TPA (IC 95%) 3 0,42 (0,30, 0,61) -- 0,63 (0,46, 0,87) Valor p para comparação ao placebo mais TPA 4 p < 0,0001 -- p = 0,0049 Desfechos secundários selecionados Tempo até progressão de PSA 5 Número de eventos (%) 8 (2,3) 93 (26,0) 37 (10,4%) Mediana, meses (IC 95%) 2

NA (NA, NA) NA (NA, NA) NA (NA, NA) Hazard Ratio relacionado ao placebo mais TPA (IC 95%) 3 0,07 (0,03, 0,14) -- 0,33 (0,23, 0,49) Valor p para comparação ao placebo mais TPA 4 p < 0,0001 -- p < 0,0001 Tempo até o início de nova terapia antineoplásica Número de eventos (%) 7 58 (16,3) 140 (39,1) 84 (23,7) Mediana, meses (IC 95%) 2

NA (NA, NA) 76,2 (71,3, NA) NA (NA, NA) Hazard Ratio relacionado ao placebo mais TPA (IC 95%) 3 0,36 (0,26, 0,49) -- 0,54 (0,41, 0,71) Valor p para comparação ao placebo mais TPA 4 p < 0,0001 -- p < 0,0001 Sobrevida Global 6 Enzalutamida mais

TPA (N = 355) Placebo mais

TPA (N = 358) Enzalutamida em Monoterapia (N = 355) Número de eventos (%) 33 (9,3) 55 (15,4) 42 (11,8) Mediana, meses (IC 95%) 2

NA (NA, NA) NA (NA, NA) NA (NA, NA) Hazard Ratio relacionado ao placebo mais TPA (IC 95%) 3 0,59 (0,38, 0,91) -- 0,78 (0,52, 1,17) Valor p para comparação ao placebo mais TPA 4 p = 0,0153 -- p = 0,2304 NA = não alcançado.

1. Com base no evento contribuinte mais precoce (progressão radiográfica ou morte).

2. Com base nas estimativas de Kaplan-Meier.

3. A razão de risco (Hazard Ratio) tem como base um modelo de regressão de Cox estratificado pelo PSA da triagem, tempo de duplicação do PSA e terapia hormonal anterior.

4. O valor p bilateral tem como base um teste de log-rank estratificado por PSA de triagem, tempo de duplicação do PSA e hormonioterapia anterior.

5. Com base na progressão do PSA em conformidade com os critérios do Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2.

6. Com base em uma análise interina pré-especificada com data limite de dados de 31 de janeiro de 2023.

7. Com base no primeiro uso pós-basal de terapia antineoplásica para câncer de próstata.

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida livre de metástase nos grupos de tratamento de enzalutamida mais TPA vs. placebo mais TPA do estudo EMBARK (análise por intenção de tratar) Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida livre de metástase nos grupos de tratamento de enzalutamida em monoterapia vs. placebo mais TPA do estudo EMBARK (análise por intenção de tratar) S o b rev id a l iv re d e m et ás tas e ( % ) Tratamento Enzalutamida+ TPA Placebo+TPA Número de participantes Meses Enzalutamida+ TPA Pacientes em risco Placebo+TPA Pacientes em risco Teste de log-rank estratificado p= <0,0001 Hazard Ratio estratificad o (IC 95%) : 0,424 (0,296. 0,607) Figura 3. Forest Plot da sobrevida livre de metástase por subgrupo nos grupos de tratamento de enzalutamida mais TPA vs. placebo mais TPA do estudo EMBARK (análise por intenção de tratar) Figura 4. Forest Plot da sobrevida livre de metástase por subgrupo nos grupos de tratamento de enzalutamida em monoterapia vs. placebo mais TPA do estudo EMBARK (análise por intenção de tratar) Enzalutamida mais TPA demonstraram uma redução estatisticamente significativa de 93% no risco de progressão do PSA em comparação com placebo mais TPA [HR = 0,07 (IC 95%: 0,03, 0,14) p < 0,0001].

A enzalutamida em monoterapia também demonstrou uma redução estatisticamente significativa de 67% no risco de progressão do PSA em comparação com placebo mais TPA [HR = 0,33 (IC 95%: 0,23, 0,49) p < 0,0001]. O tempo mediano para progressão do PSA não foi alcançado em nenhum dos grupos de tratamento.

Enzalutamida mais TPA demonstraram uma redução estatisticamente significativa de 64% no risco de nova terapia antineoplásica em comparação com placebo mais TPA [HR = 0,36 (IC 95%: 0,26, 0,49), p < 0,0001]. Enzalutamida em monoterapia também demonstrou uma redução estatisticamente significativa de 46% no risco de nova terapia antineoplásica em comparação com placebo mais TPA [HR = 0,54 (IC 95%: 0,41, 0,71), p < 0,0001]. O tempo mediano até o primeiro uso de nova terapia antineoplásica não foi alcançado no grupo de enzalutamida mais TPA ou no grupo de enzalutamida em monoterapia e foi de 76,2 meses (IC 95%: 71,3, NR) no grupo placebo mais TPA.

Uma análise interina pré-especificada para a sobrevida global foi planejada no momento da análise da SLM. No momento da análise interina, os dados de sobrevida global não estavam maduros e não mostraram uma diferença estatisticamente significativa em pacientes tratados com enzalutamida mais TPA em comparação com placebo mais TPA [HR = 0,59 (IC 95%: 0,38, 0,91) p = 0,0153] ou em pacientes tratados com enzalutamida em monoterapia em comparação ao placebo mais TPA [HR = 0,78 (IC 95%: 0,52, 1,17) p = 0,2304]. A sobrevida global mediana não foi alcançada em nenhum dos grupos de tratamento (Tabela 1).

ESTUDO 9785-CL-0335 (ARCHES) (PACIENTES COM CPHS METASTÁTICO) O estudo ARCHES incluiu 1150 pacientes com CPSCm, que foram randomizados em proporção de 1:1 para receber tratamento com enzalutamida mais terapia de privação androgênica (TPA) ou placebo mais TPA (TPA definida como análogo do LHRH ou orquiectomia bilateral). Os pacientes receberam enzalutamida 160 mg uma vez ao dia (N=574) ou placebo (N=576).

2 Os dados demográficos e as características basais foram bem equilibrados entre os dois grupos de tratamento. A idade mediana no momento da randomização foi de 70 anos em ambos os grupos de tratamento. A maioria dos pacientes na população total eram caucasianos (80,5%); 13,5% eram asiáticos e 1,4% eram negros. O escore do estado de desempenho do Grupo Cooperativo Oriental de Oncologia [Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status] (ECOG PS) foi 0 para 78% dos pacientes e 1 para 22% dos pacientes à entrada no estudo.

A sobrevida livre de progressão radiográfica (SLPr), com base em uma revisão central independente, foi o desfecho primário definido como o tempo desde a randomização até a primeira evidência objetiva da progressão radiográfica da doença ou o óbito (devido a qualquer causa desde o tempo da randomização até 24 semanas da descontinuação da droga em estudo), o que ocorresse primeiro. Os principais desfechos de eficácia secundários avaliados no estudo foram o tempo até a progressão do PSA, o tempo até o início de nova terapia antineoplásica, a taxa indetectável do PSA (diminuição para < 0,2 µg/L), a taxa de resposta objetiva (RECIST 1.1) com base na revisão independente e a sobrevida global. Consultar a Tabela 2 abaixo.

Enzalutamida demonstrou uma redução estatisticamente significativa de 61% no risco de um evento de SLPr em comparação ao placebo [HR = 0,39 (IC 95%: 0,30, 0,50), p < 0,0001]. O tempo mediano para um evento de SLPr não foi alcançado no braço de enzalutamida, e foi de 19,4 meses (IC 95%: 16,6, NA) no braço do placebo.

Tabela 2: Resumo dos resultados de eficácia em pacientes tratados com enzalutamida ou placebo no estudo ARCHES (análise por intenção de tratar) Enzalutamida mais TPA (N = 574) Placebo mais TPA (N=576) Desfecho primário Sobrevida livre de progressão radiográfica Número de eventos (%) 89 (15,5) 198 (34,4) Mediana, meses (IC 95%)

1 NA (NA, NA) 19,4 (16,6, NA) Hazard Ratio (IC 95%) 2 0,39 (0,30, 0,50) Valor p 2 p < 0,0001 Desfechos secundários selecionados Sobrevida Global 3 Quantidade de eventos (%) 154 (26,8) 202 (35,1) Mediana, meses (IC 95%)

1 NA (NA, NA) NA (49,7, NA) Hazard Ratio (IC 95%) 2 0,66 (0,53, 0,81) Valor p 2 p < 0,0001 Tempo até a progressão de PSA 4 Número de eventos (%) 45 (7,8) 189 (32,8) Mediana, meses (IC 95%) NA (NA, NA) NA (16,6, NA) Hazard Ratio (IC 95%) 2 0,19 (0,13, 0,26) Valor p 2 p < 0,0001 Tempo até o início de nova terapia antineoplásica Número de eventos (%) 46 (8,0) 133 (23,1) Mediana, meses (IC 95%)

2 30,2 (na, na)

5 NA (21,1, NA) Hazard Ratio (IC 95%) 2 0,28 (0,20, 0,40) Valor p 2 p < 0,0001 Taxas indetectáveis de PSA Pacientes com PSA detectável no período basal 511 506 Pacientes com PSA indetectável 63 70 no período basal PSA indetectável durante o período de tratamento 348/511 (68,1) 89/506 (17,6) IC 95% para a taxa (63,9, 72,1) (14,4, 21,2) Diferença na taxa (IC 95%) 2 50,5% (45,3, 55,7) Valor p p < 0,0001 Taxa de resposta objetiva Pacientes com doença mensurável no período basal, n 177 182 Número de eventos (%) 147 (83,1) 116 (63,7) IC 95% para a taxa (76,7, 88,3) (56,3, 70,7) Diferença na taxa (IC 95%) 2 19,3% (10,4, 28,2) Valor p p < 0,0001 NA = não alcançado.

1. Calculado com utilização do método Brookmeyer e Crowley.

2. Estratificado pelo volume de doença (baixo vs. alto) e pelo uso prévio de docetaxel (sim ou não).

3. Com base em uma análise final pré-especificada com data limite de dados de 28 de maio de 2021.

4. A progressão de PSA foi definida como um aumento ≥ 25% e um aumento absoluto de ≥ 2 µg/L acima do nadir.

5. Embora uma estimativa do tempo mediano tenha sido fornecida para enzalutamida mais o braço de TPA (30,2 meses), esta estimativa não foi confiável, pois resultou em um evento observado no único paciente remanescente em risco por volta dos 30 meses, ocasionando uma queda vertical no fim da curva de Kaplan-Meier.

Na análise final pré-especificada de sobrevida global, conduzida quando 356 mortes foram observadas, uma redução de 34% estatisticamente significativa no risco de morte foi demonstrada no grupo randomizado para receber enzalutamida em comparação com o grupo randomizado para receber placebo [HR = 0,66, (IC 95%: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. O tempo mediano para sobrevida global não foi atingido em nenhum grupo de tratamento (Tabela 2, Figura 7).

Figura 5. Curvas de Kaplan-Meier de SLPr no estudo ARCHES (análise por intenção de tratar) S obrevi da livr e de progress ão radio g ráf ica ( % ) Enzalutamida Mediana NA Hazard Ratio = 0,39 Mediana 19.4 IC 95% (0,30, 0,50), p <0,0001 Tempo (meses) Pacientes em risco Enzalutamida Placebo Figura 6. Forest plot de SLPr de acordo com subgrupos pré-especificados no estudo ARCHES (análise por intenção de tratar) Figura 7. Curvas de Kaplan-Meier da sobrevida global final no estudo ARCHES (análise por intenção de tratar) Figura 8. Forest plot da sobrevida global final por análise de subgrupo no estudo ARCHES (análise por intenção de tratar) Enzalutamida demonstrou uma redução estatisticamente significativa de 81% no risco de progressão de PSA em comparação ao placebo [HR = 0,19 (IC 95%: 0,13, 0,26), p < 0,0001]. O tempo mediano para a progressão de PSA (IC 95%) não foi alcançado para enzalutamida ou placebo.

Enzalutamida demonstrou uma redução estatisticamente significativa de 72% no risco de início de uma nova terapia antineoplásica em comparação ao placebo [HR = 0,28 (IC 95%: 0,20, 0,40); p < 0,0001].

Enzalutamida aumentou significativamente a taxa de uma redução de PSA a um nível indetectável (< 0,2 µg/L) em comparação ao tratamento com placebo. A taxa indetectável de PSA foi de 68,1% para enzalutamida e de 17,6% para placebo. A diferença da taxa é estatisticamente significativa [50,5% (IC 95%: 45,3, 55,7); p < 0,0001].

A taxa de resposta objetiva (calculada como a porcentagem de pacientes com doença mensurável no período basal que atingiram uma resposta completa ou parcial na sua doença nos tecidos moles) foi de 83,1% para pacientes no grupo de tratamento com enzalutamida e de 63,7% no grupo de placebo.

Enzalutamida demonstrou uma melhora estatisticamente significativa de 19,3% na taxa de resposta objetiva em comparação ao placebo.

ESTUDO ANZUP 1304 (ENZAMET) (PACIENTES COM CPHS METASTÁTICO) O estudo ENZAMET incluiu 1.125 pacientes com CPSCm, que foram randomizados na proporção de 1:1 para receber tratamento por via oral, uma vez ao dia, com enzalutamida 160 mg (N = 563) ou antiandrogênio não esteroidal (AANE, N = 562). Todos os pacientes no estudo receberam um análogo do LHRH ou foram submetidos previamente a orquiectomia bilateral. Os pacientes foram estratificados de acordo com o volume de doença (baixo vs. alto), a terapia reabsortiva concomitante (sim vs. não), comorbidades (ACE-27: 0 a 1 vs. 2 a 3) e uso planejado de um total de 6 ciclos de docetaxel, sendo que foram autorizados 0-2 ciclos antes da randomização (sim vs. não). Foi necessário que os pacientes confirmassem o câncer de próstata metastático por cintilografia óssea positiva ou por lesões metastáticas no exame de tomografia computadorizada (TC) ou de ressonância magnética (RM). Os pacientes continuaram o tratamento até que fosse evidenciada progressão clínica por meio de TC, RM ou cintilografia óssea de corpo inteiro.

3 Os dados demográficos e as características basais do paciente a seguir foram equilibrados entre os dois braços de tratamento. A idade mediana no momento da randomização era de 69 anos no grupo de enzalutamida e de 68 anos no grupo de AANE (tratados com bicalutamida, nilutamida ou flutamida). A maioria dos pacientes apresentou no estado de desempenho do ECOG um escore 0 (72%) e um escore de Gleason ≥ 8 (58%). Quarenta e oito por cento (48%) dos pacientes apresentaram um baixo volume de doença e 52% dos pacientes apresentaram alto volume de doença. O alto volume de doença é definido como metástases com envolvimento das vísceras ou, na ausência de lesões viscerais, quatro ou mais lesões ósseas, sendo que pelo menos uma delas deve estar presente em estrutura óssea além da coluna vertebral e ossos pélvicos. Dez por cento (10%) dos pacientes estavam em uso de terapia reabsortiva concomitante, 75% não apresentaram qualquer comorbidade ou apresentaram apenas comorbidades leves (pontuação ACE-27 de 0 a 1) e 45% foram submetidos a um total de 6 ciclos de docetaxel, sendo que foram autorizados até2 ciclos de 0 a 2 antes da randomização.

No momento da análise primária, o acompanhamento mediano para a SG foi de 33,8 meses. A análise interina demonstrou uma redução estatisticamente significativa no risco de óbito para pacientes tratados com enzalutamida em comparação ao tratamento convencional com AANE [HR de 0,67 (IC 95%: 0,52, 0,86; p = 0,0018)] (Figura 9).

Figura 9. Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida global interina no estudo ENZAMET (análise por intenção de tratar) A melhora de SG foi consistente, com HRs < 1 para a maioria dos subgrupos pré-especificados (Figura 10). O subgrupo de pacientes sem planejamento antecipado do uso concomitante de docetaxel teve resultado favorável para o tratamento com enzalutamida + TPA versus antiandrogênio não esteroidal (AANE) + TPA. Esta é a população que mais se assemelha à população do estudo ARCHES. Importante notar que este efeito foi observado tanto para o subgrupo de pacientes com baixo volume de doença (HR:

0,377 [IC 95% 0,200; 0,675]), quanto para alto volume de doença (HR: 0,645 [IC 95% 0,417; 0,986]).

S obr evida (% ) AANE convencional Mediana NA Hazard Ratio = 0,67 Mediana NA IC 95% (0,52, 0,86), valor-p = 0,0018 Meses Pacientes em risco

Xtandi

Xtandi

AANE Figura 10. Forest plot de sobrevida global interina – análise de subgrupos no estudo ENZAMET (análise por intenção de tratar) Todos os pacientes randomizados para o tratamento (População ITT).

A data limite de análise dos dados foi 28 de fevereiro de 2019.

Os subgrupos que combinam o uso de docetaxel e o volume não foram pré-especificados.

ACE-27: Avaliação de Comorbidade em Adultos; IC: intervalo de confiança; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; HR:

Hazard Ratio (razão de risco); ITT: intenção para tratar; AANE: antiandrogênio não esteroidal; SG: sobrevida global; TURP: ressecção transuretral da próstata.

[1] Em cada subgrupo, a HR foi estimada usando modelo de riscos proporcionais de Cox não estratificado com tratamento como a única variável explanatória. Assumindo riscos proporcionais, HR < 1 indica uma redução na taxa de risco em favor do grupo de tratamento.

[2] A HR relatada para todos os pacientes randomizados foi baseada na análise estratificada.

[3] “Tratamento local prévio” inclui cirurgias locais (prostatectomia radical, procedimento de RTUP), radioterapia local (próstata incluindo linfonodos, próstata não incluindo linfonodos) ou outro tratamento local (nanoknife, prostatectomia a laser de luz verde, braquiterapia com baixa taxa de dose, ultrassom de alta intensidade ou crioablação a laser).

No momento da análise final, o acompanhamento mediano para SG foi de 68,2 meses. A análise demonstrou uma redução estatisticamente significativa de 30% no risco de morte para pacientes tratados com enzalutamida em comparação com o tratamento convencional com AANEs [HR de 0,70 (IC 95%:

0,58; 0,83; p < 0,0001)] (Figura 11).

Figura 11. Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida global final no estudo ENZAMET (análise por intenção de tratar) A análise final do subgrupo de SG na população com intenção de tratar é apresentada como um gráfico em forest plot na Figura 12. Embora o efeito do tratamento com enzalutamida mais TPA versus AANE mais TPA nas análises de subgrupos tenha variado entre os subgrupos, o limite superior das estimativas pontuais de HR para enzalutamida mais TPA versus AANE mais TPA caíram abaixo de 1, com exceção dos seguintes subgrupos com um tamanho de amostra geralmente menor: doença visceral, terapia reabsortiva, região, uso inicial planejado de docetaxel combinado com um volume de doença baixo ou alto; em todos os outros subgrupos, os resultados foram consistentes com um efeito favorável para pacientes no grupo enzalutamida mais TPA em comparação com pacientes no grupo de AANE mais TPA, inclusive para o subgrupo de pacientes sem o uso inicial planejado de docetaxel combinado com um volume de doença baixo ou alto. De modo geral, os resultados desses subgrupos corroboram a consistência do benefício da SG demonstrado na população.

Pacientes em risco S o b revid a ( % ) Meses

Xtandi

Aane

XTANDI (563) AANE convencional (562) Mediana NA Mediana NA Hazard Ratio IC 95% (0,52, 0,86), valor p = 0,0018 Figura 12. Forest Plot de sobrevida global final – análise de subgrupo no estudo ENZAMET (análise por intenção de tratar) Todos os pacientes alocados aleatoriamente ao tratamento (população ITT).

Data limite de dados: 19 de janeiro de 2022.

ACE: Avaliação de Comorbidades em Adultos; IC: intervalo de confiança; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; HR:

Hazard Ratio (razão de risco); ITT: intenção de tratar; AANE: antiandrógeno não esteroide; TURP: ressecção transuretral da próstata.

[1] Em cada subgrupo, a HR foi estimada pelo modelo de riscos proporcionais de Cox não estratificado, com tratamento como a única variável explanatória. Assumindo os riscos proporcionais, HR < 1 indica uma redução na taxa de risco em favor do grupo de enzalutamida.

[2] A HR relatada para todos os pacientes randomizados foi baseada em análise não estratificada.

[3] ‘Tratamento local anterior' inclui cirurgias locais (prostatectomia radical, ressecção transuretral da próstata), radioterapia local (próstata incluindo linfonodos, próstata não incluindo linfonodos) ou outro tratamento local (nanoknife, prostatectomia a laser de luz verde, braquiterapia com baixa taxa de dose, ultrassom de alta intensidade ou crioablação a laser).

Estudo MDV3100-14 (PROSPER) (pacientes com CPRC não metastático) O estudo PROSPER incluiu 1.401 pacientes com CPRC não metastático que continuaram com terapia de privação androgênica (TPA; definida como análogo do LHRH ou orquiectomia bilateral anterior). Os pacientes foram randomizados em proporção 2:1 para receber enzalutamida, em uma dose de 160 mg uma vez ao dia (N = 933), ou placebo (N = 468).

4 Os dados demográficos e as características basais foram equilibrados entre os dois grupos de tratamento.

A idade mediana foi 74 anos no grupo de enzalutamida e 73 anos no grupo de placebo. A maioria dos pacientes (aproximadamente 71%) no estudo eram caucasianos; 16% eram asiáticos e 2% eram negros.

A sobrevida livre de metástase (SLM) foi o desfecho primário definido como o momento desde a randomização até a progressão radiográfica ou morte em até 112 dias da descontinuação do tratamento sem evidências de progressão radiográfica, o que ocorrer primeiro. Os principais desfechos secundários avaliados no estudo foram tempo até a progressão do PSA, tempo até o primeiro uso de nova terapia antineoplásica (TTA) e sobrevida global (SG). Os desfechos secundários adicionais incluíam tempo até o primeiro uso de quimioterapia citotóxica e sobrevida livre de quimioterapia. Veja os resultados abaixo Evento de

AANE convencional/N Hazard Ratio (IC 95%) [1] Hazard Ratio Favorece AANE convencional (Tabela 3).

Enzalutamida demonstrou uma redução estatisticamente significativa de 71% no risco relativo de progressão radiográfica ou morte em comparação ao placebo [HR = 0,29 (IC 95%: 0,24, 0,35), p < 0,0001]. A SLM mediana foi de 36,6 meses (IC 95%: 33,1, NR) no grupo de enzalutamida versus 14,7 meses (IC 95%: 14,2, 15,0) no grupo de placebo.

Tabela 3: Resumo dos resultados de eficácia no estudo PROSPER (análise por intenção de tratar) Enzalutamida N = 933 Placebo N = 468 Desfecho primário Sobrevida livre de metástase Quantidade de eventos (%) 219 (23,5) 228 (48,7) Mediana, meses (IC 95%) 1 36,6 (33,1, NA) 14,7 (14,2, 15,0) Hazard Ratio (IC 95%) 2 0,29 (0,24, 0,35) Valor p 2 p < 0,0001 Desfechos de eficácia secundários principais Sobrevida Global 4 Quantidade de Eventos (%) 288 (30,9) 178 (38,0) Mediana, meses (IC 95%) 1 67,0 (64,0, NA) 56,3 (54,4, 63,0) Hazard Ratio (IC 95%) 2 0,734 (0,608, 0,885) Valor p 2 p = 0,0011 Tempo até a progressão de PSA Quantidade de eventos (%) 208 (22,3) 324 (69,2) Mediana, meses (IC 95%) 1 37,2 (33,1, NA) 3,9 (3,8, 4,0) Hazard Ratio (IC 95%) 2 0,07 (0,05, 0,08) Valor p 2 p < 0,0001 Tempo até o primeiro uso de nova terapia antineoplásica Quantidade de eventos (%) 142 (15,2) 226 (48,3) Mediana, meses (IC 95%) 1 39,6 (37,7, NA) 17,7 (16,2, 19,7) Hazard Ratio (IC 95%) 2 0,21 (0,17, 0,26) Valor p 2 p < 0,0001 Outros desfechos de eficácia secundários Tempo até o primeiro uso de quimioterapia citotóxica Quantidade de eventos (%) 85 (9,1) 96 (20,5) Mediana, meses (IC 95%)

1 NA (38,1, NA) 39,7 (38,9, 41,3) Hazard Ratio (IC 95%) 2 0,38 (0,28, 0,51) Valor p 2 p < 0,0001 Enzalutamida N = 933 Placebo N = 468 Sobrevida livre de quimioterapia Quantidade de eventos (%) 157 (16,8) 132 (28,2) Mediana, meses (IC 95%) 1 38,1 (37,7, NA) 34,0 (30,3, 39,7) Hazard Ratio (IC 95%) 2 0,50 (0,40, 0,64) Valor p 2 p < 0,0001 NA = não alcançado.

1. Com base nas estimativas de Kaplan-Meier.

2. HR tem como base um modelo de regressão de Cox (com o tratamento como única covariante) estratificado pelo de tempo de duplicação de PSA e uso prévio ou atual de um agente direcionado aos ossos. O HR é relativo ao placebo com < 1 favorecendo a enzalutamida.

3. O valor p tem como base um teste de log-rank estratificado por tempo de duplicação de PSA (< 6 meses, ≥ 6 meses) e uso prévio ou atual de um agente direcionado aos ossos (sim, não).

4. Com base em uma análise parcial pré-especificada com data limite de dados de 15 de outubro de 2019.

Figura 13: Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida livre de metástase no estudo PROSPER (análise por intenção de tratar) S o b revi d a livr e d e m et ást ase (% ) Enzalutamida (N=933) Mediana 36,6 meses Hazard Ratio =0,29 Placebo (N=468) Mediana 14,7 meses IC 95% (0,24, 0,35), p < 0,0001 Pacientes em risco Enzalutamida Placebo Meses Figura 14: Análise de sobrevida livre de metástase por subgrupo com Hazard Ratio e intervalo de confiança de 95% no estudo PROSPER (análise por intenção de tratar) Em uma análise parcial pré-especificada de sobrevida global, conduzida quando 466 mortes foram observadas, uma melhoria estatisticamente significativa na sobrevida global foi demonstrada em pacientes randomizados para receber XTANDI em comparação com pacientes randomizados para receber placebo com uma redução de 26,6% em risco de morte [Hazard Ratio (HR) = 0,734, (IC 95%: 0,608; 0,885), p = 0,0011].

Figura 15. Curvas de Kaplan-Meier da sobrevida global no estudo PROSPER (análise por intenção de tratar) Figura 16. Forest Plot da sobrevida global por análise de subgrupo no estudo PROSPER (análise por intenção de tratar) Enzalutamida demonstrou uma redução de 93% estatisticamente significativa no risco relativo de progressão de PSA em comparação com placebo [HR = 0,07 (IC 95%: 0,05, 0,08), p < 0,0001]. O tempo mediano até a progressão de PSA foi de 37,2 meses (IC 95%: 33,1, NA) no grupo de enzalutamida versus 3,9 meses (IC 95%: 3,8, 4,0) no grupo de placebo.

Enzalutamida demonstrou um retardo estatisticamente significativo no tempo até o primeiro uso de nova terapia antineoplástica em comparação ao placebo [HR = 0,21 (IC 95%: 0,17, 0,26), p < 0,0001]. Tempo mediano até o primeiro uso de nova terapia antineoplástica foi de 39,6 meses (IC 95%: 37,7, NA) no grupo de enzalutamida versus 17,7 meses (IC 95%: 16,2, 19,7) no grupo de placebo.

Figura 17: Curvas de Kaplan-Meier de tempo até o primeiro uso de nova terapia antineoplásica no estudo PROSPER (análise por intenção de tratar) T er ap ia an tin eo p lás ica ( % ) Enzalutamida (N=933) Mediana 39,6 meses Hazard Ratio =0,21 Placebo (N=468) Mediana 17,7 meses IC 95% (0,17, 0,26), p < 0,0001 Pacientes em risco Enzalutamida Placebo Meses Enzalutamida demonstrou um atraso estatisticamente significativo no tempo até o início do primeiro uso de quimioterapia citotóxica [HR: 0,38 (IC 95%: 0,28, 0,51), p < 0,0001]. O tempo mediano até o primeiro uso de quimioterapia citotóxica foi NA (IC 95%: 38,1, NA) no grupo de enzalutamida versus 39,7 meses (IC 95%: 38,9, 41,3) no grupo de placebo.

Enzalutamida demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na sobrevida livre de quimioterapia em comparação ao tratamento com placebo [HR: 0,50 (IC 95%: 0,40, 0,64), p < 0,0001]. A sobrevida livre de quimioterapia mediana foi 38,1 meses (IC 95% 37,7, NA) no grupo de enzalutamida versus 34,0 meses (IC 95%: 30,3, 39,7) no grupo de placebo.

Estudo MDV3100-09 (STRIVE) (pacientes com CPRC metastático/não metastático não tratados previamente com quimioterapia) O estudo STRIVE incluiu 396 pacientes com CPRC metastático ou não metastático que apresentaram progressão bioquímica ou radiográfica da doença apesar da terapia de privação androgênica primária, que foram randomizados para receber enzalutamida em uma dose de 160 mg uma vez ao dia (N = 198) + TPA, ou bicalutamida em uma dose de 50 mg uma vez ao dia (N = 198) + TPA. A sobrevida livre de progressão (SLP) foi o desfecho primário definido como o tempo desde a randomização até a primeira evidência objetiva de progressão radiográfica, progressão do PSA ou morte no estudo. A SLP mediana foi de 19,4 meses (IC 95%: 16,5, NA) no grupo de enzalutamida versus 5,7 meses (IC 95%: 5,6, 8,1) no grupo de bicalutamida [HR = 0,24 (IC 95%: 0,18, 0,32), p < 0,0001]. Foi observado benefício consistente de enzalutamida sobre bicalutamida em todos os subgrupos de pacientes pré-especificados. Para o grupo não metastático (N = 139), um total de 19 de 70 (27,1%) pacientes tratados com enzalutamida e 49 de 69 (71,0%) pacientes tratados com bicalutamida apresentou eventos de SLP (total de 68 eventos). Hazard Ratio foi 0,24 (IC 95%: 0,14, 0,42) e o tempo mediano até o evento de SLP não foi alcançado no grupo de enzalutamida versus 8,6 meses no grupo de bicalutamida.

5 Figura 18: Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão no estudo STRIVE (análise por intenção de tratar) S obr evida livre de pr ogr essão ( % ) Enzalutamida (N=198) Mediana 19,4 meses Hazard Ratio =0,24 Bicalutamida (N=198) Mediana 5,7 meses IC 95% (0,18, 0,32), p < 0,0001 Pacientes em risco Enzalutamida Bicalutamida Meses Estudo 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pacientes com CPRC metastático, virgens de quimioterapia) O estudo TERRAIN incluiu 375 pacientes com CRPC metastático virgens de quimioterapia e terapia antiandrogênica que foram randomizados para receber enzalutamida 160 mg uma vez ao dia + TPA (N = 184) ou bicalutamida 50 mg uma vez ao dia + TPA (N = 191). A sobrevida livre de progressão (SLP) mediana foi de 15,7 meses nos pacientes em uso de enzalutamida versus 5,8 meses nos pacientes em uso de bicalutamida [HR = 0,44 (IC 95%: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Sobrevida livre de progressão foi definida como evidência objetiva de progressão radiográfica da doença de acordo com uma revisão central independente, eventos relacionados ao esqueleto, início de nova terapia antineoplásica ou morte devido a qualquer causa, o que ocorrer primeiro. Foi observado benefício consistente quanto à SLP em todos os subgrupos de pacientes pré-especificados.

6 Figura 19: Curvas de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão no estudo TERRAIN (Análise da Intenção de Tratar) P aci en tes l ivr es d e e ve n to d e p rog res são (% ) Enzalutamida (N=184) Mediana 15,7 meses Hazard Ratio = 0,44 Bicalutamida (N=191) Mediana 5,8 meses IC 95% (0,34, 0.57), p < 0,0001 Pacientes em risco Enzalutamida Bicalutamida Meses Estudo MDV3100-03 (PREVAIL) (pacientes com CPRC metastático não tratados previamente com quimioterapia) Foi randomizado, em distribuição de 1:1, um total de 1.717 pacientes assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos, não tratados previamente com quimioterapia, para receber enzalutamida por via oral na dose de 160 mg, uma vez ao dia + TPA (N = 872), ou placebo por via oral, uma vez ao dia + TPA (N = 845).

Foi permitida a inclusão de pacientes com doença visceral, pacientes com histórico de insuficiência cardíaca leve a moderada (NYHA Classes I ou II) e pacientes em uso de medicações associadas à diminuição do limiar convulsivo.

7 Foram excluídos pacientes com histórico de convulsão ou alguma condição que pudesse predispor à convulsão e pacientes com dor moderada ou grave decorrente do câncer de próstata. O tratamento do estudo continuou até a progressão da doença (evidência de progressão radiográfica, evento relacionado ao esqueleto ou progressão clínica) e o início de quimioterapia citotóxica ou de algum agente em investigação, ou até toxicidade inaceitável. Os dados demográficos dos pacientes e as características basais da doença foram equilibrados entre os grupos de tratamento. A idade mediana foi 71 anos (variação 42-93) e a distribuição racial foi de 77% caucasianos; 10% asiáticos; 2% negros e 11% outras raças ou desconhecido. Sessenta e oito por cento (68%) dos pacientes apresentava índice de desempenho ECOG 0 e 32% dos pacientes apresentavam um ECOG de 1. A avaliação basal da dor foi de 0-1 (assintomático) em 67% dos pacientes e de 2-3 (ligeiramente sintomático) em 32% dos pacientes, conforme definido pelo Inventário Breve de Dor - Forma Abreviada (pior dor relatada pelo paciente ao longo das 24 horas anteriores, em escala de 0 a 10). Aproximadamente 45% dos pacientes apresentaram doença mensurável nos tecidos moles ao ingressar no estudo, e 12% dos pacientes tinham metástases viscerais (pulmão e/ou fígado).

Os desfechos coprimários de eficácia foram a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão radiográfica (SLPr). Além dos desfechos coprimários, o benefício também foi avaliado usando o tempo até o início de quimioterapia citotóxica, melhor resposta global nos tecidos moles, tempo até o primeiro evento relacionado ao esqueleto, resposta do PSA (diminuição ≥ 50% em relação ao valor basal), tempo até progressão do PSA e tempo até a degradação do escore total do questionário de qualidade de vida FACT-P (Avaliação Funcional de Terapia de Câncer – Próstata).

A progressão radiográfica foi avaliada com uso de estudos de imagens sequenciais de acordo com os critérios definidos pelo Grupo de Trabalho dos Ensaios Clínicos de Câncer da Próstata 2 (PCWG2 -Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2) (para lesões ósseas) e/ou com os critérios dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - RECIST v 1.1) (para lesões em tecidos moles). A análise de SLPr utilizou avaliação radiográfica da progressão revisada centralmente.

Durante a análise interina pré-especificada para sobrevida global, quando foram observadas 540 mortes, o tratamento com enzalutamida demonstrou melhora estatisticamente significativa na sobrevida global comparada com o placebo, com redução do risco de morte em 29,4% [HR = 0,706; (IC 95%: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Uma análise de sobrevida atualizada foi realizada quando foram observadas 784 mortes. Os resultados dessa análise foram consistentes com os da análise interina (Tabela 4, Figura 18). Na análise atualizada, 52% dos pacientes tratados com enzalutamida e 81% dos pacientes tratados com placebo haviam recebido terapias subsequentes para câncer de próstata metastático resistente à castração (CPRCm) que podem prolongar a sobrevida global.

Uma análise final dos dados de 5 anos do estudo PREVAIL mostrou que um aumento estatisticamente significativo na sobrevida global foi mantido em pacientes tratados com enzalutamida em comparação ao placebo [HR = 0,835 (IC 95%: 0,75, 0,93); valor p = 0,0008], embora 28% dos pacientes que receberam placebo tenham passado para enzalutamida. A taxa de SG em 5 anos foi de 26% no grupo de enzalutamida em comparação a 21% no grupo placebo.

Tabela 4: Sobrevida Global de Pacientes Tratados com Enzalutamida ou Placebo no estudo PREVAIL (análise por intenção de tratar) Enzalutamida (N = 872) Placebo (N = 845) Análise interina pré-especificada Número de óbitos (%) 241 (27,6%) 299 (35,4%) Sobrevida mediana, meses (IC 95%) 32,4 (30,1; NA) 30,2 (28,0; NA) Valor p 1 p < 0,0001 Hazard Ratio (IC 95%) 2 0,71 (0,60, 0,84) Análise de sobrevida atualizada Número de óbitos (%) 368 (42,2%) 416 (49,2%) Sobrevida mediana, meses (IC 95%) 35,3 (32,2, NA) 31,3 (28,8; 34,2) Valor p 1 p = 0,0002 Hazard Ratio (IC 95%) 2 0,77 (0,67; 0,88) Análise de sobrevida em 5 anos Número de óbitos (%) 689 (79) 693 (82) Sobrevida mediana, meses (IC 95%) 35,5 (33,5, 38,0) 31,4 (28,9, 33,8) Valor p 1 p = 0,0008 Hazard Ratio (IC 95%) 2 0,835 (0,75, 0,93) NA = não alcançado.

1. O valor p tem como base um teste de log-rank não estratificado.

2. Hazard Ratio tem como base um modelo de riscos proporcional não estratificado.

Hazard Ratio < 1 favorece a enzalutamida.

Figura 20: Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida global baseadas na análise de sobrevida atualizada do estudo PREVAIL (análise por intenção de tratar) S obr evida (% ) Enzalutamida 160 mg Placebo Tratamento Enzalutamida 160 mg Placebo Mediana 35,5 31,4 Hazard ratio (IC 95%): 0,835 (0,751, 0,928) Teste de Log-Rank p=0,0008 Duração da sobrevida global (meses) Enzalutamida 160 mg Placebo Placebo Pacientes em risco Figura 21: Análise de sobrevida global por subgrupo atualizada: Hazard Ratio e intervalo de confiança de 95% do estudo PREVAIL (análise por intenção de tratar) Durante a análise pré-especificada de SLPr, foi demonstrada melhora estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento com redução de 81,4% do risco de progressão radiográfica ou morte [HR = 0,19 (IC 95%: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. Cento e dezoito (14%) pacientes tratados com enzalutamida e 321 (40%) dos pacientes tratados com placebo apresentaram um evento. A mediana de SLPr não foi alcançada (IC 95%: 13,8, NA) no grupo de pacientes tratados com enzalutamida e foi de 3,9 meses (IC 95%: 3,7;

5,4) no grupo de pacientes com placebo (Figura 20). Foi observado um benefício consistente quanto a SLPr em todos os subgrupos pré-especificados de pacientes (ex., idade, desempenho do ECOG basal, PSA e LDH basais, escore de Gleason ao diagnóstico e doença visceral na triagem). Uma análise do seguimento pré-especificado de SLPr com base na avaliação do investigador da progressão radiográfica demonstrou melhora estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento, com redução de 69,3% no risco de progressão radiográfica ou morte [HR = 0,31 (IC 95%: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. A SLPrmediana foi de 19,7 meses no grupo enzalutamida e de 5,4 meses no grupo placebo.

Figura 22: Curvas de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão Radiográfica no estudo PREVAIL (Análise por Intenção de Tratar) S ob revi da l ivr e d e p ro g res sã o r ad iog ráfica ( % ) Enzalutamida (N=832) Mediana NA Hazard Ratio = 0,19 Placebo (N=801) Mediana 3,9 meses IC 95% (0,15, 0,23), p < 0,0001 Pacientes em risco Enzalutamida Placebo Meses No momento da análise primária havia 1.633 pacientes randomizados.

Além dos desfechos coprimários de eficácia, também foram demonstradas melhoras estatisticamente significativas nos seguintes desfechos prospectivamente definidos.

O tempo mediano até início da quimioterapia citotóxica foi de 28,0 meses para pacientes recebendo enzalutamida e de 10,8 meses para pacientes recebendo placebo [HR = 0,35 (IC 95%: 0,30; 0,40); p < 0,0001].

A proporção de pacientes tratados com enzalutamida com doença mensurável na avaliação basal do estudo que tiveram uma resposta objetiva dos tecidos moles foi de 58,8% (IC 95%: 53,8; 63,7) em comparação com 5,0% (IC 95%: 3,0; 7,7) dos pacientes que receberam placebo. A diferença absoluta na resposta objetiva dos tecidos moles entre enzalutamida e placebo foi de [53,9% (IC 95%: 48,5; 59,1); p < 0,0001]. Respostas completas foram relatadas em 19,7% dos pacientes tratados com enzalutamida, em comparação com 1,0% dos pacientes tratados com placebo, e respostas parciais foram relatadas em 39,1% dos pacientes tratados com enzalutamida, contra 3,9% dos pacientes tratados com placebo.

A enzalutamida diminuiu significativamente o risco do primeiro evento relacionado ao esqueleto em até 28% [HR = 0,718 (IC 95%: 0,61; 0,84), p < 0,0001]. Um evento relacionado ao esqueleto foi definido como radioterapia ou cirurgia óssea para câncer de próstata, fratura óssea patológica, compressão da medula espinhal ou mudança de terapia antineoplásica para tratar a dor óssea. A análise incluiu 587 eventos relacionados ao esqueleto, dos quais 389 eventos (66,3%) foram de radiação óssea, 79 eventos (13,5%) foram de compressão da medula espinhal, 70 eventos (11,9%) foram de fratura óssea patológica, 45 eventos (7,6%) foram de mudança de terapia antineoplásica para tratar a dor óssea, e 22 eventos (3,7%) foram de cirurgia óssea.

Os pacientes que recebem enzalutamida demonstraram uma superioridade estatisticamente significativa na taxa de resposta total do PSA (definida como uma redução ≥ 50% desde o basal), em comparação com os pacientes que receberam placebo, 78,0% versus 3,5% (diferença = 74,5%; p < 0,0001).

O tempo mediano para progressão do PSA de acordo com os critérios do PCWG2 foi de 11,2 meses para pacientes tratados com enzalutamida e de 2,8 meses para pacientes que receberam placebo [HR = 0,17, (IC 95%: 0,15; 0,20); p < 0,0001].

O tratamento com enzalutamida diminuiu o risco de degradação da avaliação FACT-P em 37,5% em comparação com o placebo (p < 0,0001). O tempo mediano até a degradação da avaliação FACT-P foi de 11,3 meses no grupo enzalutamida e 5,6 meses no grupo de placebo.

Estudo CRPC2 (AFFIRM) (pacientes com CPRC metastático que receberam quimioterapia prévia) A eficácia e segurança de enzalutamida em pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastático (CPRCm) que tenham recebido docetaxel e estavam usando um análogo do LHRH ou que foram submetidos à orquiectomia, foram avaliados por um ensaio clínico de fase 3, multicêntrico, controlado por placebo, randomizado. Um total de 1.199 pacientes foram randomizados em proporção 2:1 para receber enzalutamida oralmente, em uma dose de 160 mg uma vez ao dia + TPA (N = 800), ou placebo + TPA uma vez ao dia (N = 399). Foi permitido, mas não exigido, que os pacientes tomassem prednisona (dose máxima diária permitida de 10 mg de prednisona ou equivalente). Os pacientes randomizados para cada grupo tinham que continuar o tratamento até a progressão da doença (definida como progressão radiográfica confirmada ou a ocorrência de um evento relacionado ao esqueleto) e iniciação de novo tratamento antineoplásico sistêmico, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento.

8 Os dados demográficos de pacientes e características de referência da doença a seguir foram equilibrados entre as unidades de tratamento. A idade média foi 69 anos (variação 41-92) e a distribuição racial foi 93% caucasianos; 4% negros; 1% asiáticos e 2% outras raças. O índice de desempenho do ECOG foi 0-1 em 91,5% dos pacientes e 2 em 8,5% dos pacientes; 28% tiveram um índice de Inventário Breve de Dor de ≥ 4 (média de pior dor relatada por paciente sobre as 24 horas anteriores calculada por 7 dias antes da randomização). A maioria (91%) dos pacientes tinham metástases nos ossos e 23% tinham comprometimento visceral de pulmão e/ou fígado. Ao ingressar no estudo, 41% dos pacientes randomizados apresentaram apenas progressão do PSA, enquanto 59% dos pacientes apresentaram progressão radiográfica. Cinquenta e um (51%) dos pacientes estavam em uso de bisfosfonados no período basal.

O estudo AFFIRM excluiu pacientes com afecções clínicas que predispusessem a crises convulsivas e uso de medicamentos que sabidamente reduzem o limiar convulsivo, bem como doenças cardiovasculares significativas como hipertensão descontrolada, histórico recente de infarto do miocárdio ou angina instável, insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (a não ser que a fração de ejeção fosse ≥ 45%), arritmias ventriculares clinicamente significativas ou bloqueio AV (sem marca-passo permanente).

A análise interina pré-especificada do protocolo após 520 óbitos demonstrou uma superioridade estatisticamente significativa na sobrevida global mediana em pacientes tratados com enzalutamida comparado com o placebo (Tabela 5 e Figuras 23 e 24).

Tabela 5: Sobrevida global de pacientes tratados com enzalutamida ou placebo no estudo AFFIRM (análise por intenção de tratar) Enzalutamida (N = 800) Placebo (N = 399) Óbitos (%) 308 (38,5%) 212 (53,1%) Sobrevida mediana (meses) (IC 95%) 18,4 (17,3; NA) 13,6 (11,3; 15,8) Valor p 1 p < 0,0001 Hazard Ratio (IC 95%) 2 0,631 (0,53; 0,75) NA = não alcançado.

1. O valor p tem como base um teste de log-rank estratificado pelo status do índice de desempenho ECOG (0-1 vs. 2) e pontuação média de dor (< 4 vs. ≥ 4).

2. Hazard Ratio tem como base um modelo de riscos proporcional estratificado. Hazard Ratio < 1 favorece enzalutamida.

Figura 23: Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida global do estudo AFFIRM (análise por intenção de tratar) S ob rev ida (% ) Enzalutamida (N=800) Mediana 18,4 meses Hazard Ratio = 0,63 Placebo (N=399) Mediana 13,6 meses IC 95% (0,53, 0,75), p < 0,0001 Pacientes em risco Enzalutamida Placebo Meses Figura 24: Sobrevida global por subgrupo no estudo AFFIRM – Hazard Ratio e intervalo de confiança de 95% ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BPI-SF: Brief Pain Inventory-Short Form; PSA: Antígeno Prostático Específico Em adição ao aumento de sobrevida global, os principais desfechos secundários (progressão do PSA, sobrevida livre de progressão radiográfica e tempo até o primeiro evento relacionado ao esqueleto) favoreceram a enzalutamida e foram estatisticamente importantes após o ajuste para testagem múltipla como segue.

A sobrevida livre de progressão radiográfica, conforme avaliada pelo investigador utilizando o RECIST v 1.1 para tecidos moles, e o aparecimento de duas ou mais lesões ósseas em exame ósseo foi de 8,3 meses para pacientes tratados com enzalutamida e de 2,9 meses para pacientes que receberam placebo [HR = 0,40; [IC 95%: 0,35; 0,47), p < 0,0001]. A análise envolveu 216 óbitos sem progressão documentada e 645 eventos documentados de progressão, dos quais 303 (47%) foram devido à progressão em tecidos moles, 268 (42%) foram devido à progressão de lesão óssea e 74 (11%) foram devido a ambos, progressão em tecidos moles e lesões ósseas.

A redução de PSA confirmada de 50% ou 90% foi de 54,0% e 24,8%, respectivamente, para pacientes tratados com enzalutamida e 1,5% e 0,9%, respectivamente, para pacientes que receberam placebo (p < 0,0001). O tempo mediano para progressão do PSA foi de 8,3 meses para pacientes tratados com enzalutamida e de 3,0 meses para pacientes que receberam placebo [HR = 0,248; (IC 95%: 0,20; 0,30), p < 0,0001].

O tempo mediano para o primeiro evento relacionado ao esqueleto (SER) foi de 16,7 meses para pacientes tratados com enzalutamida e de 13,3 meses para pacientes que receberam placebo [HR = 0,69;

(IC 95%: 0,57; 0,84) p < 0,0001]. Evento relacionado ao esqueleto foi definido como uma terapia de radiação ou cirurgia óssea, fratura patológica de osso, compressão da medula espinhal ou mudança de terapia antineoplásica para tratar a dor óssea. A análise envolveu 448 eventos relacionados ao esqueleto, dos quais 277 eventos (62%) foram de radioterapia óssea, 95 eventos (21%) foram de compressão da medula espinhal, 47 eventos (10%) foram de fratura patológica de osso, 36 eventos (8%) foram de mudança de terapia antineoplásica para tratar a dor óssea e 7 eventos (2%) foram de cirurgia óssea.

A taxa de resposta para qualidade de vida (Avaliação Funcional de Terapia de Câncer – Próstata; FACT-P) foi 43,2% para pacientes tratados com enzalutamida e 18,3% para pacientes que receberam placebo (p < 0,0001).

A taxa de resposta radiográfica objetiva avaliada pelo investigador (definida como a soma das respostas total e parcial) entre pacientes tratados com enzalutamida foi 28,9% comparado com uma taxa de resposta objetiva de 3,8% para pacientes que receberam placebo (p < 0,0001).

O risco de progressão da dor foi reduzido em 44% para pacientes tratados com enzalutamida comparado aos pacientes que receberam placebo (HR = 0,56; [IC 95%: 0,41; 0,78], p = 0,0004). O tempo mediano para progressão da dor foi de 13,8 meses para pacientes que receberam placebo e não foi alcançado nos pacientes tratados com enzalutamida. A progressão da dor foi definida como um aumento acima do valor de referência na avaliação FACT-P da dor, confirmada por uma segunda avaliação consecutiva obtida 3 ou mais semanas depois.

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Caraterísticas farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: antagonistas hormonais e agentes relacionados, antiandrógenos, código ATC:

L02BB04.

3.1 Mecanismo de ação Sabe-se que o câncer de próstata é sensível a andrógenos e responde à inibição de sinalização de receptor de andrógenos (RA). Apesar dos baixos ou mesmo imperceptíveis níveis de andrógeno sérico, a sinalização de receptores de andrógenos continua a promover a progressão da doença. A estimulação do crescimento das células tumorais via receptor de andrógeno exige translocação do RA para o núcleo e ligação ao DNA. A enzalutamida é um potente inibidor da sinalização do receptor de andrógenos que bloqueia vários passos no caminho da sinalização deste receptor. A enzalutamida inibe competitivamente a ligação dos andrógenos aos receptores dos mesmos e, consequentemente, inibe a translocação nuclear de receptores ativados e inibe a associação do receptor de andrógenos ativados com o DNA mesmo no caso de superexpressão do receptor de andrógenos e nas células de câncer de próstata resistentes a antiandrógenos. O tratamento com enzalutamida diminui o crescimento das células de câncer de próstata e pode induzir a morte das células do câncer e a regressão tumoral. Em estudos pré-clínicos, a enzalutamida carece de atividade agonista do receptor de andrógenos.

3.2 Farmacodinâmica Em um estudo clínico Fase 3 (AFFIRM) de pacientes cuja quimioterapia anterior com docetaxel falhou, 54% dos pacientes tratados com enzalutamida, comparado a 1,5% de pacientes que receberam placebo, tiveram pelo menos uma redução de 50% do valor de referência dos níveis de PSA.

Em outro estudo clínico de Fase 3 (PREVAIL) em pacientes não tratados previamente com quimioterapia, os pacientes que receberam enzalutamida demonstraram uma taxa de resposta de PSA total significativamente mais alta (definida como uma redução ≥ 50% a partir do valor basal), em comparação a pacientes que receberam placebo, 78,0% versus 3,5% (diferença = 74,5%, p < 0,0001).

No estudo clínico de Fase 2 (TERRAIN) em pacientes não tratados previamente com quimioterapia, os pacientes que receberam enzalutamida demonstraram uma taxa de resposta de PSA total significativamente mais alta (definida como uma redução ≥ 50% a partir do valor basal), em comparação a pacientes que receberam bicalutamida, 82,1% versus 20,9% (diferença = 61,2%, p < 0,0001).

No estudo clínico MDV3100-09 (STRIVE) de CPRC metastático e não metastático, os pacientes que receberam enzalutamida demonstraram uma taxa de resposta de PSA total confirmada significativamente mais alta (definida como uma redução ≥ 50% a partir do valor basal), em comparação a pacientes que receberam bicalutamida, 81,3% versus 31,3% (diferença = 50,0%, p < 0,0001).

No estudo clínico MDV3100-14 (PROSPER) de CPRC não metastático, os pacientes que receberam enzalutamida demonstraram uma taxa de resposta de PSA total confirmada significativamente mais alta (definida como uma redução ≥ 50% a partir do valor basal), em comparação a pacientes que receberam placebo, 76,3% versus 2,4% (diferença = 73,9%, p < 0,0001).

No estudo clínico MDV3100-13 (EMBARK) de pacientes com CPSCnm com recidiva bioquímica (RB) de alto risco, os níveis médios basais de testosterona sérica foram comparáveis entre os três grupos de tratamento (enzalutamida mais TPA: 329,3 ng/dL; placebo mais TPA: 329,7 ng/dL; enzalutamida como monoterapia em caráter aberto: 316,7 ng/dL) (TPA definida como leuprolida). Durante a terapia, os grupos de tratamento que receberam TPA mostraram uma diminuição nos níveis séricos médios de testosterona na semana 37, enquanto o grupo de tratamento que recebeu enzalutamida como monoterapia em caráter aberto mostrou um aumento nos níveis séricos médios de testosterona (enzalutamida mais TPA: 44,5 ng/dL; placebo mais TPA: 38,8 ng/dL; enzalutamida em monoterapia: 564,5 ng/dL). Após a suspensão do tratamento, os níveis séricos médios de testosterona aumentaram nos grupos de TPA (229,6 ng/dL para o grupo de enzalutamida mais TPA e 218,2 ng/dL para o grupo placebo mais TPA, na semana 85). Em contrapartida, os níveis séricos médios de testosterona diminuíram após a suspensão da enzalutamida em monoterapia (407,2 ng/dL na semana 61). Com o acompanhamento contínuo e um aumento do número de pacientes submetidos ao reinício do tratamento, os níveis séricos médios de testosterona foram consistentemente suprimidos nos grupos de TPA, e consistentemente elevados no grupo de enzalutamida em monoterapia, quando comparados aos respectivos níveis basais médios (vide Figura 25).

Figura 25: Níveis médios (IC 95%) de testosterona (ng/dL) em pacientes por visita no estudo EMBARK (população de segurança) 3.3 Farmacocinética A enzalutamida é pouco solúvel em água. A solubilidade da enzalutamida é aumentada por caprilocaproil macrogolglicerídeos que agem como emulsificantes/surfactantes. Nos estudos pré-clínicos, houve aumento da absorção de enzalutamida quando dissolvida em caprilocaproil macrogolglicerídeos.

A farmacocinética de enzalutamida foi avaliada em pacientes com câncer de próstata e em indivíduos saudáveis do sexo masculino. A meia-vida terminal média (t1/2) para enzalutamida em pacientes após uma única dose oral é 5,8 dias (variação 2,8 a 10,2 dias) e o estado de equilíbrio é atingido em aproximadamente um mês. Com administração oral diária, o acúmulo de enzalutamida é aproximadamente 8,3 vezes maior que com a dose única. As variações diárias nas concentrações plasmáticas são baixas (taxa de máxima para mínima de 1,25). A depuração da enzalutamida ocorre principalmente via metabolismo hepático, produzindo um metabólito ativo que é tão ativo quanto a enzalutamida e circula aproximadamente na mesma concentração da enzalutamida.

Absorção As concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) de enzalutamida nos pacientes são observadas de 1 a 2 horas após a administração.

Com base em um estudo de equilíbrio de massa em humanos, a absorção oral de enzalutamida é estimada em pelo menos 84,2%. A enzalutamida não é um substrato dos transportadores de efluxo P-gp ou BCRP.

No estado de equilíbrio, os valores de Cmáx médios para enzalutamida e seu metabólito ativo são 16,6 μg/mL (coeficiente de variação [CV] 23%) e 12,7 μg/mL (CV 30%), respectivamente.

Os alimentos não têm efeito clinicamente importante na absorção. Em ensaios clínicos, a enzalutamida foi administrada independentemente dos alimentos.

Distribuição O volume aparente médio de distribuição (V/F) da enzalutamida em pacientes após uma dose única oral é 110 L (CV 29%). O volume de distribuição da enzalutamida é maior do que o volume de água corporal total, indicativo da extensiva distribuição extravascular. Estudos em roedores indicam que a enzalutamida e seu metabólito ativo podem atravessar a barreira hematoencefálica.

A enzalutamida é de 97% a 98% ligada às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. O metabólito ativo é 95% ligado às proteínas plasmáticas. Não houve deslocamento da ligação proteica in vitro entre enzalutamida e outras medicações altamente ligadas (varfarina, ibuprofeno e ácido salicílico).

Metabolismo A enzalutamida é extensivamente metabolizada. Existem dois principais metabólitos no plasma humano:

N-desmetil enzalutamida (ativa) e um derivado do ácido carboxílico (inativo). A enzalutamida é metabolizada pelo CYP2C8 e, em menor grau, pelo CYP3A4/5 (verificar Seção 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS), ambos os quais executam um papel na formação do metabólito ativo. In vitro, a N-desmetil enzalutamida é metabolizada a um metabólito do ácido carboxílico pela carboxilesterase 1, que também tem um papel menor no metabolismo de enzalutamida ao metabólito ácido carboxílico. A N-desmetil enzalutamida não foi metabolizada por CYPs in vitro.

Sob condições de uso clínico, a enzalutamida é um indutor forte de CYP3A4, um indutor moderado de CYP2C9 e CYP2C19 e não tem efeito clinicamente relevante sobre CYP2C8 (vide Seção 6.

Interações medicamentosas).

Eliminação A depuração aparente média (CL/F) da enzalutamida em pacientes varia de 0,520 e 0,564 L/h. O estado de equilíbrio com administração oral diária é atingido em cerca de 1 mês.

Após a administração oral de 14C-enzalutamida, 84,6% da radioatividade é recuperada 77 dias pós-dose:

71,0% são recuperados na urina (principalmente como o metabólito inativo, com quantidades residuais de enzalutamida e o metabólito ativo) e 13,6% são recuperados nas fezes (0,39% da dose como enzalutamida inalterada).

Dados in vitro indicam que a enzalutamida não é um substrato para o polipeptídeo de transporte de ânion orgânico 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 ou transportador de cátion orgânico 1 (OCT1), e a N-desmetil enzalutamida não é um substrato para a P-gp ou BCRP.

Dados in vitro indicam que a enzalutamida e seus principais metabólitos não inibem os seguintes transportadores em concentrações clinicamente relevantes: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 ou OAT1.

Linearidade Não foram observados grandes desvios da proporcionalidade da dose no intervalo de doses de 40 a 160 mg. No estado de equilíbrio, os valores de Cmín para enzalutamida e seu metabólito ativo em pacientes diferentes permaneceram constantes por mais de um ano de terapia crônica, demonstrando farmacocinética linear de tempo assim que o estado de equilíbrio é alcançado.

Populações especiais Idosos Dos 5.110 pacientes nos estudos controlados que receberam enzalutamida, 3.988 pacientes (78%) tinham 65 anos ou mais e 1.703 pacientes (33%) tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças globais na segurança ou na eficácia entre esses pacientes idosos e os pacientes mais jovens.

Não foi observado qualquer efeito clinicamente relevante da idade na farmacocinética da enzalutamida na população idosa de análise farmacocinética.

Pediátrica A enzalutamida é contraindicada para pacientes menores de 18 anos.

Sexo A enzalutamida não é indicada para uso em mulheres. A farmacocinética da enzalutamida em mulheres não foi avaliada.

Raça A maioria dos pacientes nos estudos clínicos controlados era caucasiana (> 75%). Com base nos dados farmacocinéticos de estudos em pacientes japoneses e chineses com câncer de próstata, não houve diferença clinicamente significativa na exposição entre a população. Não existem dados suficientes para avaliar potenciais diferenças na farmacocinética da enzalutamida em outras raças.

Comprometimento renal Não foi concluído qualquer estudo formal sobre comprometimento renal para enzalutamida. Pacientes com creatinina sérica > 177 μmol/L (2 mg/dL) foram excluídos dos ensaios clínicos. Com base na análise farmacocinética da população, não são necessários ajustes para pacientes com valores calculados de depuração de creatinina (CrCL) ≥ 30 mL/min (estimado pela fórmula Cockcroft & Gault). A enzalutamida não foi avaliada em pacientes com comprometimento renal grave (CrCL < 30 mL/min) ou doença renal em estágio terminal, sendo aconselhável cautela ao tratar esses pacientes. É improvável que a enzalutamida seja removida por hemodiálise intermitente ou diálise peritoneal ambulatorial contínua.

Comprometimento hepático Dois estudos dedicados sobre comprometimento hepático compararam a exposição sistêmica composta da enzalutamida mais N-desmetil enzalutamida em voluntários com comprometimento hepático basal leve, moderado ou grave (Classe A, B ou C de Child-Pugh, respectivamente) versus voluntários saudáveis com função hepática normal. A AUC composta de enzalutamida mais N-desmetil enzalutamida foi similar em voluntários com comprometimento hepático basal leve, moderado ou grave em comparação com os voluntários com função hepática normal. Não é necessário ajustar a dose em pacientes com comprometimento hepático basal leve, moderado ou grave.

3.4 Segurança não-clínica Fertilidade O tratamento de fêmeas prenhas de camundongos com enzalutamida resultou em aumento da incidência de mortes embriofetais e alterações externas e esqueléticas. Não foram conduzidos estudos toxicológicos de reprodução com enzalutamida, mas em pesquisas com ratos (4 e 26 semanas) e cães (4, 13 e 39 semanas), foram observados atrofia, aspermia/hipospermia e hipertrofia/hiperplasia no sistema reprodutor, consistentes com a atividade da enzalutamida. Nas pesquisas com camundongos (4 semanas), ratos (4 e 26 semanas) e cães (4, 13 e 39 semanas), as alterações observadas nos órgãos reprodutivos associadas com a enzalutamida foram reduções no peso do órgão com atrofia da próstata e epidídimo.

Foram observadas hipertrofia e/ou hiperplasia de células de Leydig em camundongos (4 semanas) e cães (39 semanas). Alterações adicionais nos tecidos reprodutivos incluíram hipertrofia/ hiperplasia da glândula pituitária e atrofia nas vesículas seminais em ratos e hipospermia e degeneração do túbulo seminífero em cães. Foram observadas diferenças de gênero em glândulas mamárias de ratos (atrofia em machos e hiperplasia lobular em fêmeas). As alterações nos órgãos reprodutivos em ambas as espécies foram consistentes com a atividade farmacológica de enzalutamida e revertidas ou parcialmente resolvidas após um período de recuperação de 8 semanas. Não houve outras alterações importantes na patologia clínica ou histopatologia em qualquer outro sistema orgânico, inclusive o fígado, em qualquer espécie.

Estudos em ratas grávidas demonstraram que a enzalutamida e/ou seus metabólitos passam para os fetos.

Após administração oral de 14C-enzalutamida radiomarcada a ratas no dia 14 da gravidez na dose de 30 mg/kg, a radioatividade máxima no feto foi alcançada 4 horas após a administração e foi menor que a encontrada no plasma materno com uma proporção tecido/plasma de 0,27. A radioatividade no feto diminuiu para 0,08 vezes a concentração máxima 72 horas após a administração.

Estudos em ratas lactantes demonstraram que a enzalutamida e/ou seus metabólitos são secretados no leite de rata. Após administração oral de 14C-enzalutamida radiomarcada a ratas lactantes na dose de 30 mg/kg, a radioatividade máxima no leite foi alcançada 4 horas após a administração e era até 3,54 vezes maior que a encontrada no plasma materno. Os resultados dos estudos também demonstram que a enzalutamida e/ou seus metabólitos passam para os tecidos dos ratos lactentes por meio do leite e são eliminados posteriormente.

Carcinogênese, mutagênese e fototoxicidade Em um estudo de 6 meses em camundongos rasH2 transgênicos, a enzalutamida não mostrou potencial carcinogênico (ausência de achados neoplásicos) em doses de até 20 mg / kg por dia (AUC24h ~ 317 µg.h/mL), o que resultou em níveis de exposição plasmática semelhantes à exposição clínica (AUC24h 322 µg.h/mL) em pacientes com CRPCm que receberam 160 mg diários. A dosagem diária de ratos durante dois anos com enzalutamida a 10-100 mg/kg/dia produziu um aumento na incidência de vários tipos de tumores, principalmente benignos. Os mais proeminentes destes foram tumores de células de Leydig benignos e papiloma de urotélio e carcinoma de bexiga urinária, cuja indução não é considerada relevante para os seres humanos. Outros tumores incluem fibroadenoma de glândulas mamárias e timoma benigno em machos, tumores de células granulosas benignas de ovários em fêmeas e adenoma da pars distalis hipofisária em ambos os sexos. Os níveis de exposição (com base na AUC) alcançados neste estudo, para a enzalutamida mais o seu metabolito ativo M2, foram inferiores ou semelhantes aos dos pacientes com câncer da próstata na dose recomendada de enzalutamida.

A enzalutamida não induziu mutações no ensaio de mutagênese microbiana (Ames) e foi não clastogênica no ensaio citogenético in vitro com células de linfoma de camundongo nem no ensaio de micronúcleos de camundongo in vivo. Não foram realizados estudos de longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico da enzalutamida.

Enzalutamida não foi fototóxica in vitro.

Contraindicações

XTANDI é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes do medicamento e em mulheres que estejam ou possam ficar grávidas (consulte a Seção 5.

Advertências e precauções).

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Advertências e precauções

Risco de convulsões O uso de enzalutamida tem sido associado a convulsões (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Descontinue permanentemente a enzalutamida em pacientes que apresentarem convulsões durante o tratamento.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível Houve relatos raros de síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) em pacientes recebendo XTANDI. PRES é uma doença neurológica rara e reversível que pode apresentar sintomas com rápida evolução, incluindo convulsões, dor de cabeça, confusão, cegueira e outros distúrbios visuais e neurológicos, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de PRES requer confirmação por exame de imagem cerebral, preferencialmente por ressonância magnética (RM). Recomenda-se a descontinuação do XTANDI em pacientes que desenvolvam PRES.

Segundas malignidades primárias Casos de segundas malignidades primárias foram relatados em pacientes tratados com enzalutamida em estudos clínicos. Nos estudos clínicos de fase 3, os eventos mais frequentes relatados em pacientes tratados com enzalutamida, e maiores do que placebo, foram câncer de bexiga (0,3%), adenocarcinoma do cólon (0,2%), carcinoma de células transicionais (0,2%) e melanoma maligno (0,2%).

Os pacientes devem ser aconselhados a procurar imediatamente o seu médico se notarem sinais de hemorragia gastrointestinal, hematúria macroscópica ou outros sintomas como disúria ou urgência urinária durante o tratamento com enzalutamida.

Reações de hipersensibilidade Foram observadas com enzalutamida reações de hipersensibilidade manifestadas por sintomas que incluíam, entre outros, erupção cutânea ou edema na face, na língua, no lábio ou na faringe (consulte a seção 9). Aconselhe os pacientes que apresentarem quaisquer sintomas de hipersensibilidade a descontinuar a enzalutamida e a procurar imediatamente atendimento médico.

Disfagia relacionada ao tamanho do produto Foram relatados casos de pacientes com dificuldade para engolir XTANDI, incluindo relatos de engasgamento, devido ao tamanho do produto. As dificuldades de deglutição foram principalmente relatadas com a formulação em cápsulas. Os pacientes devem ser orientados a engolir as cápsulas inteiras com uma quantidade suficiente de água.

Comprometimento renal É necessária cautela em pacientes com comprometimento renal grave, já que XTANDI não foi avaliado nesta população de pacientes.

Comprometimento hepático Foi observado um aumento da meia-vida da enzalutamida em pacientes com insuficiência hepática grave, possivelmente relacionada ao aumento da distribuição nos tecidos. A relevância clínica desta observação permanece desconhecida. Prevê-se, no entanto, um tempo prolongado para atingir as concentrações no estado de equilíbrio e o tempo para o efeito farmacológico máximo, bem como o tempo para o início e declínio da indução enzimática podem ser aumentados. Não é necessário ajustar a dose em pacientes com comprometimento hepático basal leve, moderado ou grave (Classe A, B ou C de Child-Pugh, respectivamente).

Doença cardiovascular recente Os estudos de fase 3 excluíram pacientes com infarto do miocárdio recente (nos últimos 6 meses) ou angina instável (nos últimos 3 meses), insuficiência cardíaca de classe III ou IV segundo a New York Heart Association (NYHA), salvo se fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) ≥ 45%, bradicardia ou hipertensão não controlada. Isso deve ser considerado se XTANDI for prescrito a esses pacientes.

Terapia de privação de andrógenos pode prolongar o intervalo QT Em pacientes com histórico ou fatores de risco para prolongamento do intervalo QT, e em pacientes recebendo medicamentos concomitantes que possam prolongar o intervalo QT, os médicos devem avaliar a relação risco-benefício, incluindo o potencial para torsades de pointes, antes de iniciar terapia com

Xtandi.

Uso com quimioterapia A segurança e a eficácia do uso concomitante de XTANDI com quimioterapia citotóxica não foram definidas. A coadministração de enzalutamida não tem efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de docetaxel endovenoso; contudo, não se pode excluir um aumento na ocorrência de neutropenia induzida por docetaxel.

Excipientes Atenção: Contém sorbitol.

Efeitos na capacidade de dirigir ou operar máquinas XTANDI pode ter influência moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas, uma vez que foram notificados eventos psiquiátricos e neurológicos, incluindo convulsões. Os pacientes devem ser avisados do risco potencial de sofrer um evento psiquiátrico ou neurológico ao dirigir ou operar máquinas.

Não foram feitos estudos para estabelecer os efeitos da enzalutamida sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas.

Fertilidade, gravidez e lactação Contracepção em homens e mulheres É desconhecida a presença de XTANDI ou seus dos metabólitos no sêmen. Durante e após 3 meses de tratamento com XTANDI, é necessário o uso de preservativo se o paciente mantiver atividade sexual com uma mulher grávida. Se o paciente mantiver atividade sexual com uma mulher em idade fértil, preservativo ou outra forma de controle de natalidade deve ser usado durante e por 3 meses após o tratamento. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva.

Gravidez e mulheres com potencial de engravidar XTANDI não é indicado para uso em mulheres.

É contraindicado para mulheres que estejam ou possam engravidar (consulte as seções 3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e 4. CONTRAINDICAÇÕES). Não existem dados em humanos sobre o uso de enzalutamida durante a gravidez. Esse medicamento pode causar danos fetais ou possível perda gestacional se tomado por mulheres grávidas (vide Seção 5. ADVERTÊNCIAS E

Precauções).

XTANDI não deve ser manuseado por outras pessoas fora o paciente e seus cuidadores.

As cápsulas gelatinosas moles não devem ser dissolvidas ou abertas.

A prescrição deste medicamento para mulheres com potencial de engravidar deve ser acompanhada por métodos contraceptivos adequados, com orientação quanto aos riscos de seu uso e rigoroso acompanhamento médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento. Ele provoca anomalias fetais, sendo o risco ao feto maior do que qualquer benefício possível para a paciente.

Amamentação XTANDI não é indicado para uso em mulheres. Não se sabe se a enzalutamida está presente no leite humano. A enzalutamida e/ou seus metabólitos são secretados no leite de ratas (vide Seção 5.

Advertências e precauções).

Fertilidade Estudos em animais mostraram que a enzalutamida afetou o sistema reprodutivo em ratos e cães machos.

Interações medicamentosas

Uso concomitante com outros medicamentos A enzalutamida é um potente indutor enzimático e pode levar à perda de eficácia de muitos medicamentos comumente usados (consulte exemplos nesta seção). Deve-se então fazer uma revisão dos medicamentos concomitantes antes de iniciar o tratamento com enzalutamida. O uso concomitante de enzalutamida com medicamentos que são substratos sensíveis de muitas enzimas metabolizadoras ou transportadores (veja abaixo) deve ser de modo geral evitado se o efeito terapêutico deles for muito importante para o paciente, e se não for possível ajustar facilmente a dose com base no monitoramento da eficácia ou das concentrações plasmáticas.

Deve-se evitar a administração concomitante com varfarina e anticoagulantes cumarínicos. Se XTANDI for administrado juntamente com um anticoagulante metabolizado por CYP2C9 (como varfarina ou acenocumarol), deve-se fazer um monitoramento adicional com a razão normalizada internacional (RNI).

Potencial para outros medicamentos afetarem exposições a enzalutamida Inibidores do CYP2C8 O CYP2C8 desempenha um importante papel na eliminação da enzalutamida e na formação de seu metabólito ativo. Após a administração oral do forte inibidor de CYP2C8 genfibrozila (600 mg duas vezes por dia) em indivíduos saudáveis do sexo masculino, a AUC da enzalutamida aumentou 326%, enquanto a Cmáx diminuiu 18%. A AUC da soma de enzalutamida não ligada mais o metabólito ativo não ligado aumentou 77%, enquanto a Cmáx diminui 19%. Fortes inibidores (ex.: genfibrozila) do CYP2C8 devem ser evitados ou usados com cautela durante o tratamento com enzalutamida. Se os pacientes precisarem usar um inibidor forte de CYP2C8, a dose de enzalutamida deve ser reduzida para 80 mg, uma vez ao dia.

Inibidores do CYP3A4 O CYP3A4 desempenha um papel secundário no metabolismo da enzalutamida. Após a administração oral do forte inibidor do CYP3A4 itraconazol (200 mg uma vez ao dia) em indivíduos saudáveis do sexo masculino, a AUC da enzalutamida aumentou em 41%, enquanto a Cmáx não sofreu alteração. A AUC da soma da enzalutamida não ligada mais o metabólito ativo não ligado aumentou 27%, enquanto a Cmáx novamente não sofreu alteração. Ajustes de dose não são necessários quando enzalutamida é coadministrada com inibidores do CYP3A4.

Indutores de CYP2C8 e CYP3A4 Após administração oral do indutor moderado de CYP2C8 e forte de CYP3A4 rifampicina (600 mg uma vez ao dia) a indivíduos saudáveis do sexo masculino, a AUC da enzalutamida mais o metabólito ativo diminuíram 37%, enquanto a Cmáx permaneceu inalterada. Não é necessário ajustar a dose de XTANDI quando administrado com indutores de CYP2C8 ou CYP3A4.

Potencial para enzalutamida afetar exposições a outros medicamentos Indução enzimática A enzalutamida é um forte indutor enzimático e aumenta a síntese de muitas enzimas e transportadores; portanto, é esperado que haja interação com muitos medicamentos comuns que são substratos de enzimas ou transportadores. A redução da concentração plasmática pode ser substancial e levar à perda ou diminuição do efeito clínico. Há também o risco de aumento da formação de metabólitos ativos. As enzimas que podem ser induzidas incluem CYP3A no fígado e no intestino, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e uridina 5'-difosfato-glicuroniltransferase (UGTs - enzimas conjugadoras de glucuronídeo).

Alguns transportadores podem também ser induzidos, por exemplo, a proteína de resistência a múltiplas drogas 2 (MRP2) e o polipeptídeo transportador de ânions orgânicos 1B1 (OATP1B1).

Estudos in vivo demonstraram que a enzalutamida é um forte indutor do CYP3A4 e um indutor moderado do CYP2C9 e do CYP219. A coadministração de enzalutamida (160 mg uma vez ao dia) com doses orais únicas de substratos sensíveis ao CYP em pacientes com câncer de próstata resultou em uma redução de 86% na AUC do midazolam (substrato CYP3A4), uma redução de 56% na AUC da S-varfarina (substrato CYP2C9) e uma redução de 70% na AUC do omeprazol (substrato CYP2C19). A uridina 5-difosfato-glucoronosiltransferase (UGT1A1) também pode ter sido induzida.

Em um estudo clínico em pacientes com CPRC metastático, XTANDI (160 mg uma vez por dia) não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética do docetaxel administrado por via intravenosa (75 mg/m2 por infusão a cada 3 semanas). A AUC do docetaxel diminuiu em 12% (razão da média geométrica [GMR = 0,882 (IC 90%: 0,767; 1,02] enquanto a Cmáx diminuiu em 4% [GMR = 0,963 (IC 90%: 0,834; 1,11)].

São esperadas interações com certos medicamentos que são eliminados por meio do metabolismo ou transporte ativo. Caso o seu efeito terapêutico seja de grande importância para o paciente e ajustes de dose não forem facilmente realizados com base no monitoramento da eficácia ou das concentrações plasmáticas, estes medicamentos devem ser evitados ou usados com cuidado. Há suspeita de que o risco de lesão hepática após a administração de paracetamol seja maior em pacientes tratados concomitantemente com indutores enzimáticos.

Os grupos de medicamentos que podem ser afetados incluem os seguintes medicamentos, mas não estão limitados a eles:

Certos medicamentos usados para tratar asma e outras doenças respiratórias (ex.: aminofilina, teofilina).

Medicamentos usados para tratar certos transtornos psiquiátricos como depressão e esquizofrenia (ex.: clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, bupropiona, lítio, clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, amitriptilina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, mirtazapina).

• Analgésicos (ex.: fentanila, tramadol, petidina).
• Antibióticos (ex.: claritromicina, doxiciclina).
• Agentes anticâncer (ex.: cabazitaxel).
• Antiepiléticos (ex.: carbamazepina, clonazepam, fenitoína, primidona, ácido valproico).
• Antipsicóticos (ex.: haloperidol).
• Antitrombóticos (ex.: acenocumarol, varfarina, clopidogrel).
• Betabloqueadores (ex.: bisoprolol, propranolol).
• Bloqueadores dos canais de cálcio (ex.: diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, verapamil).
• Glicosídeos cardíacos (ex.: digoxina).
• Corticoides (ex.: dexametasona, prednisolona).
• Antivirais HIV (ex.: indinavir, ritonavir).
• Hipnóticos (ex: diazepam, midazolam, zolpidem).
• Imunossupressores (ex: ciclosporina, tacrolimo).
• Inibidor de bomba de prótons (ex.: omeprazol).
• Estatinas metabolizadas pelo CYP3A4 (ex.: atorvastatina, sinvastatina).
• Agentes tiroideanos (ex.: levotiroxina).

O potencial total de indução da enzalutamida pode não ocorrer até cerca de 1 mês após o início do tratamento, quando as concentrações plasmáticas da enzalutamida no estado de equilíbrio forem atingidas, embora alguns efeitos de indução possam aparecer anteriormente. Os pacientes em uso de medicamentos que são substratos do CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, ou UGT1A1 devem ser avaliados para possível perda de efeitos farmacológicos (ou aumento dos efeitos nos casos em que há formação de metabólitos ativos) durante o primeiro mês de tratamento com enzalutamida, e o ajuste de dose deve ser considerado conforme apropriado. Levando em consideração a longa meia-vida da enzalutamida (5,8 dias, consulte a Seção 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS), o efeito nas enzimas pode persistir por um mês ou mais após a interrupção da enzalutamida. Uma redução gradual da dose do medicamento concomitante pode ser necessária quando o tratamento com enzalutamida for interrompido.

Substratos CYP1A2 e CYP2C8 A enzalutamida (160 mg uma vez ao dia) não causou uma alteração clinicamente relevante na AUC ou na Cmáx da cafeína (substrato CYP1A2) ou da pioglitazona (substrato CYP2C8). A AUC da pioglitazona aumentou 20%, enquanto a Cmáx diminuiu 18%. A AUC e a Cmáx da cafeína diminuíram 11% e 4%, respectivamente. Não é indicado ajuste de dose quando um substrato CYP1A2 ou CYP2C8 é coadministrado com enzalutamida.

Substratos P-gp Dados in vitro indicam que a enzalutamida pode ser um inibidor do transportador de efluxo P-gp. Um leve efeito inibidor da enzalutamida, em estado estacionário, na P-gp foi observado em um estudo em pacientes com câncer da próstata que receberam uma dose oral única de digoxina, um substrato da P-gp, antes da e concomitantemente à enzalutamida (administração concomitante após, no mínimo, 55 dias de uma dose diária de 160 mg de enzalutamida). A AUC e a Cmáx da digoxina aumentaram em 33% e 17%, respectivamente. Medicamentos com abrangência terapêutica estreita que são substratos para P-gp (ex., colchicina, etexilato de dabigatrana, digoxina) devem ser usados com cautela quando administrados concomitantemente à enzalutamida e podem exigir ajustes de dose para manterem concentrações plasmáticas ideais.

Substratos BCRP Com base nos dados in vitro, a inibição da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) não pode ser excluída. Entretanto, em estado estacionário, a enzalutamida não causou uma alteração clinicamente relevante na exposição da rosuvastatina, substrato da BCRP, em pacientes com câncer de próstata que receberam uma dose oral única de rosuvastatina antes da e concomitantemente à enzalutamida (administração concomitante após, no mínimo, 55 dias de uma dose diária de 160 mg de enzalutamida). A AUC de rosuvastatina diminuiu em 14%, enquanto a Cmáx aumentou em 6%. Nenhum ajuste de dose é necessário quando um substrato da BCRP é coadministrado com XTANDI.

Substratos MRP2, OAT3 e OCT1 Com base em dados in vitro, não é possível excluir a inibição de MRP2 (proteína-2 associada à resistência a múltiplas drogas) (no intestino), bem como transportador de ânions orgânicos 3 (OAT3) e transportador de cátions orgânicos 1 (OCT1) (sistemicamente). Teoricamente, a indução desses transportadores é também possível e o efeito resultante é desconhecido no momento.

Medicamentos que prolongam o intervalo QT Como o tratamento de privação androgênica pode prolongar o intervalo QT, o uso concomitante de XTANDI com medicamentos que reconhecidamente prolonguem o intervalo QT ou medicamentos que possam induzir torsades de pointes, tais como os antiarrítmicos de classe IA (por ex., quinidina, disopiramida) ou classe III (por ex., amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino, antipsicóticos, etc., deve ser cuidadosamente avaliado (vide seção 5. ADVERTÊNCIAS E

Precauções).

Efeito dos alimentos sobre exposições à enzalutamida Os alimentos não têm efeito clinicamente significativo sobre o grau de exposição à enzalutamida. Em ensaios clínicos, foi administrada enzalutamida independentemente dos alimentos.

Cuidados de armazenamento do medicamento

XTANDI deve ser armazenado à temperatura ambiente (entre 15ºC e 30°C). Proteja da umidade. A validade é de 36 meses após a data de fabricação.

Não use este medicamento após a data de validade informada na caixa, bolsa e blíster. A data de validade refere-se ao último dia daquele mês.

Não tome qualquer cápsula gelatinosa mole que esteja vazando, danificada ou mostre sinais de adulteração.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

XTANDI é fornecido na forma de cápsulas gelatinosas moles, oblongas, de cor branca a quase branca, com impressão “ENZ” em tinta preta em um dos lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Resíduos ou medicamentos não utilizados devem ser descartados em conformidade com as exigências locais.

Posologia e modo de usar

Posologia A dose recomendada de XTANDI é 160 mg (quatro cápsulas de 40 mg) como dose oral única diária.

A castração medicamentosa com um análogo do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) deve continuar durante o tratamento de pacientes com câncer de próstata resistente à castração (CPRC) ou com câncer de próstata metastático sensível à castração (CPSCm) que não sejam castrados cirurgicamente.

Pacientes com câncer de próstata não metastático sensível à castração (CPSCnm) com recidiva bioquímica (RB) de alto risco podem ser tratados com XTANDI com ou sem leuprolida. Para pacientes que recebem XTANDI com ou sem leuprolida, o tratamento pode ser suspenso se o PSA for indetectável (< 0,2 ng/mL) após 36 semanas de terapia. O tratamento deve ser reiniciado quando o PSA tiver aumentado para ≥ 2,0 ng/mL para pacientes submetidos à prostatectomia radical anterior ou ≥ 5,0 ng/mL para pacientes submetidos à radioterapia primária anterior (consulte a seção 2).

Se o paciente se esquecer de tomar XTANDI no horário usual, a dose prescrita deve ser tomada o mais próximo possível deste horário. Se o paciente esquecer uma dose por um dia inteiro, o tratamento deve ser reiniciado no dia seguinte com a dose diária usual.

Se o paciente apresentar toxicidade de grau ≥ 3 ou uma reação adversa intolerável, a administração deve ser suspensa por uma semana ou até que os sintomas melhorem a grau ≤ 2, e então reiniciada com a mesma dose ou uma dose reduzida (120 mg ou 80 mg), se justificável.

Na população controlada combinada, a duração mediana do tratamento foi de 19,3 meses para os pacientes que receberam enzalutamida mais TPA e de 8,4 meses para os pacientes que receberam placebo mais TPA (TPA definida como análogo de LHRH ou orquiectomia bilateral).

Uso concomitante com inibidores fortes do CYP2C8 O uso concomitante de inibidores fortes do CYP2C8 deve ser evitado, se possível. Se os pacientes precisam coadministrar um inibidor forte do CYP2C8, a dose de enzalutamida deve ser reduzida para 80 mg uma vez ao dia. Se a coadministração do inibidor forte do CYP2C8 for suspensa, a dose de enzalutamida deve retornar ao valor usado antes de introduzir o inibidor forte do CYP2C8.

Populações especiais Pacientes idosos Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos (consulte a Seção 3. CARACTERÍSTICAS

Farmacológicas).

Pacientes com comprometimento hepático Não é necessário ajuste de dose para pacientes com comprometimento hepático leve, moderado ou grave (Child-Pugh Classe A, B ou C, respectivamente). Foi observado, entretanto, aumento da meia-vida do medicamento em pacientes com comprometimento hepático grave (consulte as Seções 3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Pacientes com comprometimento renal Não é necessário ajuste de dose para pacientes com comprometimento renal leve ou moderado (consulte a Seção 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). É necessária cautela em pacientes com comprometimento renal grave ou doença renal em estágio terminal (consulte a Seção 5.

Advertências e precauções).

Sexo A enzalutamida não é indicada para uso em mulheres.

População pediátrica A enzalutamida contraindicada para uso em pacientes menores de 18 anos.

Método de administração As cápsulas de XTANDI destinam-se a uso por via oral. As cápsulas não devem ser mastigadas, dissolvidas nem ou abertas, mas devem ser ingeridas inteiras com uma quantidade suficiente de água, e podem ser tomadas com ou sem alimentos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Com base em seu mecanismo de ação e toxicidade embrionária-fetal observada em camundongos, XTANDI pode prejudicar um feto em desenvolvimento. As mulheres que estão ou podem engravidar não devem manusear cápsulas de XTANDI danificadas ou abertas sem proteção, por exemplo, luvas.

Reações adversas

As reações adversas mais comuns são fadiga, náusea, fogachos, diarreia, hipertensão, astenia, fratura e quedas. Outras reações adversas importantes incluem doença cardíaca isquêmica e convulsão.

Ocorreram convulsões em 0,6% dos pacientes tratados com enzalutamida, 0,12% dos pacientes tratados com placebo e 0,3% dos pacientes tratados com bicalutamida.

Casos raros de síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) foram relatados em pacientes tratados com enzalutamida (vide seção 5 ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Lista tabulada das reações adversas As reações adversas observadas em estudos clínicos estão listadas abaixo por categoria de frequência. As categorias de frequência são definidas como segue: muito comuns (≥ 1/10); comuns (≥ 1/100 a < 1/10); incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000); desconhecidas (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão apresentadas por ordem decrescente de frequência.

Tabela 6: Reações adversas identificadas nos ensaios clínicos controlados e pós-comercialização Reação adversa e frequência Distúrbios do sangue e sistema linfático Incomuns: leucopenia, neutropenia Desconhecidos

• : trombocitopenia Distúrbios do sistema imune Desconhecidos
• : edema facial, edema da língua, edema do lábio, edema faríngeo Distúrbios do metabolismo e nutrição Desconhecidos*: diminuição de apetite Distúrbios psiquiátricos Comuns: ansiedade Incomuns: alucinações visuais Distúrbios do sistema nervoso Comuns: dor de cabeça, distúrbios cognitivos** , disgeusia, síndrome das pernas inquietas Incomuns: convulsão ¥ Desconhecidos
• : síndrome de encefalopatia posterior reversível Distúrbios cardíacos Comuns: doença cardíaca isquêmica † Desconhecidos
• : prolongamento do intervalo QT (vide Seções 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 6. INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS) Distúrbios vasculares Muito comuns: fogachos, hipertensão Distúrbios gastrointestinais Desconhecidos *: náusea, diarreia, vômito, disfagia Distúrbios do tecido subcutâneo e pele Comuns: prurido, pele seca Desconhecidos *: erupção cutânea, reações cutâneas graves § Distúrbios dos tecidos conjuntivo e musculoesquelético Muito comuns: fraturas ‡ Desconhecidos *: mialgia, espasmos musculares, fraqueza muscular, dor lombar Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas Comuns: ginecomastia, dor nos mamilos #, sensibilidade mamária # Distúrbios gerais e no local de administração Muito comuns: astenia, fadiga Lesões, envenenamento e complicações processuais Muito comuns: quedas

• Relatos espontâneos da experiência pós-comercialização.

** Inclui amnésia, perda de memória, distúrbio cognitivo e déficit de atenção.

¥ Conforme avaliado por buscas específicas de “Convulsões” incluindo convulsão, convulsão tipo grande mal, convulsões parciais complexas, convulsões parciais e status epilepticus. Isso inclui casos raros de convulsão com complicações que levam ao óbito.

† Conforme avaliado por buscas específicasde 'Infarto do Miocárdio' e 'Outras Doenças Isquêmicas do Coração' incluindo os seguintes termos preferidos observados em pelo menos dois pacientes nos estudos randomizados de fase 3 controlados por placebo: angina pectoris, doença arterial coronariana, infarto do miocárdio, infarto agudo do miocárdio, síndrome coronariana aguda, angina instável, isquemia miocárdica e doença arterial coronaria.

‡ Inclui todos os termos preferidos com a palavra “fratura” óssea.

§ Conforme avaliado por buscas específicas de “Reações Cutâneas Adversas Graves”, Pustulose exantematosa generalizada aguda, dermatite bolhosa, dermatite esfoliativa generalizada, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos, eritema multiforme, erupção cutânea esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (TEN) e erupção cutânea tóxica foram relatados em casos pós-comercialização.

A disfagia foi relatada devido ao tamanho do produto XTANDI (veja a seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

# Reação adversa para enzalutamida em monoterapia. A categoria de frequência nesta tabela é baseada em um agrupamento de dados de pacientes tratados com enzalutamida como monoterapia no estudo EMBARK, juntamente com pacientes de uma coleção de estudos que foram tratados com enzalutamida mais TPA (n = 5110).

Descrição de reações adversas selecionadas Convulsão Nos estudos clínicos controlados, 31 pacientes (0,6%) de um total de 5.110 pacientes tratados com uma dose diária de 160 mg de enzalutamida apresentaram convulsão, enquanto quatro pacientes (0,1%) recebendo placebo e um paciente (0,3%) recebendo bicalutamida apresentaram convulsão. A dose parece ser um importante fator preditivo do risco de convulsão, conforme refletem os dados pré-clínicos e os dados de um estudo de escalonamento da dose. Nos estudos clínicos controlados, foram excluídos pacientes com convulsões prévias ou fatores de risco para convulsão.

No estudo 9785-CL-0403 (UPWARD) com braço único para avaliar a incidência de convulsões em pacientes com fatores predisponentes a convulsões (dos quais 1,7% apresentavam histórico de convulsões), 8 de 366 (2,2%) pacientes tratados com enzalutamida apresentaram convulsões. A duração mediana do tratamento foi 9,3 meses.

O mecanismo pelo qual a enzalutamida pode reduzir o limiar de convulsões é desconhecido, mas pode ser relacionado a dados de estudos in vitro que mostram que a enzalutamida e seu metabólito ativo se ligam ao canal de cloreto acoplado ao receptor GABA e podem inibir sua atividade.

Ginecomastia Em pacientes com câncer de próstata não metastático sensível à castração (CPSCnm) com recidiva bioquímica (RB) de alto risco incluídos no estudo EMBARK, ginecomastia (de todos os graus) foi observada em 29 de 353 pacientes (8,2%) que foram tratados com enzalutamida mais TPA, 159 de 354 pacientes (44,9%) que foram tratados com enzalutamida em monoterapia em caráter aberto e 32 de 354 pacientes (9%) que foram tratados com placebo mais TPA (TPA definida como leuprolida). A ginecomastia de grau 3 ou superior não foi observada em nenhum paciente que foi tratado com enzalutamida mais TPA ou placebo mais TPA, e foi observada em 3 pacientes (0,8%) que foram tratados com enzalutamida em monoterapia em caráter aberto.

Dor nos mamilos Em pacientes com recidiva bioquímica (RB) de alto risco incluídos no estudo EMBARK, dor nos mamilos (de todos os graus) foi observada em 54 de 354 pacientes (15,3%) que foram tratados com enzalutamida em monoterapia (frequência muito comum). Também foi observada em 11 de 353 pacientes (3,1%) que foram tratados com enzalutamida mais TPA e em 4 de 354 pacientes (1,1%) que foram tratados com placebo mais TPA. Dor nos mamilos de grau 3 ou superior não foi observada em nenhum dos pacientes tratados com enzalutamida mais TPA, enzalutamida em monoterapia ou placebo mais TPA.

Sensibilidade mamária Em pacientes com recidiva bioquímica (RB) de alto risco incluídos no estudo EMBARK, sensibilidade mamária (de todos os graus) foi observada em 51 de 354 pacientes (14,4%) que foram tratados com enzalutamida em monoterapia (frequência muito comum). Também foi observada em 5 de 353 pacientes (1,4%) que foram tratados com enzalutamida mais TPA e em 4 de 354 pacientes (1,1%) que foram tratados com placebo mais TPA. Sensibilidade mamária de grau 3 ou superior não foi observada em nenhum dos pacientes tratados com enzalutamida mais TPA, enzalutamida em monoterapia ou placebo mais TPA.

Doença Cardíaca Isquêmica Em estudos clínicos randomizados controlados com placebo, doença cardíaca isquêmica ocorreu em 3,5% dos pacientes tratados com enzalutamida mais TPA em comparação com 2% dos pacientes tratados com placebo mais TPA. Quatorze (0,4%) pacientes tratados com enzalutamida mais TPA e 3 (0,1%) pacientes tratados com placebo mais TPA tiveram um evento de doença cardíaca isquêmica que levou à morte.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica e nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado que sua eficácia e segurança são aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da ANVISA.

Superdose

Não existe antídoto para XTANDI. No caso de superdose, o tratamento com enzalutamida deve ser interrompido e medidas gerais de suporte devem ser iniciadas levando em consideração a meia-vida de 5,8 dias. Pacientes podem ter o risco aumentado de convulsões após uma superdose.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro 1.7717.0006 Farmacêutico Responsável: Sandra Winarski CRF-SP: 18.496.

Produzido por: Catalent Pharma Solutions, LLC, St. Petersburg, EUA.

Importado e registrado por: Astellas Farma Brasil Importação e Distribuição de Medicamentos Ltda., São Paulo-SP, Brasil.

CNPJ 07.768.134/0001-04 Serviço de Atendimento ao Cliente (SAC): 0800-6007080.

E-mail do Serviço de Atendimento ao Cliente (SAC): sacbrasil@astellas.com

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em XX/XX/XXXX.

XTANDI ® é uma marca registrada da Astellas Pharma Inc.

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