Durvalumabe: bula, para que serve e como usar

BULA COMPLETA

Bula de Imfinzi

Biológico · Astrazeneca do Brasil Ltda · Reg. MS 1.1618.0266 · bula de 10/01/2025

Versão para o paciente

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Identificação do medicamento

IMFINZI ® (durvalumabe) AstraZeneca do Brasil Ltda.

Solução injetável para infusão intravenosa 50 mg/mL

IMFINZI ® durvalumabe

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Apresentações

Solução injetável para infusão intravenosa de 500 mg/10 mL (50 mg/mL) em embalagem com 1 frasco-ampola contendo 10 mL da solução.

Solução injetável para infusão intravenosa de 120 mg/2,4 mL (50 mg/mL) em embalagem com 1 frasco-ampola contendo 2,4 mL da solução.

Via intravenosa

Uso adulto

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Composição

Cada mL contém 50 mg de IMFINZI.

Cada frasco-ampola de 2,4 mL contém 120 mg de durvalumabe.

Cada frasco-ampola de 10 mL contém 500 mg de durvalumabe.

Excipientes: L-histidina, Cloridrato monohidratado de L-histidina, α,α-trealose desidratada, polissorbato 80, água para injeção.

Para que este medicamento é indicado?

Câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) IMFINZI (durvalumabe) é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) estágio III irressecável, cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina.

IMFINZI (durvalumabe), em combinação com tremelimumabe e quimioterapia à base de platina, é indicado para o tratamento de primeira linha de adultos com CPNPC metastático sem mutações sensibilizantes do EGFR ou mutações positivas do ALK.

Câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) IMFINZI, em combinação com etoposídeo e carboplatina ou cisplatina, é indicado para o tratamento em primeira linha de paciente com câncer de pulmão de pequenas células em estágio extensivo

(cppc-ee).

IMFINZI é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de pequenas células em estágio limitado (CPPC-EL), cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina.

Câncer do Trato Biliar (CTB) IMFINZI (durvalumabe), em combinação com quimioterapia à base de gencitabina mais cisplatina, é indicado para o tratamento de primeira linha em pacientes com câncer do trato biliar (CTB) localmente avançado ou metastático.

Câncer hepatocelular (CHC) IMFINZI (durvalumabe), em combinação com tremelimumabe, é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma hepatocelular avançado ou irressecável.

Câncer de endométrio IMFINZI (durvalumabe) em combinação com paclitaxel e carboplatina, seguido de manutenção com:

IMFINZI (durvalumabe) em monoterapia, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de endométrio avançado ou recorrente.
IMFINZI (durvalumabe) em combinação com olaparibe, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de endométrio avançado ou recorrente proficiente na expressão de enzimas de reparo (pMMR)

Como este medicamento funciona?

O durvalumabe é um anticorpo monoclonal, que é um tipo de proteína concebido para reconhecer e se ligar a uma determinada substância alvo no corpo. O IMFINZI é um medicamento que pode auxiliar o seu sistema imunológico a combater o câncer. Como consequência, IMFINZI poderá gerar um processo inflamatório que poderá atacar órgãos e tecidos normais em muitas áreas do seu corpo, afetando a forma como funcionam.

IMFINZI só será prescrito a você por um médico com experiência no uso de medicamentos para o câncer. Se você tiver dúvidas sobre como IMFINZI funciona ou porque este medicamento foi prescrito para você, consulte o seu médico.

Quando não devo usar este medicamento?

Não há contraindicações para IMFINZI.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Converse com seu médico, farmacêutico e/ou enfermeiro antes de utilizar IMFINZI.

Antes do tratamento com IMFINZI, converse com seu médico se você:

tem problemas no sistema imunológico ou doença autoimune, como doença de Crohn, colite ulcerativa ou lúpus;
recebeu transplante de órgão;
tem problemas respiratórios ou nos pulmões;
tem problemas hepáticos;
está tratando alguma infecção;
está grávida ou planeja engravidar. IMFINZI pode prejudicar o seu feto. Se você puder engravidar, você deve usar um método eficaz de contracepção durante o seu tratamento e por mais pelo menos 3 meses após a última dose de IMFINZI.
está amamentando ou planeja amamentar. Não se sabe se IMFINZI é excretado no leite materno. Não amamente durante o tratamento e durante pelo menos mais 3 meses após a última dose de IMFINZI.

Se alguma das situações acima se aplicar a você (ou se você não tiver certeza), fale com seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Ao receber IMFINZI, você poderá ter alguns efeitos colaterais que podem ser graves.

Se você apresentar alguma das seguintes situações, contate ou consulte imediatamente o seu médico. O seu médico pode lhe prescrever outros medicamentos para evitar complicações mais graves e reduzir seus sintomas.

O seu médico pode suspender a dose seguinte de IMFINZI ou encerrar seu tratamento.

inflamação dos pulmões. Os sinais e sintomas podem incluir tosse ou agravamento da tosse, falta de ar ou dor no peito.
inflamação do fígado. Os sinais e sintomas podem incluir amarelamento da pele ou do branco dos olhos, náusea severa ou vômitos, dor no lado direito da área do estômago (abdômen), sonolência, urina escura, sangramento ou contusões mais facilmente do que o normal ou diminuição do apetite.
inflamação dos intestinos. Os sinais e sintomas podem incluir diarreia ou mais evacuações que o habitual, fezes pretas, escurecidas, pegajosas ou fezes com sangue ou muco, dor severa na área do estômago, aumento de sensibilidade ou pode levar a um orifício na parede intestinal.
inflamação das glândulas hormonais (especialmente da tireoide, das adrenais, da pituitária e pâncreas).

Os sinais e sintomas podem incluir dores de cabeça que não desaparecem ou dores de cabeça incomuns, cansaço extremo, aumento ou perda de peso, tonturas ou desmaios, sensação de mais fome ou sede do que o habitual, queda de cabelo, sensação de frio, constipação, mudanças na sua voz, urinar com mais frequência do que o habitual, náuseas ou vômitos, dor na área do estômago (abdômen), alterações no humor ou comportamento, tais como diminuição do desejo sexual, irritabilidade ou esquecimento, respiração rápida e profunda, confusão ou cheiro doce em seu hálito, um gosto doce ou metálico em sua boca ou um odor diferente em sua urina ou suor.

inflamação dos rins. Os sinais e sintomas podem incluir alterações na quantidade ou na coloração da urina, inchaço em seus tornozelos ou perda de apetite.
inflamação da pele ou boca. Os sinais e sintomas podem incluir erupções cutâneas, coceira, bolhas na pele ou úlceras na boca ou em membranas mucosas.
inflamação do coração. Os sinais e sintomas podem incluir dor no peito, falta de ar ou batimento cardíaco irregular.
inflamação ou problemas dos músculos. Os sinais e sintomas podem incluir fraqueza muscular, cansaço e/ ou dor e/ ou fadiga rápida dos músculos, em uma ou mais áreas do seu corpo.
inflamação do cérebro: os sinais e sintomas podem incluir convulsões, dor de cabeça, febre, calafrios, vômitos, confusão e sonolência.
baixo número de plaquetas. Os sinais e sintomas podem incluir sangramento (por exemplo, sangramento no nariz ou gengiva) e/ ou hematomas.
baixo número de glóbulos vermelhos nos exames. Os sinais e sintomas podem incluir falta de ar, fadiga, pele pálida e/ou batimentos cardíacos acelerado. Quando IMFINZI é utilizado em combinação com olaparibe, estes sintomas podem ser um sinal de “aplasia pura de série vermelha” (APSV), uma condição na qual não são produzidos glóbulos vermelhos, ou “anemia hemolítica autoimune” (AHAI), uma condição na qual há uma degradação excessiva dos glóbulos vermelhos.
infecções severas. Os sinais e sintomas podem incluir febre, tosse, urinar com mais frequência que o habitual, dor ao urinar ou sintomas semelhantes à gripe.inflamação dos nervos. Os sinais e sintomas podem incluir dor; fraqueza e paralisia nas mãos, pés ou braços.
inflamação das articulações. Os sinais e sintomas incluem dor nas articulações, inchaço e/ou rigidez.
inflamação do olho. Os sinais e sintomas incluem vermelhidão ocular, dor ocular, sensibilidade à luz e/ou alterações na visão.
reações relacionadas à infusão. Os sinais e sintomas podem incluir calafrios ou tremores, coceira ou erupção cutânea, rubor, falta de ar ou chiado no peito, tonturas, febre, sensação de desmaio, dores nas costas ou pescoço, ou inchaço facial.

Crianças e adolescentes IMFINZI não foi estudado em crianças ou adolescentes. Não administre este medicamento a crianças e adolescentes menores de 18 anos.

Outros medicamentos e IMFINZI Informe seu médico ou farmacêutico se você estiver tomando, se tiver tomado recentemente ou se você for tomar medicamentos. Isto inclui medicamentos à base de plantas e medicamentos obtidos sem receita médica.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas É pouco provável que durvalumabe afete a capacidade para dirigir e operar máquinas. No entanto, se você apresentar reações adversas que afetem sua capacidade de concentração e reação, você deve ter cuidado ao dirigir ou operar máquinas.

Gravidez

Se você estiver grávida, ou achar que está grávida, ou estiver planejando uma gravidez, fale com o seu médico.
Se você puder engravidar, você deve usar um método eficaz de contracepção durante o seu tratamento com IMFINZI e por pelo menos 3 meses após a última dose.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação Se você estiver amamentando, fale com o seu médico.

Não amamente enquanto estiver usando IMFINZI e por pelo menos 3 meses após a última dose.

Não se sabe se IMFINZI é excretado no leite materno.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

IMFINZI deve ser conservado sob refrigeração (2ºC a 8°C). Não congelar. Não agitar. Manter o frasco dentro da embalagem original para protegê-lo da luz.

IMFINZI apresenta-se como um frasco de dose única que não contém conservante e não deve ser armazenado depois que o lacre do frasco for perfurado ou depois que o frasco for aberto.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com os requisitos locais.

Número do lote, data de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo da solução para infusão IMFINZI não contém conservante. Administre a solução para infusão imediatamente após a preparação. Se a solução para infusão não for administrada imediatamente, e ela precisar ser armazenada, o tempo total desde a punção do frasco até o início da administração não deve exceder 28 dias em 2°C a 8°C ou 12 horas, quando armazenado à temperatura até 25ºC. IMFINZI é uma solução estéril, transparente a opalescente (pode conter partículas brancas), incolor ou ligeiramente amarela, livre de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Modo de Usar IMFINZI deve ser administrado em um hospital ou clínica, sob a supervisão de um profissional de saúde habilitado.

IMFINZI será administrado através de uma infusão intravenosa durante aproximadamente 1 hora. Dependendo do seu tipo de câncer, IMFINZI pode ser administrado em combinação com outros medicamentos anticancerígenos.

O médico irá lhe informar sobre quantas vezes este procedimento será necessário.

Dependendo do seu tipo de câncer, IMFINZI pode ser administrado em combinação com outros medicamentos anticancerígenos.

Quando IMFINZI for administrado em combinação com quimioterapia para o câncer de pulmão, câncer do trato biliar, ou câncer de endométrio, você receberá primeiro IMFINZI seguido de quimioterapia.

Quando IMFINZI for administrado em combinação com tremelimumabe e quimioterapia para seu câncer de pulmão, você receberá primeiro tremelimumabe, seguido por IMFINZI, e então, quimioterapia à base de platina no mesmo dia.

Quando IMFINZI for administrado em combinação com tremelimumabe para o seu câncer de fígado, você receberá primeiro tremelimumabe seguido de IMFINZI.

Consulte o bula dos outros medicamentos anticancerígenos para compreender a sua utilização. Se você tiver dúvidas sobre esses medicamentos, pergunte ao seu médico.

Posologia Câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) A posologia recomendada é de 10 mg de durvalumabe para cada quilo do seu peso, a cada duas semanas ou 1500 mg a cada 4 semanas.

Caso seu peso corporal seja menor que 30 kg a dosagem utilizada deve ser baseada no seu peso. A posologia recomendada é de 10 mg de durvalumabe para cada quilo, a cada 2 semanas, ou 20 mg de durvalumabe para cada quilo, a cada 4 semanas, até que o seu peso aumente para mais de 30 kg.

Câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) metastático A posologia recomendada é de 1500 mg em combinação com tremelimumabe e quimioterapia à base de platina a cada 3 semanas (21 dias) por 4 ciclos (12 semanas).

Caso seu peso corporal seja menor que 30 kg a dosagem utilizada deve ser baseada no seu peso. A posologia recomendada é de 20 mg/kg de IMFINZI até que seu peso aumente para mais de 30 kg. Após quimioterapia à base de platina, a posologia para pacientes com peso corporal superior a 30 kg é de 1500 mg de IMFINZI a cada 4 semanas como monoterapia e terapia de manutenção com quimioterapia a cada 4 semanas.

Câncer de pulmão de pequenas células em estágio limitado (CPPC-EL) A posologia recomendada é de 1500 mg a cada 4 semanas.

Caso seu peso corporal seja menor que 30 kg a dosagem utilizada deve ser baseada no seu peso. A posologia recomendada é de 20 mg/kg de IMFINZI, a cada 4 semanas, até que seu peso aumente para mais de 30 kg.

Câncer de pulmão de pequenas células em estágio extensivo (CPPC-EE) A posologia recomendada é de 1500 mg em combinação com quimioterapia a cada 3 semanas (21 dias) por 4 ciclos. Após os 4 ciclos, a posologia recomendada é de 1500 mg, como agente único (monoterapia), a cada 4 semanas.

Caso seu peso corporal seja menor que 30 kg a dosagem utilizada deve ser baseada no seu peso. A posologia recomendada é de 20 mg de durvalumabe para cada quilo, em combinação com quimioterapia, a cada 3 semanas (21 dias) por 4 ciclos. Após os 4 ciclos, a posologia recomendada é de 20 mg de durvalumabe para cada quilo, a cada 4 semanas, como agente único (monoterapia).

Câncer do Trato Biliar (CTB) A posologia recomendada é de 1500 mg em combinação com quimioterapia a cada 3 semanas (21 dias) até 8 ciclos, seguidos de 1500 mg, como agente único (monoterapia), a cada 4 semanas.

Caso seu peso corporal seja menor que 30 kg a dosagem utilizada deve ser baseada no seu peso. A posologia recomendada é de 20 mg de durvalumabe para cada quilo, em combinação com quimioterapia, a cada 3 semanas (21 dias) até 8 ciclos. Posteriormente, a posologia recomendada é de 20 mg de durvalumabe para cada quilo, a cada 4 semanas, como agente único (monoterapia).

Câncer hepatocelular (CHC) A posologia recomendada é de 300 mg de tremelimumabe uma única vez em combinação com IMFINZI 1500 mg no Ciclo 1/Dia 1, seguidos por IMFINZI como agente único (monoterapia) a cada 4 semanas.

Caso seu peso corporal seja de 30 kg ou menos a dosagem utilizada deve ser baseada no seu peso. A posologia recomendada é de 20 mg de durvalumabe para cada quilo até que o seu peso aumente para mais de 30 kg, e administração única de tremelimumabe de 4 mg para cada quilo.

Câncer de endométrio A posologia recomendada é de 1120 mg de IMFINZI em combinação com paclitaxel e carboplatina a cada 3 semanas (21 dias) por um mínimo de 4 e até 6 ciclos, seguido de manutenção com 1500 mg a cada 4 semanas como agente único (monoterapia) ou em combinação com olaparibe 300 mg duas vezes ao dia.

Caso seu peso corporal seja de 30 kg ou menos a dosagem utilizada deve ser baseada no seu peso. A posologia recomendada é de 1120 mg de IMFINZI em combinação com paclitaxel e carboplatina a cada 3 semanas (21 dias) por um mínimo de 4 e até 6 ciclos, seguido de manutenção com 20 mg de IMFINZI para cada quilo, a cada 4 semanas como agente único (monoterapia) ou em combinação com olaparibe 300 mg duas vezes ao dia, até que você atinja um peso superior a 30 kg.

A segurança e a eficácia de IMFINZI em crianças abaixo de 18 anos não foram estabelecidas.

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos, pacientes com insuficiência renal ou insuficiência hepática leve a moderada.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que eu devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você esquecer de tomar uma dose, contate o seu médico assim que possível para remarcar a sua consulta. É bastante importante que você não perca suas consultas para administração de IMFINZI.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como outros medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais; no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.

Quando você recebe IMFINZI, pode ter alguns efeitos colaterais sérios.

Se tiver quaisquer efeitos colaterais, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isso inclui qualquer possível efeito colateral não mencionado nesta bula.

Os seguintes efeitos colaterais foram notificados em estudos clínicos com pacientes que receberam IMFINZI em monoterapia:

Muito comuns (pode afetar mais de 1 em 10 pessoas)

tosse e tosse produtiva
dor abdominal
diarreia
glândula tireoide hipoativa que pode causar cansaço ou ganho de peso (hipotireoidismo)
erupção cutânea
coceira
febre
infecções do trato respiratório superior Comuns (pode afetar até 1 em 10 pessoas)
inflamação dos pulmões (pneumonite)
voz rouca (disfonia)
testes hepáticos anormais (aumento da aspartato aminotransferase, aumento da alanina aminotransferase)
glândula tireoide hiperativa que pode causar aumento da frequência cardíaca ou perda de peso (hipertireoidismo)
testes de função renal anormais (aumento da creatinina no sangue)
dor ao urinar (disúria)
suor noturno
inchaço nas pernas (edema periférico)
infecção pulmonar (pneumonia)
infecção fúngica na boca
infecções dentárias e de tecidos moles orais
doença semelhante à gripe (Influenza)
dor muscular (mialgia)
reação à infusão do medicamento, que pode causar febre ou vermelhidão Incomuns (pode afetar até 1 em 100 pessoas)
condição que causa inflamação e cicatrização nos pulmões dificultando a respiração (doença pulmonar intersticial)
inflamação do fígado (hepatite)
inflamação do intestino (colite)
inflamação do pâncreas (pancreatite)
inflamação da glândula tireoide (tireoidite)
diminuição da secreção de hormônios produzidos pelas glândulas supra-renais (insuficiência adrenal)
inflamação dos rins (nefrite)
inflamação na pele (dermatite)
inflamação dos músculos (miosite) Raras (pode afetar até 1 em 1.000 pessoas)
função hipoativa da glândula pituitária (hipofisite/ hipopituitarismo) que pode causar cansaço e aumento na quantidade de urina
diabetes mellitus tipo 1
diabetes insipidus
inflamação na íris (uveíte)
uma condição que causa bolhas na pele e mucosas (penfigoide)
inflamação do coração (miocardite)
baixo número de plaquetas causado por uma reação imunológica (trombocitopenia imune) Efeitos colaterais que foram notificados com frequência desconhecida (não podem ser estimados a partir dos dados disponíveis)
uma condição que afeta os músculos causando dor, fraqueza e cansaço (polimiosite)
doença nas articulações que pode causar dor, inchaço e/ou rigidez, causada por uma reação imunológica (artrite imunomediada)
uma condição na qual os músculos ficam fracos e há uma fadiga rápida dos músculos (miastenia gravis)
inflamação do cérebro (encefalite)
inflamação dos nervos (síndrome de Guillain-Barré) Os seguintes efeitos colaterais foram notificados em estudos clínicos em pacientes com CPPC-EE recebendo IMFINZI em combinação com etoposídeo e carboplatina ou cisplatina:

Muito comuns (pode afetar mais de 1 em 10 pessoas)

baixo número de glóbulos brancos (neutropenia e leucopenia)
baixo número de glóbulos vermelhos (anemia)
baixo número de plaquetas (trombocitopenia)
tosse e tosse produtiva
náusea
constipação
vômitos
perda de cabelo (alopecia)• sensação de cansaço ou fraqueza
diminuição do apetite Comuns (pode afetar até 1 em 10 pessoas)
baixo número de glóbulos brancos com sinais de febre (neutropenia febril)
baixo número de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas (pancitopenia)
inflamação dos pulmões (pneumonite)
testes hepáticos anormais (aumento da aspartato aminotransferase, aumento da alanina aminotransferase)
inflamação do fígado (hepatite)
diarreia
dor abdominal
inflamação da boca ou lábios (estomatite)
glândula tireoide hiperativa que pode causar aumento da frequência cardíaca ou perda de peso (hipertireoidismo)
glândula tireoide hipoativa que pode causar cansaço ou ganho de peso (hipotireoidismo)
inflamação da glândula tireoide (tireoidite)
diminuição da secreção de hormônios produzidos pelas glândulas supra-renais (insuficiência adrenal)
testes de função renal anormais (aumento da creatinina)
dor ao urinar (disúria)
erupção cutânea
coceira
inflamação na pele (dermatite)
febre
inchaço nas pernas (edema periférico)
infecções do trato respiratório superior
infecção pulmonar (pneumonia)
infecções dentárias e de tecidos moles orais
dor muscular (mialgia)
reação à infusão do medicamento, que pode causar febre ou vermelhidão Incomuns (podem afetar 1 em 100 pessoas)
voz rouca (disfonia)
condição que causa inflamação e cicatrização nos pulmões dificultando a respiração (doença pulmonar intersticial)
inflamação do intestino (colite)
diabetes mellitus tipo 1
suor noturno
infecção fúngica na boca
doença semelhante à gripe (Influenza) Os seguintes efeitos colaterais foram notificados em estudos clínicos em pacientes com CPNPC metastático recebendo IMFINZI em combinação com tremelimumabe e quimioterapia à base de platina:

Muito comuns (pode afetar mais de 1 em cada 10 pessoas)

infecção do trato respiratório superior
infecção pulmonar (pneumonia)
baixo número de glóbulos vermelhos (anemia)
baixo número de glóbulos brancos (neutropenia e leucopenia)
baixo número de plaquetas (trombocitopenia)
glândula tireoide hipoativa que pode causar cansaço ou ganho de peso (hipotireoidismo)
diminuição do apetite
tosse e tosse produtiva
náusea
diarreia
constipação
vômito
testes hepáticos anormais (aumento da aspartato aminotransferase, aumento da alanina aminotransferase)
perda de cabelo (alopecia)
erupção cutânea
coceira
dor nas articulações (artralgia)
sensação de cansaço ou fraqueza
febre Comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas)
doença semelhante à gripe (Influenza)
infecção fúngica na boca
baixo número de glóbulos brancos com sinais de febre (neutropenia febril)
baixo número de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas (pancitopenia)
glândula tireoide hiperativa que pode causar aumento da frequência cardíaca ou perda de peso (hipertiroidismo)
diminuição dos níveis de hormônios produzidos pelas glândulas suprarrenais (insuficiência adrenal)
função hipoativa da glândula pituitária (hipofisite/ hipopituitarismo) que pode causar cansaço e aumento na quantidade de urina
inflamação da glândula tireoide (tireoidite)
inflamação dos pulmões (pneumonite)
voz rouca (disfonia)
inflamação da boca ou lábios (estomatite)
testes de função pancreática anormais (amilase aumentada, lipase aumentada)
dor abdominal
inflamação do intestino (colite)
inflamação do pâncreas (pancreatite)
inflamação do fígado (hepatite)
dor muscular (mialgia)
testes de função renal anormais (aumento da creatinina)
dor ao urinar (disúria)
inchaço das pernas (edema periférico)
reação à infusão do medicamento, que pode causar febre ou vermelhidão Incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas)
infecções dentárias e de tecidos moles orais
baixo número de plaquetas causado por uma reação imunológica (trombocitopenia imune)
diabetes insipidus
diabetes mellitus tipo 1
inflamação do cérebro (encefalite)
inflamação do coração (miocardite)
condição que causa inflamação e cicatrização nos pulmões dificultando a respiração (doença pulmonar intersticial)
inflamação da pele (dermatite)
suor noturno
uma condição que causa bolhas na pele e mucosas (penfigoide)
inflamação dos músculos (miosite)
uma condição que afeta os músculos causando dor, fraqueza e cansaço (polimiosite)
inflamação dos rins (nefrite)
inflamação da bexiga (cistite) Efeitos colaterais que foram notificados com frequência desconhecida (não podem ser estimados a partir dos dados disponíveis)
uma condição na qual os músculos ficam fracos e há uma fadiga rápida dos músculos (miastenia gravis)
inflamação dos nervos (síndrome de Guillain-Barré)
inflamação da membrana ao redor da medula espinhal e do cérebro (meningite)
buraco no intestino (perfuração intestinal) Os seguintes efeitos colaterais foram notificados em estudos clínicos em pacientes com CTB recebendo IMFINZI em combinação com gencitabina e cisplatina:

Muito comuns (pode afetar mais de 1 em 10 pessoas)

baixo número de glóbulos brancos (neutropenia ou leucopenia)
baixo número de glóbulos vermelhos (anemia)
baixo número de plaquetas (trombocitopenia)
náusea
constipação
dor abdominal
vômitos
diarreia
sensação de cansaço ou fraqueza
febre
testes hepáticos anormais (aumento da aspartato aminotransferase, aumento da alanina aminotransferase)
diminuição do apetite
erupção cutânea
coceira Comuns (pode afetar 1 em 10 pessoas)
baixo número de glóbulos brancos com sinais de febre (neutropenia febril)
zumbido
glândula tireoide hipoativa que pode causar cansaço ou ganho de peso (hipotireoidismo)
glândula tireoide hiperativa que pode causar aumento da frequência cardíaca ou perda de peso (hipertireoidismo)
diminuição da secreção de hormônios produzidos pelas glândulas supra-renais (insuficiência adrenal)
inflamação da boca ou lábios (estomatite)
testes de função pancreática anormais (aumento da amilase)
inchaço nas pernas (edema periférico)
arrepios
inchaço (edema)
mal-estar
testes hepáticos anormais (aumento da bilirrubina sanguínea, aumento da gama-glutamiltransferase)
inflamação do fígado (hepatite)
infecções do trato respiratório superior
infecção pulmonar (pneumonia)
infecção generalizada (sepse)
infecção fúngica na boca
reação à infusão do medicamento, que pode causar febre ou vermelhidão
aumento de magnésio no sangue
diminuição de minerais no sangue (potássio, sódio, cálcio, fosfato)
desidratação
dor nas costas
dor muscular (mialgia)
espasmos musculares
dor de cabeça
inflamação dos nervos causando dormência, fraqueza, formigamento ou dor/sensação de queimação nos braços e pernas (neuropatia periférica)
insônia
lesão aguda nos rins
testes de função renal anormais (aumento da creatinina)
dor ao urinar (disúria)
tosse e tosse produtiva
falta de ar (dispneia)
coágulo sanguíneo no pulmão (embolia pulmonar)
soluços
perda de cabelo (alopecia)
inflamação na pele (dermatite)
pressão arterial baixa (hipotensão) Incomuns (pode afetar até 1 em 100 pessoas)
ritmo cardíaco acelerado (taquicardia)
inflamação da glândula tireoide (tireoidite)
diabetes melitus tipo I
inflamação do pâncreas (pancreatite)
inflamação do intestino (colite)• infecções dentárias e de tecidos moles orais
presença de proteína na urina (proteinúria)
inflamação dos pulmões (pneumonite)
voz rouca (disfonia)
condição que causa inflamação e cicatrização nos pulmões dificultando a respiração (doença pulmonar intersticial)
suor noturno
uma condição que causa bolhas na pele e mucosas (penfigoide) Os seguintes efeitos colaterais foram notificados em estudos clínicos em pacientes com CHC irressecável recebendo IMFINZI em combinação com tremelimumabe:

Muito comuns (pode afetar mais de 1 em 10 pessoas)

glândula tireoide hipoativa que pode causar cansaço ou ganho de peso (hipotireoidismo)
dor abdominal
diarreia
inchaço das pernas (edema periférico)
febre
testes hepáticos anormais (aumento da aspartato aminotransferase, aumento da alanina aminotransferase)
tosse e tosse produtiva
coceira
erupção cutânea Comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas)
diminuição da secreção de hormônios produzidos pelas glândulas supra-renais (insuficiência adrenal)
glândula tireoide hiperativa que pode causar aumento da frequência cardíaca ou perda de peso (hipertiroidismo)
inflamação da glândula tireoide (tireoidite)
testes de função pancreática anormais (aumento da amilase, aumento da lipase)
inflamação do intestino (colite)
inflamação do pâncreas (pancreatite)
inflamação do fígado (hepatite)
infecções dentárias e de tecidos moles orais
doença semelhante à gripe (Influenza)
infecção pulmonar (pneumonia)
infecção do trato respiratório superior
reação à infusão do medicamento, que pode causar febre ou vermelhidão
dor muscular (mialgia)
teste de função renal anormal (aumento da creatinina)
dor ao urinar (disúria)
inflamação dos pulmões (pneumonite)
inflamação da pele (dermatite)
suor noturno Incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas)
inflamação do coração (miocardite)
hipófise hipoativa; inflamação da glândula pituitária
infecção fúngica na boca
inflamação dos músculos (miosite)
uma condição que afeta os músculos causando dor, fraqueza e cansaço (polimiosite)
uma condição na qual os músculos ficam fracos e há uma fadiga rápida dos músculos (miastenia gravis)
inflamação dos rins (nefrite)
voz rouca (disfonia)
condição que causa inflamação e cicatrização nos pulmões dificultando a respiração (doença pulmonar intersticial)
uma condição que causa bolhas na pele e mucosas (penfigoide) Os seguintes efeitos colaterais foram notificados em estudos clínicos em pacientes com câncer de endométrio tratados com IMFINZI em combinação com paclitaxel e carboplatina seguida de IMFINZI em monoterapia:

Mais comuns (podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas)

baixo número de glóbulos vermelhos (anemia)
baixo número de glóbulos brancos (neutropenia e leucopenia)
baixo número de plaquetas (trombocitopenia)
glândula tireoide hipoativa que pode causar cansaço ou ganho de peso (hipotireoidismo)
náusea
constipação
diarreia
vômitos
dor abdominal
sensação de cansaço ou fraqueza
inchaço nas pernas (edema periférico)
exames hepáticos anormais (aumento da aspartato aminotransferase; aumento da alanina aminotransferase)
diminuição no apetite
dor muscular (mialgia)
inflamação dos nervos causando dormência, fraqueza, formigamento ou dor/sensação de queimação nos braços e pernas (neuropatia periférica)
tontura
dor de cabeça
alterações no sabor dos alimentos (disgeusia)
tosse e tosse produtiva
falta de ar (dispneia)
perda de cabelo (alopecia)
erupção cutânea
coceira Comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas)
baixo número de linfócitos, um tipo de glóbulo branco (linfopenia)
baixo número de glóbulos brancos com sinais de febre
reações alérgicas
coágulo sanguíneo numa veia profunda, geralmente na perna (trombose venosa) que pode causar sintomas como dor ou inchaço nas pernas
glândula tireoide hiperativa que pode causar aumento da frequência cardíaca ou perda de peso (hipertireoidismo)
inflamação da glândula tireoide (tireoidite)
inflamação da boca ou lábios (estomatite)
indigestão ou azia (dispepsia)
inflamação do intestino (colite)
febre
infecções do trato respiratório superior
inflamação dentárias e orais de tecidos moles
doença semelhante à gripe (Influenza)
reação à infusão do medicamento, que pode causar febre ou vermelhidão
inflamação dos músculos (miosite)
teste de função renal anormal (aumento da creatinina)
dor ao urinar (disúria)
inflamação pulmonar (pneumonite)
inflamação da pele (dermatite) Incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas)
baixo número de plaquetas causado por uma reação imunológica (trombocitopenia imune)
diminuição da secreção de hormônios produzidos pelas glândulas supra-renais (insuficiência adrenal)
diabetes mellitus tipo 1
inflamação na íris (uveíte)
inflamação do fígado (hepatite)
infecção pulmonar (pneumonia)
infecção fúngica na boca
doença nas articulações que pode causar dor, inchaço e/ou rigidez, causada por uma reação imunológica (artrite imunomediada)
uma condição na qual os músculos ficam fracos e há uma fadiga rápida dos músculos (miastenia gravis)
voz rouca (disfonia)
condição que causa inflamação e cicatrização nos pulmões dificultando a respiração (doença pulmonar intersticial)
suor noturno
uma condição que causa bolhas na pele e mucosas (penfigoide) Os seguintes efeitos colaterais foram notificados em estudos clínicos em pacientes com câncer de endométrio tratados com IMFINZI em combinação com paclitaxel e carboplatina seguida de IMFINZI em combinação com olaparibe:

Mais comuns (podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas)

baixo número de glóbulos vermelhos (anemia)
baixo número de glóbulos brancos (neutropenia e leucopenia)
baixo número de plaquetas (trombocitopenia)
glândula tireoide hipoativa que pode causar cansaço ou ganho de peso (hipotireoidismo)
náusea
constipação
diarreia
vômitos
dor abdominal
inflamação da boca ou lábios (estomatite)
sensação de cansaço ou fraqueza
inchaço nas pernas (edema periférico)
febre
exames hepáticos anormais (aumento da aspartato aminotransferase; aumento da alanina aminotransferase)
infecções do trato respiratório superior
diminuição no apetite
dor muscular (mialgia)
inflamação dos nervos causando dormência, fraqueza, formigamento ou dor/sensação de queimação nos braços e pernas (neuropatia periférica)
tontura
dor de cabeça
alterações no sabor dos alimentos (disgeusia)
teste de função renal anormal (aumento da creatinina)
tosse e tosse produtiva
falta de ar (dispneia)
perda de cabelo (alopecia)
erupção cutânea
coceira Comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas)
baixo número de linfócitos, um tipo de glóbulo branco (linfopenia)
baixo número de glóbulos brancos com sinais de febre
aplasia pura de série vermelha (APSV) (doença que causa redução ou ausência da produção de glóbulos vermelhos na medula óssea, levando a uma anemia grave e progressiva)
reações alérgicas
coágulo sanguíneo numa veia profunda, geralmente na perna (trombose venosa) que pode causar sintomas como dor ou inchaço nas pernas
glândula tireoide hiperativa que pode causar aumento da frequência cardíaca ou perda de peso (hipertireoidismo)
inflamação da glândula tireoide (tireoidite)
indigestão ou azia (dispepsia)
inflamação do intestino (colite)
infecção pulmonar (pneumonia)
infecção fúngica na boca
infecção dentárias e orais de tecidos moles
reação à infusão do medicamento, que pode causar febre ou vermelhidão
dor ao urinar (disúria)
inflamação pulmonar (pneumonite)
voz rouca (disfonia)
inflamação da pele (dermatite) Incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas)
redução de todas as linhagens celulares do sangue periférico (pancitopenia)
inflamação na íris (uveíte)
inflamação do fígado (hepatite)
doença semelhante à gripe (Influenza)
inflamação dos músculos (miosite)
condição que causa inflamação e cicatrização nos pulmões dificultando a respiração (doença pulmonar intersticial)
suor noturno Os seguintes efeitos colaterais foram notificados em estudos clínicos em pacientes com CPPC-EL recebendo IMFINZI em monoterapia:

Muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas)

glândula tireoide hipoativa que pode causar cansaço ou ganho de peso (hipotireoidismo)
glândula tireoide hiperativa que pode causar aumento da frequência cardíaca ou perda de peso (hipertireoidismo)
diarreia
infecção pulmonar (pneumonia)
tosse e tosse produtiva
inflamação dos pulmões (pneumonite)
erupção cutânea
coceira Comuns (podem afetar 1 em 10 pessoas)
diminuição da secreção de hormônios produzidos pelas glândulas supra-renais (insuficiência adrenal)
inflamação da glândula tireoide (tireoidite)
dor abdominal
febre
inchaço nas pernas (edema periférico)
testes hepáticos anormais (aumento da aspartato aminotransferase, aumento da alanina aminotransferase)
inflamação do fígado (hepatite)
infecções do trato respiratório superior
infecção fúngica na boca
infecções dentárias e de tecidos moles orais
doença semelhante à gripe (Influenza)
reação à infusão do medicamento, que pode causar febre ou vermelhidão
dor muscular (mialgia)
testes de função renal anormais (aumento da creatinina)
condição que causa inflamação e cicatrização nos pulmões dificultando a respiração (doença pulmonar intersticial)
inflamação na pele (dermatite) Incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas)
inflamação do coração (miocardite)
função hipoativa da glândula pituitária (hipofisite/ hipopituitarismo) que pode causar cansaço e aumento na quantidade de urina
diabetes mellitus tipo 1
inflamação do pâncreas (pancreatite)
inflamação do cérebro (encefalite)
dor ao urinar (disúria)
inflamação dos rins (nefrite) Informe imediatamente o seu médico se detectar os efeitos colaterais listados acima.

Imunogenicidade Tal como acontece com todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial para imunogenicidade. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio.

Avise seu médico imediatamente caso você sinta algum dos efeitos colaterais listados acima.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não há tratamento específico em caso de uso de quantidade maior que a indicada de durvalumabe, e os sintomas da superdose de não estão estabelecidos. Neste caso, os médicos devem seguir as medidas gerais de suporte e devem tratar sintomaticamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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Dizeres legais

MS - 1.1618.0266 Farm. Resp.: Maurício Rivas Marante - CRF-SP nº 28.847 Fabricado por: Catalent Indiana, LLC – Indiana – Estados Unidos da América Ou Fabricado por: AstraZeneca AB (Gärtunavägen) – Södertälje – Suécia Importado pela: AstraZeneca do Brasil Ltda.

Rod. Raposo Tavares, km 26,9 – Cotia – SP – CEP 06707-000

Cnpj: 60.318.797/0001-00

Uso restrito a hospitais

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA IMFINZI é uma marca do grupo de empresas AstraZeneca.

IMF057 Este texto da bula foi aprovado pela ANVISA em 10/01/2025.

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Versão para o profissional de saúde

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Identificação do medicamento

IMFINZI ® (durvalumabe) AstraZeneca do Brasil Ltda.

Solução injetável para infusão intravenosa 50 mg/mL

IMFINZI ® durvalumabe

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Apresentações

Solução injetável para infusão intravenosa de 500 mg/10 mL (50 mg/mL) em embalagem com 1 frasco-ampola contendo 10 mL da solução.

Solução injetável para infusão intravenosa de 120 mg/2,4 mL (50 mg/mL) em embalagem com 1 frasco-ampola contendo 2,4 mL da solução.

Via intravenosa

Uso adulto

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Composição

Cada mL contém 50 mg de IMFINZI.

Cada frasco-ampola de 2,4 mL contém 120 mg de durvalumabe.

Cada frasco-ampola de 10 mL contém 500 mg de durvalumabe.

Excipientes: L-histidina, cloridrato mono-hidratado de L-histidina, α,α-trealose desidratada, polissorbato 80, água para injeção.

Ii) informações técnicas para profissionais de saúde

Indicações

Câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) IMFINZI (durvalumabe), em combinação com etoposídeo e carboplatina ou cisplatina, é indicado para o tratamento em primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de pequenas células em estágio extensivo

(cppc-ee).

IMFINZI (durvalumabe) é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de pequenas células em estágio limitado (CPPC-EL), cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação (QRT) à base de platina.

Câncer hepatocelular (CHC) IMFINZI (durvalumabe), em combinação com tremelimumabe, é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma hepatocelular avançado ou irressecável.

Câncer de endométrio IMFINZI (durvalumabe) em combinação com paclitaxel e carboplatina, seguido de manutenção com:

IMFINZI (durvalumabe) em monoterapia, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de endométrio avançado ou recorrente.
IMFINZI (durvalumabe) em combinação com olaparibe, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de endométrio avançado ou recorrente proficiente na expressão de enzimas de reparo (pMMR)

Resultados de eficácia

Eficácia clínica A posologia de IMFINZI de 10 mg/kg a cada 2 semanas, 1120 mg a cada 3 semanas ou 1500 mg a cada 4 semanas foi avaliada em estudos clínicos em CPNPC, CPPC-EE e câncer de endométrio. Com base na modelagem e simulação da exposição, relações de exposição-segurança e comparações de dados de exposição-eficácia, não se antecipou diferenças clinicamente significativas na eficácia e segurança entre as posologias de IMFINZI de 10 mg/kg a cada 2 semanas, 1120 mg a cada 3 semanas ou e 1500 mg a cada 4 semanas, conforme indicado.

Câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) – Estudo PACIFIC A eficácia de IMFINZI foi avaliada no estudo PACIFIC (NCT02125461), um estudo multicêntrico randomizado, duplo-cego, controlado com placebo em pacientes com CPNPC estágio III irressecável. Neste estudo que suportou o registro desta indicação, IMFINZI foi administrado em pacientes que apresentaram um status de desempenho ECOG de 0 ou 1 após terem sido tratados por no mínimo 2 ciclos de quimioterapia à base de platina concomitante à radioterapia, que deveriam ter sido concluídos dentro de 42 dias antes da administração da primeira dose de IMFINZI. O ciclo final de quimioterapia deveria ter terminado antes ou concomitantemente à dose final de radioterapia. A consolidação da quimioterapia após radioterapia não foi permitida, mas a administração de quimioterapia antes da radioterapia foi aceitável.

O estudo excluiu os pacientes que tiveram progressão após a terapia de quimiorradiação concomitante, pacientes com doença autoimune ativa ou previamente documentada dentro de 2 anos após o início do estudo ou pacientes com condições médicas que requereram imunossupressão sistêmica. A randomização foi estratificada por gênero, idade (<65 anos versus ≥ 65 anos) e tabagismo (fumante versus não fumante). Os pacientes foram randomizados na proporção 2:1 para receber IMFINZI 10 mg/kg ou placebo por infusão intravenosa a cada 2 semanas por até 12 meses ou até toxicidade inaceitável ou progressão confirmada da doença por RECIST v1.1. As avaliações dos status tumorais foram realizadas a cada 8 semanas. Os desfechos primários do estudo foram a PFS conforme avaliado por BICR de acordo com critério RECIST 1.1 e OS. Os desfechos de eficácia secundários incluíram a ORR e DoR avaliadas por BICR.

Um total de 713 pacientes foram randomizados: 476 pacientes para o braço de IMFINZI e 237 para o braço do placebo. As características da população do estudo foram: idade mediana de 64 anos (faixa de 23 a 90); 70% homens; 69% brancos e 27% asiáticos; 16% atualmente fumantes, 75% ex-fumantes e 9% nunca fumantes; 51% com status de desempenho da OMS de 1; 53% com Estágio IIIA e 45% foram Estágio IIIB; 46% com histologia escamosa e 54% com histologia não escamosa. Todos os pacientes receberam radioterapia definitiva conforme o protocolo, dos quais 92% receberam uma dose de radiação total de 54 Gy a 66 Gy; 99% dos pacientes receberam quimioterapia concomitante à base de platina (55% quimioterapia baseada em cisplatina, 42% em carboplatina e 2% alternada entre cisplatina e carboplatina).

Em uma análise pré-especificada para OS com base em 299 eventos (61% do total de eventos planejados), o estudo demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na OS em pacientes randomizados para IMFINZI comparado ao placebo. A análise pré-especificada da PFS com base em 371 eventos (81% do total de eventos planejados) demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa na PFS em pacientes randomizados para IMFINZI em comparação com placebo. Na análise de acompanhamento de 5 anos, com um acompanhamento médio de 34,2 meses, IMFINZI continuou a demonstrar melhora da OS e PFS em comparação ao placebo. Os resultados são apresentados na Tabela 1 e nas Figuras 1 e 2.

Tabela 1. Resultados de Eficácia para o Estudo PACIFIC Análise Primária 1 Análise de acompanhamento de 5 anos 2 Desfecho IMFINZI (n=476) 3 Placebo (n=237) 3

IMFINZI (n=476) Placebo (n=237) Sobrevida global (OS) 4 Número de óbitos 183 (38%) 116 (49%) 264 (55,5%) 155 (65,4%) Mediana em meses (IC 95%) NA (34,7; NA) 28,7 (22,9; NA) 47,5 (38,1; 52,9) 29,1 (22,1; 35,1) Razão de Risco (HR) (IC 95%) 5 0,68 (0,53; 0,87) 0,72 (0,59; 0,89) Valor-p bicaudal 5,6 0,00251 OS em 24 meses (IC 95%) 66,3% (61,7%; 70,4%) 55,6% (48,9%; 61,8%) 66,3% (61,8%;

70,4%) 55,3% (48,6%;

61,4%) Valor de p 0,005 OS em 48 meses (IC 95%) NA 49,7% (45,0%;

54,2%) 36,3% (30,1%;

42,6%) Análise Primária 1 Análise de acompanhamento de 5 anos 2 Desfecho IMFINZI (n=476) 3 Placebo (n=237) 3

IMFINZI (n=476) Placebo (n=237) OS em 60 meses (IC 95%) NA 42,9% (38,2%;

47,4%) 33,4% (27,3%;

39,6%) Sobrevida livre de progressão (PFS) 7,8 Número (%) de pacientes com evento 214 (45%) 157 (66%) 268 (56,3%) 175 (73,8%) Mediana em meses (IC 95%) 16,8 (13; 18,1) 5,6 (4,6; 7,8) 16,9 (13,0; 23,9) 5,6 (4,8; 7,7) Razão de Risco (HR) (IC 95%) 5,9 0,52 (0,42; 0,65) 0,55 (0,45; 0,68) Valor de p (log-rank) 5,10 <0,0001 PFS em 12 meses (IC 95%) 55,9% (51,0%; 60,4%) 35,3% (29,0%; 41,7%) 55,7% (51,0%;

60,2%) 34,5% (28,3%;

40,8%) PFS em 18 meses (IC 95%) 44,2% (37,7%; 50,5%) 27,0% (19,9%;

34,5%) 49,1% (44,2%;

53,8%) 27,5% (21,6%;

33,6%) PFS em 60 meses (IC 95%) NA NA 33,1% (28,0%;

38,2%) 19,0% (13,6%;

25,2%) 1 Análise primária de OS no corte de dados em 22 de março de 2018. A análise primária de PFS no corte de dados em 13 de fevereiro de 2017 2 Acompanhamento da análise de OS e PFS no corte de dados em 11 de janeiro de 2021 3 Entre a população com intenção de tratamento (ITT), 7% no braço IMFINZI e 10% no grupo placebo apresentaram doença não mensurável avaliada por BICR de acordo com RECIST v1.1 4 Os resultados do OS são baseados na análise interina de OS realizada em 299 eventos do OS, que ocorreram 46 meses após o início do estudo 5 Estratificados por gênero, idade e tabagismo 6 Comparado com α atribuído de 0,00274 (função de consumo Lan-DeMets que se aproxima do limite de O'Brien Fleming) para análise interina 7 Conforme avaliado por BICR RECIST v1.1 8 Os resultados do PFS são baseados na análise interina do PFS, realizada em 371 eventos do PFS, que ocorreram 33 meses após o início do estudo 9 Estimador Pike 10 Comparado com α atribuído de 0,011035 (função de consumo de Lan-DeMets aproximando o limite de O'Brien Fleming) para análise interina Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier da Sobrevida Global (OS) no estudo PACIFIC (DCO 11 de janeiro de 2021) Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier da Sobrevida livre de progressão (PFS) no estudo PACIFIC (DCO 11 de janeiro de 2021) Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células (CPNPC) – Estudo POSEIDON POSEIDON foi um estudo desenhado para avaliar a eficácia de IMFINZI com ou sem tremelimumabe em combinação com quimioterapia à base de platina. POSEIDON foi um estudo randomizado, aberto e multicêntrico com 1013 pacientes com CPNPC metastático sem mutação sensibilizante do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou mutações tumorais genômicas da quinase do linfoma anaplásico (ALK). Pacientes com CPNPC metastático documentado histologica ou citologicamente foram elegíveis para inclusão. Os pacientes não receberam quimioterapia prévia ou qualquer outra terapia sistêmica para CPNPC metastático. Antes da randomização, os pacientes tinham o status tumoral PD-L1 confirmado usando o Ensaio Ventana PD-L1 (SP263).

Os pacientes tinham um status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS)/Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG) de 0 ou 1 no momento da inscrição.

O estudo excluiu pacientes com doença autoimune ativa ou previamente documentada; metástases cerebrais ativas e/ou não-tratadas; história de imunodeficiência; administração de imunossupressão sistêmica em até 14 dias antes do início de IMFINZI ou tremelimumabe, exceto dose fisiológica de corticosteroides sistêmicos; tuberculose ativa ou hepatite B ou C ou infecção por HIV; ou pacientes recebendo vacina vivo-atenuada dentro de 30 dias antes ou após o início de IMFINZI e/ou tremelimumabe (vide seção 5. ADEVERTÊNCIAS E

Precauções).

A randomização foi estratificada pela expressão de PD-L1 de células tumorais (TC) (TC ≥ 50% vs. TC < 50%), estágio da doença (estágio IVA vs. estágio IVB, pela 8ª edição do Comitê Conjunto Americano de Câncer), e histologia (não-escamosa e escamosa).

Os pacientes foram randomizados 1:1:1 para receber:

Braço 1: IMFINZI 1500 mg com tremelimumabe 75 mg e quimioterapia à base de platina a cada 3 semanas por 4 ciclos, seguido por IMFINZI 1500 mg a cada 4 semanas como monoterapia. Uma quinta dose de 75 mg de tremelimumabe foi dada na semana 16 junto à sexta dose de IMFINZI.
Braço 2: IMFINZI 1500 mg e quimioterapia à base de platina a cada 3 semanas por 4 ciclos, seguido de IMFINZI 1500 mg a cada 4 semanas como monoterapia.
Braço 3: quimioterapia à base de platina a cada 3 semanas por 4 ciclos. Pacientes podiam receber 2 ciclos adicionais (com o total de 6 ciclos após a randomização), conforme indicação clínica, a critério do investigador.

Nos três braços de tratamento, os pacientes receberam um dos seguintes regimes de quimioterapia baseados em histologia:

CPNPC não-escamoso: o Pemetrexede 500mg/m² com carboplatina AUC 5-6 ou cisplatina 75 mg/m² a cada 3 semanas. A menos que contraindicado pelo investigador, a manutenção com pemetrexede poderia ser administrada.
CPNPC escamoso: o Gencitabina 1000 ou 1250 mg/m² nos Dias 1 e 8 com cisplatina 75 mg/m² ou carboplatina AUC 4-6 no Dia 1 a cada 3 semanas.
CPNPC não-escamoso ou escamoso: o Nab-paclitaxel 100 mg/m² nos Dias 1, 8 e 15 com carboplatina AUC 5-6 no Dia 1 a cada 3 semanas.

Tremelimumabe foi administrado até um máximo de 5 doses, a menos que houvesse progressão da doença ou toxicidade inaceitável. IMFINZI e terapia de manutenção de pemetrexede baseada na histologia (quando aplicável) foi continuada até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A análise tumoral foi conduzida na semana 6 e na semana 12 a partir da data de randomização, e então a cada 8 semanas até confirmação objetiva da progressão da doença. Análises de sobrevida foram conduzidas a cada 2 meses após a descontinução do tratamento.

Os dois desfechos primários do estudo foram Sobrevida Livre de Progressão (PFS) e Sobrevida Global (OS) para IMFINZI + quimioterapia à base de platina vs. quimioterapia à base de platina isolada. Os desfechos secundários do estudo foram PFS e OS para IMFINZI + tremelimumabe + quimioterapia à base de platina e quimioterapia à base de platina isolada. Os desfechos secundários incluíram Taxa de Resposta Objetiva (ORR) e Duração da Resposta (DoR). PFS, ORR e DoR foram avaliados usando a Revisão Central Cega Independente (BICR) de acordo com RECIST v1.1.

As características basais demográficas e da doença foram bem balanceadas entre os braços do estudo. Os dados demográficos basais da população geral do estudo foram os seguintes: homens (76,0%), idade ≥ 65 anos (47,1%), idade ≥ 75 anos (11,3%) e idade mediana de 64 anos (intervalo: 27 a 87 anos), brancos (55,9%), asiáticos (34,6%), negros ou afro-americanos (2,0%), outros (7,6%), não-hispânicos ou latinos (84,2%), fumantes atuais ou ex-fumantes (78,0%), OMS/ECOG OS 0 (33,4%), OMS/ECOG OS 1 (66,5%). As características da doença foram as seguintes: Estágio IVA (50,05%), Estágio IVB (49,6%), subgrupos histológicos de escamoso (36,9%), não-escamoso (62,9%), metástases cerebrais (10,5%), expr essão de PD-L1 TC ≥ 50% (28,8%), expressão de PD-L1 de CT < 50% (71,1%).

O estudo demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na OS com IMFINZI + tremelimumabe + quimioterapia à base de platina versus quimioterapia à base de platina. IMFINZI + tremelimumabe + quimioterapia à base de platina demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na PFS versus quimioterapia à base de platina isolada. Os resultados são apresentados abaixo:

Tabela 2. Resultados de eficácia para o estudo POSEIDON Braço 1: IMFINZI+tremelimumab e +quimioterapia à base de platina (n=338) Braço 3: Quimioterapia à base de platina (n=337) OS a Número de mortes (%) 251 (74,3) 285 (84,6) OS mediana (meses) (IC 95%) 14,0 (11,7; 16,1) 11,7 (10,5; 13,1) Razão de risco (HR) (IC 95%) b 0,77 (0,650; 0,916) Valor de p c 0,00304

PFS a Número de eventos (%) 238 (70,4) 258 (76,6) PFS mediana (meses) (IC 95%) 6,2 (5,0; 6,5) 4,8 (4,6; 5,8)

HR (IC 95%) b 0,72 (0,600; 0,860) Valor de p c 0,00031 ORR n (%) d,e 130 (38,8) 81 (24,4) Resposta Completa n (%) 2 (0,6) 0 Resposta Parcial n (%) 128 (38,2) 81 (24,4) DoR Mediana (meses) (IC 95%) d,e 9,5 (7,2; NA) 5,1 (4,4; 6,0) a Análise da PFS na data de corte dos dados em 24 de julho de 2019 (acompanhamento médio de 10,15 meses). Análise da OS na data de corte dos dados em 12 de março de 2021 (acompanhamento médio de 34,86 meses). Os limites para declarar eficácia (Braço 1 vs. Braço 3: PFS 0,00735, OS 0,00797; 2 lados) foram determinados por uma função de gasto alfa Lan-DeMets que se aproxima de uma abordagem de O’Brien Fleming. A PFS foi avaliada pelo BICR de acordo com RECIST v1.1. b HR é derivada usando um modelo de pH de Cox estratificado por PD-L1, histologia e estágio da doença. c Valor de p bilateral baseado em um teste log-rank estratificado por PD-L1, histologia e estágio da doença. d Resposta objetiva confirmada. e Análise post-hoc NA= Não Atingido, IC = Intervalo de Confiança Figura 3. Curva de Kaplan-Meier de OS Figura 4. Curva de Kaplan-Meier de PFS A figura 5 resume os resultados de eficácia de OS por expressão tumoral de PD-L1 em análises de subgrupos pré-especificados.

Figura 5. Forest plot de OS pela expressão de PD-L1 para IMFINZI + tremelimumabe + quimioterapia à base de platina vs. quimioterapia à base de platina Razão de Risco (HR) (IC 95%) População idosa Um total de 75 pacientes com idade ≥ 75 anos foram incluídos nos braços de IMFINZI em combinação com tremelimumabe e quimioterapia (n= 35) e de quimioterapia à base de platina isolada (n = 40) do estudo POSEIDON. Foi observado uma HR exploratória de 1,05 (IC 95%: 0,64; 1,71) para OS para IMFINZI em combinação com tremelimumabe e quimioterapia à base de platina vs. quimioterapia à base de platina neste subgrupo do estudo. Devido à natureza exploratória desta análise de subgrupo, não podem ser tiradas conclusões definitivas, mas sugere-se cautela ao considerar este regime para pacientes idosos.

Câncer de Pulmão de Pequenas Células (CPPC) Estudo ADRIATIC O estudo ADRIATIC foi desenhado para avaliar a eficácia do IMFINZI com ou sem tremelimumabe.

ADRIATIC foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com 730 pacientes com CPPC-EL confirmado histologicamente ou citologicamente (estágio I a III de acordo com AJCC, 8ª edição) que não progrediram após terapia de quimiorradiação concomitante. Os pacientes que estavam no Estágio I ou II deveriam estar clinicamente inoperáveis, conforme determinado pelo investigador. Os pacientes completaram 4 ciclos de quimiorradiação definitiva à base de platina, com 60-66 Gy uma vez ao dia durante 6 semanas ou 45 Gy duas vezes ao dia durante 3 semanas, dentro de 1 a 42 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. A irradiação craniana profilática (ICP) poderia ser realizada a critério do investigador após a terapia de quimiorradiação e dentro de 1 a 42 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

O estudo excluiu pacientes com doença autoimune ativa ou previamente documentada dentro de 5 anos do início do estudo; histórico de imunodeficiência primária ativa; histórico de pneumonite de grau ≥ 2 ou tuberculose ativa ou infecção por hepatite B ou C ou HIV e pacientes com doença pulmonar intersticial ativa. Pacientes com histologia mista de CPPC e CPNPC também foram excluídos.

A randomização foi estratificada pelo estágio da doença (I/II versus III) e pelo recebimento de ICP (sim versus não). Os pacientes foram randomizados 1:1:1 para receber:

Braço 1: IMFINZI 1500 mg + placebo a cada 4 semanas por 4 ciclos, seguido de IMFINZI 1500 mg a cada 4 semanas.
Braço 2: Placebo + segundo placebo a cada 4 semanas por 4 ciclos, seguido de placebo único a cada 4 semanas.
Braço 3: IMFINZI 1500 mg + tremelimumabe 75 mg a cada 4 semanas por 4 ciclos, seguido de IMFINZI 1500 mg a cada 4 semanas.

Após a randomização dos 600 pacientes nos três braços, os pacientes subsequentes foram randomizados 1:1 para qualquer um dos braços 1 ou 2 e receberam IMFINZI 1500 mg a cada 4 semanas ou placebo a cada 4 semanas.

O tratamento continuou até à progressão da doença, até toxicidade inaceitável, ou durante um período máximo de 24 meses. As avaliações do tumor foram realizadas a cada 8 semanas durante as primeiras 72 semanas, depois a cada 12 semanas até 96 semanas e, a partir de então, a cada 24 semanas.

As características demográficas e da doença basal foram bem equilibradas entre os braços do estudo. As características demográficas e da doença basal dos braços de IMFINZI e placebo foram as seguintes: homens (69,1%), idade ≥ 65 anos (39,2%), brancos (50,4%), negros ou afro-americanos (0,8%), asiáticos (47,5%), outros (1,3%), hispânicos ou latinos (4,2%), atualmente fumantes (22,3%), ex-fumantes (68,5%), nunca fumantes (9,2%), status de desempenho OMS/ECOG de 0 (48,7%), status de desempenho OMS/ECOG de 1 (51,3%), Estágio I (3,6%), Estágio II (9,1%), Estágio III (87,4%).

Antes da randomização, todos os pacientes receberam quimioterapia à base de platina (66,2% cisplatina-etoposido, 33,8% carboplatina-etoposido); 72,1% dos pacientes receberam radiação uma vez ao dia (dos quais 92,4% receberam ≥ 60 - ≤ 66 Gy uma vez ao dia); 27,9% receberam radiação duas vezes ao dia (dos quais 96,6% receberam 45 Gy duas vezes ao dia) e 53,8% dos pacientes receberam ICP. A resposta à quimiorradiação (QRT) foi a seguinte: resposta completa (12,3%), resposta parcial (73,8%), doença estável (14,0%).

Os objetivos primários duplos do estudo foram OS (sobrevida global) e PFS (sobrevida livre de progressão) de IMFINZI versus placebo. Os desfechos secundários de eficácia incluíram ORR (taxa de resposta completa) de IMFINZI versus placebo. PFS e ORR foram avaliados pelo BICR de acordo com RECIST v1.1.

Em uma análise interina planejada, o estudo demonstrou uma melhora estatisticamente significativa e clinicamente importante na OS para IMFINZI em comparação com placebo [HR=0,73 (IC 95%: 0,569; 0,928), p=0,01042]. O estudo também demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa e clinicamente importante na PFS para IMFINZI em comparação com o placebo [HR=0,76 (IC 95%: 0,606; 0,950), p=0,01608]. Os resultados são apresentados na Tabela 3, Figura 6 e Figura 7.

Tabela 3. Resultados de eficácia para o Estudo ADRIATIC Braço 1: IMFINZI (n=264) Braço 2: Placebo (n=266) Sobrevida global ( OS) a Número de mortes (%) 115 (43,6) 146 (54,9) OS mediana (meses) (IC 95%) b 55,9 (37,3; NR) 33,4 (25,5; 39,9) Razão de Risco (HR) (IC 95%) c 0,73 (0,569; 0,928) Valor de p d 0,01042 OS em 24 meses (%) (IC 95%) b 68,0 (61,9; 73,3) 58,5 (52,3; 64,3) OS em 36 meses (%) (IC 95%) b 56,5 (50,0; 62,5) 47,6 (41,3; 53,7) Sobrevida Livre de Progressão ( PFS) e Braço 1: IMFINZI (n=264) Braço 2: Placebo (n=266) Número de eventos (%) 139 (52,7) 169 (63,5) PFS mediana (meses) (IC 95%) b 16,6 (10,2; 28,2) 9,2 (7,4; 12,9) Razão de Risco (HR) (IC 95%) f 0,76 (0,606; 0,950) Valor de p d 0,01608 PFS em 18 meses (%) (IC 95%) b 48,8 (42,2; 55,0) 36,1 (29,9; 42,2) PFS em 24 meses (%) (IC 95%) b 46,2 (39,6; 52,5) 34,2 (28,2; 40,3) Taxa de resposta completa ( ORR) e

ORR g n (%) 53/175 (30,3) 54/169 (32,0) Resposta completa n (%) 5 (2,9) 4 (2,4) Resposta parcial n (%) 48 (27,4) 50 (29,6) Razão de probabilidade (IC 95%) -1,2 (-11,0; 8,5) Duração de resposta (DoR) b,e (meses) (IC 95%) 33,0 (22,4; NR) 27,7 (9,6; NR) Proporção de pacientes em resposta aos 12 meses b,e (%) (IC 95%) 73,7 (59,0; 83,8) 60,3 (44,5; 72,9) Proporção de pacientes em resposta aos 18 meses b,e (%) (IC 95%) 71,5 (56,6; 82,0) 55,2 (39,4; 68,5) a A duração média do acompanhamento da OS em pacientes censurados foi de 37,19 meses no braço IMFINZI e 37,24 meses no braço placebo. b Calculado pela técnica de Kaplan Meier. IC para mediana foi derivado do método Brookmeyer-Crowley. c A análise para HR foi realizada utilizando um modelo estratificado de riscos proporcionais de Cox e o valor p bilateral é baseado num teste log-rank estratificado, ambos ajustados para recebimento de ICP. d Valor de p baseado nos resultados da análise interina pré-planejada. Com base em um limite do tipo O'Brien Fleming da função de gasto alfa Lan-DeMets e no número real de eventos observados, o limite para declarar significância estatística para OS foi 0,01679 para um alfa geral de 4,5%, e para PFS foi 0,02805 para uma função de gasto alfa geral de 5% (Lan◦and◦DeMets 1983). e Avaliado pelo BICR de acordo com RECIST v1.1. f A análise para HR foi realizada utilizando um modelo estratificado de riscos proporcionais de Cox e o valor p bilateral é baseado em um teste log-rank estratificado, ambos ajustados para o estágio da doença e recebimento de ICP. g Com base no subgrupo do conjunto de análise completo com doença mensurável na linha de base de acordo com RECIST v1.1; IMFINZI (n=175), Placebo (n=169).

IC = Intervalo de confiança; NR = Não atingido Figura 6. Curva de Kaplan-Meier de OS para IMFINZI vs. Placebo Figura 7. Curva de Kaplan-Meier de PFS para IMFINZI vs. Placebo A melhora na OS e PFS nos pacientes recebendo IMFINZI em comparação com aqueles que receberam placebo foram geralmente consistentes em todos os subgrupos pré-definidos analisados.

Resultados relatados pelo paciente Os sintomas e função relatados pelos pacientes e a qualidade de vida relacionada a saúde (HRQoL) foram coletados pelos questionários EORTC QLQ-C30 e pelo módulo de câncer de pulmão (EORTC ELQ13). As pontuações LC13 e C30 foram avaliadas basalmente, semanalmente durante as primeiras 8 semanas (apenas LC13, C30 foi avaliado a cada 4 semanas), seguido de avaliação a cada 4 semanas até a conclusão do período de tratamento ou descontinuação do medicamento em estudo devido à toxicidade ou progressão da doença. No basal, a função e os sintomas relatados pelo paciente foram comparáveis entre os braços IMFINZI e placebo.

Ao longo da duração do estudo até a semana 48, não houve diferença clinicamente significativa entre os braços IMFINZI e placebo em sintomas, função e QVRS (conforme avaliado por uma diferença maior ou igual a 10 pontos).

Estudo CASPIAN O estudo CASPIAN (NCT03043872) foi desenhado para avaliar a eficácia de IMFINZI em combinação com etoposídeo e carboplatina ou cisplatina. CASPIAN foi um estudo randomizado, aberto, multicêntrico com 805 pacientes com câncer de pulmão de pequenas células em estágio extensivo (CPPC-EE) que não receberam tratamento prévio e com status de desempenho OMS de 0 ou 1, aptos a receberem um regime de quimioterapia à base de platina como tratamento de primeira linha para CPPC, com expectativa de vida ≥ 12 semanas, pelo menos uma lesão alvo pelo RECIST 1.1 com funções de órgãos e da medula óssea adequados. Pacientes com metástases cerebrais assintomáticas ou tratadas foram elegíveis. O estudo excluiu pacientes com histórico de radioterapia torácica; histórico de imunodeficiência primária ativa; distúrbios autoimunes incluindo síndrome paraneoplásica (SPN); distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados; uso de imunossupressores sistêmicos dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento, exceto dose fisiológica de corticosteroides sistêmicos; tuberculose ativa ou infecção por hepatite B ou C ou HIV; ou pacientes que receberam vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes ou após o início de IMFINZI.

A randomização foi estratificada pela terapia planejada à base de platina no ciclo 1 (carboplatina ou cisplatina).

A avaliação da eficácia de CPPC baseou-se na comparação entre:

IMFINZI 1500 mg + carboplatina (ASC 5 ou 6 mg/mL/min) ou cisplatina (75-80 mg/m
2) no Dia 1 e etoposídeo (80-100 mg/m
2) por via intravenosa nos Dias 1, 2 e 3 de cada ciclo de 21 dias por um máximo de 4 ciclos, seguidos por IMFINZI 1500 mg a cada 4 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável, ou
carboplatina (ASC 5 ou 6 mg/mL/min) ou cisplatina (75-80 mg/m
2) no Dia 1 e etoposídeo (80-100 mg /m
2) por via intravenosa nos Dias 1, 2 e 3 de cada ciclo de 21 dias, por 4-6 ciclos.

Para os pacientes que receberam IMFINZI em combinação com etoposídeo e carboplatina ou cisplatina, o etoposídeo, a carboplatina ou cisplatina foram limitados a 4 ciclos a cada 3 semanas após a randomização. A monoterapia com IMFINZI continuou até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A administração de IMFINZI em monoterapia foi permitida, além da progressão da doença se o paciente estivesse clinicamente estável e obtendo benefício clínico conforme determinado pelo investigador.

O grupo randomizado para receber carboplatina ou cisplatina e etoposídeo foi autorizado a receber um total de até 6 ciclos de etoposídeo e carboplatina ou cisplatina. Após a conclusão da quimioterapia, a irradiação craniana profilática (ICP) foi permitida apenas no grupo recebendo carboplatina ou cisplatina e etoposídeo, a critério do investigador. As avaliações do tumor foram realizadas na semana 6 e na semana 12 a partir da data da randomização, e então a cada 8 semanas até a progressão objetiva confirmada da doença. As avaliações de sobrevida foram realizadas a cada 2 meses após a descontinuação do tratamento.

Os desfechos primários do estudo foram Sobrevida Global (OS) de IMFINZI + quimioterapia vs. quimioterapia isolada. O principal desfecho secundário foi a sobrevida livre de progressão (PFS). Outros desfechos secundários foram taxa de resposta objetiva (ORR), OS em 18 meses, PFS em 6 e em 12 meses e resultados relatados pelo paciente (PRO). A PFS e a ORR foram avaliadas usando as avaliações do Investigador de acordo com o RECIST v1.1.

Em uma análise interina (primária) planejada, IMFINZI + quimioterapia vs quimioterapia atingiu o limiar de eficácia do desfecho primário de OS. Os resultados estão resumidos abaixo.

As características demográficas e basais da doença foram bem equilibradas entre os braços do estudo (268 pacientes no grupo com IMFINZI + quimioterapia e 269 pacientes no grupo com carboplatina ou cisplatina ou etoposídeo). Os dados demográficos basais da população geral do estudo foram os seguintes: homens (69,6%), idade ≥ 65 anos (39,6%), idade mediana 63 anos (intervalo: 28 a 82 anos), brancos (83,8%), asiáticos (14,5%), negros ou afro-americanos (0,9%), outros (0,6%), não hispânicos ou latinos (96,1%), tabagista atual ou ex-tabagista (93,1%), não tabagista (6,9%), OMS/ECOG PS 0 (35,2%), OMS/ECOG PS 1 (64,8%), estágio IV 90,3%, 24,6% dos pacientes receberam cisplatina e 74,1% dos pacientes receberam carboplatina. No grupo recebendo carboplatina ou cisplatina e etoposídeo, 56,8% dos pacientes receberam 6 ciclos de quimioterapia e 7,8% dos pacientes receberam ICP.

Na análise primária, o estudo demonstrou uma melhora estatisticamente significativa e clinicamente importante na OS com IMFINZI + quimioterapia vs. quimioterapia isolada [HR = 0,73 (IC 95%: 0,591, 0,909), p = 0,0047].

IMFINZI + quimioterapia demonstrou uma melhora na PFS versus quimioterapia isolada [HR = 0,78 (IC 95%:

0,645, 0,936) valor p nominal = 0,0078].

Na análise de acompanhamento a longo prazo, com um acompanhamento médio de 39,3 meses, IMFINZI + etoposídeo + platina vs. etoposídeo + platina continuaram a demonstrar melhoria sustentada na OS. Os resultados são apresentados na Tabela 4, Figura 8 e Figura 9.

Tabela 4. Resultados de eficácia para o Estudo CASPIAN Análise primária a Análise de acompanhamento a longo prazo b Desfechos IMFINZI + etoposídeo IMFINZI + etoposídeo etoposídeo e carboplatina ou cisplatina (n=268) e carboplatina ou cisplatina (n=269) etoposídeo e carboplatina ou cisplatina (n=268) e carboplatina ou cisplatina (n=269) Sobrevida Global (OS) Número de mortes (%) 155 (57,8) 181 (67,3) 221 (82,5) 248 (92,2) Mediana em meses (95% IC) 13,0 (11,5; 14,8) 10,3 (9,3; 11,2) 12,9 (11,3; 14,7) 10,5 (9,3; 11,2) Razão de Risco (HR) (95% IC) c 0,73 (0,591; 0,909) 0,71 (0,595; 0,858) valor de p d 0,0047 OS em 12 meses (%) (95% IC) 53,7 (47,4; 59,5) 39,8 (33,7; 45,8) 52,8 (46,6; 58,5) 39,3 (33,4; 45,1) OS em 18 meses (%) (95% IC) 33,9 (26,9; 41,0) 24,7 (18,4; 31,6) 32,0 (26,5; 37,7) 24,8 (19,7; 30,1) OS em 24 meses (%) (95% IC) NA NA 22,9 (18,1; 28,2) 13,9 (10,1; 18,4) OS em 36 meses (%) (95% IC) NA NA 17,6 (13,3; 22,4) 5,8 (3,4; 9,1) Sobrevida Livre de Progressão (PFS) Número de eventos (%) 226 (84,3) 233 (86,6) NA NA Mediana PFS meses (95% IC) 5,1 (4,7; 6,2) 5,4 (4,8; 6,2)

NA NA Razão de Risco (HR) (95% IC) c 0,78 (0,645; 0,936) NA valor de p e 0,0078 NA PFS em 6 meses (%) (95% IC) 45,4 (39,3; 51,3) 45,6 (39,3; 51,7)

NA NA PFS em 12 meses (%) (95% IC) 17,5 (13,1; 22,5) 4,7 (2,4; 8,0)

NA NA Taxa de Resposta Objetiva (ORR) ORR n (%) (95% IC) f 182 (67,9) 155 (57,6)

NA NA Resposta completa n (%) 6 (2,2) 2 (0,7) NA NA Resposta parcial (%) 176 (65,7) 153 (56,9) NA NA Razão de Probabilidade (95% IC) g 1,56 (1,095; 2,218) NA valor de p e 0,0136 NA Duração de Resposta (DoR) Mediana (DoR) (meses) (95% IC) f 5,1 (4,9; 5,3) 5,1 (4,8; 5,3)

NA NA DoR em 12 meses (%) f 22,7 6,3 NA NA a Análise primária de OS, PFS, ORR e DoR no corte de dados em 11 de março de 2019. b Análise de sobrevida de longo prazo no corte de dados em 22 de março de 2021. Os dados RECIST não foram coletados neste DCO (Data de Corte) de acompanhamento. c A análise foi realizada usando o teste log-rank estratificado, ajustando para terapia de platina planejada no Ciclo 1 (carboplatina ou cisplatina) e usando os testes de classificação da abordagem de associação. d Com base na função de gasto alfa de Lan-DeMets com limite do tipo O'Brien Fleming com o número real de eventos observados, o limite para declarar significância estatística é 0,0178 (Lan-DeMets 1983). e Valor de p nominal. A SLP foi incluída na hierarquia de Procedimento de Testagem Múltipla (PTM) no segundo nível. Não foi possível testá-lo no PTM, visto que todos os braços precisavam alcançar significância estatística antes de passar para a PFS. A ORR não foi incluída no PTM. f Resposta objetiva confirmada g A análise foi realizada usando um modelo de regressão logística ajustando a terapia planejada no Ciclo 1 (carboplatina ou cisplatina) com IC 95% calculado por probabilidade de perfil.

Figura 8. Curva de Kaplan-Meier de Sobrevida Global (OS) (DCO 22 de março de 2021) Figura 9. Curva de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão (PFS) (DCO 27 de janeiro de 2020) Análise de subgrupos As melhorias na Sobrevida Global em favor de pacientes que receberam IMFINZI + quimioterapia em comparação com aqueles que receberam quimioterapia isolada, foram consistentemente observadas nos subgrupos pré-especificados com base na demografia, região geográfica, uso de carboplatina ou cisplatina e características da doença.

Resultados relatados pelo paciente Os sintomas, função e qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) relatados pelos pacientes foram coletados usando o EORTC QLQ-C30 e seu módulo de câncer de pulmão (EORTC QLQ-LC13). Ambos os questionários foram aplicados até a segunda sobrevida livre de progressão (SLP2) ou óbito (o que ocorresse primeiro). No início, os sintomas notificados pelo paciente, as pontuações de funcionamento ou de QVRS foram comparáveis entre os braços do estudo. A conformidade foi 60% ou superior ao longo de 84 semanas no braço IMFINZI + quimioterapia e 20 semanas no braço apenas de quimioterapia.

Atraso no tempo de deterioração dos sintomas, funcionamento e estado de saúde global/QV IMFINZI + quimioterapia demonstrou melhora no atraso da deterioração de uma ampla gama de sintomas, funções e estado de saúde global/QV relatados pelos pacientes em comparação com a quimioterapia isolada (ver Tabelas 5 e 6).

Tabela 5. Atraso no tempo médio da deterioração do estado de saúde global / QV e da função (EORTC

QLQ-C30) a Tempo até à deterioração (meses) Braço IMFINZI + quimioterapia (N=261) vs. quimioterapia isolada (N=260) Estado Global da Saúde / QdV 8,4 vs. 72 0,81 (0,63; 1,05); p=0,1166 Física 8,5 vs. 6,5 0,75 (0,58; 0,97); p=0,0276 Cognitiva 8,4 vs. 6,0 0,61 (0,47; 0,78); p=<0,00001 Funcional 7,4 vs. 5,9 0,71 (0,55; 0,90); p=0,0059 Emocional 12,9 vs. 7,3 0,61 (0,46; 0,80); p=0,0003 Social 7,6 vs. 6,2 0,70 (0,55; 0,90); p=0,0048 a Valores de p para o tempo de deterioração com base no teste de log-rank estratificado, não ajustados para multiplicidade Tabela 6. Atraso do tempo médio da deterioração dos sintomas (EORTC QLQ-C30 e QLQ-LC13) a Escala de sintomas Atraso no tempo de deterioração (meses) Braço IMFINZI + quimioterapia (N=261) vs. quimioterapia isolada (N=260) Tosse 9,3 vs. 7,7 0,78 (0,60; 1,03); p=0,0747 Dispneia (QLQC30) 9,0 vs. 7,4 0,75 (0,57; 0,99); p=0,0406 Dispneia (QLQLC13) 6,5 vs. 5,5 0,79 (0,63; 1,01); p=0,0578 Dor 7,8 vs. 6,7 0,79 (0,62; 1,02); p=0,0718 Dor no peito 10,6 vs. 7,8 0,76 (0,58; 1,00); p=0,0464 Dor no braço ou ombro 9,9 vs. 7,5 0,70 (0,54; 0,92); p=0,0088 Dor em outras partes do corpo 7,8 vs. 6,4 0,72 (0,56; 0,92); p=0,0096 Fadiga 5,5 vs. 4,3 0,82 (0,65; 1,03); p=0,0835 Insônia 8,6 vs. 7,3 0,75 (0,57; 0,98); p=0,0349 Perda de apetite 8,3 vs. 6,6 0,70 (0,54; 0,90); p=0,0054 Constipação 11,1 vs. 7,3 0,65 (0,50; 0,86); p=0,0018 Diarreia 14,6 vs. 7,7 0,59 (0,44; 0,77); p=0,0002 Náusea/vômito 8.4 vs, 6,6 0,80 (0,63; 1,03); p=0,0809 Hemoptise 18,3 vs. 10,5 0,64 (0,47; 0,88); p=0,0049 a Valores de p para o tempo de deterioração com base no teste de log-rank estratificado, não ajustados para multiplicidade Alteração nos sintomas de câncer de pulmão ao longo de 12 meses (modelo misto para medidas repetidas) IMFINZI + quimioterapia melhorou a perda de apetite, demonstrando uma diferença estatisticamente significativa na mudança média do basal versus quimioterapia sozinha durante o período geral de randomização até 12 meses (diferença média estimada -4,5; IC 99% -9,04; -0,04; p = 0,009). Ambos os braços de tratamento demonstraram redução numérica dos sintomas de tosse, dor no peito, dispneia e fadiga no mesmo período de tempo.

Os resultados relatados pelo paciente devem ser interpretados no contexto do desenho do estudo aberto.

Câncer do Trato Biliar (CTB) O estudo TOPAZ-1 foi desenhado para avaliar a eficácia de IMFINZI em combinação com gencitabina e cisplatina. TOPAZ-1 foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em 685 pacientes com CTB localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente e status de desempenho ECOG de 0 ou 1. Foram incluídos pacientes que desenvolveram doença recorrente mais de 6 meses após a cirurgia e/ou conclusão da terapia adjuvante. Os pacientes deviam ter tido pelo menos uma lesão alvo pelo RECIST v1.1 e função adequada de órgãos e medula óssea.

O estudo excluiu pacientes com carcinoma ampular, distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados, infecção por HIV ou infecções ativas, incluindo tuberculose ou hepatite C ou pacientes em uso atual ou prévio de medicação imunossupressora dentro dos 14 dias que antecederam a primeira dose de IMFINZI.

A randomização foi estratificada pelo estado da doença e localização do tumor primário.

Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber:

Braço 1: IMFINZI 1500 mg administrado por via intravenosa no Dia 1 + gencitabina 1000 mg/m 2 e cisplatina 25 mg/m 2 (cada um administrado nos Dias 1 e 8) a cada 3 semanas (21 dias) por até 8 ciclos, seguido por IMFINZI 1500 mg a cada 4 semanas, enquanto fosse observado benefício clínico ou até toxicidade inaceitável, ou
Braço 2: Placebo administrado por via intravenosa no Dia 1 + gencitabina 1000 mg/m 2 e cisplatina 25 mg/m 2 (cada um administrado nos Dias 1 e 8) a cada 3 semanas (21 dias) por até 8 ciclos, seguido de placebo a cada 4 semanas enquanto fosse observado benefício clínico ou até toxicidade inaceitável.

As avaliações do tumor foram realizadas a cada 6 semanas, durante as primeiras 24 semanas após a data de randomização e, em seguida, a cada 8 semanas até a progressão objetiva confirmada da doença.

O desfecho primário do estudo foi Sobrevida Global (OS) e o secundário principal foi Sobrevida Livre de Progressão (PFS). Outros desfechos secundários foram Taxa de Resposta Objetiva (ORR), Duração da Resposta (DoR) e Resultados Relatados pelo Paciente (PRO). PFS, ORR e DoR foram avaliados pelo Investigador de acordo com RECIST v1.1.

As características demográficas e da doença de base foram bem equilibradas entre os dois braços do estudo (341 pacientes no Braço 1 e 344 pacientes no Braço 2). Os dados demográficos basais da população geral do estudo foram os seguintes: homens (50,4%), idade <65 anos (53,3%), brancos (37,2%), asiáticos (56,4%), negros ou afro-americanos (2,0%), outros (4,2 %), não hispânicos ou latinos (93,1%), ECOG PS 0 (49,1%), vs. PS 1 (50,9%), localização do tumor primário colangiocarcinoma intra-hepático (55,9%), colangiocarcinoma extra-hepático (19,1%) e câncer de vesícula biliar (25,0%), estado da doença recorrente (19,1%) vs. inicialmente irressecável (80,7%), metastático (86,0%) vs. localmente avançado (13,9%).

O estudo demonstrou uma melhora estatisticamente significativa e clinicamente significativa em OS e PFS em uma análise interina pré-planejada (primária). Os resultados em OS foram [HR=0,80, (IC 95%: 0,66, 0,97), p=0,021] e em PFS [HR=0,75, (IC 95%: 0,63, 0,89), p=0,001]. A maturidade para OS foi de 61,9% e a maturidade para PFS foi de 83,6%. Os resultados desta análise são apresentados na Tabela 7 e Figura 10.

Uma análise adicional de OS foi realizada 6,5 meses após a análise interina com uma maturidade de OS de 76,9%.

O efeito do tratamento observado foi consistente com a análise interina. A OS HR foi de 0,76 (IC 95%: 0,64, 0,91) e a sobrevida mediana foi de 12,9 meses (IC 95%: 11,6, 14,1) para o braço IMFINZI + gemcitabina e cisplatina. Os resultados desta análise são apresentados na Tabela 7 e na Figura 10.

Tabela 7. Resultados de eficácia do Estudo TOPAZ-1 Análise primária a Análise de acompanhamento b

IMFINZI + gencitabina e cisplatina (n=341) Placebo + gencitabina e cisplatina (n=344)

IMFINZI + gencitabina e cisplatina (n=341) Placebo + gencitabina e cisplatina (n=344) Sobrevida Global (OS) Número de mortes (%) 198 (58,1) 226 (65,7) 248 (72,7) 279 (81,1) Mediana em meses (95% IC) c 12,8 (11,1; 14) 11,5 (10,1; 12,5) 12,9 (11,6; 14.1) 11,3 (10,1; 12,5) Razão de Risco

HR (95% IC) d 0,80 (0,66; 0,97) 0,76 (0,64; 0,91) valor de p d,e 0,021 OS em 12 meses (%) (95% IC) c 54,1 (48,4; 59,4) 48 (42,4; 53,4) 54,3 (48,8; 59,4) 47,1 (41,7; 52,3) OS em 18 meses (%) (95% IC) c 35,1 (29,1; 41,2) 25,6 (19,9; 31,7) 34,8 (29,6; 40,0) 24,1 (19,6; 28,9) OS em 24 meses (%) (95% IC) c 24,9 (17,9; 32,5) 10,4 (4,7; 18,8) 23,6 (18,7; 28,9) 11,5 (7,6; 16,2) Sobrevida Livre de Progressão

(PFS) Número de eventos (%)

276 (80,9) 297 (86,3) NA NA Mediana PFS meses (95% IC) c 7,2 (6,7; 7,4) 5,7 (5,6; 6,7)

NA NA Razão de Risco

(HR) (95% IC) d 0,75 (0,63; 0,89) NA valor de p d,f 0,001 NA PFS em 9 meses (%) (95% IC) c 34,8 (29,6; 40,0) 24,6 (20,0; 29,5)

NA NA PFS em 6 meses (%) (95% IC) c 16,0 (12,0; 20,6) 6,6 (4,1; 9,9)

NA NA Taxa de Resposta Objetiva (ORR n) (%) g

91 (26,7) 64 (18,7) NA NA Resposta completa n (%)

7 (2,1) 2 (0,6) NA NA Resposta parcial n (%)

84 (24,6) 62 (18,1) NA NA Razão de probabilidade (95 % IC) h

1,60 (1.11; 2,31) NA NA valor de p h 0,011 NA NA Duração de Resposta (DoR) g Mediana (DoR) meses) (95% IC) c 6,4 (5,9; 8,1) 6,2 (4,4; 7,3)

NA NA DoR em 9 meses (%) c

32,6 25,3 NA NA DoR em 12 meses (%) c

26,1 15,0 NA NA DCO = Data de Corte a Análise final de OS, PFS, ORR e DoR no corte de dados em 11 de agosto de 2021. b Análise de OS de acompanhamento no corte de dados em 25 de fevereiro de 2022. c Calculado pela técnica de Kaplan Meier. IC para mediana derivada com base no método Brookmeyer Crowley. d A análise para HR foi realizada usando um modelo de risco proporcional de Cox estratificado e o valor p de 2 lados é baseado em um teste de log-rank estratificado, ambos são ajustados para o status da doença e localização do tumor primário. e Valor de p baseado nos resultados da análise interina pré-planejada (primária). Com base em uma função de gasto alfa de Lan-DeMets com limite do tipo O'Brien Fleming para OS e o número real de eventos observados, o limite para declarar significância estatística foi de 0,03 para um alfa geral de 4,9% (Lan-DeMets 1983). f Valor de p baseado nos resultados da análise interina pré-planejada (primária). Com base em uma função de gasto alfa Lan-DeMets com limite do tipo Pocock e o número real de eventos observados, o limite para declarar significância estatística foi de 0,0481 para um alfa geral de 4,9% (Lan-DeMets 1983). g Resposta objetiva confirmada pelo Investigador por RECIST 1.1. Com base em pacientes com doença mensurável no início do estudo IMFINZI + gencitabina e cisplatina (n = 341), placebo + gencitabina e cisplatina (n = 343). h A análise foi realizada usando um teste CMH estratificado com fatores para o estado da doença e localização do tumor. Valor p nominal de 2 lados.

Figura 10. Curva de Kaplan-Meier de Sobrevida Global (OS) (DCO: 25 Fev 2022) Figura 11. Curva de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão (PFS) (DCO: 11 Ago 2021) Análise de subgrupo As melhorias em OS e PFS em favor dos pacientes que receberam IMFINZI + quimioterapia em comparação com aqueles que receberam placebo + quimioterapia foram consistentemente observadas nos subgrupos pré-especificados com base em dados demográficos, região geográfica, localização do tumor primário, status da doença, ECOG PS e níveis de expressão de PD-L1.

Câncer Hepatocelular (CHC) A eficácia da administração única de tremelimumabe e durvalumabe em intervalos regulares (sigla em inglês STRIDE, de Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab) foi avaliada no estudo HIMALAYA, um estudo randomizado, aberto, multicêntrico, em pacientes com CHC que não receberam tratamento anterior sistêmico para CHC. O estudo incluiu pacientes com câncer de fígado estágios BCLC B (não elegíveis para terapia locorregional) e BCLC C seguindo critérios de Barcelona e classificação Child-Pugh Classe A.

O estudo excluiu pacientes com coinfecção de hepatite viral B e C; sangramento gastrointestinal (GI) ativo ou documentado em período de 12 meses anteriores; ascite necessitando de intervenção não farmacológica no período de 6 meses; encefalopatia hepática no período de 12 meses antes do início do tratamento; distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou anteriormente documentados.

Pacientes com varizes esofágicas foram incluídos, exceto aqueles com sangramento GI ativo ou documentado em período de 12 meses anteriores à admissão ao estudo.

A randomização foi estratificada por invasão macrovascular (IMV) (sim ou não), etiologia da hepatopatia (vírus da hepatite B confirmado ou vírus da hepatite C confirmado ou outros) e escala de performance ECOG (0 vs. 1).

O estudo HIMALAYA randomizou 1171 pacientes em 1:1:1 para receber:

IMFINZI: durvalumabe 1500 mg a cada 4 semanas
STRIDE: administração única de tremelimumabe 300 mg e IMFINZI 1500 mg; seguida da administração de IMFINZI 1500 mg a cada 4 semanas
S: Sorafenibe 400 mg duas vezes ao dia O tratamento continuou enquanto foi observado benefício clínico ou até toxicidade inaceitável. Os pacientes em todos os braços puderam continuar recebendo tratamento após evidência de progressão da doença se, na opinião do Investigador, estivessem se beneficiando do medicamento em estudo e atendido todos os critérios de inclusão e exclusão para tratamento após progressão. Além disso, os pacientes do braço STRIDE que continuaram tratamento após progressão puderam retornar ao tratamento uma vez com dose única adicional de tremelimumabe 300 mg após o quinto ciclo de IMFINZI. Dos 182 pacientes incluídos no braço STRIDE que receberam IMFINZI após progressão, a sobrevida global (OS) mediana foi de 19,5 meses (IC de 95%:15,4, 23,4). Dos 30 pacientes incluídos no braço STRIDE que retomaram o tratamento com tremelimumabe , a OS mediana foi de 30,4 meses (IC de 95%: 23,4, NR).

Foram realizadas avaliações tumorais a cada 8 semanas nos primeiros 12 meses e posteriormente a cada 12 semanas. Também foram realizadas avaliações mensais de sobrevida nos primeiros 3 meses após descontinuação do tratamento e posteriormente a cada 2 meses.

O desfecho primário foi a OS. Os desfechos secundários principais foram sobrevida livre de progressão (PFS), taxa de resposta objetiva (ORR) e duração da resposta (DoR) avaliadas pelo Investigador de acordo com RECIST v1.1. Os resultados relatados pelos pacientes (PROs) também foram avaliados.

As características demográficas e da doença basal foram no geral representativas dos pacientes com CHC irressecável. Os dados demográficos basais da população geral do estudo foram os seguintes: homens (83,7%), idade <65 anos (50,4%), brancos (44,6%), asiáticos (50,7%), negros ou afrodescendentes (1,7%), outros (2,3%), escala de performance ECOG 0 (62,6%); classificação de Child-Pugh Classe A (99,5%), BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) grau B (19,2%), BCLC grau C (80,8%), invasão macrovascular (25,2%), disseminação extra-hepática (53,4%), etiologia viral; hepatite B (30,6%), hepatite C (27,2%), não infectado (42,2%).

O estudo demonstrou uma melhora estatística e clinicamente significativa na OS no braço STRIDE quando comparado ao braço S [HR=0,78 [IC de 95% 0,66, 0,92]; p=0,0035]. Os resultados de eficácia para o Estudo HIMALAYA são ilustrados na Tabela 8 e Figura 12.

Tabela 8. Resultados de Eficácia do Estudo HIMALAYA para STRIDE vs. S e IMFINZI vs. S

STRIDE (n=393) S (n=389)

IMFINZI (n=389) Duração do acompanhamento Acompanhamento médio 33,2 32,2 32,6 Variação (31,7-34,5) (30,4-33,7) (31,6-33,7) OS Número de mortes (%) 262 (66,7) 293 (75,3) 280 (72,0) OS mediana (meses) (IC de 95%) 16,4 (14,2-19,6) 13,8 (12,3-16,1) 16,6 (14,1-19,1) HR (IC de 95%) 0,78 (0,66; 0,92) NA Valor de p a 0,0035 NA HR (IC de 95%) b NA 0,86 (0,73; 1,02) OS aos 12 meses (%) (IC de 95%) 60,2 (55,2 - 64,9) 56,2 (51,0 - 61,0) 59,3 (54,2-64,0) OS aos 18 meses (%) (IC de 95%) 48,7 (43,6-53,5) 41,5 (36,5-46,4) 47,4 (42,4-52,3) OS aos 24 meses (%) (IC de 95%) 40,5 (35,6-45,3) 32,6 (27,9-37,4) 39,6 (34,8-44,5) OS aos 36 meses (%) (IC de 95%) 30,7 (25,8-35,7) 20,2 (15,8-25,1) 24,7 (20,0-29,8) Valor de p 0,0029 0,1926 Número de pacientes tratados após a progressão 182 192 188

PFS Número de eventos (%) 335 (85,2) 327 (84,1) 345 (88,7) PFS mediana (meses) (IC de 95%) 3,78 (3,68-5,32) 4,07 (3,75-5,49) 3,65 (3,19-3,75) HR (IC de 95%) 0,90 (0,77 - 1,05) NA Valor de P c 0,1625 NA HR (IC de 95%) NA 1,02 (0,88-1,19) Valor de P c NA 0,7736

ORR ORR n (%) c,d 79 (20,1) 20 (5,1) 66 (17,0) Resposta Completa n (%) 12 (3,1) 0 6 (1,5) Resposta Parcial n (%) 67 (17,0) 20 (5,1) 60 (15,4) Razão de probabilidade (IC de 95%) 4,69 (2,85; 8,04) NA NA 3,8 (2,3; 6,6) Valor de p c <0,0001 NA Valor de p c NA <0,0001 DoR d DoR mediana (meses) 22,3 18,4 16,9 Tamanho da amostra (n) 79 20 66 % com duração de ≥ % com duração de ≥ b Baseado no modelo de Cox estratificado. A margem de não inferioridade para HR (IMFINZI vs. S) é de 1,08 usando um intervalo de confiança de 95,67% (nível alfa ajustado com base em uma função de gasto alfa Lan-DeMets) c Valor de p nominal. PFS e ORR não foram incluídos no Procedimento Estatístico de Múltiplos Testes (MTP). d Resposta completa confirmada.

NA=Não atingido; IC=Intervalo de Confiança Figura 12. Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Global (OS) Resultados relatados pelo paciente Os resultados relatados pelos pacientes, função e qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) foram coletados com uso do EORTC QLQ-C30 e seu módulo de carcinoma hepatocelular (EORTC QLQ-CHC18). No basal, os resultados relatados pelos pacientes, função ou pontuações de HRQoL foram comparáveis entre os braços de estudo.

Atraso na deterioração dos sintomas, função e estado global de saúde/QoL O braço STRIDE demonstrou uma melhora clinicamente significativa ao postergar o tempo até deterioração em uma ampla gama de sintomas relatados pelos pacientes, função e nível de saúde global/QoL em comparação a braço S. Um tempo mais longo até a deterioração dos sintomas (mediana em meses) foi observado no braço STRIDE em comparação ao braço S para os seguintes sintomas: nível de saúde global (7,5 vs. 5,7 meses, HR 0,76, p = 0,0306); função física (12,9 vs. 7,4 meses, HR 0,68; p = 0,0020), fadiga (7,4 vs. 5,4 meses, HR 0,71; p = 0,0026), náusea (25,0 vs. 11,0 meses, HR 0,65; p = 0,0033), perda de apetite (12,6 vs. 6,9 meses, HR 0,59; p <0,0001), dor abdominal (16,8 vs. 8,9 meses, HR 0,61; p = 0,0008) e inchaço abdominal (20,9 vs. 11,1 meses, HR 0,74; p = 0,0431).

Alteração desde o valor basal nos sintomas relatados pelos pacientes (modelo misto para medidas repetidas) O braço STRIDE melhorou a HRQoL relatada pelo paciente para funcionalidade e diarreia demonstrando uma diferença nominal e uma mudança média clinicamente significativa desde o valor basal quando comparado ao braço S, desde a randomização até 8 meses (diferença média estimada aos 8 meses: -18,5 IC de 95%:-23,24, -13,84 e valor p:<0,0001).

Os resultados dos desfechos reportados pelos pacientes devem ser interpretados no contexto do desenho de estudo aberto.

CHC – Estudo 22 A segurança e eficácia de STRIDE foram avaliadas no Estudo 22, um estudo aberto, de várias partes e multicêntrico em 75 pacientes virgens de tratamento com imunoterapia que apresentavam CHC irressecável cuja doença progrediu com o uso de sorafenibe, ou eram intolerantes ao uso de sorafenibe ou recusaram o uso de sorafenibe. O estudo incluiu pacientes com BCLC Estágio C ou B (não elegíveis para terapia locorregional), escala de performance ECOG de 0 ou 1 e Classificação Child-Pugh Classe A.

O estudo excluiu pacientes com coinfecção por hepatite viral B e hepatite C; sangramento GI ativo ou documentado no período de 12 meses anterior; ascite necessitando de intervenção não farmacológica no período de 6 meses; encefalopatia hepática no período de 12 meses antes do início do tratamento; distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou anteriores documentados.

O tratamento continuou enquanto foi observado benefício clínico ou até toxicidade inaceitável. Os pacientes que concluíram os ciclos de administração estabelecidos e, segundo opinião do Investigador, estavam se beneficiando da droga em estudo e subsequentemente apresentaram evidência de progressão da doença durante a fase de monoterapia com IMFINZI, puderam retomar o tratamento com tremelimumabe 300 mg.

Foram realizadas avaliações tumorais a cada 8 semanas.

O desfecho primário foi a segurança e tolerabilidade. Os principais desfechos secundários incluíram OS , ORR e DoR. Os desfechos de ORR e DoR se basearam nas avaliações do Investigador e BICR de acordo com RECIST 1.1.

Os dados demográficos basais da população do estudo (STRIDE) foram os seguintes: homens (86,7%), idade <65 anos (45,3%), brancos (36,0%), asiáticos (58,7%), negros ou afrodescendentes (5,3%), outros (0%), escala de performance ECOG 0 (61,3%); Pontuação/Classe de Child-Pugh A/5 (68,0%), Pontuação/Classe de Child-Pugh A/6 (30,7%), invasão macrovascular (21,3%), disseminação extra-hepática (70,7%), etiologia viral; hepatite B (36,0%), hepatite C (28,0%), não infectado (36,0%); terapia sistêmica prévia (73,3%).

Os resultados de eficácia do Estudo 22 são apresentados na Tabela 9.

Tabela 9. Resultados de eficácia do Estudo 22 a

STRIDE (n=75)

IMFINZI (n=104)

ORR ORR n (%) b,c 18 (24,0) 12 (11,5) IC de 95% 14,9, 35,3 6,1, 19,3 DoR b DoR mediana (meses) (IC de 95%) 18,43 (5,6, 24,0) 15,0 (8,5, NR) % com duração ≥ 6 meses 71,8 83,3 % com duração ≥ 12 meses 64,6 56,3 OS Número de mortes (%) 49 (65,3) 78 (75,0) OS mediana (meses) (IC de 95%) 17,05 (10,6-22,8) 12,9 (8,7-16,8) OS aos 12 meses (%) (IC de 95%) 57,6 (45,5-68,0) 50,4 (40,3-59,7) OS aos 18 meses (%) (IC de 95%) 47,8 (35,9-58,7) 34,0 (24,9-43,3) OS aos 24 meses (%) (IC de 95%) 38,3 (26,9-49,6) 26,2 (17,9-35,3) a DCO (data de coleta de dados) da Análise final: 6 Nov 2020. b Confirmado por BICR de acordo com RECIST v1.1. c Resposta completa confirmada.

NA=Não atingido; IC=Intervalo de Confiança Câncer de Endométrio – Estudo DUO-E DUO-E foi um estudo de Fase III randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, de paclitaxel e carboplatina em combinação com IMFINZI, seguida de manutenção com IMFINZI em monoterapia ou em combinação com olaparibe em pacientes com câncer de endométrio avançado ou recorrente. Para pacientes com doença recorrente, a quimioterapia prévia foi permitida apenas se fosse administrada no contexto adjuvante e houvesse pelo menos 12 meses desde a data da última dose da administração quimioterapia até a data da recaída subsequente. O estudo incluiu pacientes com carcinomas epiteliais do endométrio de todas as histologias, incluindo carcinossarcomas. Foram excluídas pacientes com sarcoma endometrial.

A randomização foi estratificada pelo status (proficiente versus deficiente) das enzimas do sistema de reparo do DNA mismatch repair - MMR, estágio da doença (recorrente versus recém-diagnosticada) e região geográfica (Ásia versus resto do mundo). Os pacientes foram randomizados 1:1:1 para um dos seguintes braços:

Braço 1 (paclitaxel e carboplatina): paclitaxel e carboplatina com placebo de durvalumabe a cada 3 semanas por um máximo de 6 ciclos. Após a conclusão do tratamento quimioterápico, as pacientes sem progressão objetiva da doença receberam placebo de durvalumabe a cada 4 semanas e comprimidos de placebo de olaparibe duas vezes ao dia como tratamento de manutenção até a progressão da doença.
Braço 2 (paclitaxel e carboplatina + IMFINZI): paclitaxel e carboplatina com 1120 mg de IMFINZI a cada 3 semanas por um máximo de 6 ciclos. Após a conclusão do tratamento quimioterápico, as pacientes sem progressão objetiva da doença receberam 1.500 mg de durvalumabe a cada 4 semanas com comprimidos de placebo de olaparibe duas vezes ao dia como tratamento de manutenção até a progressão da doença.
Braço 3 (paclitaxel e carboplatina + IMFINZI + olaparibe): paclitaxel e carboplatina com 1120 mg de IMFINZI a cada 3 semanas por um máximo de 6 ciclos. Após a conclusão do tratamento quimioterápico, as pacientes sem progressão objetiva da doença receberam 1500 mg de durvalumabe a cada 4 semanas com comprimidos de 300 mg de olaparibe duas vezes ao dia como tratamento de manutenção até a progressão da doença.

As pacientes que descontinuaram qualquer um dos produtos (durvalumabe/placebo ou olaparibe/placebo) por razões diferentes além da progressão da doença, poderiam continuar o tratamento com outro produto, se apropriado, com base em considerações de toxicidade e no critério do investigador.

O tratamento continuou até progressão da doença definida pelo RECIST v1.1 ou toxicidade inaceitável. As avaliações do tumor foram realizadas a cada 9 semanas durante as primeiras 18 semanas, em relação à randomização, e a cada 12 semanas a partir de então.

Os dados demográficos e as características iniciais da doença foram geralmente bem equilibrados entre os três braços do estudo (241 pacientes no Braço 1, 238 pacientes no Braço 2 e 239 pacientes no Braço 3). Os dados demográficos iniciais foram os seguintes: idade ≥ 65 anos (47%), idade mediana de 64 anos (variação: 22 a 86 anos), brancos (57%), asiáticos (30%), negros (5%) e outros (4%). As características da doença foram as seguintes: PS 0 (67%) da OMS/ECOG vs. PS 1 (33%), 47% de doença recentemente diagnosticada e 53% de doença recorrente; 80% com status tumoral pMMR e 20% com status tumoral dMMR.

Os subtipos histológicos foram endometrioide (60%), seroso (21%), carcinossarcoma (7%), epitelial misto (4%), células claras (3%), indiferenciado (2%), mucinoso (<1%) e outros (3%).

O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (PFS), determinado pela avaliação do investigador utilizando RECIST 1.1. Os desfechos secundários de eficácia incluíram OS, PFS2, TFST, TDT, TSST, ORR e DoR.

O estudo demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na PFS para pacientes tratadas com paclitaxel e carboplatina + IMFINZI+ olaparibe, e para pacientes tratadas com paclitaxel e carboplatina + IMFINZI em comparação com paclitaxel e carboplatina isoladamente (vide Tabela 10, Figuras 13 e 14). Os resultados da PFS de acordo com a avaliação do BICR foram consistentes. O tempo médio de acompanhamento em pacientes foi de 15,4 meses no braço de paclitaxel e carboplatina + IMFINZI + olaparibe, 15,4 meses no braço de paclitaxel e carboplatina + IMFINZI e 12,6 meses no braço de paclitaxel e carboplatina. No momento da análise da PFS, os dados provisórios da OS estavam 28% maduros, com eventos em 199 dos 718 pacientes.

Tabela 10. Resultados de eficácia do Estudo DUO-E Paclitaxel e carboplatina + IMFINZI + olaparibe n=239 Paclitaxel e carboplatina

+ IMFINZI n=238 Paclitaxel e carboplatina n=241

PFS a (DCO: 12 de abril 2023) Número de eventos (%) 126 (52,7) 139 (58,4) 173 (71,8) Mediana b PFS (meses) (95% IC) 15,1 (12,6-20,7) 10,2 (9,7-14,7) 9,6 (9,0-9,9) HR c (95% IC) 0,55 (0,43-0,69) 0,71 (0,57-0,89) NA valor de p d <0,0001 0,003 NA PFS em 12 meses (%) (95% IC) 61,5 (54,9-67,4) 48,5 (41,8-54,9) 41,1 (34,6-47,5) PFS em 18 meses (%) (95% IC) 46,3 (39,2-53,0) 37,8 (31,0-44,5) 21,7 (16,0-27,9) OS (DCO: 12 de abril 2023) Número de eventos (%) 52 (21,8) 65 (27,3) 82 (34,0) Mediana b OS (meses) (95% IC)

NR (NR; NR) NR (NR; NR) 25,9 (23,9; NR) HR c (95% IC) 0,59 (0,42-0,83) 0,77 (0,56-1,07) NA valor de p d,e 0,003 (NS) 0,120 (NS) NA OS em 12 meses (%) (95% IC) 87,7 (82,7; 91,3) 84,2 (78,9; 88,3) 79,7 (74,0; 84,3) OS em 18 meses (%) (95% IC) 79,4 (73,2; 84,3) 74,6 (68,0; 80,1) 69,0 (62,3; 74,8) PFS2 (DCO: 12 de abril 2023) Número de eventos (%) 64 (26,8) 85 (35,7) 96 (39,8) Mediana b PFS2 (meses) (95% IC)

Nr (nr-nr) 22,2 (18,7-nr) 19,1 (16,4-22,9)

HR (95% IC) 0,55 (0,40-0,76) 0,80 (0,59-1,07) NA TFST (DCO: 12 de abril 2023) Número de eventos (%) 105 (43,9) 128 (53,8) 160 (66,4) Mediana b TFST (meses) (95% IC) 21,4 (18,1-NR) 14,0 (11,5-19,8) 11,1 (10,2-12,7)

Hr (95% ic) 0,50 (0,39-0,64) 0,72 (0,57-0,91) na

TDT f (DCO: 12 de abril 2023) Número de eventos (%) 139 (58,2) 163 (68,5) 198 (82,2) Mediana b TDT (meses) (95% IC) 15,1 (12,5-18,6) 9,9 (8,8-11,2) 8,8 (7,6-9,7)

Hr (95% ic) 0,51 (0,41-0,63) 0,74 (0,60-0,91) na

TSST g (DCO: 12 de abril 2023) Número de eventos (%) 57 (23,8) 75 (31,5) 93 (38,6) Mediana b TSST (meses) (95% IC)

Nr (nr-nr)

Nr (nr-nr) 23,9 (21,6-nr)

HR (95% IC) 0,57 (0,40-0,78) 0,77 (0,57-1,05) NA ORR (DCO: 12 de abril 2023)

ORR h n (%) 117/184 (63,6) 125/202 (61,9) 109/198 (55,1) Resposta completa n (%) 30 (16,3) 26 (12,9) 19 (9,6) Resposta Parcial n (%) 87 (47,3) 99 (49,0) 90 (45,5) DoR (DCO: 12 de abril 2023) Mediana DoR b (meses) (95% IC)

21,3 (12,9-NR) 13,1 (10,4-NR) 7,7 (7,4-10,3) Numa análise exploratória pré-planejada da PFS de paclitaxel e carboplatina + IMFINZI + olaparibe em comparação com paclitaxel e carboplatina + IMFINZI, o HR foi de 0,78 (IC 95%, 0,61; 0,99). a Avaliação do investigador. b Calculado pela técnica de Kaplan-Meier. c Uma HR menor que 1 favorece o braço paclitaxel e carboplatina + IMFINZI + olaparibe ou o braço paclitaxel e carboplatina + IMFINZI versus paclitaxel e carboplatina. d valor de p calculado usando um teste log-rank. e Não significativo em um nível de significância bilateral de 0,0006 para paclitaxel e carboplatina + IMFINZI + olaparibe vs. paclitaxel e carboplatina e 0,0011 para o braço paclitaxel e carboplatina + IMFINZI vs. paclitaxel e carboplatina. f O TDT é definido como o tempo desde a randomização até à descontinuação do tratamento ou morte. g TSST é definido como o tempo desde a randomização até a segunda terapia subsequente ou morte. h Resposta: Melhor resposta objetiva como resposta completa confirmada ou resposta parcial.

IC=Intervalo de confiança, NR=Não atingido, NS=Não significativo Figura 13. Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida livre de progressão (PFS) Figura 14. Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Global (OS) As análises de eficácia por status de MMR são apresentadas na Tabela 11.

Tabela 11. Análises de subgrupos de eficácia por status MMR em pacientes com câncer de endométrio recém-diagnosticado avançado ou recorrente no estudo DUO-E Paclitaxel e carboplatina + IMFINZI + o laparibe Paclitaxel e carboplatina

+ IMFINZI Paclitaxel e carboplatina

MMR

PFS a (DCO: 12 de abril 2023) pMMR N=191 N=192 N=192 Número de eventos (%) 108 (56,5) 124 (64,6) 148 (77,1) Mediana b PFS (meses) (95% IC) 15,0 (12,4-18,0) 9,9 (9,44-12,5) 9,7 (9,2-10,1) HR c (95% IC) 0,57 (0,44-0,73) 0,77 (0,60-0,97) NA PFS em 12 meses (%) (95% IC) 59,4 (52,0-66,0) 44,4 (37,1-51,4) 40,8 (33,6-47,8) PFS em 18 meses (%) (95%) 42,0 (34,1-49,6) 31,3 (24,2-38,6) 20,0 (14,1-26,7) dMMR N=48 N=46 N=49 Número de eventos (%) 18 (37,5) 15 (32,6) 25 (51,0) Mediana b PFS (meses) (95% IC)

31,8 (12,4-NR) NR (NR-NR) 7,0 (6,7-14,8) HR c (95% IC) 0,41 (0,21-0,75) 0,42 (0,22-0,80) NA PFS em 12 meses (%) (95% IC) 70,0 (54,7-81,0) 67,9 (51,1-80,0) 43,3 (27,3-58,3) PFS em 18 meses (%) (95% IC) 62,7 (46,9-75,0) 67,9 (51,1-80,0) 31,7 (16,7-47,9) OS (DCO: 12 de abril 2023) pMMR N=191 N=192 N=192 Número de eventos (%) 46 (24,1) 58 (30,2) 64 (33,3) Mediana b OS (meses) (95% IC)

NR (NR-NR) NR (NR-NR) 25,9 (25,1-NR) HR c (95% IC) 0,69 (0,47-1,00) 0,91 (0,64-1,30) NA OS em 12 meses (%) (95% IC) 87,3 (81,7-91,3) 82,5 (76,3-87,2) 81,0 (74,6-85,9) OS em 18 meses (%) (95% IC) 76,9 (69,5-82,7) 71,7 (64,0-78,1) 69,9 (62,3-76,2) dMMR N=48 N=46 N=49 Número de eventos (%) 6 (12,5) 7 (15,2) 18 (36,7) Mediana b OS (meses) (95% IC)

NR (NR-NR) NR (NR-NR) 23,7 (16,9-NR) HR c (95% CI) 0,28 (0,10-0,68) 0,34 (0,13-0,79) NA OS em 12 meses (%) (95% IC) 89,2 (76,0-95,4) 91,2 (78,2-96,6) 74,4 (59,4-84,6) OS em 18 meses (%) (95% IC) 89,2 (76,0-95,4) 86,1 (71,5-93,6) 65,8 (49,4-78,0) a Avaliado por um investigador. b Calculado pela técnica de Kaplan-Meier. c Uma HR inferior a 1 favorece o braço paclitaxel e carboplatina + IMFINZI + olaparibe ou o braço paclitaxel e carboplatina + IMFINZI versus paclitaxel e carboplatina.

IC=Intervalo de confiança, NR=Não atingido Resultados relatados pelo paciente IMFINZI em combinação com paclitaxel e carboplatina seguido de tratamento de manutenção com IMFINZI em monoterapia ou em combinação com olaparibe, quando comparado com paclitaxel e carboplatina, não teve efeito prejudicial sobre o câncer de endométrio ou aos sintomas da doença. As alterações de sintomas, funções e estado de saúde global/QoL relatados pelas pacientes desde o início do estudo foram semelhantes em todos os braços.

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Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de ação A expressão da proteína do ligante-1 da morte celular programada (PD-L1) é uma resposta que ajuda os tumores a evitar sua detecção e eliminação pelo sistema imunológico. PD-L1 pode ser induzido por sinais inflamatórios (p.ex., IFN-gama) e pode ser expresso nas células tumorais e células imunes no microambiente tumoral. PD-L1 bloqueia a função citotóxica e a ativação da célula T através da interação com PD-1 e CD80 (B7.1). Ao se ligar aos seus receptores, PD-L1 reduz a atividade e a proliferação da célula T citotóxica, e a produção de citocinas inflamatórias.

IMFINZI é um anticorpo monoclonal 100% humano de alta afinidade (imunoglobulina G1 kappa [IgG1κ]) que bloqueia seletivamente a interação de PD-L1 com PD-1 e CD80 (B7.1) ao mesmo tempo em que deixa intacta a interação de PD-1/PD-L2. IMFINZI não induz citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos (do inglês, ADCC). O bloqueio seletivo das interações PD-L1/PD-1 e PD-L1/CD80 aumenta a resposta imune antitumoral. Esta resposta antitumoral pode resultar na eliminação das células tumorais. Em estudos pré-clínicos, o bloqueio de PD-L1 levou ao aumento da ativação da célula T e à diminuição do tamanho do tumor.

A combinação de durvalumabe, um inibidor de PD-L1, e tremelimumabe, um inibidor de CTLA-4, funciona aumentando a ativação e função das células T antitumorais em vários estágios da resposta imune, maximizando a imunidade antitumoral. Em modelos de tumor singênico murino, o bloqueio duplo de PD-L1 e CTLA-4 resultou em atividade antitumoral aumentada.

Propriedades Farmacocinéticas A farmacocinética (PK) de durvalumabe foi avaliada para IMFINZI como um agente isolado, em combinação com quimioterapia, em combinação com tremelimumabe e quimioterapia à base de platina e em combinação com paclitaxel e carboplatina seguida de IMFINZI em combinação com olaparibe.

A PK de IMFINZI como um agente único foi estudada em 2903 pacientes com doses variando de 0,1 mg/kg (0,01 vezes a dose recomendada aprovada) a 20 mg/kg (2 vezes a dose recomendada aprovada), administradas uma vez, a cada duas, três ou quatro semanas.

A exposição farmacocinética aumentou mais do que proporcionalmente à dose em doses menores que 3 mg/kg (0,3 vezes a dose recomendada aprovada) e proporcionalmente à dose em doses maiores ou iguais a 3 mg/kg a cada duas semanas. O estado de equilíbrio foi atingido em aproximadamente 16 semanas.

A farmacocinética do durvalumabe é similar quando avaliada como um agente único, quando em combinação com quimioterapia, em combinação com tremelimumabe e quimioterapia à base de platina, em combinação com tremelimumabe, ou em combinação com paclitaxel e carboplatina seguida de IMFINZI em combinação com olaparibe.

Distribuição A média geométrica (% de coeficiente de variação [CV%]) do volume estacionário da distribuição (Vss) foi de 5,6 (18%) L.

Eliminação A depuração de durvalumabe diminui ao longo do tempo, com uma redução máxima média (CV%) dos valores basais de aproximadamente 23% (57%), resultando em uma média geométrica (CV%) no estado estacionário (CLss) de 8,2 mL / h (39%) no dia 365; a diminuição no CLss não é considerada clinicamente relevante. A média geométrica da meia-vida terminal (CV%), baseada no CL basal foi de aproximadamente 18 (24%) dias.

Não há diferença clinicamente significativa entre a farmacocinética do durvalumabe como agente único e em combinação com quimioterapia.

Populações Especiais Nenhum efeito clinicamente significante sobre a farmacocinética de durvalumabe foi encontrado a depender da idade (19-96 anos), peso corporal (31-149 kg), gênero, status positivo para anticorpo antidroga (ADA), níveis de albumina, níveis de LDH, níveis de creatinina, PD-L1 solúvel, tipo de tumor, raça, insuficiência renal leve (depuração de creatinina (CLcr) 60 a 89 mL/min), insuficiência renal moderada (depuração de creatinina (CLcr) 30 a 59 mL/min), insuficiência hepática leve (bilirrubina menor ou igual ao limite superior da normalidade (LSN) e aspartato aminotransferase (AST) maior ou igual ao LSN ou bilirrubina maior que 1,0 a 1,5 vezes o LSN e qualquer AST), ou disfunção hepática moderada (bilirrubina maior que 1,5 a 3 vezes o LSN e qualquer AST) ou status ECOG/OMS.

O efeito da insuficiência renal grave (CLcr 15 a 29 mL/min) ou insuficiência hepática grave (bilirrubina maior que 3 vezes o LSN e qualquer AST) sobre a farmacocinética de durvalumabe é desconhecida.

Idosos Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos (≥ 65 anos de idade).

Dos 476 pacientes tratados com IMFINZI no estudo PACIFIC, 45% tinham 65 anos ou mais, enquanto 7,6% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais na segurança ou eficácia entre pacientes com 65 anos ou mais e pacientes mais jovens. O estudo PACIFIC não incluiu um número suficiente de pacientes com 75 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens.

Dos 262 pacientes com CPPC-EL tratados com IMFINZI, 103 (39,3%) pacientes tinham 65 anos ou mais. Não houve diferenças gerais significativas na segurança ou eficácia entre pacientes com idade ≥ 65 anos e pacientes mais jovens.

Dos 265 pacientes com CPPC-EE tratados com IMFINZI em combinação com quimioterapia, 101 (38%) tinham 65 anos ou mais. Não houve diferenças gerais clinicamente significativas na segurança ou eficácia entre pacientes com idade ≥ 65 anos e pacientes mais jovens.

Dos 338 pacientes com CTB tratados com IMFINZI em combinação com quimioterapia, 158 (46,7%) pacientes tinham 65 anos ou mais. Não houve diferenças clinicamente significativas na segurança ou eficácia entre pacientes com idade ≥ 65 anos e pacientes mais jovens.

Dos 389 pacientes com CHC tratados com IMFINZI, 130 (33,4%) pacientes tinham 65 anos ou mais e 56 (14,4%) pacientes tinham 75 anos ou mais. Não houve diferenças clinicamente significativas na segurança ou eficácia entre pacientes com 65 anos ou mais e pacientes mais jovens.

Dos 462 pacientes com CHC irressecável tratados com a administração única de tremelimumabe e durvalumabe em intervalos regulares (sigla em inglês STRIDE, de Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab), 173 (37,4%) pacientes tinham 65 anos ou mais e 63 (13,6%) pacientes tinham 75 anos ou mais. Não houve diferenças clinicamente significativas na segurança ou eficácia entre pacientes com 65 anos ou mais e pacientes mais jovens.

Das 238 pacientes randomizadas com câncer de endométrio tratadas com paclitaxel e carboplatina + IMFINZI, 116 (48,7%) pacientes tinham 65 anos ou mais e 29 (12,2%) pacientes tinham 75 anos ou mais. Das 239 pacientes randomizadas com câncer de endométrio tratadas com paclitaxel e carboplatina + IMFINZI + olaparibe, 104 (43,5%) pacientes tinham 65 anos ou mais e 19 (7,9%) pacientes tinham 75 anos ou mais. Não houve diferenças clinicamente significativas na segurança ou eficácia entre pacientes com 65 anos ou mais e pacientes mais jovens.

Em pacientes com CPNPC metastático de primeira linha no estudo POSEIDON, foram relatadas algumas diferenças na segurança entre pacientes idosos (≥ 65 anos) e pacientes mais jovens. Os dados de segurança de pacientes com 75 anos de idade ou mais estão limitados a um total de 74 pacientes. Houve uma frequência maior de reações adversas graves e taxa de descontinuação de qualquer tratamento do estudo devido a reações adversas em 35 pacientes com 75 anos de idade ou mais tratados com IMFINZI em combinação com tremelimumabe e quimioterapia à base de platina (45,7% e 28,6%, respectivamente) em relação a 39 pacientes com 75 anos ou mais que receberam apenas quimioterapia à base de platina (35,9% e 20,5%, respectivamente).

Dados pré-clínicos de segurança Carcinogênese, mutagênese e redução da fertilidade O potencial carcinogênico e genotóxico de durvalumabe não foi avaliado.

Estudos de fertilidade animal não foram realizados com IMFINZI. Em estudos de toxicologia de dose repetida com IMFINZI em macacos cynomolgus sexualmente maduros de até 3 meses de duração, não houve efeitos notáveis sobre os órgãos reprodutores masculinos e femininos.

Toxicologia Reprodutiva Conforme descrito na literatura, a via PD-1/PD-L1 desempenha um papel central na preservação da gravidez ao manter a tolerância imunológica materna ao feto, e em modelos de gravidez em camundongo alogênico a interrupção da sinalização PD-L1 mostrou resultar em um aumento na perda fetal (vide seção 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Gravidez).

Toxicologia e/ou farmacologia animal Em modelos animais, a inibição da sinalização PD-L1/PD-1 aumentou a gravidade de algumas infecções e reforçou respostas inflamatórias. Os camundongos deficientes em PD-1 infectados com M. tuberculosis exibiram uma diminuição acentuada da sobrevida em comparação com controles de tipo selvagem, o que se correlaciona com o aumento da proliferação bacteriana e respostas inflamatórias nesses animais. Os camundongos deficientes em PD-L1 e PD-1 também mostraram diminuição da sobrevida após a infecção pelo vírus da coriomeningite linfocítica.

Imunogenicidade Tal como acontece com todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial de imunogenicidade. A imunogenicidade de IMFINZI em monoterapia é baseada em dados agrupados em 2280 pacientes tratados com IMFINZI 10 mg/kg a cada 2 semanas ou 20 mg/kg a cada 4 semanas como agente único e avaliável quanto à presença de anticorpos antidrogas (ADA). Sessenta e nove pacientes (3,0%) apresentaram resultado positivo para ADA emergente de tratamento. Anticorpos neutralizantes contra durvalumabe foram detectados em 0,5% (12/2280) dos pacientes. A presença de ADAs não teve um efeito clinicamente relevante na farmacocinética ou na segurança.

No estudo ADRIATIC, de 206 pacientes que foram tratados com IMFINZI em monoterapia e avaliáveis quanto à presença de ADAs, 7 (3,4%) pacientes apresentaram resultado positivo para ADA emergentes do tratamento.

Anticorpos neutralizantes contra durvalumabe foram detectados em 1% (2/206) dos pacientes. A presença de ADAs não teve efeito aparente na farmacocinética ou segurança.

No estudo CASPIAN, de 201 pacientes que foram tratados com IMFINZI 1500 mg a cada 3 semanas em combinação com quimioterapia e avaliáveis quanto à presença de ADAs, 0 (0%) pacientes apresentaram resultado positivo para ADA emergente de reaplicação. Os tipos de reações adversas reportadas em pacientes positivos para ADA foram similares aos reportados em pacientes que foram negativos para ADA durvalumabe. O impacto do ADA emergente do tratamento na farmacocinética e na segurança clínica do durvalumabe não foi avaliado, uma vez que nenhuma amostra de paciente apresentou resultado positivo para o ADA durvalumabe emergente do tratamento.

No estudo TOPAZ-1, dos 240 pacientes que foram tratados com IMFINZI 1500 mg a cada 3 semanas em combinação com quimioterapia, seguido de IMFINZI 1500 mg a cada 4 semanas e avaliáveis pela presença de ADAs, 2 (0,8%) pacientes testaram positivo para ADAs emergentes de tratamento. Houve um número insuficiente de pacientes com ADAs emergentes do tratamento ou anticorpos neutralizantes (2 pacientes cada) para determinar se os ADAs têm impacto na farmacocinética e na segurança clínica do durvalumabe.

No estudo HIMALAYA, dos 294 pacientes que foram tratados com STRIDE e avaliados quanto à presença de ADAs, 9 (3,1%) pacientes testaram positivo para ADAs emergentes do tratamento. Anticorpos neutralizantes contra durvalumabe foram detectados em 1,7% (5/294) pacientes. A presença de ADAs não teve efeito aparente na farmacocinética ou segurança.

No estudo HIMALAYA, dos 282 pacientes que foram tratados com IMFINZI em monoterapia e avaliados quanto à presença de ADAs, 8 (2,8%) pacientes testaram positivo para ADAs emergentes do tratamento.

Anticorpos neutralizantes contra durvalumabe foram detectados em 0,7% (2/282) dos pacientes. A presença de ADAs não teve um efeito aparente na farmacocinética ou na segurança.

No estudo POSEIDON, dos 286 pacientes que foram tratados com IMFINZI 1500 mg em combinação com tremelimumabe a cada 3 semanas e quimioterapia à base de platina e avaliáveis quanto a presença de ADAs, 29 (10,1%) pacientes testaram positivo para ADAs emergentes do tratamento. Anticorpos neutralizantes contra durvalumabe foram detectados em 1% (3/286) dos pacientes. A presença de ADAs não teve efeito aparente na farmacocinética ou segurança.

No estudo DUO-E, do número de pacientes que foram tratadas com paclitaxel e carboplatina + IMFINZI (n=198) ou paclitaxel e carboplatina + IMFINZI + olaparibe (n=207) e avaliadas quanto à presença de ADAs, 2 (1,0%) pacientes testaram positivo para ADAs emergentes do tratamento no braço de paclitaxel e carboplatina + IMFINZI e nenhuma paciente apresentou resultado positivo para ADAs emergentes do tratamento no braço de paclitaxel e carboplatina + IMFINZI + olaparibe. Anticorpos neutralizantes contra durvalumabe foram detectados em 1 (0,5%) paciente no braço de paclitaxel e carboplatina + IMFINZI e em 0 pacientes no braço de paclitaxel e carboplatina + IMFINZI + olaparibe. Houve um número insuficiente de pacientes com ADAs emergentes do tratamento ou anticorpos neutralizantes para determinar seu impacto na farmacocinética ou na segurança do durvalumabe.

Contraindicações

Não há contraindicações para IMFINZI.

Advertências e precauções

Consulte a seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR, Tabela 13 para recomendações de modificações do tratamento.

Em caso de suspeita de reações adversas imunomediadas, deve ser realizada uma avaliação adequada para confirmar a etiologia ou excluir outras etiologias. Com base na gravidade da reação adversa, IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe deve ser suspenso ou descontinuado permanentemente. Deve ser iniciado tratamento com corticosteroides ou terapia endócrina. Para eventos que necessitem de tratamento com corticosteroides, e após melhoria para Grau ≤ 1, a redução gradual dos corticosteroides deve ser iniciada e mantida durante pelo menos 1 mês. Considere aumentar a dose de corticosteroides e/ou usar imunossupressores sistêmicos adicionais se houver agravamento ou não houver melhora.

Pneumonite Imunomediada Pneumonite imunomediada ou doença intersticial pulmonar, definidas pela necessidade de uso de corticosteroides sistêmicos e sem etiologia alternativa clara, ocorreram em pacientes recebendo IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe (vide seção 9. REAÇÔES ADVERSAS). Os pacientes devem ser acompanhados quanto a sinais e sintomas de pneumonite. A suspeita de pneumonite deve ser confirmada com imagem radiográfica e exclusão de outras etiologias infecciosas e relacionadas à doença e então tratada conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Para eventos de Grau 2, uma dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente deve ser iniciada seguida de redução gradual. Para eventos de Grau 3 ou 4, uma dose inicial de 2 a 4 mg/kg/dia de metilprednisolona ou equivalente deve ser iniciada seguida de redução gradual.

Pneumonite e pneumonite por radiação Pneumonite por radiação é frequentemente observada em pacientes recebendo terapia radioativa para o pulmão e a manifestação clínica de pneumonite e pneumonite por radiação é muito similar. No estudo PACIFIC, em pacientes que concluíram o tratamento com quimiorradiação simultânea entre 1 e 42 dias antes do início do tratamento do estudo, pneumonite e pneumonite por radiação ocorreu em pacientes que receberam IMFINZI.

Pneumonite ou pneumonite por radiação ocorreu em 161 (33,9%) pacientes no grupo tratado com IMFINZI e em 58 (24,8%) pacientes no grupo placebo, incluindo Grau 3 em 16 (3,4%) pacientes do grupo tratado com IMFINZI versus 7 (3%) pacientes do grupo placebo e Grau 5 em 5 (1,1%) pacientes tratados com IMFINZI versus 7 (1,7%) pacientes com placebo. O tempo médio para início da pneumonite no grupo tratado com IMFINZI foi de 55 dias (intervalo: 1 dia a 406 dias) versus 55 dias (intervalo: 1 dia a 255 dias) no grupo placebo.

No estudo ADRIATIC, em pacientes que concluíram o tratamento com quimiorradiação dentro de 1 a 42 dias antes do início do tratamento do estudo, pneumonite ou pneumonite por radiação ocorreram em 100 (38,2%) pacientes no grupo tratado com IMFINZI e em 80 (30,2%) pacientes no grupo placebo, incluindo Grau 3 em 8 (3,1%) pacientes do grupo tratado com IMFINZI versus 6 (2,3%) pacientes do grupo placebo, e Grau 5 em 1 (0,4%) paciente tratado com IMFINZI versus 0 paciente com placebo.

Hepatite Imunomediada Hepatite imunomediada, definida pela necessidade de uso de corticosteroides sistêmicos e sem etiologia alternativa clara, ocorreu em pacientes recebendo IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ser monitorados quanto aos testes hepáticos antes e periodicamente durante o tratamento com IMFINZI. Os pacientes com hepatite imunomediada devem ser tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente seguida de redução gradual para todos os graus.

Colite Imunomediada Colite ou diarreia imunomediada, definida pela necessidade de uso de corticosteroides sistêmicos e sem etiologia alternativa clara, ocorreu em pacientes recebendo IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Perfuração intestinal e perfuração do intestino grosso foram relatadas em pacientes recebendo IMFINZI em combinação com tremelimumabe. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de diarreia, colite ou perfuração intestinal e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente seguida de redução gradual para os Graus 2 a 4. Consulte um cirurgião imediatamente se houver suspeita de perfuração intestinal de qualquer grau.

Endocrinopatias Imunomediadas Hipotireoidismo/hipertireoidismo/tireoidite imunomediados Hipotireoidismo, hipertireoidismo ou tireoidite imunomediados ocorreu em pacientes recebendo IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ter a função tireoidiana monitorada antes e periodicamente durante o tratamento com IMFINZI e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Para hipotireoidismo imunomediado, inicie a reposição hormonal da tireoide conforme indicado clinicamente para os Graus 2 a 4. Para hipertireoidismo e tireoidite imunomediados, o manejo sintomático pode ser implementado para os Graus 2 a 4.

Insuficiência Adrenal imunomediada Insuficiência adrenal imunomediada ocorreu em pacientes recebendo IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ser acompanhados quanto a sinais e sintomas de insuficiência adrenal. Os pacientes com insuficiência adrenal sintomática devem ser tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente seguida de redução gradual e de reposição hormonal conforme indicado clinicamente para os Graus 2 a 4.

Diabetes Mellitus Tipo 1 imunomediada Diabetes mellitus tipo 1 imunomediada, que pode se manifestar com cetoacidose diabética, ocorreu em pacientes recebendo IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ser acompanhamentos quanto a sinais clínicos e sintomas clínicos de diabetes mellitus tipo 1. Os pacientes com diabetes mellitus tipo 1 sintomática devem ser tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Tratamento com insulina pode ser iniciado conforme indicado clinicamente para os Graus 2 a 4.

Hipofisite/hipopituitarismo imunomediados Hipofisite ou hipopituitarismo imunomediados ocorreram em pacientes recebendo IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ser acompanhados quanto a sinais clínicos e sintomas de hipofisite ou hipopituitarismo. Os pacientes com hipofisite ou hipopituitarismo sintomáticos devem ser tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente seguida de redução gradual e de reposição hormonal conforme indicado clinicamente para os Graus 2 a 4.

Nefrite Imunomediada Nefrite imunomediada, definida pela necessidade de corticosteroides sistêmicos e sem etiologia alternativa clara, ocorreu em pacientes recebendo IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe (vide seção 9.

REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ter a função renal acompanhada antes e periodicamente durante o tratamento com IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente seguido de redução gradual para os Graus 2 a 4.

Reações dermatológicas imunomediadas Erupção cutânea ou dermatite, incluindo penfigoide, definida pela necessidade de uso de corticosteroides sistêmicos e sem etiologia alternativa clara, ocorreu em pacientes recebendo IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Emolientes tópicos e/ou corticosteroides tópicos podem ser adequados para tratar erupções cutâneas não esfoliativas leves a moderadas.

Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de erupção cutânea ou dermatite e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente seguida de redução gradual para eventos de Grau 2 por mais de uma semana ou de Grau 3 e 4.

Dermatite esfoliativa, incluindo síndrome de Stevens Johnson (SJS), erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e necrólise epidérmica tóxica (NET), ocorreu com anticorpos bloqueadores de PD-1/L-1.

Suspender ou descontinuar permanentemente IMFINZI dependendo da gravidade (vide seção 8. POSOLOGIA

E modo de usar).

Miocardite imunomediada Miocardite imunomediada, que pode ser fatal, ocorreu em pacientes recebendo IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de miocardite imunomediada e tratados conforme recomendado na seção 8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 2 a 4 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente seguida de redução gradual para os Graus 2 a 4. Se não houver melhora dentro de 2 a 3 dias apesar do corticosteroide, inicie imediatamente terapia imunossupressora adicional. Após resolução (Grau 0), redução gradual dos corticosteroides deve ser iniciada e continuada por ao menos um mês.

Pancreatite imunomediada Pancreatite imunomediada ocorreu em pacientes recebendo IMFINZI em combinação com tremelimumabe e quimioterapia (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de pancreatite imunomediada e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de redução gradual para os Graus 2 a 4.

Outras Reações Adversas Imunomediadas IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe pode causar reações adversas imunomediadas graves e fatais. Estas reações imunomediadas podem envolver qualquer sistema de órgãos. Embora as reações imunomediadas geralmente se manifestem durante o tratamento com IMFINZI, as reações adversas imunomediadas também podem se manifestar após a descontinuação de IMFINZI.

As seguintes reações adversas imunomediadas clinicamente significativas ocorreram com uma incidência inferior a 1% cada em pacientes que receberam IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe, ou foram relatados com o uso de outros anticorpos bloqueadores de PD-1/PD-L1. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de redução gradual para os Graus 2 a 4.

Cardíaco/vascular: miocardite, pericardite, vasculite.

Sistema nervoso: meningite, encefalite, mielite e desmielinização, síndrome miastênica/miastenia gravis (incluindo exacerbação), síndrome de Guillain-Barré, paresia nervosa, neuropatia autoimune.

Ocular: uveíte, irite e outras toxicidades inflamatórias oculares podem ocorrer. Alguns casos podem estar associados ao descolamento de retina. Vários graus de deficiência visual, incluindo cegueira podem ocorrer. Se a uveíte ocorrer em combinação com outras reações adversas imunomediadas, considere uma síndrome do tipo Vogt-Koyanagi-Harada, pois isso pode exigir tratamento com esteróides sistêmicos para reduzir o risco de perda permanente da visão.

Gastrointestinal: pancreatite incluindo aumento dos níveis séricos de amilase e lipase, gastrite, duodenite.

Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos: miosite/polimiosite, rabdomiólise e sequelas associadas, incluindo insuficiência renal, artrite, polimialgia reumática.

Endócrino: hipoparatireoidismo Outros (hematológicos/imunes): anemia hemolítica, anemia aplástica, linfohistiocitose hemofagocítica, síndrome da resposta inflamatória sistêmica, linfadenite necrosante histiocítica (linfadenite de Kikuchi), sarcoidose, trombocitopenia imune, rejeição de transplante de órgão sólido.

Infecção IMFINZI pode causar infecções graves, incluindo casos fatais.

Os pacientes devem ser acompanhados quanto aos sinais e sintomas de infecção. No caso de infecções de Grau 3 ou superiores, os pacientes devem ser tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE

Usar.

Reações Relacionadas à Infusão Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de reações relacionadas à infusão. Reações graves relacionadas à infusão foram reportadas em pacientes recebendo IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Para eventos de Grau 1 ou 2, medicações para profilaxia de reações subsequentes à infusão podem ser consideradas. Para Grau 3 ou 4, gerencie as reações graves relacionadas à infusão de acordo com o protocolo institucional, diretrizes de prática clínica ou diretrizes das sociedades médicas apropriadas.

Precaução específica do tratamento IMFINZI em combinação com olaparibe Aplasia pura de série vermelha (APSV) (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS) foi relatada quando olaparibe foi utilizado em associação com IMFINZI na fase de manutenção, após tratamento com IMFINZI em associação com paclitaxel e carboplatina. Se a APASV for confirmada, o tratamento com IMFINZI e olaparibe deve ser descontinuado.

Anemia hemolítica autoimune (AHAI) foi relatada quando olaparibe foi utilizado em combinação com IMFINZI na fase de manutenção, após tratamento com IMFINZI em combinação com paclitaxel e carboplatina. Se a AHAI for confirmada, o tratamento com IMFINZI e olaparibe deve ser descontinuado.

Precaução específica da doença CPNPC metastático Dados limitados estão disponíveis em pacientes idosos (≥ 75 anos) tratados com IMFINZI em combinação com tremelimumabe e quimioterapia à base de platina (vide seções 9. REAÇÕES ADVERSAS e 3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). Recomenda-se uma avaliação individual cuidadosa do potencial benefício/risco deste regime.

Efeitos sobre a capacidade para dirigir e usar máquinas Com base em suas propriedades farmacodinâmicas, é pouco provável que IMFINZI afete a capacidade para dirigir e usar máquinas. No entanto, se os pacientes apresentarem reações adversas que afetem sua capacidade de concentração e reação, eles devem ser aconselhados a ter cautela ao dirigir ou operar máquinas.

Gravidez Não há dados sobre o uso de IMFINZI em mulheres grávidas. Com base no seu mecanismo de ação, IMFINZI tem o potencial de afetar a manutenção da gravidez e pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida.

Nos estudos de reprodução em animais, a administração de IMFINZI em macacas cynomolgus prenhes a partir da confirmação da gestação até o parto resultou em aumento do parto prematuro, perda fetal e morte neonatal prematura (vide Dados em animais). A imunoglobulina humana G1 (IgG1) é conhecida por atravessar a barreira placentária; portanto, durvalumabe tem o potencial de ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento.

As mulheres grávidas devem ser informadas sobre o risco potencial para um feto.

Dados em animais Conforme relatado na literatura, a via PD-1/PD-L1 desempenha um papel central na preservação da gravidez, mantendo a tolerância imune materna ao feto. Nos modelos de gravidez alogênica em ratos, a interrupção da sinalização de PD-L1 mostrou resultar no aumento de perda fetal. Os efeitos de IMFINZI no desenvolvimento pré-natal e pós-natal foram avaliados em estudos de reprodução em macacos cynomolgus. IMFINZI foi administrado a partir da confirmação da gravidez até o parto em níveis de exposição aproximadamente 6 a 20 vezes superiores aos observados na dose clínica recomendada de 10 mg/kg de durvalumabe (com base na AUC).

A administração de IMFINZI resultou em partos prematuros, perdas fetais (abortos e natimortos) e aumento das mortes neonatais. Durvalumabe foi detectado no soro infantil no Dia 1 pós-parto, indicando a presença de transferência placentária de durvalumabe. Com base no seu mecanismo de ação, a exposição fetal ao durvalumabe pode aumentar o risco de desenvolver distúrbios imunomediados ou alterar a resposta imune normal. Distúrbios imunomediados foram relatados em camundongos deficientes em PD-1.

Categoria de risco na gravidez: C Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Lactação Resumo do risco Não existem informações referentes à presença de durvalumabe no leite humano e os efeitos sobre o lactente, ou os efeitos na produção do leite. A IgG humana é excretada no leite humano. Durvalumabe esteve presente no leite de macacas cynomolgus em lactação e foi associado à morte neonatal prematura (vide Dados).

Em função do potencial risco para os lactentes, aconselha-se que a mulher lactante não amamente durante o tratamento com IMFINZI e por pelo menos 3 meses após a última dose.

Dados Em macacos cynomolgus em lactação, durvalumabe esteve presente no leite materno em cerca de 0,15% das concentrações séricas maternas após a administração de IMFINZI a partir da confirmação da gravidez até o parto, em níveis de exposição aproximadamente 6 a 20 vezes superiores aos observados na dose clínica recomendada de 10 mg/kg de IMFINZI (com base na AUC). A administração de IMFINZI resultou em morte neonatal prematura.

Fertilidade Mulheres Com base no seu mecanismo de ação e em dados de estudos em animais, IMFINZI pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida (vide seção Gravidez). As mulheres com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas a utilizar métodos de contracepção eficazes durante o tratamento com IMFINZI e durante pelo menos 3 meses após a última dose de IMFINZI.

Interações medicamentosas

O durvalumabe é uma imunoglobulina e suas principais vias de eliminação são o catabolismo proteico através do sistema retículo-endotelial ou disposição mediada por alvo, portanto, não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa, uma vez que interações metabólicas medicamentosas não são esperadas. A interação farmacocinética fármaco-fármaco entre durvalumabe e quimioterapia foi avaliada no estudo CASPIAN e nenhuma interação significativa foi identificada.

A interação medicamentosa farmacocinética entre durvalumabe em combinação com tremelimumabe e quimioterapia à base de platina foi avaliada no estudo POSEIDON e não demonstrou interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre tremelimumabe, durvalumabe, nab-paclitaxel, gencitabina, pemetrexede, carboplatina ou cisplatina no tratamento concomitante. Além disso, no estudo DUO-E, não foram observadas interações medicamentosas farmacocinéticas clinicamente significativas entre durvalumabe e olaparibe.

Cuidados de armazenamento do medicamento

IMFINZI deve ser conservado sob refrigeração (2ºC a 8°C). Não congelar. Manter o frasco dentro da embalagem original para proteger da luz.

IMFINZI tem prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

IMFINZI apresenta-se como um frasco de dose única que não contém conservante e não deve ser armazenado depois que o lacre do frasco for perfurado ou depois que o frasco for aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

IMFINZI é uma solução estéril, livre de conservantes, clara a opalescente, incolor a ligeiramente amarela, isenta de partícula solúveis.

IMFINZI 10 mL é um concentrado em um frasco de vidro Tipo 1 de 10 mL com uma tampa de borracha (elastomérica) e um lacre de alumínio branco destacável que contém 500 mg de durvalumabe. Embalagem contendo 1 frasco.

IMFINZI 2,4 mL é um concentrado em um frasco de vidro Tipo 1 de 10 mL com uma tampa de borracha (elastomérica) e lacre de alumínio cinza destacável que contém 120 mg de durvalumabe. Embalagem contendo 1 frasco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Modo de usar Administração por via intravenosa.

Para instruções sobre a diluição do medicamento antes da administração, consulte a seção sobre INSTRUÇÕES

Para uso, manuseio e descarte.

IMFINZI em combinação com quimioterapia Para CPNPC, CPPC-EE, CTB e câncer de endométrio, quando IMFINZI é administrado em combinação com quimioterapia, administre IMFINZI antes da quimioterapia no mesmo dia.

IMFINZI em combinação com tremelimumabe e quimioterapia à base de platina Quando IMFINZI é administrado em combinação com tremelimumabe e quimioterapia à base de platina, o tremelimumabe é administrado primeiro, seguido por IMFINZI e depois quimioterapia à base de platina no mesmo dia da administração.

Quando IMFINZI é administrado em combinação com uma quinta dose de tremelimumabe e terapia de manutenção com pemetrexede na semana 16, o tremelimumabe é administrado primeiro, seguido por IMFINZI e depois pela terapia de manutenção com pemetrexede no mesmo dia da administração.

IMFINZI, tremelimumabe e quimioterapia à base de platina são administrados como infusões intravenosas separadas. IMFINZI e tremelimumabe são administrados durante 1 hora cada. Para quimioterapia à base de platina, consulte a bula do produto para obter informações de administração. Para terapia de manutenção com pemetrexede, consulte a bula do produto para obter informações de administração. Devem ser utilizadas bolsas de infusão e filtros separados para cada infusão.

Durante o ciclo 1, o tremelimumabe deve ser seguido por IMFINZI, começando aproximadamente 1 hora (máximo 2 horas) após o final da infusão de tremelimumabe. A infusão de quimioterapia à base de platina deve começar aproximadamente 1 hora (máximo 2 horas) após o término da infusão de IMFINZI. Se não houver preocupações clinicamente significativas durante o ciclo 1, então, a critério do médico, os ciclos subsequentes de IMFINZI podem ser administrados imediatamente após o tremelimumabe e o período entre o final da infusão de IMFINZI e o início da quimioterapia pode ser reduzido para 30 minutos.

IMFINZI em combinação com tremelimumabe Para CHC, quando IMFINZI é administrado em combinação com tremelimumabe, administre tremelimumabe antes de IMFINZI no mesmo dia. IMFINZI e tremelimumabe são administrados como infusões intravenosas separadas. Consulte a bula do produto, para obter informações sobre dosagem de tremelimumabe.

Posologia As dosagens recomendadas para IMFINZI dependem da indicação e são apresentadas na Tabela 12.

IMFINZI é administrado como uma infusão intravenosa durante 1 hora.

Quando IMFINZI for administrado em combinação com outros agentes terapêuticos, consulte a bula desses produtos para obter informações de administração.

Tabela 12. Dosagens recomendadas de IMFINZI Indicação Dose recomendada de IMFINZI Duração do tratamento Monoterapia Câncer de pulmão não pequenas células

(CPNPC) Pacientes com peso corporal superior a 30 kg: 10 mg/kg a cada 2 semanas ou 1500 mg a cada 4 semanas Pacientes com peso corporal igual ou inferior a 30 kg: 10 mg/kg a cada 2 semanas ou 20 mg/kg a cada 4 semanas como monoterapia, até que atinjam um peso superior a 30 kg.

Por um ano ou até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável a.

Câncer de pulmão de pequenas células em estágio limitado (CPPC-EL) Pacientes com peso corporal superior a 30 kg: 1500 mg a cada 4 semanas Pacientes com peso corporal igual ou inferior a 30 kg: 20 mg/kg a cada 4 semanas como monoterapia, até que atinjam um peso superior a 30 kg.

Até que haja progressão da doença ou toxicidade inaceitável, ou por no máximo 24 meses.

Terapia em combinação Câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) metastático Durante quimioterapia à base de platina:

Pacientes com peso corporal superior a 30 kg: 1500 mg em combinação com tremelimumabe 75 mg e quimioterapia à base de platina a cada 3 semanas (21 dias) por 4 ciclos (12 semanas) Até que haja progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Indicação Dose recomendada de IMFINZI Duração do tratamento Pacientes com peso corporal igual ou inferior a 30 kg devem receber uma posologia baseada no peso, equivalente a 20 mg/kg de IMFINZI até que atinjam um peso superior a 30 kg. Pacientes com peso corporal igual ou inferior a 34 kg devem receber posologia baseada no peso, equivalente a 1 mg/kg de tremelimumabe até que atinjam um peso superior a 34 kg Após quimioterapia à base de platina:

Pacientes com peso corporal superior a 30 kg: 1500 mg a cada 4 semanas como monoterapia e terapia de manutenção com pemetrexede b a cada 4 semanas Pacientes com peso corporal igual ou inferior a 30 kg devem receber uma posologia baseada no peso, equivalente a 20 mg/kg de IMFINZI até que atinjam um peso superior a 30 kg.

Uma quinta dose de 75 mgde tremelimumabe c,d deve ser administrada na semana 16 junto de

IMFINZI Indicação Dose recomendada de IMFINZI Duração do tratamento Câncer de pulmão de pequenas células em estágio extensivo

(CPPC-EE) Pacientes com peso corporal superior a 30 kg: 1500 mg em combinação com quimioterapia a cada 3 semanas (21 dias) por 4 ciclos, seguido de 1500 mg a cada 4 semanas como monoterapia Pacientes com peso corporal igual ou inferior a 30 kg: 20 mg/kg em combinação com quimioterapia a cada 3 semanas (21 dias) por 4 ciclos, seguido de 20 mg/kg a cada 4 semanas, como monoterapia, até que atinjam um peso superior a 30 kg.

Até que haja progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Câncer do Trato Biliar (CTB) Pacientes com peso corporal igual ou superior a 30 kg: 1500 mg em combinação com quimioterapia a cada 3 semanas (21 dias) até 8 ciclos seguidos de 1.500 mg a cada 4 semanas como monoterapia Pacientes com peso corporal inferior a 30 kg: 20 mg/kg em combinação com quimioterapia a cada 3 semanas (21 dias) até 8 ciclos seguidos de 20 mg/kg a cada 4 semanas como monoterapia, até que atinjam um peso superior a 30 kg.

Até que haja progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Câncer hepatocelular

(CHC) Pacientes com peso corporal superior a 30 kg: 300 mg de tremelimumabe como uma dose única de início em combinação com IMFINZI 1500 mg no Ciclo 1/Dia 1, seguidos por Enquanto for observado benefício clínico ou até toxicidade inaceitável.

Indicação Dose recomendada de IMFINZI Duração do tratamento monoterapia com IMFINZI a cada 4 semanas Pacientes com peso corporal de 30 kg ou menos: 4 mg/kg de tremelimumabe como uma dose única de início em combinação com IMFINZI 20 mg/kg no Ciclo 1/Dia 1, seguidos por monoterapia com IMFINZI a cada 4 semanas Câncer de endométrio Pacientes com peso corporal superior a 30 kg: IMFINZI 1120 mg em combinação com paclitaxel e carboplatina a cada 3 semanas (21 dias) por um mínimo de 4 e até 6 ciclos, seguido de manutenção com IMFINZI 1500 mg a cada 4 semanas em monoterapia ou em combinação com olaparibe 300 mg duas vezes ao dia Pacientes com peso corporal de 30 kg ou menos:

IMFINZI 1120 mg em combinação com paclitaxel e carboplatina a cada 3 semanas (21 dias) por um mínimo de 4 e até 6 ciclos, seguido de manutenção com IMFINZI 20 mg/kg a cada 4 semanas em monoterapia ou em combinação com olaparibe 300 mg duas vezes ao dia, até que atinjam um peso superior a 30 kg.

Até que haja progressão da doença ou toxicidade inaceitável. a Para maiores detalhes sobre a administração de IMFINZI no estudo clínico que dá suporte ao registro, vide seção 2. RESULTADOS

DE EFICÁCIA. b Considere a administração de manutenção de pemetrexede para pacientes com tumor não-escamoso que tenham recebido tratamento com pemetrexede e carboplatina/cisplatina durante o estágio de quimioterapia à base de platina. c Em caso de atraso de dose, a quinta dose de tremelimumabe pode ser administrada após a semana 16, junto com IMFINZI. d Se o paciente tiver recebido menos de 4 ciclos de quimioterapia à base de platina, os ciclos remanescentes de tremelimumabe (até o máximo de 5), junto com IMFINZI, devem ser administrados durante a fase pós-quimioterapia à base de platina.

Não é recomendada nenhuma redução ou escalonamento de dose para IMFINZI. Com base na gravidade da reação adversa, IMFINZI e/ou tremelimumabe deve ser suspenso e devem ser administrados corticosteroides (vide seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Após suspensão, IMFINZI e/ou tremelimumabe pode ser reiniciado dentro de 12 semanas se as reações adversas melhorarem para Grau ≤ 1 e a dose de corticosteroide tiver sido reduzida para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia. IMFINZI e tremelimumabe devem ser descontinuados permanentemente para reações adversas imunomediadas recorrentes de Grau 3 (graves) e para quaisquer reações adversas imunomediadas de Grau 4 (com risco de vida), exceto para endocrinopatias que são controladas com terapêutica hormonal de substituição.

As reações adversas imunomediadas que requerem tratamento específico estão resumidas na Tabela 13.

Consulte a seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES para recomendações de manejo e informações adicionais de acompanhamento e avaliação.

Tabela 13. Modificações de dose para IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe Reações Adversas (ver seção 5. ADVERTÊNCIAS

E PRECAUÇÕES) Gravidade a Modificação no tratamento Pneumonite imunomediada/doença pulmonar intersticial Grau 2 Suspender a dose b Grau 3 ou 4 Descontinuar permanentemente Hepatite imunomediada ALT ou AST 3 a 5 vezes maior que o LSN ou bilirrubina total 1,5 a 3 vezes maior que o LSN Suspender a dose b ALT ou AST 5 a 10 vezes maior que o LSN Suspender IMFINZI b e descontinuar tremelimumabe permanentemente (quando apropriado) ALT ou AST maior que 3 vezes LSN e bilirrubina total maior que 2 vezes o LSN c Descontinuar permanentemente ALT ou AST maior que 10 vezes o LSN OU bilirrubina total maior que 3 vezes o LSN Hepatite imunomediadas em CHC (ou envolvimento tumoral secundário do fígado com valores basais anormais) d ALT ou AST 2,5 a 5 vezes maior que o VLB e menor ou igual 20 vezes o LSN Suspender a dose b ALT ou AST 5 a 7 vezes maior que o VLB e menor ou igual 20 vezes o LSN, OU ALT ou AST concomitantes maior que 2,5 a 5 vezes o VLB e menor ou igual 20 vezes o LSN e bilirrubina total maior que 1,5 a 2 vezes o

LSN c Suspender IMFINZI b e descontinuar permanentemente tremelimumabe ALT ou AST maior que 7 vezes o VLB ou menor que 20 vezes o LSN, o que ocorrer primeiro OU bilirrubina maior que 3 vezes o

LSN Descontinuar permanentemente Colite ou diarreia imunomediada Grau 2 Suspender a dose b Grau 3 para IMFINZI em monoterapia Suspender a dose b Grau 3 para IMFINZI + tremelimumabe Descontinuar permanentemente tremelimumabe d Grau 4 Descontinuar permanentemente Perfuração intestinal f Qualquer grau Descontinuar permanentemente Hipertireoidismo imunomediado, Tireoidite imunomediada Grau 2-4 Suspender a dose até clinicamente estável Hipotireoidismo imunomediado Grau 2-4 Sem mudanças Insuficiência adrenal imunomediada ou hipofisite/hipopituitarismo imunomediados Grau 2-4 Suspender a dose até clinicamente estável Diabetes mellitus tipo 1 imunomediada Grau 2-4 Sem mudanças Nefrite imunomediada Grau 2 com creatinina sérica maior que 1,5 até 3 vezes o LSN ou o basal Suspender a dose b Grau 3 com creatinina sérica maior que 3 vezes o basal ou maior que 3, mas menor que 6 vezes o LSN;

Grau 4 com creatinina sérica maior que 6 vezes o LSN Descontinuar permanentemente Erupção cutânea ou dermatite imunomediada (incluindo penfigoide) Grau 2 por mais de 1 semana ou Grau 3 Suspender a dose b Grau 4 Descontinuar permanentemente Condições Dermatológicas Esfoliativas Suspeita de Síndrome de Stevens Johnson, Necrólise Epidérmica Tóxica, ou Erupção Cutânea com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos Suspender a dose h Confirmação de Síndrome de Stevens Johnson, Necrólise Epidérmica Tóxica, ou Erupção Cutânea com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos Descontinuar permanentemente Infecção Grau 3 ou 4 Suspender a dose até clinicamente estável Miocardite imunomediada Grau 2-4 Descontinuar permanentemente Miosite/ polimiosite/ rabdomiólise imunomediadas Grau 2 ou 3 Suspender a dose b,g,j Grau 4 Descontinuar permanentemente Reações relacionadas à infusão Grau 1 ou 2 Interromper ou reduzir a velocidade de infusão Grau 3 ou 4 Descontinuar permanentemente Encefalite imunomediada i Grau 2-4 Descontinuar permanentemente Miastenia gravis imunomediada Grau 2-4 Descontinuar permanentemente Mielite transversa imunomediada Qualquer grau Descontinuar permanentemente Meningite imunomediada Grau 2 Suspender a dose Grau 3 ou 4 Descontinuar permanentemente Síndrome de Guillain-Barré imunomediada Grau 2-4 Descontinuar permanentemente Outras reações adversas imunomediadas h Grau 2 ou 3 Suspender a dose b Grau 4 Descontinuar permanentemente Reações adversas não-imunomediadas Grau 2 e 3 Descontinuar dose até Grau ≤ 1 ou IMFINZI e/ou tremelimumabe pode ser retomado dentro de 12 semanas, se os eventos adversos melhorarem para Grau ≤ 1 e a dose de corticosteroide tiver sido reduzida para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia. IMFINZI e/ou tremelimumabe deve ser descontinuado permanentemente em caso de reações de Grau 3 recorrentes, conforme aplicável. c Para pacientes com causa alternativa, siga as recomendações para aumentos de AST ou ALT sem elevações concomitantes de bilirrubina. d Se AST e ALT forem menores ou iguais ao LSN na linha de base em pacientes com envolvimento hepático, suspender ou descontinuar permanentemente durvalumabe com base nas recomendações para hepatite sem envolvimento hepático. e Descontinue tremelimumabe permanentemente em caso de Grau 3; porém, o tratamento com durvalumabe pode ser retomado após o evento estar resolvido f Reação adversa está associada apenas a IMFINZI em combinação com tremelimumabe g Descontinue IMFINZI permanentemente se a reação adversa não for resolvida para Grau ≤ 1 dentro de 30 dias ou se houver sinais de insuficiência respiratória. h Inclui trombocitopenia imune, pancreatite, artrite imunomediada e uveíte. i Em pacientes com resolução total ou parcial (Grau 0 a 1), retome IMFINZI após redução gradual do corticosteroide. Interrompa permanentemente se não houver resolução completa ou parcial dentro de 12 semanas após o início dos corticosteroides ou se houver incapacidade de reduzir a dose de corticosteroide para 10 mg de prednisona ou menos por dia (ou equivalente) dentro de 12 semanas após o início dos corticosteroides. j Com exceção de anormalidades laboratoriais de Grau 4, sobre as quais a decisão de descontinuar deve basear-se nos sinais/sintomas clínicos associados e na avaliação clínica.

Populações especiais de pacientes Considerando a análise da farmacocinética na população, nenhum ajuste de dose é recomendado para IMFINZI com base na idade do paciente, peso corporal, gênero e raça (ver seção PROPRIEDADES

Farmacocinéticas).

Pediatria e adolescentes A segurança e a eficácia de IMFINZI não foram estabelecidas em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.

Idosos (≥65 anos) Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos (≥65 anos de idade) (ver seções PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS e PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS).

Insuficiência renal Não é recomendado ajuste de dose de IMFINZI em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado.

Os dados de pacientes com comprometimento renal grave são muito limitados para tirar conclusões sobre esta população (ver seção PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS).

Insuficiência hepática Com base na análise da farmacocinética na população, nenhum ajuste de dose é recomendado para IMFINZI em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. IMFINZI não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (ver seção PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS).

Instruções para uso, manuseio e descarte Preparação da solução IMFINZI é fornecido como um frasco de dose única e não contém conservantes. A técnica asséptica deve ser observada.

Inspecione o medicamento visualmente para presença de materiais particulados e descoloração. IMFINZI é uma solução clara a opalescente, incolor a ligeiramente amarela. Descartar o frasco se a solução estiver turva, descolorida ou se forem observadas partículas visíveis. Não agite o frasco.
Retire o volume necessário do(s) frasco(s) de IMFINZI e transfira para uma bolsa intravenosa (IV) que contenha Cloreto de Sódio a 0,9% para Injeção, ou Dextrose a 5% para Injeção. Misture a solução diluída por inversão suave. A concentração final da solução diluída deve estar entre 1 mg/mL e 15 mg/mL. Não congele ou agite a solução.
Deve-se ter cuidado para garantir a esterilidade das soluções preparadas.
Não reintroduza o frasco após a retirada do medicamento; administrar apenas uma dose por frasco.
Descartar qualquer parte não utilizada deixada no frasco.

Administração

Administrar a solução para infusão por via intravenosa durante 60 minutos, através de um acesso intravenoso que contenha um filtro em linha estéril, com baixa ligação à proteína, de 0,2 ou 0,22 micra.
Não co-administrar outros medicamentos através do mesmo acesso para infusão.

Qualquer medicamento não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

Incompatibilidades Nenhuma incompatibilidade foi observada entre IMFINZI e cloreto de sódio 9 g/L (0,9%) ou dextrose 50 g/L (5%) em bolsas IV de policloreto de vinila ou poliolefina.

Este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos exceto aqueles mencionados na seção

Instruções para uso, manuseio e descarte.

Não co-administrar com outros medicamentos através do mesmo acesso intravenoso.

Reações adversas

A segurança de IMFINZI como monoterapia é baseada em dados agrupados de 3006 pacientes de 9 estudos em vários tipos de tumores.

As reações adversas mais frequentes foram tosse (21,5%), diarreia (16,3%) e reações dermatológicas (16,0%).

Lista tabulada de reações adversas A Tabela abaixo lista a incidência das reações adversas no conjunto de dados combinados de segurança em monoterapia. As reações adversas ao medicamento (RAM) são listadas de acordo com o grupo sistêmico do MedDRA. Dentro de cada grupo sistêmico, as reações adversas são apresentadas em frequência decrescente.

Dentro de cada agrupamento de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente a cada RAM é baseada na convenção CIOMS III e é definida como: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1000 a < 1/100); rara (≥ 1/10000 a < 1/1000); muito rara (< 1/10000); não determinada (não pôde ser estimada pelos dados disponíveis).

Tabela 14. Reações adversas ao medicamento em pacientes tratados com IMFINZI em monoterapia Grupo sistêmico Reação adversa Frequência de qualquer grau Frequência de grau 3-4 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse/ Tosse produtiva Muito comum 646 (21,5%) Incomum 11 (0,4%) Pneumonite a Comum 114 (3,8%) Incomum 26 (0,9%) Disfonia Comum 93 (3,1%) Rara 2 (< 0,1%) Doença intersticial pulmonar Incomum 18 (0,6%) Incomum 4 (0,1%) Distúrbios hepatobiliares Aspartato aminotransferase aumentada ou Alanina aminotransferase aumentada a,b Comum 244 (8,1%) Comum 69 (2,3%) Hepatite a,c Incomum 25 (0,8%) Incomum 12 (0,4%) Distúrbios gastrointestinais Dor abdominal d Muito comum 383 (12,7%) Comum 53 (1,8%) Diarreia Muito comum 491 (16,3%) Incomum 19 (0,6%) Colitie e Incomum 28 (0,9%) Incomum 10 (0,3%) Pancreatite f Incomum 6 (0,2%) Incomum 5 (0,17%) Distúrbios endócrinos Hipotireoidismo g Muito comum 305 (10,1%) Incomum 5 (0,2%) Hipertireoidismo h Comum 137 (4,6%) 0 Tireoidite i Incomum 23 (0,8%) Rara 2 (< 0,1%) Insuficiência adrenal Incomum 18 (0,6%) Rara 3 (< 0,1%) Hipofisite/ hipopituitarismo Rara 2 (<0,1%) Rara 2 (< 0,1%) Grupo sistêmico Reação adversa Frequência de qualquer grau Frequência de grau 3-4 Diabetes mellitus tipo I Rara 1 (<0,1%) Rara 1 (< 0,1%) Diabetes insipidus Rara 1 (<0,1%) Rara 1 (< 0,1%) Distúrbios oculares Uveíte Rara 1 (<0,1%) 0 Distúrbios renais e urinários Creatinina sanguínea aumentada Comum 105 (3,5%) Rara 3 (< 0,1%) Disúria Comum 39 (1,3%) 0 Nefrite j Incomum 9 (0,3%) Rara 2 (< 0,1%) Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo Erupção cutânea k Muito comum 480 (16,0%) Incomum 18 (0,6%) Prurido l Muito comum 325 (10,8%) Rara 1 (< 0,1%) Sudorese noturna Comum 47 (1,6%) Rara 1 (< 0,1%) Dermatite Incomum 22 (0,7%) Rara 2 (< 0,1%) Penfigoide m Rara 3 (<0,1%) 0 Distúrbios cardíacos Miocardite Rara 1 (<0,1%) Rara 1 (< 0,1%) Distúrbios gerais e condição do local de administração Pirexia Muito comum 414 (13,8%) Incomum 10 (0,3%) Edema periférico n Comum 291 (9,7%) Incomum 9 (0,3%) Infecções e infestações Infecções do trato respiratório superior o Muito comum 407 (13,5%) Incomum 6 (0,2%) Pneumonia a,p Comum 269 (8,9%) Comum 106 (3,5%) Candidíase oral Comum 64 (2,1%) 0 Infecções dentárias e de tecidos moles orais q Comum 50 (1,7%) Rara 1 (< 0,1%) Grupo sistêmico Reação adversa Frequência de qualquer grau Frequência de grau 3-4 Influenza Comum 47 (1,6%) Rara 2 (< 0,1%) Distúrbios musculoesquelétic os e dos tecidos conjuntivos Mialgia Comum 178 (5,9%) Rara 2 (< 0,1%) Miosite r Incomum 6 (0,2%) Rara 1 (< 0,1%) Polimiosite r Não determinada s Não determinada s Artrite imunomediada Não determinada t Não determinada t Distúrbios do Sistema nervoso Miastenia gravis Não determinada t Não determinada t Encefalite Não determinada u Não determinada u Síndrome de Guillain-Barré a Não determinada t Não determinada t Distúrbios dos Sistemas Sanguíneo e Linfático Trombocitopenia imune a Rara 2 (<0,1%) Rara 1 (< 0,1%) Lesões, envenenamento e complicações do procedimento Reação relacionada à infusão v Comum 49 (1,6%) Incomum 5 (0,2%) a Incluindo desfecho fatal. b Inclui alanina aminotransferase aumentada, aspartato aminotransferase aumentado, enzima hepática aumentada, e transaminases aumentadas. c Inclui hepatite, hepatite autoimune, hepatite tóxica, lesão hepatocelular, hepatite aguda, hepatotoxicidade e hepatite imunomediada. d Inclui dor abdominal, dor no abdômen inferior, dor no abdômen superior e dor no flanco. e Inclui colite, enterite, enterocolite, e proctite. f Inclui pancreatite e pancreatite aguda. g Inclui hipotiroidismo autoimune e hipotiroidismo. h Inclui hipertiroidismo e doença de Basedow. i Inclui tireoidite autoimune, tireoidite, e tireoidite subaguda. j Inclui nefrite autoimune, nefrite tubulointersticial, nefrite, glomerulonefrite e glomerulonefrite membranosa. k Inclui erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular, erupção cutânea prurítica, erupção cutânea pustular, eritema, eczema e erupção cutânea. l Inclui prurido generalizado e prurido. m Inclui penfigoide, dermatite bolhosa e pênfigo. A frequência relatada de estudos concluídos e em andamento é incomum. n Inclui edema periférico e inchaço periférico. o Inclui laringite, nasofaringite, abcesso peritonsilar, faringite, rinite, sinusite, tonsilite, traqueobronquite, e infecção do trato respiratório superior. p Inclui infecção do pulmão, pneumonia por Pneumocystis Jirovecii, pneumonia, pneumonia por candida, pneumonia por legionella, pneumonia adenoviral, pneumonia bacteriana, pneumonia citomegaloviral, pneumonia por haemophilus, pneumonia pneumocócica e pneumonia streptocócica. q Inclui gengivite, infecção oral, periodontite, púlpito dental, abcesso dentário e infecção dentária. r Inclui rabdomiólise (como conceito médico único com miosite/polimiosite). s Polimiosite (fatal) foi observada em paciente tratado com IMFINZI de um estudo clínico patrocinado fora do conjunto de dados agrupados: raro em qualquer grau, raro em Grau 3 ou 4 ou 5. t A frequência relatada de estudos clínicos patrocinados pela AstraZeneca fora do conjunto de dados agrupados é rara. u A frequência relatada de estudos clínicos patrocinados pela AstraZeneca fora do conjunto de dados agrupados é rara e inclui dois eventos de encefalite, um foi de Grau 5 (fatal) e um foi de Grau 2. v Inclui reação relacionada a infusão e urticária com início no dia da administração ou 1 dia após a administração.

A Tabela 15 lista a incidência de anormalidades laboratoriais relatadas no conjunto de dados de segurança de IMFINZI em monoterapia.

Tabela 15. Anormalidades Laboratoriais piorando da linha de base em pacientes tratados com IMFINZI em monoterapia Anormalidade Laboratorial n Todos os Graus Grau 3 ou 4 Alanina aminotransferase aumentada 2866 813 (28,4%) 69 (2,4%) Aspartato aminotransferase aumentado 2858 891 (31,2%) 102 (3,6%) Creatinina sanguínea aumentada 2804 642 (22,9%) 13 (0,5%) TSH elevado maior que LSN e menor ou igual ao LSN no basal 3006 566 (18,8%) NA TSH diminuído menor que LIN e maior ou igual ao LIN no basal 3006 545 (18,1%) NA LSN = limite superior da normalidade; LIN = limite inferior da normalidade A segurança de IMFINZI em combinação com quimioterapia em pacientes com CPPC-EE e com CTB é baseada em dados de 265 pacientes do estudo CASPIAN e 338 pacientes do estudo TOPAZ-1, respectivamente, e foi consistente com IMFINZI monoterapia e perfis de segurança de quimioterapia conhecidos. Consulte as Tabelas 16 e 19, respectivamente, para obter detalhes.

As reações adversas mais comuns (> 2%) de Grau 3 foram neutropenia (35,2%), anemia (17,4%), trombocitopenia (11,1%), leucopenia (7,1%), fatiga (5,0%), neutropenia febril (3,0%), aspartato aminotransferase aumentado ou alanina aminotransferase aumentada (2,8%) e pneumonia (2,5%).

IMFINZI foi descontinuado devido reações adversas em 2,0% dos pacientes. A reação adversa mais comum levando à descontinuação do tratamento foi fadiga (0,3%).

IMFINZI foi adiado ou interrompido devido reações adversas em 29,2% dos pacientes. As reações adversas mais comuns levando o atraso ou interrupção de dose foram neutropenia (17,1%), anemia (3,8%), trombocitopenia (4,3%), leucopenia (3,5%), fadiga (1,7%) e pirexia (1,3%).

A segurança de IMFINZI administrado em combinação com tremelimumabe 75 mg e quimioterapia à base de platina é baseada em dados de 330 pacientes com CPNPC metastático. As reações adversas mais comuns (> 20%) foram anemia (49,7%), náusea (41,5%), neutropenia (41,2%), fatiga (36,1%), erupção cutânea (25,8%), trombocitopenia (24,5%) e diarreia (21,5%). As reações adversas mais comuns (> 2%) de Grau ≥ 3 foram neutropenia (23,9%), anemia (20,6%), pneumonia (9,4%), trombocitopenia (8,2%), leucopenia (5,5%), fatiga (5,2%), lipase aumentada (3,9%), amilase aumentada (3,6%), neutropenia febril (2,4%), colite (2,1%) e aspartato aminotransferase aumentada/alanina aminotransferase aumentada (2,1%).

IMFINZI foi descontinuado devido reações adversas em 8,5% dos pacientes. As reações adversas mais comuns que levaram à descontinuação do tratamento foram pneumonia (2,1%) e colite (1,2%).

IMFINZI foi interrompido devido a reações adversas em 49,4% dos pacientes. As reações adversas mais comuns que levaram à interrupção da dose foram neutropenia (16,1%), anemia (10,3%), trombocitopenia (7,3%), leucopenia (5,8%), pneumonia (5,2%), aspartato aminotransferase aumentado/alanina aminotransferase aumentada (4,8%), colite (3,3%) e pneumonite (3,3%).

A segurança do STRIDE para o tratamento de pacientes com CHC irressecável é baseada em dados de 462 pacientes do agrupamento de CHC, e foi consistente com o perfil de segurança conhecido de IMFINZI + tremelimumabe. Consulte a Tabela 20 para obter detalhes.

A segurança de IMFINZI em combinação com paclitaxel e carboplatina seguido de IMFINZI em monoterapia (N=235) ou em combinação com olaparibe (N=238) para o tratamento de pacientes com câncer de endométrio é baseada em dados de pacientes do estudo DUO-E. O perfil de segurança foi consistente com a monoterapia com IMFINZI e com os perfis de segurança conhecidos do olaparibe e do uso de quimioterapia, APSV foi identificada especificamente quando olaparibe é adicionado ao IMFINZI na fase de manutenção. Vide Tabela 21 para mais detalhes.

A segurança de IMFINZI em monoterapia em pacientes com CPPC-EL é baseada em dados de 262 pacientes do estudo ADRIATIC. O perfil de segurança foi consistente com a monoterapia de IMFINZI. Vide Tabela 23 para mais detalhes.

Estudo CASPIAN – CPPC-EE Podem ocorrer reações adversas conhecidas com durvalumabe ou quimioterapia administrados isoladamente durante o tratamento com esses medicamentos em combinação, mesmo que essas reações não tenham sido relatadas em ensaios clínicos com terapia combinada.

A Tabela 16 lista as reações adversas que ocorreram em pacientes tratados com IMFINZI e etoposídeo e carboplatina ou cisplatina no Estudo CASPIAN.

Tabela 16. Reações adversas ao medicamento em pacientes com CPPC tratados com IMFINZI com etoposídeo e carboplatina ou cisplatina IMFINZI com etoposídeo e carboplatina ou cisplatina (n = 265) Etoposídeo e carboplatina ou cisplatina (n = 266) Reação Adversa Qualquer Grau Graus 3-4 Qualquer Grau Graus 3-4 Distúrbios dos Sistemas Sanguíneo e Linfático Neutropenia a Muito comum 129 (48,7) 77 (29,1) Muito comum 150 (56,4) 104 (39,1) Anemia Muito comum 102 (38,5) 24 (9,1) Muito comum 125 (47,0) 48 (18,0) Trombocitopenia b Muito comum 56 (21,1) 18 (6,8) Muito comum 66 (24,8) 31 (11,7) Leucopenia c Muito comum 53 (20,0) 21 (7,9) Muito comum 49 (18,4) 20 (7,5) IMFINZI com etoposídeo e carboplatina ou cisplatina (n = 265) Etoposídeo e carboplatina ou cisplatina (n = 266) Reação Adversa Qualquer Grau Graus 3-4 Qualquer Grau Graus 3-4 Neutropenia febril Comum 17 (6,4) 14 (5,3) Comum 17 (6,4) 17 (6,4) Pancitopenia Comum 8 (3,0) 4 (1,5) Comum 3 (1,1) 2 (0,8) Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse/ Tosse produtiva d Muito comum 39 (14,7) 2 (0,8) Comum 23 (8,6) 0 Pneumonite Comum 7 (2,6) 2 (0,8) Comum 5 (1,9) 1 (0,4) Disfonia Incomum 2 (0,8) 0 Comum 4 (1,5) 0 Doença pulmonar intersticial Incomum 2 (0,8) 0 Distúrbios hepatobiliares Aspartato aminotransferase aumentado ou Alanina aminotransferase aumentada e Comum 23 (8,7) 5 (1,9) Comum 15 (5,6) 4 (1,5) Hepatite f Comum 5 (1,9) 3 (1,1) Incomum 1 (0,4) 0 Distúrbios gastrointestinais Náusea Muito comum 89 (33,6) 1 (0,4) Muito comum 89 (33,5) 5 (1,9) Constipação Muito comum 44 (16,6) 2 (0,8) Muito comum 51 (19,2) 0 Vômitos Muito comum 39 (14,7) 0 Muito comum 44 (16,5) 3 (1,1) Diarreia Comum 26 (9,8) 3 (1,1) Muito comum 30 (11,3) 3 (1,1) Dor abdominal g Comum 23 (8,7) 1 (0,4) Comum 12 (4,5) 0 Estomatite h Comum 16 (6,0) 1 (0,4) Comum 12 (4,5) 0 IMFINZI com etoposídeo e carboplatina ou cisplatina (n = 265) Etoposídeo e carboplatina ou cisplatina (n = 266) Reação Adversa Qualquer Grau Graus 3-4 Qualquer Grau Graus 3-4 Colite i Incomum 2 (0,8) 0 Incomum 1 (0,4) 0 Distúrbios endócrinos Hipertireoidismo Comum 26 (9,8) 0 Incomum 1 (0,4) 0 Hipotireoidismo Comum 25 (9,4) 0 Comum 4 (1,5) 0 Tireoidite j Comum 4 (1,5) 0 Insuficiência Adrenal Comum 3 (1,1) 0 Diabetes mellitus tipo 1 Incomum 2 (0,8) 2 (0,8) Distúrbios renais e urinários Creatinina sanguínea aumentada Comum 5 (1,9) 0 Comum 6 (2,3) 0 Disúria Comum 5 (1,9) 0 Comum 6 (2,3) 0 Distúrbios cutâneos e de tecidos subcutâneos Alopecia Muito comum 83 (31,3) 3 (1,1) Muito comum 91 (34,2) 2 (0,8) Erupção cutâneas k Comum 25 (9,4) 0 Comum 15 (5,6) 0 Prurido Comum 20 (7,5) 0 Comum 10 (3,8) 0 Dermatite Comum 4 (1,5) 0 Sudorese noturna Incomum 1 (0,4) 0 Distúrbios gerais e alterações no local de administração Fadiga l Muito comum 85 (32,1) 9 (3,4) Muito comum 84 (31,6) 6 (2,3) Pirexia Comum 22 (8,3) 0 Comum 17 (6,4) 1 (0,4) Edema periférico m Comum 17 (6,4) 2 (0,8) Comum 11 (4,1) 0 Infecções e infestações Infecções do trato respiratório superior n Comum 24 (9,1) 1 (0,4) Comum 16 (6,0) 0 Pneumonia o Comum 15 (5,7) 5 (1,9) Comum 22 (8,3) 11 (4,1) Infecções dentárias e de tecidos moles orais p Comum 3 (1,1) 0 Comum 3 (1,1) 0 Candidíase oral Incomum 2 (0,8) 0 Comum 5 (1,9) 0 IMFINZI com etoposídeo e carboplatina ou cisplatina (n = 265) Etoposídeo e carboplatina ou cisplatina (n = 266) Reação Adversa Qualquer Grau Graus 3-4 Qualquer Grau Graus 3-4 Influenza Incomum 1 (0,4) 0 Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Mialgia Comum 9 (3,4) 0 Comum 6 (2,3) 0 Lesões, intoxicação e complicações do procedimento Reação relacionada à infusão q Comum 5 (1,9) 1 (0,4) Comum 3 (1,1) 0 Distúrbios do metabolismo e nutrição Diminuição de apetite Muito comum 48 (18,1) 2 (0,8) Muito comum 46 (17,3) 2 (0,8) a Inclui neutropenia e contagem de neutrófilos reduzida b Inclui trombocitopenia e contagem de plaquetas diminuída c Inclui leucopenia e contagem de glóbulos brancos diminuída d Inclui tosse e tosse produtiva e Inclui alanina aminotransferase aumentada, aspartato aminotransferase aumentado, enzima hepática aumentada e transaminases aumentadas f Inclui hepatite, hepatotoxicidade e lesão hepatocelular g Inclui dor abdominal, dor abdominal inferior, dor abdominal superior e dor no flanco h Inclui estomatite e inflamação da mucosa i Inclui colite, enterite e proctite j Inclui tireoidite autoimune e tireoidite k Inclui erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, eritema e erupção cutânea l Inclui fadiga e astenia m Inclui edema periférico e inchaço periférico n Inclui nasofaringite, faringite, rinite, sinusite, amigdalite, traqueobronquite e infecção do trato respiratório superior o Inclui infecção pulmonar, pneumonia e pneumonia bacteriana p Inclui periodontite, pulpite dentária, abscesso dentário e infecção dentária q Inclui reação à infusão e urticária com início no dia da administração ou 1 dia após a administração Tabela 17. Anormalidades Laboratoriais que ocorreram em pacientes do estudo CASPIAN IMFINZI com etoposídeo e carboplatina ou cisplatina Etoposídeo e carboplatina ou cisplatina Anormalidade Laboratorial Todos os Graus 1 (%) 2 Grau 3 ou 4 (%) Todos os Graus Grau 3 ou 4 (%) (%) Química Creatinina sanguínea aumentada 85 3,4 84 1,1 ALT aumentada 37 4,9 36 2,7 AST aumentada 34 4,6 29 1,2 TSH diminuído menor que LIN e maior ou igual ao LIN no basal

31 NA 17 NA TSH elevada maior que LSN 3 e menor ou igual ao LIN no basal

18 NA 7,5 NA 1 Classificação de acordo com a NCI CTCAE, versão 4.03 2 Cada incidência de teste é baseada no número de pacientes que tiveram ambos os valores basais e pelo menos uma medição em estudo disponível: IMFINZI (intervalo: 258 a 263) e quimioterapia (intervalo: 253 a 262) 3 LSN = limite superior da normalidade; LIN = limite inferior da normalidade Estudo POSEIDON - CPNPC metastático Salvo indicação contrária, a Tabela 18 lista a incidência de reações adversas em pacientes tratados com IMFINZI em combinação com tremelimumabe 75 mg e quimioterapia à base de platina no estudo POSEIDON (n= 330).

Tabela 18. Reações adversas em pacientes tratados com IMFINZI em combinação com tremelimumabe 75mg e quimioterapia à base de platina Infecções e infestações Muito comum Infecções do trato respiratório superior a, pneumonia b Comum Influenza, candidíase oral Incomum Infecções dentais e de tecidos orais moles c Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático Muito comum Anemia d, neutropenia d,e, trombocitopenia d,f, leucopenia d,g Comum Neutropenia febril d, pancitopenia d Incomum Trombocitopenia imune Distúrbios endócrinos Muito comum Hipotireodismo h Comum Hipertireoidismo i, insuficiência adrenal, hipopituitarismo/ hipofisite, tireoidite j Incomum Diabetes insipidus, Diabetes mellitus Tipo 1 Distúrbios de metabolismo e nutrição Muito comum Apetite diminuído d Distúrbios do sistema nervoso Incomum Encefalite k Desconhecido Miastenia gravis l, síndrome de Guillain-Barré l, meningite l Distúrbios cardíacos Incomum Miocardite m Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinal Muito comum Tosse/tosse produtiva Comum Pneumonite n, disfonia Incomum Doença pulmonar intersticial Distúrbios gastrointestinais Muito comum Náusea d, diarreia, constipação d, vômito d Comum Estomatite d,p, amilase aumentada l, dor abdominal o, lipase aumentada l, colite q, pancreatite r Desconhecido Perfuração intestinal l, perfuração do intestino grosso l Distúrbios hepatobiliares Muito comum Aspartato aminotransferase aumentada/alanina aminotransferase aumentada s Comum Hepatite t Distúrbios de pele e tecido subcutâneo Muito comum Alopecia d, rash u, prurido Incomum Dermatite, sudorese noturna, penfigoide Distúrbios musculoesqueléticos e de tecido conjuntivo Muito comum Artralgia Comum Mialgia Incomum Miosite, Polimiosite Distúrbios renais e urinários Comum Creatinina sanguínea aumentada, disúria Incomum Nefrite, cistite não-infecciosa Distúrbios gerais e condições de local de administração Muito comum Fatiga d, pirexia Comum Edema periférico w Lesões, envenenamento e complicações proceduais Comum Reação relacionada à infusão x a Inclui laringite, nasofaringite, faringite, rinite, sinusite, tonsilite, traqueobronquite e infecção do trato respiratório superior b Inclui pneumonia por Pneumocytis iirovecii, pneumonia e pneumonia bacteriana c Inclui abcesso dentário e infecção dentária d Reação adversa só se aplica às reações adversas da quimioterapia no estudo POSEIDON e Inclui neutropenia e contagem neutrofílica diminuída f Inclui contagem plaquetária diminuída e trombocitopenia g Inclui leucopenia e contagem de células brancas diminuída h Inclui aumento do hormônio estimulador da tireoide no sangue e hipotireoidismo i Inclui diminuição do hormônio estimulador da tireoide no sangue e hipertireoidismo j Inclui tireoidite autoimune, tireoidite k Inclui encefalite e encefalite autoimune l Reação adversa não foi observada no estudo POSEIDON, mas foi relatada em pacientes tratados com IMFINZI ou IMFINZI + tremelimumabe em estudos clínicos fora do conjunto de dados de POSEIDON m Inclui miocardite autoimune n Inclui pneumonite imunomediada e pneumonite o Inclui dor abdominal, dor abdominal inferior, dor abdominal superior e dor nos flancos p Inclui inflamação da mucosa e estomatite q Inclui clote, enterite e enterocolite r Inclui pancreatite autoimune e pancreatite s Inclui alanina aminotransferase aumentada, aspartato aminotransferase aumentado, enzima hepática aumentada e transaminases aumentadas t Inclui hepatite autoimune, hepatite, hepatotoxicidade, hepatite aguda e hepatite imunomediada u Inclui eczema, eritema, erupção cutânea, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular, erupção cutânea pruriginoso e erupção cutânea pustular w Inclui edema periférico e inchaço periférico. x Inclui reação relacionada à infusão e urticária.

Câncer do Trato Biliar - Estudo TOPAZ-1 Podem ocorrer reações adversas conhecidas com durvalumabe ou gencitabina e cisplatina, administrados isoladamente, durante o tratamento com estes medicamentos em associação, mesmo que estas reações não tenham sido relatadas em ensaios clínicos com terapia combinada. Consulte as informações de bula para gencitabina e cisplatina.

Tabela 19. Reações adversas a medicamentos em pacientes CTB tratados com IMFINZI em combinação com gencitabina e cisplatina IMFINZI com gencitabina e cisplatina (n = 338) Placebo com gencitabina e cisplatina (n = 342) Reação Adversa Qualquer Grau Graus 3-4 Qualquer Grau Graus 3-4 Distúrbios dos Sistemas Sanguíneo e Linfático Neutropenia a,b Muito comum 191 (56,5) 135 (39,9) Muito comum 197 (57,6) 154 (45,0) Anemia a Muito comum 163 (48,2) 80 (23,7) Muito comum 153 (44,7) 77 (22,5) Trombocitopenia a,c Muito comum 113 (33,4) 49 (14,5) Muito comum 119 (34,8) 46 (13,5) Leucopenia a,d Muito comum 51 (15,1) 22 (6,5) Muito comum 61 (17,8) 23 (6,7) Neutropenia febril a Comum 4 (1,2) 4 (1,2) Comum 6 (1,8) 6 (1,8) Distúrbios cardíacos Taquicardia a Incomum 2 (0,6) 0 Comum 4 (1,2) 0 Distúrbios do ouvido e labirinto Zumbido a Comum 10 (3,0) 0 Incomum 3 (0,9) 0 Distúrbios endócrinos Hipotireoidismo e Comum 25 (7,4) 0 Comum 11 (3,2) 0 Hipertireoidismo f Comum 9 (2,7) 0 Comum 4 (1,2) 0 Insuficiência Adrenal Comum 4 (1,2) 0 Incomum 1 (0,3) 0 Tireoidite g Incomum 1 (0,3) 0 0 0 Diabetes mellitus tipo 1 Incomum 1 (0,3) 0 0 0 Distúrbios gastrointestinais Náusea a Muito comum 136 (40,2) 5 (1,5) Muito comum 117 (34,2) 6 (1,8) Constipação a Muito comum 108 (32,0) 2 (0,6) Muito comum 99 (28,9) 1 (0,3) Dor abdominal h Muito comum 80 (23,7) 2 (0,6) Muito comum 80 (23,4) 10 (2,9) Vômitos a Muito comum 62 (18,3) 5 (1,5) Muito comum 62 (18,1) 7 (2,0) Diarreia Muito comum 57 (16,9) 4 (1,2) Muito comum 51 (14,9) 6 (1,8) Estomatite a,i Comum 23 (6,8) 0 Comum 22 (6,4) 0 Amilase aumentada a,j Comum 16 (4,7) 3 (0,9) Comum 16 (4,7) 4 (1,2) Pancreatite k Incomum 3 (0,9) 2 (0,6) Incomum 2 (0,6) 0 Colite l Incomum 1 (0,3) 1 (0,3) Incomum 2 (0,6) 1 (0,3) Distúrbios gerais e alterações no local de administração Fadiga a,m Muito comum 133 (39,3) 21 (6,2) Muito comum 134 (39,2) 19 (5,6) Pirexia Muito comum 68 (20,1) 5 (1,5) Muito comum 56 (16,4) 2 (0,6) Edema periférico n Comum 30 (8,9) 0 Comum 20 (5,8) 0 Arrepios a Comum 11 (3,3) 0 Comum 8 (2,3) 0 Edema a Comum 11 (3,3) 1 (0,3) Comum 5 (1,5) 0 Mal-estar a Comum 10 (3,0) 0 Comum 14 (4,1) 0 Distúrbios hepatobiliares Aspartato aminotransferase aumentado ou Alanina aminotransferase aumentada o Muito comum 41 (12,1) 10 (3,0) Muito comum 44 (12,9) 6 (1,8) Bilirrubina sanguínea aumentada a,p Comum 13 (3,8) 6 (1,8) Comum 28 (8,2) 14 (4,1) Gama-Glutamiltransferase aumentada a Comum 12 (3,6) 3 (0,9) Comum 18 (5,3) 8 (2,3) Hepatite q Comum 10 (3,0) 3 (0,9) Incomum 3 (0,9) 1 (0,3) Infecções e infestações Infecções do trato respiratório superior r Comum 22 (6,5) 0 Comum 19 (5,6) 0 Pneumonia s Comum 15 (4,4) 10 (3,0) Comum 10 (2,9) 6 (1,8) Sepse a Comum 15 (4,4) 12 (3,6) Comum 9 (2,6) 8 (2,3) Candidíase oral Comum 4 (1,2) 0 0 0 Infecções dentárias e de tecidos moles orais t Incomum 3 (0,9) 0 Comum 5 (1,5) 1 (0,3) Lesões, intoxicação e complicações do procedimento Reação relacionada à infusão u Comum 9 (2,7) 0 Comum 5 (1,5) 0 Distúrbios do metabolismo e nutrição Diminuição de apetite a Muito comum 87 (25,7) 7 (2,1) Muito comum 79 (23,1) 3 (0,9) Hipomagnesemia a,v Comum 33 (9,8) 6 (1,8) Comum 33 (9,6) 3 (0,9) Hipocalemia a Comum 28 (8,3) 10 (3,0) Comum 17 (5,0) 4 (1,2) Hiponatremia a,w Comum 23 (6,8) 7 (2,1) Comum 22 (6,4) 8 (2,3) Desidratação a Comum 9 (2,7) 0 Comum 7 (2,0) 1 (0,3) Hipocalcemia a,x Comum 7 (2,1) 1 (0,3) Comum 8 (2,3) 2 (0,6) Hipofosfatemia a Comum 6 (1,8) 0 Incomum 1 (0,3) 0 Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos Dor nas costas a Comum 29 (8,6) 1 (0,3) Comum 23 (6,7) 1 (0,3) Mialgia Comum 15 (4,4) 0 Comum 19 (5,6) 0 Espasmos musculares a Comum 4 (1,2) 0 Comum 5 (1,5) 0 Polimiosite 0 0 Incomum 1 (0,3) 0 Distúrbios do Sistema nervoso Dor de cabeça a Comum 23 (6,8) 0 Comum 14 (4,1) 0 Neuropatia periférica a,y Comum 29 (8,6) 1 (0,3) Comum 28 (8,2) 1 (0,3) Distúrbios psiquiátricos Insônia a Comum 32 (9,5) 0 Muito comum 36 (10,5) 0 Distúrbios renais e urinários Lesão Renal Aguda a Comum 13 (3,8) 11 (3,3) Comum 7 (2,0) 5 (1,5) Creatinina sanguínea aumentada Comum 10 (3,0) 0 Comum 34 (9,9) 1 (0,3) Disúria Comum 4 (1,2) 0 Comum 6 (1,8) 0 Proteinúria a Incomum 3 (0,9) 1 (0,3) Comum 4 (1,2) 0 Nefrite 0 0 Incomum 2 (0,6) 0 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse/ Tosse produtiva Comum 26 (7,7) 1 (0,3) Comum 20 (5,8) 0 Dispneia a Comum 22 (6,5) 4 (1,2) Comum 19 (5,6) 1 (0,3) Embolia pulmonar a Comum 16 (4,7) 8 (2,4) Comum 13 (3,8) 7 (2,0) Soluços a Comum 11 (3,3) 1 (0,3) Comum 6 (1,8) 0 Pneumonite Incomum 3 (0,9) 1 (0,3) Comum 5 (1,5) 1 (0,3) Disfonia Incomum 3 (0,9) 0 0 0 Doença intersticial pulmonar Incomum 1 (0,3) 0 Incomum 1 (0,3) 0 Distúrbios cutâneos e de tecidos subcutâneos Erupção cutânea z Muito comum 62 (18,3) 3 (0,9) Muito comum 42 (12,3) 0 Prurido l Muito comum 38 (11,2) 0 Comum 28 (8,2) 0 Alopecia a Comum 28 (8,3) 1 (0,3) Comum 15 (4,4) 0 Dermatite Comum 6 (1,8) 0 Incomum 1 (0,3) 0 Sudorese noturna Incomum 2 (0,6) 0 0 0 Penfigoide aa Incomum 1 (0,3) 0 0 0 Distúrbios vasculares Hipotensão a Comum 6 (1,8) 2 (0,6) Comum 5 (1,5) 2 (0,6) a A reação adversa só se aplica a RAMs de quimioterapia no estudo TOPAZ-1. b Inclui neutropenia e contagem de neutrófilos diminuída. c Inclui trombocitopenia e contagem de plaquetas diminuída. d Inclui leucopenia e contagem de glóbulos brancos diminuída. e Inclui hipotireoidismo, hipotireoidismo imunomediado, aumento do hormônio estimulante da tireoide no sangue. f Inclui hipertireoidismo e diminuição do hormônio estimulante da tireoide no sangue. g Termo relatado tireoidite autoimune. h Inclui dor abdominal, dor abdominal inferior, dor abdominal superior e dor no flanco. i Inclui estomatite e inflamação da mucosa. j Inclui amilase aumentada e hiperamilasemia. k Inclui pancreatite e pancreatite aguda. l Inclui colite, enterocolite e enterocolite imunomediada. m Inclui fadiga e astenia. n Inclui edema periférico e inchaço periférico o Inclui alanina aminotransferase aumentada, aspartato aminotransferase aumentada, enzima hepática aumentada e transaminases aumentadas. p Inclui bilirrubina sanguínea aumentada e hiperbilirrubinemia. q Inclui hepatite, hepatite imunomediada, hepatite autoimune, citólise hepática e hepatotoxicidade. r Inclui nasofaringite, rinite, sinusite, amigdalite e infecção do trato respiratório superior. s Inclui pneumonia e pneumonia por Pneumocystis jirovecii. t Inclui gengivite, abscesso dentário e infecção dentária. u Inclui reação relacionada à infusão e urticária com início no dia da administração ou 1 dia após a administração. v Inclui magnésio sanguíneo diminuído e hipomagnesemia. w Inclui sódio sanguíneo diminuído e hiponatremia. x Inclui hipocalcemia e cálcio sanguíneo diminuído. y Inclui neuropatia periférica, parestesia, e neuropatia sensorial periférica. z Inclui erupção cutânea, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular, erupção cutânea pruriginosa, erupção cutânea pustulosa, erupção cutânea eritematosa, eczema e eritema. aa Termo relatado dermatite bolhosa.

A segurança do STRIDE é baseada em dados de 462 pacientes com CHC irressecável do estudo HIMALAYA e do Estudo 22 (agrupamento de CHC).

Tabela 20. Reações Adversas ao medicamento em pacientes com CHC irressecável tratados com STRIDE nos estudos HIMALAYA e Estudo 22 (n=462)

STRIDE (n=462) Reação Adversa ao medicamento Frequência de Qualquer Grau Frequência de Graus 3-4 Distúrbios cardíacos Miocardite Incomum 2 (0,4%) 0 Distúrbios endócrinos Insuficiência adrenal Comum 6 (1,3%) Incomum 1 (0,2%) Hipertireoidismo a Comum 44 (9,5%) Incomum 1 (0,2%) Hipopituitarismo/Hipofisite Incomum 4 (0,9%) 0 Hipotireoidismo b Muito comum 60 (13,0%) 0 Tireoidite c Comum 8 (1,7%) 0 Distúrbios gastrointestinais Dor abdominal d Muito comum 91 (19,7%) Comum 10 (2,2%) Amilase aumentada Comum 41 (8,9%) Comum 20 (4,3%) Colite e Comum 16 (3,5%) Comum 12 (2,6%) Diarreia Muito comum 117 (25,3%) Comum 18 (3,9%) Lipase aumentada Comum 46 (10,0%) Comum 33 (7,1%) Pancreatite f Comum 6 (1,3%) Incomum 3 (0,6%) Distúrbios gerais e condições do local de administração Edema periférico g Muito comum 48 (10,4%) Incomum 2 (0,4%) Febre Muito comum 64 (13,9%) Incomum 1 (0,2%) Distúrbios hepatobiliares Aspartato aminotransferase aumentada /Alanina aminotransferase aumentada h Muito comum 83 (18,0%) Comum 41 (8,9%) Hepatite i Comum 23 (5,0%) Comum 8 (1,7%) Infecções e infestações Infecção dentária e de tecidos moles orais j Comum 6 (1,3%) 0 Influenza Comum 10 (2,2%) 0 Candidíase oral Incomum 3 (0,6%) 0 Pneumonia k Comum 20 (4,3%) Comum 6 (1,3%) Infecções do trato respiratório superior l Comum 39 (8,4%) 0 Lesão, envenenamento e complicações do procedimento Reação relacionada à infusão m Comum 6 (1,3%) 0 Distúrbios musculoesqueléticos e de tecido conjuntivo Mialgia Comum 16 (3,5%) Incomum 1 (0,2%) Miosite Incomum 3 (0,6%) Incomum 1 (0,2%) Polimiosite Incomum 1 (0,2%) Incomum 1 (0,2%) Distúrbios do sistema nervoso Miastenia grave Incomum 2 (0,4%) 0 Distúrbios renais e urinários Creatinina sérica aumentada Comum 21 (4,5%) Incomum 2 (0,4%) Disúria Comum 7 (1,5%) 0 Nefrite n Incomum 3 (0,6%) Incomum 2 (0,4%) Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse/Tosse produtiva Muito comum 50 (10,8%) Incomum 1 (0,2%) Disfonia Incomum 4 (0,9%) 0 Pneumopatia intersticial Incomum 1 (0,2%) 0 Pneumonite o Comum 11 (2,4%) Incomum 1 (0,2%) Distúrbios de pele e tecido subcutâneo Dermatite p Comum 6 (1,3%) 0 Sudorese noturna Comum 6 (1,3%) 0 Penfigoide Incomum 1 (0,2%) 0 Prurido Muito comum 118 (25,5%) 0 Erupção cutânea q Muito comum 150 (32,5%) Comum 14 (3,0%) a Inclui redução de hormônio tireoestimulante sérico e hipertireoidismo. b Inclui aumento de hormônio tireoestimulante sérico, hipotireoidismo e hipotireoidismo imunomediados. c Inclui tireoidite autoimune, tireoidite imunomediada, tireoidite e tireoidite subaguda. d Inclui dor abdominal, dor abdominal baixa, dor abdominal alta e dor no flanco. e Inclui colite, enterite e enterocolite. f Inclui pancreatite e pancreatite aguda. g Inclui edema periférico e inchaço periférico. h Inclui alanina aminotransferase aumentada, aspartato aminotransferase aumentada, enzimas hepáticas aumentadas e transaminases aumentadas. i Inclui hepatite autoimune, hepatite, lesão hepatocelular, hepatotoxicidade e hepatite imunomediada. j Inclui periodontite, pulpite dentária, abscesso dentário e infecção dentária. k Inclui pneumonia por Pneumocystis jirovecii e pneumonia. l Inclui nasofaringite, faringite, rinite, traqueobronquite e infecção do trato respiratório superior. m Inclui reação relacionada à infusão e urticária. n Inclui nefrite autoimune e nefrite imunomediada. o Inclui pneumonite imunomediada e pneumonite. p Inclui dermatite imunomediada e dermatite. q Inclui eczema, eritema, erupção cutânea, erupção macular, erupção maculopapular, erupção papular e erupção pruriginosa.

Câncer de Endométrio – estudo DUO-E As reações adversas conhecidas por ocorrer no tratamento com durvalumabe, quimioterapia ou olaparibe administrados isoladamente, podem ocorrer durante o tratamento com estes medicamentos em combinação, mesmo que estas reações não tenham sido notificadas em ensaios clínicos com a terapia combinada. Consulte as informações das bulas dos quimioterápicos e a bula do olaparibe.

Tabela 21. Reações adversas em pacientes tratados com IMFINZI em combinação com paclitaxel e carboplatina seguida de IMFINZI em monoterapia (n=235) ou em combinação com olaparibe (n=238) Reações Adversas Paclitaxel e carboplatina + IMFINZI + olaparibe* Paclitaxel e carboplatina

+ IMFINZI** (n=235) Paclitaxel e carboplatina (n=236) Frequência de qualquer Grau (%) Frequência de Grau 3-4 (%) Frequência de qualquer Grau (%) Frequência de Grau 3-4 (%) Frequência de qualquer Grau (%) Frequência de Grau 3-4 (%) Distúrbios dos sistemas sanguíneos e linfáticos Anemia a 147 (61,8) Muito comum 56 (23,5) Muito comum 111 (47,2) Muito comum 38 (16,2) Muito comum 128 (54,2) Muito comum 35 (14,8) Muito comum Neutropenia a 94 (39,5) Muito comum 60 (25,2) Muito comum 76 (32,3) Muito comum 45 (19,1) Muito comum 91 (38,6) Muito comum 49 (20,8) Muito comum Trombocitopenia a 71 (29,8) Muito comum 14 (5,9) Comum 66 (28,1) Muito comum 16 (6,8) Comum 52 (22,0) Muito comum 11 (4,7) Comum Leucopenia a 48 (20,2) Muito comum 16 (6,7) Comum 40 (17,0) Muito comum 11 (4,7) Comum 45 (19,1) Muito comum 13 (5,5) Comum Linfopenia b 17 (7) Comum 5 (2) Comum NA 17 (7) Comum NA 7 (3) Comum NA 17 (7) Comum NA 6 (3) Comum Neutropenia febril a 8 (3,4) 8 (3,4) 7 (3,0) 6 (2,6) 10 (4,2) 9 (3,8) Reações Adversas Paclitaxel e carboplatina + IMFINZI + olaparibe* Paclitaxel e carboplatina

+ IMFINZI** (n=235) Paclitaxel e carboplatina (n=236) Frequência de qualquer Grau (%) Frequência de Grau 3-4 (%) Frequência de qualquer Grau (%) Frequência de Grau 3-4 (%) Frequência de qualquer Grau (%) Frequência de Grau 3-4 (%) Comum Comum Comum Comum Comum Comum Aplasia pura de série vermelha (APSV) 3 (1,3) Comum 3 (1,3) Comum 0 0 0 0 Pancitopenia a 2 (0,8) Incomum 1 (0,4) Incomum 0 0 1 (0,4) Incomum 1 (0,4) Incomum Trombocitopenia imune 0 0 1 (0,4) Incomum 1 (0,4) Incomum 0 0 Distúrbios do sistema imunológico Hipersensibilidade b,c 11 (5) Comum 2 (0,8) Incomum NA 6 (3) Comum NA 1 (0,4) Incomum NA 6 (3) Comum NA 1 (0,4) Incomum Distúrbios vasculares Eventos tromboembólicos venosos b,d 20 (8) Comum 8 (3) Comum 19 (8) Comum 6 (3) Comum 18 (8) Comum 7 (3) Comum Distúrbios endócrinos Hipotiroidismo e 37 (15,5) Muito comum 0 39 (16,6) Muito comum 0 11 (4,7) Comum 0 Hipertiroidismo f 16 (6,7) Comum 0 18 (7,7) Comum 0 4 (1,7) Comum 0 Tireoidite g 6 (2,5) Comum 0 4 (1,7) Comum 0 0 0 Insuficiência adrenal 0 0 1 (0,4) Incomum 0 0 0 Reações Adversas Paclitaxel e carboplatina + IMFINZI + olaparibe* Paclitaxel e carboplatina

+ IMFINZI** (n=235) Paclitaxel e carboplatina (n=236) Frequência de qualquer Grau (%) Frequência de Grau 3-4 (%) Frequência de qualquer Grau (%) Frequência de Grau 3-4 (%) Frequência de qualquer Grau (%) Frequência de Grau 3-4 (%) Diabetes mellitus tipo 1 0 0 1 (0,4) Incomum 1 (0,4) Incomum 0 0 Distúrbios oculares Uveíte 1 (0,4) Incomum 0 2 (0,9) Incomum 0 0 0 Distúrbios gastrointestinais Nausea a 130 (54,6) Muito comum 7 (2,9) Comum 96 (40,9) Muito comum 1 (0,4) Incomum 105 (44,5) Muito comum 3 (1,3) Comum Constipação a 78 (32,8) Muito comum 0 64 (27,2) Muito comum 2 (0,9) Incomum 81 (34,3) Muito comum 5 (2,1) Comum Diarreia 67 (28,2) Muito comum 3 (1,3) Comum 74 (31,5) Muito comum 4 (1,7) Comum 66 (28,0) Muito comum 6 (2,5) Comum Vómitos a 61 (25,6) Muito comum 1 (0,4) Incomum 49 (20,9) Muito comum 4 (1,7) Comum 43 (18,2) Muito comum 3 (1,3) Comum Dor abdominal h 56 (23,5) Muito comum 3 (1,3) Comum 59 (25,1) Muito comum 1 (0,4) Incomum 59 (25,0) Muito comum 3 (1,3) Comum Estomatites a 27 (11,3) Muito comum 0 21 (8,9) Comum 0 23 (9,7) Comum 0 Dispepsia b 22 (9) Comum 0 NA 12 (5) NA 0 NA 18 (8) NA 0 Reações Adversas Paclitaxel e carboplatina + IMFINZI + olaparibe* Paclitaxel e carboplatina

AST/ALT aumentados k 35 (14,7) Muito comum 7 (2,9) Comum 31 (13,2) Muito comum 4 (1,7) Comum 26 (11,0) Muito comum 3 (1,3) Comum Hepatite l 2 (0,8) Incomum 1 (0,4) Incomum 2 (0,9) Incomum 1 (0,4) Incomum 1 (0,4) Incomum 0 Infecções e infestações Infecções do trato respiratório superior m 24 (10,1) Muito comum 0 21 (8,9) Comum 0 24 (10,2) Muito comum 0 Pneumonia n 7 (2,9) Comum 3 (1,3) Comum 2 (0,9) Incomum 2 (0,9) Incomum 1 (0,4) Incomum 1 (0,4) Incomum Candidíase oral 4 (1,7) 0 1 (0,4) 0 0 0 Reações Adversas Paclitaxel e carboplatina + IMFINZI + olaparibe* Paclitaxel e carboplatina

+ IMFINZI** (n=235) Paclitaxel e carboplatina (n=236) Frequência de qualquer Grau (%) Frequência de Grau 3-4 (%) Frequência de qualquer Grau (%) Frequência de Grau 3-4 (%) Frequência de qualquer Grau (%) Frequência de Grau 3-4 (%) Comum Incomum Infecções dentárias e orais de tecidos moles o 6 (2,5) Comum 1 (0,4) Incomum 9 (3,8) Comum 1 (0,4) Incomum 4 (1,7) Comum 0 Gripe 1 (0,4) Incomum 0 3 (1,3) Comum 0 1 (0,4) Incomum 0 Lesões, intoxicação e complicações do procedimento Reações relacionadas à infusão p 14 (5,9) Comum 2 (0,8) Incomum 15 (6,4) Comum 0 24 (10,2) Muito comum 3 (1,3) Comum Distúrbios do metabolismo e da nutrição Diminuição do apetite a 55 (23,1) Muito comum 3 (1,3) Comum 42 (17,9) Muito comum 0 46 (19,5) Muito comum 0 Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos Mialgia 30 (12,6) Muito comum 0 32 (13,6) Muito comum 0 44 (18,6) Muito comum 1 (0,4) Incomum Miosite 1 (0,4) Incomum 0 6 (2,6) Comum 1 (0,4) Incomum 0 0 Artrite imunomediada q 0 0 1 (0,4) Incomum 0 0 0 Distúrbios do Sistema nervoso Neuropatia periférica a 123 (51,7) Muito comum 6 (2,5) Comum 126 (53,6) Muito comum 3 (1,3) Comum 138 (58,5) Muito comum 7 (3,0) Comum Reações Adversas Paclitaxel e carboplatina + IMFINZI + olaparibe* Paclitaxel e carboplatina

+ IMFINZI** (n=235) Paclitaxel e carboplatina (n=236) Frequência de qualquer Grau (%) Frequência de Grau 3-4 (%) Frequência de qualquer Grau (%) Frequência de Grau 3-4 (%) Frequência de qualquer Grau (%) Frequência de Grau 3-4 (%) Tontura b 40 (17) Muito comum 1 (0,4) Incomum NA 32 (14) Muito comum NA 0 NA 31 (13) Muito comum NA 0 Dores de cabeça b 39 (16) Muito comum 0 NA 30 (13) Muito comum NA 0 NA 35 (15) Comum NA 0 Disgeusia b,r 30 (13) Muito comum 0 NA 26 (11) Muito comum NA 0 NA 31 (13) Muito comum NA 0 Miastenia grave 0 0 2 (0,9) Incomum 0 0 0 Distúrbios renais e urinários Creatina sérica aumentada 24 (10,1) Muito comum 0 10 (4,3) Comum 0 13 (5,5) Comum 1 (0,4) Incomum Disúria 10 (4,2) Comum 0 10 (4,3) Comum 0 12 (5,1) Comum 0 Nefrite s 0 0 0 0 1 (0,4) Incomum 0 Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Tosse/tosse produtiva 33 (13,9) Muito comum 0 37 (15,7) Muito comum 0 29 (12,3) Muito comum 0 Reações Adversas Paclitaxel e carboplatina + IMFINZI + olaparibe* Paclitaxel e carboplatina

+ IMFINZI** (n=235) Paclitaxel e carboplatina (n=236) Frequência de qualquer Grau (%) Frequência de Grau 3-4 (%) Frequência de qualquer Grau (%) Frequência de Grau 3-4 (%) Frequência de qualquer Grau (%) Frequência de Grau 3-4 (%) Dispneia b,t 34 (14) Muito comum 2 (0,8) Incomum NA 33 (14) Muito comum NA 2 (0,9) Incomum NA 32 (14) Muito comum N/A 1 (0.4) Uncommon Pneumonite 10 (4,2) Comum 3 (1,3) Comum 3 (1,3) Comum 1 (0,4) Incomum 1 (0,4) Incomum 9 Disfonia 4 (1,7) Comum 0 2 (0,9) Incomum 0 3 (1,3) Comum 0 Doença pulmonar intersticial 2 (0,8) Incomum 1 (0,4) Incomum 1 (0,4) Incomum 1 (0,4) Incomum 0 0 Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos Alopecia a 121 (50,8) Muito comum 0 118 (50,2) Muito comum 0 118 (50,0) Muito comum 0 Erupções a,u 56 (23,5) Muito comum 2 (0,8) Incomum 62 (26,4) Muito comum 4 (1,7) Comum 48 (20,3) Muito comum 3 (1,3) Comum Prurido 37 (15,5) Muito comum 2 (0,8) Incomum 36 (15,3) Muito comum 0 29 (12,3) Muito comum 0 Dermatite a,v 4 (1,7) Comum 0 8 (3,4) Comum 2 (0,9) Incomum 1 (0,4) Comum 0 Suores noturnos 2 (0,8) Incomum 0 1 (0,4) Incomum 0 2 (0,8) Incomum 0 Penfigóide w 0 0 1 (0,4) Incomum 0 1 (0,4) Incomum 0 *Estudo global de tratamento de indução com até seis ciclos de 21 dias com paclitaxel e carboplatina em combinação com IMFINZI seguido de tratamento de manutenção com IMFINZI em combinação com olaparibe.

** Estudo geral de tratamento de indução com até seis ciclos de 21 dias com paclitaxel e carboplatina em combinação com IMFINZI, seguido de tratamento de manutenção com IMFINZI em monoterapia. a A reação adversa aplica-se apenas às RAMs de quimioterapia no estudo DUO-E. b A reação adversa aplica-se apenas às RAMs de olaparibe no estudo DUO-E. c Inclui hipersensibilidade e hipersensibilidade a medicamentos. d Inclui trombose venosa profunda, embolia, embolia venosa, trombose venosa pélvica, trombose venosa superficial e trombose. e Inclui aumento do hormônio estimulador da tireoide no sangue e hipotireoidismo. f Inclui diminuição do hormônio estimulador da tireoide no sangue e hipertireoidismo. g Inclui tireoidite autoimune, tireoidite imunomediada e tireoidite. h Inclui dor abdominal, dor abdominal inferior, dor no flanco e dor abdominal superior. i Inclui colite, enterocolite e proctite. j Inclui edema periférico e inchaço periférico. k Inclui ALT aumentado, AST aumentado e enzimas hepáticas aumentadas. l Inclui hepatite, hepatite imunomediada e hepatotoxicidade. m Inclui nasofaringite, faringite, rinite, sinusite, traqueobronquite e infecção do trato respiratório superior. n Inclui pneumonia e pneumonia bacteriana. o Inclui gengivite, pulpite dentária, abscesso dentário e infecção dentária. p Inclui reação relacionada à infusão e urticária. q Relatado como artrite reumatóide. r Inclui disgeusia e alteração do paladar. s Relatada como nefrite imunomediada. t Inclui dispneia e dispneia de esforço. u Inclui eczema, eritema, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea macular, erupção cutânea máculo-papular, erupção cutânea papular, erupção cutânea pruriginosa e erupção cutânea pustulosa. v Inclui dermatite e dermatite imunomediada. w Relatado como dermatite bolhosa.

Tabela 22. Agravamento de anormalidades laboratoriais desde o início do estudo, ocorrendo em ≥ 20%* dos pacientes no estudo DUO-E Paclitaxel e carboplatina + IMFINZI + olaparibe Paclitaxel e carboplatina +

IMFINZI Paclitaxel e carboplatina Anormalidade Laboratorial Grau†3 or 4 (%)‡ Grau †3 or 4 (%) ‡ Grau †3 or 4 (%) ‡ Anormalidade Laboratorial Paclitaxel e carboplatina + IMFINZI + olaparibe Paclitaxel e carboplatina +

IMFINZI Paclitaxel e carboplatina Anormalidade Laboratorial Grau†3 or 4 (%)‡ Grau †3 or 4 (%) ‡ Grau †3 or 4 (%) ‡ Hiponatremia 3,8 6 4,8 Hipomagnesemia 1,8 3,3 1,9 Hipermagnesemia 0,9 2,3 0,9 Hipocalemia 5 3,9 1,7 Creatinina aumentada 1,7 0,4 1,7 ALT aumentada 3,8 3,5 1,3 AST aumentada 3,4 3,0 0,4 GGT aumentada 4,2 4,7 2,9 Fosfatase alcalina aumentada 0,4 0,4 0,4 Hematologia Neutropenia 28 22 23 Leucopenia 21 15 16 Linfocitopenia 24 11 16 Anemia 25 17 14 Trombocitopenia 7 9 6

O corte de frequência é baseado em qualquer mudança de nota em relação à linha de base.

† Classificado de acordo com NCI CTCAE versão 5.0.

‡ Cada incidência de teste é baseada no número de pacientes que tinham tanto a linha de base quanto pelo menos uma medição laboratorial disponível no estudo: paclitaxel e carboplatina + IMFINZI + olaparibe (intervalo: 215 a 238), paclitaxel e carboplatina + IMFINZI (intervalo: 202 a 231), e paclitaxel e carboplatina (variação: 205 a 231).

Estudo ADRIATIC – CPPC-EL A segurança de IMFINZI em monoterapia em pacientes com CPPC-EL é baseada em dados de 262 pacientes do estudo ADRIATIC.

Tabela 23. Reações adversas a medicamentos em pacientes com CPPC-EL tratados com IMFINZI IMFINZI (n=262) Placebo (n=265) Reação adversa Qualquer Grau Grau 3-4 Qualquer Grau Grau 3-4 Distúrbios cardíacos Miocardite Incomum 1 (0,4) 0 0 Distúrbios endócrinos Hipotiroidismo Muito comum 42 (16,0) 0 Comum 12 (4,5) 0 Hipertireoidismo a Muito comum 31 (11,8) 0 Comum 4 (1,5) 0 Insuficiência adrenal Comum 3 (1,1) 1 (0,4) 0 Tireoidite b Comum 3 (1,1) 0 0 Hipopituitarismo/ hipofisite Incomum 2 (0,8) 1 (0,4) 0 Diabetes mellitus tipo 1 Incomum 1 (0,4) 1 (0,4) 0 Distúrbios gastrointestinais Diarreia Muito comum 29 (11,1) 5 (1,9) Comum 22 (8,3) 0 Dor abdominal c Comum 12 (4,6) 0 Comum 19 (7,2) 0 Pancreatite Incomum 1 (0,4) 1 (0,4) Incomum 1 (0,4) 0 Distúrbios gerais e condição do local de administração Pirexia Comum 11 (4,2) 0 Comum 13 (4,9) 0 Edema periférico Comum 8 (3,1) 0 Comum 5 (1,9) 0 Distúrbios hepatobiliares Aspartato aminotransferase aumentada / Alanina aminotransferase aumentada d Comum 17 (6,5) 3 (1,1) Comum 14 (5,3) 0 Hepatite e Comum 4 (1,5) 1 (0,4) Comum 3 (1,1) 1 (0,4) Infecções e infestações Pneumonia f Muito comum 32 (12,2) 8 (3,1) Comum 23 (8,7) 11 (4,2) Infecções do trato respiratório superior g Comum 19 (7,3) 1 (0,4) Comum 21 (7,9) 1 (0,4) IMFINZI (n=262) Placebo (n=265) Reação adversa Qualquer Grau Grau 3-4 Qualquer Grau Grau 3-4 Candidíase oral Comum 4 (1,5) 0 Incomum 2 (0,8) 0 Infecções de tecidos moles dentários e orais h Comum 3 (1,1) 0 Comum 4 (1,5) 0 Influenza Comum 3 (1,1) 0 Incomum 1 (0,4) 0 Lesões, envenenamento e complicações do procedimento Reação relacionada a infusão i Comum 4 (1,5) 0 0 Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos Mialgia Comum 11 (4,2) 0 Comum 10 (3,8) 0 Distúrbios do sistema nervoso Encefalite j Incomum 1 (0,4) 0 0 Distúrbios renais e urinários Creatinina sanguínea aumentada Comum 10 (3,8) 0 Comum 5 (1,9) 0 Disúria Incomum 1 (0,4) 0 Incomum 2 (0,8) 0 Nefrite Incomum 1 (0,4) 0 0 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse/ Tosse produtiva Muito comum 45 (17,2) 0 Muito comum 37 (14,0) 0 Pneumonite k Muito comum 36 (13,7) 5 (1,9) Comum 16 (6,0) 2 (0,8) Doença intersticial pulmonar Comum 7 (2,7) 0 Incomum 1 (0,4) 0 Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo Erupção cutânea l Muito comum 37 (14,1) 1 (0,4) Comum 22 (8,3) 0 Prurido Muito comum 34 (13,0) 0 Comum 19 (7,2) 0 Dermatite Comum 5 (1,9) 0 Comum 6 (2,3) 0 a Inclui diminuição do hormônio estimulador da tireoide e hipertireoidismo. b Inclui tireoidite e tireoidite subaguda. c Inclui dor abdominal, dor abdominal superior e dor nos flancos. d Inclui aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase e aumento das transaminases. e Inclui hepatite e hepatite imunomediada. f Inclui pneumonia e pneumonia bacteriana. g Inclui nasofaringite, faringite, sinusite e infecção do trato respiratório superior. h Inclui gengivite, periodontite e infecção dentária. i Inclui reação relacionada à infusão e urticária. j Relatado como encefalite autoimune. k Inclui doença pulmonar imunomediada e pneumonite. l Inclui eczema, erupção cutânea, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular e erupção cutânea pruriginosa.

Descrição das reações adversas selecionadas Os dados abaixo refletem informações de reações adversas significativas para IMFINZI como monoterapia no conjunto de dados de segurança combinados entre os tipos de tumor (n = 3006) e para o tratamento STRIDE no agrupamento de CHC (n=462).

Os dados a seguir também são baseados nos 2280 pacientes que receberam IMFINZI 20mg/kg a cada 4 semanas em combinação com tremelimumabe 1mg/kg ou IMFINZI 1500 mg em combinação com tremelimumabe 75 mg a cada 4 semanas. Os detalhes das reações adversas significativas para IMFINZI quando administrado em combinação com tremelimumabe e quimioterapia à base de platina são apresentados quando observadas diferenças clinicamente relevantes em comparação com IMFINZI em combinação com tremelimumabe.

Esses dados também refletem o banco de dados de segurança combinado de IMFINZI em associação com tremelimumabe 300 mg de 462 pacientes com CHC (o conjunto de CHC). Nestes dois estudos, IMFINZI foi administrado numa dose de 1500 mg em combinação com 300 mg de tremelimumabe a cada 4 semanas.

As diretrizes de gerenciamento para essas reações adversas estão descritas nas seções 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR.

Pneumonite imunomediada Nos pacientes que receberam IMFINZI em monoterapia, ocorreu pneumonite imunomediada em 92 (3,1%) pacientes, incluindo grau 3 em 25 (0,8%), grau 4 em 2 (<0,1%) e grau 5 em 6 (0,2%) pacientes. O tempo médio de início foi de 55 dias (intervalo: 2-785 dias). Sessenta e nove dos 92 pacientes receberam altas doses de corticosteroide (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia), 2 pacientes também receberam infliximabe e 1 paciente também recebeu ciclosporina. IMFINZI foi descontinuado em 38 pacientes. A resolução ocorreu em 53 pacientes. A pneumonite imunomediada ocorreu com mais frequência nos pacientes do Estudo PACIFIC que concluíram o tratamento com quimiorradiação simultânea dentro de 1 a 42 dias antes do início do estudo (9,9%), em comparação com os outros pacientes no banco de dados combinado de segurança (1,8%).

No Estudo PACIFIC, em pacientes com CPNPC localmente avançado irressecável (n= 475 no braço IMFINZI e n= 234 no braço placebo) que completaram o tratamento com quimiorradiação concomitante dentro de 1 a 42 dias antes do início do tratamento do estudo, ocorreu pneumonite imunomediada em 51 (9,9%) pacientes do grupo tratado com IMFINZI e em 14 (6,0%) pacientes no grupo placebo, incluindo Grau 3 em 9 (1,9%) pacientes com IMFINZI versus 6 (2,6%) pacientes com placebo e Grau 5 em 4 (0,8%) pacientes com IMFINZI versus 3 (1,3%) pacientes com placebo. O tempo médio de início no grupo tratado com IMFINZI foi 46 dias (intervalo de 2-342 dias) versus 57 dias (intervalo de 26-253 dias) no grupo placebo. No grupo tratado com IMFINZI, 30 pacientes receberam tratamento de alta dose de corticosteroide (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia) e 2 pacientes também receberam infliximabe. No grupo placebo, 12 pacientes receberam tratamento de alta dose de corticosteroide (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia) e um paciente também recebeu ciclofosfamida e tacrolimo. A resolução ocorreu em 29 pacientes do grupo tratado com IMFINZI versus 6 do placebo.

No estudo ADRIATIC em pacientes com CPPC-EL (n= 262 no braço IMFINZI e n= 265 no braço placebo), que completaram o tratamento com quimiorradiação dentro de 1 a 42 dias antes do início do tratamento do estudo, pneumonite imunomediada ocorreu em 31 (11,8%) pacientes no grupo tratado com IMFINZI e 8 (3%) pacientes no grupo placebo, incluindo Grau 3 em 5 (1,9%) pacientes que receberam IMFINZI versus 1 (0,4%) paciente no grupo placebo, e Grau 5 em 1 (0,4%) paciente tratado com IMFINZI. O tempo médio de início no grupo tratado com IMFINZI foi 55 dias (intervalo de 1-375 dias) versus 65,5 dias (intervalo de 24-124 dias) no grupo placebo.

No grupo tratado com IMFINZI, 25 pacientes receberam tratamento de alta dose de corticosteroide (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia) e 1 paciente também recebeu infliximabe. No grupo placebo, 7 pacientes receberam tratamento de alta dose de corticosteroide (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). A resolução ocorreu em 18 pacientes no grupo tratado com IMFINZI versus 3 no grupo placebo.

Nos dados combinados de segurança com IMFINZI em associação com tremelimumabe (n= 2280), pneumonite imunomediada ocorreu em 86 (3,8%) pacientes, incluindo de Grau 3 em 30 dias (1,3%) pacientes, de Grau 4 em 1 (< 0,1%) paciente e de Grau 5 (Fatal) em 7 (0,3%) pacientes. O tempo médio para o início foi 57 dias (intervalo:

8-912 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistemicos e 79 dos 86 pacientes receberam tratamento de alta dose de corticosteroide (ao menos prednisoma 40 mg ou equivalente por dia). Sete pacientes também receberam outros imunossupresores. O tratamento foi descontinuado em 39 pacientes. Ocorreu resolução em 51 pacientes.

Em pacientes recebendo STRIDE, pneumonite imunomediada ocorreu em 6 (1,3%) pacientes, incluindo Grau 3 em 1 (0,2%) paciente e Grau 5 (fatal) em 1 (0,2%) paciente. O tempo médio de início foi de 29 dias (intervalo:

5-774 dias). Seis pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 5 dos 6 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Um paciente também recebeu outros imunossupressores. O tratamento foi descontinuado em 2 pacientes. A resolução ocorreu em 3 pacientes.

Hepatite imunomediada Em pacientes recebendo IMFINZI em monoterapia, hepatite imunomediada ocorreu em 67 (2,2%) pacientes, incluindo Grau 3 em 35 (1,2%) pacientes, Grau 4 em 6 (0,2%) e Grau 5 em 4 (0,1%) pacientes. O tempo médio para início foi 36 dias (intervalo entre 3-333 dias). Quarenta e quatro dos 67 pacientes receberam tratamento de alta dose de corticosteroide (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Três pacientes também foram tratados com micofenolato. IMFINZI foi descontinuado em 9 pacientes. Ocorreu resolução em 29 pacientes.

Nos dados combinados de segurança com IMFINZI em associação com tremelimumabe (n= 2280), hepatite imunomediada ocorreu em 80 (3,5%) pacientes, incluindo de Grau 3 em 48 (2,1%) pacientes, de Grau 4 em 8 (0,4%) pacientes e de Grau 5 (fatal) em 2 (< 0,1%) pacientes. O tempo médio para o início foi 36 dias (inervalo:

1-533 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 68 dos 80 pacientes receberam tratamento de corticosteroide de alta dose (ao menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Oito pacientes também receberam imunossupressores. O tratamento foi descontinuado em 27 pacientes. Ocorreu resolução de 47 pacientes.

Em pacientes recebendo STRIDE, hepatite imunomediada ocorreu em 34 (7,4%) pacientes, incluindo grau 3 em 20 (4,3%) pacientes, grau 4 em 1 (0,2%) paciente e grau 5 (fatal) em 3 (0,6%) pacientes. O tempo médio para início foi de 29 dias (intervalo: 13-313 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 32 dos 34 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Nove pacientes também receberam outros imunossupressores. O tratamento foi interrompido em 10 pacientes. A resolução ocorreu em 13 pacientes.

Colite imunomediada Em pacientes recebendo IMFINZI monoterapia, colite imunomediada ou diarreia ocorreu em 58 (1,9%) pacientes, incluindo Grau 3 em 9 (0,3%) pacientes e Grau 4 em 2 (< 0,1%) pacientes. O tempo médio para início foi 70 dias (intervalo de 1-394 dias). Trinta e oito dos 58 pacientes receberam tratamento com alta dose de corticosteroide (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Um paciente também foi tratado com infliximabe e um paciente também foi tratado com micofenolato. IMFINZI foi descontinuado em 9 pacientes.

Ocorreu resolução em 43 pacientes.

Nos dados combinados de segurança com IMFINZI em associação com tremelimumabe (n= 2280), colite imunomediada ou diarreia ocorreu em 167 (7,3%) pacientes, incluindo de Grau 3 em 76 (3,3%) pacientes e de Grau 4 em 3 (0,1%) pacientes. O tempo médio para início foi de 57 dias (intervalo: 3-906 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides e 151 de 167 pacientes receberam tratamento de alta dose de corticosteroide (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Vinte e dois pacientes também receberam outros imunossupressores. O tratamento foi descontinuado em 54 pacientes. Ocorreu resolução em 141 pacientes.

Perfuração intestinal e perfuração do intestino grosso foram reportados incomumente em pacientes recebendo IMFINZI em combinação com tremelimumabe.

Em pacientes recebendo STRIDE, colite imunomediada ou diarreia ocorreu em 31 (6,7%) pacientes, incluindo Grau 3 em 17 (3,7%) pacientes. O tempo médio de início foi de 23 dias (intervalo: 2-479 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 28 dos 31 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Quatro pacientes também receberam outros imunossupressores. O tratamento foi interrompido em 5 pacientes. A resolução ocorreu em 29 pacientes.

Não foi observada perfuração intestinal em pacientes que receberam STRIDE.

Endocrinopatias imunomediadas Hipotireoidismo imunomediado Em pacientes recebendo IMFINZI em monoterapia, hipotireoidismo imunomediado ocorreu em 245 (8,2%) pacientes, incluindo Grau 3 em 4 (0,1%) pacientes. O tempo médio de início foi 85 dias (intervalo 1-562 dias).

Dos 245 pacientes, 240 receberam terapia de reposição hormonal, 6 pacientes receberam altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia) para hipotireoidismo imunomediado, seguido de reposição hormonal. Nenhum paciente descontinuou IMFINZI devido ao hipotireoidismo imunomediado. O hipotireoidismo imunomediado foi precedido por hipertireoidismo imunomediado em 20 pacientes ou tireoidite imunomediada em 3 pacientes.

Na base de dados de segurança combinada com IMFINZI em associação com tremelimumabe (n=2280), ocorreu hipotiroidismo imunomediado em 209 (9,2%) pacientes, incluindo Grau 3 em 6 (0,3%) pacientes. O tempo médio para início foi de 85 dias (intervalo: 1 - 624 dias). Treze pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 8 dos 13 receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). O tratamento foi interrompido em 3 pacientes. A resolução ocorreu em 52 pacientes. O hipotireoidismo imunomediado foi precedido por hipertireoidismo imunomediado em 25 pacientes ou tireoidite imunomediada em 2 pacientes.

Em pacientes recebendo STRIDE, hipotireoidismo imunomediado ocorreu em 46 (10,0%) pacientes. O tempo médio de início foi de 85 dias (intervalo: 26-763 dias). Um paciente recebeu tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Todos os pacientes necessitaram de outra terapia (tiamazol, carbimazol, propiltiouracil, perclorato, bloqueador dos canais de cálcio ou betabloqueador). A resolução ocorreu em 6 pacientes. O hipotireoidismo imunomediado foi precedido por hipertireoidismo imunomediado em 4 pacientes.

Hipertireoidismo imunomediado Em pacientes recebendo IMFINZI em monoterapia, ocorreu hipertireoidismo imunomediado em 50 (1,7%) pacientes, mas não houve casos de Graus 3 e 4. O tempo médio de início foi de 43 dias (intervalo de 1-253 dias).

Quarenta e seis dos 50 pacientes receberam terapia médica (tiamazol, carbimazol, propiltiouracila ou betabloqueador), 11 pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 4 dos 11 pacientes receberam tratamento com alta dose de corticosteroide sistêmico (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Um paciente descontinuou o uso de IMFINZI devido a hipertireoidismo imunomediado. Ocorreu resolução em 39 pacientes.

Na base de dados de segurança combinada com IMFINZI em associação com tremelimumabe (n=2280), ocorreu hipertiroidismo imunomediado em 62 (2,7%) pacientes, incluindo Grau 3 em 5 (0,2%) pacientes. O tempo médio para início foi de 33 dias (intervalo: 4-176 dias). Dezoito pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 11 dos 18 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Cinquenta e três pacientes necessitaram de outra terapia (tiamazol, carbimazol, propiltiouracil, perclorato, bloqueador dos canais de cálcio ou betabloqueador). Um paciente interrompeu o tratamento devido ao hipertireoidismo. A resolução ocorreu em 47 pacientes.

Em pacientes recebendo STRIDE, hipertireoidismo imunomediado ocorreu em 21 (4,5%) pacientes, incluindo grau 3 em 1 (0,2%) paciente. O tempo médio de início foi de 30 dias (intervalo: 13-60 dias). Quatro pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e todos os quatro pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Vinte pacientes necessitaram de outra terapia (tiamazol, carbimazol, propiltiouracil, perclorato, bloqueador dos canais de cálcio ou betabloqueador).

Um paciente interrompeu o tratamento devido ao hipertireoidismo. A resolução ocorreu em 17 pacientes.

Tireoidite imunomediada Em pacientes recebendo IMFINZI em monoterapia, a tireoidite imunomediada ocorreu em 12 (0,4%) pacientes, incluindo Grau 3 em 2 (<0,1%) pacientes. O tempo médio de início foi de 49 dias (intervalo: 14-106 dias). Dos 12 pacientes, 10 receberam terapia de reposição hormonal, 1 paciente recebeu altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Um paciente interrompeu IMFINZI devido a tireoidite imunomediada.

Na base de dados de segurança combinada com IMFINZI em associação com tremelimumabe (n=2280), ocorreu tiroidite imunomediada em 15 (0,7%) pacientes, incluindo Grau 3 em 1 (< 0,1%) paciente. O tempo médio para início foi de 57 dias (intervalo: 22-141 dias). Cinco pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 2 dos 5 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Treze pacientes necessitaram de outra terapia, incluindo terapia de reposição hormonal, tiamazol, carbimazol, propiltiouracil, perclorato, bloqueador dos canais de cálcio ou betabloqueador. Nenhum paciente interrompeu o tratamento devido a tireoidite imunomediada. A resolução ocorreu em 5 pacientes.

Em pacientes recebendo STRIDE, tireoidite imunomediada ocorreu em 6 (1,3%) pacientes. O tempo médio de início foi de 56 dias (intervalo: 7-84 dias). Dois pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 1 dos 2 pacientes recebeu tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Todos os pacientes necessitaram de outra terapia, incluindo terapia de reposição hormonal, tiamazol, carbimazol, propiltiouracil, perclorato, bloqueador dos canais de cálcio ou betabloqueador. A resolução ocorreu em 2 pacientes.

Insuficiência adrenal imunomediada Em pacientes recebendo IMFINZI em monoterapia, insuficiência adrenal imunomediada ocorreu em 14 (0,5%) pacientes, incluindo Grau 3 em 3 (< 0,1%) pacientes. O tempo médio para início foi 146 dias (intervalo: 20-547 dias). Todos os 14 pacientes receberam corticosteroides sistêmicos; 4 dos 14 pacientes receberam tratamento de alta dose de corticosteroide (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Nenhum paciente descontinuou o uso de IMFINZI devido insuficiência adrenal imunomediada. Ocorreu resolução em 3 pacientes.

Na base de dados de segurança combinada com IMFINZI em associação com tremelimumabe (n=2280), ocorreu insuficiência adrenal imunomediada em 33 (1,4%) pacientes, incluindo Grau 3 em 16 (0,7%) pacientes e Grau 4 em 1 (< 0,1% ) paciente. O tempo médio para início foi de 105 dias (intervalo: 20-428 dias). Trinta e dois pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 11 dos 32 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteróides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). O tratamento foi interrompido em um paciente. A resolução ocorreu em 11 pacientes.

Em pacientes recebendo STRIDE, ocorreu insuficiência adrenal imunomediada em 6 (1,3%) pacientes, incluindo Grau 3 em 1 (0,2%) paciente. O tempo médio de início foi de 64 dias (intervalo: 43-504 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 1 dos 6 pacientes recebeu tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). A resolução ocorreu em 2 pacientes.

Diabetes mellitus tipo 1 imunomediada Em pacientes que receberam IMFINZI em monoterapia, diabetes mellitus tipo 1 imunomediada de Grau 3 ocorreu em 1 (< 0,1%) paciente. O tempo de início foi de 43 dias. Este paciente necessitou de terapia de insulina de longo prazo e IMFINZI foi descontinuado permanentemente devido a diabetes mellitus tipo 1 imunomediada.

Na base de dados de segurança combinada com IMFINZI em associação com tremelimumabe (n=2280), ocorreu diabetes tipo 1 imunomediada em 6 (0,3%) pacientes, incluindo Grau 3 em 1 (< 0,1%) paciente e Grau 4 em 2 (< 0,1%) pacientes. O tempo médio para início foi de 58 dias (intervalo: 7-220 dias). Todos os pacientes necessitaram de insulina. O tratamento foi interrompido em 1 paciente. A resolução ocorreu em 1 paciente.

Não foi observado diabetes mellitus tipo 1 imunomediado em pacientes recebendo STRIDE.

Hipofisite/hipopituitarismo imunomediado Em pacientes recebendo IMFINZI em monoterapia, hipofisite/hipopituitarismo imunomediado ocorreu em 2 (< 0,1%) pacientes (ambos Grau 3). O tempo de início dos eventos foi de 44 e 50 dias. Ambos os pacientes receberam tratamento com alta dose de corticosteroide (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia) e não descontinuaram o uso de IMFINZI devido a hipofisite/hipopituitarismo imunomediado.

Na base de dados de segurança combinada com IMFINZI em associação com tremelimumabe (n=2280), ocorreu hipofisite/hipopituitarismo imunomediado em 16 (0,7%) pacientes, incluindo Grau 3 em 8 (0,4%) pacientes. O tempo médio para início dos acontecimentos foi de 123 dias (intervalo: 63-388 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 8 dos 16 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Quatro pacientes também necessitaram de terapia endócrina. O tratamento foi interrompido em 2 pacientes. A resolução ocorreu em 7 pacientes.

Em pacientes recebendo STRIDE, ocorreu hipofisite/hipopituitarismo imunomediado em 5 (1,1%) pacientes. O tempo médio para o início dos eventos foi de 149 dias (intervalo: 27- 242 dias). Quatro pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 1 dos 4 pacientes recebeu tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Três pacientes também necessitaram de terapia endócrina.

A resolução ocorreu em 2 pacientes.

Nefrite imunomediada Em pacientes recebendo IMFINZI em monoterapia, nefrite imunomediada ocorreu em 14 (0,5%) pacientes, incluindo Grau 3 em 2 (< 0,1%) pacientes. O tempo médio para o início foi de 71 dias (intervalo: 4-393 dias).

Nove pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroide (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia) e um paciente também recebeu micofenolato. IMFINZI foi descontinuado em 5 pacientes.

Resolução ocorreu em 8 pacientes.

Na base de dados de segurança combinada com IMFINZI em associação com tremelimumabe (n=2280), ocorreu nefrite imunomediada em 9 (0,4%) pacientes, incluindo Grau 3 em 1 (< 0,1%) paciente. O tempo médio para início foi de 79 dias (intervalo: 39-183 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 7 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). O tratamento foi interrompido em 3 pacientes. A resolução ocorreu em 5 pacientes Em pacientes recebendo STRIDE, nefrite imunomediada ocorreu em 4 (0,9%) pacientes, incluindo Grau 3 em 2 (0,4%) pacientes. O tempo médio para início foi de 53 dias (intervalo: 26-242 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 3 dos 4 receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). O tratamento foi descontinuado em 2 pacientes. A resolução ocorreu em 3 pacientes.

Erupção cutânea imunomediada Nos pacientes que receberam IMFINZI em monoterapia, ocorreram erupções cutâneas ou dermatites imunomediadas (incluindo penfigoide) em 50 (1,7%) pacientes, incluindo Grau 3 em 12 (0,4%) pacientes. O tempo médio de início foi de 43 dias (intervalo: 4-333 dias). Vinte e quatro dos 50 pacientes foram tratados com corticosteroide em altas doses (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). IMFINZI foi descontinuado em 3 pacientes. Resolução ocorreu em 31 pacientes.

Na base de dados de segurança combinada com IMFINZI em associação com tremelimumabe (n=2280), ocorreu erupção cutânea imunomediada ou dermatite (incluindo penfigoide) em 112 (4,9%) pacientes, incluindo Grau 3 em 17 (0,7%) pacientes. O tempo médio para início foi de 35 dias (intervalo: 1-778 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos, e 59 dos 112 pacientes receberam tratamento de alta dose de corticosteroide (ao menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). O tratamento foi descontinuado em 10 pacientes. A resolução ocorreu em 65 pacientes.

Em pacientes que receberam STRIDE, erupção cutânea ou dermatite imunomediada (incluindo penfigoide) ocorreu em 26 (5,6%) pacientes, incluindo Grau 3 em 9 (1,9%) pacientes e Grau 4 em 1 (0,2%) paciente. O tempo médio de início foi de 25 dias (intervalo: 2-933 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 14 dos 26 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Um paciente recebeu outros imunossupressores. O tratamento foi descontinuado em 3 pacientes. A resolução ocorreu em 19 pacientes.

Reações relacionadas com infusão Em pacientes recebendo IMFINZI em monoterapia, reações relacionadas com infusão ocorreram em 49 (1,6%) pacientes, incluindo Grau 3 em 5 (0,2%) pacientes. Não houve eventos de Grau 4 ou 5.

Na base de dados de segurança combinada de IMFINZI em associação com tremelimumabe (n=2280), ocorreram reações relacionadas com infusão em 45 (2,0%) pacientes, incluindo Grau 3 em 2 (< 0,1%) pacientes. Não houve eventos de Grau 4 ou 5.

Reações relacionadas à infusão ocorreram em 7 (1,5%) pacientes recebendo STRIDE.

Anormalidades laboratoriais Em pacientes tratados com IMFINZI em monoterapia, a proporção de pacientes que apresentaram uma mudança no valor basal para uma anormalidade laboratorial de Grau 3 ou 4 foi a seguinte: 2,4% para alanina aminotransferase aumentada, 3,6% aspartato aminotransferase aumentado, 0,5% para creatinina sanguínea aumentada, 5,7% para amilase aumentada e 5,6% para lipase aumentada. A proporção de pacientes que apresentaram uma mudança de TSH desde o valor basal ≤ LSN para qualquer grau > LSN foi de 18,8% e uma mudança de TSH desde o valor basal que foi ≥ LIN para qualquer grau < LIN foi de 18,1%.

Em pacientes tratados com IMFINZI em combinação com quimioterapia, a proporção de pacientes que apresentaram uma mudança na linha de base para uma anormalidade laboratorial de Grau 3 ou 4 foi a seguinte:

6,4% para alanina aminotransferase aumentada, 6,5% para aspartato aminotransferase aumentado, 4,2% para creatinina sanguínea aumentada, 6,4% para amilase aumentada e 11,7% para lipase aumentada. A proporção de pacientes que apresentaram uma mudança de TSH desde o valor basal ≤ LSN para qualquer grau > LSN foi de 20,3% e uma mudança de TSH desde o valor basal que foi ≥ LIN para qualquer grau < LIN foi de 24,1%.

Em pacientes tratados com IMFINZI em combinação com tremelimumabe e quimioterapia à base de platina, a proporção de pacientes que apresentaram uma mudança na linha de base para uma anormalidade laboratorial de Grau 3 ou 4 foi a seguinte: 6,2% para alanina aminotransferase aumentada, 5,2% para aspartato aminotransferase aumentado, 4,0% para creatinina sanguínea aumentada, 9,4% para amilase aumentada e 13,6% para lipase aumentada. A proporção de pacientes que apresentaram uma mudança de TSH em relação ao valor basal que foi ≤ LSN para > LSN foi de 24,8% e uma mudança de TSH em relação ao valor basal que foi ≥ LIN para < LIN foi de 32,9%.

Em pacientes tratados com IMFINZI em combinação com tremelimumabe, a proporção de pacientes que apresentaram uma mudança na linha de base para uma anormalidade laboratorial de Grau 3 ou 4 foi a seguinte:

5,1% para alanina aminotransferase aumentada, 5,8% para aspartato aminotransferase, 1,0% para creatinina sanguínea aumentada, 5,9% para amilase aumentada e 11,3% para lipase aumentada. A proporção de pacientes que apresentaram uma mudança de TSH em relação ao valor basal que foi ≤ LSN para > LSN foi de 4,2% e uma mudança de TSH em relação ao valor basal que foi ≥ LIN para < LIN foi de 17,2%.

Superdose

Não há tratamento específico em caso de superdose de durvalumabe, e os sintomas da superdose não estão estabelecidos. Em caso de uma superdose, os médicos devem seguir as medidas gerais de suporte e devem tratar sintomaticamente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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Dizeres legais

MS - 1.1618.0266 Farm. Resp.: Mauricio Rivas Marante – CRF-SP nº 28.847 Fabricado por: Catalent Indiana, LLC – Indiana – Estados Unidos da América ou Fabricado por: AstraZeneca AB (Gärtunavägen) – Södertälje – Suécia Importado por: AstraZeneca do Brasil Ltda.

Rod. Raposo Tavares, km 26,9 – Cotia – SP – CEP 06707-000

Cnpj: 60.318.797/0001-00

Uso restrito a hospitais

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Todas as marcas nesta embalagem são de Propriedade do grupo de companhias AstraZeneca.

IMF057 Este texto de bula foi aprovado pela ANVISA em 10/01/2025.

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COMPARADOR · CMED 10/2026

Nomes comerciais, genéricos e preço máximo

ImfinziAstrazeneca do Brasil Ltda · Reg. 1.1618.0266

BIOLÓGICO a partir de R$ 4.535,01

APRESENTAÇÕES

Apresentações e preço máximo ao consumidor

Preço máximo permitido pela CMED, MG (ICMS 18%). A farmácia pode cobrar menos, nunca mais.

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Medicamento	Apresentação	Tarja	Preço máx.
ImfinziAstrazeneca do Brasil Ltda	120 MG/2,4 ML SOL INJ CT FA VD TRANS X 2,4 ML	Tarja vermelha	R$ 4.535,01
ImfinziAstrazeneca do Brasil Ltda	500 MG/10 ML SOL INJ CT FA VD TRANS X 10 ML	Tarja vermelha	R$ 18.896,02

Durvalumabe

Resumo em 30 segundos

Bula de Imfinzi

Versão para o paciente

Identificação do medicamento

Apresentações

Composição

Para que este medicamento é indicado?

Como este medicamento funciona?

Quando não devo usar este medicamento?

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Como devo usar este medicamento?

O que eu devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Quais os males que este medicamento pode me causar?

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Dizeres legais

Versão para o profissional de saúde

Identificação do medicamento

Apresentações

Composição

Indicações

Resultados de eficácia

1200/jco.22.00975

Características farmacológicas

Contraindicações

Advertências e precauções

Interações medicamentosas

Cuidados de armazenamento do medicamento

Posologia e modo de usar

Reações adversas

Superdose

Dizeres legais

Nomes comerciais, genéricos e preço máximo

Apresentações e preço máximo ao consumidor