Hemcibra

Identificação do medicamento

Hemcibra ® (emicizumabe) Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Solução injetável 30 mg/mL 150 mg/mL Hemcibra ® _____________________ Roche emicizumabe

Apresentações

Solução injetável de 30 mg/mL: caixa com 1 frasco-ampola de dose única de 30 mg (1 mL).

Solução injetável de 150 mg/mL: caixa com 1 frasco-ampola de dose única de 60 mg (0,4 mL), 105 mg (0,7 mL) ou 150 mg (1mL).

Via subcutânea

Uso adulto e pediátrico

Composição

Hemcibra ® solução injetável de 30 mg Princípio ativo: emicizumabe (anticorpo monoclonal IgG4 modificado recombinante humanizado) .............

30 mg (30 mg/mL) Excipientes: histidina, ácido aspártico, arginina, poloxâmer e água para injetáveis Hemcibra ® solução injetável de 60 mg Princípio ativo: emicizumabe (anticorpo monoclonal IgG4 modificado recombinante humanizado) .............

60 mg (150 mg/mL) Excipientes: histidina, ácido aspártico, arginina, poloxâmer e água para injetáveis Hemcibra ® solução injetável de 105 mg Princípio ativo: emicizumabe (anticorpo monoclonal IgG4 modificado recombinante humanizado) .............

105 mg (150 mg/mL) Excipientes: histidina, ácido aspártico, arginina, poloxâmer e água para injetáveis Hemcibra ® solução injetável de 150 mg Princípio ativo: emicizumabe (anticorpo monoclonal IgG4 modificado recombinante humanizado) .............

150 mg (150 mg/mL) Excipientes: histidina, ácido aspártico, arginina, poloxâmer e água para injetáveis

Para que este medicamento é indicado?

Hemcibra ® é indicado para prevenção de rotina, para prevenir sangramento ou reduzir a frequência de episódios de sangramento em adultos e crianças com hemofilia A (deficiência congênita do fator VIII) com ou sem inibidores do fator

Viii (fviii).

Hemcibra ® pode ser utilizado por todas as faixas etárias.

Como este medicamento funciona?

O fator VIII é um fator de coagulação do sangue que ajuda o corpo a formar coágulos e parar o sangramento por ligação a outros fatores de coagulação. Quando as pessoas têm hemofilia A, o fator VIII está faltando ou não está funcionando corretamente. Hemcibra ® contém a substância ativa emicizumabe, que funciona como fator VIII, ligando-se aos mesmos fatores de coagulação que o fator VIII se liga, para que a hemostasia (controle de sangramento) seja efetiva em pacientes com hemofilia A.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não poderá utilizar Hemcibra ® se tiver alergia ao princípio ativo (emicizumabe) ou a qualquer componente do medicamento.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Alerta de Segurança Antes de começar a usar Hemcibra ®, é muito importante conversar com seu médico sobre o uso de “agentes de bypass” (medicamentos que ajudam na formação do coágulo sanguíneo, mas que funcionam de maneira diferente do fator VIII). Isso ocorre porque o tratamento com agentes de bypass pode precisar mudar durante o tratamento com Hemcibra ®. Exemplos de agentes de bypass incluem CCPa (concentrado de complexo protrombínico ativado, nome comercial: Feiba ®) e fator VIIa recombinante (rFVIIa, nome comercial:

NovoSeven ®). Podem ocorrer efeitos colaterais sérios e potencialmente letais quando o CCPa é usado em pacientes que também estão recebendo Hemcibra ®.

Microangiopatia trombótica (Destruição das hemácias sanguíneas)

• Esta é uma condição séria e potencialmente fatal.
• Quando as pessoas têm essa condição, o revestimento dos vasos sanguíneos pode ser danificado e os coágulos sanguíneos podem se desenvolver em pequenos vasos sanguíneos. Em alguns casos, isso pode causar danos aos rins e outros órgãos.
• Seja cauteloso se tiver um risco elevado para esta condição (se você teve esta condição no passado, ou um membro da sua família sofreu com isso), ou se estiver tomando medicamentos que possam aumentar o risco de desenvolver esta condição, como ciclosporina, quinina ou tacrolimus.
• É importante conhecer os sintomas da microangiopatia trombótica, caso você desenvolva a doença (ver seção 8, “Quais os males que este medicamento pode me causar” para uma lista de sintomas).

Pare de usar Hemcibra ® e CCPa e fale com um médico imediatamente se você ou o seu cuidador notar quaisquer sintomas de microangiopatia trombótica.

Tromboembolismo (Coágulos sanguíneos)

• Em casos raros, pode formar-se um coágulo sanguíneo dentro dos vasos sanguíneos e bloqueá-los, o que pode ser fatal.
• É importante conhecer os sintomas de tais coágulos sanguíneos internos, caso se desenvolvam (ver seção 8, “Quais os males que este medicamento pode me causar” para uma lista de sintomas).

Pare de usar Hemcibra ® e CCPa e fale imediatamente com um médico se você ou o seu cuidador detectar quaisquer sintomas de coágulos sanguíneos nos vasos sanguíneos.

Imunogenicidade Seu corpo pode produzir anticorpos contra Hemcibra ®, o que pode impedir que Hemcibra ® funcione corretamente. Entre em contato com seu médico imediatamente se perceber que Hemcibra ® parou de funcionar para você (por exemplo, aumento nos sangramentos).

Testes laboratoriais Informe o seu médico se estiver em tratamento com Hemcibra ® antes de fazer análises laboratoriais para medir o grau de coagulação do seu sangue. O tratamento com Hemcibra ® pode interferir com alguns testes de laboratório, levando a resultados imprecisos.

Gravidez e lactação Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Deve utilizar um método eficaz de contracepção durante o tratamento com Hemcibra ® e durante 6 meses após a sua última injeção de Hemcibra ®.

Se está grávida ou amamentando, ou se está planejando engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento. O seu médico irá considerar o benefício de você tomar Hemcibra ® contra o risco para o seu bebê.

Populações especiais Uso pediátrico: A segurança e a eficácia do Hemcibra ® foram estabelecidas em pacientes pediátricos. Resultados de segurança e eficácia foram compatíveis com os observados em adultos.

Uso em idosos: A segurança e a eficácia de Hemcibra ® não foram testadas especificamente em uma população de idosos.

Uso em mulheres: Os dados disponíveis de segurança e efic ácia de Hemcibra ®, sugerem que os resultados encontrados em mulheres são compatíveis com os observados em homens.

Pacientes com i nsuficiência dos rins: A segurança e a eficácia de Hemcibra ® não foram testadas especificamente em pacientes com insuficiência renal.

Pacientes com insuficiência do fígado: A segurança e a eficácia de Hemcibra ® não foram testadas especificamente em pacientes com insuficiência hepática.

Abuso de drogas e dependência Hemcibra ® não tem potencial para abuso e dependência.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas Não há evidências de que o tratamento com Hemcibra ® resulte em aumento das reações adversas que possam levar à diminuição da capacidade de conduzir e usar máquinas.

Interações medicamentosas Não foram realizados estudos adequados e bem controlados de interação medicamentosa com Hemcibra ®.

A experiência clínica sugere a existência de interação medicamentosa entre Hemcibra ® e CCPa (concentrado de complexo protrombínico ativado, nome comercial: Feiba ®).

Existe uma possibilidade de hipercoagulabilidade entre rFVIIa (fator FVIIa recombinante, (nome comercial:

NovoSeven ®) ou fator VIII com Hemcibra ®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Conservar os frascos-ampola de Hemcibra ® sob refrigeração (temperatura entre 2 a 8 °C).

Não congelar. Não agitar. Manter o frasco-ampola dentro do cartucho para proteger da luz.

Após retirado da refrigeração, os frascos não abertos podem ser mantidos em temperatura ambiente (abaixo de 30C) por até sete dias.

Depois de armazenados em temperatura ambiente, os frascos não abertos podem voltar à refrigeração. O tempo de armazenamento cumulativo em temperatura ambiente não deve exceder sete dias.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Hemcibra ® apresenta-se em um frasco-ampola de vidro incolor, que contém solução estéril incolor ou de coloração levemente amarelada.

A solução de Hemcibra ® deve ser inspecionada visualmente para garantir que não exista material particulado nem alteração da cor antes da administração. A solução de Hemcibra ® deve ser descartada se existir material particulado visível ou se o produto tiver alteração de cor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Orientações gerais e instruções para uso  Hemcibra ® é uma solução estéril e pronta para uso (isto é, não precisa ser diluída). Os frascos de Hemcibra ® solução para injeção se destinam exclusivamente a uso único.

 Depois de transferido do frasco para a seringa, o medicamento deve ser usado imediatamente, porque não contém conservante antimicrobiano. O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de hemofilia e/ou outros distúrbios hemorrágicos.

 Cada vez que você usar Hemcibra ® anote e guarde o nome, o número do lote do medicamento e data da aplicação.

O tratamento com agentes de bypass deve ser descontinuado no dia anterior ao início da terapia com Hemcibra ® (vide item 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?). A profilaxia com o FVIII pode ser continuada durante os primeiros 7 dias de tratamento com o Hemcibra ®.

Dose recomendada (todos os pacientes)  A dose de Hemcibra ® depende do seu peso e o seu médico calculará a quantidade (em mg) e a quantidade correspondente de solução de Hemcibra ® (em mL) a ser administrada.

 A dose recomendada é de 3 mg/kg, administrada por injeção subcutânea, uma vez por semana nas primeiras 4 semanas, seguida por uma dose de manutenção, a partir da quinta semana, de:

• 1,5 mg/kg uma vez por semana, ou
• 3 mg/kg a cada duas semanas, ou
• 6 mg/kg a cada quatro semanas  A dose de manutenção deve ser escolhida com base no regime de dosagem preferido do médico e do paciente/cuidador de modo a colaborar com a aderência do tratamento.

As diferentes concentrações de Hemcibra ® (30 mg/mL e 150 mg/mL) não devem ser combinadas para atingir o volume total a ser administrado. A quantidade de solução de Hemcibra ® administrada em cada injeção não deve ser superior a 2 mL.

Como Hemcibra ® é aplicado Se você injetar Hemcibra ® sozinho ou se o seu cuidador o injetar, você ou seu cuidador devem ler atentamente e seguir as instruções de uso explicadas abaixo (Modo de administração). Hemcibra ® deve ser administrado por meio de injeção sob a pele (por via subcutânea).

 O seu médico ou enfermeiro irá mostrar-lhe como injetar Hemcibra ®.

 Depois de ter sido treinado, desde que seu médico considere adequado, você deve ser capaz de injetar este medicamento em casa, sozinho ou com a ajuda de um cuidador.

 Para inserir corretamente a agulha sob a pele, faça uma dobra de pele solta no local de injeção limpo com a mão livre. A dobra da pele é importante para garantir que você injete sob a pele (no tecido adiposo), mas não mais profundo (no músculo). Injetar em um músculo pode causar desconforto.

 Prepare e administre a injeção em condições limpas e sem germes, usando uma técnica asséptica. O seu médico ou enfermeiro dará mais informações sobre este procedimento.

Onde injetar Hemcibra ® (ver abaixo em Modo de administração)  O seu médico irá mostrar-lhe que áreas do corpo são adequadas para injetar Hemcibra ®.

 Os locais recomendados para administrar uma injeção são: a parte frontal da cintura (parte inferior do abdômen), os braços externos superiores ou a parte da frente das coxas. Use apenas locais recomendados para injeção.

 Para cada injeção, use uma área diferente do corpo daquela usada na última vez.

 Não aplique injeções onde a pele esteja avermelhada, machucada, dolorida ou com áreas onde haja sinais ou cicatrizes.

 Ao utilizar Hemcibra ®, qualquer outro medicamento injetado sob a pele deve ser administrado em uma área diferente.

Usando seringas e agulhas (ver abaixo em Modo de administração)  Uma seringa, uma agulha de transferência e uma agulha de injeção são necessárias para retirar a solução de Hemcibra ® do frasco para a seringa e injetá-la sob a pele.

 Seringas, agulhas de transferência e agulhas de injeção não são fornecidas na embalagem de Hemcibra ®.

Para mais informações, consulte o item “O que é necessário para a administração de Hemcibra ® e não está contido na embalagem de Hemcibra ®”.

 Certifique-se de usar uma nova agulha de injeção para cada injeção e descarte-a após um único uso.

 Uma seringa de 1 mL deve ser usada para uma injeção de até 1 mL de solução Hemcibra ®.

 Uma seringa de 2 a 3 mL deve ser usada para uma injeção maior que 1 mL e até 2 mL de solução Hemcibra ®.

O que é necessário para a administração de Hemcibra ® e não está contido na embalagem de Hemcibra ® O critério de recomendação para seringas, agulhas e adaptadores de frasco é definido para garantir a administração correta e segura de Hemcibra ®. Esses critérios são baseados em considerações de manipulação (por exemplo: precisão na administração, injeção subcutânea), características de Hemcibra ® (por exemplo: viscosidade) e compatibilidade entre Hemcibra ® e materiais do dispositivo.

Seringa de 1 mL: seringa transparente de polipropileno ou policarbonato com ponta Luer-Lok™, com graduação de 0,01 ml.

Seringa de 2 a 3 mL: seringa transparente de polipropileno ou policarbonato com ponta Luer-Lok™, com graduação de 0,1 ml.

Agulha de transferência ou adaptador de frasco: aço inoxidável com ligação Luer-Lok™, calibre 18 G, comprimento aproximadamente 35 mm (1 a 1½’’), ponta ocluída (biselada) ou semiocluída, uso único, isenta de látex e não pirogênica.

Adaptador de frasco: conexão de policarbonato com Luer-Lok™, estéril, com diâmetro apropriado ao gargalo do frasco de 15 mm externo, uso único, isento de látex e não pirogênico.

Agulha de injeção: aço inoxidável com conexão Luer-Lok™, calibre 26 G, comprimento de preferência 9 mm (3/8") ou máximo 13mm (½"), de preferência incluindo dispositivo de segurança da agulha.

Depois de transferido do frasco para a seringa, o medicamento deve ser usado imediatamente, porque não contém conservante antimicrobiano.

Incompatibilidades Não existe nenhuma incompatibilidade entre Hemcibra ® e as seringas, agulhas e adaptadores de frasco recomendadas.

Uso em crianças e adolescentes Hemcibra ® pode ser usado em adolescentes e crianças de todas as idades.

 Uma criança pode se auto injetar o medicamento desde que o médico, os pais ou responsáveis concordem.

A auto injeção para crianças com menos de 7 anos de idade não é recomendada.

Modo de administração Hemcibra ® se destina exclusivamente a uso subcutâneo (abaixo da pele).

O seu médico lhe orientará sobre as técnicas apropriadas de higiene para administração de Hemcibra ®.

Seleção do local da injeção A injeção deve ser aplicada apenas nos locais recomendados: o abdômen (barriga) e a parte superior externa dos braços e coxas, conforme figura abaixo. A administração da injeção subcutânea Hemcibra ® na parte superior externa do braço deve ser realizada por um cuidador ou profissional de saúde.

Alternar o local da injeção pode ajudar a evitar ou reduzir as reações no local da injeção. A injeção subcutânea de Hemcibra ® não deve ser feita em áreas nas quais a pele esteja avermelhada, com hematoma, sensível ou endurecida ou em áreas nas quais existam manchas ou cicatrizes.

Durante o tratamento com Hemcibra ®, outros medicamentos para administração subcutânea devem, de preferência, ser injetados em regiões do corpo diferentes das utilizadas para a aplicação de Hemcibra ®.

Preparação dos frascos-ampola e cuidados de higiene  Antes de usar, permita que o (s) frasco (s) aqueça (m) a temperatura ambiente, deixando-o por cerca de 15 minutos em uma superfície plana limpa, longe da luz solar direta. Não tente aquecer o frasco de qualquer outro jeito.

 Lave bem as mãos com água e sabão.

Informações importantes após a injeção  Não esfregue o local da injeção após uma injeção.

 Se após injeção, você vir gotas de sangue no local da injeção, você pode pressionar uma bola de algodão estéril ou gaze no local da injeção por pelo menos 10 segundos, até o sangramento parar.

 Se você tem contusões (pequena área de sangramento sob a pele), uma embalagem de gelo também pode ser aplicada com uma suave pressão sobre o local. Se o sangramento não parar, entre em contato com o seu médico.

Como administrar os frascos-ampola de uso único de Hemcibra ® Passo 1 – Remova a tampa do frasco-ampola e limpe a parte superior  Retire a tampa do (s) frasco (s).

 Limpe o topo da rolha do frasco com um lenço umedecido com álcool.

 Descarte a (s) tampa (s) do (s) frasco (s).

Passo 2 – Conecte a agulha de transferência à seringa  Empurre e gire a agulha de transferência no sentido horário para dentro da seringa até ficar totalmente encaixada.

 Lentamente, puxe o êmbolo e injete ar na seringa até a mesma quantidade para a dose prescrita.

Passo 3 – Destampe a agulha de transferência  Segure a seringa pelo cilindro com a agulha de transferência apontando para cima.

 Puxe cuidadosamente a tampa da agulha de transferência para fora e longe do cilindro da seringa. Não jogue a tampa fora. Coloque a tampa da agulha de transferência sobre uma superfície plana. Você precisará tampar novamente a agulha de transferência depois de transferir o medicamento.

 Não toque na ponta da agulha ou coloque-a sobre uma superfície após a remoção de sua tampa.

Passo 4 – Injete ar no frasco-ampola  Mantenha o frasco em uma superfície de trabalho plana e insira a agulha de transferência com a seringa diretamente no centro da rolha do frasco.

 Mantenha a agulha no frasco e rode o frasco para cima.

 Com a agulha apontada para cima, empurre o êmbolo para injetar o ar da seringa acima do medicamento. Mantenha seu dedo pressionando o êmbolo da seringa para baixo. Não injete ar no medicamento, pois isso pode criar bolhas de ar no medicamento.

Passo 5 – Transfira o medicamento para a seringa  Deslize a ponta da agulha para dentro do medicamento.

 Puxe lentamente o êmbolo para encher a seringa com mais do que a quantidade de medicamento necessária para a dose prescrita. Tenha cuidado para não puxar o êmbolo para fora da seringa.

Importante: Se a sua dose prescrita for superior à quantidade de medicamento em um frasco, retire todo o medicamento e vá para a seção “Como combinar o conteúdo de mais de um frasco-ampola” e depois retorne ao passo 6.

Passo 6 – Remova as bolhas de ar  Mantenha a agulha no frasco e verifique a seringa quanto à presença de bolhas de ar maiores. Uma bolha de ar muito grande pode reduzir a dose que você recebe.

 Remova as bolhas de ar maiores, tocando suavemente o cilindro da seringa com os dedos até as bolhas de ar subirem para o topo da seringa. Mova a ponta da agulha acima do medicamento e empurre lentamente o êmbolo para cima para empurrar as bolhas de ar para fora da seringa.

 Se a quantidade de medicamento na seringa estiver na sua dose prescrita ou abaixo dela, mova a ponta da agulha dentro do medicamento e puxe para baixo lentamente o êmbolo até que você tenha mais do que a quantidade de medicamento necessário para sua dose prescrita. Tenha cuidado para não puxar o êmbolo para fora da seringa.

 Repita os passos acima até remover as bolhas de ar maiores.

Nota: Certifique-se de ter medicamento suficiente na seringa para completar sua dose antes de passar para o próximo passo. Se você não pode remover todo o medicamento, gire o frasco para cima para alcançar a quantidade restante.

Importante: Não use a agulha de transferência para injetar medicamento, pois isso pode causar danos, como dor e sangramento.

Passo 7 – Tampe novamente a agulha de transferência  Remova a seringa e a agulha de transferência do frasco.

 Usando uma mão, deslize a agulha de transferência para dentro da tampa e coloque para cima para cobrir a agulha.

 Assim que a agulha estiver coberta, empurre a tampa da agulha de transferência em direção à seringa para conectá-la completamente com uma mão para evitar que você se fure acidentalmente com a agulha.

Passo 8 – Limpe o local da injeção  Selecione e limpe seu local de injeção com um lenço umedecido com álcool.

 Deixe a pele secar por cerca de 10 segundos. Não toque, ventile ou assopre na área limpa antes de sua injeção.

Passo 9 – Remova a agulha de transferência  Remova a agulha de transferência da seringa girando no sentido anti-horário e puxando suavemente.

 Descarte a agulha de transferência.

Passo 10 – Conecte a agulha de injeção à seringa  Empurre e gire a agulha de injeção no sentido horário na seringa até ficar totalmente encaixada.

Passo 11 – Mova o protetor de segurança  Afaste o protetor de segurança da agulha e em direção ao cilindro da seringa.

Passo 12 – Destampe a agulha de injeção  Puxe com cuidado a tampa da agulha para longe da seringa.

 Descarte a tampa da seringa.

 Não toque na ponta da agulha a nem permita que ela toque em qualquer superfície.

 Após a remoção da tampa da agulha, o medicamento na seringa deve ser injetado dentro de 5 minutos.

Passo 13 – Ajuste o êmbolo para a dose prescrita  Empurre lentamente o êmbolo para a dose prescrita.

 Certifique-se de a parte superior do êmbolo esteja alinhada com a marca na seringa para a dose prescrita.

Passo 14 – Realize a injeção subcutânea  Aperte o local de injeção selecionado e insira totalmente a agulha com um ângulo de 45° a 90°, com uma ação rápida e firme. Não segure nem empurre o êmbolo ao inserir a agulha.

 Segure a posição da seringa e solte o local de injeção.

Passo 15 – Injete o medicamento  Injete lentamente todo o medicamento, empurrando suavemente o êmbolo todo o caminho para baixo.

 Remova a agulha e a seringa do local da injeção no mesmo ângulo.

Passo 16 – Cubra a agulha com o dispositivo de segurança  Mova o protetor de segurança para frente a 90°, longe do cilindro da seringa.

 Segurando a seringa com uma mão, pressione o protetor de segurança contra uma superfície plana com um movimento firme e rápido até ouvir um "clique".

 Se você não ouvir um clique, veja se a agulha está totalmente coberta pelo protetor de segurança.

 Mantenha seus dedos atrás do protetor de segurança e longe da agulha o tempo todo.

 Não desconecte a agulha.

Passo 17 – Descarte a seringa com a agulha  Coloque as agulhas e seringas usadas em um recipiente adequado para descarte.

Como combinar o conteúdo de mais de um frasco-ampola Se você precisar usar mais de um frasco para obter a dose total prescrita, siga os passos abaixo, depois de ter retirado o remédio do primeiro frasco. Não utilize frascos de concentrações diferentes de Hemcibra ® em uma única seringa ao combinar os conteúdos para administração da dose prescrita.

Passo A – Tampe novamente a agulha de transferência  Remova a seringa e a agulha de transferência do frasco.

 Usando uma mão, deslize a agulha de transferência para dentro da tampa e coloque para cima para cobrir a agulha.

 Assim que a agulha estiver coberta, empurre a tampa da agulha de transferência em direção à seringa para conectá-la completamente com uma mão para evitar que você se fure acidentalmente com a agulha.

Passo B – Remova a agulha de transferência  Remova a agulha de transferência da seringa girando no sentido anti-horário e puxando suavemente.

 Descarte a agulha de transferência.

Passo C – Conecte uma nova agulha de transferência à seringa Nota: Você deve usar uma nova agulha de transferência cada vez que retirar o medicamento de um novo frasco.

 Empurre e gire a agulha de transferência no sentido horário para dentro da seringa até ficar totalmente encaixada.

 Lentamente, puxe o êmbolo e injete ar na seringa até a mesma quantidade para a dose prescrita.

Passo D – Destampe a agulha de transferência  Segure a seringa pelo cilindro com a agulha de transferência apontando para cima.

 Puxe cuidadosamente a tampa da agulha de transferência para fora e longe do cilindro da seringa. Não jogue a tampa fora. Coloque a tampa da agulha de transferência sobre uma superfície plana. Você precisará tampar novamente a agulha de transferência depois de transferir o medicamento.

 Não toque na ponta da agulha ou coloque-a sobre uma superfície após a remoção de sua tampa.

Passo E – Injete ar no frasco  Com o frasco em uma superfície de trabalho plana, insira a nova agulha de transferência e a seringa diretamente no centro da rolha do frasco.

 Mantenha a agulha de transferência no frasco e rode o frasco para cima.

 Com a agulha apontada para cima, empurre o êmbolo para injetar o ar da seringa acima do medicamento.

Mantenha seu dedo pressionando o êmbolo da seringa para baixo. Não injete ar no medicamento, pois isso pode criar bolhas de ar no medicamento.

Passo F – Transfira o medicamento para a seringa  Deslize a ponta da agulha para dentro do medicamento.

 Puxe lentamente o êmbolo para encher a seringa com mais do que a quantidade de medicamento necessária para a dose prescrita. Tenha cuidado para não puxar o êmbolo para fora da seringa.

Nota: Certifique-se de ter medicamentos suficiente na seringa para completar sua dose antes de passar para o próximo passo. Se você não pode remover todo o medicamento, gire o frasco para cima para alcançar a quantidade restante.

Importante: Não use a agulha de transferência para injetar medicamento, pois isso pode causar danos, como dor e sangramento.

 Repita os passos A até F com cada frasco adicional até ter mais do que a dose prescrita. Após concluído, mantenha a agulha de transferência inserida no frasco e volte ao Passo 6 para seguir com as etapas restantes.

Duração do tratamento Hemcibra ® se destina ao tratamento profilático de longa duração.

Ajustes de dose durante tratamento Não são recomendados ajustes da dose de Hemcibra ®.

Dosagem em populações especiais Não são recomendados ajustes da dose de Hemcibra ® em crianças, idosos, pacientes com insuficiência do rim e pacientes com insuficiência do fígado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do trata mento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você deixar de receber/ aplicar uma injeção subcutânea programada de Hemcibra ®, deverá fazer a injeção o mais rapidamente possível, antes do dia da próxima dose agendada. Você deve então aplicar a próxima dose no dia usualmente programado para a próxima administração. Você não deve tomar uma dose dupla para compensar uma dose perdida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Efeitos colaterais graves do uso de CCPa (concentrado de complexo protrombínico ativado, nome comercial:

Feiba ®) concomitante ao tratamento com Hemcibra ®.

Pare de usar Hemcibra ® e CCPa e fale com o seu médico imediatamente, se você ou o seu cuidador notar algum dos seguintes efeitos colaterais:

 Destruição de glóbulos vermelhos (microangiopatia trombótica): confusão, fraqueza, inchaço dos braços e pernas, amarelecimento da pele e dos olhos, desconforto na barriga (abdominal) ou dores nas costas, enjoos (náuseas), vômitos ou urinar menos, estes sintomas podem ser sinais de microangiopatia trombótica.

 Coágulos sanguíneos (tromboembolismo):

• inchaço, calor, dor ou vermelhidão, estes sintomas podem ser sinais de um coágulo sanguíneo em uma veia perto da superfície da pele.
• dor de cabeça, dormência no rosto, dor ou inchaço nos olhos ou problemas na visão, estes sintomas podem ser sinais de um coágulo sanguíneo numa veia atrás do olho.
• escurecimento da pele, este sintoma pode ser um sinal de danos graves no tecido cutâneo.

Outros efeitos colaterais ao usar Hemcibra ® Muito frequentes: podem afetar mais de 1 em 10 pessoas  Reação na área onde a injeção é administrada (vermelhidão, coceira, dor)  Dor de cabeça Comum: pode afetar até 1 em 10 pessoas  Febre  Dor nas articulações  Diarreia Pouco frequentes: podem afetar até 1 em 100 pessoas  Coágulo de sangue numa veia atrás do olho  Dano severo do tecido da pele (necrose da pele)  Coágulo de sangue em uma veia perto da superfície da pele (tromboflebite superficial)  Destruição de glóbulos vermelhos (microangiopatia trombótica) Pós-comercialização As seguintes reações adversas foram identificadas no acompanhamento pós-comercialização em pacientes que receberam Hemcibra ®:

Comum: pode afetar até 1 em 10 pessoas  Urticária  Rash Incomum: pode afetar até 1 em 1000 pessoas  Angioedema  Hipersensibilidade Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior que a indicada deste medicamento?

Os pacientes que fizerem uso de superdosagem acidental de Hemcibra ® devem entrar em contato com seu médico imediatamente e devem ser monitorados atentamente, pois a superdosagem acidental pode resultar em hipercoagulabilidade (aumento do risco de formação excessiva de coágulos sanguíneos).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS – 1.0100.0667 Farm. Resp.: Liana Gomes de Oliveira – CRF-SP nº 32.252 Fabricado por: Chugai Pharma Manufacturing Co. Ltd, Utsunomiya City, Japão ou Samsung Biologics Co.

Ltd., Incheon, Coreia do Sul.

Embalado por F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça.

Importado por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Rua Dr. Rubens Gomes Bueno, 691 – CEP 04730-903 – São Paulo – SP

CNPJ: 33.009.945/0001-23 Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720 289 www.roche.com.br

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 05/12/2024.

CDS 13.0_Pac Histórico de Alteração para Bula Dados da Submissão Eletrônica Dados da Petição / Notificação que Altera a Bula Dados das Alterações de Bula Data do Expediente Nº Expediente Assunto Data do Expediente Nº Expediente Assunto Data de Aprovação Itens da Bula Versões (VP

/ VPS)

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BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula -

RDC 60/12 31/08/2018 0859896/18-7

Produto

BIOLÓGICO -Inclusão de Nova Indicação Terapêutica no País 06/03/2019 Bula Profissional:

• Indicações
• Resultados de Eficácia
• Características Farmacológicas
• Interações medicamentosas
• Posologia e Modo de Usar
• Reações Adversas Bula Paciente:
• Para que este medicamento é indicado?
• O que devo saber antes de usar este medicamento?
• Como devo usar este medicamento?
• Quais os males que este medicamento pode me causar?

VP / VPS 30 mg/mL 150 mg/mL 24/07/2019 0798990/19-3

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula –

RDC 60/12 1 – 31/08/2018 2 – 14/01/2019 1 – 0892723/18-5 2 – 0036533/19-5

Produto biológico –

Alteração de Posologia

Produto biológico –

Alteração de texto de bula relacionada a dados clínicos 24/06/2019 Bula Profissional:

• Resultados de Eficácia
• Características Farmacológicas
• Advertências e Precauções
• Posologia e Modo de Usar
• Reações Adversas Bula Paciente:
• Como devo usar este medicamento?

VP / VPS 30 mg/mL 150 mg/mL 28/08/2019 2064310/19-1

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula –

RDC 60/12 30/04/2019 1 -0389132/19-1 2 -0389094/19-5 1 - Inclusão do Local de Fabricação do Produto a Granel 2 - Inclusão do local de fabricação do produto em sua embalagem primária Ofício nº 1982309196 -

GPBIO 29/07/2019 Bula Profissional:

• Posologia e Modo de usar
• Dizeres Legais Bula paciente:
• Como devo usar este medicamento?
• Dizeres Legais

VP / VPS 30 mg/mL 150 mg/mL 22/01/2021 0289879/21-9

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BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula –

RDC 60/12 23/12/2020 4549583/20-1

Produto

BIOLÓGICO – Redução do prazo de validade do produto terminado 23/12/2020 Bula Profissional:

• Cuidados de Conservação do Medicamento

VP / VPS 30 mg/mL 150 mg/mL 08/10/2021 3977891/21-9

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BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 08/10/2021 3977891/21-9

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BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula

• publicação no Bulário

RDC 60/12 08/10/2021 Bula Profissional:

• Resultados de eficácia
• Características farmacológicas
• Posologia e Modo de Usar
• Reação Adversas Bula Paciente:
• O que devo saber antes de usar esse medicamento?
• Como devo usar esse medicamento?
• Quais os males que este medicamento pode me causar?

VP / VPS 30 mg/mL 150 mg/mL 31/05/2022 4231299/22-6

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BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 1 – 29/10/2020 2 – 31/05/2022 1 – 3846116/20-1 2 – 4231299/22-6

Produto biológico –

Alteração de texto de bula relacionada a dados clínicos

Produto biológico –

Notificação de Alteração de Texto de Bula

• publicação no Bulário

RDC 60/12 1 – 10/05/2022 2 – 31/05/2022 Bula Profissional:

• Resultados de Eficácia
• Características Farmacológicas
• Posologia e Modo de Usar
• Dizeres Legais Bula Paciente:
• Como devo usar este medicamento?
• Dizeres Legais

VP / VPS 30 mg/mL 150 mg/mL 24/07/2024 0764908/23-5

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BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 24/01/2022 0308727/22-1 11973 -

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Biológicos

• 80. Exclusão ou alteração de informações de segurança 03/07/2023 Bula Profissional:
• Características Farmacológicas
• Advertências e Precauções
• Reações Adversas Bula Paciente:
• O que devo saber antes de usar este medicamento?

VP / VPS 30 mg/mL 150 mg/mL 05/12/2024 Não disponível

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BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 Não aplicável Não disponível

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BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula

• publicação no Bulário

RDC 60/12 Não aplicável Bula Profissional:

• Reações Adversas Bula Paciente:

8. Quais os males que este medicamento pode me causar?

VP / VPS 30 mg/mL 150 mg/mL

Identificação do medicamento

Hemcibra ® (emicizumabe) Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Solução injetável 30 mg/mL 150 mg/mL Hemcibra ® Roche emicizumabe

Apresentações

Solução injetável de 30 mg/mL: caixa com 1 frasco-ampola de dose única de 30 mg (1 mL).

Solução injetável de 150 mg/mL: caixa com 1 frasco-ampola de dose única de 60 mg (0,4 mL), 105 mg (0,7 mL) ou 150 mg (1 mL).

Via subcutânea

Uso adulto e pediátrico

Composição

Hemcibra ® solução injetável de 30 mg Princípio ativo: emicizumabe (anticorpo monoclonal IgG4 modificado recombinante humanizado) .............

30 mg (30 mg/mL) Excipientes: histidina, ácido aspártico, arginina, poloxâmer e água para injetáveis Hemcibra ® solução injetável de 60 mg Princípio ativo: emicizumabe (anticorpo monoclonal IgG4 modificado recombinante humanizado) .............

60 mg (150 mg/mL) Excipientes: histidina, ácido aspártico, arginina, poloxâmer e água para injetáveis Hemcibra ® solução injetável de 105 mg Princípio ativo: emicizumabe (anticorpo monoclonal IgG4 modificado recombinante humanizado) .............

105 mg (150 mg/mL) Excipientes: histidina, ácido aspártico, arginina, poloxâmer e água para injetáveis Hemcibra ® solução injetável de 150 mg Princípio ativo: emicizumabe (anticorpo monoclonal IgG4 modificado recombinante humanizado) .............

150 mg (150 mg/mL) Excipientes: histidina, ácido aspártico, arginina, poloxâmer e água para injetáveis

Indicações

Hemcibra ® é indicado para profilaxia de rotina, para prevenir sangramento ou reduzir a frequência de episódios de sangramento em adultos e crianças com hemofilia A (deficiência congênita do fator VIII) com ou sem inibidores do fator VIII (FVIII).

Hemcibra ® pode ser utilizado por todas as faixas etárias.

Resultados de eficácia

A eficácia do Hemcibra ® para profilaxia de rotina em pacientes com hemofilia A, foi avaliada em cinco estudos clínicos (três estudos com adultos e adolescentes em pacientes com hemofilia A com ou sem inibidores do fator VIII (FVIII) [HAVEN 1, HAVEN 3 E HAVEN 4], um estudo pediátrico em pacientes com hemofilia A com inibidores do fator VIII [HAVEN 2] e um estudo com pacientes de todas as idades com hemofilia A leve ou moderada sem inibidores do fator VIII [HAVEN 6].

Estudos clínicos em pacientes adultos e adolescentes com hemofilia A com ou sem inibidores do fator

Viii (fviii)

HAVEN 3 1 Pacientes (idade ≥12 anos) com hemofilia A sem inibidores do fator VIII O HAVEN 3 foi um estudo clínico de fase III, aberto, multicêntrico e randomizado com 152 pacientes adultos e adolescentes (≥ 12 anos e ≥ 40 kg) do sexo masculino com hemofilia A, sem inibidores do FVIII, que receberam tratamento episódico (“sob demanda”) ou profilático com FVIII. Os pacientes receberam 3 mg/kg de Hemcibra ® por via subcutânea, uma vez por semana, durante as primeiras quatro semanas e, em seguida, receberam 1,5 mg/kg uma vez por semana (braços A e D) ou 3 mg/kg a cada duas semanas (braço B) ou não receberam profilaxia (braço C). Os pacientes do braço C podiam passar a receber Hemcibra ® (3 mg/kg a cada duas semanas) após completarem pelo menos 24 semanas sem profilaxia. Nos braços A e B, o aumento da dose para 3 mg/kg por semana foi permitido após 24 semanas para pacientes que apresentavam dois ou mais sangramentos qualificados (ou seja, sangramentos espontâneos e clinicamente significativos que ocorriam no estado de equilíbrio). Os pacientes no braço D podiam aumentar a dose após o segundo sangramento qualificado. Na ocasião da análise, cinco pacientes haviam aumentado sua dose de manutenção.

Oitenta e nove pacientes tratados previamente com FVIII episódico (“sob demanda”) foram randomizados em uma razão de 2:2:1 para receber Hemcibra ® uma vez por semana (braço A; N = 36) ou a cada duas semanas (braço B; N =

• 35) ou sem profilaxia (braço C; N = 18), com estratificação por taxa prévia de sangramento de 24 semanas (< 9 ou ≥ 9).

Sessenta e três pacientes tratados previamente com FVIII profilático foram incluídos no braço D para receber Hemcibra ® (1,5 mg/kg uma vez por semana).

O objetivo primário do estudo foi avaliar, em pacientes tratados previamente com FVIII episódico, a eficácia da profilaxia com Hemcibra ® uma vez por semana (braço A) ou a cada duas semanas (braço B) em comparação a pacientes sem profilaxia (braço C) com base no número de sangramentos que demandaram tratamento com fatores de coagulação. Outros objetivos do estudo incluíram a avaliação da comparação randomizada dos braços A ou B e do braço C em termos de eficácia da profilaxia com Hemcibra ® na diminuição do número de sangramentos em geral, sangramentos espontâneos, sangramentos articulares e sangramentos em articulações alvo (vide Tabela 1). O tratamento preferido dos pacientes também foi avaliado através de uma pesquisa de preferência.

A eficácia da profilaxia com Hemcibra ® também foi comparada ao tratamento profilático anterior com FVIII (braço D) em pacientes que haviam participado em um estudo não intervencional (ENI) antes do recrutamento (vide Tabela 2).

Somente os pacientes do ENI foram incluídos nessa comparação porque os dados sobre sangramento e tratamento foram coletados com o mesmo nível de granularidade usado no estudo HAVEN 3.

HAVEN 1 2 Pacientes (idade ≥12 anos) com hemofilia A com inibidores do fator VIII O estudo HAVEN 1, estudo clínico randomizado, multicêntrico, aberto que incluiu 109 adolescentes e adultos do sexo masculino (idade ≥12 anos e ≥ 40kg) com hemofilia A com inibidores do fator VIII que tinham recebido previamente tratamento episódico ou profilático com agentes de bypass. No estudo, os pacientes receberam profilaxia semanal com Hemcibra ® (braços A, C e D) – doses de 3 mg/kg, uma vez por semana durante quatro semanas, seguido por doses de 1,5 mg/kg, uma vez por semana subsequentemente – ou sem profilaxia (braço B). Os pacientes randomizados para o braço B puderam trocar para profilaxia com Hemcibra ® após completarem pelo menos 24 semanas sem profilaxia.

Foi permitido aumento de dosagem para 3 mg/kg, uma vez por semana, depois de 24 semanas sob profilaxia com Hemcibra ® para pacientes que apresentaram dois ou mais sangramentos qualificados, em caso de eficácia abaixo da ideal (isto é, ≥ dois sangramentos espontâneos e clinicamente significativos que ocorreram no estado de equilíbrio). Durante o estudo, cinco pacientes foram submetidos ao aumento de sua dose de manutenção para 3 mg/kg, uma vez por semana.

Cinquenta e três pacientes previamente tratados com agentes de bypass de forma episódica foram randomizados em uma razão de 2:1 para receberem profilaxia com Hemcibra ® (braço A) ou sem profilaxia, (braço B), com estratificação pela taxa de sangramento nas últimas 24 semanas (< 9 ou ≥ 9).

Quarenta e nove pacientes previamente tratados com agentes de bypass profiláticos foram incluídos no braço C para receberem profilaxia com Hemcibra ®. Sete pacientes previamente tratados de forma episódica com agentes de bypass que tinham participado de estudo não intervencional (ENI) antes do recrutamento, mas não puderam ser incluídos no estudo HAVEN 1 antes do fechamento dos braços A e B, foram incluídos no braço D, para receberem profilaxia com Hemcibra ®.

O objetivo primário do estudo foi avaliar, entre pacientes previamente tratados de forma episódica com agentes de bypass, o efeito do tratamento profilático semanal com Hemcibra ®, em comparação com pacientes sem profilaxia (braço A versus braço B) sobre o número de sangramentos com necessidade de tratamento com fatores de coagulação ao longo do tempo (mínimo de 24 semanas ou data de descontinuação). Os objetivos secundários da comparação randomizada dos braços A e B foram a eficácia da profilaxia com Hemcibra ® semanal na redução do número de todos os sangramentos, dos sangramentos espontâneos, sangramentos articulares e sangramentos em articulações alvo (vide Tabela 3), bem como avaliar a qualidade de vida relacionada à saúde relatada pelos pacientes (QVRS) e seu estado de saúde (vide Tabelas 10 e 12).

A eficácia da profilaxia com Hemcibra ® semanal, em comparação com agentes de bypass profiláticos prévios também foi avaliado em pacientes que tinham participado do ENI antes da inclusão ( braço C) (vide Tabela 4). Apenas pacientes do ENI foram incluídos nessa comparação, porque os dados de sangramento e tratamento foram coletados com o mesmo grau de granularidade que o usado no estudo HAVEN 1.

HAVEN 4 6 Pacientes (idade ≥12 anos) com hemofilia A com ou sem inibidores do fator VIII O Hemcibra ® foi investigado em um estudo clínico de fase III, multicêntrico e de braço único em 41 pacientes adultos e adolescentes (≥ 12 anos e ≥ 40 kg) do sexo masculino com hemofilia A, com ou sem inibidores do FVIII, que receberam tratamento episódico (“sob demanda”) ou profilático com FVIII ou agentes de bypass.

5,6 Os pacientes receberam profilaxia com Hemcibra ® - 3 mg/kg uma vez por semana, durante quatro semanas, seguida por 6 mg/kg a cada quatro semanas desse ponto em diante.

O objetivo primário do estudo foi avaliar a eficácia da profilaxia com Hemcibra ® na manutenção do controle adequado de sangramentos administrada a cada quatro semanas com base nos sangramentos tratados. Outros objetivos eram avaliar a eficácia clínica da profilaxia com Hemcibra ® nos sangramentos em geral, sangramentos espontâneos tratados, sangramentos articulares tratados e sangramentos tratados em articulações alvo (vide Tabela 6).

5,6 O tratamento preferido dos pacientes também foi avaliado através de uma pesquisa de preferência.

5,6

HAVEN 6 7 Pacientes (todas as idades) com hemofilia A leve ou moderada sem inibidores do fator VIII O estudo HAVEN 6 foi um estudo multicêntrico, aberto, braço único com 71 pacientes (de todas as idades) com hemofilia A leve (n= 20 [28.2%]) ou moderada (n=51 [71.8%]) sem inibidores do fator VIII , tratados com emicizumabe, os quais a profilaxia era indicada conforme avaliado pelo investigador. A maioria dos pacientes eram homens (69 pacientes [97.2%]), e duas mulheres (2.8 %). No início do estudo, 34 pacientes (47.9%) estavam em tratamento episódico e 37 pacientes (52.1%) em tratamento profilático com FVIII. Os pacientes receberam Hemcibra ® subcutâneo, 3 mg/kg uma vez na semana nas primeiras quatro semanas, seguido por um dos regimes de manutenção conforme preferência do paciente, a partir da semana cinco: 1.5 mg/kg uma vez na semana (n=24 [33.8%]), 3 mg/kg a cada duas semanas (n=39 [54.9%]) ou 6 mg/kg a cada quatro semanas (n=8 [11.3%]), A titulação da dose foi permitida após 24 semanas para pacientes que apresentaram dois ou mais sangramentos qualificados (ou seja, sangramentos espontâneos e significantes ocorrendo no estado estacionário). No momento da análise intermediária, nenhum paciente foi submetido à titulação de sua dose de manutenção.

O objetivo de eficácia inicial do estudo foi avaliar a eficácia da profilaxia de Hemcibra ® baseado no número de sangramentos que necessitaram de tratamento com fatores de coagulação ao longo do tempo (ou seja, taxa de sangramento de sangramentos tratados). O objetivo secundário foi avaliar a eficácia da profilaxia de Hemcibra ® com base no número de todos os sangramentos, sangramentos espontâneos , sangramento nas articulações e s angramento em articulações alvo ao longo do tempo, bem como avaliar a QVRS relatada pelo paciente no Questionário da Ferramenta de Avaliação Abrangente dos Desafios da Hemofilia (CATCH) ao longo do tempo.

Resultados de Eficácia

HAVEN 3 Os resultados de eficácia da profilaxia com Hemcibra ® em comparação a nenhuma profilaxia em relação à taxa de sangramentos tratados, sangramentos em geral, sangramentos espontâneos tratados, sangramentos articulares tratados e sangramentos tratados em articulações alvo são apresentados a seguir, na Tabela 1.

1 Tabela 1 - HAVEN 3: Taxa de sangramento anual izada do braço de profilaxia com Hemcibra ® vs. braço sem profilaxia em pacientes a partir de 12 anos com ou sem inibidores do fator VIII Endpoint Braço C:

Sem Profilaxia (N = 18) Braço A:

1,5 mg/kg de Hemcibra ® uma vez por semana (N = 36) Braço B:

3 mg/kg de Hemcibra ® a cada 2 semanas (N = 35) Sangramentos Tratados TSA (IC de 95%) a 38,2 (22,9; 63,8) 1,5 (0,9; 2,5) 1,3 (0,8; 2,3) % de redução (IC de 95%), valor p NA 96% (92,5%; 98,0%), <0,0001 97% (93,4%; 98,3%), <0,0001 % de pacientes sem nenhum sangramento (IC de 95%) 0,0 (0,0; 18,5) 55,6 (38,1; 72,1) 60,0 (42,1; 76,1) Mediana de TSA (IQR) 40,4 (25,3; 56,7) 0 (0; 2,5) 0 (0; 1,9) Sangramentos em Geral TSA(IC de 95%) a 47,6 (28,5; 79,6) 2,5 (1,6; 3,9) 2,6 (1,6; 4,3) % de redução (IC de 95%), valor p NA 95% (90,1%; 97%), <0,0001 94% (89,7%; 97%), <0,0001 % de pacientes sem nenhum sangramento (IC de 95%) 0 (0,0; 18,5) 50 (32,9; 67,1) 40 (23,9; 57,9) Mediana de TSA (IQR) 46,9 (26,1; 73,9) 0,6 (0; 3,9) 1,6 (0; 4,0) Sangramentos Espontâneos Tratados TSA (IC de 95%) a 15,6 (7,6; 31,9) 1,0 (0,5; 1,9) 0,3 (0,1; 0,8) % de redução (IC de 95%), valor p NA 94% (84,9%; 97,5%), <0,0001 98% (94,4%; 99,4%), <0,0001 % de pacientes sem nenhum sangramento (IC de 95%) 22,2 (6,4; 47,6) 66,7 (49,0; 81,4) 88,6 (73,3; 96,8) Mediana de TSA (IQR) 10,8 (2,1; 26,0) 0 (0; 1,3) 0 (0; 0) Sangramentos Articulares Tratados TSA (IC de 95%) a 26,5 (14,67; 47,79) 1,1 (0,59; 1,89) 0,9 (0,44; 1,67) % de redução (IC de 95%), valor p NA 96% (91,5%; 98,1%), <0,0001 97% (93%; 98,5%), <0,0001 % de pacientes sem nenhum sangramento (IC de 95%) 0 (0; 18,5) 58,3 (40,8; 74,5) 74,3 (56,7; 87,5) Mediana de TSA (IQR) 21,3 (14,5; 41,3) 0 (0; 1,9) 0 (0; 1,3) Sangramentos Tratados em Articulações Alvo TSA (IC de 95%) a 13,0 (5,2; 32,3) 0,6 (0,3; 1,4) 0,7 (0,3; 1,6) % de redução (IC de 95%), valor p NA 95% (85,7%; 98,4%), <0,0001 95% (85,3%; 98,2%), <0,0001 % de pacientes sem nenhum sangramento (IC de 95%) 27,8 (9,7; 53,5) 69,4 (51,9; 83,7) 77,1 (59,9; 89,6) Mediana de TSA (IQR) 12,8 (0; 39,1) 0 (0; 1,4) 0 (0; 0) TSA = taxa de sangramento anual; IC = intervalo de confiança; IQR = intervalo interquartis, percentil 25º até percentil 75º; NA = não aplicável a Com base em um modelo de regressão binominal negativa.

Na análise intrapaciente do estudo clínico HAVEN 3, a profilaxia com Hemcibra ® resultou em uma redução (68%) estatisticamente significativa (p <0,0001) na taxa de sangramentos tratados em comparação à profilaxia prévia com FVIII registrada no ENI antes da inclusão (vide Tabela 2).

Tabela 2 - HAVEN 3: Comparação intrapaciente da taxa de sangramento anualizada (sangramentos tratados) da profilaxia com Hemcibra ® vs. profilaxia prévia com FVIII Endpoint Braço DENI:

Profilaxia Prévia com FVIII (N = 48) Braço D:

1,5 mg/kg de Hemcibra ® por semana (N = 48) Mediana do período de eficácia (semanas) 30,1 33,7 Sangramentos Tratados TSA (IC de 95%) a 4,8 (3,2; 7,1) 1,5 (1; 2,3) % de redução (IC de 95%), valor p 68% (48,6%; 80,5%), <0,0001 % de pacientes sem nenhum sangramento (IC de 95%) 39,6 (25,8; 54,7) 54,2 (39,2; 68,6) Mediana de TSA (IQR) 1,8 (0; 7,6) 0 (0; 2,1) TSA = taxa de sangramento anual; IC = intervalo de confiança; IQR = intervalo interquartis, percentil 25º até percentil 75º; a Com base em um modelo de regressão binominal negativa.

HAVEN 1 Os resultados de eficácia da profilaxia com Hemcibra ® comparados com nenhuma terapia profilática, relacionados à taxa de sangramentos tratados, todos os sangramentos, sangramentos espontâneos tratados, sangramento articular tratado e sangramento das articulações alvo tratadas são mostrados na tabela 3.

Tabela 3 – HAVEN 1: Taxa de sangramento anualizada do braço de profilaxia com Hemcibra ® versus braço sem profilaxia em pacientes ≥ 12 anos de idade com inibidores ao fator VIII Endpoint Braço B: Sem profilaxia Braço A: Hemcibra ® 1,5 mg/kg semanal n = 18 n = 35 Sangramentos tratados TSA (IC de 95%) 23,3 (12,33; 43,89) 2,9 (1,69; 5,02) % de redução (IC de 95%), valor de p 87% (72,3%, 94,3%), < 0,0001 % de pacientes com 0 sangramento (IC de 95%) 5,6 (0,1; 27,3) 62,9 (44,9; 78,5) TSA mediana (IQR) 18,8 (12,97; 35,08) 0 (0; 3,73) Todos os sangramentos TSA (IC de 95%) 28,3 (16,79; 47,76) 5,5 (3,58; 8,60) % de redução (IC de 95%), valor de p 80% (62,5%, 89,9%), < 0,0001 % de pacientes com 0 sangramento (IC de 95%) 5,6 (0,1; 27,3) 37,1 (21,5; 55,1) Mediana de TSA (IQR) 30,2 (18,3; 39,4) 2 (0; 9,9) Sangramentos espontâneos tratados TSA (IC de 95%) 16,8 (9,94; 28,30) 1,3 (0,73; 2,19) % de redução (IC de 95%), valor de p 92% (84,6%; 96,3%), < 0,0001 % de pacientes com 0 sangramento (IC de 95%) 11,1 (1,4; 34,7) 68,6 (50,7; 83,1) Mediana de TSA (IQR) 15,2 (6,6; 30,4) 0 (0; 3,3) Sangramentos articulares tratados TSA (IC de 95%) 6,7 (1,99; 22,42) 0,8 (0,26; 2,20) % de redução (IC de 95%), valor de p 89% (48%; 97,5%), 0,0050 % de pacientes com 0 sangramento (IC de 95%) 50,0 (26,0; 74,0) 85,7 (69,7; 95,2) Mediana de TSA (IQR) 1 (0; 14,4) 0 (0;0) Sangramentos de articulações alvo tratados TSA (IC de 95%) 3,0 (0,96; 9,13) 0,1 (0,03; 0,58) % de redução (IC de 95%), valor de p 95% (77,3%; 99,1%), 0,0002 % de pacientes com 0 sangramento (IC de 95%) 50,0 (26,0; 74,0) 94,3 (80,8; 99,3) Mediana de TSA (IQR) 1 (0;6,5) 0 (0;0) Intervalos de confiança derivam do modelo de regressão binomial negativa (NBR) e o valor de p do teste estratificado de Wald, comparando a taxa de sangramento entre os braços especificados.

Braço B: inclui apenas período sem profilaxia.

Definições de sangramento adaptadas com base nos critérios ISTH.

Sangramentos tratados = sangramentos tratados com agentes de bypass.

Todos os sangramentos = sangramentos tratados e não tratados com agentes de bypass.

Inclui apenas dados antes do aumento da dose para os pacientes cuja dose foi aumentada Pacientes expostos a emicizumabe começaram com uma dose de ataque de 3 mg/kg/semana, durante quatro semanas TSA = taxa de sangramento anualizada; IC = intervalo de confiança;; IQR = intervalo interquartis, percentil 25º até percentil 75º.

Análises adicionais foram realizadas para o estudo HAVEN 1 a fim de avaliar o controle a longo prazo dos sangramentos em pacientes tratados profilaticamente com o Hemcibra ® usando o intervalo de tratamento de 12 semanas até a semana 72. Quando a TSA para hemorragias tratadas foi avaliada em intervalos de 12 semanas, as TSAs médias diminuíram ao longo do tempo e a melhoria durou até a semana 72, enquanto a mediana permaneceu consistentemente em zero (ver Tabela 4). Estes dados demonstram a eficácia a longo prazo da profilaxia com o Hemcibra ®. As médias e medianas de TSA foram calculadas para hemorragias tratadas, conforme mostrado na Tabela 4.

Tabela 4 – HAVEN 1: Taxa de sangramento anualizada com profilaxia Hemcibra ® por intervalo de 12 semanas em pacientes ≥ 12 anos de idade com inibidores ao fator VIII Intervalo de tempo do início do tratamento com Hemcibra ® (semanas) 1 - 12 (n = 109) 13 - 24 (n = 108) 25 - 36 (n = 93) 37 - 48 (n = 93) 49 - 60 (n = 57) 61 - 72 (n = 42) Sangramentos tratados Mediana de TSA (IC de 95%) 3,9 (1,1, 10,2) 2,2 (0, 7,6) 0,9 (0, 5,5) 0,4 (0, 4,4) 0,5 (0, 4,7) 0,6 (0, 4,9) Mediana de TSA

(IQR) 0 (0; 4,4) 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0 (0; 0) Na análise intrapaciente do estudo clínico HAVEN 1, a profilaxia Hemcibra ® resultou em uma redução estatisticamente significativa (p = 0,0003) (79%) na taxa de sangramento para sangramentos tratados em comparação com a profilaxia do agente de bypass anteriormente coletada no ENI antes do recrutamento (Tabela 5) Tabela 5 – HAVEN 1: Comparação intrapaciente da taxa de sangramento anualizada (sangramentos tratados) para profilaxia com Hemcibra ®, versus profilaxia prévia com agente de by-pass Endpoint Braço CENI: Profilaxia prévia com agente de bypass Braço C: Hemcibra ® 1,5 mg/kg semanal n = 24 n = 24 Mediana do período de eficácia (semanas) 32,1 30,1 Sangramentos Tratados TSA (IC de 95%) 15,7 (11,08; 22,29) 3,3 (1,33; 8,08) % redução (IC de 95%), valor de p 79% (51,4%; 91,1%), 0,0003 % pacientes com zero sangramento (95% IC) 12,5 (2,7; 32,4) 70,8 (48,9; 87,4) Mediana de TSA (IQR) 12,0 (5,73; 24,22) 0,0 (0,00; 2,23) Intervalos de confiança derivam do modelo de regressão binomial negativa (NBR) e o valor de p do teste estratificado de Wald, comparando a taxa de sangramento entre os braços especificados.

Dados comparativos intrapaciente a partir do estudo não intervencional (ENI) BH29768.

Apenas pacientes que participaram do ENI BH29768 e do estudo BH29884 foram incluídos.

Inclui apenas dados antes do aumento da dose para os pacientes cuja dose foi aumentada.

Sangramentos tratados: sangramentos tratados com agentes de bypass.

Definições de sangramento adaptadas com base nos critérios ISTH.

TSA = taxa de s angramento anualizada; IC = intervalo de confiança; IQR = intervalo interquartis, percentil 25º até percentil 75º

HAVEN 4 5,6 Os resultados de eficácia do estudo clínico HAVEN 4 são resumidos a seguir. Quarenta e um pacientes a partir de 12 anos de idade foram avaliados quanto à eficácia com um período de observação mediano de 25,6 semanas (faixa: 24,1 – 29,4 semanas). Os resultados de eficácia da profilaxia com Hemcibra ® a cada quatro semanas em relação à taxa de sangramentos tratados, sangramentos em ge ral, sangramentos espontâneos tratados, sangramentos articulares tratados e sangramentos tratados em articulações alvo são apresentados na Tabela 6.

Tabela 6 - HAVEN 4: Taxa de sangramento anualizada de profilaxia com Hemcibra® em pacientes ≥ 12 anos com ou sem Inibidores do Fator VIII 6 mg/kg de Hemcibra ® 1x/4sem Endpoint a TSA (IC de 95%) b Mediana de TSA

(IQR) % de Pacientes sem nenhum sangramento (IC de 95%) N = 41 41 41 Sangramentos tratados 2,4 (1,4; 4,3) 0 (0; 2,1) 56,1 (39,7; 71,5) Sangramentos em geral 4,5 (3,1; 6,6) (0; 5,9) 29,3 (16,1; 45,5) Sangramentos espontâneos tratados 0,6 (0,3; 1,5) 0 (0; 0) 82,9 (67,9; 92,8) Sangramentos articulares tratados 1,7 (0,8; 3,7) 0 (0; 1,9) 70,7 (54,5; 83,9) Sangramentos em articulações alvo tratados 1,0 (0,3; 3,3) 0 (0; 0) 85,4 (70,8; 94,4) a Calculado com um modelo de regressão binominal negativa (NBR). b TSA calculada.

Definições de sangramento adaptadas com base nos critérios de ISTH.

Sangramentos tratados: sangramentos tratados com FVIII ou rFVIIa.

Sangramentos em geral: sangramentos tratados e não tratados com FVIII ou rFVIIa.

Os pacientes expostos ao Hemcibra ® começaram com uma dose de ataque de 3 mg/kg/semana durante 4 semanas.

TSA = Taxa de sangramento anualizada; IC = intervalo de confiança; IQR = intervalo interquartis, percentil 25º até percentil 75º; 1x/4sem = profilaxia uma vez a cada quatro semanas HAVEN 6 (análise interina) 7 A seguir estão resumidos os dados das análises de eficácia interina do estudo clínico HAVEN 6. No estudo, 71 pacientes com idades entre 2 e 71 anos foram avaliados quanto à eficácia, em um tempo médio de observação de 27,6 semanas (faixa: 6,7 – 61,7 semanas). Os resultados da eficácia de Hemcibra ® na profilaxia de pacientes com casos leves e moderados de hemofilia A sem inibidores do fator VIII, com respeito a taxa de sangramentos tratados, todos os sangramentos, sangramentos espontâneos tratados, sangramentos articulares tratados e sangramentos em articulações alvo são apresentados na Tabela 7.

Tabela 7- HAVEN 6: Taxa de sangramento anual de Hemcibra ® na profilaxia de pacientes com hemofilia A leve ou moderada sem inibidores de fator VIII c1,5 mg/kg 1x/1sem, 3 mg/kg 1x/2sem ou 6 mg/kg 1x/4sem de Hemcibra ® Endpoint a TSA (IC de 95%) b Mediana de TSA

(IQR) % de Pacientes sem nenhum sangramento (IC de 95%) N = 71 71 71 Sangramentos tratados 0,8 [0,41; 1,46] 0,0 [0,00; 0,00] 80,3 [69,1; 88,8] Sangramentos em geral 2,7 [1,87; 3,83] 1,7 [0,00; 3,80] 45,1 [33,2; 57,3] Sangramentos espontâneos tratados 0,1 [0,02; 0,23] 0,0 [0,00; 0,00] 95,8 [88,1; 99,1] Sangramentos articulares tratados 0,3 [0,12; 0,65] 0,0 [0,00; 0,00] 90,1 [80,7; 95,9] Sangramentos em articulações alvo tratados *Não convergiu 0,0 [0,00; 0,00] 94,4 [86,2; 98,4] a Calculado com um modelo de regressão binominal negativa (NBR). b TSA calculada.

Definições de sangramento adaptadas com base nos critérios de ISTH.

Sangramentos tratados: sangramentos tratados com FVIII.

Sangramentos em geral: sangramentos tratados e não tratados com FVIII.

Os pacientes expostos ao Hemcibra ® começaram com uma dose de ataque de 3 mg/kg/semana durante 4 semanas.

TSA = Taxa de sangramento anualizada; IC = intervalo de confiança; IQR = intervalo interquartis, percentil 25º até percentil 75º; 1x/1sem = profilaxia uma vez a cada uma semana; 1x/2sem = profilaxia uma vez a cada duas semanas; 1x/4sem = profilaxia uma vez a cada quatro semanas. c 1,5 mg/kg 1x/1sem (n= 24)/ 3 mg/kg 1x/2sem (n = 39); 6 mg/kg 1x/4sem (n = 8).

*Modelo pode não convergir devido a tempos de acompanhamento muito curtos combinados com um baixo número de sangramentos, Medidas de Resultados Relacionados à Saúde Os estudos clínicos HAVEN avaliaram a qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS), o estado de saúde e preferência de tratamento do paciente usando diversas medidas de avaliação de resultados clínicos. Os estudos HAVEN 1 e 2 usaram o questionário de qualidade de vida específico para hemofilia (Haemophilia-Specific Quality of Life – Haem-A-QoL) para adultos (≥ 18 anos) e sua versão para adolescentes (Haemo-QoL-SF, 8 a < 18 anos),respectivamente, para os quais a pontuação de saúde física (ou seja, inchaços dolorosos, presença de dor articular, dor ao se mover, dificuldade para caminhar longas distâncias e necessidade de mais tempo para se preparar) e a pontuação total (resumo de todas as pontuações) foram definidas no protocolo como endpoint de interesse. O estudo HAVEN 2 também usou o questionário Inhib-QoL adaptado com os aspectos das impressões do cuidador, para obter o relatório do cuidador sobre QVRS, em pacientes pediátricos (< 12 anos). O estudo HAVEN 6 acessou o QVRS em pacientes adultos e pediátricos, e também de cuidadores de pacientes pediátricos, por meio do questionário CATCH. OS domínios de percepção de risco e impacto da hemofilia em atividades diárias, atividades sociais, atividades recreativas e trabalho/escola, assim como preocupação e carga de tratamento foram avaliados. Para medir a mudança no estado de saúde, a pontuação de utilidade do índice (Index Utility Score – IUS) e a escala visual analógica (EVA) do questionário EuroQoL de cinco dimensões e cinco níveis (EQ-5D-5L) foram examinadas no HAVEN 1.

Nos estudos HAVEN 3 e 4, para a avaliação referente ao tratamento preferido dos pacientes foi usada a pesquisa da preferência por emicizumabe (EmiPref).

Resultados relacionados à saúde Resultados relacionados à saúde no estudo HAVEN 1 2 No estudo HAVEN 1, QVRS em pacientes com 18 anos de idade ou mais foi avaliada na semana 25, com base no questionário para adultos Haemophilia-specific Quality of Life (Haem-A-QoL (vide Tabela 8)). O Haem-A-QoL é uma medida válida e confiável de qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS).

Tabela 8 – HAVEN 1: Mudança nos escores Haem-A-QoL para profilaxia com Hemcibra ® versus pacientes (≥ 18 anos) com inibidores ao Fator VIII e sem profilaxia na semana 25 Escores Haem-A-QoL na semana 25 Braço B: Sem profilaxia Braço A: Hemcibra ® 1,5 mg/kg semanal (n = 16) (n = 31) Pontuação total (faixa 0 – 100) N 14 a 25 a Média ajustada 43,21 29,2 Diferença nas médias ajustadas (IC de 95%) 14,01 (5,56; 22,45) Valor de p 0,0019 Pontuação de saúde física (faixa 0 – 100) N 14 a 25 a Média ajustada 54,17 32,61 Diferença nas médias ajustadas (IC de 95%) 21,55 (7,89; 35,22) Valor de p 0,0029 Braço B: inclui apenas período sem profilaxia.

Inclui apenas dados antes do aumento da dose para os pacientes cuja dose foi aumentada.

Pacientes expostos a emicizumabe começaram com uma dose de ataque de 3 mg/kg/semana, durante quatro semanas.

Os escores menores refletem melhor QVRS.

Diferença clinicamente significativa: pontuação total: 7 pontos; saúde física: 10 pontos. a Apenas pacientes ≥ 18 anos completaram o questionário Haem-A-QoL.

Resultados sobre estado de saúd e do estudo HAVEN 1 2 No estudo HAVEN 1, o estado de saúde dos pacientes foi avaliado de acordo com o EuroQoL Five -Dimension -Five Levels Questionnaire (EQ-5D-5L), que é uma medida válida e confiável de estado de saúde (vide Tabela 9).

Tabela 9 – HAVEN 1: escores EQ-5D-5L na semana 25 Escores EQ-5D-5L na semana 5 Braço B: Sem profilaxia Braço A: Hemcibra ® 1,5 mg/kg semanal (n = 18) (n = 35) Escala de analogia visual (EAV) N 16 29 Média ajustada 74,36 84,08 Diferença nas médias ajustadas (IC de 95%) -9,72 (-17,62; -1,82) Valor de p 0,0171 Pontuação de utilidade do índice N 16 29 Média ajustada 0,65 0,81 Diferença nas médias ajustadas (IC de 95%) -0,16 (-0,25; -0,07) Valor de p 0,0014 Braço B: inclui apenas período sem profilaxia.

Inclui apenas dados antes do aumento da dose para os pacientes cuja dose foi aumentada.

Pacientes expostos a emicizumabe começaram com uma dose de ataque de 3 mg/kg/semana, durante quatro semanas.

As pontuações mais altas indicam melhor qualidade de vida.

Diferença clinicamente significativa: EAV: 7 pontos; pontuação de utilidade do índice: 0,07 ponto.

Resultados relacionados à saúde no estudo HAVEN 6 7 No estudo HAVEN 6, a QVRS para pacientes de todas as idades com hemofilia A leve ou moderada, foi avaliada na semana 25 com base no questionário CATCH (versão 1.0). O questionário CATCH é um instrumento validado que avalia o efeito da hemofilia e seu tratamento. Existem diferentes versões do questionário para pacientes adultos, pacientes pediátricos e cuidadores de pacientes pediátricos. O QVRS na profilaxia com Hemcibra ® permaneceu geralmente estável, com melhora no domínio da carga de tratamento no questionário CATCH, observada consistentemente em todo o grupo de respondentes.

Preferência dos pacientes nos estudos HAVEN 3 e 4 No estudo HAVEN 3 e 4, os pacientes que receberam Hemcibra ® (uma vez por semana, a cada duas semanas e a cada 4 semanas) relataram se preferiam Hemcibra ® subcutâneo, seu tratamento IV anterior ou se não tinham nenhuma preferência na semana 17. Dos pacientes no estudo HAVEN 3 que responderam o questioná rio de preferência, 89 de 95 (93,7%) relataram preferir Hemcibra ® ao tratamento IV anterior, e especificamente 45 de 46 pacientes (97,8%) preferiam Hemcibra ® ao seu tratamento profilático anterior com FVIII. No estudo HAVEN 4, todos os 41 pacientes (100%) responderam o questionário de preferência e relataram preferir Hemcibra ® ao tratamento IV anterior. Nos estudos HAVEN 3 e 4, os dois motivos mencionados mais frequentemente pelos pacientes para justificar sua preferência pelo Hemcibra ® foram a via de administração mais fácil e a menor frequência do tratamento.

Pacientes Pediátricos

HAVEN 2 3 A profilaxia semanal com Hemcibra ® foi avaliada em um estudo clínico aberto, de braço único, multicêntrico que incluía pacientes pediátricos (idade < 12 anos ou de 12 a 17 anos com peso < 40 kg) com hemofilia A com inibidores do FVIII. Os pacientes receberam profilaxia com Hemcibra ® na dose de 3 mg/kg, uma vez por semana, durante as primeiras quatro semanas, seguidos por 1,5 mg/kg, uma vez por semana subsequentemente.

O estudo avaliou a farmacocinética, a segurança e a eficácia, que incluía a eficácia da profilaxia semanal com Hemcibra ®, em comparação com o tratamento episódico e o tratamento profilático com agentes de bypass em pacientes que tinham participado do ENI antes do recrutamento (comparação intrapaciente).

Resultados de Eficácia 3 HAVEN 2 (análise interina) 3 No momento da análise interina, a eficácia foi avaliada em 59 pacientes pediátricos com idade <12 anos e recebendo profilaxia semanal com o Hemcibra ® por pelo menos 12 semanas, incluindo 38 pacientes com idade entre 6 e <12 anos;

17 pacientes com idade entre 2 e <6 anos e quatro pacientes <2 anos de idade.

A taxa de sangramento anualizada e a porcentagem de pacientes sem sangramentos foram calculadas para 59 pacientes (vide Tabela 10). A mediana do período de observação para estes pacientes foi de 29,6 semanas (intervalo: 18,4 - 63).

Tabela 10 – HAVEN 2: Taxa de sangramento anualizada de profilaxia com Hemcibra ® em pacientes pediátricos <12 anos de idade (análise interina) Hemcibra ® 1,5 mg/kg semanal Endpoint aTSA* (95% IC) cMediana TSA (IQR) % Zero sangramentos (95% IC) bn= 59 59 59 Sangramentos tratados 0,3 (0,1; 0,5) 0 (0,0; 0,0) 86,4 (75; 94) Todos os sangramentos 3,8 (2,2; 6,5) 0 (0; 3,4) 55,9 (42,4; 68,8) Sangramentos espontâneos tratados 0 (0; 0,2) 0 (0; 0) 98,3 (90,9; 100) Sangramentos articulares tratados 0,2 (0,1; 0,4) 0 (0; 0) 89,8 (79,2; 96,2) Sangramentos em articulações alvo tratados 0,1 (0; 0,7) 0 (0; 0) 96,6 (88,3; 99,6) a Calculado com modelo de regressão binomial negativa (NBR). b Resultados de eficácia de pacientes tratados com < 12 anos, que estiveram no estudo HAVEN 2 por pelo menos 12 semanas (n = 59), considerando que o estudo visou investigar primariamente o efeito do tratamento com base na idade. cTSA calculada.

Definições de sangramento adaptadas com baseadas nos critérios ISTH.

Sangramentos tratados: sangramentos tratados com agentes de bypass.

Todos os sangramentos: sangramentos tratados e não tratados com agentes de bypass.

Pacientes expostos a emicizumabe iniciaram com dose de ataque de 3 mg/kg/semana por 4 semanas.

TSA = taxa de sangramento anualizada; IC = intervalo de confiança; IQR = intervalo interquartis, percentil 25º até percentil 75º.

Na análise interina intrapaciente, a profilaxia semanal com Hemcibra ® resultou em redução clinicamente significativa (98%) na taxa de sangramentos tratados em dezoito pacientes pediátricos que tiveram, pelo menos, 12 semanas de tratamento profilático com Hemcibra ®, em comparação com sua taxa de sangramento coletada no ENI antes do recrutamento (vide Tabela 11).

Tabela 11 – HAVEN 2: Comparação intrapaciente da taxa de sangramento anualizada (sangramentos tratados) para profilaxia com Hemcibra ® versus profilaxia prévia com agente de bypass Endpoint Tratamento prévio com agente de bypass Hemcibra ® 1,5 mg/kg semanal n = 18 n = 18 Sangramentos Tratados TSA (IC de 95%) 19,8 (15,3; 25,7) 0,4 (0,15; 0,88) % redução (IC de 95%) 98% (95,7%; 99,2%) % pacientes com zero sangramento (IC de 95%) 5,6 (0,1; 27,3) 77,8 (52,4; 93,6) Mediana de TSA (IQR) 16,2 (11,49; 25,78) 0,0 (0,00; 0,00) Intervalos de confiança derivam do modelo de regressão binomial negativa (NBR) Dados comparativos intrapaciente a partir do estudo não intervencional (ENI) Apenas pacientes < 12 anos que participaram do ENI e do estudo HAVEN por pelo menos 12 semanas são incluídos.

Sangramentos tratados: sangramentos tratados com agentes de bypass.

Definições de sangramento adaptadas com base nos critérios ISTH.

TSA = taxa de sangramento anualizada; IC = intervalo de confiança; IR = índice de redução .

Nota: 15 dos 18 pacientes receberam profilaticamente o agente de bypass profilático previamente; 3 pacientes receberam o agente de bypass antes dos episódios. .

Resultados relacionados à saúde em pacientes pediátricos Resultados relacionados à saúde no estudo HAVEN 2 3 No HAVEN 2, o QVRS para pacientes entre ≥ 8 a < 12 anos foi avaliad o na semana 25, com base no Haemo -QoL-SF questionnaire para crianças. O Haemo -QoL-SF é uma medida confiável e válida do QVRS (vide Tabela 12).

Tabela 12 – HAVEN 2: Mudança da linha basal do escore de saúde física Haemo-QoL-SF de pacientes (≥ 8 a < 12 anos) após o tratamento de profilaxia com Hemcibra ® Haemo-QoL-SF Escore de saúde física (intervalo: 0 a 100) a Escore médio da linha basal (IC de 95%) (n=18) 29,51 (16,38-42,65) Mudança média da linha basal (IC de 95%) (n= 15) -21,67 (- 37,08 - -6,25) a Escores baixos (escore com mudança negativa) refletem o melhor do funcionamento No HAVEN 2, o QVRS para pacientes < 12 anos também foi avaliado na semana 25, com base no questionário Adapted InhibQoL, completados pelos cuidadores, com aspectos relacionados a carga do cuidador. O Adapted InhibQoL é uma medida confiável e válida para avaliação da QVRS (vide Tabela 13).

Tabela 13 - HAVEN 2: Mudança da linha basal no escore de saúde física relatada pelo cuidador dos pacientes (<12 anos de idade) após o tratamento de profilaxia com Hemcibra ®:

Adapted InhibQoL com aspectos de carga do cuidador Escore de saúde física (intervalo: 0 a 100) a Escore médio da linha basal (IC de 95%) (n=54) 37,2 (31,5 - 42,8) Mudança média da linha basal (IC de 95%) (n= 43) -32,4 (- 38,6 - -26,2) Escore lidando com inibidores (intervalo: 0 a 100) a Escore médio da linha basal (95% IC) (n=54) 57,7 (53,3 -62,1) Mudança média da linha basal (n= 43) - 24,6 (-30,1 - -19,1) Escore de persistência de tratamento (intervalo: 0 a 100) a Escore médio da linha basal (95% IC) (n=54) 44,5 (40,4 - 48,6) Mudança média da linha basal (n= 43) - 16,9 (-23,1 - -10,6) a Escores baixos (escore com mudança negativa) refletem o melhor do funcionamento Cirurgias e procedimentos nos estudos clínicos HAVEN A experiência com o uso de agentes bypass ou FVIII durante cirurgias e procedimentos em pacientes que recebem profilaxia com Hemcibra ® é limitada (para maiores informações consultar o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Hemcibra ® e Concentrado de Complexo Protrombínico Ativado [CCPa]).

Referências bibliográficas 1. Clinical Study Report - HAVEN 3. Report No. 1082237. March 2018. (CDS version 3.0).

2. Clinical Study Report - BH29884 (HAVEN 1) – A multicenter, open-label phase III study to evaluate the efficacy, safety, and pharmacokinetics of prophylactic emicizumab versus no prophylaxis in hemophilia A patients with inhibitors to factor VIII. Report No. 1070071. May 2017.

3. Interim Clinical Study Report – BH29992 (HAVEN 2) – A single arm, multicenter, open-label, phase III study to evaluate the efficacy, safety and pharmacokinetics of once weekly subcutaneous administration of emicizumab in hemophilia A pediatric patients with inhibitors to factor VIII. Report No.1074617. May 2017.

4. Supplemental Results Report (BH29992) (CDS version 2.0).

5. Interim Clinical Study Report - BO39182 (HAVEN 4). A multicenter, open-label phase III study to evaluate the efficacy, safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of emicizumab given every 4 weeks (Q4W) in patients with hemophilia A. Report No. 1079217. March 2018. (CDS version 3.0).

6. Clinical Study Report – BO39182 (HAVEN 4) - A multicenter, open-label phase III study to evaluate the efficacy, safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of emicizumab given every 4 weeks (Q4W) in patients with hemophilia A. Report No. 1085099. May 2018. (CDS version 4.0).

7. Interim Clinical Study Report – BO41423 (HAVEN 6). A Multicenter, Open-Label Study to Evaluate the Safety, Efficacy, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Emicizumab in Patients With Mild or Moderate Hemophilia A Without FVIII Inhibitors. Report No. 1107300. August 2021 (CDS version 8.0).

Características farmacológicas

Emicizumabe é um anticorpo tipo imunoglobulina G4 (IgG4) monoclonal humanizado com estrutura de dupla especificidade (anticorpo biespecífico), que liga o fator IXa ao fator X, produzido por tecnologia de DNA recombinante em células de ovário de hamster chinês (CHO).

Propriedades farmacodinâmicas Mecanismo de ação O emicizumabe liga o fator IX ativado ao fator X, restaurando a função faltante do fator VIII ativado, necessária para a hemostasia efetiva.

O emicizumabe não tem relação estrutural nem homologia sequencial com o fator VIII e, como tal, não induz nem reforça o desenvolvimento de inibidores diretos para o fator VIII.

Farmacodinâmica A hemofilia A é um distúrbio hereditário da coagulação sanguínea ligado ao cromossomo X, decorrente de uma deficiência da função do fator VIII, que resulta em sangramento nas articulações, músculos ou órgãos internos, espontaneamente ou como resultado de trauma acidental ou cirúrgico. A terapia profilática com Hemcibra ® encurta o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) e aumenta a atividade de fator VIII avaliada (usando um ensaio cromogênico com fatores de coagulação humanos). Esses dois marcadores farmacodinâmicos não refletem o verdadeiro efeito hemostático de emicizumabe in vivo (o TTPA é excessivamente encurtado, e a atividade de fator VIII pode ser superestimada), mas fornecem uma indicação relativa do efeito pró-coagulante de emicizumabe.

Propriedades farmacocinéticas A farmacocinética do emicizumabe foi determinada através de uma análise não compartimental em indivíduos saudáveis e usando uma análise farmacocinética populacional em um banco de dados composto de 389 pacientes com hemofilia A Absorção Depois da administração subcutânea em pacientes com hemofilia A, a meia-vida de absorção foi de 1,6 dias.

Depois de múltiplas administrações subcutâneas de 3 mg/kg, uma vez por semana, durante as primeiras quatro semanas, em pacientes com hemofilia A, a média (± DP) de concentrações plasmáticas mínimas de emicizumabe aumentou até atingir 52,6 ± 13,6 µg/mL na semana 5. As concentrações plasmáticas mínimas médias sustentadas do emicizumabe em estado de equilíbrio foram de 51,1 μg/mL, 46,7 μg/mL e 38,3 μg/mL com as doses de manutenção recomendadas de 1,5 mg/kg uma vez por semana, 3 mg/kg a cada duas semanas ou 6 mg/kg a cada quatro semanas, respectivamente (vide Figura 1, Tabela 14).

Figura 1 – HAVEN 1 (Estudo em adultos e adolescentes) e HAVEN 2 (Estudo pediátrico): média das concentrações plasmáticas mínimas de emicizumabe (µg/mL) A Cmínima, a Cmáx e as razões de Cmáx/Cmínima médias ( DP) em estado de equilíbrio para as doses de manutenção recomendadas de 1,5 mg/kg uma vez por semana, 3 mg/kg a cada duas semanas ou 6 mg/kg a cada quatro semanas são apresentadas na Tabela 14.

Tabela 14: Concentrações Médias ( DP) do emicizumabe no estado de equilíbrio Dose de Manutenção Parâmetros 1,5 mg/kg 1x/sem 3 mg/kg 1x/2sem 6 mg/kg 1x/4sem Cmáx, SS (μg/mL) 54,915,9 58,116,5 66,817,7 Cmédia, SS (μg/mL) 53,515,7 53,515,7 53,515,7 Cmínima, SS (μg/mL) 51,115,3 46,716,9 38,314,3 Proporção Cmáx/Cmínima 1,080,03 1,260,12 1,850,46 Cmédia, SS = concentração média em estado de equilíbrio; Cmáx, SS = concentração plasmática máxima em estado de equilíbrio; Cmínima, SS = concentração mínima em estado de equilíbrio; 1x/sem = uma vez por semana; 1x/2sem = a cada duas semanas; 1x/4sem = a cada quatro semanas. Parâmetros farmacocinéticos obtidos do modelo PK da população.

Foram observados perfis semelhantes de farmacocinética após a administração uma vez por semana (3 mg/kg/semana durante 4 semanas seguido por 1,5 mg/kg/semana) em adultos/adolescentes (a partir de 12 anos) e crianças (com menos de 12 anos) (vide Figura 2).

Figura 2: Concentração plasmática média do emicizumabe vs. perfis de tempo em pacientes ≥ 12 anos (estudos HAVEN 1 e HAVEN 3) em comparação a pacientes < 12 anos (estudo HAVEN 2) Em indivíduos saudáveis, a biodisponibilidade absoluta depois de administração subcutânea de 1 mg/kg foi entre 80,4% e 93,1%, dependendo do local da injeção. Perfis farmacocinéticos semelhantes foram observados depois da administração subcutânea no abdome, parte superior do braço e coxa. Emicizumabe pode ser administrado de forma intercambiável nessas regiões anatômicas (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Distribuição Depois de dose intravenosa única de 0,25 mg/kg de emicizumabe em indivíduos saudáveis, o volume de distribuição no estado de equilíbrio foi 106 mL/kg (isto é, 7,4 L para um adulto de 70 kg). Emicizumabe não se destina a uso intravenoso (vide item 8. Posologia e modo de usar).

O volume de distribuição aparente (V/F), estimado a partir da análise de farmacocinética populacional, em pacientes com hemofilia A, depois de múltiplas doses subcutâneas de emicizumabe, foi de 10,4 L.

Metabolismo O metabolismo de emicizumabe não foi estudado. Os anticorpos IgG são catabolizados principalmente p or proteólise lisossomal e depois eliminados ou reutilizados pelo organismo.

Eliminação Depois da administração intravenosa de 0,25 mg/kg em indivíduos saudáveis, a depuração total de emicizumabe foi de 3,26 mL/kg/dia (isto é, 0,228 L/dia para um adulto de 70 kg), e a meia-vida terminal média foi de 26,7 dias.

Depois de injeção subcutânea única em indivíduos saudáveis, a meia-vida de eliminação foi de, aproximadamente, quatro a cinco semanas.

Depois de múltiplas injeções subcutâneas em pacientes com hemofilia A, a depuração aparente foi de 0,272 L/dia, e a meia-vida aparente de eliminação foi de 26,8 dias.

Linearidade da dose Emicizumabe apresentou farmacocinética proporcional à dose em pacientes com hemofilia A em um intervalo de dose de 0,3 a 6 mg/kg, uma vez por semana, depois de administração subcutânea.

Farmacocinética em populações especiais Insuficiência renal Nenhum estudo dedicado ao efeito da insuficiência renal sobre a farmacocinética de emicizumabe foi conduzido.

A maioria dos pacientes com hemofilia A na análise farmacocinética da população apresentou função renal normal (N = 332; depuração de creatinina ≥ 90 mL/min) ou insuficiência renal leve (N = 27; depuração de creatinina de 60-89 mL/min). Apenas 2 pacientes apresentaram insuficiência renal moderada (depuração de creatinina de 30-59 mL/min).

Nenhum paciente apresentava insuficiência renal grave. A insuficiência renal leve ou moderada pareceu não ter impacto na farmacocinética do emicizumabe (vide item 8. Posologia e modo de usar – Instruções de dosagens especiais).

Insuficiência hepática Nenhum estudo dedicado ao efeito da insuficiência hepática sobre a farmacocinética de emicizumabe foi conduzido. A maioria dos pacientes com hemofilia A na análise de farmacocinética populacional tinha função hepática normal (bilirrubina e AST ≤ LSN, N=300) ou insuficiência hepática leve (bilirrubina ≤ LSN e AST > LSN ou bilirrubina < 1,0 a 1,5 x LSN e qualquer AST, N= 51). Apenas 6 pacientes apresentaram insuficiência hepática moderada (1,5 x LSN < bilirrubina ≤ 3 x LSN e qualquer AST). Insuficiência hepática leve ou moderada não afetou a farmacocinética de emicizumabe (vide item 8. Posologia e modo de usar – Instruções de dosagem especiais). O comprometimento hepático foi definido pelos critérios do Instituto Nacional do Câncer (NCI) de disfunção hepática.

Pediatria O efeito da idade sobre a farmacocinética de emicizumabe foi avaliado em uma análise de farmacocinética populacional que incluiu 5 lactentes (≥ 1 mês a < 2 anos), 55 crianças (≥ 2 anos a < 12 anos) e 50 adolescentes (12 a < 18 anos) com hemofilia A. A idade não afetou a farmacocinética de emicizumabe em pacientes pediátricos (vide item 8. Posologia e modo de usar – Instruções de dosagem especiais).

Geriatria O efeito da idade sobre a farmacocinética de emicizumabe foi avaliado em uma análise de farmacocinética populacional que incluiu 13 pacientes com 65 anos ou mais (nenhum dos pacientes tinha mais que 77 anos de idade). A biodisponibilidade relativa diminuiu com o aumento da idade, mas n ão foram observadas diferenças clinicamente importantes na farmacocinética de emicizumabe entre pacientes < 65 anos e pacientes ≥65 anos.

Raça As análises de farmacocinética populacional em pacientes com hemofilia A mostraram que a raça não afetou a farmacocinética de emicizumabe.

Genêro Dados limitados em pacientes femininos sugerem que o gênero não afeta a farmacocinética de Hemcibra ®.

Segurança pré-clínica Dados pré-clínicos não revelaram nenhum risco especial para humanos com base nos estudos de toxicidade com dose aguda e doses repetidas, que incluíam desfechos de segurança farmacológica e desfechos de toxicidade reprodutiva.

Carcinogenicidade Não foram realizados estudos de carcinogenicidade para estabelecer o potencial de carcinogenicidade de emicizumabe.

Genotoxicidade Não foram realizados estudos para estabelecer o potencial de mutagenicidade de emicizumabe.

Comprometimento da fertilidade Emicizumabe não causou nenhuma alteração toxicológica nos órgãos reprodutivos de macacos cynomolgus machos ou fêmeas em doses de até 30 mg/kg/semana nos estudos de toxicidade geral subcutânea de até 26 semanas de duração e em doses de até 100 mg/kg/semana em um estudo de toxicidade geral intravenosa de quatro semanas.

Toxicidade reprodutiva Não há dados disponíveis em relação aos possíveis efeitos colaterais de emicizumabe no desenvolvimento embriofetal.

Outros Em um estudo in vitro de liberação de citocinas que utilizou sangue total de adultos saudáveis, os níveis de citocinas induzidos por emicizumabe foram comparáveis aos induzidos por anticorpos de referência de baixo risco.

Imunogenicidade Os dados refletem o número de pacientes cujos resultados de exames foram considerados positivos para anticorpos anti-emicizumabe ao ser utilizado o ensaio enzimático por imunoabsorbância (ELISA) e/ou para anticorpos neutralizantes anti-emicizumabe utilizando o ensaio cromogênico do fator VIII. Os resultados de ensaios de imunogenicidade podem ser influenciados por diversos fatores, e isso inclui sensibilidade e especificidade do ensaio, manipulação da amostra, momento da coleta da amostra, medicamentos concomitantes e doença subjacente.

Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos anti-emicizumabe com a incidência de anticorpos contra outros produtos pode induzir a equívocos. A imunogenicidade do Hemcibra ® foi avaliada utilizando um ensaio imunoenzimático (ELISA) ou um ensaio de eletroquimioluminescência (ECL) para anticorpos anti-emicizumabe. Nos sete ensaios clínicos de fase III, as amostras positivas para anticorpos foram ainda avaliadas quanto à atividade neutralizante de anticorpos anti -emicizumabe, usando um ensaio cromogênico de FVIII modificado. Um total de 668 pacientes foram testados para anticorpos anti -emicizumabe. Nos ensaios clínicos agrupados Fase III, 5,1% (34/668) dos pacientes apresentaram resultado positivo para anticorpos anti -emicizumabe e 2,7% (18/668) dos pacientes desenvolveram anticorpos anti -emicizumabe que foram neutralizados in-vitro. A taxa positiva do anticorpo anti -emicizumabe pode ser subnotificada devido à limitação do ensaio. Destes dezoito pacientes, os anticorpos neutralizantes anti -emicizumabe não tiveram um impacto clinicamente significativo na farmacocinética ou eficácia do Hemcibra ® em catorze pacientes, enquanto a diminuição das concentrações plasmáticas de emicizumabe foi observada em quatro pacientes (0,6%). Um paciente (0,2%) do estudo HAVEN 2 que desenvolveu um anticorpo neutralizante anti-emicizumabe e diminuição do emicizumabe, apresentou perda de eficácia (manifestada como sangramento) após 5 semanas de tratamento e descontinuou o tratamento com Hemcibra ®. Em geral, o perfil de segurança de Hemcibra ® foi semelhantes entre os pacientes com anticorpos anti-emicizumabe (incluindo anticorpos neutralizantes) e aqueles sem (veja itens 5. Advertências e Precauções e 9. Reações Adversas)..

Contraindicações

Hemcibra ® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a emicizumabe ou qualquer um de seus excipientes.

Advertências e precauções

Gerais A fim de melhorar a rastreabilidade de medicamentos biológicos, a marca e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registrados (ou declarados) no arquivo do paciente.

Oriente os pacientes / cuidadores a registrar o número do lote do pro duto sempre que Hemcibra ® for aplicado fora do ambiente hospitalar .

Hemcibra ® e Concentrado de Complexo Protrombínico Ativado (CCPa) Microangiopatia trombótica associada à Hemcibra ® e ao CCPa Foram relatados casos de microangiopatia trombótica (MAT) em um estudo clínico que incluiu pacientes que recebiam a profilaxia com Hemcibra ®, quando foram aplicadas doses cumulativas de concentrado de complexo protrombínico ativado (CCPa) superiores a 100 U/kg/24 horas (vide item 2. Resultados de eficácia). O tratamento para os eventos de MAT incluiu tratamento de suporte com ou sem plasmaferese e hemodiálise. Observou-se evidência de melhora da MAT dentro de uma semana após a descontinuação do CCPa e interrupção do tratamento com Hemcibra ®. Essa melhora clínica rápida é diferente da evolução clínica habitual observada na síndrome hemolítico-urêmica atípica e MATs clássicas, como púrpura trombocitopênica trombótica (vide item 2. Resultados de eficácia).

Deve-se ter cautela ao tratar pacientes que correm alto risco de MAT (por exemplo, ter um histórico médico prévio ou história familiar de MAT), ou aqueles que estão recebendo medicações concomitantes conhecidas como um fator de risco para o desenvolvimento de MAT (por exemplo, ciclosporina, quinina, tacrolimus).

Pacientes que recebem profilaxia com Hemcibra ® devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de MAT quando recebem CCPa. O médico deve descontinuar imediatamente o CCPa e interromper a terapia com Hemcibra ® se ocorrerem sintomas clínicos e/ou achados laboratoriais compatíveis com MAT e tratar conforme indicação clínica. Os médicos e pacientes / cuidadores devem ponderar sobre os benefícios e riscos de reiniciar a profilaxia com Hemcibra ® depois da completa resolução de MAT, caso a caso. Se houver indicação de um agente de bypass em um paciente que está fazendo uso de profilaxia com Hemcibra ®, consulte a seguir as recomendações de dose para uso dos agentes de bypass.

Tromboembolismo associado à Hemcibra ® e ao CCPa Foram relatados eventos trombóticos em um estudo clínico com pacientes que recebiam profilaxia com Hemcibra ® quando doses cumulativas superiores a 100 U/kg / 24 horas de CCPa foram aplicadas (vide item 2. Resultados de eficácia). Nenhum dos casos precisou de terapia de anticoagulação, diferentemente dos tratamentos habituais de eventos trombóticos. Foi observada evidência de melhora ou resolução após a descontinuação do CCPa (vide item 2. Resultados de eficácia).

Pacientes que recebem a profilaxia com Hemcibra ® devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de tromboembolismo quando aplicam o CCPa. O médico deve descontinuar imediatamente o CCPa e interromper a terapia com Hemcibra ® se ocorrerem sintomas clínicos, resultados de exames de imagem e/ou achados laboratoriais compatíveis com eventos trombóticos e tratar conforme indicação clínica. Os médicos e pacientes / cuidadores devem ponderar sobre os benefícios e riscos de reiniciar a profilaxia com Hemcibra ® depois da completa resolução dos eventos trombóticos, caso a caso. Se houver indicação de um agente de bypass em um paciente em uso da profilaxia com Hemcibra ®, consulte a seguir as recomendações de dose para uso dos agentes de bypass.

Orientação sobre o uso de agentes de bypass em pacientes em uso de profilaxia com Hemcibra ® O tratamento com agentes de bypass deve ser descontinuado no dia anterior ao início da terapia com Hemcibra ®.

Os médicos devem discutir com todos os pacientes e/ou cuidadores a dose exata e o esquema dos agentes de bypass a serem utilizados, se necessário, enquanto fazem uso da profilaxia com Hemcibra ®.

Hemcibra ® aumenta o potencial de coagulação dos pacientes. A dose necessária do agente de bypass pode, portanto, ser menor que a utilizada sem a profilaxia com Hemcibra ®. A dose e a duração do tratamento com agentes de bypass vai depender da localização e extensão do sangramento e da condição clínica do paciente. Evite o uso de CCPa, a menos que não existam outras opções / alternativas de tratamento disponíveis. Se houver indicação do CCPa a paciente em uso de profilaxia com Hemcibra ®, a dose inicial não deve exceder 50 U/kg e o monitoramento laboratorial é recomendado (incluindo, mas não restringindo ao monitoramento da função renal, avaliações plaquetárias, e avaliação para trombose).

Se a hemorragia não for controlada com a dose inicial de CCPa até 50 U/kg, devem ser administradas doses adicionais de CCPa sob orientação ou supervisão médica, tendo em consideração a monitorização laboratorial para o diagnóstico de MAT ou tromboembolismo e verificação de hemorragias antes da administração repetida. A dose total de CCPa não deve exceder 100 U/kg nas primeiras 24 horas de tratamento. Os médicos assistentes precisam ponderar cuidadosamente sobre o risco de MAT e tromboembolismo (TE) frente o risco de sangramento ao considerar um tratamento com CCPa acima da dose máxima de 100 U/kg nas primeiras 24 horas.

Nos estudos clínicos, não foram observados casos de microangiopatia trombótica ou eventos trombóticos com o uso de FVII humano recombinante ativado (rFVIIa) isoladamente em pacientes em uso de profilaxia com Hemcibra ®.

A orientação para administração de agentes de bypass deve ser seguida durante, pelo menos, seis meses depois da descontinuação da profilaxia com Hemcibra ® (vide item 3. Características farmacológicas – Propriedades farmacocinéticas, eliminação).

Imunogenicidade O tratamento com Hemcibra® pode induzir anticorpos anti-emicizumabe. Anticorpos anti-emicizumabe foram reportados em 5,1% (34/668) de pacientes tratados com Hemcibra ® em ensaios clínicos. A maioria dos pacientes com anticorpos anti-emicizumabe não apresentou alteração nas concentrações plasmáticas de emicizumabe ou aumento nos eventos hemorrágicos; no entanto, em casos incomuns (incidência <1%), a presença de anticorpos neutralizantes anti-emicizumabe com diminuição da concentração de Hemcibra ® pode estar associada à perda de eficácia (vide itens 2.

Resultados de Eficácia e 3. Características Farmacológicas – Imunogenicidade e 9. Reações Adversas). Sinais clínicos de perda de eficácia devem ser monitorados (por exemplo, aumento nos eventos de sangramento), e, se observados, a avaliação da etiologia e uma possível mudança no tratamento deve ser consideradas, caso haja suspeitas de anticorpos neutralizantes anti-emicizumabe.

Informe o paciente e/ou cuidador sobre a ocorrência incomum (incidência < 1%) de perda de eficácia ao receber profilaxia Hemcibra ® devido à imunogenicidade (anticorpos anti-emicizumabe neutralizantes). Instrua o paciente e/ou cuidador a relatar imediatamente sinais clínicos de perda de eficácia (por exemplo, aumento de eventos de sangramento de escape).

Interferência em exame laboratorial de coagulação Hemcibra ® restaura a atividade perdida do cofator tenase do fator VIII ativado (FVIIIa). Exames laboratoriais de coagulação baseados em coagulação intrínseca (por exemplo, TTPA) medem o tempo total de coagulação, e isso inclui o tempo necessário para ativação de FVIII para FVIIIa pela trombina. Esses testes baseados na via intrínseca fornecerão tempos de coagulação evidentemente encurtados com Hemcibra ®, que não precisa de ativação pela trombina. O tempo de coagulação intrínseca excessivamente encurtado vai então afetar todos os ensaios de fator único baseados em TTPA, como o ensaio de atividade de FVIII em um estágio (vide Tabela 15). No entanto, ensaios de fator único que utilizam métodos cromogênicos ou de base imunológica não são afetados por Hemcibra ® e podem ser usados para monitorar parâmetros de coagulação durante o tratamento, com considerações específicas para ensaios de atividade cromogênica de FVIII, como descrito a seguir. Testes cromogênicos de atividade de fator VIII podem ser produzidos com proteínas de coagulação humanas ou bovinas. Ensaios que contêm fatores de coagulação humanos são responsivos a Hemcibra ®, mas podem superestimar o potencial hemostático clínico de Hemcibra ®. De forma inversa, os ensaios que contêm fatores de coagulação bovinos são insensíveis a Hemcibra ® (sem atividade medida) e podem ser usados para monitorar a atividade de fator VIII endógeno ou infundido ou para medir inibidores anti-FVIII. Hemcibra ® permanece ativo na presença de inibidores do fator VIII e assim produzirá um resultado falso negativo em ensaios Bethesda baseados em coagulação para inibição funcional de fator VIII. Entretanto, um ensaio Bethesda cromogênico que aplica um teste cromogênico de fator VIII de base bovina, que é insensível a Hemcibra ®, pode ser utilizado. Em resumo, os resultados dos testes laboratoriais baseados em coagulação intrínseca em pacientes tratados com Hemcibra ® não devem ser usados para monitorar sua atividade, determinar a dosagem para a reposição de fator ou anticoagulação, ou medir os títulos dos inibidores do fator VIII. Recomenda-se precaução na utilização de testes laboratoriais com base na coagulação intrínseca, uma vez que a interpretação errônea dos resultados pode levar a um tratamento insuficiente de doentes com episódios de hemorragia, que podem resultar em hemorragias potencialmente graves ou fatais. Por causa da extensa meia-vida de Hemcibra ®, efeitos sobre ensaios de coagulação podem persistir por até seis meses após a última dose (vide item 3. Características farmacológicas – Propriedades farmacocinéticas, eliminação). Testes laboratoriais afetados ou não pelo tratamento com Hemcibra ® são mostrados na Tabela 15 abaixo.

Tabela 15– Resultados de coagulograma afetados e não afetados por Hemcibra ® Resultados afetados por Hemcibra ® Resultados não afetados por Hemcibra ® Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) Ensaios Bethesda (baseados em coagulação) para títulos de inibidor de FVIII Ensaios de fator único de um estágio baseados em TTPA (por exemplo, atividade de fator VIII) Resistência de proteína C ativada baseada em TTPA

(RPCA) Tempo de coagulação ativada (TCA) Ensaios Bethesda (cromogênicos bovinos) para títulos de inibidor FVIII Tempo de trombina (TT) Ensaios de fator único de um estágio baseados em Tempo de protrombina (TP) Ensaios de fator único de base cromogênica exceto

FVIII* Ensaios de base imunológica (por exemplo, ELISA, métodos turbidimétricos) Testes genéticos de fatores de coagulação (por exemplo, Fator V de Leiden, Protrombina 20210

• Para considerações importantes relativas aos ensaios de atividade cromogênica de FVIII , vide item 6. Interações medicamentosas – Outras formas de interação.

População pediátrica Não há dados em crianças <1 ano de idade. O desenvolvimento do sistema hemostático em neonatos e lactentes é dinâmico e evolutivo, e as concentrações relativas de proteínas pró e anticoagulantes nesses pacientes devem ser levadas em consideração ao se fazer uma avaliação risco-benefício, incluindo risco potencial de trombose (por exemplo, trombose relacionada a cateter venoso central).

Gravidez e lactação Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulh eres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião -dentista.

Não há estudos clínicos sobre o uso de Hemcibra ® em gestantes. Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com Hemcibra ®. Não se sabe se Hemcibra ® pode provocar danos ao feto quando administrado à gestante ou se afeta a capacidade reprodutiva. Hemcibra ® deve ser utilizado durante a gravidez somente se o potencial benefício para a mãe exceder o potencial risco ao feto.

O uso seguro de Hemcibra ® durante o parto e trabalho de parto não foi estabelecido. Deve-se levar em conta que durante a gravidez e após o parto, o risco de trombose é aumentado e que várias complicações da gravidez estão associadas a um aumento do risco de coagulação intravascular disseminada (CIVD) .

Não se sabe se emicizumabe é excretado no leite humano. Não foi conduzido nenhum estudo para avaliar o impacto de emicizumabe sobre a produção de leite ou sua presença no leite materno. Sabe-se que a IgG humana está presente no leite materno. Os benefícios da amamentação no desenvolvimento e na saúde do lactente devem ser considerados, juntamente com a necessidade clínica de Hemcibra ® pela mãe, além de qualquer potencial efeito adverso sobre o lactente decorrente de Hemcibra ® D ou da condição subjacente materna.

Mulheres férteis em uso de Hemcibra ® devem usar contracepção efetiva durante e por, pelo menos, seis meses depois da interrupção do tratamento com Hemcibra ® (vide item 3. Características farmacológicas – Propriedades farmacocinéticas, eliminação).

Populações especiais Uso pediátrico A segurança e a eficácia do Hemcibra ® foram estabelecidas em pacientes pediátricos. O uso de Hemcibra ® em pacientes pediátricos com hemofilia A (com ou sem inibidores do FVIII) é suportado por dois estudos randomizados (HAVEN 3 e HAVEN 1) e três estudos de braço único (HAVEN 6, HAVEN 4 e HAVEN 2).

Esses cinco estudos clínicos incluíram, ao todo, 137 pacientes pediátricos nas seguintes faixas etárias: 61 adolescentes (12 a < 18 anos), 71 crianças (2 a < 12 anos) e 5 lactentes (1 mês a < 2 anos). Os resultados de segurança e eficácia foram compatíveis com os observados em adultos.

As concentrações plasmáticas mínimas no estado de equilíbrio do emicizumabe foram semelhantes entre pacientes adultos e pediátricos com doses equivalentes baseadas no peso (vide item 3. Características farmacológicas – Farmacocinética em populações especiais).

Uso geriátrico A segurança e a eficácia de Hemcibra ® não foram testadas especificamente em uma população geriátrica. Estudos clínicos de Hemcibra ® incluíram 15 pacientes com 65 anos ou mais. A biodisponibilidade relativa diminuiu em pacientes com a idade mais avançada, mas não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do emicizumabe entre pacientes < 65 anos e pacientes ≥ 65 anos (vide item 3. Características farmacológicas – Farmacocinética em populações especiais).

Insuficiência renal A segurança e a eficácia de Hemcibra ® não foram testadas especificamente em pacientes com insuficiência renal. Os dados disponíveis sobre o uso de Hemcibra ® em pacientes com insuficiência renal leve a moderada são limitados. Não existem dados disponíveis sobre o uso de Hemcibra ® em pacientes com insuficiência renal grave. Como Hemcibra ® é um anticorpo monoclonal e é eliminado por catabolismo e não por excreção renal, não se espera que seja necessária alteração da dose para pacientes com insuficiência renal (vide item 8. Posologia e modo de usar – Instruções de dosagem especiais e item 3. Características farmacológicas – Farmacocinética em populações especiais).

Insuficiência hepática A segurança e a eficácia de Hemcibra ® não foram testadas especificamente em pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes com insuficiência hepática leve e moderada foram incluídos em estudos clínicos. Não existem dados disponíveis sobre o uso de Hemcibra ® em pacientes com insuficiência hepática grave. Como Hemcibra ® é um anticorpo monoclonal e é eliminado por catabolismo e não por metabolismo hepático, não se espera que seja necessária alteração da dose para pacientes com insuficiência hepática (vide item 8. Posologia e modo de usar – Instruções de dosagem especiais e item 3. Características farmacológicas – Farmacocinética em populações especiais).

Abuso de drogas e dependência Hemcibra ® não tem potencial para abuso e dependência.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas Não há evidências de que o tratamento com Hemcibra ® resulte em aumento das reações adversas que possam levar à diminuição da capacidade de conduzir e usar máquinas.

Interações medicamentosas

Não foram realizados estudos adequados e bem controlados de interação medicamentosa com Hemcibra ®. A experiência clínica sugere a existência de interação medicamentosa entre Hemcibra ® e CCPa (vide item 5. Advertências e precauções e item 2. Resultados de eficácia). Existe uma possibilidade de hipercoagulabilidade com o uso concomitante de rFVIIa ou FVIII com Hemcibra ®, com base em experimentos pré-clínicos, embora a relevância clínica desses dados não seja conhecida. Como o Hemcibra ® aumenta o potencial de coagulação, a dose necessária para atingir a hemostasia durante o tratamento com o FVIIa ou FVIII pode ser mais baixa, se comparada ao uso na ausência do tratamento profilático com Hemcibra ®.

Em caso de complicação trombótica, o médico deve considerar interromper o tratamento com rFVIIa ou FVIII e interromper a profilaxia com Hemcibra ® conforme clinicamente indicado. O ajuste deve ser adaptado às circunstâncias clínicas individuais.

• A decisão sobre as modificações de dose deve levar em consideração a meia-vida dos medicamentos; especificamente, a interrupção do emicizumabe pode não ter um efeito imediato.
• O monitoramento usando um ensaio cromogênico FVIII pode orientar a administração de fatores de coagulação, e testes para características trombofílicas podem ser considerados.

A experiência com a administração concomitante de antifibrinolíticos com CCPa ou rFVIIa em pacientes recebendo profilaxia com Hemcibra ® é limitada. No entanto, a possibilidade de eventos trombóticos deve ser considerada quando os antifibrinolíticos sistêmicos são usados em combinação com um CCPa ou rFVIIa em pacientes recebendo Hemcibra ®.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Cuidados de conservação Conservar os frascos-ampola sob refrigeração (temperatura entre 2 a 8 °C).

Não congelar. Não agitar. Manter o frasco -ampola dentro do cartucho para proteger da luz.

Após retirados da refrigeração, os frascos que não forem abertos podem ser mantidos em temperatura ambiente (abaixo de 30 C) por até sete dias.

Depois de armazenados em temperatura ambiente, os frascos não abertos podem voltar à refrigeração. O tempo de armazenamento cumulativo em temperatura ambiente não deve exceder sete dias.

Prazo de validade Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data da fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde -o em sua embalagem original.

Hemcibra ® apresenta-se em um frasco-ampola de vidro incolor, que contém solução estéril incolor ou de coloração levemente amarelada.

A solução de Hemcibra ® deve ser inspecionada visualmente para garantir que não exista matéria particulada nem alteração da cor antes da administração. A solução de Hemcibra ® deve ser descartada se existir matéria particulada visível ou se o produto tiver alteração de cor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Instruções para uso Hemcibra ® é uma solução estéril, sem conservantes e pronta para uso em injeção subcutânea.

A solução de Hemcibra ® não precisa ser diluída.

Os frascos de Hemcibra ® solução para injeção destinam-se exclusivamente a uso único.

São necessários uma seringa (ou um adaptador de frasco), uma agulha para transferência e uma agulha para injeção para retirar a solução de Hemcibra ® do frasco-ampola e injetá-la por via subcutânea.

Para injeção de até 1 mL de solução de Hemcibra ® deve ser utilizada uma seringa de 1 mL. Para a administração de doses maiores de 1 mL e até 2mL de Hemcibra ®, utilizar uma seringa de 2 a 3 mL .

O critério de recomendação para seringas, agulhas e adaptadores de frasco é definido para garantir a administração correta e segura de Hemcibra ®. Esses critérios são baseados em considerações de manipulação (p or exemplo: precisão na administração, injeção subcutânea), características de Hemcibra ® (por exemplo: viscosidade) e compatibilidade entre Hemcibra ® e materiais do dispositivo.

Seringa de 1 mL Critérios: seringa de polipropileno ou policarbonato transparente com ponta Luer-Lok™ (em casos de indisponibilidade local, seringas com ponta Luer Slip poderão ser utilizadas), graduação 0,01 mL, estéril, exclusivamente para injeção, uso único, isenta de látex e não pirogênica. Quando utilizado em conjunto com o adaptador de frasco, uma seringa de 1 ml com êmbolo de espaço morto baixo que cumpra os requisitos descritos acima deverá ser utilizada.

Seringa de 2 a 3 mL Critérios: seringa de polipropileno ou policarbonato transparente com ponta Luer-Lok™ (em casos de indisponibilidade local, seringas com ponta Luer Slip poderão ser utilizadas), graduação 0,1 mL, estéril, exclusivamente para injeção, uso único, isenta de látex e não pirogênica. Quando utilizado em conjunto com o adaptador de frasco, uma seringa de 3 ml com êmbolo com pouco espaço morto que cumpra os requisitos descritos acima deverá ser utilizada.

Agulha de transferência ou adaptador de frasco:

Critérios para agulha de transferência: agulha de aço inoxidável com conexão Luer-Lok™ (em casos de indisponibilidade local, seringas com conexão Luer Slip poderão ser utilizadas), estéril, calibre 18 G, comprimento 1 a 1½’’, ponta ocluída (biselada) ou semiocluída, uso único, isenta de látex e não pirogênica.

Critérios para o adaptador de frasco: conexão de policarbonato com Luer -Lok™, estéril, com diâmetro apropriado ao gargalo do frasco de 15 mm externo, uso único, isento de látex e não pirogênico.

Agulha de injeção:

Critérios: agulha de aço inoxidável com conexão Luer-Lok™ (em casos de indisponibilidade local, seringas com conexão Luer Slip poderão ser utilizadas), estéril, calibre 26 G (intervalo aceitável: 25-27 G), comprimento preferivelmente 3/8" ou no máximo ½’’, uso único, isenta de látex e não pirogênica, preferencialmente incluindo característica de agulha de segurança.

Depois de transferido do frasco para a seringa, o medicamento deve ser usado imediatamente, porque não cont ém conservante antimicrobiano.

Incompatibilidades Não existe nenhuma incompatibilidade entre Hemcibra ® e as seringas, agulhas e adaptadores de frasco recomendadas.

Orientações gerais O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de hemofilia e/ou outros distúrbios hemorrágicos.

O tratamento com agentes de bypass deve ser descontinuado no dia anterior ao início da terapia com Hemcibra ® (vide item 5. Advertências e precauções). A profilaxia com o FVIII pode ser continuada durante os primeiros 7 dias de tratamento com o Hemcibra ®.

Dose recomendada (todos os pacientes) A dose recomendada é de 3 mg/kg, administrada por injeção subcutânea, uma vez por semana, nas primeiras quatro semanas, seguida por uma dose de manutenção, a partir da quinta semana, de:

• 1,5 mg/kg uma vez por semana, ou
• 3 mg/kg a cada duas semanas, ou
• 6 mg/kg a cada quatro semanas A dose de manutenção deve ser escolhida com base no regime de dosagem preferido do médico e do paciente/cuidador de modo a colaborar com a aderência do tratamento.

Modo de administração Hemcibra ® destina-se exclusivamente a uso subcutâneo.

Hemcibra ® deve ser administrado usando técnica de assepsia apropriada .

A injeção deve ser restrita aos locais de injeção recomendado s: o abdome, parte superior externa dos braços e coxas (vide item 3. Características farmacológicas – Propriedades farmacocinéticas, absorção). Não há dados disponíveis sobre injeção em outros locais do corpo.

A administração da injeção subcutânea Hemcibra ® na parte superior externa do braço deve ser realizada por um cuidador ou profissional da saúde.

Alternar o local da injeção pode ajudar a evitar ou reduzir as reações no local da injeção (vide item 2. Resultados de eficácia). A injeção subcutânea de Hemcibra ® não deve ser feita em áreas nas quais a pele esteja eritematosa, com hematoma, sensível ou endurecida ou em áreas nas quais existam manchas ou cicatrizes.

Durante o tratamento com Hemcibra ®, outros medicamentos para administração subcutânea devem, preferivelmente, ser injetados em regiões anatômicas diferentes das utilizadas para a aplicação de Hemcibra ®.

Administração pelo paciente e/ou cuidador Hemcibra ® destina-se ao uso sob orientação de um profissional da saúde. Depois de um treinamento adequado na técnica de injeção subcutânea, o paciente pode autoaplicar Hemcibra ® ou seu cuidador pode aplicar Hemcibra ®, desde que seu médico considere adequado.

O médico e o cuidador devem determinar se uma criança consegue fazer a autoaplicação de Hemcibra ® adequadamente. No entanto, a autoaplicação não é recomendada para crianças menores de 7 anos de idade.

Duração do tratamento Hemcibra ® destina-se ao tratamento profilático de longa duração.

Ajustes de dose durante tratamento Não são recomendados ajustes da dose de Hemcibra ®.

Doses atrasadas ou perdidas Se um paciente deixar de receber uma injeção subcutânea programada de Hemcibra ®, ele deve ser orientado a fazer a injeção o mais rapidamente possível, antes do dia da próxima dose agendada. O paciente deve então aplicar a próxima dose no dia usualmente programado para a próxima administração. O paciente não deve tomar duas doses no mesmo dia para compensar uma dose perdida.

Instruções de dosagem especiais Uso em crianças Não são recomendados ajustes de dose em pacientes pediátricos. Os dados atualmente disponíveis estão descritos nos itens 3. Características farmacológicas – Farmacocinética em populações especiais e 2. Resultados de eficácia.

Uso em idosos Não são recomendados ajustes da dose em pacientes com ≥ 65 anos de idade (vide item 3. Características farmacológicas – Farmacocinética em populações especiais).

Insuficiência renal Não são recomendados ajustes da dose em pacientes com insuficiência renal (vide item 3. Características farmacológicas – Farmacocinética em populações especiais).

Insuficiência hepática Não são recomendados ajustes da dose em pacientes com insuficiência hepática (vide item 3. Características farmacológicas – Farmacocinética em populações especiais).

Reações adversas

Como os ensaios clínicos são conduzidos sob condições muito variadas, as taxas de reação adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às taxas de estudos clínicos de outro medicamento e também podem não refletir as taxas observadas na prática.

As seguintes reações adversas ao medicamento (RAMs) são baseadas em dados agrupados de dois estudos clínicos randomizados em pacientes adultos e adolescentes (HAVEN 1 e HAVEN 3), um estudo clínico de braço único em pacientes adultos e adolescentes (HAVEN 4), um estudo pediátrico de braço único (HAVEN 2), e um estudo com pacientes de todas as idades (HAVEN 6), nos quais um total de 444 pacientes com hemofilia A receberam pelo menos uma dose de Hemcibra ® como profilaxia de rotina. Trezentos e sete pacientes (69.1%) eram adultos (destes os quais dois eram mulheres) (≥ 18 anos de idade), 61 (13.7 %) eram adolescentes (≥ 12 a < 18 anos de idade), 71 (16 %) eram crianças (≥ 2 a < 12 anos de idade) e 5 (1.1%) eram lactentes (1 mês a ≤ 2 anos). A duração mediana de exposição entre os estudos foi de 32 semanas (intervalo: 0,1 a 224,4 semanas).

As reações adversas notificadas com mais frequência observadas em ≥ 10% dos pacientes tratados com pelo menos uma dose de Hemcibra ® foram reações no local de injeção, cefaleia e artralgia.

No total, 4 pacientes (1%) que participavam de estudos clínicos fase III de profilaxia com Hemcibra ® foram retirados do tratamento por causa das RAMs, que foram microangiopatia trombótica, necrose cutânea e tromboflebite superficial, cefaleia e reação no local da injeção.

Um paciente foi retirado do estudo depois de desenvolver anticorpo anti-emicizumabe neutralizante associado à perda de eficácia (vide item 3. Características Farmacológicas).

As reações adversas ao medicamento provenientes dos estudos clínicos em pacientes que receberam Hemcibra ® são listadas pelo Grupo Sistêmico MedDRA (Tabela 16). As categorias de frequência correspondentes para cada RAM são baseadas na seguinte convenção: muito comuns (≥ 1/10), comuns (≥ 1/10 a < 1/100) e incomuns (≥ 1/1.00 a < 1/1000).

Tabela 16 – Resumo de reações adversas ao medicamento a partir de estudos clínicos agrupados com Hemcibra ® Grupo sistêmico Número de pacientes (n = 444) Porcentagem de pacientes Frequência RAM (MedDRA) Distúrbios gerais e condições no local de administração Reações no local da injeção 86 19.4% Muito comum Febre 23 5.2% Comum Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia 62 14% Muito comum Distúrbios gastrintestinais Diarreia 21 4.7% Comum Distúrbios musculoesqueléticos e de tecido conjuntivo Artralgia 63 14.2% Muito comum Mialgia 13 2.94% Comum Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Microangiopatia trombótica 3 <1% Incomum Infecções e infestações Trombose do seio cavernoso 1 < 1% Incomum Distúrbios cutâneos e de tecido subcutâneo Necrose cutânea 1 < 1% Incomum Distúrbios vasculares Tromboflebite superficial 1 < 1% Incomum Descrição das RAMs selecionadas A maioria das reações adversas graves reportadas nos estudos clínicos agrupados com Hemcibra ® foi microangiopatia trombótica (MAT) e eventos trombóticos, que incluíram trombose do seio cavernoso (TSC) e tromboflebite superficial concomitante com necrose cutânea ( vide item 5. Advertências e precauções).

Microangiopatia trombótica Nos estudos clínicos agrupados de fase III, eventos de microangiopatia trombótica foram reportados em <1% dos pacientes (3/444) e em 9,7% dos pacientes (3/31) que receberam pelo menos uma dose de CCPa. Relatou-se que cada paciente havia recebido doses cumulativas superiores a 100 U/kg/24 horas de CCPa, por 24 horas ou mais, enquanto fazia uso da profilaxia com Hemcibra ® antes do desenvolvimento de eventos MAT. Os pacientes apresentaram trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática e lesão renal aguda, sem deficiências graves de atividade ADAMTS13 (vide item 5. Advertências e precauções). O tratamento dos eventos de MAT incluiu cuidado de suporte com ou sem plasmaferese e hemodiálise. A evidência de melhora foi observada dentro de uma semana após a descontinuação do CCPa. Um paciente continuou o tratamento com Hemcibra ® depois da resolução da MAT sem recidiva (vide item 5. Advertências e precauções).

Eventos trombóticos Nos estudos clínicos agrupados de fase III, foram relatados eventos trombóticos sérios em <1% dos pacientes (2/373) e em 6,5% dos pacientes (2/444) que receberam pelo menos uma dose de CCPa. Relatou-se que cada paciente havia recebido doses cumulativas superiores a 100 U/kg/24 horas de CCPa enquanto fazia uso da profilaxia com Hemcibra ® antes do desenvolvimento de eventos trombóticos ( vide item 5. Advertências e precauções ). Nenhum dos casos necessitou terapia anticoagulação, diferentemente do tratamento usual de eventos trombóticos. Evidência de melhora ou resolução foi obser vada após a descontinuação do CCPa. Um paciente continuou o tratamento com Hemcibra ® depois da resolução do evento trombótico sem recidiva (vide item 5. Advertências e precauções).

Imunogenicidade Vide item 5. Advertências e precauções.

Caracterização do Tratamento com CCPa (nos estudos clínicos agrupados de fase III) Houve 82 casos de tratamento com CCPa, dos quais 8 (10%) consistiam em uma quantidade cumulativa média de mais de 100 U/kg/24 horas de CCPa durante pelo menos 24 horas; dois dos 8 casos esta vam associados a eventos trombóticos e três dos 8 casos estavam associados a MAT ( vide Tabela 17). Nenhum evento trombótico ou de MAT estava associado aos casos restantes de tratamento com CCPa De todos os casos de tratamento com CCPa 68% consistiam em uma infusão única de ≤ 100 U/kg.

Tabela 17 - Caracterização do Tratamento com CCPa nos Estudos Clínicos agrupados de Fase III Duração do tratamento com CCPa Quantidade cumulativa média de aPCC por mais de 24 horas (U/kg/24 horas) < 50 50 – 100 > 100 Menos de 24 horas 9 47 13 24 a 48 horas 0 3 1 a Mais de 48 horas 1 1 7 a, b, b, b

• Um caso de tratamento com CCPa é definido como todas as doses de CCPa recebidas pelo paciente, por qualquer motivo, até haver um período de 36 horas sem tratamento. Isso inclui todos os casos de tratamento com CCPa exceto aqueles ocorridos nos primeiros 7 dias e aqueles que ocorreram 30 dias após a descontinuação do Hemcibra ®. a Evento trombótico b Microangiopatia trombótica Reações no local da injeção Reações no local da injeção (RLIs) foram reportadas muito comumente (19.4%) em estudos clínicos. Todas as R LIs observadas em estudos clínicos Hemcibra ® foram reportadas como não graves e geralmente de intensidade leve a moderada e 94.9% das RLIs foi resolvida sem tratamento. Os sintomas comumente descritos de RLIs foram eritema no local da injeção (10.6%), dor no local da injeção (4.1%), prurido no local da injeção (2.9%) e inchaço no local da injeção (2.7%).

Pacientes com hemofilia A leve ou moderada sem inibidores do fator VIII (FVIII) O perfil de segurança de Hemcibra ® em pacientes com hemofilia A leve ou moderada sem inibidores do fator VIII (HAVEN 6), apresentou-se consistente com o perfil de segurança identificado nos estudos clínicos HAVEN conduzidos anteriormente, primariamente em pacientes com hemofilia A severa com ou sem inibidores do fator VIII. Não foram reportadas novas reações adversas.

Pós-Comercialização As seguintes reações adversas foram identificadas no acompanhamento pós-comercialização de Hemcibra ®.

As reações adversas do medicamento provenientes do acompanhamento pós -comercialização em pacientes que receberam Hemcibra ® são listadas pelo Grupo Sistêmico MedDRA (Tabela 18).

Tabela 18 - Caracterização do Tratamento com CCPa nos Estudos Clínicos agrupados de Fase III Grupo sistêmico Frequência RAM (MedDRA) Distúrbios do sistema imunológico Hipersensibilidade b Incomum Distúrbios cutâneos e de tecido subcutâneo Angioedema a Incomum Urticária b Comum Rash b Comum a Frequência estimada no limite máximo do intervalo de confiança de 95% utilizando a população de segurança do estudo clínico. b Frequência derivada de dados do estudo clínico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, notifique os eventos adversos pelo sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

A experiência com superdosagem de Hemcibra ® é limitada. A superdosagem acidental pode resultar em hipercoagulabilidade.

Os pacientes que recebem superdosagem acidental devem entrar em contato com seu médico imediatamente e devem ser monitorados atentamente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS – 1.0100.0667 Farm. Resp.: Liana Gomes de Oliveira – CRF-SP nº 32.252 Fabricado por: Chugai Pharma Manufacturing Co. Ltd., Utsunomiya City, Japão ou Samsung Biologics Co.

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Embalado por F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst, Suíça.

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VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 05/12/2024.

CDS 13.0_Prof Histórico de Alteração para Bula Dados da Submissão Eletrônica Dados da Petição / Notificação que Altera a Bula Dados das Alterações de Bula Data do Expediente Nº Expediente Assunto Data do Expediente Nº Expediente Assunto Data de Aprovação Itens da Bula Versões (VP

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