Fuzeon

Identificação do medicamento

Fuzeon ® (enfuvirtida) Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Pó liofilizado para solução injetável 90 mg/mL 1 Fuzeon  Roche enfuvirtida Agente antirretroviral

Apresentações

Cada caixa de Fuzeon ® pó liofilizado para solução injetável apresenta os componentes necessários à injeção do medicamento na forma de kit, com:

• 60 frascos-ampola com 108 mg de enfuvirtida;
• 60 frascos-ampola com 2,0 mL de água estéril para injeção;
• 60 seringas de 3 mL;
• 60 seringas de 1 mL;
• 180 sachês de algodão (embebidos em álcool);
• 1 recipiente para descartar seringas.

Via subcutânea

Uso adulto e pediátrico a partir de 6 anos

Composição

Princípio ativo: cada frasco-ampola contém 108 mg de enfuvirtida que, após reconstituição com 1,1 mL de água estéril para injeção, forma solução injetável com 90 mg/mL de enfuvirtida.

Excipientes: carbonato de sódio, manitol, hidróxido de sódio e ácido clorídrico.

Informações ao paciente

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

Para que este medicamento é indicado?

Fuzeon ® é indicado para o tratamento da infecção por HIV-1 em combinação com outros agentes antirretrovirais em pacientes com tratamento prévio e com evidência de replicação do HIV-1 a despeito da terapia antirretroviral. Não há estudos sobre o uso de Fuzeon ® em pacientes virgens de tratamento antirretroviral.

Como este medicamento funciona?

Enfuvirtida é o primeiro membro da classe de medicação chamada inibidor de fusão. Liga-se especificamente a uma proteína do HIV, bloqueando a entrada do vírus na célula do ser humano, que é onde ele se multiplica.

Quando não devo usar este medicamento?

Não utilize Fuzeon ® se for alérgico (tiver hipersensibilidade) à enfuvirtida ou a qualquer um de seus componentes.

Este medicamento é contraindicado a menores de seis anos.

Existem dados insuficientes que estabeleçam a dose de Fuzeon ® em crianças menores de seis anos de idade.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Você deve descontinuar o tratamento com Fuzeon ® e procurar avaliação médica imediatamente caso apresente sinais ou sintomas sugestivos de reações de hipersensibilidade (vide item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”). A terapia com Fuzeon ® não deve ser reiniciada após esses sinais e sintomas.

Se você recebeu Fuzeon ®, mas não está infectado pelo HIV (em tratamento preventivo pós-exposição, por exemplo), o medicamento pode induzir à formação de anticorpos antienfuvirtida. Isso pode provocar resultado falso positivo no teste sorológico anti-HIV ELISA.

2 Quando um paciente portador de HIV inicia tratamento antirretroviral eficaz, que faz que sua imunidade se recupere, pelo menos, parcialmente, ele pode começar a reagir contra infecções com que estava convivendo sem perceber (tuberculose, pneumocistose, citomegalovírus), porque não tinha reação nenhuma a elas. Esse aumento da reação do organismo contra essas infecções oportunistas pode provocar o que se chama de síndrome da reconstituição imune (também chamada de doença da restauração imune ou síndrome da inflamação reconstituinte imune). Se isso ocorrer, você poderá precisar de avaliação e tratamento médico imediatamente.

Distúrbios autoimunes, como doença de Graves e síndrome de Guillain-Barré, também foram relatados na definição de reconstituição imunológica; entretanto, o tempo para o aparecimento dos sintomas é variável e pode ocorrer vários meses após o início do tratamento.

Você deve ser sempre bem orientado (a) quanto aos cuidados e manuseio correto de seringas e agulhas, sobre a importância do descarte desses materiais no recipiente adequado e sobre o local de devolução desse recipiente, para que seja submetido à destruição adequada.

Caso alguma outra pessoa o (a) auxilie a aplicar a medicação, ela deve ser orientada a utilizar luvas e a procurar serviço médico imediatamente caso sofra algum acidente com material pontiagudo e cortante.

Até o momento, não há informações de que enfuvirtida possa causar doping. Em caso de dúvidas, consulte o seu médico.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir veículos ou de operar máquinas durante a administração de Fuzeon ®. Não há evidências de que Fuzeon ® possa alterar a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas, porém, você deve levar em conta o perfil de eventos adversos de Fuzeon ® (vide item “Quais os males que este medicamento pode me causar? ”).

Gravidez e amamentação Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres que estão amamentando.

Não se sabe se Fuzeon ® é excretado no leite humano, entretanto, as mães devem ser instruídas a não amamentar, não somente por eventuais efeitos adversos sobre a criança como também em função dos potenciais riscos de transmissão do HIV.

Principais interações medicamentosas Fuzeon ®, na dose recomendada de 90 mg, duas vezes ao dia, não inibiu o metabolismo da dapsona, debrisoquina, cafeína, mefentoína e clorzoxazona.

Não foi observada interação entre Fuzeon ® e ritonavir, saquinavir e rifampicina, quando administrados em conjunto.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Os frascos não abertos de Fuzeon ® devem ser conservados em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC) e protegidos da luz. Se não for possível garantir o controle da temperatura, recomenda-se armazenar sob refrigeração de 2 a 8 C.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

3 Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Após preparo, manter Fuzeon ® sob refrigeração de 2 a 8 °C por no máximo 24 horas.

O frasco-ampola de Fuzeon ® contém pó branco a quase branco, estéril, que precisa ser reconstituído em solução com água estéril para injeção que é apresentado no frasco-ampola com líquido transparente. A solução reconstituída de Fuzeon ® é límpida, incolor a ligeiramente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Fuzeon ® deve ser administrado via injeção subcutânea (logo abaixo da pele).

Recomenda-se que a primeira injeção ocorra sob a supervisão de um profissional da saúde devidamente qualificado. Um profissional da saúde deverá reavaliar periodicamente se os procedimentos estão sendo feitos corretamente.

Preparação  Aspiração da água para injeção Você deve lavar as mãos com água e sabão antes que os frascos sejam preparados. Devem ser usadas luvas descartáveis se outra pessoa estiver aplicando o medicamento em você. Se Fuzeon ® estiver sendo armazenado em geladeira, retire-o com a ampola de água para injeção e aguarde-os até que atinjam a temperatura ambiente.

Após retirar as tampas plásticas dos frascos de Fuzeon ® e de água, faça antissepsia (limpeza para desinfecção) nas tampas de borracha de cada frasco com o chumaço de algodão fornecido embebido em álcool fornecido e deixe secar naturalmente.

Retire a água estéril com a seringa de 3 mL:

Pegue a seringa maior de 3 mL. Usando o dedo indicador, empurre para trás o protetor da agulha colorido em direção à seringa (Figura 1).

Figura 1 4 Para remover a capa plástica incolor da agulha, empurre-a e puxe-a sem fazer muita força (Figura 2).

Figura 2 É preciso tomar cuidado durante os passos seguintes, para garantir que não se formem bolhas na solução e que não fique ar retido na seringa antes da injeção.

Inicialmente aspire 1,1 mL de ar com a seringa de 3 mL. Introduza a agulha da seringa na tampa de borracha do frasco de água para injeção e aperte o êmbolo para injetar o ar da seringa (Figura 3).

Figura 3 Vire o frasco de água para baixo, mantendo a ponta da agulha abaixo do nível da água.

Puxe o êmbolo de volta lentamente até que a água chegue um pouco além da marca de 1,1 mL (Figura 4).

ATENÇÃO: O frasco contém 2 mL, ou seja, mais água que a quantidade necessária para a diluição. Você só deve aspirar 1,1 mL do frasco, para que a medicação seja preparada adequadamente.

Figura 4 Bata levemente na seringa para fazer que bolhas de ar, eventualmente presentes, subam para a superfície. Aperte suavemente o êmbolo, para expelir o ar, e certifique-se de que exatamente 1,1 mL de água estéril ficou na seringa.

Retire a agulha do frasco, tomando cuidado para não encostá-la nos dedos ou em qualquer outro objeto. Descarte o frasco de água com o restante que não foi aspirado. A ÁGUA QUE SOBROU NO FRASCO DILUENTE

Não deve ser reutilizada.

 Injetando água no frasco de Fuzeon ® em pó A água deve ser acrescentada ao frasco de Fuzeon ®. Antes de injetá-la, bata levemente no frasco de Fuzeon ®, para que o pó se desprenda das paredes do frasco.

Introduza, com leve inclinação, a agulha da seringa através da tampa de borracha do frasco de Fuzeon ®. Aperte lentamente o êmbolo fazendo que a água escorra lentamente pela lateral interna do frasco, para evitar formação de espuma. Depois de acrescentar toda a água, retire a seringa do frasco (Figura 5).

Figura 5 5 Figura 6 Para proteger a agulha, segure o corpo da seringa e pressione o protetor da agulha colorido contra a mesa, conforme Figura 6. Você ouvirá um clique. Não use a outra mão para auxiliá-lo (a), tampouco cubra a agulha com a capa incolor, pois você pode se machucar durante essa tentativa.

Despreze a seringa usada no recipiente fornecido para o seu descarte.

 Misturando a água com o pó de Fuzeon ® Para misturar, bata com um dedo suavemente no frasco de Fuzeon ®, para ajudar a dissolver o pó. A solução não deve ser agitada nem virada para misturar, porque isso provoca formação de bolhas.

Rodar o frasco suavemente entre as mãos pode ajudar a misturar.

Aguarde até que o pó se dissolva completamente e que eventuais bolhas restantes desapareçam. Isso habitualmente demora de dez a 20 minutos, mas pode demorar até 45 minutos. É muito importante que todo o pó do medicamento se dissolva, para que seja aplicada a dose. Avalie visualmente a solução e devolva o produto ao profissional da saúde antes de usar, caso a solução tenha partículas. Não deve haver aderências sólidas nas paredes ou na base do frasco. Caso persistam bolhas na solução, bata ligeiramente no frasco.

Depois de reconstituído, Fuzeon ® deve ser aplicado imediatamente. Você pode preparar um frasco com antecedência ou preparar dois frascos ao mesmo tempo. Nesse caso, não se esqueça de utilizar um kit diferente para cada frasco (água, seringas, agulhas e algodão). O frasco que será usado mais tarde deve ser colocado sob refrigeração de 2 a 8 ºC (nunca guarde Fuzeon ® na seringa) logo após a reconstituição, podendo ser utilizada em até 24 horas. Alguns minutos antes da aplicação, retire o frasco da geladeira, já que é necessário que ele fique em temperatura ambiente antes da aplicação da injeção.

 Uso de Fuzeon ® diluído Use a seringa de segurança de 1 mL.

Proceda com a seringa de 1 mL da mesma forma que o orientado nas Figuras 1 e 2.

Aspire 1 mL de ar. Cuidado para não ultrapassar a marca limite de 1 mL da seringa.

Introduza a agulha na tampa de borracha do frasco de Fuzeon ®, injete o ar da seringa e vire suavemente o frasco.

Mantenha a ponta da agulha abaixo da superfície da solução, para evitar bolhas de ar. Puxe o êmbolo lentamente até retirar o maior volume possível de solução de Fuzeon ®. Cuidado para não ultrapassar a marca limite de 1 mL da seringa (Figura 7).

Bata suavemente na seringa para fazer com que as bolhas de ar subam para a superfície.

Aperte o êmbolo para expelir o ar de volta para o frasco, certificando-se de deixar 1 mL de Fuzeon ® no corpo da seringa.

Figura 7 6 Aplicação O local de aplicação da injeção de Fuzeon ® deve ser alternado para evitar injeções repetidas na mesma área. Os locais de injeção mais comuns são abdome (barriga), parte anterior da coxa e lateral externa do braço (conforme Figura 8). Essas áreas tendem a apresentar mais gordura e, por isso, reduzem o risco de injetar inadvertidamente em local profundo demais (no músculo em vez de sob a pele), o que pode provocar reações mais severas. Evite a área do abdome (barriga) em torno do umbigo e áreas que já apresentem reações. Não é recomendável que Fuzeon ® seja injetado na face.

Figura 8 As aplicações nos períodos da manhã e da noite nunca devem ser feitas no mesmo local.

Limpe, com o chumaço de algodão fornecido embebido em álcool, a área em que a injeção será aplicada e pegue uma prega de pele.

Introduza a agulha na pele fazendo um ângulo de 45º com a seringa.

Ao introduzir metade da agulha na pele, solte a prega da pele e passe a segurar o corpo da seringa para evitar que se desloque. Pressione lentamente o êmbolo para baixo para injetar Fuzeon ® (Figura 9).

Figura 9 Após o término da aplicação da injeção de Fuzeon ®, para proteger a agulha, segure o corpo da seringa e pressione o protetor da agulha colorido contra a mesa, conforme Figura 6. Você ouvirá um clique. Não use a outra mão para auxiliá-lo (a), tampouco cubra a agulha com a capa incolor, pois você pode se machucar durante essa tentativa. Despreze a seringa usada no recipiente fornecido para o seu descarte.

Não é permitido misturar qualquer outra substância à solução com Fuzeon ® para ser injetada conjuntamente.

Atenção: cuidado! descarte as seringas no recipiente fornecido.

É expressamente proibido o descarte de seringas utilizadas e materiais sujos de sangue fora dos recipientes plásticos fornecidos em função dos riscos de transmissão de HIV e de outras doenças transmissíveis a outras pessoas. O descarte das seringas deve ser feito no recipiente fornecido e, quando atingida a sua capacidade volumétrica, ele deve ser recolhido à unidade de saúde mais próxima para a sua completa destruição, conforme orientação de seu médico. Mantenha o recipiente de descarte e o material do kit fora do alcance de crianças.

Caso alguém que o esteja auxiliando a aplicar a medicação se machuque com a agulha da seringa de aplicação (1 mL), ele deve entrar em contato com um profissional da saúde imediatamente.

Os frascos, tanto de Fuzeon ® quanto de água, devem ser utilizados uma única vez. O que sobrar em qualquer um dos frascos deve ser descartado.

Posologia A dose recomendada de Fuzeon ® é de 90 mg, duas vezes ao dia, injetada por via subcutânea.

Fuzeon ® deve ser administrado em conjunto com outros antirretrovirais para obter melhores resultados.

7 Instruções especiais de dosagem Pacientes pediátricos: em pacientes pediátricos de seis a 16 anos de idade, a dose recomendada de Fuzeon ® é de 2 mg/kg, duas vezes ao dia, até uma dose de, no máximo, 90 mg, duas vezes ao dia, injetada por via subcutânea.

Pacientes com funcionamento inadequado dos rins: não são recomendados ajustes de dose a pacientes com problemas nos rins, incluindo aqueles que estejam recebendo hemodiálise.

Pacientes com funcionamento inadequado do fígado: não se encontram disponíveis dados para estabelecer a recomendação de dose para esses pacientes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Aplique Fuzeon ® assim que se lembrar e depois aplique a dose seguinte no horário habitual. Não aplique a dose esquecida se faltarem menos de seis horas para a dose seguinte. Nunca utilize dose dobrada para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Reações de hipersensibilidade (alergia) Um pequeno número de relatos de reações de hipersensibilidade (alergia) sistêmica foi associado à terapia com Fuzeon ®: ficar vermelho (ruborizado), febre, náuseas, vômitos, calafrios, tremores, hipotensão (pressão baixa), elevação de enzimas hepáticas (substâncias dosadas no sangue para verificar lesão do fígado), reação primária de imunocomplexos (formação de aglomerados de anticorpos com outras substâncias), distúrbio respiratório e glomerulonefrite (inflamação dos glomérulos, que ficam nos rins). Houve o relato de um caso de síndrome de Guillain-Barré (doença em que a pessoa fica com paralisia em partes do corpo, por causa de alterações na condução do estímulo nos nervos) observado em estudos clínicos. Caso você apresente sinais ou sintomas sugestivos de reação de hipersensibilidade, descontinue o tratamento com Fuzeon ® e procure atendimento médico imediatamente. A terapia com Fuzeon ® não deve ser reiniciada após sinais e sintomas sugestivos de reação de hipersensibilidade relacionada ao uso de Fuzeon ®. A eosinofilia (aumento de um tipo de glóbulo branco que indica alergia ou presença de vermes) emergente com o tratamento não foi associada a eventos clínicos de hipersensibilidade.

Reações no local de injeção As reações adversas relatadas com maior frequência após a administração de Fuzeon ® foram reações no local de aplicação da injeção (RLIs), que ocorreram em 98% dos pacientes em dois estudos clínicos. Porém, somente 4% dos pacientes descontinuaram o uso de Fuzeon ® por causa das reações no local de aplicação da injeção. A grande maioria das reações no local de aplicação da injeção ocorreu dentro da primeira semana de administração de Fuzeon ® e sem limitação das atividades usuais. A gravidade da dor e do desconforto associada às reações no local de aplicação da injeção não aumentou com a continuação do tratamento. Os sinais e sintomas que caracterizam as reações no local de aplicação da injeção geralmente duraram até sete dias, e o número de lesões evidentes foi igual ou inferior a cinco em 72% dos pacientes que apresentavam lesões evidentes. As infecções no local de aplicação da injeção incluíram abscesso e celulite, ocorrendo em menos de 1,5% dos pacientes.

A seguir, encontra-se a frequência dos sinais e sintomas que caracterizam reações no local de aplicação da injeção:

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor / desconforto, eritema (pele vermelha), endurecimento, nódulos e cistos, prurido (coceira), equimose (mancha roxa).

8 Outros eventos adversos Os eventos adversos mais frequentes reportados em pacientes que receberam Fuzeon ®, excluindo as reações no local de aplicação da injeção, foram diarreia e náuseas. A adição de Fuzeon ® à terapia antirretroviral prévia geralmente não aumentou a frequência ou gravidade da maioria dos eventos adversos.

Esses eventos são classificados de acordo com a frequência, como podem ser verificados a seguir:

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Distúrbios do sistema nervoso: neuropatia periférica (alteração dos ramos nervosos periféricos, geralmente resultando em alteração da sensibilidade).

Investigações: perda de peso.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Infecções e infestações: sinusite, gripe (influenza), papiloma cutâneo (tumor na pele), pneumonia, otite (inflamação da orelha).

Distúrbios do sangue e sistema linfático: linfoadenopatia (linfonodos ou gânglios aumentados).

Distúrbios do sistema imunológico: hipersensibilidade (alergia).

Distúrbios do metabolismo e nutrição: apetite diminuído, anorexia (falta de apetite), hipertrigliceridemia (elevação dos triglicérides), diabetes.

Distúrbios psiquiátricos: ansiedade, pesadelos, irritabilidade.

Distúrbios do sistema nervoso: hipoestesia (diminuição da sensibilidade), distúrbios de atenção, tremores.

Distúrbios oculares: conjuntivite.

Distúrbios da orelha e labirinto: vertigens (tipo de tontura em que o paciente perde o equilíbrio).

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: congestão nasal.

Distúrbios gastrintestinais: pancreatite (inflamação do pâncreas), doença do refluxo gastroesofágico (refluxo do alimento do estômago para o esôfago).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: pele seca, eczema seborreico (tipo de caspa), eritema (pele avermelhada), acne (espinhas).

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: mialgia (dor muscular).

Distúrbios do rim e vias urinárias: cálculo renal.

Distúrbios gerais e condições do local de administração: síndrome tipo influenza (gripal), fraqueza.

Investigações: aumento dos triglicérides (gorduras do sangue), hematúria (sangue na urina).

Em estudos clínicos, observou-se maior índice de pneumonia entre os indivíduos tratados com Fuzeon ® juntamente com outros antivirais. No entanto, devido ao fato de não estar claro se a incidência aumentada de pneumonia estava relacionada ao uso de Fuzeon ®, um novo estudo foi realizado. Os resultados sugerem que a incidência de pneumonia está relacionada ao HIV e não ao tratamento com Fuzeon ®.

Anormalidades laboratoriais A maioria dos pacientes não apresentou mudança do grau de toxicidade de qualquer parâmetro laboratorial durante o estudo. A eosinofilia decorrente do tratamento (contagem de eosinófilos maior que o limite superior da normalidade de 0,7 x 10 9/L) ocorreu com incidência maior em pacientes tratados com Fuzeon ® (12,9 pacientes por 100 pacientes / ano), em comparação com o braço de controle OB (5,6 pacientes por 100 pacientes / ano).

9 Eventos adversos adicionais Os seguintes eventos adversos ou anormalidades laboratoriais foram reportados como ocorrendo em mais que 2% dos pacientes ou mais frequentemente nos pacientes que receberam Fuzeon ®: candidíase oral (infecção da boca pelo fungo Candida albicans, popularmente conhecido como “sapinho”), herpes simples, foliculites (inflamação do folículo dos pelos), insônia, depressão, tonturas (excluindo vertigem), distúrbios no paladar, cefaleia, tosse, dor na região superior do abdome, constipação intestinal, dor de garganta, prurido (coceira), sudorese noturna, sudorese excessiva, artralgia (dor nas articulações), dor nas costas, dor em membros, câimbras musculares, astenia (desânimo), aumentos da gama GT, amilase, lipase e AST (substâncias dosadas em exames de sangue para verificar se existem alterações do fígado e do pâncreas). A relação causal desses eventos com Fuzeon ® não foi estabelecida.

Pediátricos As reações adversas observadas durante os estudos clínicos com Fuzeon ® foram similares às observadas em adultos submetidos ao tratamento.

Experiência pós-comercialização DISTÚRBIOS DA PELE E TECIDO SUBCUTÂNEO: amiloidose cutânea (depósitos na pele de uma proteína anormal) no local da injeção.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não há antídoto específico para superdose de Fuzeon ®, e o tratamento deve consistir de medidas gerais de suporte.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS – 1.0100.0617 Farm. Resp.: Liana Gomes de Oliveira – CRF-SP n º 32.252 Fabricado por Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha Embalado por F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst, Suíça Importado por Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Rua Dr. Rubens Gomes Bueno, 691 – CEP 04730-903 – São Paulo – SP

CNPJ 33.009.945/0001-23 Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720 289 www.roche.com.br

Uso sob prescrição médica

VENDA PROIBIDA AO COMÉRCIO Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 29/04/2022.

CDS 6.0E_Pac_MS 1 Histórico de alteração para bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

(vp/vps)*

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RDC 60/12 28/10/2015 0948035/15-8 Notificação de Alteração de Texto de Bula –

Rdc 60/12 28/10/2015 vp:

• Quando não devo usar este medicamento?;
• Quais os males que esse medicamento pode me causar?

VPS:

• Contraindicações;
• Reações adversas.

VP e VPS Pó liofilizado para solução injetável de 90 mg/mL.

2 20/06/2016 1953364/16-1 Notificação de Alteração de Texto de Bula –

RDC 60/12 20/06/2016 1953364/16-1 Notificação de Alteração de Texto de Bula –

RDC 60/12 20/06/2016 Dizeres legais VP e VPS Pó liofilizado para solução injetável de 90 mg/mL.

22/03/2017 0461240/17-0 Notificação de Alteração de Texto de Bula –

RDC 60/12 22/03/2017 0461240/17-0 Notificação de Alteração de Texto de Bula –

RDC 60/12 22/03/2017 Dizeres legais VP e VPS Pó liofilizado para solução injetável de 90 mg/mL.

12/06/2020 1863558/20-0 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 13/05/2020 1494688/20-2 Exclusão de local de embalagem secundária do medicamento 13/05/2020 Dizeres legais VP e VPS Pó liofilizado para solução injetável de 90 mg/mL.

3 19/03/2021 1069629/21-6 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 19/03/2021 1069629/21-6 Notificação de Alteração de Texto de Bula –

RDC 60/12 19/03/2021 Reações adversas VPS Pó liofilizado para solução injetável de 90 mg/mL.

29/04/2022 Não disponível Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no bulário RDC 60/12 29/04/2022 Não disponível Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no bulário RDC 60/12 29/04/2022 VP:

• Dizeres legais

VPS:

• Dizeres legais VP e VPS Pó liofilizado para solução injetável de 90 mg/mL *VP = versão de bula do paciente / VPS = versão de bula do profissional da saúde

Identificação do medicamento

Fuzeon ® (enfuvirtida) Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Pó liofilizado para solução injetável 90 mg/mL 1 Fuzeon  Roche enfuvirtida Agente antirretroviral

Apresentações

Cada caixa de Fuzeon ® pó liofilizado para solução injetável apresenta os componentes necessários à injeção do medicamento na forma de kit, com:

• 60 frascos-ampola com 108 mg de enfuvirtida;
• 60 frascos-ampola com 2,0 mL de água estéril para injeção;
• 60 seringas de 3 mL;
• 60 seringas de 1 mL;
• 180 sachês de algodão (embebidos em álcool);
• 1 recipiente para descartar seringas.

Via subcutânea

Uso adulto e pediátrico a partir de 6 anos

Composição

Princípio ativo: cada frasco-ampola contém 108 mg de enfuvirtida que após reconstituição com 1,1 mL de água estéril para injeção forma solução injetável contendo 90 mg/mL de enfuvirtida.

Excipientes: carbonato de sódio, manitol, hidróxido de sódio e ácido clorídrico.

Indicações

Fuzeon ® é indicado para o tratamento da infecção por HIV-1 em combinação com outros agentes antirretrovirais em pacientes com tratamento prévio e com evidência de replicação do HIV-1 a despeito da terapia antirretroviral. Não há estudos sobre o uso de Fuzeon ® em pacientes virgens de tratamento antirretroviral.

Resultados de eficácia

Estudos com pacientes submetidos ao tratamento antirretroviral prévio Os estudos clínicos T20-301 (TORO-1) e T20-302 (TORO-2), randomizados, controlados, abertos e multicêntricos foram conduzidos com pacientes infectados com HIV-1, com, pelo menos, três a seis meses de tratamento prévio com inibidores de transcriptase reversa nucleosídeos (ITRN) e não nucleosídeos (ITRNN) e inibidores da protease (IP). Todos os pacientes receberam regime otimizado de base (OB), consistindo em três a cinco agentes antirretrovirais selecionados com base no histórico do paciente e também nas avaliações basais de resistência viral genotípica e fenotípica. Os pacientes foram randomizados na proporção de 2:1 para Fuzeon ® (90 mg, SC, duas vezes ao dia) + OB ou somente OB.

Os estudos TORO-1 e TORO-2 foram bastante similares em população de pacientes estudada, desenho, critérios de seleção de pacientes (com exceção da duração prévia de exposição aos antirretrovirais e do número de inibidores de protease), condução, monitoramento e planejamento das análises. Por isso, foi programada prospectivamente a análise conjunta dos dados dos dois estudos. Portanto, são apresentados resultados da análise de 48 semanas, de forma combinada, possibilitando a análise de uma amostra maior e uma estimativa mais precisa das diferenças entre tratamentos do grupo com e sem Fuzeon ®.

As características demográficas combinadas da população de intenção de tratamento (ITT) dos estudos TORO-1 e TORO-2 são apresentadas na Tabela 1. Os pacientes foram previamente expostos a uma mediana de 12 antirretrovirais, pelo tempo mediano de sete anos.

2 Tabela 1. Estudo TORO-1 e TORO-2 – Demografia combinada dos pacientes (ITT) Fuzeon ® + OB n = 661 OB n = 334 Sexo Masculino Feminino 90% 10% 90% 10% Etnia Branca Negra 89% 8% 89% 7% Idade média (anos) 42 (16 – 67) 44 (24 – 82) Mediana basal do HIV-1 RNA (log10 cópias/mL) 5,2 (3,5 – 6,7) 5,1 (3,7 – 7,1) Mediana basal do número de células CD4 (células / mm 3) 88 (1 – 994) 97 (1 – 847) As mudanças na semana 48 em relação ao basal dos estudos TORO-1 e TORO-2 combinados estão resumidas na Tabela 2, e todas foram significativamente maiores no grupo de tratamento com Fuzeon ®.

Tabela 2. Estudos TORO-1 e TORO-2 – Resultados combinados do tratamento controlado e randomizado na semana 48 (ITT†) Resultados Fuzeon ® + OB (n = 661) OB (n = 334) Redução do HIV-1 RNA Mudança em log relativa ao valor basal (log10 cópias/mL) -1,5 -0,6* Pacientes com diminuição > 1 log de HIV RNA em relação ao valor basal § 247 (37%) 57 (17%)* Pacientes com HIV RNA < 400 cópias/mL§ 201 (30%) 40 (12%)* Pacientes com HIV RNA < 50 cópias/mL§ 121 (18%) 26 (8%)* Aumento do número de células CD4+ em relação ao valor basal (células/mm 3)‡ +91 +45* †ITT – Recebeu tratamento e teve pelo menos um acompanhamento pós-RNA basal.

• Estatisticamente significativo p < 0,05.

‡ Último valor observado.

§ Descontinuação e falha virológica = falha. Duas visitas consecutivas para confirmar a resposta virológica.

A porcentagem de pacientes que alcançaram carga viral menor que 400 cópias/mL até a semana 48 foi 30% entre os pacientes com o regime com Fuzeon ® + OB, em comparação com 12% entre os pacientes que receberam apenas regime otimizado (Tabela 2).

A análise do tempo até a falha virológica é apresentada na Figura 1. O tempo médio até a falha virológica no grupo com Fuzeon ® + OB foi de 32 semanas, significativamente maior que no grupo com OB apenas (11 semanas).

3 Figura 1 – Análise do tempo até a falha virológica nos estudos TORO-1 e 2 combinados até a semana 48 (população intenção de tratamento – ITT)

• Definição de falha virológica pelo protocolo (baseada em duas medidas consecutivas): redução menor que 0,5 log10 HIV-1 RNA do período basal até a semana 8; redução menor que 1,0 log10 HIV-1 RNA até a semana 16; aumento maior ou igual a 1,0 log10 HIV-1 RNA após resposta de, pelo menos, 2,0 log10 HIV-1 RNA.

Os resultados dos estudos também foram analisados em subgrupos, e a terapia com Fuzeon ® foi associada à maior porcentagem de pacientes que atingiram HIV-1 RNA menor que 400 cópias/mL em todos os subgrupos, baseando-se no número de células CD4+ no período basal, no valor basal de HIV-1 RNA, no número prévio de antirretrovirais e no número de antirretrovirais ativos no regime otimizado. No entanto, pacientes com CD4+ > 100 células/mL, HIV-1 RNA inicial < 5,0 log10 cópias/mL, experiência com menos de 10 antirretrovirais prévios e um ou mais fármacos ativos no regime antirretroviral, tiveram maior chance de atingir carga viral menor que 400 cópias/mL com os dois tratamentos (Tabela 3).

Tabela 3. Proporção de pacientes que atingiram HIV-1 RNA menor que 400 cópias/mL na semana 48 por subgrupo (estudos TORO-1 e TORO-2, ITT*) Resultados Fuzeon ® + OB (n = 661) OB (n = 334) HIV-1 RNA basal < 5,0 log10 § cópias/mL 118/269 (44%) 26/144 (18%) HIV-1 RNA basal > 5,0 log10 § cópias/mL 83/392 (21%) 14/190 (7%) Exposição a < 10 antirretrovirais prévios § 100/215 (47%) 29/120 (24%) Exposição a > 10 antirretrovirais prévios § 101/446 (23%) 11/214 (5%) 0 fármaco ativo no regime antirretroviral §‡ 9/112 (8%) 0/53 (0%) 1 fármaco ativo no regime antirretroviral §‡ 56/194 (29%) 7/95 (7%) 2 fármacos ativos no regime antirretroviral §‡ 130/344 (38%) 32/183 (18%) CD4+ basal </= 50 células/mm 3 46/270 (17%) 6/122 (5%) CD4+ basal 51-100 células/mm 3 20/77 (26%) 6/47 (13%) CD4+ basal 101-200 células/mm 3 57/135 (42%) 12/88 (13%) CD4+ basal > 200 células/mm 3 79/179 (44%) 17/74 (23%)

• ITT – Recebeu tratamento e teve, pelo menos, um acompanhamento pós-RNA basal.

§ Descontinuação e falha virológica = falha. Duas visitas consecutivas para confirmar a resposta virológica.

‡ Baseado no escore GSS.

ENF+OB OB 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 Tempo até a falha virológica (semanas)* 0 4 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Prop orçã o de paci en tes sem f al ha viro ló gi ca 8 4 Uso pediátrico Existem dados limitados de eficácia de Fuzeon ® para crianças acima de três anos de idade.

O estudo T20-204 é aberto e multicêntrico, que avalia a atividade antiviral, a segurança e a farmacocinética de Fuzeon ® em 14 pacientes pediátricos com idade de 3 à 12 anos e com experiência com, pelo menos, duas classes de antirretrovirais registrados (1).

No estudo T20-204, os pacientes receberam 30 ou 60 mg/m 2/dose de Fuzeon ®, duas vezes ao dia, associados ao seu regime antirretroviral de base. Após sete dias, seus regimes de tratamento de base foram alterados para três antirretrovirais novos ou sensíveis e a dose de Fuzeon ® foi mantida. Os pacientes tinham idade mediana de oito anos (variando de 3,7 a 11,9 anos). O valor basal mediano do número de células CD4 foi 523 células/L, e o valor basal mediano de RNA HIV-1 foi 4,4 log10 c/mL. Segundo análise da atividade antiviral, farmacocinética e segurança no dia 7, todos os pacientes, com exceção de um, mudaram para uma dose de Fuzeon ® de 60 mg/m 2/dose. A alteração mediana de RNA HIV-1 em relação ao valor basal dentro de sete dias foi – 1,15 log10 cópias/mL para 10 crianças recebendo a dose de 60 mg/m 2.

1, 2 Todos os pacientes, com exceção de três, completaram 48 semanas de terapia crônica. Na semana 48, 6/14 (43%) dos pacientes apresentaram declínio na RNA HIV-1 > 1 log10 e 4/14 (29%) dos pacientes estavam abaixo de 400 cópias/mL de RNA HIV-1. As alterações medianas em relação ao valor basal do número de células CD4 e RNA HIV-1 (para a população considerada tratada) foram 237 células/L e – 1,24 log10 c/mL, respectivamente.

3 Referências bibliográficas 1. Carlyon T. Paediatric Use summary of T-20 / Ro 29-9800. Research Report No. 1008730. 2002. MRN 9015.

2. Roberts N. Final Study Report - Preclinical virology / Pharmacology summary for Enfuvirtide. Research Report No. 1007534. 2002. MRN 9009.

3. Chen J, Hughes M. PACTG 1005: A Phase I/II Study of T-20, a Fusion Inhibitor, in HIV-1 Infected Children. Part B. Dose-escalating Chronic Dosing study. Final Statistical Report of Safety and Activity Data. Statistical and Data Management Center, Pediatric AIDS Clinical Trials Group. July 29, 2003; pp. 14-

20. 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Farmacodinâmica Fuzeon ® é o primeiro membro da classe terapêutica denominada inibidores de fusão. Trata-se de um peptídeo de 36 aminoácidos que se liga especificamente à cadeia de repetição heptavalente (HR1) da glicoproteína gp41 do HIV fora da célula, inibindo seu rearranjo estrutural e, dessa forma, bloqueando a entrada do vírus na célula.

Fuzeon ® não requer ativação intracelular.

Atividade antiviral in vitro:

A atividade antiviral in vitro de Fuzeon ® foi demonstrada em infecção aguda de linhagens celulares T linfoblastoides, monócitos, macrófagos e células mononucleares primárias do sangue periférico (PBMC) através de isolados HIV-1 laboratoriais e clínicos. Fuzeon ® demonstrou atividade seletiva anti-HIV-1 contra os dois isolados virais – o prototípico e o primário. A susceptibilidade dos isolados do vírus 130 PBMC à enfuvirtida no período basal de pacientes tratados com Fuzeon ® foi determinada em um ensaio cMAGI (estudos clínicos fase II). Fuzeon ® apresentou média geométrica de EC50 de 0,016 mcg/mL (DP = 0,057) e variação de < 0,001 a 0,480 mcg/mL contra os isolados virais. Fuzeon ® também inibiu a fusão célula–célula mediada pelo envelope HIV-1. Os estudos de combinação de Fuzeon ® com membros representativos das diversas classes antirretrovirais (inibidores de transcriptase reversa nucleosídeos, inibidores de transcriptase reversa não nucleosídeos e inibidores da protease), incluindo zidovudina, lamivudina, nelfinavir, indinavir e efavirenz, demonstraram efeitos sinérgicos aditivos e ausência de antagonismo. A relação entre a susceptibilidade in vitro do HIV-1 para Fuzeon ® e a inibição da replicação do HIV-1 em humanos não foram estabelecidas. Por causa dos diferentes alvos enzimáticos e, como se pode deduzir, pela atividade de Fuzeon ® contra as cepas HIV que apresentam resistência a outras classes de antirretrovirais, os isolados HIV resistentes à enfuvirtida permanecerão sensíveis aos inibidores de transcriptase reversa (nucleosídeos e não nucleosídeos) e aos inibidores da protease.

5 Resistência in vitro:

Foram selecionados isolados HIV-1 com susceptibilidade reduzida a Fuzeon ® in vitro. Esses isolados virais apresentavam substituições nos aminoácidos 36-38 do ectodomínio da gp41. Essas substituições foram correlacionadas com níveis variáveis de redução da susceptibilidade a Fuzeon ® em HIV mutantes.

Resistência in vivo:

O aparecimento de resistência a Fuzeon ® é influenciado pela eficácia de todo o regime do tratamento. As substituições nos aminoácidos 36-45 da gp41 foram observadas em vírus de pacientes recebendo Fuzeon ® em estudos clínicos Fase II e III. Em ordem decrescente, as substituições observadas encontravam-se nas posições 38, 43, 36, 40, 42 e 45. Não foi estabelecida a relação dessas substituições com a eficácia in vivo.

Geralmente, as substituições em aminoácidos 36-45 da gp41 durante o tratamento implicaram redução da susceptibilidade fenotípica in vitro a Fuzeon ® em isolados de vírus do paciente.

Resistência cruzada:

Fuzeon ® é igualmente ativo in vitro contra os isolados laboratoriais e clínicos do tipo selvagem e contra aqueles com resistência genotípica a 0, 1, 2 ou 3 classes de antirretrovirais (inibidores de transcriptase reversa nucleosídeos, inibidores de transcriptase reversa não nucleosídeos e inibidores da protease). Esses isolados tiveram resistência genotípica identificada especificamente para: zidovudina, lamivudina, estavudina, didanosina, zalcitabina, abacavir, nevirapina, delavirdina, efavirenz, indinavir, saquinavir, nelfinavir, ritonavir e amprenavir. Todos esses foram sensíveis a Fuzeon ®. Não se espera, entretanto, que mutações que induzam resistência a Fuzeon ® apresentem resistência cruzada a outras classes de antirretrovirais.

Farmacocinética Absorção As propriedades farmacocinéticas da enfuvirtida foram avaliadas em adultos e em pacientes pediátricos infectados por HIV-1. Após uma dose subcutânea única de 90 mg de Fuzeon ® no abdome de 12 pacientes infectados por HIV-1, a média de Cmáx foi de 4,59 mcg/mL ± 1,5 mcg/mL, a ASC (área sob a curva) foi de 55,8 mcg/mL ± 12,1 mcg.h/mL, e a biodisponibilidade absoluta foi de 84,3% ± 15,5%, usando a dose intravenosa de 90 mg como referência. A absorção subcutânea de Fuzeon ® é proporcional à dose administrada, na faixa de 45 a 180 mg. A absorção subcutânea com a dose de 90 mg é comparável quando injetada em abdome, coxa ou braço. As concentrações plasmáticas médias em estado de equilíbrio (steady state) de enfuvirtida 90 mg em 11 pacientes estão representadas na Figura 2.

Figura 2. Concentrações plasmáticas de enfuvirtida* 90 mg, duas vezes ao dia, em estado de equilíbrio dinâmico (steady state) 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 0 2 4 6 8 10 12 Tempo (h)

• Barra de erros = desvio padrão.

Em quatro estudos diferentes (n = 9 a 12), as concentrações plasmáticas médias de vale, em estado de equilíbrio (steady state), variaram de 2,6 a 3,4 mcg/mL.

Tempo (h) Co ncen traçõ es plas máticas de enfuvi rti da (♦ g/m L) 6 Distribuição A média do volume de distribuição no estado de equilíbrio (steady state), após administração de uma dose de 90 mg de Fuzeon ® (n = 12), foi de 5,5  1,1 L. Fuzeon ® está 92% ligado às proteínas em plasma infectado por HIV para uma faixa de concentração de 2 a 10 mcg/mL. Fuzeon ® se liga predominantemente à albumina e, em menor extensão, à -1-glicoproteína ácida. Fuzeon ® não foi deslocado de seus sítios de ligação pelo saquinavir, nelfinavir, lopinavir, efavirenz, nevirapina, amprenavir, itraconazol, midazolam ou varfarina. Fuzeon ® não deslocou a varfarina, midazolam, amprenavir ou efavirenz de seus sítios de ligação.

Os níveis de enfuvirtida no fluido cerebroespinal, medidos em um pequeno número de pacientes infectados por HIV, mostraram-se insignificantes. A molécula pode ser grande demais para atravessar a barreira hematoencefálica.

Metabolismo Por tratar-se de um peptídeo, espera-se que Fuzeon ® sofra catabolismo de seus aminoácidos constituintes, com a subsequente reciclagem dos aminoácidos no estoque de aminoácidos do corpo como um todo. Estudos in vitro em microssomos humanos indicam que Fuzeon ® não é um inibidor das enzimas do citocromo P450 (CYP).

Observou-se em estudos microssomais e em hepatócitos humanos realizados in vitro, que a hidrólise do grupo amido do aminoácido C-terminal fenilalanina resultou em um metabólito desamidado, e a formação desse metabólito não é NADPH dependente. Esse metabólito (M3) é detectado no plasma humano após administração de Fuzeon ® com uma ASC, variando entre 2,4 e 15% da ASC de Fuzeon ®.

Eliminação Os estudos de balanço de massa para determinar a(s) via(s) de eliminação de enfuvirtida não foram realizados em humanos. Porém, estudos realizados em roedores usando 3H-enfuvirtida indicaram recuperação incompleta da radioatividade administrada, sete dias após a dose, em urina e fezes. Houve retenção da radioatividade nos músculos esqueléticos. Após uma dose subcutânea de 90 mg (n = 12), a média da meia-vida de eliminação de Fuzeon ® foi de 3,8  0,6 horas, e a média da depuração foi de 1,7  0,4 L/h.

Farmacocinética em situações clínicas especiais Insuficiência hepática: a farmacocinética de Fuzeon ® não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência renal: análises dos dados de concentração plasmática dos pacientes dos estudos clínicos indicaram que a depuração de Fuzeon ® não é afetada de forma clinicamente relevante em pacientes com clearance de creatinina superior a 35 mL/min. Os resultados de um estudo de insuficiência renal indicaram que a depuração da enfuvirtida foi reduzida em, aproximadamente, 38% em pacientes com insuficiência renal grave e em, aproximadamente, 14 – 28% em pacientes com doença renal terminal em diálise comparados a pacientes com função renal normal. Os resultados estavam dentro da faixa observada em pacientes com função renal normal nos estudos principais. A hemodiálise não alterou significativamente a depuração da enfuvirtida. Portanto, não são necessários ajustes de doses para pacientes com insuficiência renal.

Sexo e peso: as análises dos dados de concentração plasmática de pacientes dos estudos clínicos indicaram que a depuração de enfuvirtida é 20% mais lenta nas mulheres que nos homens. O aumento de peso, independentemente do sexo, está relacionado à maior depuração de enfuvirtida (20% maior em paciente com peso corpóreo de 100 kg e 20% mais lento em paciente com peso corpóreo de 40 kg, em relação a um paciente de referência pesando 70 kg). Porém, essas mudanças não são clinicamente significativas e não exigem ajuste de dose.

Etnia: as análises dos dados de concentração plasmática de pacientes dos estudos clínicos indicaram que a depuração de Fuzeon ® não foi diferente em negros em relação aos brancos. Outros estudos de farmacocinética sugerem que não há diferença entre amarelos (asiáticos) e brancos (caucasianos), após o ajuste da exposição de acordo com o peso corpóreo.

Idosos: estudos clínicos de Fuzeon ® não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos de idade ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens.

7 Pacientes pediátricos: a farmacocinética da enfuvirtida foi estudada em 32 pacientes com idade de três a 16 anos, com doses variando de 0,5 a 2,5 mg/kg. A dose de 2 mg/kg, duas vezes ao dia (no máximo 90 mg, duas vezes ao dia), levou a concentrações plasmáticas de enfuvirtida similares às obtidas em pacientes adultos que receberam dose de 90 mg, duas vezes ao dia.

Em 25 pacientes, variando em idade de 5 a 16 anos e recebendo dose de 2 mg/kg duas vezes ao dia, a média de ASC foi de 54,3 ± 23,5 mcg.h/mL, Cmáx foi 6,14 ± 2,48 mcg/mL e Cvalefoi 2,93 ± 1,55 mcg/mL.

Segurança pré-clínica Carcinogênese: Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo de Fuzeon ® em animais.

Mutagênese: Fuzeon ® não foi mutagênico nem clastogênico em uma série de ensaios in vivo e in vitro, incluindo o ensaio de mutação reversa bacteriana de Ames, um ensaio de mutação genética sobre células de mamífero em células do ovário do Hamster Chinês AS52 ou em um ensaio de micronúcleos murinos in vivo.

Comprometimento da fertilidade: Fuzeon ® não causou efeitos adversos sobre a fertilidade de ratos machos e fêmeas, com doses de enfuvirtida de 0,7; 2,5; e 8,3 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos adultos, com base em mg/Kg, administrada através de injeção subcutânea.

Reações no local de aplicação da injeção: em macacos cynomolgus tratados com doses de enfuvirtida de 5 e 10 mg/kg duas vezes ao dia, durante nove meses, foram observadas alterações no local de aplicação da injeção, que incluíram inchaço, edema e formação de abscesso, aparecendo, geralmente, no mês 5. Por ocasião da necropsia, foram observados com destaque manchas, espessamento e cistos nos locais de aplicação da injeção de Fuzeon ®.

Observados ao microscópio, esses achados estão correlacionados com hemorragia subcutânea, edema e infiltrado inflamatório e se encontravam com incidência e severidade significativamente maiores nos locais de aplicação da injeção de Fuzeon ®. O infiltrado inflamatório misto foi predominantemente linfocítico e formado, frequentemente, por folículos linfoides. Foi observado um componente substancial de plasmócitos, compatível com a observação de produção crônica de anticorpos antienfuvirtida e um componente eosinofílico polimorfonuclear do infiltrado, sugestivo de reação de hipersensibilidade. Em cobaias tratadas até duas semanas com Fuzeon ® (com quatro injeções/dia de 50 mg/mL ou duas injeções/dia de 100 mg/mL), foram observadas massas subcutâneas no prazo de oito dias de injeções diárias repetidas. As observações ao microscópio de biópsias por punção coletadas nos locais de aplicação da injeção nos dias 8 e 15, incluíram edema, inflamação aguda e/ou crônica, necrose, fibrose e degeneração do colágeno na derme. Foram observadas mudanças significativas da derme e do subcutâneo, incluindo a presença de células gigantes e granulomas tipo corpo estranho.

Contraindicações

Fuzeon ® está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à enfuvirtida ou a qualquer um de seus componentes.

Este medicamento é contraindicado a menores de seis anos.

Existem dados insuficientes para estabelecer recomendações de doses de Fuzeon ® a crianças menores de 6 anos de idade.

Advertências e precauções

Um pequeno número de casos de reações de hipersensibilidade sistêmica foi associado à terapia com Fuzeon ®: rubor, febre, náuseas, vômitos, calafrios, tremores, hipotensão, elevação de enzimas hepáticas, reação primária de imunocomplexos, distúrbio respiratório e glomerulonefrite. Houve relato de um caso de síndrome de Guillain-Barré, observado nos estudos clínicos. Os pacientes devem ser orientados a descontinuar o tratamento com Fuzeon ® e procurar avaliação médica imediatamente, caso desenvolvam sinais ou sintomas sugestivos de reação de hipersensibilidade. A terapia com Fuzeon ® não deve ser reiniciada após o aparecimento de sinais e sintomas compatíveis com alguma reação de hipersensibilidade relacionada ao uso de Fuzeon ®.

A administração de Fuzeon ® em indivíduos não infectados (em profilaxia pós-exposição, por exemplo) pode induzir à formação de anticorpos antienfuvirtida que reagem de forma cruzada com a gp41 do HIV. Isso pode resultar em falso positivo no teste anti-HIV ELISA.

8 Síndrome da Reconstituição Imune (também conhecida como Síndrome da Reativação Imune, Doença da Restauração Imune ou Síndrome da Inflamação Reconstituição Imune) tem sido relatada em pacientes tratados com terapia antirretroviral combinada, incluindo Fuzeon ®. Durante a fase inicial do tratamento antirretroviral em combinação, pacientes com sistema imunológico responsivo podem desenvolver uma resposta inflamatória a infecções oportunistas residuais ou indolentes (tais como infecção por Mycobaterium avium, citomegalovírus, pneumonia por Pneumocystis jirovecii [PCP], tuberculose ou outras) e podem necessitar de avaliação e tratamento imediatos.

Distúrbios autoimunes, como doença de Graves e síndrome de Guillain-Barré, também foram relatados durante a reconstituição imunológica; entretanto, o tempo para o aparecimento dos sintomas é variável e pode ocorrer vários meses após o início do tratamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir veículos ou de operar máquinas durante a administração de Fuzeon ®. Não há evidências de que Fuzeon ® possa alterar a capacidade dos pacientes de dirigir veículos e operar máquinas, porém, o perfil de eventos adversos de Fuzeon ® deve ser levado em conta.

O paciente deve ser sempre bem orientado pelo profissional da saúde quanto: aos cuidados e ao manuseio correto de seringas e agulhas, à importância do descarte desses materiais no recipiente adequado e ao local de retorno desse recipiente para que o mesmo seja submetido à destruição adequada.

Gestação e lactação Categoria de risco na gravidez: B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há, até o momento, estudos adequados e controlados em mulheres grávidas. Portanto, Fuzeon ® só deverá ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por lactantes.

Não se sabe se Fuzeon ® é excretado no leite humano, entretanto, as mães devem ser instruídas a não amamentar, não somente por eventuais efeitos adversos sobre os lactentes, como também em função dos potenciais riscos de transmissão do HIV. Estudos de teratogenicidade realizados em ratos e coelhos com exposições de até 8,9 vezes as exposições terapêuticas humanas de Fuzeon ® foram negativos. Níveis muito baixos de radioatividade no leite foram observados em estudos com ³H-enfuvirtida marcado em ratas lactantes.

Até o momento, não há informações de que enfuvirtida possa causar doping.

Interações medicamentosas

Fuzeon ® não é um inibidor das enzimas CYP450 e, portanto, não altera o metabolismo dos fármacos metabolizados por elas. Em um estudo do metabolismo humano in vivo, Fuzeon ®, na dose recomendada, de 90 mg, duas vezes ao dia, não inibiu o metabolismo de substratos do CYP3A4 (dapsona), CYP2D6 (debrisoquina), CYP1A2 (cafeína), CYP2C19 (mefentoína) e CYP2E1 (clorzoxazona).

Em estudos isolados de interação farmacocinética, as coadministrações de ritonavir, saquinavir e rifampicina não resultaram em interações farmacocinéticas clinicamente significativas com Fuzeon ®.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Os frascos não abertos de Fuzeon ® devem ser conservados em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC) e protegidos da luz. Se não for possível garantir o controle da temperatura, recomenda-se armazenar sob refrigeração de 2 a 8 C.

Prazo de validade Este medicamento possui prazo de validade de 48 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

9 Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Após preparo, manter Fuzeon ® sob refrigeração de 2 a 8 ºC por, no máximo, 24 horas.

O frasco-ampola de Fuzeon ® contém pó branco a quase branco, estéril e liofilizado, que precisa ser reconstituído em solução com água estéril para injeção, que é apresentado no frasco-ampola com líquido transparente. A solução reconstituída é límpida e incolor a ligeiramente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

O uso de Fuzeon ® é feito por meio de aplicação de injeção subcutânea. O local de aplicação da injeção deve ser alternado, para evitar injeções repetidas na mesma área. Os locais mais comuns de aplicação de injeção são abdome, parte anterior da coxa e lateral externa do braço. Essas áreas tendem a apresentar mais gordura no subcutâneo e, por isso, reduzem o risco de se injetar inadvertidamente em local profundo demais (no músculo, em vez de sob a pele), o que poderia provocar reações mais severas. A área do abdome em torno da cicatriz umbilical e as áreas que já apresentem reações devem ser evitadas. Não é recomendável que Fuzeon ® seja injetado na face.

As aplicações nos períodos da manhã e da noite nunca devem ser feitas no mesmo local.

Preparação  Aspiração da água para injeção As mãos devem ser lavadas com água e sabão antes que os frascos sejam preparados. Devem ser usadas luvas descartáveis se outra pessoa estiver aplicando o medicamento para o paciente. Se Fuzeon ® estiver sendo armazenado em geladeira, retire-o junto com o frasco-ampola de água para injeção e aguarde até que atinjam a temperatura ambiente. Após retirar as tampas plásticas dos frascos de Fuzeon ® e de água, faça antissepsia nas tampas de borracha de cada frasco com o chumaço de algodão fornecido embebido em álcool e deixe secar naturalmente.

Retirada da água estéril com a seringa de 3 mL:

Usando o dedo indicador, empurre para trás o protetor da agulha colorido em direção à seringa de 3 mL (Figura 3).

Figura 3 Para remover a capa plástica incolor da agulha, empurre-a e puxe-a sem fazer muita força (Figura 4).

10 Figura 4 É preciso tomar cuidado durante os passos seguintes, para garantir que não se formem bolhas na solução e que não fique ar retido na seringa antes da injeção.

Aspirar inicialmente 1,1 mL de ar com a seringa de 3 mL. Introduza a agulha da seringa na tampa de borracha do frasco de água para injeção e aperte o êmbolo para injetar o ar da seringa (Figura 5).

Figura 5 Vire o frasco de água para baixo, mantendo a ponta da agulha abaixo do nível da água.

Puxe o êmbolo de volta lentamente, até que a água chegue um pouco além da marca de 1,1 mL (Figura 6).

Figura 6 ATENÇÃO: O frasco contém 2 mL, ou seja, mais água que a quantidade necessária para diluição. Deve-se aspirar somente 1,1 mL do frasco, para que a medicação seja preparada adequadamente.

Bata levemente na seringa para fazer com que bolhas de ar, eventualmente presentes, subam para a superfície.

Aperte suavemente o êmbolo para expelir o ar e certifique-se de que exatamente 1,1 mL de água estéril ficou na seringa.

Retire a agulha do frasco, tomando cuidado para não encostá-la nos dedos ou em qualquer outro objeto. Descarte o frasco de água com o restante que não foi aspirado. A ÁGUA QUE SOBROU NO FRASCO DILUENTE

Não deve ser reutilizada.

 Injetando água no frasco de Fuzeon ® em pó A água deve ser acrescentada ao frasco de Fuzeon ®. Antes de injetá-la, bata levemente no frasco de Fuzeon ® para que o pó se desprenda das paredes do frasco.

Introduza a agulha da seringa com uma leve inclinação através da tampa de borracha do frasco de Fuzeon ®. Aperte lentamente o êmbolo fazendo com que a água escorra lentamente pela lateral interna do frasco, para evitar formação de espuma. Depois de acrescentar toda a água, retire a seringa do frasco (Figura 7).

Figura 7 11 Figura 8 Para proteger a agulha, segure o corpo da seringa e pressione o protetor da agulha colorido contra a mesa (Figura 8). Você ouvirá um clique. Não use a outra mão para auxiliá-lo e não cubra a agulha com a capa incolor, pois você pode se machucar durante essa tentativa.

Despreze a seringa usada no recipiente fornecido para o seu descarte.

 Misturando a água com o pó de Fuzeon ® Para misturar, bata suavemente no frasco de Fuzeon ® com um dedo, para ajudar a dissolver o pó. A solução não deve ser agitada nem virada para misturar, porque isso provoca formação de bolhas.

Rodar o frasco suavemente entre as duas mãos pode ajudar a misturar.

Aguarde até que o pó se dissolva completamente e que eventuais bolhas restantes desapareçam. Isso, habitualmente, demora de dez a 20 minutos, mas pode demorar até 45 minutos. É muito importante que todo o pó do medicamento se dissolva para que seja aplicada a dose. Avalie visualmente a solução e não a utilize, caso tenha material particulado. Não deve haver aderências sólidas nas paredes ou na base do frasco. Caso persistam bolhas na solução, bata ligeiramente no frasco.

Depois de reconstituído, Fuzeon ® deve ser aplicado imediatamente. Pode-se preparar um frasco com antecedência ou preparar dois frascos ao mesmo tempo. Nesse caso, não esqueça de utilizar um kit diferente para cada frasco (água, seringas, agulhas e algodão). O frasco que será usado mais tarde deve ser colocado sob refrigeração de 2 a 8 ºC logo após a reconstituição (nunca guarde Fuzeon ® na seringa), que poderá ser utilizada em até 24 horas. Alguns minutos antes da aplicação, retire o frasco da geladeira, já que é necessário que ele fique em temperatura ambiente antes da aplicação da injeção.

 Uso de Fuzeon ® diluído Proceda com a seringa de 1 mL da mesma forma que o orientado nas Figuras 3 e 4.

Aspire 1 mL de ar, utilizando a seringa de 1 mL.

Introduza a agulha na tampa de borracha do frasco de Fuzeon ®, injete o ar da seringa e vire suavemente o frasco.

Mantenha a ponta da agulha abaixo da superfície da solução, para evitar bolhas de ar. Puxe o êmbolo lentamente até retirar o maior volume possível de solução de Fuzeon ® (Figura 9).

Bata suavemente na seringa para fazer com que as bolhas de ar subam para a superfície.

Aperte o êmbolo para expelir o ar de volta para o frasco, certificando-se de deixar 1 mL de Fuzeon ® no corpo da seringa (Figura 9).

Figura 9 Aplicação Limpe a área de aplicação da injeção com o chumaço de algodão embebido em álcool e pegue uma prega de pele.

12 Introduza a agulha na pele fazendo um ângulo de 45º com a seringa. Ao introduzir metade da agulha na pele, solte a prega da pele e passe a segurar o corpo da seringa para evitar que se desloque. Pressione lentamente o êmbolo para baixo para injetar Fuzeon ® (Figura 10).

Figura 10 Após o término da injeção de Fuzeon ®, para proteger a agulha, segure o corpo da seringa e pressione o protetor colorido contra a mesa, conforme figura 8. Você ouvirá um clique. Não use a outra mão para auxiliá-lo, tão pouco cubra a agulha com a capa incolor, pois você pode se machucar durante essa tentativa.

Despreze a seringa usada no recipiente fornecido para o seu descarte.

Não é permitido misturar qualquer outra substância à solução com Fuzeon ® para ser injetado conjuntamente.

Atenção: cuidado! descarte as seringas no recipiente fornecido.

É expressamente proibido o descarte de seringas usadas e materiais sujos de sangue fora do recipiente plástico fornecidos, em função dos riscos de transmissão de HIV e de outras doenças transmissíveis a outras pessoas. O descarte das seringas deve ser feito no recipiente fornecido e, quando atingida a sua capacidade volumétrica, ele deve ser recolhido à unidade de saúde mais próxima, para sua completa destruição. Mantenha o recipiente de descarte e o material do kit fora do alcance de crianças.

Caso alguém que esteja auxiliando o paciente a aplicar a medicação se ferir com a agulha da seringa de aplicação (1 mL), deve-se procurar atendimento médico imediatamente Os frascos, tanto de Fuzeon ® quanto de água, devem ser utilizados uma única vez. O que sobrar em qualquer um dos frascos deve ser descartado.

Posologia A dose recomendada de Fuzeon ® é de 90 mg, duas vezes ao dia, injetada por via subcutânea.

Fuzeon ® deve ser administrado em conjunto com outros antirretrovirais, para obter melhores resultados.

Instruções especiais de dosagem Uso pediátrico: em pacientes pediátricos de seis a 16 anos de idade, a dose recomendada de Fuzeon ® é de 2 mg/kg, duas vezes ao dia, até uma dose de, no máximo, 90 mg, duas vezes ao dia, injetada por via subcutânea.

Tabela 4. Direcionamento para as doses pediátricas Peso (kg) Dose (mg/dose) duas vezes ao dia Volume de injeção (mL)* 11,0 – 15,5 27 0,3 15,6 – 20,0 36 0,4 20,1 – 24,5 45 0,5 24,6 – 29,0 54 0,6 29,1 – 33,5 63 0,7 33,6 – 38,0 72 0,8 38,1 – 42,5 81 0,9 > 42,6 90 1,0

• Baseado em 90 mg de enfuvirtida por mL.

Insuficiência renal: não são recomendados ajustes de dose para pacientes com insuficiência renal, incluindo pacientes submetidos à hemodiálise (vide item “Farmacocinética em situações clínicas especiais”).

13 Insuficiência hepática: não existem dados para estabelecer a recomendação de dose para pacientes com insuficiência hepática.

Reações adversas

O perfil de segurança geral de Fuzeon ® está baseado em 2.120 pacientes que receberam, pelo menos, uma dose de Fuzeon ® em vários estudos clínicos. A população de segurança foi composta de 2.051 adultos (sendo 1.181 desses expostos à dose recomendada, durante mais de 24 semanas e 631 expostos durante mais de 48 semanas) e 69 pacientes pediátricos (sendo 44 desses expostos à dose recomendada, durante mais de 24 semanas, e 27 expostos durante mais de 48 semanas).

Adultos A análise de segurança primária em adultos está baseada nos resultados combinados de 48 semanas de dois estudos controlados, randomizados, Fase III (TORO-1 e TORO-2) em adultos infectados pelo HIV-1 com experiência anterior e/ou resistência anterior documentada e/ou intolerância aos inibidores da protease, inibidores de transcriptase reversa não nucleosídeos e nucleosídeos. Fuzeon ® foi administrado por via subcutânea na dose de 90 mg, duas vezes ao dia, em combinação com terapia antirretroviral otimizada de base (OB) para 663 pacientes. Um total de 334 pacientes recebeu agentes antirretrovirais otimizados de base isoladamente, como braço de controle. Nos estudos TORO-1 e TORO-2, após a 8ª semana de tratamento, os pacientes que estavam no braço de controle e que cumprissem os critérios de falência virológica podiam ter o regime de antirretrovirais recomendado revisto e adicionar Fuzeon ®. Na semana 48 do estudo, a exposição acumulada a Fuzeon ® + OB era de 557 pacientes-ano e a exposição acumulada no braço de controle era de 162 pacientes-ano. Por causa dessa diferença na exposição, os resultados de segurança ajustados foram expressos pelo número de pacientes com um evento adverso por 100 pacientes-ano de exposição (com exceção das reações em local de aplicação da injeção).

Reações de hipersensibilidade Um pequeno número de relatos de reações de hipersensibilidade sistêmica foi associado à terapia com Fuzeon ®, com sintomas como rubor, febre, náuseas, vômitos, calafrios, tremores, hipotensão, elevação de enzimas hepáticas, reação primária de imunocomplexos, distúrbio respiratório e glomerulonefrite. Houve relato de um caso de Síndrome de Guillain-Barré, observado nos estudos clínicos. A eosinofilia emergente com o tratamento não foi associada com eventos clínicos de hipersensibilidade.

Reações no local de aplicação da injeção As reações adversas relatadas com maior frequência (≥1/10) após a administração de Fuzeon ® foram reações no local de aplicação da injeção (RLIs), que ocorreram em 98% dos 663 pacientes nos estudos TORO-1 e TORO-2 (Tabela 5). Porém, somente 4% dos pacientes descontinuaram o uso de Fuzeon ® devido a reações no local de aplicação da injeção. A grande maioria das reações no local de aplicação da injeção (85% nos estudos TORO-1 e TORO-2) ocorreu dentro da primeira semana de administração de Fuzeon ® e foi descrita como dor leve a moderada ou desconforto no local de aplicação da injeção, sem limitação das atividades habituais. A severidade da dor e do desconforto associada às reações no local de aplicação da injeção não aumentaram com a manutenção do tratamento. Os sinais e sintomas que caracterizam as reações no local de aplicação da injeção geralmente duraram até sete dias, e o número de lesões evidentes em qualquer uma das visitas do estudo foi igual ou inferior a cinco dias em 72% dos pacientes que apresentavam lesões evidentes. As infecções no local de aplicação da injeção incluíram abscesso e celulite e ocorreram em menos de 1,5% dos pacientes.

14 Tabela 5. Resumo dos sinais e sintomas individuais caracterizando reações no local de aplicação da injeção nos estudos TORO-1 e TORO-2 combinados (% de pacientes) n = 663 Taxa de descontinuação devido a reações no local de aplicação da injeção 4% Categoria do evento Fuzeon ® + OB a % de eventos abrangendo reações grau 3 % de eventos abrangendo reações grau 4 Dor / desconforto b 96,1% 11% 0% Eritema c 90,8% 23,8% 10,5% Induração d 90,2% 43,5% 19,4% Nódulos e cistos e 80,4% 29,1% 0,2% Prurido f 65,2% 3,9% NA Equimose g 51,9% 8,7% 4,7% a Qualquer grau de severidade. b Grau 3 = dor severa, com necessidade de analgésicos (ou opioides por ≤ 72 horas) e/ou limitação das atividades habituais; grau 4 = dor severa, com necessidade de hospitalização ou prolongamento da hospitalização, resultando em morte ou em incapacidade / inabilidade persistente ou significativa ou em risco de morte clinicamente significativo. c Grau 3 = ≥ 50 mm, porém < 85 mm de diâmetro médio; grau 4 = ≥ 85 mm de diâmetro médio. d Grau 3 = ≥ 25 mm, porém < 50 mm de diâmetro médio; grau 4 = ≥ 50 mm de diâmetro médio. e Grau 3 = ≥ 3 cm; grau 4 = em caso de drenagem. f Grau 3= refratária ao tratamento tópico ou requerendo tratamento oral ou parenteral; grau 4 = não definido. g Grau 3 = > 3 cm, porém ≤ 5 cm; grau 4 = > 5 cm.

Foram conduzidos dois subestudos para avaliar os achados anatomopatológicos nos locais de aplicação da injeção. Um dos estudos (Ball R.A. et al) envolveu sete pacientes HIV-1+ que aplicaram Fuzeon ® em si mesmos e foram submetidos a biópsias excisionais dos locais de aplicação. Desses sete pacientes, quatro apresentavam nódulos, um eritema e leve induração, outro somente induração e um paciente não apresentou reação visível no local de aplicação da injeção. Todas as biópsias mostraram eosinofilia e degeneração do colágeno. Uma resposta típica de granuloma anular ocorreu em dois pacientes, que apresentavam nódulos. Não foram evidenciados casos de vasculite. O segundo estudo (Myers SA et al) apresentou como achado de biópsia um leve infiltrado linfocitário perivascular e intersticial em todos os locais de aplicação da injeção de Fuzeon ®, inclusive nos tecidos em que não houve aplicação da injeção de Fuzeon ®. Não houve, nesse estudo, evidência de vasculite ou de granuloma. Enfermeiros aplicaram Fuzeon ® durante o dia, o que sugere que a técnica de injeção pode ter influência no perfil das reações locais.

Outros eventos adversos Os eventos adversos mais frequentes reportados em pacientes recebendo Fuzeon ® (n = 663), excluindo as reações no local de aplicação da injeção, foram diarreia (38 pacientes com o evento por 100 pacientes-ano) e náuseas (27 pacientes com o evento por 100 pacientes-ano). Esses eventos também foram observados em pacientes que receberam apenas o regime otimizado – OB isolado – (diarreia em 73 pacientes por 100 pacientes-ano e náuseas em 50 pacientes por 100 pacientes-ano). A adição de Fuzeon ® à terapia antirretroviral prévia geralmente não aumentou a frequência ou gravidade da maioria dos eventos adversos.

A Tabela 6 mostra os eventos que foram mais comuns nos pacientes que receberam Fuzeon ® + regime otimizado (OB) que nos pacientes do braço de controle (regime otimizado apenas), excluindo as reações no local de aplicação da injeção, que apresentaram índice de, pelo menos, dois pacientes com o evento por 100 pacientes-ano de exposição. As taxas de eventos adversos em pacientes que mudaram para Fuzeon ® após falha virológica foram semelhantes. No entanto, os únicos eventos adversos que foram, com significado estatístico, mais comuns no braço com Fuzeon ® que no braço de controle, são pneumonia e linfoadenopatia. A maioria dos eventos adversos foi de intensidade leve ou moderada.

15 Tabela 6. Eventos adversos que ocorreram nos pacientes recebendo Fuzeon ® + regime otimizado e nos pacientes do braço de controle (regime otimizado apenas), excluindo as reações no local de aplicação da injeção, que apresentaram índice de, pelo menos, 2 pacientes com o evento por 100 pacientes-ano de exposição Eventos adversos (por classe de sistema de órgãos) Fuzeon ® + OB por 100 ptes/ano OB Por 100 ptes/ano Exposição total (em pacientes-ano) 557,0 162,1

INFECÇÕES E INFESTAÇÕES Sinusites 9,5 6,2 Gripe (influenza) 6,5 6,2 Papiloma cutâneo 6,6 3,1 Pneumonia 3,6 0,6 Otites 2,2 1,2

DISTÚRBIOS DO SANGUE E SISTEMA LINFÁTICO Linfoadenopatia 5,9 1,2

DISTÚRBIOS DO SISTEMA IMUNOLÓGICO Hipersensibilidade 2,0 1,9

DISTÚRBIOS DO METABOLISMO E NUTRIÇÃO Apetite diminuído 8,6 4,9 Anorexia 3,8 3,1 Hipertrigliceridemia 2,0 1,9 Diabetes mellitus 2,0 0,6

DISTÚRBIOS PSIQUIÁTRICOS Ansiedade 7,5 6,8 Pesadelos 2,3 1,2 Irritabilidade 2,3 1,9

DISTÚRBIOS DO SISTEMA NERVOSO Neuropatia periférica 15,4 13,6 Hipoestesia 2,9 1,9 Distúrbios de atenção 2,3 1,9 Tremores 2,2 1,9

DISTÚRBIOS OCULARES Conjuntivite 4,1 2,5

DISTÚRBIOS DO OUVIDO E LABIRINTO Vertigens 3,6 0,6

DISTÚRBIOS RESPIRATÓRIOS, TORÁCICOS E DO MEDIASTINO Congestão nasal 3,1 2,5

DISTÚRBIOS GASTRINTESTINAIS Pancreatite 3,6 2,5 Doença do refluxo gastroesofágico 2,7 2,5 16 Eventos adversos (por classe de sistema de órgãos) Fuzeon® + OB por 100 pacientes /ano OB Por 100 pacientes/ano Exposição total (em pacientes-ano) 557,0 162,1

DISTÚRBIOS DA PELE E TECIDO SUBCUTÂNEO Pele seca 5,0 4,3 Eczema seborreico 2,3 1,9 Eritema 2,2 1,2 Acne 2,0 0,6

DISTÚRBIOS MUSCULOESQUELÉTICOS E DO TECIDO CONJUNTIVO Mialgia 7,0 5,6

DISTÚRBIOS DO RIM E VIAS URINÁRIAS Cálculo renal 2,3 1,2

DISTÚRBIOS GERAIS E CONDIÇÕES DO LOCAL DE ADMINISTRAÇÃO Síndrome influenza like 4,5 3,7 Fraqueza 2,7 0,6

INVESTIGAÇÕES Perda de peso 11,1 10,5 Aumento da trigliceridemia 2,9 1,9 Hematúria 2,2 1,9 Outras reações adversas ao fármaco Além disso, foi observado um pequeno número de reações de hipersensibilidade atribuídas a Fuzeon ® e, em casos raros, ocorreu recorrência após a reintrodução do tratamento.

Foi observado maior índice de pneumonia bacteriana, incluindo broncopneumonia e eventos relacionados, entre os indivíduos tratados com o regime Fuzeon+OB nos estudos TORO 1 e TORO 2 comparados com o braço de controle do regime OB (6,6 pacientes com eventos de pneumonia por 100 pacientes-ano versus 0,6 pacientes com eventos de pneumonia por 100 pacientes-ano, respectivamente). Os fatores de risco para pneumonia incluíram baixo número inicial de linfócitos CD4, elevada carga viral inicial, uso de drogas intravenosas, tabagismo e história pulmonar prévia. Devido ao fato de não estar claro se a incidência aumentada de pneumonia estava relacionada ao uso de Fuzeon ®, um estudo observacional em pacientes infectados por HIV (braço Fuzeon ® com 2.047 pacientes-anos de observação e população de comparação com 3.501 pacientes-anos de observação) foi conduzido para avaliar cuidadosamente o risco de pneumonia com o uso de Fuzeon ® enquanto se controlava outros fatores de risco conhecidos. Este amplo estudo observacional não demonstrou diferença significante no risco de pneumonia em pacientes tratados com Fuzeon ® comparados com pacientes não tratados, quando comparações foram ajustadas com relação aos efeitos de fatores de risco desequilibrados. A razão do risco ajustada à incidência de pneumonia foi de 0,989 somente para pneumonia confirmada e 1,228 para pneumonia confirmada ou provável, com limite inferior de 95% e intervalo de confiança de 0,437 e 0,862, respectivamente.

17 Anormalidades laboratoriais A maioria dos pacientes não apresentou mudança do grau de toxicidade de nenhum parâmetro laboratorial durante o estudo. A Tabela 7 mostra as anormalidades laboratoriais decorrentes do tratamento, que ocorreram em, pelo menos, 2 pacientes por 100 pacientes-ano de exposição e que foram mais frequentemente (como graus 3 ou 4) em pacientes recebendo Fuzeon ®, nas avaliações dos estudos TORO-1 e TORO-2, após 48 semanas. A eosinofilia decorrente do tratamento (contagem de eosinófilos maior que o limite superior da normalidade de 0,7 x 10 9/L) ocorreu com incidência maior em pacientes com Fuzeon ® + OB (12,9 pacientes por 100 pacientes-ano) em relação ao braço de controle OB (5,6 pacientes por 100 pacientes-ano). Quando analisada apenas eosinofilia importante (> 1,4 x 10 9/L), o índice de exposição ajustado é similar nos dois grupos (2,2 e 1,8 pacientes com o evento por 100 pacientes-ano no braço com Fuzeon ® e no braço de controle, respectivamente).

Tabela 7. Anormalidades laboratoriais graus 3 e 4 que ocorreram em pacientes tratados com Fuzeon ® e com OB apenas, que ocorreram em, pelo menos, dois pacientes por 100 pacientes-ano de exposição, na avaliação combinada dos estudos TORO-1 e TORO-2 Classificação dos parâmetros laboratoriais Fuzeon ® + OB n = 663 (por 100 pacientes-ano) Regime OB somente n = 334 (por 100 pacientes-ano) Exposição total 557,0 162,1

ALT Gr. 3 (> 5-10 x LSN) 4,8 4,3 Gr. 4 (> 10 x LSN) 1,4 1,2 Creatina fosfoquinase (U/L) Gr. 3 (> 5-10 x LSN) 8,3 8,0 Gr. 4 (> 10 x LSN) 3,1 8,6 Hemoglobina (g/dL) Gr. 3 (6,5-7,9 g/dL) 2,0 1,9 Gr. 4 (< 6,5 g/dL) 0,7 1,2 Eventos adversos adicionais Os seguintes eventos adversos ou anormalidades laboratoriais foram reportados nas análises de 24 semanas dos estudos TORO-1 e TORO-2 como ocorrendo em mais de 2% dos pacientes e mais frequentemente nos pacientes recebendo Fuzeon ® que naqueles do grupo controle: candidíase oral, herpes simples, foliculite, insônia, depressão, tonturas (excluindo vertigem), distúrbios no paladar, cefaleia, tosse, dor na região superior do abdome, constipação, dor de garganta, prurido, sudorese noturna, sudorese excessiva, artralgia, dor nas costas, dor em membros, câimbras musculares, astenia, aumentos da gama GT, amilase, lipase e AST. A relação causal desses eventos com Fuzeon ® não foi estabelecida.

Pediátricos Fuzeon ® foi estudado em 69 pacientes pediátricos, entre 4 e 16 anos de idade, com duração de exposição ao Fuzeon ® variando de 1 dose para > 48 semanas. As reações adversas observadas durante os estudos clínicos foram similares às observadas em adultos submetidos ao tratamento.

Os eventos adversos listados nas Tabelas 5, 6 e 7 podem ser classificados de acordo com a seguinte convenção:

Frequência dos eventos adversos > 1/10 (> 10%) muito comum >1/100 e < 1/10 (> 1% e < 10%) comum > 1/1.000 e < 1/100 (> 0,1% e < 1%) incomum 18 > 1/10.000 e < 1/1.000 (> 0,01% e < 0,1%) rara < 1/10.000 (< 0,01%) muito rara Experiência pós-comercialização DISTÚRBIOS DA PELE E TECIDO SUBCUTÂNEO: amiloidose cutânea no local da injeção.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Não há antídoto específico para superdosagem de Fuzeon ®, e o tratamento deve consistir de medidas gerais de suporte. Não há relatos de superdosagem de Fuzeon ® em seres humanos.

A maior dose administrada foi de 180 mg em estudo clínico para 12 pacientes, como dose única subcutânea.

Esses pacientes não apresentaram evento adverso que não fosse observado com a dose recomendada. Em estudos de acesso expandido, um paciente fez uso de uma dose de 180 mg. Ele também não apresentou nenhum evento adverso novo.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS – 1.0100.0617 Farm. Resp.: Liana Gomes de Oliveira – CRF-SP n° 32.252 Fabricado por Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha Embalado por F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst, Suíça Importado por:

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Uso sob prescrição médica

VENDA PROIBIDA AO COMÉRCIO Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 29/04/2022.

CDS 6.0E_Prof_MS 1 Histórico de alteração para bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

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